本発明は、中枢神経系、胃腸系、および心臓血管系の疾患を治療または予防するのに使用される一般式（Ｉ）で表される新規な３，３−二置換インドールー２−オン誘導体および薬理上許容されるそれらの酸付加塩に関する。
【化１】


「Ｒ¹は、水素、ハロゲン、炭素原子数が１−７個のアルキル、又はスルホンアミド；Ｒ²は、水素又はハロゲン；Ｒ³は、水素、アリール置換基又は１個又は２個のハロゲン置換基を有していていてもよいアリール置換基を有していてもよい炭素原子数が１−７個のアルキル；Ｒ⁴は、炭素原子数が１−７個のアルキル；Ｒ⁵は、一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される基「Ｑ及びＷは、それぞれ、窒素又はＣＨ；Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸、は、それぞれ、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素原子数が１−７個のアルキル又はアルコキシ；又はＲ⁶とＲ⁷は、一緒になってエチレンジオキシを形成する；ｍは、０，１又は２；aは、単結合、二重、又は三重結合を表す；ｎは、０，１又は２。」

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される３，３−ジアルキルインドールー２−オンー誘導体、および薬理的に許容されるその酸付加塩：
【化１】

「Ｒ¹は、水素、ハロゲン、炭素原子数が１−７個のアルキル、又はスルホンアミド；
Ｒ²は、水素又はハロゲン；
Ｒ³は、水素、アリール置換基又は１個又は２個のハロゲン置換基を有していていてもよいアリール置換基を有していてもよい炭素原子数が１−７個のアルキル；
Ｒ⁴は、炭素原子数が１−７個のアルキル；
Ｒ⁵は、一般式（ＩＩa）又は（ＩＩｂ）で表される基、
【化２ａ】

【化２ｂ】

「Ｑ及びＷは、それぞれ、窒素又はＣＨ；Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸、は、それぞれ、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素原子数が１−７個のアルキル又はアルコキシ；又はＲ⁶とＲ⁷は、一緒になってエチレンジオキシを形成する；
ｍは、０，１又は２；
ｎは、０，１又は２；
aは、単、２重、又は３重結合を表す。」
【請求項２】
一般式（Ｉ）で表される３，３−ジアルキルインドールー２−オンー誘導体、および薬理的に許容されるその酸付加塩：
「Ｒ¹は、水素、ハロゲン、炭素原子数が１−７個のアルキル、又はスルホンアミド；
Ｒ²は、水素又はハロゲン；Ｒ³は、水素；Ｒ⁴は、エチル又は２−メチル−プロピル；
Ｒ⁵は、一般式（ＩＩa）又は（ＩＩｂ）で表される基、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸、は、それぞれ、水素、ハロゲン、又は炭素原子数が１−７個のアルコキシ；又はＲ⁶とＲ⁷は、一緒になってエチレンジオキシを形成する；
ｍは、０又は１；
ｎは、１；
aは、単結合を表す。」
【請求項３】
５−クロロ−３−｛３−[４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル]−プロピル｝−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−｛４−[４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５，７−ジクロロ−３−｛４−[４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−｛４−[４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−｛４−[４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−３−エチル−５−フルオロ−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−｛４−[４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−３−エチル−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−５−スルホンアミド；
３−｛４−[４−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−３−エチル−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−５−オン；
３−｛４−[４−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−３−イゾブチル−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−５−オン；および ３−エチル−３−｛４−[４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−５−オンから成る群から選択された化合物、および薬理的に許容されるその酸付加塩。
【請求項４】
５−クロロ−３−｛３−[４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル]−プロピル｝−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、および薬理的に許容されるその酸付加塩。
【請求項５】
３−｛４−[４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−３−エチル−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、および薬理的に許容されるその酸付加塩。
【請求項６】
５，７−ジクロロ−３−｛４−[４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、および薬理的に許容されるその酸付加塩。
【請求項７】
３−｛４−[４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、および薬理的に許容されるその酸付加塩。
【請求項８】
３−｛４−[４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−３−エチル−５−フルオロ−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、および薬理的に許容されるその酸付加塩。
【請求項９】
３−｛４−[４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−３−エチル−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−５−スルホンアミド、および薬理的に許容されるその酸付加塩。
【請求項１０】
３−｛４−[４−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−３−エチル−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−５−オン、および薬理的に許容されるその酸付加塩。
【請求項１１】
３−｛４−[４−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−３−イゾブチル−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−５−オン、および薬理的に許容されるその酸付加塩。
【請求項１２】
３−エチル−３−｛４−[４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−５−オン、および薬理的に許容されるその酸付加塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載した一般式（Ｉ）の化合物又はそれらと１種以上の担体又は助剤との混合物としての薬理的に許容される塩を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載した医薬組成物の、中枢神経障害、特に鬱病、精神分裂病、感情障害、社会適応障害、躁病、精神減退、痙攣、痴呆症、中枢神経系の特定部位細胞破壊、アルツハイマー症、ストレス症候群、胃腸障害、心臓血管障害、腎臓障害、耳鳴り、又は知覚障害の治療、又は予防薬としての用法。。
【請求項１５】
５−クロロ−３−｛３−[４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル]−プロピル｝−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；３−｛４−[４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５，７−ジクロロ−３−｛４−[４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−｛４−[４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；３−｛４−[４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−３−エチル−５−フルオロ−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；３−｛４−[４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−３−エチル−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−５−スルホンアミド；３−｛４−[４−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−３−エチル−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−５−オン；３−｛４−[４−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−３−イゾブチル−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−５−オン、又はそれらと１種以上の担体又は助剤との混合物としての薬理的に許容される塩を活性成分として含む請求項１３又は１４に記載した医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１に規定した化合物を製造する方法であって：
（a）一般式（ＩＩＩ）の化合物；
【化３】

「Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴、ｍ、ｎ及びｎは、前記定義した通り、Ｌは残留基」と、
一般式（ＩＶ）のピペラジン誘導体；
【化４】

「Ｒ⁵は前記定義通り」を、酸結合剤の存在下で反応させること；
（ｂ）一般式（ＶＩ）の化合物；
【化５】

「Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、前記定義した通り」と：
一般式（ＶＩＩ）の化合物；
【化６】

「ｍ、及びｎは、前記定義した通り、aは、単、２重、又は３重結合を表す、Ｌは残留基」を強塩基の存在下で反応させること；又は、
（ｃ）一般式（Ｉ）の化合物；
「ｎは１及びaは、３重結合」の化合物を製造するために、
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物；
【化７】

「Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴及びｍは、前記定義した通り」をホルムアルデヒドと反応させ、生成された一般式（ＩＩＩ）の化合物「Ｌは、ヒドロキシ基」を一般式（ＩＩＩ）の化合物「Ｌは、ハロゲン原子又はアリールスルホキシ又はアルキルスルホニルオキシ基」に変換し、生成された一般式（ＩＩＩ）の化合物「aは、３重結合、ｎ、は１」を、一般式（ＩＶ）の化合物と強塩基の存在下で反応させること；又は
（ｄ）一般式（Ｉ）の化合物；「Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵、ｍおよびｎは、前記定義した通り、aは、単結合又は２重結合である」を製造するために、対応する一般式（Ｉ）の化合物「aは、３重結合である」を還元すること；或いは
（e）一般式（Ｉ）の化合物「Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵、ｍおよびｎは、前記定義した通り、aは、単結合である」を製造するために、対応する一般式（Ｉ）の化合物「aは、２重結合又は３重結合である」を還元すること；
そして所望により、Ｒ²位に水素を含む生成物をハロゲン化するか、その塩から自由塩基を遊離させるか、若しくはそれを有機酸又は無機酸で薬理的に許容される酸付加塩に変換することを含む
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載された一般式（Ｉ）の化合物の医薬を製造するための使用。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載された一般式（Ｉ）の化合物又はそれらと薬理的に許容される塩を、医薬担体及び所望により他の助剤と混合し、得た混合物を溶解し、ゼラチン状にすることを含む、中枢神経障害、特に鬱病、精神分裂病、感情障害、社会適応障害、躁病、精神減退、痙攣、痴呆症、中枢神経系の特定部位細胞破壊、アルツハイマー症、ストレス症候群、胃腸障害、心臓血管障害、腎臓障害、耳鳴り、又は知覚障害の治療又は予防するのに適した医薬を製造する方法。
【請求項１９】
一般式（Ｉ）の化合物、又はそれらと薬理的に許容される有機又は無機酸塩を含む医薬組成物の有効量を治療を必要ちする患者に投与することを含む、中枢神経障害、特に鬱病、精神分裂病、感情障害、社会適応障害、躁病、精神減退、痙攣、痴呆症、中枢神経系の特定部位細胞破壊、アルツハイマー症、ストレス症候群、胃腸障害、心臓血管障害、腎臓障害、耳鳴り、又は知覚障害の治療又は予防する方法。
【請求項２０】
一般式（ＩＩＩ）の化合物、又はその酸付加塩；
「Ｒ¹は、水素、ハロゲン、炭素原子数が１−７個のアルキル、又はスルホンアミド；Ｒ²は、水素又はハロゲン；Ｒ³は、水素、アリール置換基又は１個又は２個のハロゲン置換基を有していていてもよいアリール置換基を有していてもよい炭素原子数が１−７個のアルキル；
Ｒ⁴は、炭素原子数が１−７個のアルキル；Ｌは、残留基；ｍ及びｎは、０，１又は２；aは、単、２重、又は３重結合を表す。」
【請求項２１】
一般式（Ｖ）の化合物と、一般式（ＶＩ）の化合物を強塩基の存在下で反応させることを含む、一般式（ＩＩＩ）の化合物「全置換基は、前記定義した通り」を製造する方法。

【図１】

【公表番号】特表２００７−５３７２２９（Ｐ２００７−５３７２２９Ａ）
【公表日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１２５３７（Ｐ２００７−５１２５３７）
【出願日】平成１７年５月１１日（２００５．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＨＵ２００５／００００５２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０９９８７
【国際公開日】平成１７年１１月２４日（２００５．１１．２４）
【出願人】（５０６３０８６８８）
【Ｆターム（参考）】