スピロキノン化合物及び医薬組成物
【課題】ＡＢＣＡ１安定化効果が高く、低ＨＤＬ血症を伴う各種疾患の予防及び／又は治療剤としても有用な新規スピロキノン誘導体を得る。
【解決手段】下記式で表される化合物又はその薬理学的に許容可能な塩。
【化１】
（式中、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル又はアルコキシ基、Ｒ２ａは水素原子、アルキル基、ヒドロキシ−又はカルボキシ−アルキル基など、Ｒ２ｂは、ヒドロキシ−、アルコキシ−、スルホニル−、アルキルスルホニル−又はカルボキシ−アルキル基、若しくはアルコキシ基を有する複素環基などを示すか、Ｒ２ａとＲ２ｂとは、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい複素環を形成する。
【解決手段】下記式で表される化合物又はその薬理学的に許容可能な塩。
【化１】
（式中、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル又はアルコキシ基、Ｒ２ａは水素原子、アルキル基、ヒドロキシ−又はカルボキシ−アルキル基など、Ｒ２ｂは、ヒドロキシ−、アルコキシ−、スルホニル−、アルキルスルホニル−又はカルボキシ−アルキル基、若しくはアルコキシ基を有する複素環基などを示すか、Ｒ２ａとＲ２ｂとは、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい複素環を形成する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩（以下、単にスピロキノン誘導体と総称する場合がある）及びこのスピロキノン誘導体を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＢＣＡ１（ATP-binding cassette transport １；ＡＴＰ結合領域輸送体−１）は、肝臓、小腸、胎盤、副腎を始めとする各種臓器の細胞において、主に細胞膜に存在する蛋白質である。また、ＡＢＣＡ１は、脂質、アミノ酸、ビタミン、糖等の様々な物質の膜輸送に関与していると考えられるＡＢＣ蛋白質ファミリーに属するものの一つである（「Annual Review of Cell Biology」（米国），８，1992年，p67-113（非特許文献１）参照）。
【０００３】
さらに、ＡＢＣＡ１は、細胞の脂質から高密度リポ蛋白質（high-density lipoprotein；ＨＤＬ）が生ずる反応に不可欠な蛋白質であると共に、ＨＤＬ産生の律速因子でもあり、ＡＢＣＡ１によるＨＤＬの産生は、ＨＤＬを含む細胞コレステロールの主要な放出経路でもある。ここで、ＨＤＬとは、主に肝臓及び小腸上皮細胞で合成、分泌されるアポタンパク質Ａ−Ｉ（ａｐｏＡＩ）などのヘリックス型アポリポタンパク質と、細胞膜に存在するタンパク質ＡＢＣＡ１との作用で生成する脂質・タンパク質複合粒子であり、血中で末梢組織から余剰となったコレステロールを引き抜き、これを肝臓に転送する「コレステロール逆転送系」と呼ばれる脂質代謝の中でも極めて重要な役割を果たしており、「善玉コレステロール」と呼ばれることもある。
【０００４】
また、血中のＨＤＬ量は、ＨＤＬコレステロールの濃度を指標として測定され、一般に血中ＨＤＬコレステロールの値が４０ｍｇ／ｄｌ未満である場合、「低ＨＤＬ血症」と診断される。そして、この低ＨＤＬ血症は、動脈硬化症を始め、高脂血症、脳梗塞、脳卒中、肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム等の種々の疾患における危険因子として高頻度で見られるほか、Ｔａｎｇｉｅｒ病を始めとする様々な遺伝的疾患においても見られる。しかし、ＨＤＬ自体に作用する有用な低ＨＤＬ血症予防・治療剤は見当たらず、その出現が望まれていた。
【０００５】
前述したように、ＡＢＣＡ１は、ＨＤＬ産生の律速因子であることから、低ＨＤＬ血症予防又は治療剤の開発においては、ＡＢＣＡ１によりＨＤＬ産生を上昇させる試みが種々行われている。例えば、コレステロールの放出及びＨＤＬ濃度の上昇を図るため、直接ＡＢＣＡ１をコードする遺伝子を宿主細胞に導入しＡＢＣＡ１の発現量及び活性を高めること（国際公開ＷＯ００／７８９７１号（特許文献１）及び国際公開ＷＯ００／７８９７２号（特許文献２）参照）、ＨＤＬコレステロール及びトリグリセリドの濃度を調節するため、特定の物質が、ＡＢＣＡ１遺伝子の転写・翻訳を亢進させ、ＡＢＣＡ１の発現量及び活性を高めること（国際公開ＷＯ０１／１５６７６号（特許文献３）参照）が開示されている。また、ビスフェノール型プロブコール化合物の細胞内へのコレステロール取り込みに関する知見も得られている（「Lipids」（米国），29(12)，1994年，p819-823（非特許文献２）参照）。しかし、これらの文献には、プロブコールスピロキノン化合物又はビスフェノール型プロブコール化合物などのＡＢＣＡ１の発現及び低ＨＤＬ血症予防・治療効果については、具体的には記載されていない。
【０００６】
ＷＯ２００５／６７９０４（特許文献４）には、高脂血症治療剤であるプロブコールの代謝物であるプロブコールスピロキノン、プロブコールジフェノキノン及びプロブコールビスフェノールによる低ＨＤＬ血症予防・治療剤が開示されている。しかし、これらのプロブコール類では、ＡＢＣＡ１の安定かつ継続的な発現、及び低ＨＤＬ血症の予防・治療効果の点が十分とはいえない。なお、「Bulletin de la Societe Chimique de France」（フランス），7-8(Pt.2)，1973年，p2297-2300（非特許文献３）には、シクロヘキセン−２−チオンなどのシクロアルケン−２−チオンとＲ’（Ｒ”）ＣＮ２との反応によりスピロ環骨格を有するジチオラン−１，３化合物が得られることが記載されている。
【０００７】
また、高脂血症治療剤のプロブコールは、ＨＤＬを低下させる副作用があることが分かってきており、臨床上問題となっている。この副作用は、プロブコールが、ＨＤＬ産生に重要な役割を果たすＡＢＣＡ１を不活性化することが原因である。
【特許文献１】国際公開ＷＯ００／７８９７１号
【特許文献２】国際公開ＷＯ００／７８９７２号
【特許文献３】国際公開ＷＯ０１／１５６７６号
【特許文献４】国際公開ＷＯ０５／６７９０４号
【非特許文献１】「Annual Review of Cell Biology」（米国），８，1992年，p67-113
【非特許文献２】「Lipids」（米国），29(12)，1994年，p819-823
【非特許文献３】「Bulletin de la Societe Chimique de France」（フランス），7-8(Pt.2)，1973年，p2297-2300
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、優れたＡＢＣＡ１安定化作用を有する新規スピロキノン誘導体及びその製造方法、並びに前記スピロキノン誘導体を含有する医薬組成物及びＡＢＣＡ１安定化剤を提供することにある。
【０００９】
本発明の他の目的は、生物学的利用率（バイオアベイラビリティ）が高く、血中ＨＤＬ濃度を改善することができる新規スピロキノン誘導体及びその製造方法、並びに前記スピロキノン誘導体を含有する医薬組成物及びＡＢＣＡ１安定化剤を提供することにある。
【００１０】
本発明のさらに他の目的は、ＨＤＬ産生を効果的に向上でき、低ＨＤＬ血症の予防及び／又は治療に有効な低ＨＤＬ血症改善剤を提供することにある。
【００１１】
本発明の別の目的は、低ＨＤＬ血症に起因する各種疾患（動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、高脂血症、メタボリックシンドローム、肝硬変、骨髄腫、糖尿病、肥満、慢性腎不全、甲状腺機能異常又は慢性炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）等）の効果的な予防及び／又は治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、特定の新規スピロキノン誘導体が、ＡＢＣＡ１の分解を抑制して効率よく安定化させること、生体に適用しても高いバイオアベイラビリティを示すこと、さらには血中のＨＤＬ濃度を効果的に改善でき、結果として低ＨＤＬ血症及びそれに基づく各種疾患の予防及び／又は治療に有効であることを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明のスピロキノン誘導体は、下記式(6)で表される化合物（スピロキノン化合物）又はその薬理学的に許容可能な塩である。なお、下記式(6)で表されるスピロキノン化合物には位置番号を付している。
【００１４】
【化１】
【００１５】
（式中、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、
Ｒ２ａは水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基又はピリジル基を示し、
Ｒ２ｂは、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアリール基、スルホニルアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基、環状アミノアルキル基、ピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基、環状アミノ−カルボニル−アルキル基、又はアルコキシ基を有する複素環基を示すか、若しくはＲ２ａとＲ２ｂとは、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい複素環を形成する。）
本発明のスピロキノン誘導体は、(i)全てのＲ１ａ〜Ｒ１ｄがｔ−ブチル基であり、Ｒ２ａが水素原子であり、かつＲ２ｂがヒドロキシメチル基である場合、(ii)全てのＲ１ａ〜Ｒ１ｄがアルキル基であり、Ｒ２ａがアルキル基であり、かつＲ２ｂがヒドロキシアルキル基である場合、(iii)全てのＲ１ａ〜Ｒ１ｄがアルキル基であり、Ｒ２ａがアルキル基であり、かつＲ２ｂがカルボキシアルキル基である場合、(iv)全てのＲ１ａ〜Ｒ１ｄがアルキル基であり、Ｒ２ａがアルキル基であり、かつＲ２ｂがＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基である場合、及び(v)全てのＲ１ａ〜Ｒ１ｄがｔ−ブチル基であり、Ｒ２ａがメチル基であり、かつＲ２ｂが２−メトキシカルボニルエチル基である場合以外の誘導体であってもよい。
【００１６】
なお、前記式(6)で表される化合物又はその塩において、ベンゼン環の４位のカルボニル基はヒドロキシル基を形成してもよい。すなわち、本発明のスピロキノン誘導体は、ケトン体に限らずエノール体も包含する。
【００１７】
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、同一又は異なって、置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基又は置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基であってもよい。
【００１８】
Ｒ２ａは、水素原子又はＣ１−６アルキル基であってもよく、Ｒ２ｂは、ポリヒドロキシＣ１−６アルキル基、５又は６員複素環基を置換基として有するヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ６−１０アリール基、スルホニルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、ベンゼン環が縮合していてもよい５又は６員環状アミノＣ１−６アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−カルボニルＣ１−６アルキル基、又はアミノ基の窒素原子以外に環の構成原子としてヘテロ原子を有していてもよい５又は６員環状アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基を示すか、若しくはＲ２ａとＲ２ｂが互いに結合して、隣接する炭素原子とともに、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む３乃至１０員複素環を形成してもよい。なお、この複素環基は、置換基を有していてもよいアルキル基、および置換基を有していてもよいアルコキシ基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよく、複素環を構成するヘテロ原子が窒素原子の場合、この窒素原子は保護基で保護されていてもよい。
【００１９】
本発明の製造方法では、下記式(5)で表されるジチオアセタール化合物を酸化剤で処理することにより、前記式(6)で表される化合物又はその薬理学的に許容可能な塩（スピロキノン誘導体）を製造する。
【００２０】
【化２】
【００２１】
（式中、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは前記に同じ）
前記式(5)で表されるジチオアセタール化合物は、酸の存在下、下記式(3a)及び／又は(3b)で表されるメルカプトフェノール化合物と、下記式(4)で表されるカルボニル化合物とを反応させることにより製造できる。
【００２２】
【化３】
【００２３】
（式中、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは前記に同じ）
なお、式(5)、(3a)及び(3b)において、ベンゼン環の４位置のヒドロキシル基はカルボニル基を形成してもよい。すなわち、式(5)で表されるジチオアセタール化合物、式(3a)及び(3b)で表されるメルカプトフェノール化合物は、エノール体であってもよくケトン体であってもよい。
【００２４】
本発明の医薬組成物は、前記スピロキノン誘導体（前記スピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩）と担体とを含有する。また、前記スピロキノン誘導体を有効成分として含有するＡＢＣＡ１安定化剤、前記スピロキノン誘導体を有効成分として含有する低ＨＤＬ血症改善剤も本発明に包含される。
【００２５】
さらに、本発明には、前記スピロキノン誘導体を有効成分として含有する、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、高脂血症、メタボリックシンドローム、肝硬変、骨髄腫、糖尿病、肥満、慢性腎不全、甲状腺機能異常及び慢性炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）からなる群より選択された疾患の予防及び／又は治療剤も含まれる。
【発明の効果】
【００２６】
本発明のスピロキノン誘導体は、特定の構造を有しており、優れたＡＢＣＡ１安定化作用を有する。そのため、前記スピロキノン誘導体をＡＢＣＡ１安定化剤として用いたり、担体とともに、医薬組成物として用いるのに有用である。また、前記スピロキノン誘導体は、その特定の構造に基づいて、高いバイオアベイラビリティを示し、少量の使用でもＡＢＣＡ１安定化作用を効果的に発揮でき、血中ＨＤＬ濃度の改善に有効である。前記スピロキノン誘導体は、ＡＢＣＡ１安定化作用に優れるため、ＨＤＬ産生を効果的に向上することができる。そのため、前記スピロキノン誘導体は、低ＨＤＬ血症の予防及び／又は治療に有効であり、低ＨＤＬ血症改善剤として用いるのに有用である。さらに、前記スピロキノン誘導体は、低ＨＤＬ血症に起因する各種疾患（動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、高脂血症、メタボリックシンドローム、肝硬変、骨髄腫、糖尿病、肥満、慢性腎不全、甲状腺機能異常又は慢性炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）等）に対して、優れた予防及び／又は治療効果を有している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
（スピロキノン誘導体）
本発明のスピロキノン誘導体には、下記式で表される化合物（スピロキノン化合物）又はその薬理学的に許容可能な塩（医薬的又は薬学的に許容可能な塩など）が含まれる。
【００２８】
【化４】
【００２９】
（式中、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、
Ｒ２ａは水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基又はピリジル基を示し、
Ｒ２ｂは、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアリール基、スルホニルアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基、環状アミノアルキル基、ピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基、環状アミノ−カルボニル−アルキル基、又はアルコキシ基を有する複素環基を示すか、若しくはＲ２ａとＲ２ｂとは、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい複素環を形成する。）
前記式において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが例示できる。
【００３０】
また、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄで表されるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、デシル基などのＣ１−１０アルキル基が例示できる。
【００３１】
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄで表されるアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子など。好ましくはフッ素、塩素、臭素原子）、ヒドロキシル基、アルコキシ基［メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などのＣ１−１０アルコキシ基、好ましくはＣ１−６アルコキシ基、さらに好ましくは低級アルコキシ基（Ｃ１−４アルコキシ基など）など］、ハロアルコキシ基［前記アルコキシ基に対応するフルオロアルコキシ基（フルオロメトキシ基（トリフルオロメトキシ基など）、フルオロエトキシ基（２，２，２−トリフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基など）、パーフルオロプロポキシ基など）、このフルオロアルコキシ基に対応するクロロアルコキシ基、ブロモアルコキシ基及びヨードアルコキシ基など］、アシル基（ホルミル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル基などのＣ１−１０アルキルカルボニル基、好ましくはＣ１−６アルキル−カルボニル基、さらに好ましくはＣ１−４アルキル−カルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基などのＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基、ベンゾイル基などのＣ６−１０アリール−カルボニル基、ベンジルカルボニル基などのＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルカルボニル基など）、アシルオキシ基（アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基などのＣ２−１０アシルオキシ基、好ましくはＣ２−６アシルオキシ基、さらに好ましくはＣ２−４アシルオキシ基など）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基［メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのＣ１−１０アルコキシ−カルボニル基、好ましくはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、低級アルコキシカルボニル基（Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基など）など］、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基［前記例示の置換カルバモイル基、例えば、Ｎ−モノＣ１−６アルキルカルバモイル基、Ｎ−Ｃ１−６アシル−カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アシル−カルバモイル基など］、シアノ基及びニトロ基から選択された少なくとも一種の置換基が挙げられる。
【００３２】
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄで表されるアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ネオヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、イソヘプチルオキシ、オクチルオキシ、イソオクチルオキシ、デシルオキシ基などのＣ１−１０アルコキシ基が例示できる。
【００３３】
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄで表されるアルコキシ基の置換基としては、前記アルキル基の置換基の項で例示の置換基と同様の置換基が挙げられる。
【００３４】
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは水素原子であってもよいが、アルキル基又はアルコキシ基（例えば、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基）である場合が多い。これらのアルキル基及びアルコキシ基は直鎖状であってもよいが分岐鎖状である場合が多い。好ましいアルキル基は、分岐鎖状アルキル基、例えば、イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、ネオヘキシル基などの分岐鎖Ｃ３−６アルキル基である。また、好ましいアルコキシ基は、分岐鎖状アルコキシ基、例えば、イソプロポキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、イソヘキシルオキシ、ネオヘキシルオキシ基などの分岐鎖Ｃ３−６アルコキシ基である。
【００３５】
前記式において、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄの種類はそれぞれ異なっていてもよいが、通常、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｃ，Ｒ１ｂ＝Ｒ１ｄ、又はＲ１ａ＝Ｒ１ｂ，Ｒ１ｃ＝Ｒ１ｄである場合が多く、特にＲ１ａ＝Ｒ１ｃ＝Ｒ１ｂ＝Ｒ１ｄである場合が多い。さらに、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄの種類は同一のアルキル基（例えば、ｔ−ブチル基）又はアルコキシ基（例えば、ｔ−ブトキシ基）である場合が多い。
【００３６】
前記式において、Ｒ２ａで表されるアルキル基としては、無置換アルキル基［メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基などのＣ１−１０アルキル基、好ましくはＣ１−６アルキル基、さらに好ましくは低級アルキル基（Ｃ１−４アルキル基など）など］が挙げられる。
【００３７】
また、Ｒ２ａで表されるヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基としては、Ｒ２ａで表されるアルキル基に対応する基が挙げられる。ヒドロキシアルキル基としては、例えば、ヒドロキシメチル基、１−又は２−ヒドロキシエチル基、１−，２−又は３−ヒドロキシプロピル基などのヒドロキシＣ１−１０アルキル基、好ましくはヒドロキシＣ１−６アルキル基、さらに好ましくはヒドロキシＣ１−４アルキル基などが挙げられる。カルボキシアルキル基としては、例えば、カルボキシメチル基、１−又は２−カルボキシエチル基、１−，２−又は３−カルボキシプロピル基などのカルボキシＣ１−１０アルキル基、好ましくはカルボキシＣ１−６アルキル基、さらに好ましくはカルボキシＣ１−４アルキル基などが挙げられる。Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル基、１−又は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基、１−又は２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル基、１−又は２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル基などのＮ，Ｎ−ジＣ１−１０アルキルアミノＣ１−１０アルキル基、好ましくはＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、さらに好ましくはＮ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル基などが挙げられる。
【００３８】
Ｒ２ａで表されるピリジル基は、２−，３−又は４−ピリジル基のいずれであってもよい。
【００３９】
Ｒ２ｂで表されるヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、１−又は２−ヒドロキシエチル基、１−，２−又は３−ヒドロキシプロピル基、１−，２−，３−又は４−ヒドロキシブチル基、ジ乃至テトラヒドロキシブチル基（ジ又はトリヒドロキシブチル基など）、１−，２−，３−，４−又は５−ヒドロキシペンチル基、ジ乃至ペンタヒドロキシペンチル基（トリ又はテトラヒドロキシペンチル基など）などのモノ又はポリヒドロキシアルキル基（モノ又はポリヒドロキシＣ１−６アルキル基など）、好ましくはモノ乃至ペンタヒドロキシＣ１−６アルキル基、さらに好ましくはモノ乃至テトラヒドロキシＣ１−５アルキル基などが挙げられる。また、前記ヒドロキシアルキル基は、さらに酸素、イオウ及び窒素原子から選択された少なくとも一種（好ましくは酸素原子）を、環を構成するヘテロ原子として含む複素環基（例えば、５〜８員複素環、好ましくは５又は６員複素環など）を有していてもよく、この複素環基は、さらに置換基（前記置換基として例示のアルキル基、ヒドロキシル基、前記置換基として例示のアルコキシ基、及び／又はオキソ基など）を有していてもよい。なお、複素環基は、環の構成原子として、複数のヘテロ原子を有していてもよい。また、複素環基は、芳香族性複素環基であってもよいが、通常、非芳香族性複素環基である場合が多い。複素環基の具体例としては、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロフラン−３−オン−２−イル基、ヒドロキシテトラヒドロフラニル基、４−又は５−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−オン−２−イル基、４，５−ジヒドロキシ−２−テトラヒドロフラン−３−オン−イル基などの酸素原子含有複素環基（５又は６員複素環基など）；ピロリジニル基、ピペラジニル基などの窒素原子含有複素環基などが挙げられる。
【００４０】
好ましい複素環基は、ヒドロキシル基及び／又はオキソ基を有していてもよい５又は６員酸素原子含有複素環基である。Ｒ２ｂで表されるヒドロキシアルキル基としては、このような複素環基を置換基として有するヒドロキシアルキル基（ヒドロキシＣ１−４アルキル基、好ましくはＣ１−３アルキル基など）も好ましい。
【００４１】
Ｒ２ｂで表されるアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル基、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル基、１−又は２−メトキシエチル基、２−メトキシ−１−メチルエチル基、１−，２−又は３−メトキシプロピル基、１−又は２−メトキシブチル基などのメトキシアルキル基（直鎖状又は分岐鎖状メトキシアルキル基など）；このメトキシアルキル基に対応するエトキシアルキル、プロポキシアルキル及びブトキシアルキル基などのＣ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル基（例えば、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基）、好ましくはＣ１−５アルコキシＣ１−５アルキル基、さらに好ましくはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基などが挙げられる。
【００４２】
Ｒ２ｂで表されるアルコキシアリール基としては、メトキシフェニル基（２−，３−又は４−メトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，４，６−トリメトキシフェニル基などのモノ又はポリメトキシフェニル基など）、このメトキシフェニル基に対応するエトキシフェニル基、プロポキシフェニル基（ｎ−プロポキシフェニル、ｉ−プロポキシフェニル基など）、ブトキシフェニル基（ｎ−ブトキシフェニル、ｓ−ブトキシフェニル、ｔ−ブトキシフェニル基など）などのアルコキシフェニル基；これらのアルコキシフェニル基に対応するアルコキシナフチル基（例えば、１−又は２−メトキシナフチル基、１，２−、１，３−、１，４−又は１，８−ジメトキシナフチル基など）などのＣ１−１０アルコキシ−Ｃ６−１４アリール基（例えば、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ６−１０アリール基など）、好ましくはＣ１−５アルコキシ−Ｃ６−１０アリール基、さらに好ましくはＣ１−４アルコキシ−Ｃ６−１０アリール基などが挙げられる。
【００４３】
Ｒ２ｂで表されるスルホニルアルキル基としては、Ｒ２ａの項で例示のアルキル基に対応するスルホニルアルキル基、例えば、スルホニルメチル、１−又は２−スルホニルエチル、１−メチル−１−スルホニルエチル、１，１−ジメチル−２−スルホニルエチル、１−，２−又は３−スルホニルプロピル基などのスルホニルＣ１−１０アルキル基（例えば、スルホニルＣ１−６アルキル基）、好ましくはスルホニルＣ１−５アルキル基、さらに好ましくはスルホニルＣ１−４アルキル基などが挙げられる。
【００４４】
Ｒ２ｂで表されるアルキルスルホニルアルキル基としては、前記スルホニルアルキル基に対応するアルキルスルホニルアルキル基、例えば、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、プロピルスルホニルメチル、イソプロピルスルホニルメチル、ブチルスルホニルメチル、ｓ−ブチルスルホニルメチル、ｔ−ブチルスルホニルメチル基などのＣ１−１０アルキルスルホニルメチル基；これらのアルキルスルホニルメチル基に対応するアルキルスルホニルエチル、アルキルスルホニルプロピル、アルキルスルホニルブチル基などのＣ１−１０アルキルスルホニルＣ１−１０アルキル基（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基など）、好ましくはＣ１−５アルキルスルホニルＣ１−５アルキル基、さらに好ましくはＣ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル基などが挙げられる。
【００４５】
Ｒ２ｂで表されるカルボキシアルキル基としては、前記Ｒ２ａの項で例示のカルボキシアルキル基が挙げられる。また、アルコキシカルボニルアルキル基としては、前記カルボキシアルキル基に対応するアルコキシカルボニルアルキル基、例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、イソプロポキシカルボニルメチル、ｎ−ブトキシカルボニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル基などのＣ１−６アルコキシカルボニルメチル基；これらのアルコキシカルボニルメチル基に対応する１−又は２−（アルコキシカルボニル）エチル基、１−，２−又は３−（アルコキシカルボニル）プロピル基などのＣ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル基、さらに好ましくはＣ１−３アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル基などが挙げられる。
【００４６】
Ｒ２ｂで表されるＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、１−又は２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル、１−又は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、１−又は２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、Ｎ，Ｎ−ジｔ−ブチルアミノメチル、１−又は２−（Ｎ，Ｎ−ジｔ−ブチルアミノ）エチル基などのＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、好ましくはＮ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル基、さらに好ましくはＮ，Ｎ−ジＣ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル基などが挙げられる。
【００４７】
Ｒ２ｂで表される環状アミノアルキル基としては、前記Ｒ２ａの項で例示のアルキル基に対応する環状アミノアルキル基、例えば、１−ピロリジニルメチル、（ピロリジン−２−オン−１−イル）メチル、１−ピペリジニルメチル、（１−インドリニルメチル、（インドリン−２−オン−１−イル）メチル、２−イソインドリニルメチル、（イソインドリン−１，３−ジオン−２−イル）メチル、４−モルホリニルメチル基などの環状アミノメチル基（アミノ基の窒素原子以外に環の構成原子としてヘテロ原子（酸素、イオウ及び／又はチッ素原子など）を有していてもよい環状アミノメチル基など）、この環状アミノメチル基に対応する環状アミノエチル、環状アミノプロピル、環状アミノブチル基などのアレーン環（ベンゼン環などのＣ６−１０アレーン環など）が縮合していてもよい５〜８員環状アミノＣ１−６アルキル基、好ましくはベンゼン環が縮合していてもよい５又は６員環状アミノＣ１−４アルキル基（環状アミノＣ１−３アルキル基など）などが挙げられる。
【００４８】
Ｒ２ｂで表されるピリジル基は、２−、３−又は４−ピリジル基のいずれであってもよい。
【００４９】
Ｒ２ｂで表されるＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基としては、前記Ｒ２ａの項で例示のアルキル基に対応するＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、１−又は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−メチル−エチル、１−、２−又は３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル基などのＮ，Ｎ−ジＣ１−１０アルキル−カルバモイル−Ｃ１−１０アルキル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバモイル−Ｃ１−６アルキル基など）基、好ましくはＮ，Ｎ−ジＣ１−４アルキル−カルバモイル−Ｃ１−４アルキル基、さらに好ましくはＮ，Ｎ−ジＣ１−４アルキル−カルバモイル−Ｃ１−４アルキル基などが挙げられる。
【００５０】
Ｒ２ｂで表される環状アミノ−カルボニル−アルキル基としては、前記例示の環状アミノアルキル基に対応する基、例えば、１−ピロリジニルカルボニルメチル、１−又は２−（１’−ピロリジニルカルボニル）エチル、（ピロリジン−２−オン−１−イル）カルボニルメチル、１−ピペリジニルカルボニルメチル、（１−インドリニルカルボニルメチル、（インドリン−２−オン−１−イル）カルボニルメチル、２−イソインドリニルカルボニルメチル、（イソインドリン−１，３−ジオン−２−イル）カルボニルメチル、４−モルホリニルカルボニルメチル基、１−又は２−（４−モルホリニルカルボニル）エチル基などのアミノ基の窒素原子以外に環の構成原子としてヘテロ原子（酸素、硫黄及び／又は窒素原子など）を有していてもよい５〜８員環状アミノ基を有するカルボニルＣ１−１０アルキル基、好ましくは５又は６員環状アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基、さらに好ましくは環の構成原子として酸素原子又は硫黄原子を有していてもよい５又は６員環状アミノ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル基などが挙げられる。
【００５１】
Ｒ２ｂで表されるアルコキシ基を有する複素環基において、複素環基としては、環を構成するヘテロ原子として、酸素、硫黄及び／又は窒素原子を含む５〜８員複素環基（好ましくは５又は６員複素環基など）が挙げられる。複素環基は、芳香族性であってもよいが、通常、非芳香族性複素環基であってもよい。このような複素環基の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラニル基、フラニル基、１，３−ジオキソラン−２−イル基、１，３−ジオキサン−５−イル基、１，４−ジオキサン−２−イル基、１，３−ジオキセン−４−イル基などの酸素原子含有複素環基；テトラヒドロチエニル、１，３−ジチオラン−２−イル基、チアシクロヘキシル基、チアシクロヘキセニル基などの硫黄原子含有環；ピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基などの窒素原子含有環；１，３−オキサチオラン−２−イル基、モルホリニル基などの複数種のヘテロ原子を含む複素環などが挙げられる。また、このような複素環が有するアルコキシ基としては、前記Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄの項で例示のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ基などのＣ１−１０アルコキシ基、好ましくはＣ１−６アルコキシ基、さらに好ましくはＣ１−４アルコキシ基（特にＣ１−３アルコキシ基など）などが挙げられる。複素環基は、１つ又は複数（複素環の構成ヘテロ原子の種類及び員数に応じて、例えば、２〜４個、好ましくは２又は３個）のアルコキシ基を有していてもよい。アルコキシ基を有する複素環基のうち、特にアルコキシ基を有し、かつ環を構成するヘテロ原子として、少なくとも酸素原子を含む複素環基が好ましい。このような酸素原子含有複素環の具体例としては、例えば、２−メトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル基、４−メトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル基、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル基などのモノ乃至トリＣ１−６アルコキシ５又は６員複素環、好ましくはモノ又はジＣ１−４アルコキシ５又は６員複素環などが例示できる。
【００５２】
なお、本発明のスピロキノン化合物は、上記式において、(i)全てのＲ１ａ〜Ｒ１ｄがｔ−ブチル基であり、Ｒ２ａが水素原子であり、かつＲ２ｂがヒドロキシメチル基である化合物、(ii)全てのＲ１ａ〜Ｒ１ｄがアルキル基であり、Ｒ２ａがアルキル基であり、かつＲ２ｂがヒドロキシアルキル基である化合物、(iii)全てのＲ１ａ〜Ｒ１ｄがアルキル基であり、Ｒ２ａがアルキル基であり、かつＲ２ｂがカルボキシアルキル基である化合物、(iv)全てのＲ１ａ〜Ｒ１ｄがアルキル基であり、Ｒ２ａがアルキル基であり、かつＲ２ｂがＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基である化合物、及び(v)全てのＲ１ａ〜Ｒ１ｄがｔ−ブチル基であり、Ｒ２ａがメチル基であり、かつＲ２ｂが２−メトキシカルボニルエチル基である化合物、並びにこれらの誘導体以外の化合物であってもよい。
【００５３】
上記式において、Ｒ２ａとＲ２ｂとが互いに結合して、隣接する炭素原子とともに形成する複素環としては、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む非芳香族性の複素環が挙げられる。複素環の員数は、特に制限されないが、例えば、３〜１０員環、好ましくは４〜８員環、さらに好ましくは５又は６員環であってもよい。このような複素環としては、例えば、テトラヒドロフラン、フラン、１，３−ジオキソラン、ジオキサン、ジオキセン基などの酸素原子含有複素環基；テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、テトラヒドロチオピラン、チアシクロヘキセンなどの硫黄原子含有複素環；ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジンなどの窒素原子含有複素環；１，３−オキサチオラン、モルホリンなどの複数種のヘテロ原子を含む複素環などが挙げられる。複素環は、不飽和複素環であってもよいが、飽和複素環であるのが好ましい。
【００５４】
なお、隣接する炭素原子とともに形成する複素環は、通常、スピロキノン化合物の原料である環状ケトンに由来する。そのため、上記複素環は、入手可能な（合成可能な又は市販の）環状ケトン（複素環式ケトン）に対応する複素環であればよい。
【００５５】
前記複素環は、置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄで表されるアルキル基の置換基の項で例示した置換基などであってもよいが、通常、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基及び置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基から選択された少なくとも一種の基などが挙げられる。アルキル基及びアルコキシ基としては、前記Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄの項で例示のアルキル基及びアルコキシ基が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのＣ１−１０アルコキシ−カルボニル基、好ましくはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、低級アルコキシ−カルボニル基（Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基など）などが挙げられる。
【００５６】
これらのアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基が有していてもよい置換基としては、前記Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄで表されるアルキル基の置換基の項で例示した置換基などが挙げられる。
【００５７】
なお、前記複素環を構成するヘテロ原子が窒素原子の場合、この窒素原子は保護基で保護されていてもよい。このような保護基としては、イミノ基又はアミノ基の保護基として通常用いられる保護基であればよく、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル基などのアルキル基（Ｃ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基など）；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシ−カルボニル基（例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、好ましくはＣ１−４アルコキシ−カルボニル基など）などが挙げられる。これらの保護基のうち、特に、ｔ−ブトキシカルボニル基などの分岐状アルコキシ−カルボニル基が好ましい。
【００５８】
スピロキノン化合物の上記式において、Ｒ２ａとしては、特に、水素原子又はアルキル基が好ましい。また、Ｒ２ｂとしては、ポリヒドロキシアルキル基（ポリヒドロキシＣ１−６アルキル基、好ましくはジ乃至ペンタヒドロキシＣ１−６アルキル基など）、５又は６員複素環基を置換基として有するヒドロキシアルキル基（ヒドロキシＣ１−６アルキル基、好ましくはヒドロキシル基及び／又はオキソ基を有していてもよい５又は６員酸素原子含有環基を置換基として有するヒドロキシＣ１−４アルキル基など）、アルコキシアルキル基（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基など）、アルコキシアリール基（Ｃ１−６アルコキシＣ６−１０アリール基など）、スルホニルアルキル基（スルホニルＣ１−６アルキル基など）、アルキルスルホニルアルキル基（Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基など）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基（Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基など）、環状アミノアルキル基（ベンゼン環が縮合していてもよい５又は６員環状アミノＣ１−６アルキル基など）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基（Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル基など）、又は環状アミノ−カルボニル−アルキル基（アミノ基の窒素原子以外に環の構成原子としてヘテロ原子を有していてもよい５又は６員環状アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基など）などが好ましい。
【００５９】
また、Ｒ２ａとＲ２ｂが、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環を形成するのも好ましい。
【００６０】
前記式のスピロキノン化合物の具体例としては、例えば、下記の化合物などが挙げられる
(i)Ｒ２ａが水素原子であり、Ｒ２ｂがポリヒドロキシアルキル基である化合物：
１４−（２，３，４−トリヒドロキシ−ｎ−ブチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−（２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ｎ−ペンチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−ジ乃至ペンタヒドロキシＣ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラＣ１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなど。
【００６１】
(ii)Ｒ２ａが水素原子であり、Ｒ２ｂがヒドロキシル基及び／又はオキソ基を有していてもよい５又は６員酸素原子含有複素環基を置換基として有するヒドロキシアルキル基である化合物：
１４−（１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１−ヒドロキシメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−（１−（テトラヒドロフラン−５−オン−２−イル）−１−ヒドロキシメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−（１−（３−又は４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−１−ヒドロキシメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−（１−（３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−５−オン−２−イル）−１−ヒドロキシメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−位に５又は６員の酸素原子含有複素環基を置換基として有するヒドロキシＣ１−６アルキル基を有する２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなど。
【００６２】
(iii)Ｒ２ａが水素原子であり、Ｒ２ｂがカルボキシアルキル基である化合物：
１４−カルボキシメチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−（２−カルボキシエチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−カルボキシＣ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラＣ１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなど。
【００６３】
(iv)Ｒ２ａが水素原子であり、Ｒ２ｂがＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基である化合物：
１４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−（Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル）−２，４，９，１１−テトラＣ１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなど。
【００６４】
(v)Ｒ２ａが水素原子又はアルキル基であり、Ｒ２ｂがスルホニルアルキル基又はアルキルスルホニルアルキル基である化合物：
１４−スルホニルメチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−スルホニルＣ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−メチルスルホニルメチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン
１４−メチル−１４−スルホニルメチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−Ｃ１−６アルキル−１４−スルホニルＣ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−メチル−１４−メチルスルホニルメチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−Ｃ１−６アルキル−１４−Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなど。
【００６５】
(vi)Ｒ２ａが水素原子又はアルキル基であり、Ｒ２ｂがアルコキシアルキル基、アルコキシアリール基又はアルコキシ基を有する複素環基である化合物：
１４−メトキシメチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラＣ１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−メトキシメチル−１４−メチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−１４−Ｃ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラＣ１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−メトキシフェニル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−Ｃ１−６アルコキシＣ６−１０アリール−２，４，９，１１−テトラＣ１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−（２−メトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−（２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどのモノ乃至トリスＣ１−６アルコキシ基が置換した５又は６員酸素原子含有複素環基を、１４位に有する２，４，９，１１−テトラＣ１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなど。
【００６６】
(vii)Ｒ２ａが水素原子又はアルキル基であり、環状アミノ−カルボニル−アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基、環状アミノアルキル基、又はピリジル基である化合物：
１４−（４−モルホリルカルボニルメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−（２−（４−モルホリルカルボニル）エチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４位に５又は６員環状アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基を有する２，４，９，１１−テトラＣ１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−メチル−１４−（４−モルホリルカルボニルメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−メチル−１４−（２−（４−モルホリルカルボニル）エチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４位に５又は６員環状アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基を有する１４−Ｃ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラＣ１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−（Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１４−メチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−１４−メチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−（Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）−１４−Ｃ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−（１−ピロリジニルメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−（イソインドリン−１，３−ジオン−２−イル）メチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどのベンゼン環が縮合していてもよい５又は６員環状アミノＣ１−６アルキル基を１４位に有する２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−メチル−１４−（１−ピロリジニルメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−メチル−１４−（イソインドリン−１，３−ジオン−２−イル）メチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどのベンゼン環が縮合していてもよい５又は６員環状アミノＣ１−６アルキル基を１４位に有する１４−Ｃ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−（２−又は４−ピリジル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−ピリジル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−メチル−１４−（２−又は４−ピリジル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−Ｃ１−６アルキル−１４−ピリジル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなど。
【００６７】
(viii)Ｒ２ａが水素原子又はヒドロキシアルキル基であり、Ｒ２ｂがヒドロキシアルキル基である化合物（全てのＲ１ａ〜Ｒ１ｄがｔ−ブチル基であり、Ｒ２ａが水素原子であり、かつＲ２ｂがヒドロキシメチル基である化合物は除く）：
１４−ヒドロキシメチル−２，４，９，１１−テトライソプロピル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−ヒドロキシＣ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトライソプロピル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４，１４−ジ（ヒドロキシメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４，１４−ジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
(ix)Ｒ２ａがカルボキシアルキル基であり、Ｒ２ｂがカルボキシアルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル基である化合物：
１４，１４−ジ（カルボキシメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４，１４−ジ（２−カルボキシエチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４，１４−ジ（カルボキシＣ１−６アルキル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−カルボキシメチル−１４−メトキシカルボニルメチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−カルボキシＣ１−６アルキル−１４−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなど。
【００６８】
(x)Ｒ２ａとＲ２ｂとが互いに結合し、隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい複素環を形成した化合物：
１０，１２，１６，１８−テトラｔ−ブチル−３−オキサ−７，２０−ジチアトリスピロ［５．１．５８．０．５１４．１６］イコサ−９，１２，１５，１８−テトラエン−１１，１７−ジオン、３，３−ジメチル−１０，１２，１６，１８−テトラｔ−ブチル−２，４−ジオキサ−７，２０−ジチアトリスピロ［５，１，５８，０，５１４，１６］イコサ−９，１２，１５，１８−テトラエン−１１，１７−ジオン、９，１１，１５，１７−テトラｔ−ブチル−１−メチル−２−オキサ−６，１９−ジチアトリスピロ［４．１．５７．０．５１３．１５］ノナデカ−８，１１，１４，１７−テトラエン−１０，１６−ジオンなどのＲ２ａとＲ２ｂとが互いに結合し、隣接する炭素原子とともに酸素原子含有５〜８員複素環を形成した化合物（複素環は、Ｃ１−６アルキル基及び／又はＣ１−６アルコキシ基を有していてもよい）；
１０，１２，１６，１８−テトラｔ−ブチル−３，７，２０−トリチアトリスピロ［５．１．５８．０．５１４．１６］イコサ−９，１２，１５，１８−テトラエン−１１，１７−ジオン、９，１１，１５，１７−テトラｔ−ブチル−２，６，１９−トリチアトリスピロ［４．１．５７．０．５１３．１５］ノナデカ−８，１１，１４，１７−テトラエン−１０，１６−ジオンなどのＲ２ａとＲ２ｂとが互いに結合し、隣接する炭素原子とともに硫黄原子含有５〜８員複素環を形成した化合物（複素環は、Ｃ１−６アルキル基及び／又はＣ１−６アルコキシ基を有していてもよい）；
２−ｔ−ブトキシカルボニル−９，１１，１５，１７−テトラｔ−ブチル−６，１９−ジチア−２−アザトリスピロ［４．１．５７．０．５１３．１５］ノナデカ−８，１１，１４，１７−テトラエン−１０，１６−ジオン、２−メトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニル−９，１１，１５，１７−テトラｔ−ブチル−６，１９−ジチア−３−アザトリスピロ［４．１．５７．０．５１３．１５］ノナデカ−８，１１，１４，１７−テトラエン−１０，１６−ジオン、２−ｔ−ブトキシカルボニル−１０，１２，１６，１８−テトラｔ−ブチル−７，２０−ジチア−２−アザトリスピロ［５．１．５８．０．５１４．１６］イコサ−９，１２，１５，１８−テトラエン−１１，１７−ジオン、２−エチル−１０，１２，１６，１８−テトラｔ−ブチル−７，２０−ジチア−２−アザトリスピロ［５．１．５８．０．５１４．１６］イコサ−９，１２，１５，１８−テトラエン−１１，１７−ジオン、３−ｔ−ブトキシカルボニル−１０，１２，１６，１８−テトラｔ−ブチル−７，２０−ジチア−３−アザトリスピロ［５．１．５８．０．５１４．１６］イコサ−９，１２，１５，１８−テトラエン−１１，１７−ジオンなどのＲ２ａとＲ２ｂとが互いに結合し、隣接する炭素原子とともに窒素原子含有５〜８員複素環を形成した化合物（複素環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及び／又はＣ１−６アルコキシカルボニル基を有していてもよい）など。
【００６９】
前記スピロキノン化合物のうち、特に、Ｒ２ｂにアルキルスルホニルアルキル基（アルカンスルホニルアルキル基）、アルコキシアルキル基又はアルコキシアリール基を有する化合物か、若しくはＲ２ａとＲ２ｂとが互いに結合し、隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい複素環を形成した化合物が好ましい。
【００７０】
スピロキノン誘導体には、前記式のスピロキノン化合物の薬理学的に許容可能な塩も含まれる。このような塩としては、前記式のスピロキノン化合物と、酸又は塩基との塩が挙げられる。塩を形成する酸としては、無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、有機酸（酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などのオキシカルボン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸など）が例示できる。塩基としては、式（１）の化合物の種類に応じて適宜選択でき、例えば、無機塩基（アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩など）、有機塩基（アルキルアミン類、アルカノールアミン類、アルキレンジアミンなどのポリアミン類など）などが挙げられる。これらの酸又は塩基は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００７１】
なお、前記式のスピロキノン化合物は、無水物又は水和物であってもよく、溶媒和物（エタノールなどの有機溶媒などによる溶媒和物など）などであってもよい。また、前記化合物は、前記式のスピロキノン化合物の官能基（例えば、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂなど）が修飾され、生体内で活性を発現するプロドラッグ体であってもよい。プロドラッグ体としては、例えば、加水分解、酸化、還元、エステル交換などの代謝により前記式のスピロキノン化合物に変換し得る化合物（例えば、前記式のスピロキノン化合物のエステル体、エーテル体、アルコール体、アミド体、アミン誘導体など）などが挙げられる。なお、前記式のスピロキノン化合物には、スピロキノン化合物の水和物又は溶媒和物などの他、結晶多形の物質などとして単離されたものも含まれる。また、本発明のスピロキノン誘導体には、前記式のスピロキノン化合物又はその塩の互変異性体、不斉炭素原子を有する光学活性体（（Ｒ）体，（Ｓ）体、ジアステレオマーなど）、ラセミ体、又はこれらの混合物なども含まれる。
【００７２】
本発明のスピロキノン化合物は、前記式中のＲ２ｂ、又はＲ２ａ及びＲ２ｂに特定の基（Ｒ２ａとＲ２ｂとが結合して隣接する炭素原子とともに複素環を形成する場合も含む）を有するため、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄにｔ−ブチル基やイソプロピル基などのアルキル基やアルコキシ基などの疎水性基を有する場合であっても、スピロキノン化合物に適度な親水性を付与することができる。そのため、生体への吸収性を高めることができ、バイオアベイラビリティを改善することができる。
【００７３】
なお、化合物の疎水性の程度は、logP値で表すことができる。logP値とは、化合物について、水に対して非混和性の有機溶媒（例えば、１−オクタノールなど）中の平衡濃度と、水中の平衡濃度との比を表す分配係数Ｐを、常用対数logPの形で表した値である。logP値は、有機溶媒及び水を用いて測定してもよく、また、化合物の構造に基づいて、コンピュータ（ＣlogP法、ＮlogP法など）などにより算出してもよい。本発明のスピロキノン化合物のＣlogP値は、例えば、４〜１０、好ましくは４．５〜９（例えば、５〜８）、さらに好ましくは５．２〜７（特に５．５又は６．５）程度であってもよい。
【００７４】
（製造方法）
前記スピロキノン誘導体（下記式(6)で表されるスピロキノン化合物又はその塩）は、種々の方法で製造でき、例えば、下記の反応工程式に従って製造できる。
【００７５】
【化５】
【００７６】
（式中、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは前記に同じ）
すなわち、工程１で示されるように、式(5)で表されるジチオアセタール化合物の分子内カップリング反応により式(6)で表されるスピロキノン化合物又はその塩を得ることができる。また、式(5)で表されるジチオアセタール化合物は、工程２で示されるように、上記式(3a)及び／又は(3b)で表されるメルカプトフェノール化合物（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールなど）と式(4)で表されるカルボニル化合物とを反応させることにより得ることができる。なお、スピロキノン化合物の塩は、必要により、スピロキノン化合物を慣用の塩形成反応に供することにより生成させてもよい。また、塩は、反応の適当な段階で形成してもよく、例えば、式(5)，(3a)，(3b)又は(4)で表され、かつ塩を形成した原料を用いて反応させてスピロキノン化合物(6)の塩を生成させてもよく、生成したスピロキノン化合物(6)と酸又は塩基とを反応させて塩を形成してもよい。
【００７７】
（工程１）
工程１では、ジチオアセタール化合物(5)の分子内カップリング反応を利用してスピロ環を形成することにより、スピロキノン化合物(6)又はその塩を製造する。
【００７８】
基質のジチオアセタール化合物(5)としては、スピロキノン化合物(6)に対応する化合物が使用でき、また、水和物や塩の形態で使用してもよい。なお、ジチオアセタール化合物(5)は、必ずしも上記反応工程式に準じて合成する必要はなく、市販品を用いてもよく、また、慣用の方法又はその変法などにより合成してもよい。
【００７９】
上記カップリング反応は、酸化剤の存在下で行うことができる。酸化剤としては、通常、金属酸化物、例えば、酸化セレンなどのアルカリ土類金属酸化物；酸化セリウム、二酸化マンガン、酸化ルテニウム、酸化オスミウム、酸化銅、酸化銀などの遷移金属酸化物；酸化鉛などの周期表第１４族金属の酸化物；酸化ビスマスなどの周期表第１５族金属の酸化物などが使用できる。これらの金属酸化物のうち、特に、二酸化マンガンなどの周期表第７族金属の酸化物などが好ましい。なお、酸化剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。また、金属酸化物と他の酸化剤（例えば、分子状酸素、過酸化物、クロム酸などの金属酸化物以外の慣用の酸化剤など）とを併用してもよい。
【００８０】
酸化剤の割合は、基質であるジチオアセタール化合物(5)１モルに対して、０．５〜２０モル、好ましくは１〜１５モル、さらに好ましくは２〜１０モル程度である。
【００８１】
工程１の反応は、溶媒の存在下又は非存在下のいずれにおいても行うことができる。溶媒の存在下で反応を行う場合には、溶媒は、反応に対して不活性な溶媒、例えば、炭化水素類（ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素類、トルエンなどの芳香族炭化水素類）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン、トリクロロエタンなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの環状エーテル類）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなど）、セロソルブ類、カルボン酸類（酢酸、プロピオン酸など）、エステル類（酢酸エチルなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、スルホランなどが挙げられる。これらの溶媒は単独で又は二種以上組み合わせて混合溶媒として使用できる。上記溶媒のうち、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類などが好ましい。
【００８２】
反応温度は、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの種類、溶媒の種類などに応じて、例えば、０〜２００℃の広い範囲から選択でき、好ましくは１０〜１８０℃、さらに好ましくは室温（２０〜２５℃程度）〜１６０℃程度であってもよい。また、反応は、酸化雰囲気（空気などの酸素含有ガスなど）又は不活性ガス雰囲気（窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど）下で行うことができる。反応は、減圧又は加圧下で行ってもよく、また、大気圧下で行ってもよい。
【００８３】
得られる化合物(6)又はその塩は、慣用の分離又は精製（あるいは単離）方法、例えば、ろ過、転溶、塩析、蒸留、溶媒除去、析出（例えば、塩を形成させることによる析出など）、晶析、再結晶、デカンテーション、抽出、乾燥、洗浄、クロマトグラフィー、及びこれらの組み合わせなどにより、分離又は精製してもよい。
【００８４】
（工程２）
工程２では、ジチオアセタール化合物(5)を、式(3a)及び／又は(3b)で表されるメルカプトフェノール化合物（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールなど）と、式(4)で表されるカルボニル化合物とを反応させることにより合成する。
【００８５】
式(3a)及び／又は(3b)で表される２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールなどのメルカプトフェノール化合物としては、市販品及び慣用の方法又はその変法により製造された化合物のいずれを用いてもよい。式(3a)及び／又は(3b)で表されるメルカプトフェノール化合物は慣用の方法で調製でき、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールは、例えば、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオシアネートと水とをトリエチルホスフィンの存在下で反応させることにより製造してもよい。式(3a)及び／又は(3b)で表される２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールなどのメルカプトフェノール化合物の製造方法の詳細については、例えば、特開昭６１−２１８５７０号公報などを参照できる。なお、メルカプトフェノール化合物に関し、式(3a)で表される化合物と、式(3b)で表される化合物とはそれぞれ異なっていてもよいが、通常、同じメルカプトフェノール化合物（Ｒ１ａ＝Ｒ１ｃ，Ｒ１ｂ＝Ｒ１ｄの化合物、特にＲ１ａ＝Ｒ１ｃ＝Ｒ１ｂ＝Ｒ１ｄの化合物）を用いる場合が多い。
【００８６】
カルボニル化合物(4)としては、ジチオアセタール化合物(5)（及びスピロキノン化合物(6)又はその塩）に対応する化合物が使用でき、市販品及び慣用の方法又はその変法により製造された化合物のいずれを用いてもよい。また、カルボニル化合物(4)は、水和物や塩の形態で使用してもよい。
【００８７】
カルボニル化合物(4)としては、カルボニル基及びホルミル基から選択された少なくとも一種を有する種々の化合物、例えば、下記の化合物などが例示できる。
【００８８】
(i)Ｒ２ａが水素原子であり、Ｒ２ｂがポリヒドロキシアルキル基であるカルボニル化合物：
グリセルアルデヒド、１，２，３−トリヒドロキシペンタナール、１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ヘキサナールなどのポリＣ２−１１アルカナール（ジ乃至ペンタヒドロキシＣ２−７アルカナール、好ましくはジ乃至テトラヒドロキシＣ２−５アルカナールなど）など。
【００８９】
(ii)Ｒ２ａが水素原子であり、Ｒ２ｂがヒドロキシル基及び／又はオキソ基を有していてもよい５又は６員酸素原子含有複素環基を置換基として有するヒドロキシアルキル基であるカルボニル化合物：
テトラヒドロフラニルグリコールアルデヒド、テトラヒドロフラン−５−オン−２−イル−グリコールアルデヒド、３−又は４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル−グリコールアルデヒド、３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−５−オン−２−イル−グリコールアルデヒド、３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−５−オン−２−イル−ラクタルデヒドなどの５〜８員（例えば、５又は６員など）の酸素原子含有複素環基を置換基として有するヒドロキシＣ２−１１アルカナール（例えば、ヒドロキシＣ２−７アルカナール、好ましくはヒドロキシＣ２−５アルカナールなど）など。
【００９０】
(iii)Ｒ２ａが水素原子であり、Ｒ２ｂがカルボキシアルキル基であるカルボニル化合物：
ホルミル酢酸、ホルミルプロピオン酸、ホルミル酪酸、ホルミル吉草酸などのホルミルＣ１−１０アルカン−カルボン酸（例えば、ホルミルＣ１−６アルカン−カルボン酸、好ましくはホルミルＣ１−４アルカン−カルボン酸など）など。
【００９１】
(iv)Ｒ２ａが水素原子であり、Ｒ２ｂがＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基であるカルボニル化合物：
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルアセトアルデヒド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルアセトアルデヒド、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルプロピオンアルデヒド、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルブチルアルデヒドなどのＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバモイル−Ｃ２−７アルカナール（例えば、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルカルバモイル−Ｃ２−５アルカナール）など。
【００９２】
(v)Ｒ２ａが水素原子又はアルキル基であり、Ｒ２ｂがスルホニルアルキル基又はアルキルスルホニルアルキル基であるカルボニル化合物：
スルホニルアセトアルデヒド、メチルスルホニルアセトアルデヒド、スルホニルプロピオンアルデヒド、メチルスルホニルプロピオンアルデヒド、メチルスルホニルブチルアルデヒドなどのスルホニル−（又はＣ１−１０アルキルスルホニル−）Ｃ２−１１アルカナール［例えば、スルホニル−（又はＣ１−６アルキルスルホニル−）Ｃ２−７アルカナール、好ましくはスルホニル−（又はＣ１−４アルキルスルホニル−）Ｃ２−５アルカナールなど］；
スルホニルアセトン、スルホニルメチル−エチル−ケトン、スルホニルエチル−エチル−ケトンなどのスルホニルＣ１−１０アルキル−Ｃ１−１０アルキル−ケトン（例えば、スルホニルＣ１−６アルキル−Ｃ１−６アルキル−ケトン、好ましくはスルホニルＣ１−４アルキル−Ｃ１−４アルキル−ケトン）；
メチルスルホニルアセトン（メタンスルホニルアセトン）、エチルスルホニルアセトン、メチルスルホニルメチル−エチル−ケトン、メチルスルホニルエチル−エチル−ケトンなどのＣ１−１０アルキルスルホニルＣ１−１０アルキル−Ｃ１−１０アルキル−ケトン（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル−Ｃ１−６アルキル−ケトン、好ましくはＣ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル−Ｃ１−４アルキル−ケトン）など。
【００９３】
(vi)Ｒ２ａが水素原子又はアルキル基であり、Ｒ２ｂがアルコキシアルキル基、アルコキシアリール基又はアルコキシ基を有する複素環基であるカルボニル化合物：
メトキシアセトアルデヒド、エトキシアセトアルデヒド、メトキシプロピオンアルデヒド、メトキシブチルアルデヒドなどのＣ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１１アルカナール（例えば、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ２−７アルカナール、好ましくはＣ１−４アルコキシ−Ｃ２−５アルカナール）；
メトキシメチル−メチル−ケトン、エトキシメチル−メチル−ケトン、メトキシメチル−エチル−ケトンなどのＣ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル−Ｃ１−１０アルキル−ケトン（例えば、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ１−６アルキル−ケトン、好ましくはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル−Ｃ１−４アルキル−ケトンなど）；
アニスアルデヒドなどのメトキシベンズアルデヒド、バニリン、エトキシベンズアルデヒドなどのＣ１−１０アルコキシ−ホルミル−Ｃ６−１０アレーン（Ｃ１−６アルコキシ−ホルミル−Ｃ６−１０アレーンなど）；
３−ホルミル−２−メトキシ−テトラヒドロフラン、２，５−ジメトキシ−３−ホルミルテトラヒドロフランなどのモノ乃至トリスＣ１−６アルコキシ基が置換した５〜８員酸素原子含有複素環式アルデヒド（例えば、５又は６員酸素原子含有複素環式アルデヒドなど）など。
【００９４】
(vii)Ｒ２ａが水素原子又はアルキル基であり、環状アミノ−カルボニル−アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基、環状アミノアルキル基、又はピリジル基であるカルボニル化合物：
１−ピペリジニルカルボニルアセトアルデヒド、４−モルホリルカルボニルアセトアルデヒド、２−（４−モルホリルカルボニル）プロピオンアルデヒドなどの５〜８員環状アミノ−カルボニル−Ｃ２−１１アルカナール（例えば、５又は６員環状アミノ−カルボニル−Ｃ２−７アルカナールなど）；
メチル−（１−ピペリジニルカルボニルメチル）−ケトン、メチル−（４−モルホリルカルボニルメチル）−ケトン、メチル−（２−（４−モルホリルカルボニル）エチル）−ケトンなどの５〜８員環状アミノ−カルボニルＣ１−１０アルキル−Ｃ１−１０アルキルケトン（例えば、５又は６員環状アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基−Ｃ１−６アルキルケトンなど）；
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセトアルデヒド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセトアルデヒド、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオンアルデヒドなどのＮ，Ｎ−ジＣ１−１０アルキルアミノＣ１−１０アルキルアルデヒド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルアルデヒドなど）；
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−メチル−ケトン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル−メチル−ケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル−エチル−ケトンなどのＮ，Ｎ−ジＣ１−１０アルキルアミノＣ１−１０アルキル−Ｃ１−１０アルキル−ケトン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル−Ｃ１−６アルキル−ケトンなど）；
１−ピロリジニルアセトアルデヒド、イソインドリン−１，３−ジオン−２−イル−アセトアルデヒドなどのベンゼン環が縮合していてもよい５〜８員環状アミノＣ２−１１アルカナール（例えば、５又は６員環状アミノＣ１−６アルキル−Ｃ２−７アルカナールなど）；
メチル−（１−ピロリジニルメチル）−ケトン、メチル−（イソインドリン−１，３−ジオン−２−イル）メチル−ケトンなどのベンゼン環が縮合していてもよい５〜８員環状アミノＣ１−１０アルキル−Ｃ１−１０アルキル−ケトン（例えば、５又は６員環状アミノＣ１−６アルキル−Ｃ１−６アルキル−ケトンなど）；
ニコチンアルデヒド、４−ホルミルピリジンなどのホルミルピリジン；
メチル−（２−又は４−ピリジル）−ケトンなどのＣ１−１０アルキル−ピリジル−ケトン（Ｃ１−６アルキル−ピリジル−ケトンなど）など。
【００９５】
(viii)Ｒ２ａが水素原子又はヒドロキシアルキル基であり、Ｒ２ｂがヒドロキシアルキル基であるカルボニル化合物：
グリコールアルデヒドなどのヒドロキシＣ２−１１アルカナール（例えば、ヒドロキシＣ２−７アルカナール、好ましくはヒドロキシＣ３−７アルカナールなど）；
ジ（ヒドロキシメチル）ケトン、ジ（ヒドロキシエチル）ケトンなどのジ（ヒドロキシＣ１−１０アルキル）ケトン［例えば、ジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）ケトンなど］など。
【００９６】
(ix)Ｒ２ａがカルボキシアルキル基であり、Ｒ２ｂがカルボキシアルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル基であるカルボニル化合物：
ジ（カルボキシメチル）ケトン、ジ（２−カルボキシエチル）ケトンなどのジ（カルボキシＣ１−１０アルキル）ケトン［例えば、ジ（カルボキシＣ１−６アルキル）ケトンなど］；
カルボキシメチル−メトキシカルボニルメチル−ケトンなどのカルボキシＣ１−１０アルキル−（Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−１０アルキル）ケトン［例えば、カルボキシＣ１−６アルキル−（Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル）ケトンなど］など。
【００９７】
(x)Ｒ２ａがアルキル基又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基であり、Ｒ２ｂがＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルであるカルボニル化合物：
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−メチル−ケトン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル−メチルケトン、１−又は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル−メチル−ケトンなどのＮ，Ｎ−ジＣ１−１０アルキルアミノＣ１−１０アルキル−Ｃ１−１０アルキル−ケトン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル−Ｃ１−６アルキル−ケトンなど）；
ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ケトン、ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）ケトンなどのビス（Ｎ，Ｎ−ジＣ１−１０アルキルアミノＣ１−１０アルキル）ケトン［例えば、ビス（Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ケトンなど］；
ビス（２−，３−又は４−ピリジル）ケトンなど。
【００９８】
(xi)Ｒ２ａとＲ２ｂとが互いに結合し、隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい複素環を形成したカルボニル化合物（複素環式ケトン）：
テトラヒドロフラン−２−又は３−オン、２−メチル−テトラヒドロフラン−３−オン、３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オン、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オンなどの置換基（Ｃ１−６アルキル基及び／又はＣ１−６アルコキシ基など）を有していてもよい酸素原子含有５〜８員複素環式ケトン（好ましくは酸素原子含有５又は６員複素環式ケトンなど）；
テトラヒドロチオフェン−２−又は３−オン、テトラヒドロチアピラン−２−，３−又は４−オンなどの置換基（Ｃ１−６アルキル基及び／又はＣ１−６アルコキシ基など）を有していてもよい硫黄原子含有５〜８員複素環式ケトン；
１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−又は３−オン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−４−オン、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−，３−又は４−オン、１−エチルピペリジン−２−，３−又は４−オンなどの置換基（Ｃ１−６アルキル基及び／又はＣ１−６アルコキシ基など）を有していてもよい窒素原子含有５〜８員複素環式ケトンなど。
【００９９】
カルボニル化合物(4)の割合は、式(3a)及び／又は(3b)で表される２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールなどのメルカプトフェノール化合物の全体１モルに対して、０．１〜１０モル程度の範囲から選択でき、通常、０．１〜５モル（０．１〜２モル）、好ましくは０．２〜１．５モル、さらに好ましくは０．３〜１モル程度である。
【０１００】
また、上記反応は、通常、酸の存在下で行われる場合が多い。このような酸としては、有機酸（酢酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸などの有機スルホン酸など）などであってもよいが、通常、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸が好ましい。酸としては、塩化亜鉛、塩化アルミニウムなどのルイス酸のほか、ヘテロポリ酸、陽イオン交換樹脂なども使用できる。
【０１０１】
酸の割合は、式(3a)及び／又は(3b)で表される２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールなどのメルカプトフェノール化合物の全体１モルに対して、０．００１〜１０モル、好ましくは０．００５〜５モル、さらに好ましくは０．０１〜１モル（例えば、０．０５〜０．５モル）程度である。
【０１０２】
上記反応は、溶媒の存在下又は非存在下のいずれにおいても行うことができる。また、上記酸及び／又はカルボニル化合物を溶媒として用いてもよい。
【０１０３】
溶媒としては、反応に対して不活性であればよく、例えば、炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素類、トルエンなどの芳香族炭化水素類）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン、トリクロロエタンなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、エーテル類（イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの環状エーテル類）、セロソルブ類、カルボン酸類（酢酸、プロピオン酸など）、エステル類（酢酸エチルなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、スルホランなどが挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は二種以上組み合わせて混合溶媒として用いてもよい。上記溶媒のうち、炭化水素類、アルコール類、エーテル類などが好ましい。
【０１０４】
反応温度は、例えば、０〜１００℃程度の範囲から適宜選択でき、好ましくは１０〜８０℃、さらに好ましくは室温（２０〜２５℃程度）〜７０℃程度である。また、反応は、酸化雰囲気（空気などの酸素含有ガスなど）又は不活性ガス雰囲気（窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど）下で行うことができる。反応は、減圧下又は加圧下で行ってもよく、大気圧下で行ってもよい。
【０１０５】
なお、置換基Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂなどの他、これらの基がさらに有する置換基は、式(5)，(3a)，(3b)又は(4)で表される原料化合物などに予め導入してもよく、これらの置換基を有しない原料を用いてスピロキノン化合物(6)を調製した後、慣用の方法（酸化、還元、加水分解、置換反応など）を利用して前記の置換基を有しない化合物(6)に、置換基を導入することにより調製してもよい。また、上記置換基のうち、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基などの反応性基は、反応の適当な段階で、必要により保護基で保護してもよく、保護した後、適当な段階で脱保護してもよい。
【０１０６】
（工程３及び４）
上記ジチオアセタール化合物(5)のうち、下記式(5-2)で表されるジオキサシクロアルカン骨格を有する化合物は、式(3a)及び／又は(3b)で表されるメルカプトフェノール化合物（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールなど）と下記式(7)で表されるジ（ヒドロキシアルキル）ケトンとを反応させて下記式(5-1)で表されるチオアセタール化合物を生成させる工程３と、化合物(5-1)にさらに下記式(8)で表されるジアルキルケトンを反応させる工程４とを経ることにより得てもよい。
【０１０７】
【化６】
【０１０８】
（式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同一又は異なってアルキレン基を示し、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは同一又は異なってアルキル基を示す。Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは前記に同じ）
上記反応工程式において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂで表されるアルキレン基（又はアルキリデン基）としては、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン基などのＣ１−６アルキレン（又はアルキリデン）基、好ましくはＣ１−４アルキレン（又はアルキリデン）基などが挙げられる。
【０１０９】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂで表されるアルキル基としては、メチル、エチル、１−メチル−エチル、プロピル基などのＣ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基などが挙げられる。
【０１１０】
工程３は、カルボニル化合物(4)に代えて、ジ（ヒドロキシアルキル）ケトン(7)を用いる以外は、工程２と同様に反応を行うことができる。すなわち、反応条件、各成分の割合などは、工程２を参照できる。
【０１１１】
ジ（ヒドロキシアルキル）ケトン(7)の具体例としては、ジ（ヒドロキシメチル）ケトン、ヒドロキシメチル−ヒドロキシエチル−ケトン、ジ（ヒドロキシエチル）ケトンなどのジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）ケトン、好ましくはジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）ケトンなどが挙げられる。
【０１１２】
工程４において、ジアルキルケトン(8)の具体例としては、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンなどのジＣ１−６アルキル−ケトン、好ましくはジＣ１−４アルキル−ケトンなどが挙げられる。
【０１１３】
ジアルキルケトン(8)の割合は、化合物(5-1)１モルに対して、０．１〜１０モル程度の範囲から選択でき、通常、０．１〜５モル（０．１〜２モル）、好ましくは０．２〜１．５モル、さらに好ましくは０．３〜１．２モル程度である。
【０１１４】
また、工程４の反応は、通常、酸の存在下で行われる場合が多い。このような酸としては、上記工程２の項で例示の酸が挙げられ、塩酸などの無機酸の他、塩化亜鉛、塩化アルミニウムなどのルイス酸を用いるのが好ましい。
【０１１５】
酸の割合は、化合物(5-1)１モルに対して、０．００１〜１０モル、好ましくは０．００５〜５モル、さらに好ましくは０．０１〜１モル（例えば、０．０５〜０．５モル）程度である。
【０１１６】
上記反応は、溶媒の存在下又は非存在下のいずれにおいても行うことができる。また、上記酸及び／又はカルボニル化合物を溶媒として用いてもよい。溶媒としては、前記反応工程２の項で例示の溶媒が利用できる。
【０１１７】
反応温度は、例えば、０℃〜１００℃程度の範囲から適宜選択でき、好ましくは１０〜５０℃、さらに好ましくは室温（２０〜２５℃程度）である。また、反応は、酸化雰囲気（空気などの酸素含有ガスなど）又は不活性ガス雰囲気（窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど）下で行うことができる。反応は、減圧下又は加圧下で行ってもよく、大気圧下で行ってもよい。なお、使用する酸の種類によっては、防湿下で反応を行ってもよい。
【０１１８】
なお、工程２又は４において得られる化合物(5)又は化合物(5-2)は、慣用の方法により分離又は精製した後、工程１において、スピロキノン化合物(6)の合成に供してもよく、分離又は精製することなく、スピロキノン化合物(6)の合成に供してもよい。
【０１１９】
（用途）
本発明のスピロキノン誘導体は、優れたＡＢＣＡ１安定化作用を有しているため、スピロキノン誘導体を有効成分として含有するＡＢＣＡ１安定化剤として有用である。なお、ＡＢＣＡ１安定化剤とは、肝臓、小腸、胎盤、副腎を始めとする各種臓器の細胞（主に細胞膜）に存在するＡＢＣＡ１をより安定かつ継続的に発現させる薬剤である。
【０１２０】
また、ＡＢＣＡ１の安定化とは、例えば、スピロキノン誘導体の非存在下で評価した場合と比較して、スピロキノン誘導体の存在下で評価した場合において、ＡＢＣＡ１がより安定で継続的に細胞内（特に、細胞膜）に存在していることを意味しており、ＡＢＣＡ１が安定で継続的に細胞内に存在することにより、ＨＤＬ産生反応が促進される。ＡＢＣＡ１を細胞内に存在させるには、ＡＢＣＡ１そのものの発現を増大させたり、ＡＢＣＡ１の分解を抑制する方法があるが、本発明のスピロキノン誘導体では、ＡＢＣＡ１そのものの発現を増大するよりは、むしろ、ＡＢＣＡ１の分解を抑制することにより、ＡＢＣＡ１を細胞内に安定に留め、ＡＢＣＡ１を安定化させる。しかも、スピロキノン誘導体は、前記式（前記式(6)）において、Ｒ２ａ及び／又はＲ２ｂとして特定の基を有するため、生体に適用しても、バイオアベイラビリティが高い。
【０１２１】
そのため、優れたＡＢＣＡ１安定化作用と高いバイオアベイラビリティとに基づいて、ＡＢＣＡ１が直接的又は間接的に関与する疾患の予防及び／又は治療剤（例えば、低ＨＤＬ血症改善剤、ＬＤＬコレステロール低下剤等）、特に、低ＨＤＬ血症のようにＡＢＣＡ１の発現低下に起因する疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。
【０１２２】
特に、前記スピロキノン誘導体は、この誘導体を有効成分として含有する低ＨＤＬ血症改善剤（予防及び／又は治療剤）として有用である。なお、低ＨＤＬ血症は、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、高脂血症、メタボリックシンドローム、肝硬変、骨髄種、糖尿病、肥満、慢性腎不全、甲状腺機能異常、及び／又は慢性炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎など）などの疾患において見られる。前記スピロキノン誘導体は、これらの疾患におけるＨＤＬ血症の改善に効果的であり、前記スピロキノン誘導体を有効成分として含有する、これらの疾患の予防及び／又は治療剤として用いることもできる。
【０１２３】
さらに、本発明のスピロキノン誘導体は、冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症、無症候性心筋虚血、冠状動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、頚動脈硬化症、脳血管障害（脳梗塞、脳卒中を含む）、閉塞性動脈硬化症、高脂血症、メタボリックシンドローム、脂肪肝、肝硬変、骨髄腫、糖尿病、糖尿病合併症、皮膚疾患、黄色腫、関節疾患、増殖性疾患、末梢動脈閉塞症、虚血性末梢循環障害、肥満、脳腱黄色腫（cerebrotendinous xanthomatosis：ＣＴＸ）、慢性腎不全、糸球体腎炎、甲状腺機能亢進症、動脈硬化性腎症、血管肥厚、インターベンション（経皮的冠動脈形成術、経皮的冠動脈血行再開術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法を含む）後の血管肥厚、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、高脂血症に関連の強い腎症・腎炎および膵炎、高脂血症（家族性高コレステロール血症、食後高脂血症を含む）、慢性炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎を含む）、間欠性跛行、深部静脈血栓症、マラリア脳症、アルツハイマー病、又は創傷もしくは発育不全に伴う疾患の予防及び／又は治療剤としても有用である。
【０１２４】
前記スピロキノン誘導体は、単独で医薬として用いてもよく、担体（薬理学的又は生理学的に許容可能な担体など）と組み合わせて医薬組成物（又は製剤）として用いてもよい。なお、前記ＡＢＣＡ１安定化剤、低ＨＤＬ血症改善剤、前記各種疾患の予防及び／又は治療剤も、スピロキノン誘導体を有効成分として含有すればよく、スピロキノン誘導体単独で構成してもよく、また、上記と同様に担体と組み合わせて医薬組成物として構成してもよい。
【０１２５】
医薬組成物において、担体は、医薬組成物（又は製剤）の形態（すなわち、剤形）、投与形態、用途などに応じて、適宜選択される。剤形は特に制限されず、固形製剤（粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、座剤など）、半固形製剤（クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、グミ剤、フィルム状製剤、シート状製剤など）、液剤（溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、ローション剤、注射剤など）などであってもよい。また、前記粉剤及び／又は液剤などのスプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。なお、カプセル剤は、液体充填カプセルであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、本発明の製剤は、薬剤の放出速度が制御された製剤（徐放性製剤、速放性製剤）であってもよい。なお、吸入剤などで利用されるエアゾール剤において、エアゾールの発生方法は、特に制限されず、例えば、同一密封容器に医薬有効成分と代替フロン等の噴射剤とを充填し、スプレーする方法であってもよく、また、医薬有効成分と別の容器に充填した二酸化炭素や窒素等の圧縮ガスを用いたネブライザーやアトマイザーなどの形態による方法であってもよい。さらに、製剤は経口投与製剤であってもよく、非経口投与製剤（点鼻剤、吸入剤、経皮投与製剤など）であってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤（注射剤（水性注射剤、非水性注射剤など）などの溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、貼付剤、パップ剤など）であってもよい。本発明の製剤は固形製剤（特に経口投与製剤）である場合が多い。
【０１２６】
前記担体は、例えば、日本薬局方（局方）の他、（１）医薬品添加物ハンドブック、丸善（株）、（１９８９）、（２）「医薬品添加物辞典２０００」（薬事日報社、２００２年３月発行）、（３）「医薬品添加物辞典２００５」（薬事日報社、２００５年５月発行）、（４）薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂（１９９７）、及び（５）医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年８月）などに収載されている成分（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など）の中から、投与経路及び製剤用途に応じて適宜選択できる。例えば、固形製剤の担体としては、賦形剤、結合剤および崩壊剤から選択された少なくとも一種の担体を使用する場合が多く、脂質などの添加剤を用いてもよい。
【０１２７】
前記賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプンなどのデンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）などの多糖類；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムなどの酸化ケイ素又はケイ酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン；寒天、アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、トラガントガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子；メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース又はその塩（カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムなど）、ポリビニルピロリドン（ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポピドン）など）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【０１２８】
なお、前記コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体、オイドラギット（メタアクリル酸・アクリル酸共重合物）などが用いられる。コーティング剤は、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体などの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー（オイドラギットなど）で構成された胃溶性成分であってもよい。また、製剤は、これらの腸溶性成分や胃溶性成分を剤皮に含むカプセル剤であってもよい。
【０１２９】
液剤の担体のうち油性担体としては、動植物系油剤（ホホバ油、オリーブ油、やし油、綿実油などの植物系油剤；スクアランなどの動物系油剤など）、鉱物系油剤（流動パラフィン、シリコーンオイルなど）などが例示できる。水性担体としては、水（精製又は無菌水、注射用蒸留水など）、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖液、水溶性有機溶媒［エタノール、イソプロパノールなどの低級脂肪族アルコール；（ポリ）アルキレングリコール類（エチレングリコール、ポリエチレングリコールなど）；グリセリンなど］、ジメチルイソソルビド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。また、半固形剤の担体は、前記固形製剤の担体及び／又は液剤の担体から選択してもよい。また、半固形剤の担体は、脂質を含んでいてもよい。
【０１３０】
脂質としては、ワックス類（蜜ろう、カルナバろう、ラノリン、パラフィン、ワセリンなど）、長鎖脂肪酸エステル（飽和又は不飽和脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸と多価アルコール（ポリＣ２−４アルキレングリコール、グリセリン又はポリグリセリンなど）とのエステル（グリセライドなど）など）、硬化油、高級アルコール（ステアリルアルコールなどの飽和脂肪族アルコール、オレイルアルコールなどの不飽和脂肪族アルコールなど）、高級脂肪酸（リノール酸、リノレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸など）、金属石鹸類（例えば、ヤシ油脂肪酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸金属塩など）などが例示できる。
【０１３１】
製剤においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用することができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、乳化剤（例えば、非イオン性界面活性剤などの各種界面活性剤など）、分散剤、懸濁化剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤（カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ゼラチンなどの水溶性高分子；カルボキシメチルセルロースなどのセルロースエーテル類など）、ｐＨ調整剤又は緩衝剤（クエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝剤など）、安定剤、防腐剤又は保存剤（メチルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類など）、殺菌剤又は抗菌剤（安息香酸ナトリウムなどの安息香酸類など）、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤（例えば、甘味剤など）、着色剤（ベンガラなどの染顔料など）、矯臭剤又は香料（芳香剤など）、清涼化剤、消泡剤、等張化剤、無痛化剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【０１３２】
例えば、注射剤では、通常、前記添加物として、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤などを使用する場合が多い。なお、投与時に溶解あるいは懸濁して使用するための粉末注射剤では、粉末注射剤で使用される慣用の添加剤が使用できる。
【０１３３】
また、吸入剤、経皮吸収剤などの局所投与剤では、上記添加物として、通常、溶解補助剤、安定剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤などが使用される場合が多い。
【０１３４】
本発明の医薬組成物は、有効成分の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣用の製剤化方法、例えば、第十五改正日本薬局方記載の製造法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。
【０１３５】
本発明のスピロキノン誘導体（ＡＢＣＡ１安定化剤、低ＨＤＬ血症改善剤、各種疾患の予防及び／又は治療剤、医薬組成物も含む）は、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対し、安全に用いられる。
【０１３６】
本発明のスピロキノン誘導体の投与量は、投与対象、投与対象の年齢、体重、性別及び状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、投与時間、剤形、投与方法等により、適宜選択することができ、通常、有効量を投与する。また、前記スピロキノン誘導体は、高いバイオアベイラビリティを有するため、投与量が少量であっても、十分な効果を発揮する。なお、投与方法は、投与量と同様に、上記の要件を考慮して選択できる。
【０１３７】
ヒトに対する投与量は、例えば、経口剤として使用する場合、前記スピロキノン誘導体の使用量を基準に、１日当たり、通常、０．０１〜１，０００ｍｇ程度、好ましくは０．１〜７００ｍｇ程度、さらに好ましくは０．２〜５００ｍｇ程度である。また、注射剤として使用する場合、前記投与量は、前記スピロキノン誘導体の量を基準に、１日当たり、通常、０．０１〜２００ｍｇ程度、好ましくは０．０５〜１００ｍｇ程度、さらに好ましくは０．１〜８０ｍｇ程度である。さらに、局所投与剤として使用する場合、前記投与量は、前記スピロキノン誘導体の使用量を基準に、１日当たり、通常、０．０１〜２００ｍｇ程度、好ましくは０．０５〜１００ｍｇ程度、さらに好ましくは０．１〜８０ｍｇ程度である。上記投与経路及び投与量を具体的に決定する場面においては、患者の状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、年齢、性別、体重などを考慮してその経路及び最適量が決められる。
【０１３８】
本発明のスピロキノン誘導体は、作用の増強、投与量の低下および副作用の低減等を目的として、その効果に悪影響を及ぼさない１種以上の他の薬剤と組み合わせて用いることもできる。組み合わせることができる（併用可能な）薬剤は、低分子の薬剤、ポリペプチド、抗体又はワクチン等であってもよく、例えば、「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「利尿剤」、「抗血栓剤」、「アルツハイマー病治療薬」等が挙げられる。
【０１３９】
本発明のスピロキノン誘導体と他の薬剤とを組み合わせて用いる場合、投与形態は特に限定されるものではなく、例えば、両者を同時に製剤化して単一の製剤として投与してもよく、両者を別々に製剤化して同一投与経路で同時又は時間差をおいて投与してもよい。また、両者を別々に製剤化して異なる投与経路で同時又は時間差をおいて投与してもよい。
【産業上の利用可能性】
【０１４０】
本発明のスピロキノン誘導体は、優れたＡＢＣＡ１安定化作用及び高いバイオアベイラビリティを有しているため、ＡＢＣＡ１安定化剤を始め、ＡＢＣＡ１が関係する低ＨＤＬ血症の改善剤（低ＨＤＬ血症の予防及び／又は治療剤）の有効成分として有用である。また、低ＨＤＬ血症が見られる各種疾患、例えば、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、高脂血症、メタボリックシンドローム、肝硬変、骨髄種、糖尿病、肥満、慢性腎不全、甲状腺機能異常、慢性炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎など）などからなる群より選択された疾患の予防及び／又は治療剤としても有用である。
【実施例】
【０１４１】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【０１４２】
実施例１
(i)４，４−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）テトラヒドロピラン（化合物(5a)）の合成
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（２．３８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、テトラヒドロピラン−４−オン（１．０５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）及び触媒量の濃塩酸を加えて、６０℃で６時間撹拌した。放冷後、生じた結晶をろ取し、下記式で表される化合物(5a)（２．０１ｇ，７２％）を得た。
【０１４３】
【化７】
【０１４４】
ｍｐ：２１０−２１２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３６Ｈ，ｓ），１．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．８２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．３８（２Ｈ，ｓ），７．４８（４Ｈ，ｓ）。
【０１４５】
(ii)１０，１２，１６，１８−テトラｔ−ブチル−３−オキサ−７，２０−ジチアトリスピロ［５．１．５８．０．５１４．１６］イコサ−９，１２，１５，１８−テトラエン−１１，１７−ジオン（化合物(6a)）の合成
上記(i)の工程で得られた化合物(5a)（１．１２ｇ，２．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、二酸化マンガン（アルドリッチ社製，９００ｍｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物を、セライトでろ過し、ろ液から溶媒を留去し、化学量論的に下記式で表される化合物(6a)を得た（収量１．１２ｇ）。
【０１４６】
【化８】
【０１４７】
ｍｐ：１５６−１５８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３６Ｈ，ｓ），２．３４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．８１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．８２（４Ｈ，ｓ）。
【０１４８】
実施例２
(i)４，４−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）テトラヒドロチオピラン（化合物(5b)）の合成
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（１．１９ｇ，５．００ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、テトラヒドロチオピラン−４−オン（５８１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）及び触媒量の濃塩酸を加えて、６０℃で２４時間撹拌した。放冷後、反応混合物から、生じた結晶をろ取し、下記式で表される化合物(5b)を得た（収量１．１４ｇ，収率７９％）。
【０１４９】
【化９】
【０１５０】
ｍｐ：２１２−２１４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３６Ｈ，ｓ），２．００（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．８２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．３８（２Ｈ，ｓ），７．５０（４Ｈ，ｓ）。
【０１５１】
(ii)１０，１２，１６，１８−テトラｔ−ブチル−３，７，２０−トリチアトリスピロ［５．１．５８．０．５１４．１６］イコサ−９，１２，１５，１８−テトラエン−１１，１７−ジオン（化合物(6b)）の合成
上記工程(i)で得られた化合物(5a)（５７５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、二酸化マンガン（４００ｍｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液から溶媒を留去することにより、下記式で表される化合物(6b)を化学量論的に得た（収量５８３ｍｇ）。
【０１５２】
【化１０】
【０１５３】
ｍｐ：１６４−１６５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３６Ｈ，ｓ），２．５１−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．８０−２．８４（４Ｈ，ｍ），６．８０（４Ｈ，ｓ）。
【０１５４】
実施例３
(i)３，３−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）テトラヒドロチオフェン（化合物(5c)）の合成
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（１．１９ｇ，５．００ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、テトラヒドロチオフェン−３−オン（５１１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）及び触媒量の濃塩酸を加えて、６０℃で２４時間撹拌した。放冷後、反応混合物から、生じた結晶をろ取し、下記式で表される化合物(5c)を得た（収量１３９ｍｇ，収率８％）。
【０１５５】
【化１１】
【０１５６】
ｍｐ：１５９−１６１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３６Ｈ，ｓ），２．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．４１（２Ｈ，ｓ），７．４９（４Ｈ，ｓ）。
【０１５７】
(ii)９，１１，１５，１７−テトラｔ−ブチル−２，６，１９−トリチアトリスピロ［４．１．５７．０．５１３．１５］ノナデカ−８，１１，１４，１７−テトラエン−１０，１６−ジオン（化合物(6c)）の合成
上記工程(i)で得られた化合物(5c)（１８８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、二酸化マンガン（１２６ｍｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液から、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＵＬＴＲＡ ＰＡＣＫＴＭ，山善（株）製）（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝５０／１）により精製し、下記式で表される化合物(6c)の結晶を得た（収量１８４ｍｇ，収率９８％）。
【０１５８】
【化１２】
【０１５９】
ｍｐ：１２４−１２６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３６Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｓ），６．８４−６．８７（４Ｈ，ｍ）。
【０１６０】
実施例４
(i)１−ｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ピペリジン（化合物(5d)）の合成
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（１．１９ｇ，５．００ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した溶液に、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（９９６ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）及び触媒量の濃塩酸を加えて、６０℃で一夜撹拌した。反応混合物から溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＵＬＴＲＡ ＰＡＣＫＴＭ，山善（株）製）（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝１０／１）により精製し、下記式で表される化合物(5d)を得た（収量９５ｍｇ，収率６％）。
【０１６１】
【化１３】
【０１６２】
（式中、Bocは、ｔ−ブトキシカルボニル基を示す）
ｍｐ：１８６−１８９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（９Ｈ，ｓ），１．４４（３６Ｈ，ｓ），１．６９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．５４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．３９（２Ｈ，ｓ），７．４９（４Ｈ，ｓ）。
【０１６３】
(ii)３−ｔ−ブトキシカルボニル−１０，１２，１６，１８−テトラｔ−ブチル−７，２０−ジチア−３−アザトリスピロ［５．１．５８．０．５１４．１６］イコサ−９，１２，１５，１８−テトラエン−１１，１７−ジオン（化合物(6d)）の合成
上記工程(i)で得られた化合物(5d)（７９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、二酸化マンガン（８５ｍｇ）を加え、室温で５日間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＵＬＴＲＡ ＰＡＣＫＴＭ，山善（株）製）（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝３０／１）により精製することにより、下記式で表される化合物(6d)の結晶を得た（収量５７ｍｇ，収率７２％）。
【０１６４】
【化１４】
【０１６５】
（式中、Bocは前記に同じ）
ｍｐ：１７８−１７９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３６Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．２６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．８２（４Ｈ，ｓ）。
【０１６６】
実施例５
(i)２，２−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−１−メタンスルホニルプロパン（化合物(5e)）の合成
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（１．００ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、メタンスルホニルアセトン（１．１５ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（０．０５ｍＬ）を加えて、６０℃で７時間撹拌した。反応混合物から、溶媒が少量残留する程度に溶媒を留去し、一晩放置した。この残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、この混合物を６０℃で４時間撹拌した。得られた反応混合物から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［６０Ｎ（球状，中性）メッシュ１００−２１０μｍ，関東化学（株）製］（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝７／１〜２／１）により精製し、下記式で表される化合物(5e)を得た（収量６９６ｍｇ，収率７８％）。
【０１６７】
【化１５】
【０１６８】
ｍｐ：１７１−１７９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（３６Ｈ，ｓ），１．６９（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｓ），５．４６（２Ｈ，ｓ），７．４６（４Ｈ，ｓ）。
【０１６９】
(ii)１４−メタンスルホニルメチル−１４−メチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン（化合物(6e)）の合成
上記(i)の工程で得られた化合物(5e)（９６５ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、二酸化マンガン（９６４ｍｇ）を加え、３日間半撹拌した後、セライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［６０Ｎ（球状，中性）メッシュ１００−２１０μｍ，関東化学（株）製］（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝１５／１〜４／１）により精製し、目的化合物を含むフラクションをまとめ、溶媒を減圧下で留去した。残渣に少量のヘキサンを加えて懸濁させてろ取し、ヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥することにより下記式で表される目的化合物(6e)を得た（収量２１９ｍｇ，収率２３％）。
【０１７０】
【化１６】
【０１７１】
ｍｐ： １８９−１９０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（１８Ｈ，ｓ），１．２０（１８Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
【０１７２】
実施例６
(i)２，２−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プロパン−１，３−ジオール（化合物(5f)）の合成
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（３．００ｇ，１２．６ｍｍｏｌ），１，３−ジヒドロキシアセトン（２．２７ｇ，２５．２ｍｍｏｌ），メタノール（１５ｍＬ）及び濃塩酸（０．０７５ｍＬ）の混合液を６０℃で一夜撹拌した。反応混合物から溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［６０Ｎ（球状，中性）メッシュ１００−２１０μｍ，関東化学（株）製］（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝７／１〜２／１）により精製し、下記式で表される化合物(5f)を得た（収量６６１ｍｇ，収率１９％）。
【０１７３】
【化１７】
【０１７４】
ｍｐ：６９−８０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３６Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．４２（２Ｈ，ｓ），７．４３（４Ｈ，ｓ）。
【０１７５】
(ii)５，５−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン（化合物(5g)）の合成
上記(i)の工程で得られた化合物(5f)（６５５ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）と、アセトン（７ｍＬ）と、ジエチルエーテル（７ｍＬ）とを混合し、防湿下で氷冷した。この混合物に、塩化アルミニウム（３７３ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（７ｍＬ）に溶解した溶液を、氷冷下でゆっくり添加した。この混合物を、防湿下で、室温まで昇温し、７時間撹拌した。撹拌後、氷冷し、混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。反応混合物をクロロホルムで抽出処理し、クロロホルム相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、クロロホルム相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液から溶媒を減圧下留去し、残渣に少量のヘキサンを加え、減圧下で溶媒を留去し、結晶化した。さらに、少量のヘキサンを加えて、結晶をろ取した。得られた結晶は、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することにより、下記式で表される化合物(5g)を得た（収量３１５ｍｇ，収率４５％）。
【０１７６】
【化１８】
【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｓ），１．４３（３６Ｈ，ｓ），３．７１（４Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），７．４６（４Ｈ，ｓ）。
【０１７８】
(iii)３，３−ジメチル−１０，１２，１６，１８−テトラｔ−ブチル−２，４−ジオキサ−７，２０−ジチアトリスピロ［５，１，５８，０，５１４，１６］イコサ−９，１２，１５，１８−テトラエン−１１，１７−ジオン（化合物(6f)）の合成
上記工程(ii)で得られた化合物(5g)（３０９ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９ｍＬ）に溶解した溶液に、二酸化マンガン（１５７ｍｇ）を加え、２日間半撹拌した。混合物に二酸化マンガン（３１３ｍｇ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を追加し、さらに１日間撹拌した後、セライトろ過してろ液を濃縮した。残渣にヘキサンを加え、減圧留去後、再度ヘキサンを加え、生じた結晶をろ取した。結晶をヘキサンで洗浄後、減圧乾燥し、下記式で表される化合物(6f)を得た（収量２０３ｍｇ，収率６６％）。
【０１７９】
【化１９】
【０１８０】
ｍｐ：１９４−１９５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３６Ｈ，ｓ），１．４７（６Ｈ，ｓ），４．１８（４Ｈ，ｓ），６．７７（４Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１８１】
実施例７〜３４
テトラヒドロピラン−４−オンに代えて、表１及び表２に示すカルボニル化合物を用いる以外は、実施例１と同様に反応及び分離等の操作を行い、表１及び表２に示すスピロキノン化合物を得た。
【０１８２】
また、テトラヒドロフラン−４−オンに代えて、表３及び表４に示すカルボニル化合物を用いる以外は、実施例１と同様に反応を行った。
【０１８３】
【表１】
【０１８４】
【表２】
【０１８５】
【表３】
【０１８６】
【表４】
【０１８７】
次に、実施例で得られたスピロキノン誘導体の有効性及び安全性に関する薬理試験の方法並びに成績について説明する。
【０１８８】
試験例１ ＴＨＰ−１細胞を用いたＡＢＣＡ１の上昇作用
＜試験法＞
ＰＭＡ（ホルボールミリステートアセテート；３．２×１０−７Ｍ；和光純薬工業（株）製）の存在下、１０％ＦＢＳ−ＲＰＭＩ１６４０培地（シグマ社製）を用いて、ＴＨＰ−１細胞（ヒト白血病細胞；アメリカンタイプカルチャーコレクション社製）を２４時間培養することによりマクロファージへと分化させた。得られた細胞を、ＲＰＭＩ１６４０（シグマ社製）を用いて洗浄後、０．２％濃度のＢＳＡ（シグマ社製）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（シグマ社製）に添加した。この培地に実施例１、６及び１０で得られたスピロキノン誘導体をそれぞれ添加し、ａｐｏＡＩの存在下又は非存在下で２４時間培養した後、下記の方法に従い、細胞内ＡＢＣＡ１の発現量を測定した。なお、スピロキノン誘導体は、２−ブタノールに溶解後、最終濃度が０．５％となるように添加した。
【０１８９】
ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水；シグマ社製）を用いて洗浄した細胞を、プロテアーゼ阻害剤（シグマ社製）含有０．５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）中に回収し、撹拌後、氷上に１５分間静置した。得られた細胞懸濁液を、遠心処理（４７０×ｇ，５分）することにより、核画分を沈殿させた後、上清を遠心処理（３１６，０００×ｇ，３０分）し、膜画分を沈殿させた。膜画分（１５μｇ蛋白）を用いて、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びＩｍｍｕｎｏｂｌｏｔｔｉｎｇを行い、得られたＡＢＣＡ１蛋白のバンドを、画像解析ソフト（マイクロソフト社製Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ）を用いて数値化した。試験化合物のＡＢＣＡ１発現活性は、プロブコールスピロキノンのＡＢＣＡ１発現量を１００％としたとき、この発現量に対する相対比（％）として評価した。
【０１９０】
＜結果＞
前記実施例のスピロキノン誘導体を用いて処理したＴＨＰ−１細胞では、プロブコールスピロキノンと比較して１５０〜３００％程度の細胞内のＡＢＣＡ１の発現量を示した。
【０１９１】
試験例２ ＨＤＬ産生反応促進作用
＜試験法＞
試験例１においてａｐｏＡＩの存在下又は非存在下で２４時間培養した後の培地を用いて、ａｐｏＡＩ依存性のＨＤＬ新生反応に基づき培地中に搬出されたコレステロールを解析した。
【０１９２】
すなわち、上記培地を、１．５ｍｌチューブに回収し、遠心処理（３６，０００×ｇ，５分）し、上清をガラスチューブに移した。この上清に、クロロホルム／メタノール（容積比）＝２／１の混合液（和光純薬工業（株）製）を加え、撹拌し、さらに遠心処理（１，３００×ｇ，５分）を行った。遠心処理後、水層を除去し、残りの有機層に、水を添加して、再度撹拌した後、さらに遠心処理（１，３００×ｇ，５分）を行った。遠心処理後、水層を除去し、有機層を蒸発乾固させ、ガラスチューブ内に残存するコレステロールを酵素法により定量した。試験化合物を用いた場合のＨＤＬコレステロール搬出量を、プロブコールスピロキノンのＨＤＬコレステロール搬出量を１００％としたとき、相対比（％）として評価した。
【０１９３】
＜結果＞
前記実施例のスピロキノン誘導体を用いて処理したＴＨＰ−１細胞では、プロブコールスピロキノンと比較してａｐｏＡＩ依存性のＨＤＬコレステロール搬出において１２０〜１４０％程度の増加が認められた。
【０１９４】
試験例３ 毒性試験
マウスに、スピロキノン誘導体をそれぞれ、１週間経口投与し、異常が見られるか否か検討した。その結果、いずれのマウスにも特に異常と考えられる所見は見られなかった。
【０１９５】
このように、本発明の化合物は、ＡＢＣＡ１の発現そのものを上昇させるのではなく、ＡＢＣＡ１の分解を抑制することにより、安定かつ継続的にＡＢＣＡ１を発現させ、さらに、ＨＤＬの産生反応を大幅に促進し、低ＨＤＬ血症予防・治療剤として有効であることが上記試験により確認された。
【０１９６】
製剤例１
下記処方について日局ＸＩＶの製剤総則記載の公知方法に従って錠剤を得た。
【０１９７】
錠剤１錠中の処方例：
本発明のスピロキノン誘導体 ５０ｍｇ
結晶セルロース １００ｍｇ
トウモロコシデンプン ２８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
全量 １８０ｍｇ
製剤例２
下記処方について日局ＸＩＶの製剤総則記載の公知方法に従ってカプセル剤を得た。
【０１９８】
カプセル剤１カプセル中の処方例
本発明のスピロキノン誘導体 ５０ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
トウモロコシデンプン ２８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
全量 １８０ｍｇ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩（以下、単にスピロキノン誘導体と総称する場合がある）及びこのスピロキノン誘導体を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＢＣＡ１（ATP-binding cassette transport １；ＡＴＰ結合領域輸送体−１）は、肝臓、小腸、胎盤、副腎を始めとする各種臓器の細胞において、主に細胞膜に存在する蛋白質である。また、ＡＢＣＡ１は、脂質、アミノ酸、ビタミン、糖等の様々な物質の膜輸送に関与していると考えられるＡＢＣ蛋白質ファミリーに属するものの一つである（「Annual Review of Cell Biology」（米国），８，1992年，p67-113（非特許文献１）参照）。
【０００３】
さらに、ＡＢＣＡ１は、細胞の脂質から高密度リポ蛋白質（high-density lipoprotein；ＨＤＬ）が生ずる反応に不可欠な蛋白質であると共に、ＨＤＬ産生の律速因子でもあり、ＡＢＣＡ１によるＨＤＬの産生は、ＨＤＬを含む細胞コレステロールの主要な放出経路でもある。ここで、ＨＤＬとは、主に肝臓及び小腸上皮細胞で合成、分泌されるアポタンパク質Ａ−Ｉ（ａｐｏＡＩ）などのヘリックス型アポリポタンパク質と、細胞膜に存在するタンパク質ＡＢＣＡ１との作用で生成する脂質・タンパク質複合粒子であり、血中で末梢組織から余剰となったコレステロールを引き抜き、これを肝臓に転送する「コレステロール逆転送系」と呼ばれる脂質代謝の中でも極めて重要な役割を果たしており、「善玉コレステロール」と呼ばれることもある。
【０００４】
また、血中のＨＤＬ量は、ＨＤＬコレステロールの濃度を指標として測定され、一般に血中ＨＤＬコレステロールの値が４０ｍｇ／ｄｌ未満である場合、「低ＨＤＬ血症」と診断される。そして、この低ＨＤＬ血症は、動脈硬化症を始め、高脂血症、脳梗塞、脳卒中、肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム等の種々の疾患における危険因子として高頻度で見られるほか、Ｔａｎｇｉｅｒ病を始めとする様々な遺伝的疾患においても見られる。しかし、ＨＤＬ自体に作用する有用な低ＨＤＬ血症予防・治療剤は見当たらず、その出現が望まれていた。
【０００５】
前述したように、ＡＢＣＡ１は、ＨＤＬ産生の律速因子であることから、低ＨＤＬ血症予防又は治療剤の開発においては、ＡＢＣＡ１によりＨＤＬ産生を上昇させる試みが種々行われている。例えば、コレステロールの放出及びＨＤＬ濃度の上昇を図るため、直接ＡＢＣＡ１をコードする遺伝子を宿主細胞に導入しＡＢＣＡ１の発現量及び活性を高めること（国際公開ＷＯ００／７８９７１号（特許文献１）及び国際公開ＷＯ００／７８９７２号（特許文献２）参照）、ＨＤＬコレステロール及びトリグリセリドの濃度を調節するため、特定の物質が、ＡＢＣＡ１遺伝子の転写・翻訳を亢進させ、ＡＢＣＡ１の発現量及び活性を高めること（国際公開ＷＯ０１／１５６７６号（特許文献３）参照）が開示されている。また、ビスフェノール型プロブコール化合物の細胞内へのコレステロール取り込みに関する知見も得られている（「Lipids」（米国），29(12)，1994年，p819-823（非特許文献２）参照）。しかし、これらの文献には、プロブコールスピロキノン化合物又はビスフェノール型プロブコール化合物などのＡＢＣＡ１の発現及び低ＨＤＬ血症予防・治療効果については、具体的には記載されていない。
【０００６】
ＷＯ２００５／６７９０４（特許文献４）には、高脂血症治療剤であるプロブコールの代謝物であるプロブコールスピロキノン、プロブコールジフェノキノン及びプロブコールビスフェノールによる低ＨＤＬ血症予防・治療剤が開示されている。しかし、これらのプロブコール類では、ＡＢＣＡ１の安定かつ継続的な発現、及び低ＨＤＬ血症の予防・治療効果の点が十分とはいえない。なお、「Bulletin de la Societe Chimique de France」（フランス），7-8(Pt.2)，1973年，p2297-2300（非特許文献３）には、シクロヘキセン−２−チオンなどのシクロアルケン−２−チオンとＲ’（Ｒ”）ＣＮ２との反応によりスピロ環骨格を有するジチオラン−１，３化合物が得られることが記載されている。
【０００７】
また、高脂血症治療剤のプロブコールは、ＨＤＬを低下させる副作用があることが分かってきており、臨床上問題となっている。この副作用は、プロブコールが、ＨＤＬ産生に重要な役割を果たすＡＢＣＡ１を不活性化することが原因である。
【特許文献１】国際公開ＷＯ００／７８９７１号
【特許文献２】国際公開ＷＯ００／７８９７２号
【特許文献３】国際公開ＷＯ０１／１５６７６号
【特許文献４】国際公開ＷＯ０５／６７９０４号
【非特許文献１】「Annual Review of Cell Biology」（米国），８，1992年，p67-113
【非特許文献２】「Lipids」（米国），29(12)，1994年，p819-823
【非特許文献３】「Bulletin de la Societe Chimique de France」（フランス），7-8(Pt.2)，1973年，p2297-2300
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、優れたＡＢＣＡ１安定化作用を有する新規スピロキノン誘導体及びその製造方法、並びに前記スピロキノン誘導体を含有する医薬組成物及びＡＢＣＡ１安定化剤を提供することにある。
【０００９】
本発明の他の目的は、生物学的利用率（バイオアベイラビリティ）が高く、血中ＨＤＬ濃度を改善することができる新規スピロキノン誘導体及びその製造方法、並びに前記スピロキノン誘導体を含有する医薬組成物及びＡＢＣＡ１安定化剤を提供することにある。
【００１０】
本発明のさらに他の目的は、ＨＤＬ産生を効果的に向上でき、低ＨＤＬ血症の予防及び／又は治療に有効な低ＨＤＬ血症改善剤を提供することにある。
【００１１】
本発明の別の目的は、低ＨＤＬ血症に起因する各種疾患（動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、高脂血症、メタボリックシンドローム、肝硬変、骨髄腫、糖尿病、肥満、慢性腎不全、甲状腺機能異常又は慢性炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）等）の効果的な予防及び／又は治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、特定の新規スピロキノン誘導体が、ＡＢＣＡ１の分解を抑制して効率よく安定化させること、生体に適用しても高いバイオアベイラビリティを示すこと、さらには血中のＨＤＬ濃度を効果的に改善でき、結果として低ＨＤＬ血症及びそれに基づく各種疾患の予防及び／又は治療に有効であることを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明のスピロキノン誘導体は、下記式(6)で表される化合物（スピロキノン化合物）又はその薬理学的に許容可能な塩である。なお、下記式(6)で表されるスピロキノン化合物には位置番号を付している。
【００１４】
【化１】
【００１５】
（式中、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、
Ｒ２ａは水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基又はピリジル基を示し、
Ｒ２ｂは、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアリール基、スルホニルアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基、環状アミノアルキル基、ピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基、環状アミノ−カルボニル−アルキル基、又はアルコキシ基を有する複素環基を示すか、若しくはＲ２ａとＲ２ｂとは、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい複素環を形成する。）
本発明のスピロキノン誘導体は、(i)全てのＲ１ａ〜Ｒ１ｄがｔ−ブチル基であり、Ｒ２ａが水素原子であり、かつＲ２ｂがヒドロキシメチル基である場合、(ii)全てのＲ１ａ〜Ｒ１ｄがアルキル基であり、Ｒ２ａがアルキル基であり、かつＲ２ｂがヒドロキシアルキル基である場合、(iii)全てのＲ１ａ〜Ｒ１ｄがアルキル基であり、Ｒ２ａがアルキル基であり、かつＲ２ｂがカルボキシアルキル基である場合、(iv)全てのＲ１ａ〜Ｒ１ｄがアルキル基であり、Ｒ２ａがアルキル基であり、かつＲ２ｂがＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基である場合、及び(v)全てのＲ１ａ〜Ｒ１ｄがｔ−ブチル基であり、Ｒ２ａがメチル基であり、かつＲ２ｂが２−メトキシカルボニルエチル基である場合以外の誘導体であってもよい。
【００１６】
なお、前記式(6)で表される化合物又はその塩において、ベンゼン環の４位のカルボニル基はヒドロキシル基を形成してもよい。すなわち、本発明のスピロキノン誘導体は、ケトン体に限らずエノール体も包含する。
【００１７】
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、同一又は異なって、置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基又は置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基であってもよい。
【００１８】
Ｒ２ａは、水素原子又はＣ１−６アルキル基であってもよく、Ｒ２ｂは、ポリヒドロキシＣ１−６アルキル基、５又は６員複素環基を置換基として有するヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ６−１０アリール基、スルホニルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、ベンゼン環が縮合していてもよい５又は６員環状アミノＣ１−６アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−カルボニルＣ１−６アルキル基、又はアミノ基の窒素原子以外に環の構成原子としてヘテロ原子を有していてもよい５又は６員環状アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基を示すか、若しくはＲ２ａとＲ２ｂが互いに結合して、隣接する炭素原子とともに、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む３乃至１０員複素環を形成してもよい。なお、この複素環基は、置換基を有していてもよいアルキル基、および置換基を有していてもよいアルコキシ基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよく、複素環を構成するヘテロ原子が窒素原子の場合、この窒素原子は保護基で保護されていてもよい。
【００１９】
本発明の製造方法では、下記式(5)で表されるジチオアセタール化合物を酸化剤で処理することにより、前記式(6)で表される化合物又はその薬理学的に許容可能な塩（スピロキノン誘導体）を製造する。
【００２０】
【化２】
【００２１】
（式中、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは前記に同じ）
前記式(5)で表されるジチオアセタール化合物は、酸の存在下、下記式(3a)及び／又は(3b)で表されるメルカプトフェノール化合物と、下記式(4)で表されるカルボニル化合物とを反応させることにより製造できる。
【００２２】
【化３】
【００２３】
（式中、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは前記に同じ）
なお、式(5)、(3a)及び(3b)において、ベンゼン環の４位置のヒドロキシル基はカルボニル基を形成してもよい。すなわち、式(5)で表されるジチオアセタール化合物、式(3a)及び(3b)で表されるメルカプトフェノール化合物は、エノール体であってもよくケトン体であってもよい。
【００２４】
本発明の医薬組成物は、前記スピロキノン誘導体（前記スピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩）と担体とを含有する。また、前記スピロキノン誘導体を有効成分として含有するＡＢＣＡ１安定化剤、前記スピロキノン誘導体を有効成分として含有する低ＨＤＬ血症改善剤も本発明に包含される。
【００２５】
さらに、本発明には、前記スピロキノン誘導体を有効成分として含有する、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、高脂血症、メタボリックシンドローム、肝硬変、骨髄腫、糖尿病、肥満、慢性腎不全、甲状腺機能異常及び慢性炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）からなる群より選択された疾患の予防及び／又は治療剤も含まれる。
【発明の効果】
【００２６】
本発明のスピロキノン誘導体は、特定の構造を有しており、優れたＡＢＣＡ１安定化作用を有する。そのため、前記スピロキノン誘導体をＡＢＣＡ１安定化剤として用いたり、担体とともに、医薬組成物として用いるのに有用である。また、前記スピロキノン誘導体は、その特定の構造に基づいて、高いバイオアベイラビリティを示し、少量の使用でもＡＢＣＡ１安定化作用を効果的に発揮でき、血中ＨＤＬ濃度の改善に有効である。前記スピロキノン誘導体は、ＡＢＣＡ１安定化作用に優れるため、ＨＤＬ産生を効果的に向上することができる。そのため、前記スピロキノン誘導体は、低ＨＤＬ血症の予防及び／又は治療に有効であり、低ＨＤＬ血症改善剤として用いるのに有用である。さらに、前記スピロキノン誘導体は、低ＨＤＬ血症に起因する各種疾患（動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、高脂血症、メタボリックシンドローム、肝硬変、骨髄腫、糖尿病、肥満、慢性腎不全、甲状腺機能異常又は慢性炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）等）に対して、優れた予防及び／又は治療効果を有している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
（スピロキノン誘導体）
本発明のスピロキノン誘導体には、下記式で表される化合物（スピロキノン化合物）又はその薬理学的に許容可能な塩（医薬的又は薬学的に許容可能な塩など）が含まれる。
【００２８】
【化４】
【００２９】
（式中、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、
Ｒ２ａは水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基又はピリジル基を示し、
Ｒ２ｂは、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアリール基、スルホニルアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基、環状アミノアルキル基、ピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基、環状アミノ−カルボニル−アルキル基、又はアルコキシ基を有する複素環基を示すか、若しくはＲ２ａとＲ２ｂとは、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい複素環を形成する。）
前記式において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが例示できる。
【００３０】
また、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄで表されるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、デシル基などのＣ１−１０アルキル基が例示できる。
【００３１】
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄで表されるアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子など。好ましくはフッ素、塩素、臭素原子）、ヒドロキシル基、アルコキシ基［メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などのＣ１−１０アルコキシ基、好ましくはＣ１−６アルコキシ基、さらに好ましくは低級アルコキシ基（Ｃ１−４アルコキシ基など）など］、ハロアルコキシ基［前記アルコキシ基に対応するフルオロアルコキシ基（フルオロメトキシ基（トリフルオロメトキシ基など）、フルオロエトキシ基（２，２，２−トリフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基など）、パーフルオロプロポキシ基など）、このフルオロアルコキシ基に対応するクロロアルコキシ基、ブロモアルコキシ基及びヨードアルコキシ基など］、アシル基（ホルミル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル基などのＣ１−１０アルキルカルボニル基、好ましくはＣ１−６アルキル−カルボニル基、さらに好ましくはＣ１−４アルキル−カルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基などのＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基、ベンゾイル基などのＣ６−１０アリール−カルボニル基、ベンジルカルボニル基などのＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルカルボニル基など）、アシルオキシ基（アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基などのＣ２−１０アシルオキシ基、好ましくはＣ２−６アシルオキシ基、さらに好ましくはＣ２−４アシルオキシ基など）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基［メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのＣ１−１０アルコキシ−カルボニル基、好ましくはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、低級アルコキシカルボニル基（Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基など）など］、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基［前記例示の置換カルバモイル基、例えば、Ｎ−モノＣ１−６アルキルカルバモイル基、Ｎ−Ｃ１−６アシル−カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アシル−カルバモイル基など］、シアノ基及びニトロ基から選択された少なくとも一種の置換基が挙げられる。
【００３２】
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄで表されるアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ネオヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、イソヘプチルオキシ、オクチルオキシ、イソオクチルオキシ、デシルオキシ基などのＣ１−１０アルコキシ基が例示できる。
【００３３】
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄで表されるアルコキシ基の置換基としては、前記アルキル基の置換基の項で例示の置換基と同様の置換基が挙げられる。
【００３４】
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは水素原子であってもよいが、アルキル基又はアルコキシ基（例えば、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基）である場合が多い。これらのアルキル基及びアルコキシ基は直鎖状であってもよいが分岐鎖状である場合が多い。好ましいアルキル基は、分岐鎖状アルキル基、例えば、イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、ネオヘキシル基などの分岐鎖Ｃ３−６アルキル基である。また、好ましいアルコキシ基は、分岐鎖状アルコキシ基、例えば、イソプロポキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、イソヘキシルオキシ、ネオヘキシルオキシ基などの分岐鎖Ｃ３−６アルコキシ基である。
【００３５】
前記式において、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄの種類はそれぞれ異なっていてもよいが、通常、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｃ，Ｒ１ｂ＝Ｒ１ｄ、又はＲ１ａ＝Ｒ１ｂ，Ｒ１ｃ＝Ｒ１ｄである場合が多く、特にＲ１ａ＝Ｒ１ｃ＝Ｒ１ｂ＝Ｒ１ｄである場合が多い。さらに、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄの種類は同一のアルキル基（例えば、ｔ−ブチル基）又はアルコキシ基（例えば、ｔ−ブトキシ基）である場合が多い。
【００３６】
前記式において、Ｒ２ａで表されるアルキル基としては、無置換アルキル基［メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基などのＣ１−１０アルキル基、好ましくはＣ１−６アルキル基、さらに好ましくは低級アルキル基（Ｃ１−４アルキル基など）など］が挙げられる。
【００３７】
また、Ｒ２ａで表されるヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基としては、Ｒ２ａで表されるアルキル基に対応する基が挙げられる。ヒドロキシアルキル基としては、例えば、ヒドロキシメチル基、１−又は２−ヒドロキシエチル基、１−，２−又は３−ヒドロキシプロピル基などのヒドロキシＣ１−１０アルキル基、好ましくはヒドロキシＣ１−６アルキル基、さらに好ましくはヒドロキシＣ１−４アルキル基などが挙げられる。カルボキシアルキル基としては、例えば、カルボキシメチル基、１−又は２−カルボキシエチル基、１−，２−又は３−カルボキシプロピル基などのカルボキシＣ１−１０アルキル基、好ましくはカルボキシＣ１−６アルキル基、さらに好ましくはカルボキシＣ１−４アルキル基などが挙げられる。Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル基、１−又は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基、１−又は２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル基、１−又は２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル基などのＮ，Ｎ−ジＣ１−１０アルキルアミノＣ１−１０アルキル基、好ましくはＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、さらに好ましくはＮ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル基などが挙げられる。
【００３８】
Ｒ２ａで表されるピリジル基は、２−，３−又は４−ピリジル基のいずれであってもよい。
【００３９】
Ｒ２ｂで表されるヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、１−又は２−ヒドロキシエチル基、１−，２−又は３−ヒドロキシプロピル基、１−，２−，３−又は４−ヒドロキシブチル基、ジ乃至テトラヒドロキシブチル基（ジ又はトリヒドロキシブチル基など）、１−，２−，３−，４−又は５−ヒドロキシペンチル基、ジ乃至ペンタヒドロキシペンチル基（トリ又はテトラヒドロキシペンチル基など）などのモノ又はポリヒドロキシアルキル基（モノ又はポリヒドロキシＣ１−６アルキル基など）、好ましくはモノ乃至ペンタヒドロキシＣ１−６アルキル基、さらに好ましくはモノ乃至テトラヒドロキシＣ１−５アルキル基などが挙げられる。また、前記ヒドロキシアルキル基は、さらに酸素、イオウ及び窒素原子から選択された少なくとも一種（好ましくは酸素原子）を、環を構成するヘテロ原子として含む複素環基（例えば、５〜８員複素環、好ましくは５又は６員複素環など）を有していてもよく、この複素環基は、さらに置換基（前記置換基として例示のアルキル基、ヒドロキシル基、前記置換基として例示のアルコキシ基、及び／又はオキソ基など）を有していてもよい。なお、複素環基は、環の構成原子として、複数のヘテロ原子を有していてもよい。また、複素環基は、芳香族性複素環基であってもよいが、通常、非芳香族性複素環基である場合が多い。複素環基の具体例としては、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロフラン−３−オン−２−イル基、ヒドロキシテトラヒドロフラニル基、４−又は５−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−オン−２−イル基、４，５−ジヒドロキシ−２−テトラヒドロフラン−３−オン−イル基などの酸素原子含有複素環基（５又は６員複素環基など）；ピロリジニル基、ピペラジニル基などの窒素原子含有複素環基などが挙げられる。
【００４０】
好ましい複素環基は、ヒドロキシル基及び／又はオキソ基を有していてもよい５又は６員酸素原子含有複素環基である。Ｒ２ｂで表されるヒドロキシアルキル基としては、このような複素環基を置換基として有するヒドロキシアルキル基（ヒドロキシＣ１−４アルキル基、好ましくはＣ１−３アルキル基など）も好ましい。
【００４１】
Ｒ２ｂで表されるアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル基、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル基、１−又は２−メトキシエチル基、２−メトキシ−１−メチルエチル基、１−，２−又は３−メトキシプロピル基、１−又は２−メトキシブチル基などのメトキシアルキル基（直鎖状又は分岐鎖状メトキシアルキル基など）；このメトキシアルキル基に対応するエトキシアルキル、プロポキシアルキル及びブトキシアルキル基などのＣ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル基（例えば、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基）、好ましくはＣ１−５アルコキシＣ１−５アルキル基、さらに好ましくはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基などが挙げられる。
【００４２】
Ｒ２ｂで表されるアルコキシアリール基としては、メトキシフェニル基（２−，３−又は４−メトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，４，６−トリメトキシフェニル基などのモノ又はポリメトキシフェニル基など）、このメトキシフェニル基に対応するエトキシフェニル基、プロポキシフェニル基（ｎ−プロポキシフェニル、ｉ−プロポキシフェニル基など）、ブトキシフェニル基（ｎ−ブトキシフェニル、ｓ−ブトキシフェニル、ｔ−ブトキシフェニル基など）などのアルコキシフェニル基；これらのアルコキシフェニル基に対応するアルコキシナフチル基（例えば、１−又は２−メトキシナフチル基、１，２−、１，３−、１，４−又は１，８−ジメトキシナフチル基など）などのＣ１−１０アルコキシ−Ｃ６−１４アリール基（例えば、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ６−１０アリール基など）、好ましくはＣ１−５アルコキシ−Ｃ６−１０アリール基、さらに好ましくはＣ１−４アルコキシ−Ｃ６−１０アリール基などが挙げられる。
【００４３】
Ｒ２ｂで表されるスルホニルアルキル基としては、Ｒ２ａの項で例示のアルキル基に対応するスルホニルアルキル基、例えば、スルホニルメチル、１−又は２−スルホニルエチル、１−メチル−１−スルホニルエチル、１，１−ジメチル−２−スルホニルエチル、１−，２−又は３−スルホニルプロピル基などのスルホニルＣ１−１０アルキル基（例えば、スルホニルＣ１−６アルキル基）、好ましくはスルホニルＣ１−５アルキル基、さらに好ましくはスルホニルＣ１−４アルキル基などが挙げられる。
【００４４】
Ｒ２ｂで表されるアルキルスルホニルアルキル基としては、前記スルホニルアルキル基に対応するアルキルスルホニルアルキル基、例えば、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、プロピルスルホニルメチル、イソプロピルスルホニルメチル、ブチルスルホニルメチル、ｓ−ブチルスルホニルメチル、ｔ−ブチルスルホニルメチル基などのＣ１−１０アルキルスルホニルメチル基；これらのアルキルスルホニルメチル基に対応するアルキルスルホニルエチル、アルキルスルホニルプロピル、アルキルスルホニルブチル基などのＣ１−１０アルキルスルホニルＣ１−１０アルキル基（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基など）、好ましくはＣ１−５アルキルスルホニルＣ１−５アルキル基、さらに好ましくはＣ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル基などが挙げられる。
【００４５】
Ｒ２ｂで表されるカルボキシアルキル基としては、前記Ｒ２ａの項で例示のカルボキシアルキル基が挙げられる。また、アルコキシカルボニルアルキル基としては、前記カルボキシアルキル基に対応するアルコキシカルボニルアルキル基、例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、イソプロポキシカルボニルメチル、ｎ−ブトキシカルボニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル基などのＣ１−６アルコキシカルボニルメチル基；これらのアルコキシカルボニルメチル基に対応する１−又は２−（アルコキシカルボニル）エチル基、１−，２−又は３−（アルコキシカルボニル）プロピル基などのＣ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル基、さらに好ましくはＣ１−３アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル基などが挙げられる。
【００４６】
Ｒ２ｂで表されるＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、１−又は２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル、１−又は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、１−又は２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、Ｎ，Ｎ−ジｔ−ブチルアミノメチル、１−又は２−（Ｎ，Ｎ−ジｔ−ブチルアミノ）エチル基などのＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、好ましくはＮ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル基、さらに好ましくはＮ，Ｎ−ジＣ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル基などが挙げられる。
【００４７】
Ｒ２ｂで表される環状アミノアルキル基としては、前記Ｒ２ａの項で例示のアルキル基に対応する環状アミノアルキル基、例えば、１−ピロリジニルメチル、（ピロリジン−２−オン−１−イル）メチル、１−ピペリジニルメチル、（１−インドリニルメチル、（インドリン−２−オン−１−イル）メチル、２−イソインドリニルメチル、（イソインドリン−１，３−ジオン−２−イル）メチル、４−モルホリニルメチル基などの環状アミノメチル基（アミノ基の窒素原子以外に環の構成原子としてヘテロ原子（酸素、イオウ及び／又はチッ素原子など）を有していてもよい環状アミノメチル基など）、この環状アミノメチル基に対応する環状アミノエチル、環状アミノプロピル、環状アミノブチル基などのアレーン環（ベンゼン環などのＣ６−１０アレーン環など）が縮合していてもよい５〜８員環状アミノＣ１−６アルキル基、好ましくはベンゼン環が縮合していてもよい５又は６員環状アミノＣ１−４アルキル基（環状アミノＣ１−３アルキル基など）などが挙げられる。
【００４８】
Ｒ２ｂで表されるピリジル基は、２−、３−又は４−ピリジル基のいずれであってもよい。
【００４９】
Ｒ２ｂで表されるＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基としては、前記Ｒ２ａの項で例示のアルキル基に対応するＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、１−又は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−メチル−エチル、１−、２−又は３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル基などのＮ，Ｎ−ジＣ１−１０アルキル−カルバモイル−Ｃ１−１０アルキル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバモイル−Ｃ１−６アルキル基など）基、好ましくはＮ，Ｎ−ジＣ１−４アルキル−カルバモイル−Ｃ１−４アルキル基、さらに好ましくはＮ，Ｎ−ジＣ１−４アルキル−カルバモイル−Ｃ１−４アルキル基などが挙げられる。
【００５０】
Ｒ２ｂで表される環状アミノ−カルボニル−アルキル基としては、前記例示の環状アミノアルキル基に対応する基、例えば、１−ピロリジニルカルボニルメチル、１−又は２−（１’−ピロリジニルカルボニル）エチル、（ピロリジン−２−オン−１−イル）カルボニルメチル、１−ピペリジニルカルボニルメチル、（１−インドリニルカルボニルメチル、（インドリン−２−オン−１−イル）カルボニルメチル、２−イソインドリニルカルボニルメチル、（イソインドリン−１，３−ジオン−２−イル）カルボニルメチル、４−モルホリニルカルボニルメチル基、１−又は２−（４−モルホリニルカルボニル）エチル基などのアミノ基の窒素原子以外に環の構成原子としてヘテロ原子（酸素、硫黄及び／又は窒素原子など）を有していてもよい５〜８員環状アミノ基を有するカルボニルＣ１−１０アルキル基、好ましくは５又は６員環状アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基、さらに好ましくは環の構成原子として酸素原子又は硫黄原子を有していてもよい５又は６員環状アミノ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル基などが挙げられる。
【００５１】
Ｒ２ｂで表されるアルコキシ基を有する複素環基において、複素環基としては、環を構成するヘテロ原子として、酸素、硫黄及び／又は窒素原子を含む５〜８員複素環基（好ましくは５又は６員複素環基など）が挙げられる。複素環基は、芳香族性であってもよいが、通常、非芳香族性複素環基であってもよい。このような複素環基の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラニル基、フラニル基、１，３−ジオキソラン−２−イル基、１，３−ジオキサン−５−イル基、１，４−ジオキサン−２−イル基、１，３−ジオキセン−４−イル基などの酸素原子含有複素環基；テトラヒドロチエニル、１，３−ジチオラン−２−イル基、チアシクロヘキシル基、チアシクロヘキセニル基などの硫黄原子含有環；ピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基などの窒素原子含有環；１，３−オキサチオラン−２−イル基、モルホリニル基などの複数種のヘテロ原子を含む複素環などが挙げられる。また、このような複素環が有するアルコキシ基としては、前記Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄの項で例示のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ基などのＣ１−１０アルコキシ基、好ましくはＣ１−６アルコキシ基、さらに好ましくはＣ１−４アルコキシ基（特にＣ１−３アルコキシ基など）などが挙げられる。複素環基は、１つ又は複数（複素環の構成ヘテロ原子の種類及び員数に応じて、例えば、２〜４個、好ましくは２又は３個）のアルコキシ基を有していてもよい。アルコキシ基を有する複素環基のうち、特にアルコキシ基を有し、かつ環を構成するヘテロ原子として、少なくとも酸素原子を含む複素環基が好ましい。このような酸素原子含有複素環の具体例としては、例えば、２−メトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル基、４−メトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル基、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル基などのモノ乃至トリＣ１−６アルコキシ５又は６員複素環、好ましくはモノ又はジＣ１−４アルコキシ５又は６員複素環などが例示できる。
【００５２】
なお、本発明のスピロキノン化合物は、上記式において、(i)全てのＲ１ａ〜Ｒ１ｄがｔ−ブチル基であり、Ｒ２ａが水素原子であり、かつＲ２ｂがヒドロキシメチル基である化合物、(ii)全てのＲ１ａ〜Ｒ１ｄがアルキル基であり、Ｒ２ａがアルキル基であり、かつＲ２ｂがヒドロキシアルキル基である化合物、(iii)全てのＲ１ａ〜Ｒ１ｄがアルキル基であり、Ｒ２ａがアルキル基であり、かつＲ２ｂがカルボキシアルキル基である化合物、(iv)全てのＲ１ａ〜Ｒ１ｄがアルキル基であり、Ｒ２ａがアルキル基であり、かつＲ２ｂがＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基である化合物、及び(v)全てのＲ１ａ〜Ｒ１ｄがｔ−ブチル基であり、Ｒ２ａがメチル基であり、かつＲ２ｂが２−メトキシカルボニルエチル基である化合物、並びにこれらの誘導体以外の化合物であってもよい。
【００５３】
上記式において、Ｒ２ａとＲ２ｂとが互いに結合して、隣接する炭素原子とともに形成する複素環としては、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む非芳香族性の複素環が挙げられる。複素環の員数は、特に制限されないが、例えば、３〜１０員環、好ましくは４〜８員環、さらに好ましくは５又は６員環であってもよい。このような複素環としては、例えば、テトラヒドロフラン、フラン、１，３−ジオキソラン、ジオキサン、ジオキセン基などの酸素原子含有複素環基；テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、テトラヒドロチオピラン、チアシクロヘキセンなどの硫黄原子含有複素環；ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジンなどの窒素原子含有複素環；１，３−オキサチオラン、モルホリンなどの複数種のヘテロ原子を含む複素環などが挙げられる。複素環は、不飽和複素環であってもよいが、飽和複素環であるのが好ましい。
【００５４】
なお、隣接する炭素原子とともに形成する複素環は、通常、スピロキノン化合物の原料である環状ケトンに由来する。そのため、上記複素環は、入手可能な（合成可能な又は市販の）環状ケトン（複素環式ケトン）に対応する複素環であればよい。
【００５５】
前記複素環は、置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄで表されるアルキル基の置換基の項で例示した置換基などであってもよいが、通常、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基及び置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基から選択された少なくとも一種の基などが挙げられる。アルキル基及びアルコキシ基としては、前記Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄの項で例示のアルキル基及びアルコキシ基が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのＣ１−１０アルコキシ−カルボニル基、好ましくはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、低級アルコキシ−カルボニル基（Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基など）などが挙げられる。
【００５６】
これらのアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基が有していてもよい置換基としては、前記Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄで表されるアルキル基の置換基の項で例示した置換基などが挙げられる。
【００５７】
なお、前記複素環を構成するヘテロ原子が窒素原子の場合、この窒素原子は保護基で保護されていてもよい。このような保護基としては、イミノ基又はアミノ基の保護基として通常用いられる保護基であればよく、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル基などのアルキル基（Ｃ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基など）；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシ−カルボニル基（例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、好ましくはＣ１−４アルコキシ−カルボニル基など）などが挙げられる。これらの保護基のうち、特に、ｔ−ブトキシカルボニル基などの分岐状アルコキシ−カルボニル基が好ましい。
【００５８】
スピロキノン化合物の上記式において、Ｒ２ａとしては、特に、水素原子又はアルキル基が好ましい。また、Ｒ２ｂとしては、ポリヒドロキシアルキル基（ポリヒドロキシＣ１−６アルキル基、好ましくはジ乃至ペンタヒドロキシＣ１−６アルキル基など）、５又は６員複素環基を置換基として有するヒドロキシアルキル基（ヒドロキシＣ１−６アルキル基、好ましくはヒドロキシル基及び／又はオキソ基を有していてもよい５又は６員酸素原子含有環基を置換基として有するヒドロキシＣ１−４アルキル基など）、アルコキシアルキル基（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基など）、アルコキシアリール基（Ｃ１−６アルコキシＣ６−１０アリール基など）、スルホニルアルキル基（スルホニルＣ１−６アルキル基など）、アルキルスルホニルアルキル基（Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基など）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基（Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基など）、環状アミノアルキル基（ベンゼン環が縮合していてもよい５又は６員環状アミノＣ１−６アルキル基など）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基（Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル基など）、又は環状アミノ−カルボニル−アルキル基（アミノ基の窒素原子以外に環の構成原子としてヘテロ原子を有していてもよい５又は６員環状アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基など）などが好ましい。
【００５９】
また、Ｒ２ａとＲ２ｂが、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環を形成するのも好ましい。
【００６０】
前記式のスピロキノン化合物の具体例としては、例えば、下記の化合物などが挙げられる
(i)Ｒ２ａが水素原子であり、Ｒ２ｂがポリヒドロキシアルキル基である化合物：
１４−（２，３，４−トリヒドロキシ−ｎ−ブチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−（２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ｎ−ペンチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−ジ乃至ペンタヒドロキシＣ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラＣ１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなど。
【００６１】
(ii)Ｒ２ａが水素原子であり、Ｒ２ｂがヒドロキシル基及び／又はオキソ基を有していてもよい５又は６員酸素原子含有複素環基を置換基として有するヒドロキシアルキル基である化合物：
１４−（１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１−ヒドロキシメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−（１−（テトラヒドロフラン−５−オン−２−イル）−１−ヒドロキシメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−（１−（３−又は４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−１−ヒドロキシメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−（１−（３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−５−オン−２−イル）−１−ヒドロキシメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−位に５又は６員の酸素原子含有複素環基を置換基として有するヒドロキシＣ１−６アルキル基を有する２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなど。
【００６２】
(iii)Ｒ２ａが水素原子であり、Ｒ２ｂがカルボキシアルキル基である化合物：
１４−カルボキシメチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−（２−カルボキシエチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−カルボキシＣ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラＣ１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなど。
【００６３】
(iv)Ｒ２ａが水素原子であり、Ｒ２ｂがＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基である化合物：
１４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−（Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル）−２，４，９，１１−テトラＣ１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなど。
【００６４】
(v)Ｒ２ａが水素原子又はアルキル基であり、Ｒ２ｂがスルホニルアルキル基又はアルキルスルホニルアルキル基である化合物：
１４−スルホニルメチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−スルホニルＣ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−メチルスルホニルメチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン
１４−メチル−１４−スルホニルメチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−Ｃ１−６アルキル−１４−スルホニルＣ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−メチル−１４−メチルスルホニルメチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−Ｃ１−６アルキル−１４−Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなど。
【００６５】
(vi)Ｒ２ａが水素原子又はアルキル基であり、Ｒ２ｂがアルコキシアルキル基、アルコキシアリール基又はアルコキシ基を有する複素環基である化合物：
１４−メトキシメチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラＣ１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−メトキシメチル−１４−メチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−１４−Ｃ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラＣ１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−メトキシフェニル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−Ｃ１−６アルコキシＣ６−１０アリール−２，４，９，１１−テトラＣ１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−（２−メトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−（２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどのモノ乃至トリスＣ１−６アルコキシ基が置換した５又は６員酸素原子含有複素環基を、１４位に有する２，４，９，１１−テトラＣ１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなど。
【００６６】
(vii)Ｒ２ａが水素原子又はアルキル基であり、環状アミノ−カルボニル−アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基、環状アミノアルキル基、又はピリジル基である化合物：
１４−（４−モルホリルカルボニルメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−（２−（４−モルホリルカルボニル）エチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４位に５又は６員環状アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基を有する２，４，９，１１−テトラＣ１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−メチル−１４−（４−モルホリルカルボニルメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−メチル−１４−（２−（４−モルホリルカルボニル）エチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４位に５又は６員環状アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基を有する１４−Ｃ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラＣ１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−（Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１４−メチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−１４−メチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−（Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）−１４−Ｃ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−（１−ピロリジニルメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−（イソインドリン−１，３−ジオン−２−イル）メチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどのベンゼン環が縮合していてもよい５又は６員環状アミノＣ１−６アルキル基を１４位に有する２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−メチル−１４−（１−ピロリジニルメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−メチル−１４−（イソインドリン−１，３−ジオン−２−イル）メチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどのベンゼン環が縮合していてもよい５又は６員環状アミノＣ１−６アルキル基を１４位に有する１４−Ｃ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−（２−又は４−ピリジル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−ピリジル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−メチル−１４−（２−又は４−ピリジル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−Ｃ１−６アルキル−１４−ピリジル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなど。
【００６７】
(viii)Ｒ２ａが水素原子又はヒドロキシアルキル基であり、Ｒ２ｂがヒドロキシアルキル基である化合物（全てのＲ１ａ〜Ｒ１ｄがｔ−ブチル基であり、Ｒ２ａが水素原子であり、かつＲ２ｂがヒドロキシメチル基である化合物は除く）：
１４−ヒドロキシメチル−２，４，９，１１−テトライソプロピル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−ヒドロキシＣ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトライソプロピル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４，１４−ジ（ヒドロキシメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４，１４−ジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
(ix)Ｒ２ａがカルボキシアルキル基であり、Ｒ２ｂがカルボキシアルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル基である化合物：
１４，１４−ジ（カルボキシメチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４，１４−ジ（２−カルボキシエチル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４，１４−ジ（カルボキシＣ１−６アルキル）−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
１４−カルボキシメチル−１４−メトキシカルボニルメチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−カルボキシＣ１−６アルキル−１４−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなど。
【００６８】
(x)Ｒ２ａとＲ２ｂとが互いに結合し、隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい複素環を形成した化合物：
１０，１２，１６，１８−テトラｔ−ブチル−３−オキサ−７，２０−ジチアトリスピロ［５．１．５８．０．５１４．１６］イコサ−９，１２，１５，１８−テトラエン−１１，１７−ジオン、３，３−ジメチル−１０，１２，１６，１８−テトラｔ−ブチル−２，４−ジオキサ−７，２０−ジチアトリスピロ［５，１，５８，０，５１４，１６］イコサ−９，１２，１５，１８−テトラエン−１１，１７−ジオン、９，１１，１５，１７−テトラｔ−ブチル−１−メチル−２−オキサ−６，１９−ジチアトリスピロ［４．１．５７．０．５１３．１５］ノナデカ−８，１１，１４，１７−テトラエン−１０，１６−ジオンなどのＲ２ａとＲ２ｂとが互いに結合し、隣接する炭素原子とともに酸素原子含有５〜８員複素環を形成した化合物（複素環は、Ｃ１−６アルキル基及び／又はＣ１−６アルコキシ基を有していてもよい）；
１０，１２，１６，１８−テトラｔ−ブチル−３，７，２０−トリチアトリスピロ［５．１．５８．０．５１４．１６］イコサ−９，１２，１５，１８−テトラエン−１１，１７−ジオン、９，１１，１５，１７−テトラｔ−ブチル−２，６，１９−トリチアトリスピロ［４．１．５７．０．５１３．１５］ノナデカ−８，１１，１４，１７−テトラエン−１０，１６−ジオンなどのＲ２ａとＲ２ｂとが互いに結合し、隣接する炭素原子とともに硫黄原子含有５〜８員複素環を形成した化合物（複素環は、Ｃ１−６アルキル基及び／又はＣ１−６アルコキシ基を有していてもよい）；
２−ｔ−ブトキシカルボニル−９，１１，１５，１７−テトラｔ−ブチル−６，１９−ジチア−２−アザトリスピロ［４．１．５７．０．５１３．１５］ノナデカ−８，１１，１４，１７−テトラエン−１０，１６−ジオン、２−メトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニル−９，１１，１５，１７−テトラｔ−ブチル−６，１９−ジチア−３−アザトリスピロ［４．１．５７．０．５１３．１５］ノナデカ−８，１１，１４，１７−テトラエン−１０，１６−ジオン、２−ｔ−ブトキシカルボニル−１０，１２，１６，１８−テトラｔ−ブチル−７，２０−ジチア−２−アザトリスピロ［５．１．５８．０．５１４．１６］イコサ−９，１２，１５，１８−テトラエン−１１，１７−ジオン、２−エチル−１０，１２，１６，１８−テトラｔ−ブチル−７，２０−ジチア−２−アザトリスピロ［５．１．５８．０．５１４．１６］イコサ−９，１２，１５，１８−テトラエン−１１，１７−ジオン、３−ｔ−ブトキシカルボニル−１０，１２，１６，１８−テトラｔ−ブチル−７，２０−ジチア−３−アザトリスピロ［５．１．５８．０．５１４．１６］イコサ−９，１２，１５，１８−テトラエン−１１，１７−ジオンなどのＲ２ａとＲ２ｂとが互いに結合し、隣接する炭素原子とともに窒素原子含有５〜８員複素環を形成した化合物（複素環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及び／又はＣ１−６アルコキシカルボニル基を有していてもよい）など。
【００６９】
前記スピロキノン化合物のうち、特に、Ｒ２ｂにアルキルスルホニルアルキル基（アルカンスルホニルアルキル基）、アルコキシアルキル基又はアルコキシアリール基を有する化合物か、若しくはＲ２ａとＲ２ｂとが互いに結合し、隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい複素環を形成した化合物が好ましい。
【００７０】
スピロキノン誘導体には、前記式のスピロキノン化合物の薬理学的に許容可能な塩も含まれる。このような塩としては、前記式のスピロキノン化合物と、酸又は塩基との塩が挙げられる。塩を形成する酸としては、無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、有機酸（酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などのオキシカルボン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸など）が例示できる。塩基としては、式（１）の化合物の種類に応じて適宜選択でき、例えば、無機塩基（アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩など）、有機塩基（アルキルアミン類、アルカノールアミン類、アルキレンジアミンなどのポリアミン類など）などが挙げられる。これらの酸又は塩基は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００７１】
なお、前記式のスピロキノン化合物は、無水物又は水和物であってもよく、溶媒和物（エタノールなどの有機溶媒などによる溶媒和物など）などであってもよい。また、前記化合物は、前記式のスピロキノン化合物の官能基（例えば、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂなど）が修飾され、生体内で活性を発現するプロドラッグ体であってもよい。プロドラッグ体としては、例えば、加水分解、酸化、還元、エステル交換などの代謝により前記式のスピロキノン化合物に変換し得る化合物（例えば、前記式のスピロキノン化合物のエステル体、エーテル体、アルコール体、アミド体、アミン誘導体など）などが挙げられる。なお、前記式のスピロキノン化合物には、スピロキノン化合物の水和物又は溶媒和物などの他、結晶多形の物質などとして単離されたものも含まれる。また、本発明のスピロキノン誘導体には、前記式のスピロキノン化合物又はその塩の互変異性体、不斉炭素原子を有する光学活性体（（Ｒ）体，（Ｓ）体、ジアステレオマーなど）、ラセミ体、又はこれらの混合物なども含まれる。
【００７２】
本発明のスピロキノン化合物は、前記式中のＲ２ｂ、又はＲ２ａ及びＲ２ｂに特定の基（Ｒ２ａとＲ２ｂとが結合して隣接する炭素原子とともに複素環を形成する場合も含む）を有するため、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄにｔ−ブチル基やイソプロピル基などのアルキル基やアルコキシ基などの疎水性基を有する場合であっても、スピロキノン化合物に適度な親水性を付与することができる。そのため、生体への吸収性を高めることができ、バイオアベイラビリティを改善することができる。
【００７３】
なお、化合物の疎水性の程度は、logP値で表すことができる。logP値とは、化合物について、水に対して非混和性の有機溶媒（例えば、１−オクタノールなど）中の平衡濃度と、水中の平衡濃度との比を表す分配係数Ｐを、常用対数logPの形で表した値である。logP値は、有機溶媒及び水を用いて測定してもよく、また、化合物の構造に基づいて、コンピュータ（ＣlogP法、ＮlogP法など）などにより算出してもよい。本発明のスピロキノン化合物のＣlogP値は、例えば、４〜１０、好ましくは４．５〜９（例えば、５〜８）、さらに好ましくは５．２〜７（特に５．５又は６．５）程度であってもよい。
【００７４】
（製造方法）
前記スピロキノン誘導体（下記式(6)で表されるスピロキノン化合物又はその塩）は、種々の方法で製造でき、例えば、下記の反応工程式に従って製造できる。
【００７５】
【化５】
【００７６】
（式中、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは前記に同じ）
すなわち、工程１で示されるように、式(5)で表されるジチオアセタール化合物の分子内カップリング反応により式(6)で表されるスピロキノン化合物又はその塩を得ることができる。また、式(5)で表されるジチオアセタール化合物は、工程２で示されるように、上記式(3a)及び／又は(3b)で表されるメルカプトフェノール化合物（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールなど）と式(4)で表されるカルボニル化合物とを反応させることにより得ることができる。なお、スピロキノン化合物の塩は、必要により、スピロキノン化合物を慣用の塩形成反応に供することにより生成させてもよい。また、塩は、反応の適当な段階で形成してもよく、例えば、式(5)，(3a)，(3b)又は(4)で表され、かつ塩を形成した原料を用いて反応させてスピロキノン化合物(6)の塩を生成させてもよく、生成したスピロキノン化合物(6)と酸又は塩基とを反応させて塩を形成してもよい。
【００７７】
（工程１）
工程１では、ジチオアセタール化合物(5)の分子内カップリング反応を利用してスピロ環を形成することにより、スピロキノン化合物(6)又はその塩を製造する。
【００７８】
基質のジチオアセタール化合物(5)としては、スピロキノン化合物(6)に対応する化合物が使用でき、また、水和物や塩の形態で使用してもよい。なお、ジチオアセタール化合物(5)は、必ずしも上記反応工程式に準じて合成する必要はなく、市販品を用いてもよく、また、慣用の方法又はその変法などにより合成してもよい。
【００７９】
上記カップリング反応は、酸化剤の存在下で行うことができる。酸化剤としては、通常、金属酸化物、例えば、酸化セレンなどのアルカリ土類金属酸化物；酸化セリウム、二酸化マンガン、酸化ルテニウム、酸化オスミウム、酸化銅、酸化銀などの遷移金属酸化物；酸化鉛などの周期表第１４族金属の酸化物；酸化ビスマスなどの周期表第１５族金属の酸化物などが使用できる。これらの金属酸化物のうち、特に、二酸化マンガンなどの周期表第７族金属の酸化物などが好ましい。なお、酸化剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。また、金属酸化物と他の酸化剤（例えば、分子状酸素、過酸化物、クロム酸などの金属酸化物以外の慣用の酸化剤など）とを併用してもよい。
【００８０】
酸化剤の割合は、基質であるジチオアセタール化合物(5)１モルに対して、０．５〜２０モル、好ましくは１〜１５モル、さらに好ましくは２〜１０モル程度である。
【００８１】
工程１の反応は、溶媒の存在下又は非存在下のいずれにおいても行うことができる。溶媒の存在下で反応を行う場合には、溶媒は、反応に対して不活性な溶媒、例えば、炭化水素類（ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素類、トルエンなどの芳香族炭化水素類）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン、トリクロロエタンなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの環状エーテル類）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなど）、セロソルブ類、カルボン酸類（酢酸、プロピオン酸など）、エステル類（酢酸エチルなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、スルホランなどが挙げられる。これらの溶媒は単独で又は二種以上組み合わせて混合溶媒として使用できる。上記溶媒のうち、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類などが好ましい。
【００８２】
反応温度は、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの種類、溶媒の種類などに応じて、例えば、０〜２００℃の広い範囲から選択でき、好ましくは１０〜１８０℃、さらに好ましくは室温（２０〜２５℃程度）〜１６０℃程度であってもよい。また、反応は、酸化雰囲気（空気などの酸素含有ガスなど）又は不活性ガス雰囲気（窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど）下で行うことができる。反応は、減圧又は加圧下で行ってもよく、また、大気圧下で行ってもよい。
【００８３】
得られる化合物(6)又はその塩は、慣用の分離又は精製（あるいは単離）方法、例えば、ろ過、転溶、塩析、蒸留、溶媒除去、析出（例えば、塩を形成させることによる析出など）、晶析、再結晶、デカンテーション、抽出、乾燥、洗浄、クロマトグラフィー、及びこれらの組み合わせなどにより、分離又は精製してもよい。
【００８４】
（工程２）
工程２では、ジチオアセタール化合物(5)を、式(3a)及び／又は(3b)で表されるメルカプトフェノール化合物（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールなど）と、式(4)で表されるカルボニル化合物とを反応させることにより合成する。
【００８５】
式(3a)及び／又は(3b)で表される２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールなどのメルカプトフェノール化合物としては、市販品及び慣用の方法又はその変法により製造された化合物のいずれを用いてもよい。式(3a)及び／又は(3b)で表されるメルカプトフェノール化合物は慣用の方法で調製でき、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールは、例えば、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオシアネートと水とをトリエチルホスフィンの存在下で反応させることにより製造してもよい。式(3a)及び／又は(3b)で表される２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールなどのメルカプトフェノール化合物の製造方法の詳細については、例えば、特開昭６１−２１８５７０号公報などを参照できる。なお、メルカプトフェノール化合物に関し、式(3a)で表される化合物と、式(3b)で表される化合物とはそれぞれ異なっていてもよいが、通常、同じメルカプトフェノール化合物（Ｒ１ａ＝Ｒ１ｃ，Ｒ１ｂ＝Ｒ１ｄの化合物、特にＲ１ａ＝Ｒ１ｃ＝Ｒ１ｂ＝Ｒ１ｄの化合物）を用いる場合が多い。
【００８６】
カルボニル化合物(4)としては、ジチオアセタール化合物(5)（及びスピロキノン化合物(6)又はその塩）に対応する化合物が使用でき、市販品及び慣用の方法又はその変法により製造された化合物のいずれを用いてもよい。また、カルボニル化合物(4)は、水和物や塩の形態で使用してもよい。
【００８７】
カルボニル化合物(4)としては、カルボニル基及びホルミル基から選択された少なくとも一種を有する種々の化合物、例えば、下記の化合物などが例示できる。
【００８８】
(i)Ｒ２ａが水素原子であり、Ｒ２ｂがポリヒドロキシアルキル基であるカルボニル化合物：
グリセルアルデヒド、１，２，３−トリヒドロキシペンタナール、１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ヘキサナールなどのポリＣ２−１１アルカナール（ジ乃至ペンタヒドロキシＣ２−７アルカナール、好ましくはジ乃至テトラヒドロキシＣ２−５アルカナールなど）など。
【００８９】
(ii)Ｒ２ａが水素原子であり、Ｒ２ｂがヒドロキシル基及び／又はオキソ基を有していてもよい５又は６員酸素原子含有複素環基を置換基として有するヒドロキシアルキル基であるカルボニル化合物：
テトラヒドロフラニルグリコールアルデヒド、テトラヒドロフラン−５−オン−２−イル−グリコールアルデヒド、３−又は４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル−グリコールアルデヒド、３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−５−オン−２−イル−グリコールアルデヒド、３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−５−オン−２−イル−ラクタルデヒドなどの５〜８員（例えば、５又は６員など）の酸素原子含有複素環基を置換基として有するヒドロキシＣ２−１１アルカナール（例えば、ヒドロキシＣ２−７アルカナール、好ましくはヒドロキシＣ２−５アルカナールなど）など。
【００９０】
(iii)Ｒ２ａが水素原子であり、Ｒ２ｂがカルボキシアルキル基であるカルボニル化合物：
ホルミル酢酸、ホルミルプロピオン酸、ホルミル酪酸、ホルミル吉草酸などのホルミルＣ１−１０アルカン−カルボン酸（例えば、ホルミルＣ１−６アルカン−カルボン酸、好ましくはホルミルＣ１−４アルカン−カルボン酸など）など。
【００９１】
(iv)Ｒ２ａが水素原子であり、Ｒ２ｂがＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基であるカルボニル化合物：
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルアセトアルデヒド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルアセトアルデヒド、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルプロピオンアルデヒド、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルブチルアルデヒドなどのＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバモイル−Ｃ２−７アルカナール（例えば、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルカルバモイル−Ｃ２−５アルカナール）など。
【００９２】
(v)Ｒ２ａが水素原子又はアルキル基であり、Ｒ２ｂがスルホニルアルキル基又はアルキルスルホニルアルキル基であるカルボニル化合物：
スルホニルアセトアルデヒド、メチルスルホニルアセトアルデヒド、スルホニルプロピオンアルデヒド、メチルスルホニルプロピオンアルデヒド、メチルスルホニルブチルアルデヒドなどのスルホニル−（又はＣ１−１０アルキルスルホニル−）Ｃ２−１１アルカナール［例えば、スルホニル−（又はＣ１−６アルキルスルホニル−）Ｃ２−７アルカナール、好ましくはスルホニル−（又はＣ１−４アルキルスルホニル−）Ｃ２−５アルカナールなど］；
スルホニルアセトン、スルホニルメチル−エチル−ケトン、スルホニルエチル−エチル−ケトンなどのスルホニルＣ１−１０アルキル−Ｃ１−１０アルキル−ケトン（例えば、スルホニルＣ１−６アルキル−Ｃ１−６アルキル−ケトン、好ましくはスルホニルＣ１−４アルキル−Ｃ１−４アルキル−ケトン）；
メチルスルホニルアセトン（メタンスルホニルアセトン）、エチルスルホニルアセトン、メチルスルホニルメチル−エチル−ケトン、メチルスルホニルエチル−エチル−ケトンなどのＣ１−１０アルキルスルホニルＣ１−１０アルキル−Ｃ１−１０アルキル−ケトン（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル−Ｃ１−６アルキル−ケトン、好ましくはＣ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル−Ｃ１−４アルキル−ケトン）など。
【００９３】
(vi)Ｒ２ａが水素原子又はアルキル基であり、Ｒ２ｂがアルコキシアルキル基、アルコキシアリール基又はアルコキシ基を有する複素環基であるカルボニル化合物：
メトキシアセトアルデヒド、エトキシアセトアルデヒド、メトキシプロピオンアルデヒド、メトキシブチルアルデヒドなどのＣ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１１アルカナール（例えば、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ２−７アルカナール、好ましくはＣ１−４アルコキシ−Ｃ２−５アルカナール）；
メトキシメチル−メチル−ケトン、エトキシメチル−メチル−ケトン、メトキシメチル−エチル−ケトンなどのＣ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル−Ｃ１−１０アルキル−ケトン（例えば、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ１−６アルキル−ケトン、好ましくはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル−Ｃ１−４アルキル−ケトンなど）；
アニスアルデヒドなどのメトキシベンズアルデヒド、バニリン、エトキシベンズアルデヒドなどのＣ１−１０アルコキシ−ホルミル−Ｃ６−１０アレーン（Ｃ１−６アルコキシ−ホルミル−Ｃ６−１０アレーンなど）；
３−ホルミル−２−メトキシ−テトラヒドロフラン、２，５−ジメトキシ−３−ホルミルテトラヒドロフランなどのモノ乃至トリスＣ１−６アルコキシ基が置換した５〜８員酸素原子含有複素環式アルデヒド（例えば、５又は６員酸素原子含有複素環式アルデヒドなど）など。
【００９４】
(vii)Ｒ２ａが水素原子又はアルキル基であり、環状アミノ−カルボニル−アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基、環状アミノアルキル基、又はピリジル基であるカルボニル化合物：
１−ピペリジニルカルボニルアセトアルデヒド、４−モルホリルカルボニルアセトアルデヒド、２−（４−モルホリルカルボニル）プロピオンアルデヒドなどの５〜８員環状アミノ−カルボニル−Ｃ２−１１アルカナール（例えば、５又は６員環状アミノ−カルボニル−Ｃ２−７アルカナールなど）；
メチル−（１−ピペリジニルカルボニルメチル）−ケトン、メチル−（４−モルホリルカルボニルメチル）−ケトン、メチル−（２−（４−モルホリルカルボニル）エチル）−ケトンなどの５〜８員環状アミノ−カルボニルＣ１−１０アルキル−Ｃ１−１０アルキルケトン（例えば、５又は６員環状アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基−Ｃ１−６アルキルケトンなど）；
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセトアルデヒド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセトアルデヒド、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオンアルデヒドなどのＮ，Ｎ−ジＣ１−１０アルキルアミノＣ１−１０アルキルアルデヒド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルアルデヒドなど）；
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−メチル−ケトン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル−メチル−ケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル−エチル−ケトンなどのＮ，Ｎ−ジＣ１−１０アルキルアミノＣ１−１０アルキル−Ｃ１−１０アルキル−ケトン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル−Ｃ１−６アルキル−ケトンなど）；
１−ピロリジニルアセトアルデヒド、イソインドリン−１，３−ジオン−２−イル−アセトアルデヒドなどのベンゼン環が縮合していてもよい５〜８員環状アミノＣ２−１１アルカナール（例えば、５又は６員環状アミノＣ１−６アルキル−Ｃ２−７アルカナールなど）；
メチル−（１−ピロリジニルメチル）−ケトン、メチル−（イソインドリン−１，３−ジオン−２−イル）メチル−ケトンなどのベンゼン環が縮合していてもよい５〜８員環状アミノＣ１−１０アルキル−Ｃ１−１０アルキル−ケトン（例えば、５又は６員環状アミノＣ１−６アルキル−Ｃ１−６アルキル−ケトンなど）；
ニコチンアルデヒド、４−ホルミルピリジンなどのホルミルピリジン；
メチル−（２−又は４−ピリジル）−ケトンなどのＣ１−１０アルキル−ピリジル−ケトン（Ｃ１−６アルキル−ピリジル−ケトンなど）など。
【００９５】
(viii)Ｒ２ａが水素原子又はヒドロキシアルキル基であり、Ｒ２ｂがヒドロキシアルキル基であるカルボニル化合物：
グリコールアルデヒドなどのヒドロキシＣ２−１１アルカナール（例えば、ヒドロキシＣ２−７アルカナール、好ましくはヒドロキシＣ３−７アルカナールなど）；
ジ（ヒドロキシメチル）ケトン、ジ（ヒドロキシエチル）ケトンなどのジ（ヒドロキシＣ１−１０アルキル）ケトン［例えば、ジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）ケトンなど］など。
【００９６】
(ix)Ｒ２ａがカルボキシアルキル基であり、Ｒ２ｂがカルボキシアルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル基であるカルボニル化合物：
ジ（カルボキシメチル）ケトン、ジ（２−カルボキシエチル）ケトンなどのジ（カルボキシＣ１−１０アルキル）ケトン［例えば、ジ（カルボキシＣ１−６アルキル）ケトンなど］；
カルボキシメチル−メトキシカルボニルメチル−ケトンなどのカルボキシＣ１−１０アルキル−（Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−１０アルキル）ケトン［例えば、カルボキシＣ１−６アルキル−（Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル）ケトンなど］など。
【００９７】
(x)Ｒ２ａがアルキル基又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基であり、Ｒ２ｂがＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルであるカルボニル化合物：
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−メチル−ケトン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル−メチルケトン、１−又は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル−メチル−ケトンなどのＮ，Ｎ−ジＣ１−１０アルキルアミノＣ１−１０アルキル−Ｃ１−１０アルキル−ケトン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル−Ｃ１−６アルキル−ケトンなど）；
ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ケトン、ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）ケトンなどのビス（Ｎ，Ｎ−ジＣ１−１０アルキルアミノＣ１−１０アルキル）ケトン［例えば、ビス（Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ケトンなど］；
ビス（２−，３−又は４−ピリジル）ケトンなど。
【００９８】
(xi)Ｒ２ａとＲ２ｂとが互いに結合し、隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい複素環を形成したカルボニル化合物（複素環式ケトン）：
テトラヒドロフラン−２−又は３−オン、２−メチル−テトラヒドロフラン−３−オン、３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オン、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オンなどの置換基（Ｃ１−６アルキル基及び／又はＣ１−６アルコキシ基など）を有していてもよい酸素原子含有５〜８員複素環式ケトン（好ましくは酸素原子含有５又は６員複素環式ケトンなど）；
テトラヒドロチオフェン−２−又は３−オン、テトラヒドロチアピラン−２−，３−又は４−オンなどの置換基（Ｃ１−６アルキル基及び／又はＣ１−６アルコキシ基など）を有していてもよい硫黄原子含有５〜８員複素環式ケトン；
１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−又は３−オン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−４−オン、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−，３−又は４−オン、１−エチルピペリジン−２−，３−又は４−オンなどの置換基（Ｃ１−６アルキル基及び／又はＣ１−６アルコキシ基など）を有していてもよい窒素原子含有５〜８員複素環式ケトンなど。
【００９９】
カルボニル化合物(4)の割合は、式(3a)及び／又は(3b)で表される２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールなどのメルカプトフェノール化合物の全体１モルに対して、０．１〜１０モル程度の範囲から選択でき、通常、０．１〜５モル（０．１〜２モル）、好ましくは０．２〜１．５モル、さらに好ましくは０．３〜１モル程度である。
【０１００】
また、上記反応は、通常、酸の存在下で行われる場合が多い。このような酸としては、有機酸（酢酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸などの有機スルホン酸など）などであってもよいが、通常、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸が好ましい。酸としては、塩化亜鉛、塩化アルミニウムなどのルイス酸のほか、ヘテロポリ酸、陽イオン交換樹脂なども使用できる。
【０１０１】
酸の割合は、式(3a)及び／又は(3b)で表される２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールなどのメルカプトフェノール化合物の全体１モルに対して、０．００１〜１０モル、好ましくは０．００５〜５モル、さらに好ましくは０．０１〜１モル（例えば、０．０５〜０．５モル）程度である。
【０１０２】
上記反応は、溶媒の存在下又は非存在下のいずれにおいても行うことができる。また、上記酸及び／又はカルボニル化合物を溶媒として用いてもよい。
【０１０３】
溶媒としては、反応に対して不活性であればよく、例えば、炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素類、トルエンなどの芳香族炭化水素類）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン、トリクロロエタンなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、エーテル類（イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの環状エーテル類）、セロソルブ類、カルボン酸類（酢酸、プロピオン酸など）、エステル類（酢酸エチルなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、スルホランなどが挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は二種以上組み合わせて混合溶媒として用いてもよい。上記溶媒のうち、炭化水素類、アルコール類、エーテル類などが好ましい。
【０１０４】
反応温度は、例えば、０〜１００℃程度の範囲から適宜選択でき、好ましくは１０〜８０℃、さらに好ましくは室温（２０〜２５℃程度）〜７０℃程度である。また、反応は、酸化雰囲気（空気などの酸素含有ガスなど）又は不活性ガス雰囲気（窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど）下で行うことができる。反応は、減圧下又は加圧下で行ってもよく、大気圧下で行ってもよい。
【０１０５】
なお、置換基Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂなどの他、これらの基がさらに有する置換基は、式(5)，(3a)，(3b)又は(4)で表される原料化合物などに予め導入してもよく、これらの置換基を有しない原料を用いてスピロキノン化合物(6)を調製した後、慣用の方法（酸化、還元、加水分解、置換反応など）を利用して前記の置換基を有しない化合物(6)に、置換基を導入することにより調製してもよい。また、上記置換基のうち、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基などの反応性基は、反応の適当な段階で、必要により保護基で保護してもよく、保護した後、適当な段階で脱保護してもよい。
【０１０６】
（工程３及び４）
上記ジチオアセタール化合物(5)のうち、下記式(5-2)で表されるジオキサシクロアルカン骨格を有する化合物は、式(3a)及び／又は(3b)で表されるメルカプトフェノール化合物（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールなど）と下記式(7)で表されるジ（ヒドロキシアルキル）ケトンとを反応させて下記式(5-1)で表されるチオアセタール化合物を生成させる工程３と、化合物(5-1)にさらに下記式(8)で表されるジアルキルケトンを反応させる工程４とを経ることにより得てもよい。
【０１０７】
【化６】
【０１０８】
（式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同一又は異なってアルキレン基を示し、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは同一又は異なってアルキル基を示す。Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは前記に同じ）
上記反応工程式において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂで表されるアルキレン基（又はアルキリデン基）としては、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン基などのＣ１−６アルキレン（又はアルキリデン）基、好ましくはＣ１−４アルキレン（又はアルキリデン）基などが挙げられる。
【０１０９】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂで表されるアルキル基としては、メチル、エチル、１−メチル−エチル、プロピル基などのＣ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基などが挙げられる。
【０１１０】
工程３は、カルボニル化合物(4)に代えて、ジ（ヒドロキシアルキル）ケトン(7)を用いる以外は、工程２と同様に反応を行うことができる。すなわち、反応条件、各成分の割合などは、工程２を参照できる。
【０１１１】
ジ（ヒドロキシアルキル）ケトン(7)の具体例としては、ジ（ヒドロキシメチル）ケトン、ヒドロキシメチル−ヒドロキシエチル−ケトン、ジ（ヒドロキシエチル）ケトンなどのジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）ケトン、好ましくはジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）ケトンなどが挙げられる。
【０１１２】
工程４において、ジアルキルケトン(8)の具体例としては、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンなどのジＣ１−６アルキル−ケトン、好ましくはジＣ１−４アルキル−ケトンなどが挙げられる。
【０１１３】
ジアルキルケトン(8)の割合は、化合物(5-1)１モルに対して、０．１〜１０モル程度の範囲から選択でき、通常、０．１〜５モル（０．１〜２モル）、好ましくは０．２〜１．５モル、さらに好ましくは０．３〜１．２モル程度である。
【０１１４】
また、工程４の反応は、通常、酸の存在下で行われる場合が多い。このような酸としては、上記工程２の項で例示の酸が挙げられ、塩酸などの無機酸の他、塩化亜鉛、塩化アルミニウムなどのルイス酸を用いるのが好ましい。
【０１１５】
酸の割合は、化合物(5-1)１モルに対して、０．００１〜１０モル、好ましくは０．００５〜５モル、さらに好ましくは０．０１〜１モル（例えば、０．０５〜０．５モル）程度である。
【０１１６】
上記反応は、溶媒の存在下又は非存在下のいずれにおいても行うことができる。また、上記酸及び／又はカルボニル化合物を溶媒として用いてもよい。溶媒としては、前記反応工程２の項で例示の溶媒が利用できる。
【０１１７】
反応温度は、例えば、０℃〜１００℃程度の範囲から適宜選択でき、好ましくは１０〜５０℃、さらに好ましくは室温（２０〜２５℃程度）である。また、反応は、酸化雰囲気（空気などの酸素含有ガスなど）又は不活性ガス雰囲気（窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど）下で行うことができる。反応は、減圧下又は加圧下で行ってもよく、大気圧下で行ってもよい。なお、使用する酸の種類によっては、防湿下で反応を行ってもよい。
【０１１８】
なお、工程２又は４において得られる化合物(5)又は化合物(5-2)は、慣用の方法により分離又は精製した後、工程１において、スピロキノン化合物(6)の合成に供してもよく、分離又は精製することなく、スピロキノン化合物(6)の合成に供してもよい。
【０１１９】
（用途）
本発明のスピロキノン誘導体は、優れたＡＢＣＡ１安定化作用を有しているため、スピロキノン誘導体を有効成分として含有するＡＢＣＡ１安定化剤として有用である。なお、ＡＢＣＡ１安定化剤とは、肝臓、小腸、胎盤、副腎を始めとする各種臓器の細胞（主に細胞膜）に存在するＡＢＣＡ１をより安定かつ継続的に発現させる薬剤である。
【０１２０】
また、ＡＢＣＡ１の安定化とは、例えば、スピロキノン誘導体の非存在下で評価した場合と比較して、スピロキノン誘導体の存在下で評価した場合において、ＡＢＣＡ１がより安定で継続的に細胞内（特に、細胞膜）に存在していることを意味しており、ＡＢＣＡ１が安定で継続的に細胞内に存在することにより、ＨＤＬ産生反応が促進される。ＡＢＣＡ１を細胞内に存在させるには、ＡＢＣＡ１そのものの発現を増大させたり、ＡＢＣＡ１の分解を抑制する方法があるが、本発明のスピロキノン誘導体では、ＡＢＣＡ１そのものの発現を増大するよりは、むしろ、ＡＢＣＡ１の分解を抑制することにより、ＡＢＣＡ１を細胞内に安定に留め、ＡＢＣＡ１を安定化させる。しかも、スピロキノン誘導体は、前記式（前記式(6)）において、Ｒ２ａ及び／又はＲ２ｂとして特定の基を有するため、生体に適用しても、バイオアベイラビリティが高い。
【０１２１】
そのため、優れたＡＢＣＡ１安定化作用と高いバイオアベイラビリティとに基づいて、ＡＢＣＡ１が直接的又は間接的に関与する疾患の予防及び／又は治療剤（例えば、低ＨＤＬ血症改善剤、ＬＤＬコレステロール低下剤等）、特に、低ＨＤＬ血症のようにＡＢＣＡ１の発現低下に起因する疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。
【０１２２】
特に、前記スピロキノン誘導体は、この誘導体を有効成分として含有する低ＨＤＬ血症改善剤（予防及び／又は治療剤）として有用である。なお、低ＨＤＬ血症は、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、高脂血症、メタボリックシンドローム、肝硬変、骨髄種、糖尿病、肥満、慢性腎不全、甲状腺機能異常、及び／又は慢性炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎など）などの疾患において見られる。前記スピロキノン誘導体は、これらの疾患におけるＨＤＬ血症の改善に効果的であり、前記スピロキノン誘導体を有効成分として含有する、これらの疾患の予防及び／又は治療剤として用いることもできる。
【０１２３】
さらに、本発明のスピロキノン誘導体は、冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症、無症候性心筋虚血、冠状動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、頚動脈硬化症、脳血管障害（脳梗塞、脳卒中を含む）、閉塞性動脈硬化症、高脂血症、メタボリックシンドローム、脂肪肝、肝硬変、骨髄腫、糖尿病、糖尿病合併症、皮膚疾患、黄色腫、関節疾患、増殖性疾患、末梢動脈閉塞症、虚血性末梢循環障害、肥満、脳腱黄色腫（cerebrotendinous xanthomatosis：ＣＴＸ）、慢性腎不全、糸球体腎炎、甲状腺機能亢進症、動脈硬化性腎症、血管肥厚、インターベンション（経皮的冠動脈形成術、経皮的冠動脈血行再開術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法を含む）後の血管肥厚、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、高脂血症に関連の強い腎症・腎炎および膵炎、高脂血症（家族性高コレステロール血症、食後高脂血症を含む）、慢性炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎を含む）、間欠性跛行、深部静脈血栓症、マラリア脳症、アルツハイマー病、又は創傷もしくは発育不全に伴う疾患の予防及び／又は治療剤としても有用である。
【０１２４】
前記スピロキノン誘導体は、単独で医薬として用いてもよく、担体（薬理学的又は生理学的に許容可能な担体など）と組み合わせて医薬組成物（又は製剤）として用いてもよい。なお、前記ＡＢＣＡ１安定化剤、低ＨＤＬ血症改善剤、前記各種疾患の予防及び／又は治療剤も、スピロキノン誘導体を有効成分として含有すればよく、スピロキノン誘導体単独で構成してもよく、また、上記と同様に担体と組み合わせて医薬組成物として構成してもよい。
【０１２５】
医薬組成物において、担体は、医薬組成物（又は製剤）の形態（すなわち、剤形）、投与形態、用途などに応じて、適宜選択される。剤形は特に制限されず、固形製剤（粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、座剤など）、半固形製剤（クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、グミ剤、フィルム状製剤、シート状製剤など）、液剤（溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、ローション剤、注射剤など）などであってもよい。また、前記粉剤及び／又は液剤などのスプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。なお、カプセル剤は、液体充填カプセルであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、本発明の製剤は、薬剤の放出速度が制御された製剤（徐放性製剤、速放性製剤）であってもよい。なお、吸入剤などで利用されるエアゾール剤において、エアゾールの発生方法は、特に制限されず、例えば、同一密封容器に医薬有効成分と代替フロン等の噴射剤とを充填し、スプレーする方法であってもよく、また、医薬有効成分と別の容器に充填した二酸化炭素や窒素等の圧縮ガスを用いたネブライザーやアトマイザーなどの形態による方法であってもよい。さらに、製剤は経口投与製剤であってもよく、非経口投与製剤（点鼻剤、吸入剤、経皮投与製剤など）であってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤（注射剤（水性注射剤、非水性注射剤など）などの溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、貼付剤、パップ剤など）であってもよい。本発明の製剤は固形製剤（特に経口投与製剤）である場合が多い。
【０１２６】
前記担体は、例えば、日本薬局方（局方）の他、（１）医薬品添加物ハンドブック、丸善（株）、（１９８９）、（２）「医薬品添加物辞典２０００」（薬事日報社、２００２年３月発行）、（３）「医薬品添加物辞典２００５」（薬事日報社、２００５年５月発行）、（４）薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂（１９９７）、及び（５）医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年８月）などに収載されている成分（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など）の中から、投与経路及び製剤用途に応じて適宜選択できる。例えば、固形製剤の担体としては、賦形剤、結合剤および崩壊剤から選択された少なくとも一種の担体を使用する場合が多く、脂質などの添加剤を用いてもよい。
【０１２７】
前記賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプンなどのデンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）などの多糖類；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムなどの酸化ケイ素又はケイ酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン；寒天、アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、トラガントガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子；メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース又はその塩（カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムなど）、ポリビニルピロリドン（ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポピドン）など）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【０１２８】
なお、前記コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体、オイドラギット（メタアクリル酸・アクリル酸共重合物）などが用いられる。コーティング剤は、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体などの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー（オイドラギットなど）で構成された胃溶性成分であってもよい。また、製剤は、これらの腸溶性成分や胃溶性成分を剤皮に含むカプセル剤であってもよい。
【０１２９】
液剤の担体のうち油性担体としては、動植物系油剤（ホホバ油、オリーブ油、やし油、綿実油などの植物系油剤；スクアランなどの動物系油剤など）、鉱物系油剤（流動パラフィン、シリコーンオイルなど）などが例示できる。水性担体としては、水（精製又は無菌水、注射用蒸留水など）、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖液、水溶性有機溶媒［エタノール、イソプロパノールなどの低級脂肪族アルコール；（ポリ）アルキレングリコール類（エチレングリコール、ポリエチレングリコールなど）；グリセリンなど］、ジメチルイソソルビド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。また、半固形剤の担体は、前記固形製剤の担体及び／又は液剤の担体から選択してもよい。また、半固形剤の担体は、脂質を含んでいてもよい。
【０１３０】
脂質としては、ワックス類（蜜ろう、カルナバろう、ラノリン、パラフィン、ワセリンなど）、長鎖脂肪酸エステル（飽和又は不飽和脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸と多価アルコール（ポリＣ２−４アルキレングリコール、グリセリン又はポリグリセリンなど）とのエステル（グリセライドなど）など）、硬化油、高級アルコール（ステアリルアルコールなどの飽和脂肪族アルコール、オレイルアルコールなどの不飽和脂肪族アルコールなど）、高級脂肪酸（リノール酸、リノレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸など）、金属石鹸類（例えば、ヤシ油脂肪酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸金属塩など）などが例示できる。
【０１３１】
製剤においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用することができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、乳化剤（例えば、非イオン性界面活性剤などの各種界面活性剤など）、分散剤、懸濁化剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤（カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ゼラチンなどの水溶性高分子；カルボキシメチルセルロースなどのセルロースエーテル類など）、ｐＨ調整剤又は緩衝剤（クエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝剤など）、安定剤、防腐剤又は保存剤（メチルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類など）、殺菌剤又は抗菌剤（安息香酸ナトリウムなどの安息香酸類など）、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤（例えば、甘味剤など）、着色剤（ベンガラなどの染顔料など）、矯臭剤又は香料（芳香剤など）、清涼化剤、消泡剤、等張化剤、無痛化剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【０１３２】
例えば、注射剤では、通常、前記添加物として、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤などを使用する場合が多い。なお、投与時に溶解あるいは懸濁して使用するための粉末注射剤では、粉末注射剤で使用される慣用の添加剤が使用できる。
【０１３３】
また、吸入剤、経皮吸収剤などの局所投与剤では、上記添加物として、通常、溶解補助剤、安定剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤などが使用される場合が多い。
【０１３４】
本発明の医薬組成物は、有効成分の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣用の製剤化方法、例えば、第十五改正日本薬局方記載の製造法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。
【０１３５】
本発明のスピロキノン誘導体（ＡＢＣＡ１安定化剤、低ＨＤＬ血症改善剤、各種疾患の予防及び／又は治療剤、医薬組成物も含む）は、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対し、安全に用いられる。
【０１３６】
本発明のスピロキノン誘導体の投与量は、投与対象、投与対象の年齢、体重、性別及び状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、投与時間、剤形、投与方法等により、適宜選択することができ、通常、有効量を投与する。また、前記スピロキノン誘導体は、高いバイオアベイラビリティを有するため、投与量が少量であっても、十分な効果を発揮する。なお、投与方法は、投与量と同様に、上記の要件を考慮して選択できる。
【０１３７】
ヒトに対する投与量は、例えば、経口剤として使用する場合、前記スピロキノン誘導体の使用量を基準に、１日当たり、通常、０．０１〜１，０００ｍｇ程度、好ましくは０．１〜７００ｍｇ程度、さらに好ましくは０．２〜５００ｍｇ程度である。また、注射剤として使用する場合、前記投与量は、前記スピロキノン誘導体の量を基準に、１日当たり、通常、０．０１〜２００ｍｇ程度、好ましくは０．０５〜１００ｍｇ程度、さらに好ましくは０．１〜８０ｍｇ程度である。さらに、局所投与剤として使用する場合、前記投与量は、前記スピロキノン誘導体の使用量を基準に、１日当たり、通常、０．０１〜２００ｍｇ程度、好ましくは０．０５〜１００ｍｇ程度、さらに好ましくは０．１〜８０ｍｇ程度である。上記投与経路及び投与量を具体的に決定する場面においては、患者の状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、年齢、性別、体重などを考慮してその経路及び最適量が決められる。
【０１３８】
本発明のスピロキノン誘導体は、作用の増強、投与量の低下および副作用の低減等を目的として、その効果に悪影響を及ぼさない１種以上の他の薬剤と組み合わせて用いることもできる。組み合わせることができる（併用可能な）薬剤は、低分子の薬剤、ポリペプチド、抗体又はワクチン等であってもよく、例えば、「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「利尿剤」、「抗血栓剤」、「アルツハイマー病治療薬」等が挙げられる。
【０１３９】
本発明のスピロキノン誘導体と他の薬剤とを組み合わせて用いる場合、投与形態は特に限定されるものではなく、例えば、両者を同時に製剤化して単一の製剤として投与してもよく、両者を別々に製剤化して同一投与経路で同時又は時間差をおいて投与してもよい。また、両者を別々に製剤化して異なる投与経路で同時又は時間差をおいて投与してもよい。
【産業上の利用可能性】
【０１４０】
本発明のスピロキノン誘導体は、優れたＡＢＣＡ１安定化作用及び高いバイオアベイラビリティを有しているため、ＡＢＣＡ１安定化剤を始め、ＡＢＣＡ１が関係する低ＨＤＬ血症の改善剤（低ＨＤＬ血症の予防及び／又は治療剤）の有効成分として有用である。また、低ＨＤＬ血症が見られる各種疾患、例えば、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、高脂血症、メタボリックシンドローム、肝硬変、骨髄種、糖尿病、肥満、慢性腎不全、甲状腺機能異常、慢性炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎など）などからなる群より選択された疾患の予防及び／又は治療剤としても有用である。
【実施例】
【０１４１】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【０１４２】
実施例１
(i)４，４−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）テトラヒドロピラン（化合物(5a)）の合成
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（２．３８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、テトラヒドロピラン−４−オン（１．０５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）及び触媒量の濃塩酸を加えて、６０℃で６時間撹拌した。放冷後、生じた結晶をろ取し、下記式で表される化合物(5a)（２．０１ｇ，７２％）を得た。
【０１４３】
【化７】
【０１４４】
ｍｐ：２１０−２１２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３６Ｈ，ｓ），１．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．８２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．３８（２Ｈ，ｓ），７．４８（４Ｈ，ｓ）。
【０１４５】
(ii)１０，１２，１６，１８−テトラｔ−ブチル−３−オキサ−７，２０−ジチアトリスピロ［５．１．５８．０．５１４．１６］イコサ−９，１２，１５，１８−テトラエン−１１，１７−ジオン（化合物(6a)）の合成
上記(i)の工程で得られた化合物(5a)（１．１２ｇ，２．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、二酸化マンガン（アルドリッチ社製，９００ｍｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物を、セライトでろ過し、ろ液から溶媒を留去し、化学量論的に下記式で表される化合物(6a)を得た（収量１．１２ｇ）。
【０１４６】
【化８】
【０１４７】
ｍｐ：１５６−１５８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３６Ｈ，ｓ），２．３４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．８１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．８２（４Ｈ，ｓ）。
【０１４８】
実施例２
(i)４，４−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）テトラヒドロチオピラン（化合物(5b)）の合成
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（１．１９ｇ，５．００ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、テトラヒドロチオピラン−４−オン（５８１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）及び触媒量の濃塩酸を加えて、６０℃で２４時間撹拌した。放冷後、反応混合物から、生じた結晶をろ取し、下記式で表される化合物(5b)を得た（収量１．１４ｇ，収率７９％）。
【０１４９】
【化９】
【０１５０】
ｍｐ：２１２−２１４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３６Ｈ，ｓ），２．００（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．８２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．３８（２Ｈ，ｓ），７．５０（４Ｈ，ｓ）。
【０１５１】
(ii)１０，１２，１６，１８−テトラｔ−ブチル−３，７，２０−トリチアトリスピロ［５．１．５８．０．５１４．１６］イコサ−９，１２，１５，１８−テトラエン−１１，１７−ジオン（化合物(6b)）の合成
上記工程(i)で得られた化合物(5a)（５７５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、二酸化マンガン（４００ｍｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液から溶媒を留去することにより、下記式で表される化合物(6b)を化学量論的に得た（収量５８３ｍｇ）。
【０１５２】
【化１０】
【０１５３】
ｍｐ：１６４−１６５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３６Ｈ，ｓ），２．５１−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．８０−２．８４（４Ｈ，ｍ），６．８０（４Ｈ，ｓ）。
【０１５４】
実施例３
(i)３，３−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）テトラヒドロチオフェン（化合物(5c)）の合成
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（１．１９ｇ，５．００ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、テトラヒドロチオフェン−３−オン（５１１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）及び触媒量の濃塩酸を加えて、６０℃で２４時間撹拌した。放冷後、反応混合物から、生じた結晶をろ取し、下記式で表される化合物(5c)を得た（収量１３９ｍｇ，収率８％）。
【０１５５】
【化１１】
【０１５６】
ｍｐ：１５９−１６１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３６Ｈ，ｓ），２．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．４１（２Ｈ，ｓ），７．４９（４Ｈ，ｓ）。
【０１５７】
(ii)９，１１，１５，１７−テトラｔ−ブチル−２，６，１９−トリチアトリスピロ［４．１．５７．０．５１３．１５］ノナデカ−８，１１，１４，１７−テトラエン−１０，１６−ジオン（化合物(6c)）の合成
上記工程(i)で得られた化合物(5c)（１８８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、二酸化マンガン（１２６ｍｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液から、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＵＬＴＲＡ ＰＡＣＫＴＭ，山善（株）製）（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝５０／１）により精製し、下記式で表される化合物(6c)の結晶を得た（収量１８４ｍｇ，収率９８％）。
【０１５８】
【化１２】
【０１５９】
ｍｐ：１２４−１２６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３６Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｓ），６．８４−６．８７（４Ｈ，ｍ）。
【０１６０】
実施例４
(i)１−ｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ピペリジン（化合物(5d)）の合成
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（１．１９ｇ，５．００ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した溶液に、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（９９６ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）及び触媒量の濃塩酸を加えて、６０℃で一夜撹拌した。反応混合物から溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＵＬＴＲＡ ＰＡＣＫＴＭ，山善（株）製）（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝１０／１）により精製し、下記式で表される化合物(5d)を得た（収量９５ｍｇ，収率６％）。
【０１６１】
【化１３】
【０１６２】
（式中、Bocは、ｔ−ブトキシカルボニル基を示す）
ｍｐ：１８６−１８９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（９Ｈ，ｓ），１．４４（３６Ｈ，ｓ），１．６９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．５４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．３９（２Ｈ，ｓ），７．４９（４Ｈ，ｓ）。
【０１６３】
(ii)３−ｔ−ブトキシカルボニル−１０，１２，１６，１８−テトラｔ−ブチル−７，２０−ジチア−３−アザトリスピロ［５．１．５８．０．５１４．１６］イコサ−９，１２，１５，１８−テトラエン−１１，１７−ジオン（化合物(6d)）の合成
上記工程(i)で得られた化合物(5d)（７９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、二酸化マンガン（８５ｍｇ）を加え、室温で５日間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＵＬＴＲＡ ＰＡＣＫＴＭ，山善（株）製）（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝３０／１）により精製することにより、下記式で表される化合物(6d)の結晶を得た（収量５７ｍｇ，収率７２％）。
【０１６４】
【化１４】
【０１６５】
（式中、Bocは前記に同じ）
ｍｐ：１７８−１７９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３６Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．２６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．８２（４Ｈ，ｓ）。
【０１６６】
実施例５
(i)２，２−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−１−メタンスルホニルプロパン（化合物(5e)）の合成
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（１．００ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、メタンスルホニルアセトン（１．１５ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（０．０５ｍＬ）を加えて、６０℃で７時間撹拌した。反応混合物から、溶媒が少量残留する程度に溶媒を留去し、一晩放置した。この残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、この混合物を６０℃で４時間撹拌した。得られた反応混合物から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［６０Ｎ（球状，中性）メッシュ１００−２１０μｍ，関東化学（株）製］（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝７／１〜２／１）により精製し、下記式で表される化合物(5e)を得た（収量６９６ｍｇ，収率７８％）。
【０１６７】
【化１５】
【０１６８】
ｍｐ：１７１−１７９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（３６Ｈ，ｓ），１．６９（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｓ），５．４６（２Ｈ，ｓ），７．４６（４Ｈ，ｓ）。
【０１６９】
(ii)１４−メタンスルホニルメチル−１４−メチル−２，４，９，１１−テトラｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン（化合物(6e)）の合成
上記(i)の工程で得られた化合物(5e)（９６５ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、二酸化マンガン（９６４ｍｇ）を加え、３日間半撹拌した後、セライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［６０Ｎ（球状，中性）メッシュ１００−２１０μｍ，関東化学（株）製］（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝１５／１〜４／１）により精製し、目的化合物を含むフラクションをまとめ、溶媒を減圧下で留去した。残渣に少量のヘキサンを加えて懸濁させてろ取し、ヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥することにより下記式で表される目的化合物(6e)を得た（収量２１９ｍｇ，収率２３％）。
【０１７０】
【化１６】
【０１７１】
ｍｐ： １８９−１９０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（１８Ｈ，ｓ），１．２０（１８Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
【０１７２】
実施例６
(i)２，２−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プロパン−１，３−ジオール（化合物(5f)）の合成
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（３．００ｇ，１２．６ｍｍｏｌ），１，３−ジヒドロキシアセトン（２．２７ｇ，２５．２ｍｍｏｌ），メタノール（１５ｍＬ）及び濃塩酸（０．０７５ｍＬ）の混合液を６０℃で一夜撹拌した。反応混合物から溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［６０Ｎ（球状，中性）メッシュ１００−２１０μｍ，関東化学（株）製］（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝７／１〜２／１）により精製し、下記式で表される化合物(5f)を得た（収量６６１ｍｇ，収率１９％）。
【０１７３】
【化１７】
【０１７４】
ｍｐ：６９−８０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３６Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．４２（２Ｈ，ｓ），７．４３（４Ｈ，ｓ）。
【０１７５】
(ii)５，５−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン（化合物(5g)）の合成
上記(i)の工程で得られた化合物(5f)（６５５ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）と、アセトン（７ｍＬ）と、ジエチルエーテル（７ｍＬ）とを混合し、防湿下で氷冷した。この混合物に、塩化アルミニウム（３７３ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（７ｍＬ）に溶解した溶液を、氷冷下でゆっくり添加した。この混合物を、防湿下で、室温まで昇温し、７時間撹拌した。撹拌後、氷冷し、混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。反応混合物をクロロホルムで抽出処理し、クロロホルム相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、クロロホルム相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液から溶媒を減圧下留去し、残渣に少量のヘキサンを加え、減圧下で溶媒を留去し、結晶化した。さらに、少量のヘキサンを加えて、結晶をろ取した。得られた結晶は、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することにより、下記式で表される化合物(5g)を得た（収量３１５ｍｇ，収率４５％）。
【０１７６】
【化１８】
【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｓ），１．４３（３６Ｈ，ｓ），３．７１（４Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），７．４６（４Ｈ，ｓ）。
【０１７８】
(iii)３，３−ジメチル−１０，１２，１６，１８−テトラｔ−ブチル−２，４−ジオキサ−７，２０−ジチアトリスピロ［５，１，５８，０，５１４，１６］イコサ−９，１２，１５，１８−テトラエン−１１，１７−ジオン（化合物(6f)）の合成
上記工程(ii)で得られた化合物(5g)（３０９ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９ｍＬ）に溶解した溶液に、二酸化マンガン（１５７ｍｇ）を加え、２日間半撹拌した。混合物に二酸化マンガン（３１３ｍｇ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を追加し、さらに１日間撹拌した後、セライトろ過してろ液を濃縮した。残渣にヘキサンを加え、減圧留去後、再度ヘキサンを加え、生じた結晶をろ取した。結晶をヘキサンで洗浄後、減圧乾燥し、下記式で表される化合物(6f)を得た（収量２０３ｍｇ，収率６６％）。
【０１７９】
【化１９】
【０１８０】
ｍｐ：１９４−１９５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３６Ｈ，ｓ），１．４７（６Ｈ，ｓ），４．１８（４Ｈ，ｓ），６．７７（４Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１８１】
実施例７〜３４
テトラヒドロピラン−４−オンに代えて、表１及び表２に示すカルボニル化合物を用いる以外は、実施例１と同様に反応及び分離等の操作を行い、表１及び表２に示すスピロキノン化合物を得た。
【０１８２】
また、テトラヒドロフラン−４−オンに代えて、表３及び表４に示すカルボニル化合物を用いる以外は、実施例１と同様に反応を行った。
【０１８３】
【表１】
【０１８４】
【表２】
【０１８５】
【表３】
【０１８６】
【表４】
【０１８７】
次に、実施例で得られたスピロキノン誘導体の有効性及び安全性に関する薬理試験の方法並びに成績について説明する。
【０１８８】
試験例１ ＴＨＰ−１細胞を用いたＡＢＣＡ１の上昇作用
＜試験法＞
ＰＭＡ（ホルボールミリステートアセテート；３．２×１０−７Ｍ；和光純薬工業（株）製）の存在下、１０％ＦＢＳ−ＲＰＭＩ１６４０培地（シグマ社製）を用いて、ＴＨＰ−１細胞（ヒト白血病細胞；アメリカンタイプカルチャーコレクション社製）を２４時間培養することによりマクロファージへと分化させた。得られた細胞を、ＲＰＭＩ１６４０（シグマ社製）を用いて洗浄後、０．２％濃度のＢＳＡ（シグマ社製）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（シグマ社製）に添加した。この培地に実施例１、６及び１０で得られたスピロキノン誘導体をそれぞれ添加し、ａｐｏＡＩの存在下又は非存在下で２４時間培養した後、下記の方法に従い、細胞内ＡＢＣＡ１の発現量を測定した。なお、スピロキノン誘導体は、２−ブタノールに溶解後、最終濃度が０．５％となるように添加した。
【０１８９】
ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水；シグマ社製）を用いて洗浄した細胞を、プロテアーゼ阻害剤（シグマ社製）含有０．５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）中に回収し、撹拌後、氷上に１５分間静置した。得られた細胞懸濁液を、遠心処理（４７０×ｇ，５分）することにより、核画分を沈殿させた後、上清を遠心処理（３１６，０００×ｇ，３０分）し、膜画分を沈殿させた。膜画分（１５μｇ蛋白）を用いて、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びＩｍｍｕｎｏｂｌｏｔｔｉｎｇを行い、得られたＡＢＣＡ１蛋白のバンドを、画像解析ソフト（マイクロソフト社製Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ）を用いて数値化した。試験化合物のＡＢＣＡ１発現活性は、プロブコールスピロキノンのＡＢＣＡ１発現量を１００％としたとき、この発現量に対する相対比（％）として評価した。
【０１９０】
＜結果＞
前記実施例のスピロキノン誘導体を用いて処理したＴＨＰ−１細胞では、プロブコールスピロキノンと比較して１５０〜３００％程度の細胞内のＡＢＣＡ１の発現量を示した。
【０１９１】
試験例２ ＨＤＬ産生反応促進作用
＜試験法＞
試験例１においてａｐｏＡＩの存在下又は非存在下で２４時間培養した後の培地を用いて、ａｐｏＡＩ依存性のＨＤＬ新生反応に基づき培地中に搬出されたコレステロールを解析した。
【０１９２】
すなわち、上記培地を、１．５ｍｌチューブに回収し、遠心処理（３６，０００×ｇ，５分）し、上清をガラスチューブに移した。この上清に、クロロホルム／メタノール（容積比）＝２／１の混合液（和光純薬工業（株）製）を加え、撹拌し、さらに遠心処理（１，３００×ｇ，５分）を行った。遠心処理後、水層を除去し、残りの有機層に、水を添加して、再度撹拌した後、さらに遠心処理（１，３００×ｇ，５分）を行った。遠心処理後、水層を除去し、有機層を蒸発乾固させ、ガラスチューブ内に残存するコレステロールを酵素法により定量した。試験化合物を用いた場合のＨＤＬコレステロール搬出量を、プロブコールスピロキノンのＨＤＬコレステロール搬出量を１００％としたとき、相対比（％）として評価した。
【０１９３】
＜結果＞
前記実施例のスピロキノン誘導体を用いて処理したＴＨＰ−１細胞では、プロブコールスピロキノンと比較してａｐｏＡＩ依存性のＨＤＬコレステロール搬出において１２０〜１４０％程度の増加が認められた。
【０１９４】
試験例３ 毒性試験
マウスに、スピロキノン誘導体をそれぞれ、１週間経口投与し、異常が見られるか否か検討した。その結果、いずれのマウスにも特に異常と考えられる所見は見られなかった。
【０１９５】
このように、本発明の化合物は、ＡＢＣＡ１の発現そのものを上昇させるのではなく、ＡＢＣＡ１の分解を抑制することにより、安定かつ継続的にＡＢＣＡ１を発現させ、さらに、ＨＤＬの産生反応を大幅に促進し、低ＨＤＬ血症予防・治療剤として有効であることが上記試験により確認された。
【０１９６】
製剤例１
下記処方について日局ＸＩＶの製剤総則記載の公知方法に従って錠剤を得た。
【０１９７】
錠剤１錠中の処方例：
本発明のスピロキノン誘導体 ５０ｍｇ
結晶セルロース １００ｍｇ
トウモロコシデンプン ２８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
全量 １８０ｍｇ
製剤例２
下記処方について日局ＸＩＶの製剤総則記載の公知方法に従ってカプセル剤を得た。
【０１９８】
カプセル剤１カプセル中の処方例
本発明のスピロキノン誘導体 ５０ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
トウモロコシデンプン ２８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
全量 １８０ｍｇ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１】
（式中、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、
Ｒ２ａは水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基又はピリジル基を示し、
Ｒ２ｂは、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアリール基、スルホニルアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基、環状アミノアルキル基、ピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基、環状アミノ−カルボニル−アルキル基、又はアルコキシ基を有する複素環基を示すか、若しくはＲ２ａとＲ２ｂとは、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい複素環を形成する。）
で表されるスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄが、同一又は異なって、置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基又は置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ２ａが、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２ｂが、ポリヒドロキシＣ１−６アルキル基、５又は６員複素環基を置換基として有するヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ６−１０アリール基、スルホニルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、ベンゼン環が縮合していてもよい５又は６員環状アミノＣ１−６アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル基、又はアミノ基の窒素原子以外に環の構成原子としてヘテロ原子を有していてもよい５又は６員環状アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基を示すか、若しくはＲ２ａとＲ２ｂが、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む３乃至１０員複素環を形成し、この複素環は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、及び置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよく、複素環を構成するヘテロ原子が窒素原子の場合、この窒素原子は保護基で保護されていてもよい請求項１記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄが、同一又は異なって、置換基を有していてもよい分岐鎖状Ｃ３−６アルキル基又は置換基を有していてもよい分岐鎖状Ｃ３−６アルコキシ基であり、
Ｒ２ａが、水素原子又はＣ１−５アルキル基であり、Ｒ２ｂが、ジ乃至ペンタヒドロキシＣ１−６アルキル基、ヒドロキシル基及び／又はオキソ基を有していてもよい５又は６員酸素原子含有複素環基を置換基として有するヒドロキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−５アルコキシＣ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシＣ６−１０アリール基、スルホニルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルキルスルホニルＣ１−５アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル基、ベンゼン環が縮合していてもよい５又は６員環状アミノＣ１−４アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルカルバモイルＣ１−４アルキル基、又は環の構成原子として酸素原子又は硫黄原子を有していてもよい５又は６員環状アミノ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル基を示すか、若しくはＲ２ａとＲ２ｂが、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む４乃至８員複素環を形成し、この複素環基は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基及びＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよく、複素環を構成するヘテロ原子が窒素原子の場合、この窒素原子がＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシカルボニル基で保護されている請求項１又は２記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄが、同一又は異なって、置換基を有していてもよい分岐鎖状Ｃ３−６アルキル基又は置換基を有していてもよい分岐鎖状Ｃ３−６アルコキシ基であり、
Ｒ２ａが、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、Ｒ２ｂが、スルホニルＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル基を示すか、若しくはＲ２ａとＲ２ｂが互いに結合して、隣接する炭素原子とともに、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む非芳香族性５又は６員複素環を形成し、この複素環基は、置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基及び置換基を有していてもよいＣ１−４アルコキシ基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよい請求項１〜３のいずれかの項に記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項５】
下記式(5)
【化２】
（式中、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、
Ｒ２ａは水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基又はピリジル基を示し、
Ｒ２ｂは、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアリール基、スルホニルアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基、環状アミノアルキル基、ピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ−カルボニル−アルキル基、環状アミノ−カルボニル−アルキル基、又はアルコキシ基を有する複素環基を示すか、若しくはＲ２ａとＲ２ｂとは、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい複素環を形成する。）
で表されるジチオアセタール化合物を酸化剤で処理する、下記式(6)
【化３】
（式中、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは前記に同じ）
で表されるスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩の製造方法。
【請求項６】
酸の存在下、下記式(3a)及び／又は(3b)で表されるメルカプトフェノール化合物と、下記式(4)で表されるカルボニル化合物とを反応させて、式(5)で表されるジチオアセタール化合物を生成させ、このジチオアセタール化合物を酸化剤で処理する請求項５記載の製造方法。
【化４】
（式中、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは前記に同じ）
【請求項７】
請求項１〜４のいずれかの項に記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩と担体とを含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれかの項に記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＡＢＣＡ１安定化剤。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれかの項に記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する低ＨＤＬ血症改善剤。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれかの項に記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、高脂血症、メタボリックシンドローム、肝硬変、骨髄腫、糖尿病、肥満、慢性腎不全、甲状腺機能異常及び慢性炎症性腸疾患からなる群より選択された疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項１】
下記式
【化１】
（式中、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、
Ｒ２ａは水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基又はピリジル基を示し、
Ｒ２ｂは、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアリール基、スルホニルアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基、環状アミノアルキル基、ピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基、環状アミノ−カルボニル−アルキル基、又はアルコキシ基を有する複素環基を示すか、若しくはＲ２ａとＲ２ｂとは、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい複素環を形成する。）
で表されるスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄが、同一又は異なって、置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基又は置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ２ａが、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２ｂが、ポリヒドロキシＣ１−６アルキル基、５又は６員複素環基を置換基として有するヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ６−１０アリール基、スルホニルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、ベンゼン環が縮合していてもよい５又は６員環状アミノＣ１−６アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル基、又はアミノ基の窒素原子以外に環の構成原子としてヘテロ原子を有していてもよい５又は６員環状アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基を示すか、若しくはＲ２ａとＲ２ｂが、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む３乃至１０員複素環を形成し、この複素環は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、及び置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよく、複素環を構成するヘテロ原子が窒素原子の場合、この窒素原子は保護基で保護されていてもよい請求項１記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄが、同一又は異なって、置換基を有していてもよい分岐鎖状Ｃ３−６アルキル基又は置換基を有していてもよい分岐鎖状Ｃ３−６アルコキシ基であり、
Ｒ２ａが、水素原子又はＣ１−５アルキル基であり、Ｒ２ｂが、ジ乃至ペンタヒドロキシＣ１−６アルキル基、ヒドロキシル基及び／又はオキソ基を有していてもよい５又は６員酸素原子含有複素環基を置換基として有するヒドロキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−５アルコキシＣ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシＣ６−１０アリール基、スルホニルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルキルスルホニルＣ１−５アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル基、ベンゼン環が縮合していてもよい５又は６員環状アミノＣ１−４アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルカルバモイルＣ１−４アルキル基、又は環の構成原子として酸素原子又は硫黄原子を有していてもよい５又は６員環状アミノ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル基を示すか、若しくはＲ２ａとＲ２ｂが、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む４乃至８員複素環を形成し、この複素環基は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基及びＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよく、複素環を構成するヘテロ原子が窒素原子の場合、この窒素原子がＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシカルボニル基で保護されている請求項１又は２記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄが、同一又は異なって、置換基を有していてもよい分岐鎖状Ｃ３−６アルキル基又は置換基を有していてもよい分岐鎖状Ｃ３−６アルコキシ基であり、
Ｒ２ａが、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、Ｒ２ｂが、スルホニルＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル基を示すか、若しくはＲ２ａとＲ２ｂが互いに結合して、隣接する炭素原子とともに、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む非芳香族性５又は６員複素環を形成し、この複素環基は、置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基及び置換基を有していてもよいＣ１−４アルコキシ基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよい請求項１〜３のいずれかの項に記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項５】
下記式(5)
【化２】
（式中、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、
Ｒ２ａは水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基又はピリジル基を示し、
Ｒ２ｂは、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアリール基、スルホニルアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基、環状アミノアルキル基、ピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ−カルボニル−アルキル基、環状アミノ−カルボニル−アルキル基、又はアルコキシ基を有する複素環基を示すか、若しくはＲ２ａとＲ２ｂとは、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい複素環を形成する。）
で表されるジチオアセタール化合物を酸化剤で処理する、下記式(6)
【化３】
（式中、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは前記に同じ）
で表されるスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩の製造方法。
【請求項６】
酸の存在下、下記式(3a)及び／又は(3b)で表されるメルカプトフェノール化合物と、下記式(4)で表されるカルボニル化合物とを反応させて、式(5)で表されるジチオアセタール化合物を生成させ、このジチオアセタール化合物を酸化剤で処理する請求項５記載の製造方法。
【化４】
（式中、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは前記に同じ）
【請求項７】
請求項１〜４のいずれかの項に記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩と担体とを含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれかの項に記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＡＢＣＡ１安定化剤。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれかの項に記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する低ＨＤＬ血症改善剤。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれかの項に記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、高脂血症、メタボリックシンドローム、肝硬変、骨髄腫、糖尿病、肥満、慢性腎不全、甲状腺機能異常及び慢性炎症性腸疾患からなる群より選択された疾患の予防及び／又は治療剤。
【公開番号】特開２００９−２８６７１２（Ｐ２００９−２８６７１２Ａ）
【公開日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１３９４１０（Ｐ２００８−１３９４１０）
【出願日】平成２０年５月２８日（２００８．５．２８）
【出願人】（５０８１５８２０７）ハイクス ラボラトリーズ合同会社 (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月２８日（２００８．５．２８）
【出願人】（５０８１５８２０７）ハイクス ラボラトリーズ合同会社 (1)
【Ｆターム（参考）】
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