セロトニン選択性薬剤として有用なインドール化合物
新規なインドール化合物が開示されている。ヒト及び動物の疾患を治療するために前記化合物の使用、前記化合物の医薬組成物、及び前記組成物を含有しているキットもまた開示されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮特許出願第６０／６１３，９４４号（２００４年９月２７日出願）の利益を主張し、その内容の全てを参照することにより本明細書に組み入れる。
【０００２】
（政府の権利）
本発明は、国立衛生研究所（National Institute of Health)の助成金＃１−Ｒ４３−ＭＨ−６３５２９−０１−Ａ１及び＃５−Ｒ４３−ＤＫ０６５３２２−０２により、少なくとも一部はなされたことから、米国政府は本発明に関して一定の権利を有することができる。
【０００３】
本発明は、新規なインドール化合物及びセロトニン受容体における選択制薬剤としてのそれら化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、多数の中枢及び抹消突起に影響する重要な役割を果たしている。５−ＨＴ選択性の薬物療法が、うつ病、不安神経症、統合失調症、片頭痛、嘔吐、及び食欲抑制を包含する、各種疾患を治療するために開発されている（Annual Reports in Medicinal Chemistry, Volume 32, 2002, Academic Press, Fitsgerald, L., Ennis, M. "5-HT２ｃ Receptor Modulators: Progress in Development of New CNS Medicines" pp 21-30)。５−ＨＴは、７群に分離された、１４の異なった受容体サブタイプの活性化を介して影響を及ぼす。
【０００５】
５−ＨＴ２群の３つの受容体サブタイプ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、及び５−ＨＴ２Ｃに特に関心が示されている。５−ＨＴ２Ｃ受容体サブタイプは、肥満、強迫性障害（ＯＣＤ）、性機能障害、てんかん、統合失調症、及び不安障害を包含する多くのヒト疾患に影響を与えていることが示されている（Roth, B., Shapiro, D. "Insights into the Structure and Function of 5-HT2 Family Serotonin Receptors Reveal Novel Strategies for Therapeutic Target Development" Expert Opin. Ther. Targets 2001, 5, 685; Martin J., Bos M., Jenck, F., Moreau, J-1., Mutel,V., Sleight, A., Wichmann, J., Andrews, J., Berendsen, H., Broekkamp, C., Ruight, G., Kohler, C., van Delft, A. "5-HT２ｃ Receptor Agonists: Pharmacological Characteristics and Therapeutic Potential" J. Pharm. Experimental Ther. 1998, 286, 913）。
【０００６】
しかしながら、５−ＨＴ２Ｃ受容体と５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｂ受容体の間の膜貫通配列の相同性は高い（Bickerdike, M., Vickers, S., Dourish, C. "5-HT２ｃ Receptor Modulation and the Treatment of Obesity" Diabetes Obes. Netab. 1999, 1, 207; Glennon, R., Dukat, M., El-Bermawy, M., Law, H., De Los Angeles, J., Teilter, M., King, A., Herrick-Davis, K. "Influence of Amine Substituents on 5-HT２Ａ versus 5-HT２Ｃ Binding of Phenylalkyl and Indolylalkylamines" J. med. chem. 1994, 37, 1929）。従って、５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する選択性を得ることは困難であるが、このような選択性は薬品の開発の観点からは重要なことである。
【０００７】
５−ＨＴ２Ｂ受容体作動薬は、心臓弁毒性（Rothman, R., Baumann, M., Savage, J., Rauser, L., McBride, A., Hufeisen, S., Roth. B. L. "Evidence for Possible Involment of 5-HT２Ｂ Receptors in the Cardiac Valvulopathy Associated with Fenfluramine and other Serotonergic Medications" Circulation 2000, 102, 2836; Fitzgerald, L., Burn, T., Brown, B., Patterson, J., Corjay, M., Valentine, P., Sun, J-H., Link, J., Abbaszade, I., Hollis, J., Largent, B., Hartig, P., Hollis, G., Meunier, P., Robichaud, A., Robertson, D. "Possible Role of Valvular Serotonin 5-HT２Ｂ Receptors in the Cardiopathy Asspociated with Fenfluramine" Molecular Pharmacology 2000, 57, 75）及び肺高血圧（Launay, J., Herve, P., Peoc'h, K., Tournois, C., Callebert, J., Nebigil, C., Etienne, N., Drouet, L., Humbert, M., Simonneau, G., Maroteaux, L. "Function of Serotonin 5-Hydroxytryptamine 2B Receptor in Pulmonary Hypertension" Nat. Med. 2002, 8, 1129）に関連している。
【０００８】
しかしながら、５−ＨＴ２Ｃ受容体は、ＣＮＳ中のみで見いだされ（Bickerdike, M., Vickers, S., Dourish, C., "5-HT２Ｃ Receptor Modulation and the Treatment of Obesity" Diabetes Obes. Metab. 1999, 1, 207; Martin, J., Bos, M., Jenck, F., Moreau, J-1., Mutel, V., Sleight, A., Wichmann, J., Andrews, J., Berendsen, H., Broekkamp, C., Ruight, G., Kohler, C., van Delft, A. "5-HT２Ｃ Receptor Agonist: Pharmacological Characteristics and Therapeutic Potential" J. Pharm. Experimental Ther. 1998, 286, 913）、そして５−ＨＴ２Ｂから５−ＨＴ２Ｃを識別する作動薬は、心臓又は肺の毒性を示すべきでない。５−ＨＴ２Ａ受容体よりも５−ＨＴ２Ｃを選択することもまた、５−ＨＴ２Ａにおける作動薬が一般に望ましくない幻覚誘発活性（例えば、ＬＳＤ、サイロシビン）を示すので重要である。
【０００９】
サイロシビン（４−ホスホリルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリプタミン）は、５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｃ受容体の作動薬である。この５−ＨＴ２Ａにおける結合能力は、ヒトにおける幻覚誘発としての活性と関連する（Delgado, P. L., Moreno, F. A. "Hallucinogens, Seroytonin, and Obessive-Compulsive Disorder" J. Psychoactive Drugs 1998, 30, 359; Perrine D. M. "Hallucinogens, and Obsessive-Compulsive Disorder" Am. J. Psychiatry 1999, 156, 1123; Moreno, F. A., Delgado, P. L. "Hallucinogen-induced Relief of Obsessions and Compulsions" Am. J. Psychiatry 1997, 154, 1037）。４０年以上前に、幾つかのサイロシビン誘導体が、サンド（Sandoz）の研究者によって報告された（Hofmann, A., Toxler, F. 米国特許第3,075,992号；米国特許第3,078,214号）。この研究は、特定のセロトニン受容体サブタイプにおける活性についてテストできる前に実施された。最近になって、選択的５−ＨＴ２Ｃ受容体リガンドを模索するために多大な努力がなされている。
【００１０】
インドールＲｏ６０−０１７５（Martin, J., Bos, M., Jenck, F., Moreau, J-1., Mutel, V., Sleight, A., Wichmann, J., Andrews, J., Berendsen, H., Broekkamp, C., Ruight, G., Kohler, C., van Delft, A. "5-HT２Ｃ Receptor Agonists: Pharmacological Characteristics and Therapeutic Potential" J. Pharm. Experimental Ther. 1998, 286, 913; Bos, M., Jenck, F., Martin, J., Moreau, J-1., Sleight, A., Wichmann, J., Widmer, U. "Novel Agonists of 5-HT２Ｃ Receptors. Synthesis and Biological Evaluation of Substituted 2-(Indole-1-yl)-1-methylethylamines and 2-(Indeno[1,2-b]pyrrol-1-methylethylamines. Improved Therapeutics for Obsessive Compulsive Disorder" J. Med. Chem. 1997, 45, 2762）は、５−ＨＴ２Ａと比較して５−ＨＴ２Ｃにおいて、２５倍以上活性であるが、これは５−ＨＴ２Ｂ受容体に対しては選択性がない（Bickerdike, M., Vickers, S., Dourish, C. "5-HT２Ｃ Receptor Modulation and the Treatment of Obesity" Diabetes Obes. Metab. 1999, 1, 207）。
【００１１】
リリー（Lilly） が報告したある特定の１−メチル−５−置換インドール類は、選択的な５−ＨＴ２Ｂ作動薬である（Audia, J., Evrard, D., Murdoch, G., Droste, J., Nissen, J., Schenck, K., Fludzinski, Z., Lucaites, V., Nelson, D., Cohen,M. "Potent, Selective Tetrahydro-β-carboline Antagonists of Serotonin 2B (5HT２Ｂ) Contractile Receptor in the Rat Stomach Fundus" J. Med. Chem. 1996, 39, 2773）。置換インドールが、５−ＨＴ２Ａに比べると５−ＨＴ２Ｃに対してより高い選択的な作動薬であるということが、Ｖｅｒｎａｌｉｓによって報告された（American Chemical Society National Meeting, Boston, MA, August 18-22, 2002, Poster Session, Division of Medicinal Chemistry, Wednesday Morning, August 21, #344-349）。
【００１２】
ワイエス（Wyeth）は、ＷＡＹ１６１５０３を含む５−ＨＴ２Ｃ作動薬が、肥満の動物モデルにおいて活性であることを報告した（Welmaker, G., Nelson, A., Sabalski, J., Sabb, A., Potoski, J., Graziano, D., Kagan, M., Coupet, J., Dunlop, J., Mazandarani, H., Rosenzwieg-Lipson, S., Sukoff, S., Zhang, Y. "Synthesis and 5-hydroxytryptamine (5-HT) activity of 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin-5-(6H)ones and 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalines" Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1991）。
【００１３】
山之内（Yamanouchi）は、肥満の動物モデルにおいて活性を示す、５−ＨＴ２Ｃ作動薬である、ＹＭ−３４８を含むインダゾール化合物を記載した（Kimura, Y., Hatanaka, K., Naitou, Y., Maeno, K., Shimada, I., Koakutsu, A., Wanibuchi, F., Yamaguchi, T. "Pharmacological profile of YM348, a novel potent and orally active 5-HT2C receptor agonist" Eur. J. Pharmacol. 2004, 483, 37）。
【００１４】
アリーナ（Arena）は、インビボで潜在的に肥満治療に有効なｍＣＰＰ類縁体を報告している（Smith, B., Smith, J., Tsai J., Schultz, J., Gilson, C., Estrada, S., Chen, R., Park, D., Prieto, E., Gallardo, C., Sengupta, D., Thomsen, W., Saldana, H., Whelan, K., Menzaghi, F., Webb, R., Beeley, N. "Discovery and SAR of new benzazepines as potent and selective 5-HT(2C) receptor agonists for the treatment of obesity" Bioorg. Med Chem. Lett. 2005, 15, 1467）。
【００１５】
肥満は、現在米国人に最近影響を及ぼしている最も重要な健康問題の１つである。過体重は、著しく高い死亡率、更に２型糖尿病、睡眠時無呼吸、高血圧、変形性関節症及び幾つかの形態の癌を含む多くの疾患の発症に対する非常に大きなリスクをもたらす。運動及び食生活の改善は、一部の肥満者に減量をもたらす。しかしながら、その他の多くの人々は、このような方法で恒久的な減量を達成することができず、満腹を促進する薬剤が有効且つ適切な治療となりうるであろう。
【００１６】
５−ＨＴ２Ｃ受容体の活性化が、食欲抑制に関係しているという多くの証拠が蓄積されてきた。１９９５年に、５−ＨＴ２Ｃ受容体欠損のトランスジェニックマウスが、肥満になることが示された（Tecott, L., Sun, L., Akana, S., Strack, a., Lowenstein, D., Dallman, M., Julius, D. "Eating Disorder and Epilepsy in Mice Lacking 5-HT２Ｃ Serotonin Receptors" Nature 1995, 374, 542）。１９７７年の５−ＨＴ２Ｃ作動薬である、メタ−クロロフェニルピペラジン（ｍＣＰＰ）を用いる臨床試験（Sargent, P., Sharpley, A., Williams, C., Cowen, P. "5-HT２Ｃ-receptor Activation Decreases Appetite and Body Weight in Obese Subjects" Psycopharmacology 1997, 133, 309）は、肥満対象者における食欲減退及び減量を示した。
【００１７】
また、選択的５−ＨＴ２Ｃ拮抗薬は、５−ＨＴ２Ｃ作動薬の食欲減退効果を減少又は排除する（Kennett, G., Wood, M., Bright, F., Trail, B., Riley, G., Holland, K., Avenell, K., Stean, T., Upton, N., Bromidge, S., Forbes, I., Middlemiss, D., Blackburn, T. "SB242082, a Selective and Brain Penetrant 5-HT２Ｃ Receptor Antagonist" Neuropharmacology, 1997, 36, 609）。
【００１８】
フェンフルラミン（fenfluramine）は、フェンテラミン（phentereramine; 「phen-fen」）と共に、大きな効果がある食欲抑制剤として最近まで上市されていた、非選択性の５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬である。フェンフルラミンの食欲抑制剤としての臨床的有効性は、主に５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬としての活性に基づいているものであることが示されている（Bickerdike, M., Vickers, S., Dourish, C. "5-HT２Ｃ Receptor Modulation and the Treatment of Obesity" Diabetes Obes. Netab. 1999, 1, 207; Vickers, S., Dourish, C., Kennett, G. "Evidence that Hypophagia Induced by d-Fenfluramine and d-Norfenfluramine in the Rat is Mediated by 5-HT２Ｃ Receptors" Neuropharmacology 2001, 41, 200）。
【００１９】
強迫性障害（ＯＣＤ）は、正常な生活を大きく妨げる、持続的で悲惨な思考及び行動を包含する精神障害である。ＯＣＤは米国及び全世界の少なくとも１〜２％の人々を悩まし、米国においては、４番目の最も一般的な精神科の診断である（Delgado, P. L., Moreno, F. A. "Hallucinogens, Serotonin, and Obsessive-Compulsive Disorder" J. Psychoactive Drugs 1998, 30, 359; Goodman, W. K. "Obsessive-Compulsive Disorder: Diagnosis and Treatment" J. Clin. Psychiatry 1999, 60 (Suppl 18), 27）。ＯＣＤは、薬理学的に及び／又は心理療法によって最近治療されている。ＯＣＤに対する最近の薬物療法には深刻な限界があり、ＯＣＤに対する改善された薬剤が見出されると、かなりの商業的な潜在性を有するであろう。
【００２０】
５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬であるサイロシビンが、ＯＣＤ患者で最近第１相臨床試験中である（The New York Times, page D1, March 13, 2001）。その他の５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬が、ＯＣＤに対する潜在的な治療効果が認識されている（Martin, J., Bos, M., Jenck, F., Moreau, J-1., Mutel, V., Sleight, A., Wichmann, J., Andrews, J., Berendsen, H., Broekkamp, C., Ruight, G., Kohler, C., van Delft, A. "5-HT２Ｃ Receptor Agonists: Pharmacological Characteristics and Therapeutic Potential" J. Pharm. Experimental Ther. 1998, 286, 913）。
【００２１】
５−ＨＴ２Ｃ選択性化合物のその他の可能な用途には、てんかん（Isaac, M. "Serotonergic 5-HT2C Receptors as a Potential Therapeutic Target for the Design Antiepileptic Drugs" Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5、 59）、アルツハイマー病（Arjona, A., Pooler, A., Lee, R., Wurtman, R. "Effect of 5-HT(2C) Serotonin Agonist, Dexnorfenfluramine, on Amyloid Precursor Protein Metabolism in Guinea Pigs" Brain Res. 2002, 951, 135）、性機能障害（Uckert, S., Stief, C., Jonas, U. "Current and Future Trends in the Oral Pharmacotherapy of Male Erectrile Dysfunction" Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 1521; Millan, M., Peglion, J., Lavielle, G., Perrin-Monneyron, S. "5-HT2C Receptors Mediate Penile Erections in Rats: Actions of Novel and Selective Agonists and Antagonists" Eur. J. Pharmacol. 1997, 325, 9）、及び薬物乱用並びに嗜癖疾患（Kampman, K., Pettinata, H., Lynch, K., Sparkman, T., O'Brien, C "A Pilot Trial of Olanzapine for Cocaine Dependence" Drug Alcohol Depend. 2003, 70, 265）の治療が包含される。
【００２２】
従って、５−ＨＴ２Ｃ受容体に選択的な化合物は、例えば、上記の疾患の治療において、潜在的な治療効果を有している。このような選択性は、その他のセロトニン受容体の活性による副作用も減少させることができる。
【００２３】
５、６、又は７位にフッ素置換基を含んでいるＮ−非置換サイロシン（psylocin）誘導体が報告されており（Blair, J., Kurrasch-Orbaugh, D., Marona-Lewicka, D., Cumbay, M., Watts, V., Barker, E., Nichols, D. "Effect of Fluorine Substitution on the Pharmacology of Hallucinogenic Tryptamines" J. Med. Chem. 2000, 43, 4701）、これら化合物の幾つかは、サイロシン自体に比較して５−ＨＴ２Ｃ受容体の活性を減少させることが示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明は、５、６及び／又は７位が置換されており、好ましくは５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｂ受容体の両方に較べて、５−ＨＴ２Ｃ受容体を選択的に有する、新規なＮ−置換サイロシン（４−ヒドロキシインドール）誘導体に関する。このような化合物は、以前に記載されていないか、又は５−ＨＴ２Ｃ−受容体における選択的な機能活性を有している、若しくはヒト疾患の動物モデルにおいてインビボ活性を有しているということが認識されていなかった。
【００２５】
本発明は、５、６及び／又は７位が置換されている、Ｎ−置換サイロシビン（４−ホスホリルオキシインドール）誘導体にも関する。理論による結びつけを望むものではないが、このような化合物は、対応する４−ヒドロキシ化合物のプロドラッグとしてインビボで作用するものと思われる（Jacob III, P.; Shulgin, A. T. in NIDA Research Monograph 146 (Hallucinogens, an Update), 2000, Eds. Lin. G. C.; Glennon R. A., pp 74）。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
一態様において、本発明は、次の構造式（式Ｉ）で表される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【００２７】
【化００５】
【００２８】
（式中、
Ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン又はＣ２−Ｃ４アルキニレンであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル及びＣＯＯＨよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであるか、又は
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれ；
【００２９】
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル及びＣＯＯＨよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであるか、又は
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれ；
【００３０】
Ｒ５は、各々がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル及びＣ２−Ｃ８アルキニルよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基を示すか、又は
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基を示し；
Ｒ６は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＳＯ２ＯＨ、又はＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はフェニルである。）
【００３１】
その他の態様において、本発明は次の構造式（式ＩＩ）で表される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【００３２】
【化００６】
【００３３】
（式中、
Ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン又はＣ２−Ｃ４アルキニレンであり；
Ｘは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＯであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル及びＣＯＯＨよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであるか、又は
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれ；
【００３４】
Ｒ４は、各々がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル及びＣ２−Ｃ８アルキニルよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基を示すか、又は
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基を示し；
Ｒ５は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＳＯ２ＯＨ又はＳＯ２ＮＨ２であり；そして
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はフェニルである。）
【００３５】
その他の態様において、本発明は、対象の強迫性障害（ＯＣＤ）の治療方法を提供する。この方法は、ＯＣＤを治療するように、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を対象に投与することを包含する。
その他の態様において、本発明は、対象の食欲を抑制する方法を提供する。この方法は、対象において食欲を抑制するように、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を対象に投与することを包含している。
【００３６】
その他の態様において、本発明は次の構造式（式ＩＩＩ）で表される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【００３７】
【化００７】
【００３８】
（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキルである。）
好ましい実施態様においては、Ｒが、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００３９】
更なる別な態様において、本発明は、対象の強迫性障害（ＯＣＤ）の治療方法を提供する。この方法は、ＯＣＤを治療するように、式ＩＩＩの化合物を対象に投与することを包含している。
更に別な態様において、本発明は対象の食欲を抑制する方法を提供する。この方法は、対象において食欲を抑制するように、式ＩＩＩの化合物を対象に投与することを包含している。
【００４０】
別な態様において、本発明は次の構造式（式ＩＶ）で表される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【００４１】
【化００８】
【００４２】
（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキルである。）
好ましい実施態様においては、Ｒが、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００４３】
更なる別な態様において、本発明は、対象の強迫性障害（ＯＣＤ）の治療方法を提供する。この方法は、ＯＣＤを治療するように、式ＩＶの化合物を対象に投与することを包含する。
その他の態様において、本発明は、対象の食欲を抑制する方法を提供する。この方法は、対象の食欲を抑制するように、式ＩＶの化合物を対象に投与することを包含する。
【００４４】
更なる別な態様において、本発明は、対象の中枢神経系疾患を治療する方法を提供する。この方法は、中枢神経系疾患を治療するように、本明細書に記載の何れかの式（例えば、式Ｉ〜ＩＶ）の化合物を対象に投与することを包含する。
好ましい態様においては、前記中枢神経系疾患が、てんかん、アルツハイマー病、性機能障害、嗜癖、拒食症、トゥレット症候群、及び抜毛癖よりなる群から選ばれる。
【００４５】
更なる別な態様において、本発明は、イヌの獣医学的疾患を治療する方法を提供する。この方法は、イヌの獣医学的疾患を治療するように、本明細書に記載の何れかの式（例えば、式Ｉ〜ＩＶ）の化合物を対象に投与することを包含する。
好ましい態様においては、イヌの獣医学的疾患が肢端舐性皮膚炎（ＡＬＤ）である。
【００４６】
別な態様において、本発明は、セロトニン受容体の活性を増強する方法を提供し、この方法はセロトニン受容体を本明細書に記載の何れかの式（例えば、式Ｉ〜ＩＶ）の化合物に接触させることを包含する。
【００４７】
更なる他の態様において、本発明は、
対象の強迫性障害（ＯＣＤ）を治療するための、本明細書に記載の何れかの式（例えば、式Ｉ〜ＩＶ）の化合物の使用；
対象の肥満を治療するため及び／又は食欲を抑制するための、本明細書に記載の何れかの式（例えば、式Ｉ〜ＩＶ）の化合物の使用；
対象の強迫性障害（ＯＣＤ）を治療する医薬を製造するための、本明細書に記載の何れかの式（例えば、式Ｉ〜ＩＶ）の化合物の使用；
対象における肥満を治療する及び／又は食欲を抑制する医薬を製造するための、本明細書に記載の何れかの式（例えば、式Ｉ〜ＩＶ）の化合物の使用；及び
対象の中枢神経系疾患（好まし態様においては、中枢神経系疾患が、てんかん、アルツハイマー病、性機能障害、嗜癖、拒食症、トゥレット症候群、及び抜毛癖よりなる群から選ばれる）を治療する医薬を製造するための、本明細書に記載の何れかの式（例えば、式Ｉ〜ＩＶ）の化合物の使用；
を提供する。
【００４８】
本発明のその他の長所、態様及び実施態様は、本明細書の記載から明らかであろう。
【００４９】
（発明の詳細な説明）
１．定義
本発明を更に説明する前に、そして本発明をより容易に理解されるために、幾つかの用語をまず定義し、本明細書に便宜のために集約する。
【００５０】
「投与（administration）又は（administering）」という用語は、本発明の化合物を、意図する機能を発揮するように、対象に導入するルートを包含している。使用可能な投与ルートの例は、注射（皮下、静脈内、非経口投与、腹腔内、鞘内）、経口、吸入、直腸内及び経皮を包含する。医薬製剤は、各投与ルートに適した形態で投与することができる。例えば、これらの製剤は、錠剤又はカプセルの形態で、注射、吸入、目薬、軟膏、坐薬等によって、注射、輸液、吸入による投与、ローション又は軟膏による局所投与、及び坐薬による直腸内投与によって、投与される。経口投与が好ましい。注射はボーラス注入又は連続注入することができる。投与ルートに応じて、本発明の化合物は被覆されても、又はその意図された機能を発揮する能力に悪影響を及ぼす自然条件からこれを保護する、選択された物質中で処理されてもよい。
【００５１】
本発明の化合物は、単独で、又は上記の他の薬剤若しくは薬学的に許容される担体と、又はその両方と一緒に、投与することができる。本発明の化合物は、その他の薬剤の投与前に、その薬剤と同時に、又はその薬剤の投与後に、投与することができる。更に、本発明の化合物は、インビボでその活性代謝物又はより活性な代謝物に変換する、プロドラッグ形態でも投与することができる。
【００５２】
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（アリサイクリック）基、アルキル置換シクロアルキル基及びシクロアルキル置換アルキル基を含有する、飽和脂肪族基を示す。アルキルという用語は更に、炭化水素骨格の１つ又はそれ以上の炭素原子を、例えば酸素、窒素又は原子で置き換えた、酸素、窒素又は硫黄原子を更に含有してもよい、アルキル基を包含する。好ましい態様において、直鎖又は分枝鎖アルキルは、その骨格に３０個又はそれより少ない炭素原子を有しており（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ３０、分枝鎖ではＣ３−Ｃ３０）、好ましくは２６個又はそれより少なく、そしてより好ましくは２０個又はそれより少なく、そして更により好ましくは４個又はそれより少ない炭素原子を有している。同様に、好ましいシクロアルキル基は、その環構造中に３〜１０個の炭素原子を有しており、そしてより好ましくはその環構造中に３、４、５、６又は７個の炭素原子を有している。
【００５３】
更に、本明細書及び本文を通して使用されるアルキルという用語は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を包含するように意図されており、その後者は、炭化水素骨格の１個又はそれ以上の水素に置き換わった置換基を有するアルキル基を示している。このような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルフォナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族基を包含する。当業者であれば、適切な場合には炭化水素鎖上に置換されている基そのものも置換されてもよいことを理解するであろう。シクロアルキルは更に、例えば上記の置換基で置換できる。「アルキルアリール」基は、アリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。「アルキル」という用語は、上記のアルキルと長さ及び置換可能性は類似しているが、それぞれ少なくとも１個の２重結合若しくは３重結合を含有する、不飽和脂肪族基も包含する。
【００５４】
炭素の数が、別段に特定されていない場合、本明細書で用いられる「低級アルキル」は、上で定義されているようなアルキルを示すが、骨格構造中に、１〜１０個の、より好ましくは１〜６個の、そして更に好ましくは１〜４個の炭素原子を有しており、これらは直鎖でも分枝鎖でもよい。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを包含する。好ましい態様において、「低級アルキル」という用語は、その骨格中に４個又はそれより少ない炭素原子を有する直鎖のアルキル基、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルを包含する。
【００５５】
「アルコキシアルキル」、「ポリアミノアルキル」及び「チオアルコキシアルキル」という用語は、炭化水素骨格の１つ又はそれ以上の炭素原子を、例えば酸素、窒素又は硫黄原子で置き換えた、酸素、窒素又は硫黄原子を更に含有している、上記のようなアルキル基を示す。
【００５６】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、上記のアルキルと長さ及び置換可能性は類似しているが、それぞれ少なくとも１個の２重結合若しくは３重結合を含有している、不飽和脂肪族基を示す。本発明は例えば、シアノ及びプロパルギル基を意図している。
【００５７】
「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」という用語は、それぞれ上で定義されたアルキル、アルケニル及びアルキニルに対応する２価の脂肪族基であって、これらは上記のように置換されてもよい。
【００５８】
本明細書で用いられているような「アリール」という用語は、０〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい、５及び６員の単環性芳香族基を包含しているアリール基を示し、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどである。アリール基は、ナフチル、キノリル、インドリルなどのような多環式縮合芳香族基も包含する。環構造中にヘテロ原子を有するようなアリール基は、「アリール複素環」、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」としても示される。芳香族の環は、１個又はそれ以上の環部位が、例えばハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族基のような上記のような置換基で置換されてもよい。アリール基は、多環を形成するように、芳香族ではない脂環式又は複素環と縮合又は架橋することもできる（例えば、テトラリン）。
【００５９】
本発明化合物の「生物学的活性」という語は、応答する対象又は細胞において、本発明化合物によって誘導される全ての活性を包含し、これらの化合物によって誘導されるゲノム活性及び非ゲノム活性をも包含する。
【００６０】
「キラル」という用語は、鏡像対の重ね合せできない（non-superimposability)特性を有する分子を示すのに対し、「アキラル」という用語は、鏡像対と重ね合せできる（superimposability)分子を示す。
【００６１】
「ジアステレオマー」という用語は、２つ又はそれ以上の不斉中心を持つ立体異性体を示し、それらの分子は互いに鏡像体ではない。
【００６２】
「有効量」という用語は、望ましい結果を得るのに必要な用量及び期間での有効な量、例えば、ＯＣＤ、てんかん、アルツハイマー病、性機能不全、嗜癖、拒食症、トゥレット症候群、抜毛癖若しくは中枢神経系疾患、又は肢端舐性皮膚炎（ＡＬＤ）を包含するイヌ獣医疾患に罹っている対象を治療するのに十分な量；又はこのような治療が必要な対象における食欲抑制に有効な量を包含する。本発明化合物の有効量は、病状、対象の年齢及び体重、並びに本発明化合物の対象における望ましい応答を誘引する能力のような要因によって変化する。用量計画は、最適な治療応答が得られるように調節することができる。有効量は、治療的に有利な効果が、本発明化合物の毒性又は有害な効果（例えば、副作用）を上回るようなものでもある。
【００６３】
本発明の化合物の治療有効量（すなわち、有効用量）は、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜５０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．０１〜４０ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．１〜３５ｍｇ、更に好ましくは体重１ｋｇ当たり約１〜３０ｍｇ、そして更により好ましくは体重１ｋｇ当たり約１０〜３０ｍｇの範囲であってよい。当業者であれば、これらに限定されないが、病気若しくは疾患の重症度、それまでの治療、対象の一般健康状態及び／又は年齢、及び保有するその他の疾患を包含する、ある特定の要因が患者を効果的に治療するために必要な用量に影響することを、理解するであろう。
更に、本発明の化合物の治療有効量による対象の治療は、単回治療を包含する、又は好ましくは、連続治療を包含することができる。一例においては、対象は、約１〜１０週間、好ましくは２〜８週間、より好ましくは約３〜７週間、そして更により好ましくは約４、５又は６週間の間に、週に１回、体重１ｋｇ当たり約０．１〜２０ｍｇの範囲の本発明の化合物によって治療される。治療に用いられる本発明の化合物の有効用量は、特定の治療の過程で増加させたり減少させたりすることができるということも、理解されるであろう。
【００６４】
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合せできない鏡像体である、化合物の２つの立体異性体を示す。２つのエナンチオマーの等モル混合物は、「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」と呼ばれる。
【００６５】
「ハロアルキル」という用語は、ハロゲンでモノ−、ジ−又はポリ−置換された上記で定義されたアルキル基（例えば、フルオロメチル及びトリフルオロエチル）を包含することを示す。
「ハロゲン」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを示す。
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを意味する。
本明細書に用いる「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外の何れかの原子を意味している。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄及びリンである。
【００６６】
「改善された生物学的特性」という用語は、インビボでその有効性を高めた本発明の化合物に特有な幾つかの活性を示す。好ましい態様において、この用語は、低減された副作用のような、定量的又は定性的に改善された本発明化合物の治療特性を示す。
【００６７】
「置換されていてもよい」という用語は、非置換、又は１個又はそれ以上の可能な位置、一般に１、２、３，４又は５位が、水素以外の１個又はそれ以上の適当な置換基（これは同一でも異なっていてもよい）で置換されている、基を包括することを示す。このような適切な置換基は、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、及び／又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）スルホンアミド、更に炭素環及び複素環基を包含する。「置換されていてもよい」ということは、「０からＸ個の置換基で置換されている」（ここでは、Ｘが可能な置換基の最大数である）という語句でも示される。ある特定の置換されていてもよい基は、それぞれ独立して選ばれる０〜２、３又は４個の置換基で置換されている（すなわち、置換されていないか、又は列挙される最大数までの置換基で置換されている）。
【００６８】
「異性体」又は「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有しているが、空間における原子又は基の配列が異なっている化合物を示す。
【００６９】
「調節する」という用語は、例えば、本発明の化合物に曝すことによる応答でのセロトニン受容体の活性において、望ましい最終結果、例えば治療結果が達成されるように、例えば、動物における細胞の少なくとも１つの亜母集団のセロトニン受容体の活性化を増加又は減少させることを示す。
【００７０】
本発明で用いられる「非経口投与」及び「非経口的に投与された」という語句は、腸内及び局所投与以外の、一般に注射による投与方法を意味し、そして、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内注射及び輸液を包含する。
【００７１】
「多環」又は「多環式基」という用語は、２個又はそれ以上の炭素が２つの隣接している環に共通にある（例えば、この環は「縮合環」である）、２個又はそれ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又は複素環）の基を示す。非隣接原子を介して結合している環は、「架橋」という語の環である。
多環の各々の環は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族基のような上記のような置換基で置換されてもよい。
【００７２】
「プロドラッグ」又は「プロ−ドラッグ」という用語は、インビボで代謝される基を有している化合物を包含する。一般に、プロドラッグは、インビボでエステラーゼ又はその他のメカニズムによって、有効な薬剤に代謝される。プロドラッグ及びそれらの使用例は、当該技術分野で公知である（例えば、「Berge et al. "pharmaceutical salts", J.Pharm. Sci. 66:1-19」を参照されたい）。プロドラッグは、化合物の最後の分離及び精製工程中で、又は精製した化合物をその遊離酸形態又はヒドロキシル形態で、適当なエステル化剤と別に反応させて、製造することができる。水酸基は、カルボン酸で処理することによりエステルに変換する。プロドラッグ基の例は、置換及び非置換の、分岐鎖又は非分枝鎖の低級アルキルエステル基（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ−低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（例えば、フェニルエステル）、アリール−低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換（例えば、メチル、ハロ又はメトキシ置換基で置換された）アリール及びアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ−低級アルキルアミド、及びヒドロキシアミドを包含する。好ましいプロドラッグ基は、プロピオン酸エステル及びアシルエステルである。その他のメカニズムによってインビボで活性な形態に変換されるプロドラッグも包含される。
【００７３】
化合物の「予防的有効量」という語句は、病気又は疾患を予防又は治療する時に、患者に単回又は連続投与する場合、本明細書の何れかの式又は本明細書に記載の化合物の有効である量を示す。
【００７４】
「低減された毒性」という語句は、インビボで投与したとき、本発明化合物によって誘発される望ましくない副作用が低減されていることを包含するように意図されている。
「メルカプト」又は「チオール」という用語は、−ＳＨを意味する。
【００７５】
「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物のような、セロトニン受容体関連の疾患に罹る可能性のある、又はそれ以外に、本発明の化合物の投与によって恩恵を受けることができる生命体を包含する。好ましいヒトは、本明細書に記載のような、セロトニン関連の疾患又は関連する症状に罹っているか又は罹る傾向のある、ヒト患者を包含する。本発明の「非ヒト動物」という用語は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、は虫類などのような、全ての脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば、齧歯動物、例えば、マウス、及び非哺乳動物を包含する。
【００７６】
本明細書で用いられる「全身投与」、「全身的に投与された」、「末梢投与」及び「末梢的に投与された」という語句は、本発明の化合物、薬剤又はその他の物質を、患者の全身に入り代謝されるか又はその他の類似の処理を受けるように、投与すること、例えば皮下投与することを意味する。
【００７７】
不斉中心の命名法に関して、「Ｒ」及び「Ｓ」配置という用語は、ＩＵＰＡＣ勧告のように定義されている。用語の使用に関して、ジアステレオマー、ラセミ体、エピマー及びエナンチオマーは、調製物の立体化学を記載するために、それらの通常の文脈において使用されるであろう。
【００７８】
２．本発明の化合物
一態様において、本発明は新規なインドール化合物を提供する。一態様において、本発明は、式（式Ｉ）で表される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグを特徴とする。
【００７９】
【化００９】
【００８０】
（式中、
Ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン又はＣ２−Ｃ４アルキニレンであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル及びＣＯＯＨよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであるか、又は
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれ；
【００８１】
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル及びＣＯＯＨよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであるか、又は
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれ；
【００８２】
Ｒ５は、各々がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル及びＣ２−Ｃ８アルキニルよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基を示すか、又は
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基を示し；
Ｒ６は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＳＯ２ＯＨ又はＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はフェニルである。）
【００８３】
別な態様において、本発明は、次の構造式（式ＩＩ）で表される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【００８４】
【化０１０】
【００８５】
（式中、
Ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン又はＣ２−Ｃ４アルキニレンであり；
Ｘは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＯであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル及びＣＯＯＨよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであるか、又は
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれ；
【００８６】
Ｒ４は、各々がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル及びＣ２−Ｃ８アルキニルよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基を示すか、又は
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基を示し；
Ｒ５は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＳＯ２ＯＨ又はＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はフェニルである。）
【００８７】
別な態様において、本発明は式（式ＩＩＩ）で表される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【００８８】
【化０１１】
【００８９】
（式中、Ｒは、アルキル、つまりＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。）
好ましい態様においては、Ｒが、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から選ばれる。
【００９０】
別な態様において、本発明は、式（式ＩＶ）で表される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【００９１】
【化０１２】
【００９２】
（式中、Ｒは、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。）
好ましい態様においては、Ｒが、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から選ばれる。
【００９３】
本発明の化合物は、種々の方法で製造することができ、それらの幾つかは、当該技術分野において公知であるか、又は本明細書を考慮すると当業者には明らかであろう。例えば、図１を参照すると、化合物１及び２３のようなＮ−非置換インドールは、例えば水酸化ナトリウムのような塩基を用いて、ハロゲン化アルキル又は塩化スルホニルで、Ｎ−アルキル化又はＮ−スルホン化することができ、Ｎ−アルキル化又はＮ−スルホン化インドールが得られる。これら４−置換インドールは、例えば水素ガスの存在下に、触媒として水酸化パラジウム担持の炭素を用いて水素化すると、４−ヒドロキシインドールが得られる。この４−ヒドロキシインドールは、例えばテトラベンジルピロヒスフェート及びリチウムジイソプロピルアミドのような強酸を用いてリン酸化し、次いで例えば、水素ガスの存在下に、触媒として水酸化パラジウム担持の炭素を用いて水素化して、４−ホスホリルオキシインドールが得られる。
【００９４】
天然の又は合成された異性体は、当該技術分野で公知の幾つかの方法で分離することができる。２つのエナンチオマーのラセミ混合物を分離する方法は、キラルの固定相を用いるクロマトグラフィー（例えば、「"Chiral Liquid Chromatography", W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York (1989)」を参照されたい）を包含する。エナンチオマーは、伝統的な分割技術によっても分離することができる。例えば、ジアステレオマー塩の形成及び分別再結晶法を、エナンチオマーを分離するために利用することができる。カルボン酸のエナンチオマーを分離するために、ブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニンなどのような、鏡像異性的に純粋なキラル塩基の付加によって、ジアステレオマー塩を形成することができる。また、ジアステレオマーエステルは、メントールのような鏡像異性的に純粋なキラルアルコールを用いて形成し、次いでこのジアステレオマーエステルを分離して、加水分解すると、遊離の鏡像異性的に濃縮されたカルボン酸が得られる。アミノ化合物の光学異性体を分離するために、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸のような、キラルなカルボン酸又はスルホン酸を付加すると、結果としてジアステレオマー塩を形成することができる。
【００９５】
３．本発明の化合物の使用
以下に記載するように、驚くべきことに、本発明の化合物が、セロトニン受容体活性を有し、セロトニン受容体活性に関連する疾患の治療及び予防に使用できることが見い出された。
【００９６】
従って、一態様において、本発明は、セロトニン受容体関連の疾患を治療又は予防するように、本発明の化合物の有効量を対象に投与することによって、対象のセロトニン受容体関連の疾患を治療するか、又はセロトニン受容体関連疾患を予防する方法を提供する。セロトニン受容体関連の疾患は、例えば、強迫性障害（ＯＣＤ）、肥満、てんかん、アルツハイマー病、性機能不全、嗜癖、拒食症、トゥレット症候群及び抜毛癖若しくはその他の中枢神経系疾患、又は肢端舐性皮膚炎（ＡＬＤ）を包含するイヌ獣医疾患を包含する。ある特定の態様において、対象は哺乳類、例えば霊長類、例えばヒトである。
【００９７】
一態様において、セロトニン受容体関連の疾患に罹っているか又は罹る恐れのある対象を治療する方法は、それを必要とする対象に、本発明化合物の治療有効量を投与し、それによりセロトニン受容体関連の疾患に罹っているか又は罹る恐れのある対象を治療することを包含している。
【００９８】
更なる態様は、本発明の化合物の治療有効量を対象に投与し、それにより強迫性障害（ＯＣＤ）に罹っているか又は罹る恐れのある患者を治療することを包含する、ＯＣＤに罹っているか又は罹る恐れのある患者を治療する方法に関する。
【００９９】
更なる態様は、本発明の化合物の治療有効量を対象に投与し、それにより肥満になっているか又はなる恐れのある患者を治療することを包含する、肥満になっているか又は肥満になる恐れのある患者を治療する方法に関する。ある特定の態様において、本発明の方法は、本発明化合物の治療有効量を、その他の薬学的に活性な化合物と一緒に対象に投与することを包含する。薬学的に活性な化合物の例は、セロトニン受容体関連の疾患を治療することが知られている化合物を包含する。使用できるその他の薬学的に活性な化合物は、「Harrison's Principles of Internal Medichine, Sixteenth Edition, Eds. D.L. Kasper et al. McGraw-Hill Professional, NY (2004)」及び「the 2005 Physician's Desk Refernce 59th Edition, Thomson Healthcare, 2004」中に見出すことができ、これらの内容は参照することにより本明細書に明確に組み込まれる。本発明の化合物及び薬学的に活性な化合物は、同じ医薬組成物に入れて、又は異なった医薬組成物に入れて（同時に又は異なった時間に）対象に投与することができる。
【０１００】
本発明の化合物の治療有効又は予防有効量の決定は、公知の技術を用いて、そして同様な状況下で得られた結果を観察して、当業者としての医者又は獣医師（「主治医」）によって容易になされる。前記用量は、主治医の判断による患者の要求；治療されている疾患の重症度；及び使用する特定の化合物によって、変更されるであろう。治療有効量又は用量、及び予防有効量又は用量の決定において、関与している特定のセロトニン受容体関連の疾患；特定の薬剤の薬効学的な特徴並びに投与方法及びルート；望まれる治療期間；哺乳動物の種；その大きさ、年齢及び一般健康状態；関連する特定の疾患；疾患の関与の程度又は重症度；個々の患者の応答状況；投与する特定の化合物；投与方法；投与製剤のバイオアベイラビリティーの特徴；選択された用量計画；併用治療の種類（すなわち、本発明化合物と他の併用治療薬との相互作用）；及びその他の関連する状況；を包含するが、これらに限定されない、多くの要因が主治医によって考慮される。
【０１０１】
治療は、化合物の最適用量より少ない、低用量で開始することができる。その後、状況下で最適な効果が得られるまで、用量を少量ずつ増加することができる。便宜上、必要により、１日分の総用量を分割して、１日に渡って一部ずつ投与することができる。本発明化合物の治療有効量及び予防有効量は、体重１キログラム及び１日当たり約０．１ミリグラム（０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲で変化することが見込まれる。
【０１０２】
動物、例えばイヌ、ニワトリ及び齧歯動物におけるセロトニン受容体関連の疾患の予防又は治療に有効であると確認された化合物は、ヒトのセロトニン受容体関連の疾患の治療にも有効であろう。ヒトのセロトニン受容体関連の疾患の治療分野における当業者は、動物検討で得られたデータに基づいて、ヒトへこの化合物を投与するための用量及びルートを認識できるであろう。一般に、ヒトへの投与用量及びルートは、動物におけるものと同様であると見込まれている。
【０１０３】
セロトニン受容体関連の疾患の予防治療が必要な患者を同定することは、十分に当業者の能力及び知識の範囲内である。当該方法で治療できるセロトニン受容体関連の疾患を発症するリスクのある患者の同定のある特定の方法は、家族歴及び対象患者のこの病状の進捗状況と関連するリスク因子の存在のようなことが、医学分野で評価されている。当該技術分野の医師は、例えば臨床試験、物理学的検査及び病歴／家族歴を用いて、このような候補患者を容易に同定することができる。
【０１０４】
別な態様において、本発明の化合物は、治療有効量を薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に包装される。組成物は、セロトニン受容体関連疾患に罹っているか又は罹りやすい患者を治療するために製剤化されて、セロトニン受容体関連の疾患に罹っているか又は罹る恐れのある対象を治療するための説明書と共に包装される。
【０１０５】
別な態様において、本発明は、セロトニン受容体活性を刺激又は増大させる方法を提供する。一態様においては、本発明によるセロトニン受容体活性（又はセロトニン受容体関連の活性）を増大させる方法は、細胞をセロトニン受容体活性を増大させる能力がある化合物と接触させることを包含する。この接触は、インビトロで、例えば当該化合物を、細胞の周囲の液体に、例えば細胞が生育又は存在している増殖培地に、添加することによって実施できる。この接触は、当該化合物を直接細胞に接触させてもよい。また、接触はインビボで、例えば、当該化合物を対象の中を通過させることにより実施でき、例えば、投与後、投与ルートに応じて、化合物は消化管若しくは血流を通して動くことができるか、又は治療を必要とする細胞に直接に適用若しくは投与することができる。
【０１０６】
別な態様において、対象のセロトニン受容体関連の疾患を抑制する方法は、本発明の化合物（例えば、セロトニン受容体活性を増大させる能力のある、本明細書の何れかの式の化合物）の有効量を、対象に投与することを包含する。この投与は、薬学分野で知られている何れの投与ルートでも実施できる。対象は、セロトニン受容体関連の疾患を有していても、セロトニン受容体関連の疾患を発症するリスクがあっても、又はセロトニン受容体関連の疾患に罹る恐れを増大させる状況に曝されることが予期されるか又は予期されない前に予防治療を必要としてもよい。
【０１０７】
一態様において、本発明のセロトニン受容体活性化合物で治療されている対象の経過を観察する方法は、セロトニン受容体関連の疾患の治療前の症状を確定すること、本発明化合物の治療有効量を対象に投与すること、及び初期治療後のセロトニン受容体関連の疾患の症状を確定することを包含し、ここにおいて、症状の調節（例えば、改善）は、治療の効果を示す。
【０１０８】
一態様において、セロトニン受容体関連の疾患に罹っているか又は罹る恐れのある対象の選択方法には、セロトニン受容体関連の疾患の治療前の症状を確定すること、本発明化合物の治療有効量を対象に投与すること、及びこの化合物での初期治療後のセロトニン受容体関連の疾患の症状を確定することを包含し、ここにおいて、症状の調節（例えば、改善）は、このセロトニン受容体関連の疾患が、本発明化合物による治療に臨床的有利に応答すると思われることを示している。
【０１０９】
対象は、セロトニン受容体関連の疾患のリスクがあってよく、セロトニン受容体関連の疾患の症状を示していてもよく、セロトニン受容体関連の疾患に罹る恐れがあってもよく、及び／又はセロトニン受容体関連の疾患と診断されていてもよい。
【０１１０】
治療の初期とは、安定なそして／又は治療有効な化合物の血清濃度が確立されるタイミング、又は対象において化合物の実質的な部分が分解されるタイミング、又は患者若しくは治療に従事する医療関係者によって選択されるタイミングの何れかである。
【０１１１】
症状の調節が、この治療に対して対象が臨床的有利に応答していることを示すならば、対象は当該化合物で治療されてもよい。例えば、患者に当該化合物の治療有効量又は用量を投与してもよい。
【０１１２】
本発明のキットは、対象のセロトニン受容体関連の疾患を治療するためのキットを包含する。本発明は、対象のセロトニン受容体関連の疾患の治療の有効性を評価すること、セロトニン受容体関連の疾患を治療されている対象の進捗状況を観察すること、本発明によるセロトニン受容体関連の疾患を治療する患者を選択すること、及び／又はセロトニン受容体関連の疾患に罹っている又は罹る恐れのある対象を治療すること、のためのキットも包含する。キットは、本発明の化合物、例えば式Ｉ〜ＩＶの何れかの化合物、これらの薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグ、並びに使用説明書を包含していてもよい。使用説明書は、用量、投与方法、キットの保存等に関する情報を包含していてよい。キットは、試薬、例えばテスト化合物、緩衝液、培地（例えば、細胞増殖培地）、細胞等を包含していてもよい。テスト化合物は、公知の化合物又は新たに見出された化合物、例えばコンビナトリアルライブラリーの化合物を包含していてもよい。本発明のキットの１つ又はそれ以上は、一緒に包装されていてもよく、例えば、セロトニン受容体関連の疾患の治療の有効性を評価するためのキットは、本発明によるセロトニン受容体関連の疾患の治療を受けている患者の進捗状況を観察するキットと一緒に包装されていてもよい。
【０１１３】
本願方法のある特定のものは、培養細胞上、例えばインビトロ又はエキソビボで、又は動物対象に存在する細胞上、例えばインビボで実施することができる。本発明の化合物は、セロトニン受容体を発現する細胞を用いるインビトロで最初にテストすることができる（例えば、以下の実施例を参照されたい）。
また、本発明の化合物の効果は、動物モデルを用いるインビボで特徴付けることができる。
【０１１４】
４．医薬組成物
本発明は、本発明の化合物（例えば、本明細書に記載の疾患を治療又は予防することができる化合物、例えば本明細書の何れかの式又は本明細書記載のその他の化合物）の有効量及び薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物も提供する。
【０１１５】
一態様において、本発明の化合物は、薬学的に許容される製剤、例えば薬学的に許容される製剤を対象に投与した後、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間。４８時間、１週間、２週間、３週間又は４週間の間、本発明化合物を対象に持続して送達することを提供する薬学的に許容される製剤を用いて対象に投与される。
【０１１６】
ある特定の態様において、これらの医薬組成物は、対象に局所又は経口投与するのに適している。その他の態様において、以下に詳細に述べるように、本発明の医薬組成物は、以下のものに適するようなものを包含する、固体又は液体形態で投与するために特別に製剤化される。（１）経口投与、例えば、ドレンチ（drenches；水性又は非水性の溶液又は懸濁液）、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、ペースト；（２）非経口投与、例えば、無菌溶液又は懸濁液として例えば、皮下、筋肉内又は静脈内投与による；（３）局所投与、例えば、クリーム、軟膏又はスプレーとして皮膚に適用；（４）膣内又は直腸内、例えばペッサリー、クリーム又は発泡体として；又は（５）エアロゾル、例えば、水性エアロゾル、リポソーム製剤又は当該化合物を含有する固体粒子として。
【０１１７】
「薬学的に許容される」という語句は、医学的な判断の範囲で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症を有することなく、利点／リスクの比が適度に釣り合っている、ヒト及び動物の組織に接触させて用いるのに適切な、化合物及び／又は剤形を含んでいる、本発明のこのような化合物及び本発明の組成物を示す。
【０１１８】
「薬学的に許容される担体」という語句は、対象となる化学物質を、身体の１つの器官又は部分から、身体の別の器官又は部分へ輸送若しくは移送するのに関わっている、液体又は固体の充てん剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入剤のような、薬学的に許容される物質、組成物又は賦形剤を包含する。各々の担体は、製剤のその他の成分と適合し、患者に有害ではない、という意味で「許容」される。薬学的に許容される担体として提供される物質の例は、以下のものを包含する：（１）乳糖、澱粉及び蔗糖のような糖類；（２）コーンスターチ及びジャガイモ澱粉のような澱粉；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースのような、セルロース及びその誘導体；（４）粉末トラガラントゴム；（５）麦芽；（６）ゼラチン：（７）タルク；（８）ココアバター及び坐薬用ワックスのような賦形剤；（９）落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油のようなオイル；（１０）プロピレングリコールのようなグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール類；（１２）オレイン酸エチル及び及びラウリン酸エチルのようなエステル類；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝化剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質なしの水；（１７）生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；及び（２１）医薬製剤に利用されるその他の非毒性の適合性のある物質。
【０１１９】
湿潤剤、乳化剤及びラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような滑剤、更に着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤、保存剤及び酸化防止剤も組成物中に存在させることができる。
【０１２０】
薬学的に許容される酸化防止剤の例は、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどのような、水溶性酸化防止剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レクチン、没食子酸プロピル、アルファトコフェロールなどのような、脂溶性酸化防止剤；及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などのような、金属キレート剤；を包含する。
【０１２１】
本発明の化合物を含有する組成物は、経口、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸内、膣内、エアロゾル及び／又は非経口投与に適したようなものを包含する。この組成物は、単回の剤形で都合よく存在させることができ、そして製薬技術分野で公知の何れかの方法によって製造することができる。単一の剤形を生成するために担体と混合する有効成分の量は、治療される宿主、投与の特別な方法によって変化する。単一の剤形を生成するために担体と混合する有効成分の量は、一般に治療効果をもたらす化合物の量であろう。一般に、１００パーセント中、この量は、約１パーセント〜約９９パーセントの有効成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、より好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントである。
【０１２２】
これらの組成物を製造する方法は、本発明化合物を、担体、及び任意の１つ又はそれ以上の補助的成分と合わせるようにする工程を包含する。一般に、製剤は、本発明化合物を液体の担体若しくは微砕固体の担体、又はその両方と均一且つ緊密に合わせるようにし、次いで必要により、生成物を成形することによって製造される。
【０１２３】
経口投与に適する本発明の組成物は、各々が所定量の本発明化合物を有効成分として含有している、カプセル（capsules & cachets)、ピル、錠剤、トローチ剤（フレーバベース、一般に蔗糖及びアラビアゴム又はトラガラントゴムを用いる）、粉末剤、顆粒剤、又は水性若しくは非水性の溶液又は懸濁剤として、又は水中油型又は油中水型の乳剤として、又はエリキシル剤又はシロップ剤として、又はトローチ剤（ゼラチン及びグリセリン、又は蔗糖及びアラビアゴムのような不活性な基材を用いる）及び／又はうがい薬などとしての形態であってもよい。化合物は、ボーラス、舐剤又はペーストとして投与してもよい。
【０１２４】
経口投与用の本発明の固体投与形態（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末剤、顆粒剤など）においては、有効成分を、１つ又はそれ以上の、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような薬学的に許容される担体、及び／又は次の何れかと混合する：（１）澱粉、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マンニトール及び／又はケイ酸のような、充てん剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖及び／又はアラビアゴムのような結合剤；（３）グリセリンのような、保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムのような、崩壊剤；（５）パラフィンのような溶液遅延剤；（６）４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（７）例えば、アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートのような、湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土のような、吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物のような、滑剤；及び（１０）着色剤。カプセル、錠剤及びピルの場合は、医薬組成物は緩衝剤も含有していてもよい。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖、更に高分子ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いるソフト又はハードゼラチンカプセル中に充てん剤として使用することもできる。
【０１２５】
錠剤は、１つ又はそれ以上の補助的成分を任意に加えて、圧縮又は成形して製造できる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、澱粉グリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を用いて製造される。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末の有効成分の混合物を適切な機械で成形して製造することができる。
【０１２６】
錠剤、及び糖衣錠、カプセル、ピル及び顆粒剤のような、本発明の医薬組成物のその他の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬製剤分野でよく知られたその他のコーティングのような、コーティング及び殻（shell）を用いて、任意に得る又は製造することができる。これらはまた、例えば、望ましい放出特徴をもたらすように比率を変えたヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他の高分子マトリックス、リポソーム及び／又は微小球体を用いて、その有効成分の低速又は制御された放出が得られるように、製剤化することもできる。これらは、例えばバクテリア保持フィルターでろ過して、又は使用直前に滅菌水又は幾つかの滅菌注射用媒体中に溶解可能な滅菌固体組成物の形態で、殺菌剤と混合して滅菌することができる。これらの組成物は、乳白剤を含有していてもよく、そして有効成分のみを、又は好ましくは消化管のある特定の部分に、好ましくは遅延方式で、放出する組成物であってよい。使用できる包埋組成物の例は、重合物質及びワックスを包含する。有効成分は、適切な場合、上記の賦形剤の１つ又はそれ以上と共に、マイクロカプセル化した形態とすることもできる。
【０１２７】
本発明化合物の経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを包含する。有効成分に加えて、液体剤形は、例えば水又は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル（特に、綿実、挽いたナッツ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ及びごま油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール類、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物のような、その他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤のような、当該技術分野で通常用いられている不活性希釈剤を含有することができる。
【０１２８】
不活性希釈剤に加えて、経口用組成物は、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味剤、着香剤、着色剤、芳香剤及び保存剤のような、賦形剤を包含していてもよい。
【０１２９】
懸濁剤は、本発明の活性化合物に加えて、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカントガム、及びこれらの混合物のような、懸濁化剤を含有していてもよい。
【０１３０】
直腸内及び膣内投与用の本発明の医薬組成物は、１つ又はそれ以上の本発明化合物を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬用ワックス又はサルチル酸塩を包含する、室温では固体であるが、体温では液体であるので直腸又は膣内で溶解して有効薬剤を放出する、１つ又はそれ以上の適当な非刺激性の賦形剤又は担体と、混合して製造できる坐薬として存在させることができる。
【０１３１】
膣内投与に適している本発明の組成物は、当該技術分野において適当であると知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡剤又はスプレー製剤も包含する。
【０１３２】
本発明の化合物を局所又は経皮投与するための剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤を包含する。本発明の活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、幾つかの保存剤、緩衝化剤、又は必要なら、高圧ガスと混合することができる。
【０１３３】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油類、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガラントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物のような、賦形剤を含有していてもよい。
【０１３４】
粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉、又はこれらの物質の混合物を含有していてもよい。スプレーは、更にクロロフルオロハイドロカーボン並びにブタン及びプロパンのような揮発性の非置換炭化水素のような、通常の高圧ガスを含有できる。
【０１３５】
本発明の化合物は、また、エアロゾルとして投与することができる。これは当該化合物を含有している、水性エアロゾル、リポソーム製剤又は固体粒子を製造することによって行うことができる。非水性（例えば、フルオロカーボン高圧ガス）懸濁液を用いることができる。超音波噴霧器は、化合物が分解することになる剪断力に薬剤を曝すのを最小にするので、好ましい。
【０１３６】
通常、水性エアロゾルは、薬剤の水溶液又は懸濁液を、一般的な薬学的に許容される担体及び安定化剤と一緒に製剤化して製造される。担体及び安定化剤は、特定の化合物の要求によって変わるが、一般に非イオン性界面活性剤（ツイーン類（Tweens)、プルロニック類(Pluronics)又はポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レクチン、グリシンのようなアミノ酸、緩衝剤、塩類、糖又は糖アルコールを包含する。エアロゾルは、一般に等張溶液から製造される。
【０１３７】
経皮パッチは、本発明化合物の体内への制御された送達をもたらすという追加の利便性を有している。このような剤形は、適当な媒体に薬剤を溶解又は分散することによって製造できる。吸収促進剤も、有効成分の皮膚を通る流れを増加させるために用いることができる。このような流れの速度は、速度制御膜を備えるか又は有効成分を高分子マトリックス又はゲルに分散するかによって、制御することができる。
【０１３８】
眼科用製剤である、眼軟膏、粉剤、溶液なども、本発明の範囲内であると意図されている。
【０１３９】
非経口投与に適している本発明の医薬組成物は、１つ又はそれ以上の本発明化合物を１つ又はそれ以上の薬学的に許容される無菌の等張水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液若しくは乳濁液、又は使用直前に無菌注射用溶液若しくは懸濁液にすることができる無菌粉末、と組み合わせて含有しており、これは、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、対象者の血液と等張にする溶質、又は懸濁若しくは増粘剤を含有していてもよい。
【０１４０】
本発明の医薬組成物中で使用することができる、適当な水性及び非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール類（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのような）、及びこれらの適当な混合物、オリーブ油のような植物油、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル類を包含する。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング物質の使用によって、分散剤の場合は必要とされる粒子のサイズを保持することによって、及び界面活性剤の使用によって、保持することができる。
【０１４１】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような補助的成分を含有していてもよい。微生物作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの、各種の抗生物質及び抗真菌剤を含有することによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどのような等張剤をこの組成物に含有させることも望ましい。さらに、注射用医薬形態の長期にわたる吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤を含有させることによってもたらされる。
【０１４２】
幾つかのケースでは、薬剤の効果を延長させるために、皮下又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。このことは、水溶解性の悪い結晶性又は非結晶性物質の懸濁液を用いることによって達成できる。薬剤の吸収速度は、その溶解速度によって決まり、それは、つまり、結晶のサイズ及び結晶形態によって決まる。また、非経口投与される剤形の遅延吸収は、薬剤を油性の賦形剤に溶解又は分散させることによって達成される。
【０１４３】
注射可能な持続性製剤（デポー製剤）は、本発明化合物をポリアクチド−ポリグリコリドのような生物分解性重合体でマイクロカプセルのマトリックスを形成することによって製造される。薬剤と重合体の比、及び使用する特定の重合体の性質によって、薬剤の放出速度を制御することができる。その他の生物分解性重合体の例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を包含する。注射可能なデポー製剤は、薬剤を身体組織に適合可能なリポゾーム又はマイクロエマルジョンに封入することによっても製造される。
【０１４４】
本発明化合物が医薬品としてヒト及び動物に投与される場合は、これらはそのまま、又は例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の有効成分を薬学的に許容される担体と共に含有している、医薬組成物として投与することができる。
【０１４５】
選択された投与ルートに関わりなく、本発明の化合物（これは適当な水和物の形態で及び／又は本発明の医薬組成物で用いられてもよい）は、当該技術分野で知られている通常の方法によって、薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【０１４６】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量及び投与時間は、患者へ毒性をもたらさずに、特定の患者に望ましい治療応答をもたらすのに有効な有効成分の量、組成物及び投与方法が得られるように、変えることができる。典型的な用量範囲は１日当たり０．１〜１０ｍｇである。
【０１４７】
本発明のための化合物の好ましい用量は、患者が耐えられ、そして重大な副作用が起きない最大量である。好ましくは、本発明化合物は、体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇである。上で示した値の中間範囲も、本発明の一部である。
【０１４８】
本発明を以下の実施例によって更に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するように説明することを意図されているわけでない。
（実施例）
【０１４９】
化学合成
一般
全ての例示する目的化合物を、生物学的評価に提供する前に、分析及び特定化（融点、ＴＬＣ、ＣＨＮ、ＨＰＬＣ−ＭＳ、１Ｈ−ＮＭＲ）を実施する。融点は、補正していない。薄層クロマトグラフィーは、ＢａｒｋｅｒＳｉ２５ＯＦプレートで実施した。可視化は、紫外線露出又はリンモリブデン酸で実現した。フラッシュ・クロマトグラフィーは、シリカゲル（６０ｍＭ）上で実施した。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ．で実施した。ＨＰＬＣ−ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズのＨＰＬＣ質量分析計で実施した。１Ｈ及び１３Ｃ−ＮＭＲ分析は、Ｊｅｏｌ Ｅｃｌｉｐｓｅ３００分光計で３００及び７５ＭＨｚでそれぞれ記録した。ＮＭＲ値の割り振りは、１Ｈ、１３Ｃ、１Ｈ ＣＯＳＹ、ＨＭＢＣ及びＨＭＱＣスペクトルの組み合せをベースにして実施した。無水塩化メチル、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ（登録商標）であり、その他の材料は、試薬グレードである。
【実施例１】
【０１５０】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１１、Ｏ−３８０４）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール（化合物２２）
化合物１（「Blair, J., Kurrasch-Orbaugh, D., Marona-Lewicka, D., Cumbay, M., Watts, V., Barker, E., Nichols, D. "Effect of Ring Fluorination of Hallucinogenic Tryptamines" J. Med. Chem. 2000, 43, 4701」の方法に従って調製）（２．７７ｇ、８．９ミリモル、１当量）の無水ＤＭＦ７０ｍＬの溶液を、湿氷浴槽で冷やした。水素化ナトリウム（オイル中６０ｗｔ％の分散液、５３４ｍｇ、１３．３ミリモル、１．５当量）を加えた。０℃にて４５分間攪拌した後、無水ＤＭＦ中０．３Ｍのヨウ化メチル（９．３６ミリモル、１．０５当量）溶液を滴下した。室温で１時間攪拌した後、飽和のＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。フラッシュ・クロマトグラフィーで精製して、２．７８ｇの化合物２を金色のオイルとして得た。
収率：９５％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１３（ｓ，６Ｈ）、２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、６．３１（ｄｄ，１Ｈ）、６．６９（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．６５（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋１）
【０１５１】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１１、Ｏ−３８０４）
化合物２（２．７８ｇ、８．５ミリモル）のＭｅＯＨ４０ｍｌの溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（５００ｍｇ）を添加し、Ｈ２の１気圧下で４時間攪拌した。触媒を除いた後、ＭｅＯＨから結晶化して、１．４２ｇの化合物１１（Ｏ−３８０４）をベージュ色の粉として得た。
収率：６９％、融点：１３４〜１３８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３６（ｓ，６Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、６．３５（ｄｄ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、６６．０４；Ｈ、７．２６；Ｎ、１１．７５（Ｃ１３Ｈ１７ＦＮ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６６．０８；Ｈ、７．２５；Ｎ、１１．８６）
【実施例２】
【０１５２】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１２、Ｏ−３９４３）
化合物１（１１５ｍｇ、０．３７ミリモル、１当量）の無水ＤＭＦ３ｍＬの溶液を、湿氷浴槽で冷やした。水素化ナトリウム（オイル中６０ｗｔ％の分散液、２３ｍｇ、０．５７ミリモル、１．５当量）を加えた。０℃にて４５分間攪拌した後、無水ＤＭＦ中０．３Ｍのヨウ化メチル（０．４２ミリモル、１．１当量）溶液を滴下した。室温で２〜３時間攪拌した後、飽和のＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。溶媒を除いて、化合物３を定量的な収率で得て、更に精製することなく次の工程に用いた。
化合物３を４ｍｌのＭｅＯＨに溶解して、Ｐｄ（ＯＨ）２（２５ｍｇ）を添加し、Ｈ２の１気圧下で４時間攪拌した。触媒を除いた後、フラッシュ・カラムクロマトグラフィーにより精製して、５２ｍｇの化合物１２（Ｏ−３９４３）を黄褐色の固体として得た。
収率：５６％、融点：１１４〜１２０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４２（ｔ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，２Ｈ）、６．３６（ｄｄ，１Ｈ）、６．６８〜６．７４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ２５１（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、６７．２９；Ｈ、７．６６；Ｎ、１１．０４（Ｃ１４Ｈ１９ＦＮ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６７．１８；Ｈ、７．６５；Ｎ、１１．１９）
【実施例３】
【０１５３】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１３、Ｏ−３９５２）
化合物１２の調製に用いた方法に従って、化合物１（１２４ｍｇ、０．４０ミリモル）をヨウ化ｎ−プロピルで処理した後、脱ベンジル化して、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、６６ｍｇの化合物１３（Ｏ−３９５２）を黄褐色の固体として得た。
収率：６２％、融点：７５〜７９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９０（ｔ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、６．３６（ｄｄ，１Ｈ）、６．６７〜６．７４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、６７．９３；Ｈ、７．９１；Ｎ、１０．３５（Ｃ１５Ｈ２１ＦＮ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６８．１６；Ｈ、８．０１；Ｎ、１０．６０）
【実施例４】
【０１５４】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１４、Ｏ−３９７５）
化合物１１の調製に用いた方法に従って、化合物１（１２７ｍｇ、０．４１ミリモル）を臭化２−フルオロエチルで処理した後、脱ベンジル化して、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、７５ｍｇの化合物１４（Ｏ−３９７５）を黄褐色の固体として得た。
収率：６８％、融点：９７〜１０１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３６（ｓ，６Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｔ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，１Ｈ）、４．６４（ｔ，１Ｈ）、４．７９（ｔ，１Ｈ）、６．３８（ｄｄ，１Ｈ）、６．７０〜６．７９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ２６９（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、６２．１１；Ｈ、６．６３；Ｎ、１０．３４（Ｃ１４Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６２．２５；Ｈ、６．７９；Ｎ、１０．３７）
【実施例５】
【０１５５】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−ブチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１５、Ｏ−４２０５）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−７−フルオロ−１−ブチル−１Ｈ−インドール（化合物６）
化合物２の調製に用いた方法に従って、化合物１（１０８ｍｇ、０．３５ミリモル）をヨウ化ｎ−ブチルで処理して、９０ｍｇの化合物６を黄色のオイルとして得た。
収率：７１％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９２（ｔ，３Ｈ）、１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，６Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｔ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、６．３２（ｄｄ，１Ｈ）、６．６５〜６．７４（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．４９（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋１）
【０１５６】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−ブチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１５、Ｏ−４２０５）
化合物６（９０ｍｇ、０．２４ミリモル）のＭｅＯＨ５ｍｌの溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（３０ｍｇ）を添加し、Ｈ２の１気圧下で４時間攪拌した。触媒を除いた後、フラッシュ・カラムクロマトグラフィーで精製して、５２ｍｇの化合物１５（Ｏ−４２０５）を白色固体として得た。
収率：７８％、融点：８７〜９０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９３（ｔ，３Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，６Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、６．３５（ｄｄ，１Ｈ）、６．６５〜６．７５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ２７９（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、６９．０３；Ｈ、８．４６；Ｎ、９．９７（Ｃ１６Ｈ２３ＦＮ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６９．０４；Ｈ、８．３３；Ｎ、１０．０６）
【実施例６】
【０１５７】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１６、Ｏ−４３２２）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−７−フルオロ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール（化合物７）
化合物２の調製に用いた方法に従って、化合物１（１４８ｍｇ、０．４８ミリモル）及び臭化シクロプロピルメチル（１．０ミリモル）から、化合物７（１１２ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。
収率：６４％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４６〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．７，１Ｈ）、６．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝６．９，２Ｈ）、２．９２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）、１．２３〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、０．５２〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．３３〜０．３６（ｍ，２Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋１）
【０１５８】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１６、Ｏ−４３２２）
化合物１５の調製に用いた方法に従って、化合物７（１０１ｍｇ、０．２８ミリモル）から６６ｍｇの化合物１６をベージュ色の泡状物として得た。
収率：８６％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．４，１Ｈ）、６．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．３，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝６．６，２Ｈ）、２．８９〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．６６〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、１．２２〜１．２４（ｍ，１Ｈ）、０．５４〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．３１〜０．３４（ｍ，２Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ２７７（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、６８．９８；Ｈ、７．６７；Ｎ、９．８５（Ｃ１６Ｈ２１ＦＮ２Ｏ・０．１Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６９．０９；Ｈ、７．６８；Ｎ、１０．０７）
【実施例７】
【０１５９】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１７、Ｏ−４３２４）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−７−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール（化合物８）
化合物２の調製に用いた方法に従って、化合物１（１４８ｍｇ、０．４７ミリモル）、水素化ナトリウム（１．５０ミリモル）及びヨウ化イソプロピル（１．５ミリモル）から、化合物８（１３０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。
収率：７８％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３７〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．４，１Ｈ）、６．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．９０〜５．１３（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋１）
【０１６０】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１７、Ｏ−４３２４）
化合物１５の調製に用いた方法に従って、化合物８（１１０ｍｇ、０．３１ミリモル）から、化合物１７（６６ｍｇ）をベージュ色固体として得た。
収率：８０％、融点：１０８〜１１０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．４，１Ｈ）、６．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．０，１Ｈ）、４．９２〜５．０１（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、６７．９８；Ｈ、８．０２；Ｎ、１０．４５（Ｃ１５Ｈ２１ＦＮ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６８．１６；Ｈ、８．０１；Ｎ、１０．６０）
【実施例８】
【０１６１】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１８、Ｏ−４３２３）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−７−フルオロ−１−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール（化合物９）
化合物１（１６０ｍｇ、０．５１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（１．５ミリモル）を加えた。５分間攪拌した後、塩化メタンスルホニル（２．０ミリモル）を５分間で滴下した。反応混合物を０〜５℃にて１５分間攪拌した後、徐々に１１０℃まで加熱し、１１０℃にて１２時間攪拌した。２５℃まで冷やし、水（２０ｍｌ）の添加で反応を停止して、ＥｔＯＡｃ（４５ｍｌで２回）で抽出した。抽出液を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除き、カラムクロマトグラフィーで処理して、化合物９（７２ｍｇ）をオイルとして得た。
収率：３６％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３２〜７．４８（ｍ，５Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．４，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２，３．６，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、２．９２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，６Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋１）
【０１６２】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１８、Ｏ−４３２３）
化合物１５の調製に用いた方法に従って、化合物９（７０ｍｇ、０．１８ミリモル）から、化合物１８（２４ｍｇ）をベージュ色固体として得た。
収率：４５％、融点：１８１〜１８３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．４，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．３，１Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、２．８６〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、５１．０７；Ｈ、５．５９；Ｎ、８．９８（Ｃ１３Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３Ｓ・０．１ＣＨ２Ｃｌ２としての計算値：Ｃ、５０．９５；Ｈ、５．６１；Ｎ、９．０７）
【実施例９】
【０１６３】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−エチルスルホニル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１９、Ｏ−４３２１）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−７−フルオロ−１−エチルスルホニル−１Ｈ−インドール（化合物１０）
化合物９の調製に用いた方法に従って、化合物１（１５０ｍｇ、０．４８ミリモル）、水素化ナトリウム（１．５ミリモル）及び塩化エタンスルホニル（１．９２ミリモル）から、化合物１０（９８ｍｇ）をオイルとして得た。
収率：５０％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３２〜７．４８（ｍ，５Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．７，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．０，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、２．９４〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，６Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋１）
【０１６４】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−エチルスルホニル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１９、Ｏ−４３２１）
化合物１５の調製に用いた方法に従って、化合物１０（９５ｍｇ、０．２３ミリモル）から、化合物１９（４１ｍｇ）をベージュ色の泡状物として得た。
収率：５７％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．４，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６，１Ｈ）、３．６２（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、２．８８〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３１５（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、５２．９８；Ｈ、６．３１；Ｎ、８．６３（Ｃ１４Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３Ｓ・０．１Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ、５３．１８；Ｈ、６．１２；Ｎ、８．８６）
【実施例１０】
【０１６５】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物２０、Ｏ−４２７０）
化合物１（４９７ｍｇ、１．５９ミリモル）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１１０ｍｇ）を添加し、Ｈ２の１気圧下で４時間攪拌した。触媒を除いた後、溶媒を留去し、粗生成物を無水のＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解する。−７８℃に冷やして後、ｎ−ブチルリチウム（３．３０ミリモル、２．１当量）を滴下する。−７８℃にて２０分間攪拌し、０．３ＭのＴＨＦ溶液である臭化アリル（０．３ミリモル、１当量）を滴下する。室温まで温めた後、反応混合物を２時間攪拌し、Ｈ２Ｏを加えて反応を停止させる。ジエチルエーテルで抽出して、マルチ・クロマトグラフィーで処理し、６ｍｇの化合物２０を白色固体として得た。
収率：１．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３６（ｓ，６Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、４．７９（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｄ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）、６．０２（ｍ，１Ｈ）、６．３６（ｄｄ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，２Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ２６３（Ｍ＋１）
【実施例１１】
【０１６６】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−ホスフェート（化合物２１、Ｏ−３９４４）
化合物１１（７５０ｍｇ、３．１８ミリモル、１当量）を７０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、無水ジイソプロピルアミン（１０７ｍｇ、１．６ミリモル、０．３３当量）を加えて、混合物を−７８℃に冷却する。Ｎ−ブチルリチウム（４ミリモル、１．２５当量）を素早く添加して、混合物を−７８℃にて５〜７分間攪拌する。テトラベンジルピロホスフェート（「Khorana, H. and Todd, A., J. Chem. Soc., 2257-2260, 1953」の方法に従って調製）（２．１５ｇ、４ミリモル、１．２５当量）を迅速に添加して、反応混合物を、−２０℃の氷／塩浴槽に移す。２時間攪拌した後、飽和の塩化アンモニウム溶液を添加する。粗中間物を抽出によって単離し、標準の検査を実施した後、７０ｍＬのＭｅＯＨに溶解して、Ｐｄ（ＯＨ）２（４２０ｍｇ）を添加し、Ｈ２の１気圧下で攪拌した。触媒を除いた後、ｐＨをイオン交換樹脂を用いて約５に調整した。溶媒を留去し、Ｈ２Ｏから結晶化させて、５３０ｍｇの化合物２１を白色固体として得た。
収率：５２％、融点：１８４〜１８６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝２．７２（ｓ，６Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｄ，３Ｈ）、６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋１−Ｈ２ＰＯ３）
分析値：Ｃ、４８．６５；Ｈ、５．７０；Ｎ、８．６８；Ｆ、５．８０（Ｃ１３Ｈ１８ＦＮ２Ｏ４Ｐ・０．２５Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ、４８．６８；Ｈ、５．８１；Ｎ、８．７３；Ｆ、５．９２）
【実施例１２】
【０１６７】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−４−ホスフェート（化合物２２、Ｏ−４３０９）
化合物２１の調製に用いた方法に従って、化合物１３（５７９ｍｇ、２．１９ミリモル）から、化合物２２（４１８ｍｇ）を白色固体として得た。
収率：５５％、融点２０９〜２１１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝０．７０（ｔ，３Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，６Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，２Ｈ）、６．７５〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ３４５（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、５０．６９；Ｈ、６．６２；Ｎ、７．９０（Ｃ１５Ｈ２２ＦＮ２Ｏ４Ｐ・０．６Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ、５０．７３；Ｈ、６．５８；Ｎ、７．８９）
【実施例１３】
【０１６８】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３２、Ｏ−４２４４）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール（化合物２４）
化合物２の調製に用いた方法に従って、化合物２３（「Blair, J., Kurrasch-Orbaugh, D., Marona-Lewicka, D., Cumbay, M., Watts, V., Barker, E., Nichols, D. "Effect of Ring Fluorination of Hallucinogenic Tryptamines" J. Med. Chem. 2000, 43, 4701」の方法に従って調製）（６２４ｍｇ、２ミリモル）、水素化ナトリウム（６ミリモル）及びをヨウ化メチル（２．４ミリモル）から、化合物２４（５２０ｍｇ）を白色固体として得た。
収率：８０％、融点：１５６〜１５８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４７〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．９，１Ｈ）、６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．９，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．９２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，６Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋１）
【０１６９】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３２、Ｏ−４２４４）
化合物１５の調製に用いた方法に従って、化合物２４（５００ｍｇ、１．５３ミリモル）から化合物３２（２９８ｍｇ）をベージュ色固体として得た。
収率：８３％、融点：１３２〜１３４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１，１Ｈ）、６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．１，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．８２〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋１）、１９２［（Ｍ＋１）−ＨＮＭｅ２］
分析値：Ｃ、６６．０３；Ｈ、７．３５；Ｎ、１１．７５（Ｃ１３Ｈ１７ＦＮ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６６．０８；Ｈ、７．２５；Ｎ、１１．８６）
【実施例１４】
【０１７０】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３３、Ｏ−４２８４）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１−エチル−１Ｈ−インドール（化合物２５）
化合物２の調製に用いた方法に従って、化合物２３（１５６ｍｇ、０．５ミリモル）、水素化ナトリウム（１．５０ミリモル）及びヨウ化エチル（０．７５ミリモル）から、化合物２５（１３０ｍｇ）を白色固体として得た。
収率：７６％、融点：１７２〜１７４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４６〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．９，１Ｈ）、６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．９，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、２．９２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，６Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋１）
【０１７１】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３３、Ｏ−４２８４）
化合物１５の調製に用いた方法に従って、化合物２５（９８ｍｇ、０．２９ミリモル）から化合物３３（６０ｍｇ）をベージュ色の泡状物として得た。
収率：８２％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１，１Ｈ）、６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．１，１Ｈ）、３．９８（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、２．８２〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，６Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ２５１（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、６７．０９；Ｈ、７．７９；Ｎ、１０．９４（Ｃ１４Ｈ１９ＦＮ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６７．１８；Ｈ、７．６５；Ｎ、１１．２０）
【実施例１５】
【０１７２】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３４、Ｏ−４２８５）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール（化合物２６）
化合物２の調製に用いた方法に従って、化合物２３（１５６ｍｇ、０．５ミリモル）、水素化ナトリウム（１．５０ミリモル）及びヨウ化ｎ−プロピル（０．７５ミリモル）から、化合物２６（１０６ｍｇ）を白色固体として得た。
収率：６０％、１４４〜１４６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４６〜７．４９（ｍ，５Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．９，１Ｈ）、６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．９，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、３．５２〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．１２〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｓ，６Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋１）
【０１７３】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３４、Ｏ−４２８５）
化合物１５の調製に用いた方法に従って、化合物２６（１０６ｍｇ、０．３０ミリモル）から化合物３４（６２ｍｇ）をベージュ色固体として得た。
収率：７８％、融点：１０４〜１０６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１，１Ｈ）、６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．１，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、２．８２〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、６７．９９；Ｈ、８．０２；Ｎ、１０．４３（Ｃ１５Ｈ２１ＦＮ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６８．１６；Ｈ、８．０１；Ｎ、１０．６０）
【実施例１６】
【０１７４】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−ブチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３５、Ｏ−４２８６）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１−ブチル−１Ｈ−インドール（化合物２７）
化合物２の調製に用いた方法に従って、化合物２３（０．５ミリモル）、水素化ナトリウム（１．５０ミリモル）及びヨウ化ブチル（０．７５ミリモル）から、化合物２７（１１２ｍｇ）を得た。
収率：６１％、融点：８６〜８９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４６〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３４〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．９，１Ｈ）、６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．９，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、２．９２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，６Ｈ）、１．７２〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋１）
【０１７５】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−ブチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３５、Ｏ−４２８６）
化合物１５の調製に用いた方法に従って、化合物２７（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）から化合物３５（６０ｍｇ）をベージュ色固体として得た。
収率：８０％、融点：９２〜９５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１，１Ｈ）、６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．１，１Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、２．８２〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）、１．７０〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．２８〜１．３４（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ２７９（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、６８．８１；Ｈ、８．４４；Ｎ、９．８９（Ｃ１６Ｈ２３ＦＮ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６９．０４；Ｈ、８．３３；Ｎ、１０．０６）
【実施例１７】
【０１７６】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３６、Ｏ−４２８７）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール（化合物２８）
化合物２の調製に用いた方法に従って、化合物２３（０．５ミリモル）、水素化ナトリウム（１．５０ミリモル）及び臭化シクロプロピルメチル（０．７５ミリモル）から、化合物２８（１２９ｍｇ）を得た。
収率：７０％、融点：１２１〜１２３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４６〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．９，１Ｈ）、６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．９，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝６．９，２Ｈ）、２．９２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）、２．１７〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、０．５６〜０．６１（ｍ，２Ｈ）、０．３０〜０．３４（ｍ，２Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋１）
【０１７７】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３６、Ｏ−４２８７）
化合物１５の調製に用いた方法に従って、化合物２８（１０５ｍｇ、０．２８ミリモル）から化合物３６（６０ｍｇ）をベージュ色固体として得た。
収率：７６％、１１０〜１１２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１，１Ｈ）、６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．１，１Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝６．９，２Ｈ）、２．８２〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）、１．２２〜１．２４（ｍ，１Ｈ）、０．５８〜０．６２（ｍ，２Ｈ）、０．３１〜０．３４（ｍ，２Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ２７７（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、６９．４８；Ｈ、７．７８；Ｎ、９．９３（Ｃ１６Ｈ２１ＦＮ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６９．５４；Ｈ、７．６６；Ｎ、１０．１４）
【実施例１８】
【０１７８】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３７、Ｏ−４３１０）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール（化合物２９）
化合物２の調製に用いた方法に従って、化合物２３（０．５ミリモル）、水素化ナトリウム（１．５０ミリモル）及びヨウ化イソプロピル（０．７５ミリモル）から、化合物２９（１２８ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。
収率：７２％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４６〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．９，１Ｈ）、６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．９，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．４０〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋１）
【０１７９】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３７、Ｏ−４３１０）
化合物１５の調製に用いた方法に従って、化合物２９（１２０ｍｇ、０．３３ミリモル）から化合物３７（７８ｍｇ）をベージュ色の泡状物として得た。
収率：８６％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１，１Ｈ）、６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．１，１Ｈ）、４．３８〜４．４４（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６７〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、６８．１０；Ｈ、８．１１；Ｎ、１０．４０（Ｃ１５Ｈ２１ＦＮ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６８．１６；Ｈ、８．０１；Ｎ、１０．６０）
【実施例１９】
【０１８０】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３８、Ｏ−４３２０）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール（化合物３０）
化合物９の調製に用いた方法に従って、化合物２３（１２０ｍｇ、０．３８ミリモル）、水素化ナトリウム（０．８ミリモル）及び塩化メタンスルホニル（１．５２ミリモル）から、化合物３０（９１ｍｇ）を泡状物として得た。
収率：６１％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３４〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．１，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．１，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、２．９２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，６Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋１）
【０１８１】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３８、Ｏ−４３２０）
化合物１５の調製に用いた方法に従って、化合物３０（７０ｍｇ、０．１８ミリモル）から、化合物３８（２４ｍｇ）をベージュ色固体として得た。
収率：４５％、１８４〜１８６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．１，１Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．８８〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、５１．６６；Ｈ、５．７９；Ｎ、８．８４（Ｃ１３Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３Ｓ・０．０５ＣＨ２Ｃｌ２としての計算値：Ｃ、５１．４７；Ｈ、５．６２；Ｎ、９．２０）
【実施例２０】
【０１８２】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−エチルスルホニル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３９、Ｏ−４３１２）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１−エチルスルホニル−１Ｈ−インドール（化合物３１）
化合物９の調製に用いた方法に従って、化合物２３（１３０ｍｇ、０．４２ミリモル）、水素化ナトリウム（１．２６ミリモル）及び塩化エタンスルホニル（１．６８ミリモル）から、化合物３１（１２８ｍｇ）をオイルとして得た。
収率：７７％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３２〜７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１，１Ｈ）、６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．１，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、２．９２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，６Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋１）
【０１８３】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−エチルスルホニル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３９、Ｏ−４３１２）
化合物１５の調製に用いた方法に従って、化合物３１（１１０ｍｇ、０．２７ミリモル）から化合物３９（５６ｍｇ）をベージュ色の泡状物として得た。
収率：６５％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．１，１Ｈ）、３．２６（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、２．８６〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，６Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３１５（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、５３．３１；Ｈ、６．３０；Ｎ、８．７１（Ｃ１４Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３Ｓとしての計算値：Ｃ、５３．４９；Ｈ、６．０９；Ｎ、８．９１）
【実施例２１】
【０１８４】
受容体結合
最初のスクリーニングするために、各々の化合物（１０％のＤＭＳＯ溶液に溶解して）の１０マイクロモルを、適した受容体調節物と共に培養し、そして各々が複製物において阻害割合（％）の測定が実施される。特定の結合が＞５０％阻害される場合、Ｋｉ値は、１〜１００，０００ｎＭの濃度で重複して培養されて競合的結合アッセイで測定される。各々のＫｉ値のデータは、平均値±ＳＤ（Ｎ＝４の別々の測定でのコンピュータから算出）で示した。方法は、「Rothman, R., Baumann, M., Savage, J., Rauser, L., McBride, A., Hufeisen, S., Roth, B. L. "Evidence for Possible Involvement of 5-HT２Ｂ Receptors in the Cardiac Valvulopathy Associated with Fenfluramine and other Serotonergic Medications" Circulation 2000, 102, 2836; Roth, B.L., Shoham, M., Choudhary, M., Khan, N. "Identification of Conserved Aromatic Residues Essential for Agonist Binding and Second Messenger Production at 5-Hydroxytryptamine 2A Receptors" Mol. Pharmacol. 1997, 52, 259; Roth, B. L., Choudhary, M., Khan, N., Uluer, A. "High-affinity Agonist Binding is not Sufficient for Agonist Efficacy at 5-Hydroxytryptamine 2A Receptors: Evidence in Favor of a Modified Ternary Complex Model" J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 280, 576」に記載されている。結果は、表１に示す。
受容体結合（Ｋｉ値）は、ｎＭで示し、標準偏差は、Ｎが３より大きい場合に算出した。
【０１８５】
【表１】
【実施例２２】
【０１８６】
機能的活性アッセイ
イノシトールリン脂質の加水分解アッセイを、２４ウェル培養プレートに置かれた、安定した（５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ）又は一時的に（５−ＨＴ２Ｂ）発現する受容体を用いて実施した。トランスフェクションされた細胞に、血清なしのイノシトールを含まないＤＭＥＭ中で［３Ｈ］イノシトール（１５Ｃｉ／ミリモル；１ｍＣｉ／ｍＬ）を一晩取り込ませた。翌日、［３Ｈ］イノシトール・ホスフェート蓄積アッセイを、修正のクレブス・重炭酸イオン緩衝液中で実施した。Ｋａｃｔ（ｎｍｏｌ／Ｌ）及びＶｍａｘ（５−ＨＴに対する相対的；％）値を計算した（Roth, B. L., Shoham, M., Choudhary, M., Khan, N. "Identification of Conserved Aromatic Residues Essential for Agonist Binding and Second Messenger Production at 5-Hydroxytryptamine 2A Receptors" Mol. Pharmacol. 1997, 52, 259; Roth, B. L., Choudhary, M., Khan, N., Uluer, A. "High-affinity Agonist Binding is not Sufficient for Agonist Efficancy at 5-Hydroxytryptamine 2AReceptors; Evidence in Favor of a Modified Ternary Complex Model" J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 280, 576）。結果は、表２に示す。
【０１８７】
機能性アッセイのＥＣ５０値は、ｎＭで示す。データは、ヒト５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ又は５−ＨＴ２Ｃ−ＩＮＩ受容体を発現している細胞での、１００％セロトニンに対してのイノシトールリン脂質の加水分解の活性化の平均ＥＣ５０値を示す。標準偏差は、Ｎが３より大きい場合に算出した。
【０１８８】
【表２】
【実施例２３】
【０１８９】
マウス急性アッセイでの食欲抑制検討
マウスに、水以外に食物を全く与えず１８時間置く。その後、酸化防止でアスコルビン酸をｍＬ当たり１ｍｇを含む、０．９％のＮａＣｌ溶液に溶解したテスト化合物を、腹腔内に注射した。各々のマウスを個別のケージに３０分間置き、その後、ゼラチン、粉ミルク及びショ糖から作ったゲルを含む小ペトリ皿を与えた。皿は、食物の消費を定量するために０時間及び次の１時間まで１５分間隔で秤量した。対照は、生理食塩水−アスコルビン酸を注射した、つまり、±フェンフラミンを活性な対照として用いた。対照での食物消費は、一般に１．５〜２．０グラムの範囲である。結果は、表３に示す。
【０１９０】
【表３】
【実施例２４】
【０１９１】
長期間のアッセイ
マウスに、２又は３日間の間隔で腹腔内に注射し、（全部で６又は７回）繰り返して食物の消費を秤量した。対照は、生理食塩水を注射した。秤量及び注射は、午前１１時〜午後１時に実施した。結果は、表４に示す。
【０１９２】
【表４】
【実施例２５】
【０１９３】
ＯＣＤに対する動物モデル検討
セロトニンは、ヒトの皮膚に適用した場合、痒み感を発生させ、掻痒性疾患に関与していることが示唆されている。マウスの吻側後部への５−ＨＴの腹腔内（ＩＰ）注射が、後足によるひっかき傷（この傷は苦痛応答よりもむしろ痒みに関連している）を誘引する（Kuraishi, Y., Nagasawa, T., Hayashi, K., Satoh, M. "Scratching Behavior Induced by Pruritogenic but not Algesiogenic Agents in Mice" Eur. J. Pharmacol. 1995, 275, 229）。５−ＨＴアクチンは、特定の拮抗剤でのブロッキングで示されるように、皮膚での５−ＨＴ２により少なくとも一部介在している（Yamaguchi, T., Nagasawa, T., Satoh, M., Kuraishi, Y. "Itch-associated Response Induced By Intradermal Serotonin Through 5-HT2 Receptors in Mice" Neurosci. Res. 1999, 35, 77）。マウスにおける痒み関連のひっかき傷へのテスト化合物の効果は、５−ＨＴ受容体でのそれらの作用を示すことができ、ＯＣＤに対する動物モデルとして検討を実施した。対象は、４〜６週齢、２５〜４５ｇのオスのＳｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒマウスである。マウスは、温度制御した部屋（７０°Ｆ）に、ケージ毎に５匹を、標準のマウス食及び水には実験中を除いて自由に接近できるようにして飼育した。セロトニン及び全てのテスト化合物は、酸化を防止するようにアスコルビン酸と一緒に調製した。２匹のマウス（１匹は対照で、他方は実験用）を、それぞれの時間にテストし、フレキシグラスの箱に各々別々に入れた。
【０１９４】
０．４ｍｇ／ｍＬでセロトニンを含む０．１５Ｍの生理食塩水（アスコルビン酸を１ｍｇ／ｍＬで含む）の０．１ｍＬ、又は１．０ｍｇ／ｍＬで化合物（４８−８０）（Ｎ−メチル−ｐ−メトキシフェネチルアミンとホルムアルデヒドとの共重合物）を含む生理食塩水（アスコルビン酸を含む）のどちらかを、肩甲骨の間に皮下注射した。テスト化合物は、誘導剤注入の５分前に腹腔内注射した。後足によるひっかき傷の累積数を、５分間隔で３０分間記録した。生理食塩水注入の対照とテストの動物の１匹づつを、一緒にそれぞれのアッセイでテストした。結果は、表５に示す。
【０１９５】
【表５】
【０１９６】
結果では、マウスが本発明のある特定の化合物で処理した場合、対照の動物に比べて、ひっかき傷の数が減少したことが示される。
【０１９７】
本明細書で引用された各々及び全ての特許、特許出願並びに刊行の開示は、それらの全てを参照することにより本明細書に取り込まれている。
本発明は、特定の態様を参照することにより開示しているが、当業者であれば、本発明の真の精神及び範囲を逸脱することなく、本発明のその他の態様及変形物を導き出すことができることは明らかであろう。
本発明の請求範囲は、このような態様及び均等物を全て包含していると解釈されるように意図されている。
【図面の簡単な説明】
【０１９８】
【図１】図１は、本発明のある特定の化合物の構造、及び製造するための典型的な合成ルートを示す。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮特許出願第６０／６１３，９４４号（２００４年９月２７日出願）の利益を主張し、その内容の全てを参照することにより本明細書に組み入れる。
【０００２】
（政府の権利）
本発明は、国立衛生研究所（National Institute of Health)の助成金＃１−Ｒ４３−ＭＨ−６３５２９−０１−Ａ１及び＃５−Ｒ４３−ＤＫ０６５３２２−０２により、少なくとも一部はなされたことから、米国政府は本発明に関して一定の権利を有することができる。
【０００３】
本発明は、新規なインドール化合物及びセロトニン受容体における選択制薬剤としてのそれら化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、多数の中枢及び抹消突起に影響する重要な役割を果たしている。５−ＨＴ選択性の薬物療法が、うつ病、不安神経症、統合失調症、片頭痛、嘔吐、及び食欲抑制を包含する、各種疾患を治療するために開発されている（Annual Reports in Medicinal Chemistry, Volume 32, 2002, Academic Press, Fitsgerald, L., Ennis, M. "5-HT２ｃ Receptor Modulators: Progress in Development of New CNS Medicines" pp 21-30)。５−ＨＴは、７群に分離された、１４の異なった受容体サブタイプの活性化を介して影響を及ぼす。
【０００５】
５−ＨＴ２群の３つの受容体サブタイプ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、及び５−ＨＴ２Ｃに特に関心が示されている。５−ＨＴ２Ｃ受容体サブタイプは、肥満、強迫性障害（ＯＣＤ）、性機能障害、てんかん、統合失調症、及び不安障害を包含する多くのヒト疾患に影響を与えていることが示されている（Roth, B., Shapiro, D. "Insights into the Structure and Function of 5-HT2 Family Serotonin Receptors Reveal Novel Strategies for Therapeutic Target Development" Expert Opin. Ther. Targets 2001, 5, 685; Martin J., Bos M., Jenck, F., Moreau, J-1., Mutel,V., Sleight, A., Wichmann, J., Andrews, J., Berendsen, H., Broekkamp, C., Ruight, G., Kohler, C., van Delft, A. "5-HT２ｃ Receptor Agonists: Pharmacological Characteristics and Therapeutic Potential" J. Pharm. Experimental Ther. 1998, 286, 913）。
【０００６】
しかしながら、５−ＨＴ２Ｃ受容体と５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｂ受容体の間の膜貫通配列の相同性は高い（Bickerdike, M., Vickers, S., Dourish, C. "5-HT２ｃ Receptor Modulation and the Treatment of Obesity" Diabetes Obes. Netab. 1999, 1, 207; Glennon, R., Dukat, M., El-Bermawy, M., Law, H., De Los Angeles, J., Teilter, M., King, A., Herrick-Davis, K. "Influence of Amine Substituents on 5-HT２Ａ versus 5-HT２Ｃ Binding of Phenylalkyl and Indolylalkylamines" J. med. chem. 1994, 37, 1929）。従って、５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する選択性を得ることは困難であるが、このような選択性は薬品の開発の観点からは重要なことである。
【０００７】
５−ＨＴ２Ｂ受容体作動薬は、心臓弁毒性（Rothman, R., Baumann, M., Savage, J., Rauser, L., McBride, A., Hufeisen, S., Roth. B. L. "Evidence for Possible Involment of 5-HT２Ｂ Receptors in the Cardiac Valvulopathy Associated with Fenfluramine and other Serotonergic Medications" Circulation 2000, 102, 2836; Fitzgerald, L., Burn, T., Brown, B., Patterson, J., Corjay, M., Valentine, P., Sun, J-H., Link, J., Abbaszade, I., Hollis, J., Largent, B., Hartig, P., Hollis, G., Meunier, P., Robichaud, A., Robertson, D. "Possible Role of Valvular Serotonin 5-HT２Ｂ Receptors in the Cardiopathy Asspociated with Fenfluramine" Molecular Pharmacology 2000, 57, 75）及び肺高血圧（Launay, J., Herve, P., Peoc'h, K., Tournois, C., Callebert, J., Nebigil, C., Etienne, N., Drouet, L., Humbert, M., Simonneau, G., Maroteaux, L. "Function of Serotonin 5-Hydroxytryptamine 2B Receptor in Pulmonary Hypertension" Nat. Med. 2002, 8, 1129）に関連している。
【０００８】
しかしながら、５−ＨＴ２Ｃ受容体は、ＣＮＳ中のみで見いだされ（Bickerdike, M., Vickers, S., Dourish, C., "5-HT２Ｃ Receptor Modulation and the Treatment of Obesity" Diabetes Obes. Metab. 1999, 1, 207; Martin, J., Bos, M., Jenck, F., Moreau, J-1., Mutel, V., Sleight, A., Wichmann, J., Andrews, J., Berendsen, H., Broekkamp, C., Ruight, G., Kohler, C., van Delft, A. "5-HT２Ｃ Receptor Agonist: Pharmacological Characteristics and Therapeutic Potential" J. Pharm. Experimental Ther. 1998, 286, 913）、そして５−ＨＴ２Ｂから５−ＨＴ２Ｃを識別する作動薬は、心臓又は肺の毒性を示すべきでない。５−ＨＴ２Ａ受容体よりも５−ＨＴ２Ｃを選択することもまた、５−ＨＴ２Ａにおける作動薬が一般に望ましくない幻覚誘発活性（例えば、ＬＳＤ、サイロシビン）を示すので重要である。
【０００９】
サイロシビン（４−ホスホリルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリプタミン）は、５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｃ受容体の作動薬である。この５−ＨＴ２Ａにおける結合能力は、ヒトにおける幻覚誘発としての活性と関連する（Delgado, P. L., Moreno, F. A. "Hallucinogens, Seroytonin, and Obessive-Compulsive Disorder" J. Psychoactive Drugs 1998, 30, 359; Perrine D. M. "Hallucinogens, and Obsessive-Compulsive Disorder" Am. J. Psychiatry 1999, 156, 1123; Moreno, F. A., Delgado, P. L. "Hallucinogen-induced Relief of Obsessions and Compulsions" Am. J. Psychiatry 1997, 154, 1037）。４０年以上前に、幾つかのサイロシビン誘導体が、サンド（Sandoz）の研究者によって報告された（Hofmann, A., Toxler, F. 米国特許第3,075,992号；米国特許第3,078,214号）。この研究は、特定のセロトニン受容体サブタイプにおける活性についてテストできる前に実施された。最近になって、選択的５−ＨＴ２Ｃ受容体リガンドを模索するために多大な努力がなされている。
【００１０】
インドールＲｏ６０−０１７５（Martin, J., Bos, M., Jenck, F., Moreau, J-1., Mutel, V., Sleight, A., Wichmann, J., Andrews, J., Berendsen, H., Broekkamp, C., Ruight, G., Kohler, C., van Delft, A. "5-HT２Ｃ Receptor Agonists: Pharmacological Characteristics and Therapeutic Potential" J. Pharm. Experimental Ther. 1998, 286, 913; Bos, M., Jenck, F., Martin, J., Moreau, J-1., Sleight, A., Wichmann, J., Widmer, U. "Novel Agonists of 5-HT２Ｃ Receptors. Synthesis and Biological Evaluation of Substituted 2-(Indole-1-yl)-1-methylethylamines and 2-(Indeno[1,2-b]pyrrol-1-methylethylamines. Improved Therapeutics for Obsessive Compulsive Disorder" J. Med. Chem. 1997, 45, 2762）は、５−ＨＴ２Ａと比較して５−ＨＴ２Ｃにおいて、２５倍以上活性であるが、これは５−ＨＴ２Ｂ受容体に対しては選択性がない（Bickerdike, M., Vickers, S., Dourish, C. "5-HT２Ｃ Receptor Modulation and the Treatment of Obesity" Diabetes Obes. Metab. 1999, 1, 207）。
【００１１】
リリー（Lilly） が報告したある特定の１−メチル−５−置換インドール類は、選択的な５−ＨＴ２Ｂ作動薬である（Audia, J., Evrard, D., Murdoch, G., Droste, J., Nissen, J., Schenck, K., Fludzinski, Z., Lucaites, V., Nelson, D., Cohen,M. "Potent, Selective Tetrahydro-β-carboline Antagonists of Serotonin 2B (5HT２Ｂ) Contractile Receptor in the Rat Stomach Fundus" J. Med. Chem. 1996, 39, 2773）。置換インドールが、５−ＨＴ２Ａに比べると５−ＨＴ２Ｃに対してより高い選択的な作動薬であるということが、Ｖｅｒｎａｌｉｓによって報告された（American Chemical Society National Meeting, Boston, MA, August 18-22, 2002, Poster Session, Division of Medicinal Chemistry, Wednesday Morning, August 21, #344-349）。
【００１２】
ワイエス（Wyeth）は、ＷＡＹ１６１５０３を含む５−ＨＴ２Ｃ作動薬が、肥満の動物モデルにおいて活性であることを報告した（Welmaker, G., Nelson, A., Sabalski, J., Sabb, A., Potoski, J., Graziano, D., Kagan, M., Coupet, J., Dunlop, J., Mazandarani, H., Rosenzwieg-Lipson, S., Sukoff, S., Zhang, Y. "Synthesis and 5-hydroxytryptamine (5-HT) activity of 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin-5-(6H)ones and 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalines" Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1991）。
【００１３】
山之内（Yamanouchi）は、肥満の動物モデルにおいて活性を示す、５−ＨＴ２Ｃ作動薬である、ＹＭ−３４８を含むインダゾール化合物を記載した（Kimura, Y., Hatanaka, K., Naitou, Y., Maeno, K., Shimada, I., Koakutsu, A., Wanibuchi, F., Yamaguchi, T. "Pharmacological profile of YM348, a novel potent and orally active 5-HT2C receptor agonist" Eur. J. Pharmacol. 2004, 483, 37）。
【００１４】
アリーナ（Arena）は、インビボで潜在的に肥満治療に有効なｍＣＰＰ類縁体を報告している（Smith, B., Smith, J., Tsai J., Schultz, J., Gilson, C., Estrada, S., Chen, R., Park, D., Prieto, E., Gallardo, C., Sengupta, D., Thomsen, W., Saldana, H., Whelan, K., Menzaghi, F., Webb, R., Beeley, N. "Discovery and SAR of new benzazepines as potent and selective 5-HT(2C) receptor agonists for the treatment of obesity" Bioorg. Med Chem. Lett. 2005, 15, 1467）。
【００１５】
肥満は、現在米国人に最近影響を及ぼしている最も重要な健康問題の１つである。過体重は、著しく高い死亡率、更に２型糖尿病、睡眠時無呼吸、高血圧、変形性関節症及び幾つかの形態の癌を含む多くの疾患の発症に対する非常に大きなリスクをもたらす。運動及び食生活の改善は、一部の肥満者に減量をもたらす。しかしながら、その他の多くの人々は、このような方法で恒久的な減量を達成することができず、満腹を促進する薬剤が有効且つ適切な治療となりうるであろう。
【００１６】
５−ＨＴ２Ｃ受容体の活性化が、食欲抑制に関係しているという多くの証拠が蓄積されてきた。１９９５年に、５−ＨＴ２Ｃ受容体欠損のトランスジェニックマウスが、肥満になることが示された（Tecott, L., Sun, L., Akana, S., Strack, a., Lowenstein, D., Dallman, M., Julius, D. "Eating Disorder and Epilepsy in Mice Lacking 5-HT２Ｃ Serotonin Receptors" Nature 1995, 374, 542）。１９７７年の５−ＨＴ２Ｃ作動薬である、メタ−クロロフェニルピペラジン（ｍＣＰＰ）を用いる臨床試験（Sargent, P., Sharpley, A., Williams, C., Cowen, P. "5-HT２Ｃ-receptor Activation Decreases Appetite and Body Weight in Obese Subjects" Psycopharmacology 1997, 133, 309）は、肥満対象者における食欲減退及び減量を示した。
【００１７】
また、選択的５−ＨＴ２Ｃ拮抗薬は、５−ＨＴ２Ｃ作動薬の食欲減退効果を減少又は排除する（Kennett, G., Wood, M., Bright, F., Trail, B., Riley, G., Holland, K., Avenell, K., Stean, T., Upton, N., Bromidge, S., Forbes, I., Middlemiss, D., Blackburn, T. "SB242082, a Selective and Brain Penetrant 5-HT２Ｃ Receptor Antagonist" Neuropharmacology, 1997, 36, 609）。
【００１８】
フェンフルラミン（fenfluramine）は、フェンテラミン（phentereramine; 「phen-fen」）と共に、大きな効果がある食欲抑制剤として最近まで上市されていた、非選択性の５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬である。フェンフルラミンの食欲抑制剤としての臨床的有効性は、主に５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬としての活性に基づいているものであることが示されている（Bickerdike, M., Vickers, S., Dourish, C. "5-HT２Ｃ Receptor Modulation and the Treatment of Obesity" Diabetes Obes. Netab. 1999, 1, 207; Vickers, S., Dourish, C., Kennett, G. "Evidence that Hypophagia Induced by d-Fenfluramine and d-Norfenfluramine in the Rat is Mediated by 5-HT２Ｃ Receptors" Neuropharmacology 2001, 41, 200）。
【００１９】
強迫性障害（ＯＣＤ）は、正常な生活を大きく妨げる、持続的で悲惨な思考及び行動を包含する精神障害である。ＯＣＤは米国及び全世界の少なくとも１〜２％の人々を悩まし、米国においては、４番目の最も一般的な精神科の診断である（Delgado, P. L., Moreno, F. A. "Hallucinogens, Serotonin, and Obsessive-Compulsive Disorder" J. Psychoactive Drugs 1998, 30, 359; Goodman, W. K. "Obsessive-Compulsive Disorder: Diagnosis and Treatment" J. Clin. Psychiatry 1999, 60 (Suppl 18), 27）。ＯＣＤは、薬理学的に及び／又は心理療法によって最近治療されている。ＯＣＤに対する最近の薬物療法には深刻な限界があり、ＯＣＤに対する改善された薬剤が見出されると、かなりの商業的な潜在性を有するであろう。
【００２０】
５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬であるサイロシビンが、ＯＣＤ患者で最近第１相臨床試験中である（The New York Times, page D1, March 13, 2001）。その他の５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬が、ＯＣＤに対する潜在的な治療効果が認識されている（Martin, J., Bos, M., Jenck, F., Moreau, J-1., Mutel, V., Sleight, A., Wichmann, J., Andrews, J., Berendsen, H., Broekkamp, C., Ruight, G., Kohler, C., van Delft, A. "5-HT２Ｃ Receptor Agonists: Pharmacological Characteristics and Therapeutic Potential" J. Pharm. Experimental Ther. 1998, 286, 913）。
【００２１】
５−ＨＴ２Ｃ選択性化合物のその他の可能な用途には、てんかん（Isaac, M. "Serotonergic 5-HT2C Receptors as a Potential Therapeutic Target for the Design Antiepileptic Drugs" Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5、 59）、アルツハイマー病（Arjona, A., Pooler, A., Lee, R., Wurtman, R. "Effect of 5-HT(2C) Serotonin Agonist, Dexnorfenfluramine, on Amyloid Precursor Protein Metabolism in Guinea Pigs" Brain Res. 2002, 951, 135）、性機能障害（Uckert, S., Stief, C., Jonas, U. "Current and Future Trends in the Oral Pharmacotherapy of Male Erectrile Dysfunction" Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 1521; Millan, M., Peglion, J., Lavielle, G., Perrin-Monneyron, S. "5-HT2C Receptors Mediate Penile Erections in Rats: Actions of Novel and Selective Agonists and Antagonists" Eur. J. Pharmacol. 1997, 325, 9）、及び薬物乱用並びに嗜癖疾患（Kampman, K., Pettinata, H., Lynch, K., Sparkman, T., O'Brien, C "A Pilot Trial of Olanzapine for Cocaine Dependence" Drug Alcohol Depend. 2003, 70, 265）の治療が包含される。
【００２２】
従って、５−ＨＴ２Ｃ受容体に選択的な化合物は、例えば、上記の疾患の治療において、潜在的な治療効果を有している。このような選択性は、その他のセロトニン受容体の活性による副作用も減少させることができる。
【００２３】
５、６、又は７位にフッ素置換基を含んでいるＮ−非置換サイロシン（psylocin）誘導体が報告されており（Blair, J., Kurrasch-Orbaugh, D., Marona-Lewicka, D., Cumbay, M., Watts, V., Barker, E., Nichols, D. "Effect of Fluorine Substitution on the Pharmacology of Hallucinogenic Tryptamines" J. Med. Chem. 2000, 43, 4701）、これら化合物の幾つかは、サイロシン自体に比較して５−ＨＴ２Ｃ受容体の活性を減少させることが示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明は、５、６及び／又は７位が置換されており、好ましくは５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｂ受容体の両方に較べて、５−ＨＴ２Ｃ受容体を選択的に有する、新規なＮ−置換サイロシン（４−ヒドロキシインドール）誘導体に関する。このような化合物は、以前に記載されていないか、又は５−ＨＴ２Ｃ−受容体における選択的な機能活性を有している、若しくはヒト疾患の動物モデルにおいてインビボ活性を有しているということが認識されていなかった。
【００２５】
本発明は、５、６及び／又は７位が置換されている、Ｎ−置換サイロシビン（４−ホスホリルオキシインドール）誘導体にも関する。理論による結びつけを望むものではないが、このような化合物は、対応する４−ヒドロキシ化合物のプロドラッグとしてインビボで作用するものと思われる（Jacob III, P.; Shulgin, A. T. in NIDA Research Monograph 146 (Hallucinogens, an Update), 2000, Eds. Lin. G. C.; Glennon R. A., pp 74）。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
一態様において、本発明は、次の構造式（式Ｉ）で表される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【００２７】
【化００５】
【００２８】
（式中、
Ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン又はＣ２−Ｃ４アルキニレンであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル及びＣＯＯＨよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであるか、又は
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれ；
【００２９】
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル及びＣＯＯＨよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであるか、又は
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれ；
【００３０】
Ｒ５は、各々がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル及びＣ２−Ｃ８アルキニルよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基を示すか、又は
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基を示し；
Ｒ６は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＳＯ２ＯＨ、又はＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はフェニルである。）
【００３１】
その他の態様において、本発明は次の構造式（式ＩＩ）で表される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【００３２】
【化００６】
【００３３】
（式中、
Ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン又はＣ２−Ｃ４アルキニレンであり；
Ｘは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＯであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル及びＣＯＯＨよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであるか、又は
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれ；
【００３４】
Ｒ４は、各々がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル及びＣ２−Ｃ８アルキニルよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基を示すか、又は
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基を示し；
Ｒ５は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＳＯ２ＯＨ又はＳＯ２ＮＨ２であり；そして
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はフェニルである。）
【００３５】
その他の態様において、本発明は、対象の強迫性障害（ＯＣＤ）の治療方法を提供する。この方法は、ＯＣＤを治療するように、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を対象に投与することを包含する。
その他の態様において、本発明は、対象の食欲を抑制する方法を提供する。この方法は、対象において食欲を抑制するように、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を対象に投与することを包含している。
【００３６】
その他の態様において、本発明は次の構造式（式ＩＩＩ）で表される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【００３７】
【化００７】
【００３８】
（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキルである。）
好ましい実施態様においては、Ｒが、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００３９】
更なる別な態様において、本発明は、対象の強迫性障害（ＯＣＤ）の治療方法を提供する。この方法は、ＯＣＤを治療するように、式ＩＩＩの化合物を対象に投与することを包含している。
更に別な態様において、本発明は対象の食欲を抑制する方法を提供する。この方法は、対象において食欲を抑制するように、式ＩＩＩの化合物を対象に投与することを包含している。
【００４０】
別な態様において、本発明は次の構造式（式ＩＶ）で表される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【００４１】
【化００８】
【００４２】
（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキルである。）
好ましい実施態様においては、Ｒが、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００４３】
更なる別な態様において、本発明は、対象の強迫性障害（ＯＣＤ）の治療方法を提供する。この方法は、ＯＣＤを治療するように、式ＩＶの化合物を対象に投与することを包含する。
その他の態様において、本発明は、対象の食欲を抑制する方法を提供する。この方法は、対象の食欲を抑制するように、式ＩＶの化合物を対象に投与することを包含する。
【００４４】
更なる別な態様において、本発明は、対象の中枢神経系疾患を治療する方法を提供する。この方法は、中枢神経系疾患を治療するように、本明細書に記載の何れかの式（例えば、式Ｉ〜ＩＶ）の化合物を対象に投与することを包含する。
好ましい態様においては、前記中枢神経系疾患が、てんかん、アルツハイマー病、性機能障害、嗜癖、拒食症、トゥレット症候群、及び抜毛癖よりなる群から選ばれる。
【００４５】
更なる別な態様において、本発明は、イヌの獣医学的疾患を治療する方法を提供する。この方法は、イヌの獣医学的疾患を治療するように、本明細書に記載の何れかの式（例えば、式Ｉ〜ＩＶ）の化合物を対象に投与することを包含する。
好ましい態様においては、イヌの獣医学的疾患が肢端舐性皮膚炎（ＡＬＤ）である。
【００４６】
別な態様において、本発明は、セロトニン受容体の活性を増強する方法を提供し、この方法はセロトニン受容体を本明細書に記載の何れかの式（例えば、式Ｉ〜ＩＶ）の化合物に接触させることを包含する。
【００４７】
更なる他の態様において、本発明は、
対象の強迫性障害（ＯＣＤ）を治療するための、本明細書に記載の何れかの式（例えば、式Ｉ〜ＩＶ）の化合物の使用；
対象の肥満を治療するため及び／又は食欲を抑制するための、本明細書に記載の何れかの式（例えば、式Ｉ〜ＩＶ）の化合物の使用；
対象の強迫性障害（ＯＣＤ）を治療する医薬を製造するための、本明細書に記載の何れかの式（例えば、式Ｉ〜ＩＶ）の化合物の使用；
対象における肥満を治療する及び／又は食欲を抑制する医薬を製造するための、本明細書に記載の何れかの式（例えば、式Ｉ〜ＩＶ）の化合物の使用；及び
対象の中枢神経系疾患（好まし態様においては、中枢神経系疾患が、てんかん、アルツハイマー病、性機能障害、嗜癖、拒食症、トゥレット症候群、及び抜毛癖よりなる群から選ばれる）を治療する医薬を製造するための、本明細書に記載の何れかの式（例えば、式Ｉ〜ＩＶ）の化合物の使用；
を提供する。
【００４８】
本発明のその他の長所、態様及び実施態様は、本明細書の記載から明らかであろう。
【００４９】
（発明の詳細な説明）
１．定義
本発明を更に説明する前に、そして本発明をより容易に理解されるために、幾つかの用語をまず定義し、本明細書に便宜のために集約する。
【００５０】
「投与（administration）又は（administering）」という用語は、本発明の化合物を、意図する機能を発揮するように、対象に導入するルートを包含している。使用可能な投与ルートの例は、注射（皮下、静脈内、非経口投与、腹腔内、鞘内）、経口、吸入、直腸内及び経皮を包含する。医薬製剤は、各投与ルートに適した形態で投与することができる。例えば、これらの製剤は、錠剤又はカプセルの形態で、注射、吸入、目薬、軟膏、坐薬等によって、注射、輸液、吸入による投与、ローション又は軟膏による局所投与、及び坐薬による直腸内投与によって、投与される。経口投与が好ましい。注射はボーラス注入又は連続注入することができる。投与ルートに応じて、本発明の化合物は被覆されても、又はその意図された機能を発揮する能力に悪影響を及ぼす自然条件からこれを保護する、選択された物質中で処理されてもよい。
【００５１】
本発明の化合物は、単独で、又は上記の他の薬剤若しくは薬学的に許容される担体と、又はその両方と一緒に、投与することができる。本発明の化合物は、その他の薬剤の投与前に、その薬剤と同時に、又はその薬剤の投与後に、投与することができる。更に、本発明の化合物は、インビボでその活性代謝物又はより活性な代謝物に変換する、プロドラッグ形態でも投与することができる。
【００５２】
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（アリサイクリック）基、アルキル置換シクロアルキル基及びシクロアルキル置換アルキル基を含有する、飽和脂肪族基を示す。アルキルという用語は更に、炭化水素骨格の１つ又はそれ以上の炭素原子を、例えば酸素、窒素又は原子で置き換えた、酸素、窒素又は硫黄原子を更に含有してもよい、アルキル基を包含する。好ましい態様において、直鎖又は分枝鎖アルキルは、その骨格に３０個又はそれより少ない炭素原子を有しており（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ３０、分枝鎖ではＣ３−Ｃ３０）、好ましくは２６個又はそれより少なく、そしてより好ましくは２０個又はそれより少なく、そして更により好ましくは４個又はそれより少ない炭素原子を有している。同様に、好ましいシクロアルキル基は、その環構造中に３〜１０個の炭素原子を有しており、そしてより好ましくはその環構造中に３、４、５、６又は７個の炭素原子を有している。
【００５３】
更に、本明細書及び本文を通して使用されるアルキルという用語は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を包含するように意図されており、その後者は、炭化水素骨格の１個又はそれ以上の水素に置き換わった置換基を有するアルキル基を示している。このような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルフォナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族基を包含する。当業者であれば、適切な場合には炭化水素鎖上に置換されている基そのものも置換されてもよいことを理解するであろう。シクロアルキルは更に、例えば上記の置換基で置換できる。「アルキルアリール」基は、アリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。「アルキル」という用語は、上記のアルキルと長さ及び置換可能性は類似しているが、それぞれ少なくとも１個の２重結合若しくは３重結合を含有する、不飽和脂肪族基も包含する。
【００５４】
炭素の数が、別段に特定されていない場合、本明細書で用いられる「低級アルキル」は、上で定義されているようなアルキルを示すが、骨格構造中に、１〜１０個の、より好ましくは１〜６個の、そして更に好ましくは１〜４個の炭素原子を有しており、これらは直鎖でも分枝鎖でもよい。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを包含する。好ましい態様において、「低級アルキル」という用語は、その骨格中に４個又はそれより少ない炭素原子を有する直鎖のアルキル基、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルを包含する。
【００５５】
「アルコキシアルキル」、「ポリアミノアルキル」及び「チオアルコキシアルキル」という用語は、炭化水素骨格の１つ又はそれ以上の炭素原子を、例えば酸素、窒素又は硫黄原子で置き換えた、酸素、窒素又は硫黄原子を更に含有している、上記のようなアルキル基を示す。
【００５６】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、上記のアルキルと長さ及び置換可能性は類似しているが、それぞれ少なくとも１個の２重結合若しくは３重結合を含有している、不飽和脂肪族基を示す。本発明は例えば、シアノ及びプロパルギル基を意図している。
【００５７】
「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」という用語は、それぞれ上で定義されたアルキル、アルケニル及びアルキニルに対応する２価の脂肪族基であって、これらは上記のように置換されてもよい。
【００５８】
本明細書で用いられているような「アリール」という用語は、０〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい、５及び６員の単環性芳香族基を包含しているアリール基を示し、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどである。アリール基は、ナフチル、キノリル、インドリルなどのような多環式縮合芳香族基も包含する。環構造中にヘテロ原子を有するようなアリール基は、「アリール複素環」、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」としても示される。芳香族の環は、１個又はそれ以上の環部位が、例えばハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族基のような上記のような置換基で置換されてもよい。アリール基は、多環を形成するように、芳香族ではない脂環式又は複素環と縮合又は架橋することもできる（例えば、テトラリン）。
【００５９】
本発明化合物の「生物学的活性」という語は、応答する対象又は細胞において、本発明化合物によって誘導される全ての活性を包含し、これらの化合物によって誘導されるゲノム活性及び非ゲノム活性をも包含する。
【００６０】
「キラル」という用語は、鏡像対の重ね合せできない（non-superimposability)特性を有する分子を示すのに対し、「アキラル」という用語は、鏡像対と重ね合せできる（superimposability)分子を示す。
【００６１】
「ジアステレオマー」という用語は、２つ又はそれ以上の不斉中心を持つ立体異性体を示し、それらの分子は互いに鏡像体ではない。
【００６２】
「有効量」という用語は、望ましい結果を得るのに必要な用量及び期間での有効な量、例えば、ＯＣＤ、てんかん、アルツハイマー病、性機能不全、嗜癖、拒食症、トゥレット症候群、抜毛癖若しくは中枢神経系疾患、又は肢端舐性皮膚炎（ＡＬＤ）を包含するイヌ獣医疾患に罹っている対象を治療するのに十分な量；又はこのような治療が必要な対象における食欲抑制に有効な量を包含する。本発明化合物の有効量は、病状、対象の年齢及び体重、並びに本発明化合物の対象における望ましい応答を誘引する能力のような要因によって変化する。用量計画は、最適な治療応答が得られるように調節することができる。有効量は、治療的に有利な効果が、本発明化合物の毒性又は有害な効果（例えば、副作用）を上回るようなものでもある。
【００６３】
本発明の化合物の治療有効量（すなわち、有効用量）は、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜５０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．０１〜４０ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．１〜３５ｍｇ、更に好ましくは体重１ｋｇ当たり約１〜３０ｍｇ、そして更により好ましくは体重１ｋｇ当たり約１０〜３０ｍｇの範囲であってよい。当業者であれば、これらに限定されないが、病気若しくは疾患の重症度、それまでの治療、対象の一般健康状態及び／又は年齢、及び保有するその他の疾患を包含する、ある特定の要因が患者を効果的に治療するために必要な用量に影響することを、理解するであろう。
更に、本発明の化合物の治療有効量による対象の治療は、単回治療を包含する、又は好ましくは、連続治療を包含することができる。一例においては、対象は、約１〜１０週間、好ましくは２〜８週間、より好ましくは約３〜７週間、そして更により好ましくは約４、５又は６週間の間に、週に１回、体重１ｋｇ当たり約０．１〜２０ｍｇの範囲の本発明の化合物によって治療される。治療に用いられる本発明の化合物の有効用量は、特定の治療の過程で増加させたり減少させたりすることができるということも、理解されるであろう。
【００６４】
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合せできない鏡像体である、化合物の２つの立体異性体を示す。２つのエナンチオマーの等モル混合物は、「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」と呼ばれる。
【００６５】
「ハロアルキル」という用語は、ハロゲンでモノ−、ジ−又はポリ−置換された上記で定義されたアルキル基（例えば、フルオロメチル及びトリフルオロエチル）を包含することを示す。
「ハロゲン」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを示す。
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを意味する。
本明細書に用いる「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外の何れかの原子を意味している。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄及びリンである。
【００６６】
「改善された生物学的特性」という用語は、インビボでその有効性を高めた本発明の化合物に特有な幾つかの活性を示す。好ましい態様において、この用語は、低減された副作用のような、定量的又は定性的に改善された本発明化合物の治療特性を示す。
【００６７】
「置換されていてもよい」という用語は、非置換、又は１個又はそれ以上の可能な位置、一般に１、２、３，４又は５位が、水素以外の１個又はそれ以上の適当な置換基（これは同一でも異なっていてもよい）で置換されている、基を包括することを示す。このような適切な置換基は、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、及び／又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）スルホンアミド、更に炭素環及び複素環基を包含する。「置換されていてもよい」ということは、「０からＸ個の置換基で置換されている」（ここでは、Ｘが可能な置換基の最大数である）という語句でも示される。ある特定の置換されていてもよい基は、それぞれ独立して選ばれる０〜２、３又は４個の置換基で置換されている（すなわち、置換されていないか、又は列挙される最大数までの置換基で置換されている）。
【００６８】
「異性体」又は「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有しているが、空間における原子又は基の配列が異なっている化合物を示す。
【００６９】
「調節する」という用語は、例えば、本発明の化合物に曝すことによる応答でのセロトニン受容体の活性において、望ましい最終結果、例えば治療結果が達成されるように、例えば、動物における細胞の少なくとも１つの亜母集団のセロトニン受容体の活性化を増加又は減少させることを示す。
【００７０】
本発明で用いられる「非経口投与」及び「非経口的に投与された」という語句は、腸内及び局所投与以外の、一般に注射による投与方法を意味し、そして、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内注射及び輸液を包含する。
【００７１】
「多環」又は「多環式基」という用語は、２個又はそれ以上の炭素が２つの隣接している環に共通にある（例えば、この環は「縮合環」である）、２個又はそれ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又は複素環）の基を示す。非隣接原子を介して結合している環は、「架橋」という語の環である。
多環の各々の環は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族基のような上記のような置換基で置換されてもよい。
【００７２】
「プロドラッグ」又は「プロ−ドラッグ」という用語は、インビボで代謝される基を有している化合物を包含する。一般に、プロドラッグは、インビボでエステラーゼ又はその他のメカニズムによって、有効な薬剤に代謝される。プロドラッグ及びそれらの使用例は、当該技術分野で公知である（例えば、「Berge et al. "pharmaceutical salts", J.Pharm. Sci. 66:1-19」を参照されたい）。プロドラッグは、化合物の最後の分離及び精製工程中で、又は精製した化合物をその遊離酸形態又はヒドロキシル形態で、適当なエステル化剤と別に反応させて、製造することができる。水酸基は、カルボン酸で処理することによりエステルに変換する。プロドラッグ基の例は、置換及び非置換の、分岐鎖又は非分枝鎖の低級アルキルエステル基（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ−低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（例えば、フェニルエステル）、アリール−低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換（例えば、メチル、ハロ又はメトキシ置換基で置換された）アリール及びアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ−低級アルキルアミド、及びヒドロキシアミドを包含する。好ましいプロドラッグ基は、プロピオン酸エステル及びアシルエステルである。その他のメカニズムによってインビボで活性な形態に変換されるプロドラッグも包含される。
【００７３】
化合物の「予防的有効量」という語句は、病気又は疾患を予防又は治療する時に、患者に単回又は連続投与する場合、本明細書の何れかの式又は本明細書に記載の化合物の有効である量を示す。
【００７４】
「低減された毒性」という語句は、インビボで投与したとき、本発明化合物によって誘発される望ましくない副作用が低減されていることを包含するように意図されている。
「メルカプト」又は「チオール」という用語は、−ＳＨを意味する。
【００７５】
「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物のような、セロトニン受容体関連の疾患に罹る可能性のある、又はそれ以外に、本発明の化合物の投与によって恩恵を受けることができる生命体を包含する。好ましいヒトは、本明細書に記載のような、セロトニン関連の疾患又は関連する症状に罹っているか又は罹る傾向のある、ヒト患者を包含する。本発明の「非ヒト動物」という用語は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、は虫類などのような、全ての脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば、齧歯動物、例えば、マウス、及び非哺乳動物を包含する。
【００７６】
本明細書で用いられる「全身投与」、「全身的に投与された」、「末梢投与」及び「末梢的に投与された」という語句は、本発明の化合物、薬剤又はその他の物質を、患者の全身に入り代謝されるか又はその他の類似の処理を受けるように、投与すること、例えば皮下投与することを意味する。
【００７７】
不斉中心の命名法に関して、「Ｒ」及び「Ｓ」配置という用語は、ＩＵＰＡＣ勧告のように定義されている。用語の使用に関して、ジアステレオマー、ラセミ体、エピマー及びエナンチオマーは、調製物の立体化学を記載するために、それらの通常の文脈において使用されるであろう。
【００７８】
２．本発明の化合物
一態様において、本発明は新規なインドール化合物を提供する。一態様において、本発明は、式（式Ｉ）で表される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグを特徴とする。
【００７９】
【化００９】
【００８０】
（式中、
Ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン又はＣ２−Ｃ４アルキニレンであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル及びＣＯＯＨよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであるか、又は
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれ；
【００８１】
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル及びＣＯＯＨよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであるか、又は
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれ；
【００８２】
Ｒ５は、各々がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル及びＣ２−Ｃ８アルキニルよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基を示すか、又は
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基を示し；
Ｒ６は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＳＯ２ＯＨ又はＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はフェニルである。）
【００８３】
別な態様において、本発明は、次の構造式（式ＩＩ）で表される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【００８４】
【化０１０】
【００８５】
（式中、
Ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン又はＣ２−Ｃ４アルキニレンであり；
Ｘは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＯであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル及びＣＯＯＨよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであるか、又は
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれ；
【００８６】
Ｒ４は、各々がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル及びＣ２−Ｃ８アルキニルよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基を示すか、又は
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から、選ばれる１〜３個の置換基を示し；
Ｒ５は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＳＯ２ＯＨ又はＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はフェニルである。）
【００８７】
別な態様において、本発明は式（式ＩＩＩ）で表される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【００８８】
【化０１１】
【００８９】
（式中、Ｒは、アルキル、つまりＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。）
好ましい態様においては、Ｒが、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から選ばれる。
【００９０】
別な態様において、本発明は、式（式ＩＶ）で表される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【００９１】
【化０１２】
【００９２】
（式中、Ｒは、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。）
好ましい態様においては、Ｒが、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から選ばれる。
【００９３】
本発明の化合物は、種々の方法で製造することができ、それらの幾つかは、当該技術分野において公知であるか、又は本明細書を考慮すると当業者には明らかであろう。例えば、図１を参照すると、化合物１及び２３のようなＮ−非置換インドールは、例えば水酸化ナトリウムのような塩基を用いて、ハロゲン化アルキル又は塩化スルホニルで、Ｎ−アルキル化又はＮ−スルホン化することができ、Ｎ−アルキル化又はＮ−スルホン化インドールが得られる。これら４−置換インドールは、例えば水素ガスの存在下に、触媒として水酸化パラジウム担持の炭素を用いて水素化すると、４−ヒドロキシインドールが得られる。この４−ヒドロキシインドールは、例えばテトラベンジルピロヒスフェート及びリチウムジイソプロピルアミドのような強酸を用いてリン酸化し、次いで例えば、水素ガスの存在下に、触媒として水酸化パラジウム担持の炭素を用いて水素化して、４−ホスホリルオキシインドールが得られる。
【００９４】
天然の又は合成された異性体は、当該技術分野で公知の幾つかの方法で分離することができる。２つのエナンチオマーのラセミ混合物を分離する方法は、キラルの固定相を用いるクロマトグラフィー（例えば、「"Chiral Liquid Chromatography", W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York (1989)」を参照されたい）を包含する。エナンチオマーは、伝統的な分割技術によっても分離することができる。例えば、ジアステレオマー塩の形成及び分別再結晶法を、エナンチオマーを分離するために利用することができる。カルボン酸のエナンチオマーを分離するために、ブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニンなどのような、鏡像異性的に純粋なキラル塩基の付加によって、ジアステレオマー塩を形成することができる。また、ジアステレオマーエステルは、メントールのような鏡像異性的に純粋なキラルアルコールを用いて形成し、次いでこのジアステレオマーエステルを分離して、加水分解すると、遊離の鏡像異性的に濃縮されたカルボン酸が得られる。アミノ化合物の光学異性体を分離するために、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸のような、キラルなカルボン酸又はスルホン酸を付加すると、結果としてジアステレオマー塩を形成することができる。
【００９５】
３．本発明の化合物の使用
以下に記載するように、驚くべきことに、本発明の化合物が、セロトニン受容体活性を有し、セロトニン受容体活性に関連する疾患の治療及び予防に使用できることが見い出された。
【００９６】
従って、一態様において、本発明は、セロトニン受容体関連の疾患を治療又は予防するように、本発明の化合物の有効量を対象に投与することによって、対象のセロトニン受容体関連の疾患を治療するか、又はセロトニン受容体関連疾患を予防する方法を提供する。セロトニン受容体関連の疾患は、例えば、強迫性障害（ＯＣＤ）、肥満、てんかん、アルツハイマー病、性機能不全、嗜癖、拒食症、トゥレット症候群及び抜毛癖若しくはその他の中枢神経系疾患、又は肢端舐性皮膚炎（ＡＬＤ）を包含するイヌ獣医疾患を包含する。ある特定の態様において、対象は哺乳類、例えば霊長類、例えばヒトである。
【００９７】
一態様において、セロトニン受容体関連の疾患に罹っているか又は罹る恐れのある対象を治療する方法は、それを必要とする対象に、本発明化合物の治療有効量を投与し、それによりセロトニン受容体関連の疾患に罹っているか又は罹る恐れのある対象を治療することを包含している。
【００９８】
更なる態様は、本発明の化合物の治療有効量を対象に投与し、それにより強迫性障害（ＯＣＤ）に罹っているか又は罹る恐れのある患者を治療することを包含する、ＯＣＤに罹っているか又は罹る恐れのある患者を治療する方法に関する。
【００９９】
更なる態様は、本発明の化合物の治療有効量を対象に投与し、それにより肥満になっているか又はなる恐れのある患者を治療することを包含する、肥満になっているか又は肥満になる恐れのある患者を治療する方法に関する。ある特定の態様において、本発明の方法は、本発明化合物の治療有効量を、その他の薬学的に活性な化合物と一緒に対象に投与することを包含する。薬学的に活性な化合物の例は、セロトニン受容体関連の疾患を治療することが知られている化合物を包含する。使用できるその他の薬学的に活性な化合物は、「Harrison's Principles of Internal Medichine, Sixteenth Edition, Eds. D.L. Kasper et al. McGraw-Hill Professional, NY (2004)」及び「the 2005 Physician's Desk Refernce 59th Edition, Thomson Healthcare, 2004」中に見出すことができ、これらの内容は参照することにより本明細書に明確に組み込まれる。本発明の化合物及び薬学的に活性な化合物は、同じ医薬組成物に入れて、又は異なった医薬組成物に入れて（同時に又は異なった時間に）対象に投与することができる。
【０１００】
本発明の化合物の治療有効又は予防有効量の決定は、公知の技術を用いて、そして同様な状況下で得られた結果を観察して、当業者としての医者又は獣医師（「主治医」）によって容易になされる。前記用量は、主治医の判断による患者の要求；治療されている疾患の重症度；及び使用する特定の化合物によって、変更されるであろう。治療有効量又は用量、及び予防有効量又は用量の決定において、関与している特定のセロトニン受容体関連の疾患；特定の薬剤の薬効学的な特徴並びに投与方法及びルート；望まれる治療期間；哺乳動物の種；その大きさ、年齢及び一般健康状態；関連する特定の疾患；疾患の関与の程度又は重症度；個々の患者の応答状況；投与する特定の化合物；投与方法；投与製剤のバイオアベイラビリティーの特徴；選択された用量計画；併用治療の種類（すなわち、本発明化合物と他の併用治療薬との相互作用）；及びその他の関連する状況；を包含するが、これらに限定されない、多くの要因が主治医によって考慮される。
【０１０１】
治療は、化合物の最適用量より少ない、低用量で開始することができる。その後、状況下で最適な効果が得られるまで、用量を少量ずつ増加することができる。便宜上、必要により、１日分の総用量を分割して、１日に渡って一部ずつ投与することができる。本発明化合物の治療有効量及び予防有効量は、体重１キログラム及び１日当たり約０．１ミリグラム（０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲で変化することが見込まれる。
【０１０２】
動物、例えばイヌ、ニワトリ及び齧歯動物におけるセロトニン受容体関連の疾患の予防又は治療に有効であると確認された化合物は、ヒトのセロトニン受容体関連の疾患の治療にも有効であろう。ヒトのセロトニン受容体関連の疾患の治療分野における当業者は、動物検討で得られたデータに基づいて、ヒトへこの化合物を投与するための用量及びルートを認識できるであろう。一般に、ヒトへの投与用量及びルートは、動物におけるものと同様であると見込まれている。
【０１０３】
セロトニン受容体関連の疾患の予防治療が必要な患者を同定することは、十分に当業者の能力及び知識の範囲内である。当該方法で治療できるセロトニン受容体関連の疾患を発症するリスクのある患者の同定のある特定の方法は、家族歴及び対象患者のこの病状の進捗状況と関連するリスク因子の存在のようなことが、医学分野で評価されている。当該技術分野の医師は、例えば臨床試験、物理学的検査及び病歴／家族歴を用いて、このような候補患者を容易に同定することができる。
【０１０４】
別な態様において、本発明の化合物は、治療有効量を薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に包装される。組成物は、セロトニン受容体関連疾患に罹っているか又は罹りやすい患者を治療するために製剤化されて、セロトニン受容体関連の疾患に罹っているか又は罹る恐れのある対象を治療するための説明書と共に包装される。
【０１０５】
別な態様において、本発明は、セロトニン受容体活性を刺激又は増大させる方法を提供する。一態様においては、本発明によるセロトニン受容体活性（又はセロトニン受容体関連の活性）を増大させる方法は、細胞をセロトニン受容体活性を増大させる能力がある化合物と接触させることを包含する。この接触は、インビトロで、例えば当該化合物を、細胞の周囲の液体に、例えば細胞が生育又は存在している増殖培地に、添加することによって実施できる。この接触は、当該化合物を直接細胞に接触させてもよい。また、接触はインビボで、例えば、当該化合物を対象の中を通過させることにより実施でき、例えば、投与後、投与ルートに応じて、化合物は消化管若しくは血流を通して動くことができるか、又は治療を必要とする細胞に直接に適用若しくは投与することができる。
【０１０６】
別な態様において、対象のセロトニン受容体関連の疾患を抑制する方法は、本発明の化合物（例えば、セロトニン受容体活性を増大させる能力のある、本明細書の何れかの式の化合物）の有効量を、対象に投与することを包含する。この投与は、薬学分野で知られている何れの投与ルートでも実施できる。対象は、セロトニン受容体関連の疾患を有していても、セロトニン受容体関連の疾患を発症するリスクがあっても、又はセロトニン受容体関連の疾患に罹る恐れを増大させる状況に曝されることが予期されるか又は予期されない前に予防治療を必要としてもよい。
【０１０７】
一態様において、本発明のセロトニン受容体活性化合物で治療されている対象の経過を観察する方法は、セロトニン受容体関連の疾患の治療前の症状を確定すること、本発明化合物の治療有効量を対象に投与すること、及び初期治療後のセロトニン受容体関連の疾患の症状を確定することを包含し、ここにおいて、症状の調節（例えば、改善）は、治療の効果を示す。
【０１０８】
一態様において、セロトニン受容体関連の疾患に罹っているか又は罹る恐れのある対象の選択方法には、セロトニン受容体関連の疾患の治療前の症状を確定すること、本発明化合物の治療有効量を対象に投与すること、及びこの化合物での初期治療後のセロトニン受容体関連の疾患の症状を確定することを包含し、ここにおいて、症状の調節（例えば、改善）は、このセロトニン受容体関連の疾患が、本発明化合物による治療に臨床的有利に応答すると思われることを示している。
【０１０９】
対象は、セロトニン受容体関連の疾患のリスクがあってよく、セロトニン受容体関連の疾患の症状を示していてもよく、セロトニン受容体関連の疾患に罹る恐れがあってもよく、及び／又はセロトニン受容体関連の疾患と診断されていてもよい。
【０１１０】
治療の初期とは、安定なそして／又は治療有効な化合物の血清濃度が確立されるタイミング、又は対象において化合物の実質的な部分が分解されるタイミング、又は患者若しくは治療に従事する医療関係者によって選択されるタイミングの何れかである。
【０１１１】
症状の調節が、この治療に対して対象が臨床的有利に応答していることを示すならば、対象は当該化合物で治療されてもよい。例えば、患者に当該化合物の治療有効量又は用量を投与してもよい。
【０１１２】
本発明のキットは、対象のセロトニン受容体関連の疾患を治療するためのキットを包含する。本発明は、対象のセロトニン受容体関連の疾患の治療の有効性を評価すること、セロトニン受容体関連の疾患を治療されている対象の進捗状況を観察すること、本発明によるセロトニン受容体関連の疾患を治療する患者を選択すること、及び／又はセロトニン受容体関連の疾患に罹っている又は罹る恐れのある対象を治療すること、のためのキットも包含する。キットは、本発明の化合物、例えば式Ｉ〜ＩＶの何れかの化合物、これらの薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグ、並びに使用説明書を包含していてもよい。使用説明書は、用量、投与方法、キットの保存等に関する情報を包含していてよい。キットは、試薬、例えばテスト化合物、緩衝液、培地（例えば、細胞増殖培地）、細胞等を包含していてもよい。テスト化合物は、公知の化合物又は新たに見出された化合物、例えばコンビナトリアルライブラリーの化合物を包含していてもよい。本発明のキットの１つ又はそれ以上は、一緒に包装されていてもよく、例えば、セロトニン受容体関連の疾患の治療の有効性を評価するためのキットは、本発明によるセロトニン受容体関連の疾患の治療を受けている患者の進捗状況を観察するキットと一緒に包装されていてもよい。
【０１１３】
本願方法のある特定のものは、培養細胞上、例えばインビトロ又はエキソビボで、又は動物対象に存在する細胞上、例えばインビボで実施することができる。本発明の化合物は、セロトニン受容体を発現する細胞を用いるインビトロで最初にテストすることができる（例えば、以下の実施例を参照されたい）。
また、本発明の化合物の効果は、動物モデルを用いるインビボで特徴付けることができる。
【０１１４】
４．医薬組成物
本発明は、本発明の化合物（例えば、本明細書に記載の疾患を治療又は予防することができる化合物、例えば本明細書の何れかの式又は本明細書記載のその他の化合物）の有効量及び薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物も提供する。
【０１１５】
一態様において、本発明の化合物は、薬学的に許容される製剤、例えば薬学的に許容される製剤を対象に投与した後、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間。４８時間、１週間、２週間、３週間又は４週間の間、本発明化合物を対象に持続して送達することを提供する薬学的に許容される製剤を用いて対象に投与される。
【０１１６】
ある特定の態様において、これらの医薬組成物は、対象に局所又は経口投与するのに適している。その他の態様において、以下に詳細に述べるように、本発明の医薬組成物は、以下のものに適するようなものを包含する、固体又は液体形態で投与するために特別に製剤化される。（１）経口投与、例えば、ドレンチ（drenches；水性又は非水性の溶液又は懸濁液）、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、ペースト；（２）非経口投与、例えば、無菌溶液又は懸濁液として例えば、皮下、筋肉内又は静脈内投与による；（３）局所投与、例えば、クリーム、軟膏又はスプレーとして皮膚に適用；（４）膣内又は直腸内、例えばペッサリー、クリーム又は発泡体として；又は（５）エアロゾル、例えば、水性エアロゾル、リポソーム製剤又は当該化合物を含有する固体粒子として。
【０１１７】
「薬学的に許容される」という語句は、医学的な判断の範囲で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症を有することなく、利点／リスクの比が適度に釣り合っている、ヒト及び動物の組織に接触させて用いるのに適切な、化合物及び／又は剤形を含んでいる、本発明のこのような化合物及び本発明の組成物を示す。
【０１１８】
「薬学的に許容される担体」という語句は、対象となる化学物質を、身体の１つの器官又は部分から、身体の別の器官又は部分へ輸送若しくは移送するのに関わっている、液体又は固体の充てん剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入剤のような、薬学的に許容される物質、組成物又は賦形剤を包含する。各々の担体は、製剤のその他の成分と適合し、患者に有害ではない、という意味で「許容」される。薬学的に許容される担体として提供される物質の例は、以下のものを包含する：（１）乳糖、澱粉及び蔗糖のような糖類；（２）コーンスターチ及びジャガイモ澱粉のような澱粉；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースのような、セルロース及びその誘導体；（４）粉末トラガラントゴム；（５）麦芽；（６）ゼラチン：（７）タルク；（８）ココアバター及び坐薬用ワックスのような賦形剤；（９）落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油のようなオイル；（１０）プロピレングリコールのようなグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール類；（１２）オレイン酸エチル及び及びラウリン酸エチルのようなエステル類；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝化剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質なしの水；（１７）生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；及び（２１）医薬製剤に利用されるその他の非毒性の適合性のある物質。
【０１１９】
湿潤剤、乳化剤及びラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような滑剤、更に着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤、保存剤及び酸化防止剤も組成物中に存在させることができる。
【０１２０】
薬学的に許容される酸化防止剤の例は、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどのような、水溶性酸化防止剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レクチン、没食子酸プロピル、アルファトコフェロールなどのような、脂溶性酸化防止剤；及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などのような、金属キレート剤；を包含する。
【０１２１】
本発明の化合物を含有する組成物は、経口、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸内、膣内、エアロゾル及び／又は非経口投与に適したようなものを包含する。この組成物は、単回の剤形で都合よく存在させることができ、そして製薬技術分野で公知の何れかの方法によって製造することができる。単一の剤形を生成するために担体と混合する有効成分の量は、治療される宿主、投与の特別な方法によって変化する。単一の剤形を生成するために担体と混合する有効成分の量は、一般に治療効果をもたらす化合物の量であろう。一般に、１００パーセント中、この量は、約１パーセント〜約９９パーセントの有効成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、より好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントである。
【０１２２】
これらの組成物を製造する方法は、本発明化合物を、担体、及び任意の１つ又はそれ以上の補助的成分と合わせるようにする工程を包含する。一般に、製剤は、本発明化合物を液体の担体若しくは微砕固体の担体、又はその両方と均一且つ緊密に合わせるようにし、次いで必要により、生成物を成形することによって製造される。
【０１２３】
経口投与に適する本発明の組成物は、各々が所定量の本発明化合物を有効成分として含有している、カプセル（capsules & cachets)、ピル、錠剤、トローチ剤（フレーバベース、一般に蔗糖及びアラビアゴム又はトラガラントゴムを用いる）、粉末剤、顆粒剤、又は水性若しくは非水性の溶液又は懸濁剤として、又は水中油型又は油中水型の乳剤として、又はエリキシル剤又はシロップ剤として、又はトローチ剤（ゼラチン及びグリセリン、又は蔗糖及びアラビアゴムのような不活性な基材を用いる）及び／又はうがい薬などとしての形態であってもよい。化合物は、ボーラス、舐剤又はペーストとして投与してもよい。
【０１２４】
経口投与用の本発明の固体投与形態（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末剤、顆粒剤など）においては、有効成分を、１つ又はそれ以上の、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような薬学的に許容される担体、及び／又は次の何れかと混合する：（１）澱粉、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マンニトール及び／又はケイ酸のような、充てん剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖及び／又はアラビアゴムのような結合剤；（３）グリセリンのような、保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムのような、崩壊剤；（５）パラフィンのような溶液遅延剤；（６）４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（７）例えば、アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートのような、湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土のような、吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物のような、滑剤；及び（１０）着色剤。カプセル、錠剤及びピルの場合は、医薬組成物は緩衝剤も含有していてもよい。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖、更に高分子ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いるソフト又はハードゼラチンカプセル中に充てん剤として使用することもできる。
【０１２５】
錠剤は、１つ又はそれ以上の補助的成分を任意に加えて、圧縮又は成形して製造できる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、澱粉グリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を用いて製造される。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末の有効成分の混合物を適切な機械で成形して製造することができる。
【０１２６】
錠剤、及び糖衣錠、カプセル、ピル及び顆粒剤のような、本発明の医薬組成物のその他の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬製剤分野でよく知られたその他のコーティングのような、コーティング及び殻（shell）を用いて、任意に得る又は製造することができる。これらはまた、例えば、望ましい放出特徴をもたらすように比率を変えたヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他の高分子マトリックス、リポソーム及び／又は微小球体を用いて、その有効成分の低速又は制御された放出が得られるように、製剤化することもできる。これらは、例えばバクテリア保持フィルターでろ過して、又は使用直前に滅菌水又は幾つかの滅菌注射用媒体中に溶解可能な滅菌固体組成物の形態で、殺菌剤と混合して滅菌することができる。これらの組成物は、乳白剤を含有していてもよく、そして有効成分のみを、又は好ましくは消化管のある特定の部分に、好ましくは遅延方式で、放出する組成物であってよい。使用できる包埋組成物の例は、重合物質及びワックスを包含する。有効成分は、適切な場合、上記の賦形剤の１つ又はそれ以上と共に、マイクロカプセル化した形態とすることもできる。
【０１２７】
本発明化合物の経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを包含する。有効成分に加えて、液体剤形は、例えば水又は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル（特に、綿実、挽いたナッツ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ及びごま油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール類、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物のような、その他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤のような、当該技術分野で通常用いられている不活性希釈剤を含有することができる。
【０１２８】
不活性希釈剤に加えて、経口用組成物は、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味剤、着香剤、着色剤、芳香剤及び保存剤のような、賦形剤を包含していてもよい。
【０１２９】
懸濁剤は、本発明の活性化合物に加えて、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカントガム、及びこれらの混合物のような、懸濁化剤を含有していてもよい。
【０１３０】
直腸内及び膣内投与用の本発明の医薬組成物は、１つ又はそれ以上の本発明化合物を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬用ワックス又はサルチル酸塩を包含する、室温では固体であるが、体温では液体であるので直腸又は膣内で溶解して有効薬剤を放出する、１つ又はそれ以上の適当な非刺激性の賦形剤又は担体と、混合して製造できる坐薬として存在させることができる。
【０１３１】
膣内投与に適している本発明の組成物は、当該技術分野において適当であると知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡剤又はスプレー製剤も包含する。
【０１３２】
本発明の化合物を局所又は経皮投与するための剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤を包含する。本発明の活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、幾つかの保存剤、緩衝化剤、又は必要なら、高圧ガスと混合することができる。
【０１３３】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油類、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガラントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物のような、賦形剤を含有していてもよい。
【０１３４】
粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉、又はこれらの物質の混合物を含有していてもよい。スプレーは、更にクロロフルオロハイドロカーボン並びにブタン及びプロパンのような揮発性の非置換炭化水素のような、通常の高圧ガスを含有できる。
【０１３５】
本発明の化合物は、また、エアロゾルとして投与することができる。これは当該化合物を含有している、水性エアロゾル、リポソーム製剤又は固体粒子を製造することによって行うことができる。非水性（例えば、フルオロカーボン高圧ガス）懸濁液を用いることができる。超音波噴霧器は、化合物が分解することになる剪断力に薬剤を曝すのを最小にするので、好ましい。
【０１３６】
通常、水性エアロゾルは、薬剤の水溶液又は懸濁液を、一般的な薬学的に許容される担体及び安定化剤と一緒に製剤化して製造される。担体及び安定化剤は、特定の化合物の要求によって変わるが、一般に非イオン性界面活性剤（ツイーン類（Tweens)、プルロニック類(Pluronics)又はポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レクチン、グリシンのようなアミノ酸、緩衝剤、塩類、糖又は糖アルコールを包含する。エアロゾルは、一般に等張溶液から製造される。
【０１３７】
経皮パッチは、本発明化合物の体内への制御された送達をもたらすという追加の利便性を有している。このような剤形は、適当な媒体に薬剤を溶解又は分散することによって製造できる。吸収促進剤も、有効成分の皮膚を通る流れを増加させるために用いることができる。このような流れの速度は、速度制御膜を備えるか又は有効成分を高分子マトリックス又はゲルに分散するかによって、制御することができる。
【０１３８】
眼科用製剤である、眼軟膏、粉剤、溶液なども、本発明の範囲内であると意図されている。
【０１３９】
非経口投与に適している本発明の医薬組成物は、１つ又はそれ以上の本発明化合物を１つ又はそれ以上の薬学的に許容される無菌の等張水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液若しくは乳濁液、又は使用直前に無菌注射用溶液若しくは懸濁液にすることができる無菌粉末、と組み合わせて含有しており、これは、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、対象者の血液と等張にする溶質、又は懸濁若しくは増粘剤を含有していてもよい。
【０１４０】
本発明の医薬組成物中で使用することができる、適当な水性及び非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール類（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのような）、及びこれらの適当な混合物、オリーブ油のような植物油、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル類を包含する。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング物質の使用によって、分散剤の場合は必要とされる粒子のサイズを保持することによって、及び界面活性剤の使用によって、保持することができる。
【０１４１】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような補助的成分を含有していてもよい。微生物作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの、各種の抗生物質及び抗真菌剤を含有することによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどのような等張剤をこの組成物に含有させることも望ましい。さらに、注射用医薬形態の長期にわたる吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤を含有させることによってもたらされる。
【０１４２】
幾つかのケースでは、薬剤の効果を延長させるために、皮下又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。このことは、水溶解性の悪い結晶性又は非結晶性物質の懸濁液を用いることによって達成できる。薬剤の吸収速度は、その溶解速度によって決まり、それは、つまり、結晶のサイズ及び結晶形態によって決まる。また、非経口投与される剤形の遅延吸収は、薬剤を油性の賦形剤に溶解又は分散させることによって達成される。
【０１４３】
注射可能な持続性製剤（デポー製剤）は、本発明化合物をポリアクチド−ポリグリコリドのような生物分解性重合体でマイクロカプセルのマトリックスを形成することによって製造される。薬剤と重合体の比、及び使用する特定の重合体の性質によって、薬剤の放出速度を制御することができる。その他の生物分解性重合体の例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を包含する。注射可能なデポー製剤は、薬剤を身体組織に適合可能なリポゾーム又はマイクロエマルジョンに封入することによっても製造される。
【０１４４】
本発明化合物が医薬品としてヒト及び動物に投与される場合は、これらはそのまま、又は例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の有効成分を薬学的に許容される担体と共に含有している、医薬組成物として投与することができる。
【０１４５】
選択された投与ルートに関わりなく、本発明の化合物（これは適当な水和物の形態で及び／又は本発明の医薬組成物で用いられてもよい）は、当該技術分野で知られている通常の方法によって、薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【０１４６】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量及び投与時間は、患者へ毒性をもたらさずに、特定の患者に望ましい治療応答をもたらすのに有効な有効成分の量、組成物及び投与方法が得られるように、変えることができる。典型的な用量範囲は１日当たり０．１〜１０ｍｇである。
【０１４７】
本発明のための化合物の好ましい用量は、患者が耐えられ、そして重大な副作用が起きない最大量である。好ましくは、本発明化合物は、体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇである。上で示した値の中間範囲も、本発明の一部である。
【０１４８】
本発明を以下の実施例によって更に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するように説明することを意図されているわけでない。
（実施例）
【０１４９】
化学合成
一般
全ての例示する目的化合物を、生物学的評価に提供する前に、分析及び特定化（融点、ＴＬＣ、ＣＨＮ、ＨＰＬＣ−ＭＳ、１Ｈ−ＮＭＲ）を実施する。融点は、補正していない。薄層クロマトグラフィーは、ＢａｒｋｅｒＳｉ２５ＯＦプレートで実施した。可視化は、紫外線露出又はリンモリブデン酸で実現した。フラッシュ・クロマトグラフィーは、シリカゲル（６０ｍＭ）上で実施した。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ．で実施した。ＨＰＬＣ−ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズのＨＰＬＣ質量分析計で実施した。１Ｈ及び１３Ｃ−ＮＭＲ分析は、Ｊｅｏｌ Ｅｃｌｉｐｓｅ３００分光計で３００及び７５ＭＨｚでそれぞれ記録した。ＮＭＲ値の割り振りは、１Ｈ、１３Ｃ、１Ｈ ＣＯＳＹ、ＨＭＢＣ及びＨＭＱＣスペクトルの組み合せをベースにして実施した。無水塩化メチル、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ（登録商標）であり、その他の材料は、試薬グレードである。
【実施例１】
【０１５０】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１１、Ｏ−３８０４）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール（化合物２２）
化合物１（「Blair, J., Kurrasch-Orbaugh, D., Marona-Lewicka, D., Cumbay, M., Watts, V., Barker, E., Nichols, D. "Effect of Ring Fluorination of Hallucinogenic Tryptamines" J. Med. Chem. 2000, 43, 4701」の方法に従って調製）（２．７７ｇ、８．９ミリモル、１当量）の無水ＤＭＦ７０ｍＬの溶液を、湿氷浴槽で冷やした。水素化ナトリウム（オイル中６０ｗｔ％の分散液、５３４ｍｇ、１３．３ミリモル、１．５当量）を加えた。０℃にて４５分間攪拌した後、無水ＤＭＦ中０．３Ｍのヨウ化メチル（９．３６ミリモル、１．０５当量）溶液を滴下した。室温で１時間攪拌した後、飽和のＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。フラッシュ・クロマトグラフィーで精製して、２．７８ｇの化合物２を金色のオイルとして得た。
収率：９５％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１３（ｓ，６Ｈ）、２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、６．３１（ｄｄ，１Ｈ）、６．６９（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．６５（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋１）
【０１５１】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１１、Ｏ−３８０４）
化合物２（２．７８ｇ、８．５ミリモル）のＭｅＯＨ４０ｍｌの溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（５００ｍｇ）を添加し、Ｈ２の１気圧下で４時間攪拌した。触媒を除いた後、ＭｅＯＨから結晶化して、１．４２ｇの化合物１１（Ｏ−３８０４）をベージュ色の粉として得た。
収率：６９％、融点：１３４〜１３８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３６（ｓ，６Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、６．３５（ｄｄ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、６６．０４；Ｈ、７．２６；Ｎ、１１．７５（Ｃ１３Ｈ１７ＦＮ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６６．０８；Ｈ、７．２５；Ｎ、１１．８６）
【実施例２】
【０１５２】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１２、Ｏ−３９４３）
化合物１（１１５ｍｇ、０．３７ミリモル、１当量）の無水ＤＭＦ３ｍＬの溶液を、湿氷浴槽で冷やした。水素化ナトリウム（オイル中６０ｗｔ％の分散液、２３ｍｇ、０．５７ミリモル、１．５当量）を加えた。０℃にて４５分間攪拌した後、無水ＤＭＦ中０．３Ｍのヨウ化メチル（０．４２ミリモル、１．１当量）溶液を滴下した。室温で２〜３時間攪拌した後、飽和のＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。溶媒を除いて、化合物３を定量的な収率で得て、更に精製することなく次の工程に用いた。
化合物３を４ｍｌのＭｅＯＨに溶解して、Ｐｄ（ＯＨ）２（２５ｍｇ）を添加し、Ｈ２の１気圧下で４時間攪拌した。触媒を除いた後、フラッシュ・カラムクロマトグラフィーにより精製して、５２ｍｇの化合物１２（Ｏ−３９４３）を黄褐色の固体として得た。
収率：５６％、融点：１１４〜１２０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４２（ｔ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，２Ｈ）、６．３６（ｄｄ，１Ｈ）、６．６８〜６．７４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ２５１（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、６７．２９；Ｈ、７．６６；Ｎ、１１．０４（Ｃ１４Ｈ１９ＦＮ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６７．１８；Ｈ、７．６５；Ｎ、１１．１９）
【実施例３】
【０１５３】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１３、Ｏ−３９５２）
化合物１２の調製に用いた方法に従って、化合物１（１２４ｍｇ、０．４０ミリモル）をヨウ化ｎ−プロピルで処理した後、脱ベンジル化して、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、６６ｍｇの化合物１３（Ｏ−３９５２）を黄褐色の固体として得た。
収率：６２％、融点：７５〜７９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９０（ｔ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、６．３６（ｄｄ，１Ｈ）、６．６７〜６．７４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、６７．９３；Ｈ、７．９１；Ｎ、１０．３５（Ｃ１５Ｈ２１ＦＮ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６８．１６；Ｈ、８．０１；Ｎ、１０．６０）
【実施例４】
【０１５４】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１４、Ｏ−３９７５）
化合物１１の調製に用いた方法に従って、化合物１（１２７ｍｇ、０．４１ミリモル）を臭化２−フルオロエチルで処理した後、脱ベンジル化して、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、７５ｍｇの化合物１４（Ｏ−３９７５）を黄褐色の固体として得た。
収率：６８％、融点：９７〜１０１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３６（ｓ，６Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｔ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，１Ｈ）、４．６４（ｔ，１Ｈ）、４．７９（ｔ，１Ｈ）、６．３８（ｄｄ，１Ｈ）、６．７０〜６．７９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ２６９（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、６２．１１；Ｈ、６．６３；Ｎ、１０．３４（Ｃ１４Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６２．２５；Ｈ、６．７９；Ｎ、１０．３７）
【実施例５】
【０１５５】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−ブチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１５、Ｏ−４２０５）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−７−フルオロ−１−ブチル−１Ｈ−インドール（化合物６）
化合物２の調製に用いた方法に従って、化合物１（１０８ｍｇ、０．３５ミリモル）をヨウ化ｎ−ブチルで処理して、９０ｍｇの化合物６を黄色のオイルとして得た。
収率：７１％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９２（ｔ，３Ｈ）、１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，６Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｔ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、６．３２（ｄｄ，１Ｈ）、６．６５〜６．７４（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．４９（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋１）
【０１５６】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−ブチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１５、Ｏ−４２０５）
化合物６（９０ｍｇ、０．２４ミリモル）のＭｅＯＨ５ｍｌの溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（３０ｍｇ）を添加し、Ｈ２の１気圧下で４時間攪拌した。触媒を除いた後、フラッシュ・カラムクロマトグラフィーで精製して、５２ｍｇの化合物１５（Ｏ−４２０５）を白色固体として得た。
収率：７８％、融点：８７〜９０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９３（ｔ，３Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，６Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、６．３５（ｄｄ，１Ｈ）、６．６５〜６．７５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ２７９（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、６９．０３；Ｈ、８．４６；Ｎ、９．９７（Ｃ１６Ｈ２３ＦＮ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６９．０４；Ｈ、８．３３；Ｎ、１０．０６）
【実施例６】
【０１５７】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１６、Ｏ−４３２２）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−７−フルオロ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール（化合物７）
化合物２の調製に用いた方法に従って、化合物１（１４８ｍｇ、０．４８ミリモル）及び臭化シクロプロピルメチル（１．０ミリモル）から、化合物７（１１２ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。
収率：６４％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４６〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．７，１Ｈ）、６．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝６．９，２Ｈ）、２．９２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）、１．２３〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、０．５２〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．３３〜０．３６（ｍ，２Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋１）
【０１５８】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１６、Ｏ−４３２２）
化合物１５の調製に用いた方法に従って、化合物７（１０１ｍｇ、０．２８ミリモル）から６６ｍｇの化合物１６をベージュ色の泡状物として得た。
収率：８６％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．４，１Ｈ）、６．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．３，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝６．６，２Ｈ）、２．８９〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．６６〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、１．２２〜１．２４（ｍ，１Ｈ）、０．５４〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．３１〜０．３４（ｍ，２Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ２７７（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、６８．９８；Ｈ、７．６７；Ｎ、９．８５（Ｃ１６Ｈ２１ＦＮ２Ｏ・０．１Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６９．０９；Ｈ、７．６８；Ｎ、１０．０７）
【実施例７】
【０１５９】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１７、Ｏ−４３２４）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−７−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール（化合物８）
化合物２の調製に用いた方法に従って、化合物１（１４８ｍｇ、０．４７ミリモル）、水素化ナトリウム（１．５０ミリモル）及びヨウ化イソプロピル（１．５ミリモル）から、化合物８（１３０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。
収率：７８％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３７〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．４，１Ｈ）、６．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．９０〜５．１３（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋１）
【０１６０】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１７、Ｏ−４３２４）
化合物１５の調製に用いた方法に従って、化合物８（１１０ｍｇ、０．３１ミリモル）から、化合物１７（６６ｍｇ）をベージュ色固体として得た。
収率：８０％、融点：１０８〜１１０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．４，１Ｈ）、６．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．０，１Ｈ）、４．９２〜５．０１（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、６７．９８；Ｈ、８．０２；Ｎ、１０．４５（Ｃ１５Ｈ２１ＦＮ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６８．１６；Ｈ、８．０１；Ｎ、１０．６０）
【実施例８】
【０１６１】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１８、Ｏ−４３２３）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−７−フルオロ−１−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール（化合物９）
化合物１（１６０ｍｇ、０．５１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（１．５ミリモル）を加えた。５分間攪拌した後、塩化メタンスルホニル（２．０ミリモル）を５分間で滴下した。反応混合物を０〜５℃にて１５分間攪拌した後、徐々に１１０℃まで加熱し、１１０℃にて１２時間攪拌した。２５℃まで冷やし、水（２０ｍｌ）の添加で反応を停止して、ＥｔＯＡｃ（４５ｍｌで２回）で抽出した。抽出液を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除き、カラムクロマトグラフィーで処理して、化合物９（７２ｍｇ）をオイルとして得た。
収率：３６％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３２〜７．４８（ｍ，５Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．４，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２，３．６，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、２．９２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，６Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋１）
【０１６２】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１８、Ｏ−４３２３）
化合物１５の調製に用いた方法に従って、化合物９（７０ｍｇ、０．１８ミリモル）から、化合物１８（２４ｍｇ）をベージュ色固体として得た。
収率：４５％、融点：１８１〜１８３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．４，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．３，１Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、２．８６〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、５１．０７；Ｈ、５．５９；Ｎ、８．９８（Ｃ１３Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３Ｓ・０．１ＣＨ２Ｃｌ２としての計算値：Ｃ、５０．９５；Ｈ、５．６１；Ｎ、９．０７）
【実施例９】
【０１６３】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−エチルスルホニル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１９、Ｏ−４３２１）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−７−フルオロ−１−エチルスルホニル−１Ｈ−インドール（化合物１０）
化合物９の調製に用いた方法に従って、化合物１（１５０ｍｇ、０．４８ミリモル）、水素化ナトリウム（１．５ミリモル）及び塩化エタンスルホニル（１．９２ミリモル）から、化合物１０（９８ｍｇ）をオイルとして得た。
収率：５０％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３２〜７．４８（ｍ，５Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．７，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．０，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、２．９４〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，６Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋１）
【０１６４】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−エチルスルホニル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物１９、Ｏ−４３２１）
化合物１５の調製に用いた方法に従って、化合物１０（９５ｍｇ、０．２３ミリモル）から、化合物１９（４１ｍｇ）をベージュ色の泡状物として得た。
収率：５７％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．４，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６，１Ｈ）、３．６２（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、２．８８〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３１５（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、５２．９８；Ｈ、６．３１；Ｎ、８．６３（Ｃ１４Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３Ｓ・０．１Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ、５３．１８；Ｈ、６．１２；Ｎ、８．８６）
【実施例１０】
【０１６５】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物２０、Ｏ−４２７０）
化合物１（４９７ｍｇ、１．５９ミリモル）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１１０ｍｇ）を添加し、Ｈ２の１気圧下で４時間攪拌した。触媒を除いた後、溶媒を留去し、粗生成物を無水のＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解する。−７８℃に冷やして後、ｎ−ブチルリチウム（３．３０ミリモル、２．１当量）を滴下する。−７８℃にて２０分間攪拌し、０．３ＭのＴＨＦ溶液である臭化アリル（０．３ミリモル、１当量）を滴下する。室温まで温めた後、反応混合物を２時間攪拌し、Ｈ２Ｏを加えて反応を停止させる。ジエチルエーテルで抽出して、マルチ・クロマトグラフィーで処理し、６ｍｇの化合物２０を白色固体として得た。
収率：１．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３６（ｓ，６Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、４．７９（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｄ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）、６．０２（ｍ，１Ｈ）、６．３６（ｄｄ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，２Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ２６３（Ｍ＋１）
【実施例１１】
【０１６６】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−ホスフェート（化合物２１、Ｏ−３９４４）
化合物１１（７５０ｍｇ、３．１８ミリモル、１当量）を７０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、無水ジイソプロピルアミン（１０７ｍｇ、１．６ミリモル、０．３３当量）を加えて、混合物を−７８℃に冷却する。Ｎ−ブチルリチウム（４ミリモル、１．２５当量）を素早く添加して、混合物を−７８℃にて５〜７分間攪拌する。テトラベンジルピロホスフェート（「Khorana, H. and Todd, A., J. Chem. Soc., 2257-2260, 1953」の方法に従って調製）（２．１５ｇ、４ミリモル、１．２５当量）を迅速に添加して、反応混合物を、−２０℃の氷／塩浴槽に移す。２時間攪拌した後、飽和の塩化アンモニウム溶液を添加する。粗中間物を抽出によって単離し、標準の検査を実施した後、７０ｍＬのＭｅＯＨに溶解して、Ｐｄ（ＯＨ）２（４２０ｍｇ）を添加し、Ｈ２の１気圧下で攪拌した。触媒を除いた後、ｐＨをイオン交換樹脂を用いて約５に調整した。溶媒を留去し、Ｈ２Ｏから結晶化させて、５３０ｍｇの化合物２１を白色固体として得た。
収率：５２％、融点：１８４〜１８６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝２．７２（ｓ，６Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｄ，３Ｈ）、６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋１−Ｈ２ＰＯ３）
分析値：Ｃ、４８．６５；Ｈ、５．７０；Ｎ、８．６８；Ｆ、５．８０（Ｃ１３Ｈ１８ＦＮ２Ｏ４Ｐ・０．２５Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ、４８．６８；Ｈ、５．８１；Ｎ、８．７３；Ｆ、５．９２）
【実施例１２】
【０１６７】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−４−ホスフェート（化合物２２、Ｏ−４３０９）
化合物２１の調製に用いた方法に従って、化合物１３（５７９ｍｇ、２．１９ミリモル）から、化合物２２（４１８ｍｇ）を白色固体として得た。
収率：５５％、融点２０９〜２１１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝０．７０（ｔ，３Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，６Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，２Ｈ）、６．７５〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ３４５（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、５０．６９；Ｈ、６．６２；Ｎ、７．９０（Ｃ１５Ｈ２２ＦＮ２Ｏ４Ｐ・０．６Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ、５０．７３；Ｈ、６．５８；Ｎ、７．８９）
【実施例１３】
【０１６８】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３２、Ｏ−４２４４）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール（化合物２４）
化合物２の調製に用いた方法に従って、化合物２３（「Blair, J., Kurrasch-Orbaugh, D., Marona-Lewicka, D., Cumbay, M., Watts, V., Barker, E., Nichols, D. "Effect of Ring Fluorination of Hallucinogenic Tryptamines" J. Med. Chem. 2000, 43, 4701」の方法に従って調製）（６２４ｍｇ、２ミリモル）、水素化ナトリウム（６ミリモル）及びをヨウ化メチル（２．４ミリモル）から、化合物２４（５２０ｍｇ）を白色固体として得た。
収率：８０％、融点：１５６〜１５８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４７〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．９，１Ｈ）、６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．９，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．９２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，６Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋１）
【０１６９】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３２、Ｏ−４２４４）
化合物１５の調製に用いた方法に従って、化合物２４（５００ｍｇ、１．５３ミリモル）から化合物３２（２９８ｍｇ）をベージュ色固体として得た。
収率：８３％、融点：１３２〜１３４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１，１Ｈ）、６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．１，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．８２〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋１）、１９２［（Ｍ＋１）−ＨＮＭｅ２］
分析値：Ｃ、６６．０３；Ｈ、７．３５；Ｎ、１１．７５（Ｃ１３Ｈ１７ＦＮ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６６．０８；Ｈ、７．２５；Ｎ、１１．８６）
【実施例１４】
【０１７０】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３３、Ｏ−４２８４）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１−エチル−１Ｈ−インドール（化合物２５）
化合物２の調製に用いた方法に従って、化合物２３（１５６ｍｇ、０．５ミリモル）、水素化ナトリウム（１．５０ミリモル）及びヨウ化エチル（０．７５ミリモル）から、化合物２５（１３０ｍｇ）を白色固体として得た。
収率：７６％、融点：１７２〜１７４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４６〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．９，１Ｈ）、６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．９，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、２．９２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，６Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋１）
【０１７１】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３３、Ｏ−４２８４）
化合物１５の調製に用いた方法に従って、化合物２５（９８ｍｇ、０．２９ミリモル）から化合物３３（６０ｍｇ）をベージュ色の泡状物として得た。
収率：８２％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１，１Ｈ）、６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．１，１Ｈ）、３．９８（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、２．８２〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，６Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ２５１（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、６７．０９；Ｈ、７．７９；Ｎ、１０．９４（Ｃ１４Ｈ１９ＦＮ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６７．１８；Ｈ、７．６５；Ｎ、１１．２０）
【実施例１５】
【０１７２】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３４、Ｏ−４２８５）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール（化合物２６）
化合物２の調製に用いた方法に従って、化合物２３（１５６ｍｇ、０．５ミリモル）、水素化ナトリウム（１．５０ミリモル）及びヨウ化ｎ−プロピル（０．７５ミリモル）から、化合物２６（１０６ｍｇ）を白色固体として得た。
収率：６０％、１４４〜１４６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４６〜７．４９（ｍ，５Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．９，１Ｈ）、６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．９，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、３．５２〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．１２〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｓ，６Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋１）
【０１７３】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３４、Ｏ−４２８５）
化合物１５の調製に用いた方法に従って、化合物２６（１０６ｍｇ、０．３０ミリモル）から化合物３４（６２ｍｇ）をベージュ色固体として得た。
収率：７８％、融点：１０４〜１０６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１，１Ｈ）、６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．１，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、２．８２〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、６７．９９；Ｈ、８．０２；Ｎ、１０．４３（Ｃ１５Ｈ２１ＦＮ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６８．１６；Ｈ、８．０１；Ｎ、１０．６０）
【実施例１６】
【０１７４】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−ブチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３５、Ｏ−４２８６）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１−ブチル−１Ｈ−インドール（化合物２７）
化合物２の調製に用いた方法に従って、化合物２３（０．５ミリモル）、水素化ナトリウム（１．５０ミリモル）及びヨウ化ブチル（０．７５ミリモル）から、化合物２７（１１２ｍｇ）を得た。
収率：６１％、融点：８６〜８９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４６〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３４〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．９，１Ｈ）、６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．９，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、２．９２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，６Ｈ）、１．７２〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋１）
【０１７５】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−ブチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３５、Ｏ−４２８６）
化合物１５の調製に用いた方法に従って、化合物２７（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）から化合物３５（６０ｍｇ）をベージュ色固体として得た。
収率：８０％、融点：９２〜９５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１，１Ｈ）、６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．１，１Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、２．８２〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）、１．７０〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．２８〜１．３４（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ２７９（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、６８．８１；Ｈ、８．４４；Ｎ、９．８９（Ｃ１６Ｈ２３ＦＮ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６９．０４；Ｈ、８．３３；Ｎ、１０．０６）
【実施例１７】
【０１７６】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３６、Ｏ−４２８７）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール（化合物２８）
化合物２の調製に用いた方法に従って、化合物２３（０．５ミリモル）、水素化ナトリウム（１．５０ミリモル）及び臭化シクロプロピルメチル（０．７５ミリモル）から、化合物２８（１２９ｍｇ）を得た。
収率：７０％、融点：１２１〜１２３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４６〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．９，１Ｈ）、６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．９，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝６．９，２Ｈ）、２．９２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）、２．１７〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、０．５６〜０．６１（ｍ，２Ｈ）、０．３０〜０．３４（ｍ，２Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋１）
【０１７７】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３６、Ｏ−４２８７）
化合物１５の調製に用いた方法に従って、化合物２８（１０５ｍｇ、０．２８ミリモル）から化合物３６（６０ｍｇ）をベージュ色固体として得た。
収率：７６％、１１０〜１１２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１，１Ｈ）、６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．１，１Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝６．９，２Ｈ）、２．８２〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）、１．２２〜１．２４（ｍ，１Ｈ）、０．５８〜０．６２（ｍ，２Ｈ）、０．３１〜０．３４（ｍ，２Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ２７７（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、６９．４８；Ｈ、７．７８；Ｎ、９．９３（Ｃ１６Ｈ２１ＦＮ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６９．５４；Ｈ、７．６６；Ｎ、１０．１４）
【実施例１８】
【０１７８】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３７、Ｏ−４３１０）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール（化合物２９）
化合物２の調製に用いた方法に従って、化合物２３（０．５ミリモル）、水素化ナトリウム（１．５０ミリモル）及びヨウ化イソプロピル（０．７５ミリモル）から、化合物２９（１２８ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。
収率：７２％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４６〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．９，１Ｈ）、６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．９，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．４０〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋１）
【０１７９】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３７、Ｏ−４３１０）
化合物１５の調製に用いた方法に従って、化合物２９（１２０ｍｇ、０．３３ミリモル）から化合物３７（７８ｍｇ）をベージュ色の泡状物として得た。
収率：８６％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１，１Ｈ）、６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．１，１Ｈ）、４．３８〜４．４４（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６７〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、６８．１０；Ｈ、８．１１；Ｎ、１０．４０（Ｃ１５Ｈ２１ＦＮ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６８．１６；Ｈ、８．０１；Ｎ、１０．６０）
【実施例１９】
【０１８０】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３８、Ｏ−４３２０）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール（化合物３０）
化合物９の調製に用いた方法に従って、化合物２３（１２０ｍｇ、０．３８ミリモル）、水素化ナトリウム（０．８ミリモル）及び塩化メタンスルホニル（１．５２ミリモル）から、化合物３０（９１ｍｇ）を泡状物として得た。
収率：６１％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３４〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．１，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．１，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、２．９２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，６Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋１）
【０１８１】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３８、Ｏ−４３２０）
化合物１５の調製に用いた方法に従って、化合物３０（７０ｍｇ、０．１８ミリモル）から、化合物３８（２４ｍｇ）をベージュ色固体として得た。
収率：４５％、１８４〜１８６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．１，１Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．８８〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、５１．６６；Ｈ、５．７９；Ｎ、８．８４（Ｃ１３Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３Ｓ・０．０５ＣＨ２Ｃｌ２としての計算値：Ｃ、５１．４７；Ｈ、５．６２；Ｎ、９．２０）
【実施例２０】
【０１８２】
３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−エチルスルホニル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３９、Ｏ−４３１２）
工程１：３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１−エチルスルホニル−１Ｈ−インドール（化合物３１）
化合物９の調製に用いた方法に従って、化合物２３（１３０ｍｇ、０．４２ミリモル）、水素化ナトリウム（１．２６ミリモル）及び塩化エタンスルホニル（１．６８ミリモル）から、化合物３１（１２８ｍｇ）をオイルとして得た。
収率：７７％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３２〜７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１，１Ｈ）、６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．１，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、２．９２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，６Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋１）
【０１８３】
工程２：３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロ−１−エチルスルホニル−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物３９、Ｏ−４３１２）
化合物１５の調製に用いた方法に従って、化合物３１（１１０ｍｇ、０．２７ミリモル）から化合物３９（５６ｍｇ）をベージュ色の泡状物として得た。
収率：６５％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．１，１Ｈ）、３．２６（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、２．８６〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，６Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）
質量分析：ｍ／ｚ ３１５（Ｍ＋１）
分析値：Ｃ、５３．３１；Ｈ、６．３０；Ｎ、８．７１（Ｃ１４Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３Ｓとしての計算値：Ｃ、５３．４９；Ｈ、６．０９；Ｎ、８．９１）
【実施例２１】
【０１８４】
受容体結合
最初のスクリーニングするために、各々の化合物（１０％のＤＭＳＯ溶液に溶解して）の１０マイクロモルを、適した受容体調節物と共に培養し、そして各々が複製物において阻害割合（％）の測定が実施される。特定の結合が＞５０％阻害される場合、Ｋｉ値は、１〜１００，０００ｎＭの濃度で重複して培養されて競合的結合アッセイで測定される。各々のＫｉ値のデータは、平均値±ＳＤ（Ｎ＝４の別々の測定でのコンピュータから算出）で示した。方法は、「Rothman, R., Baumann, M., Savage, J., Rauser, L., McBride, A., Hufeisen, S., Roth, B. L. "Evidence for Possible Involvement of 5-HT２Ｂ Receptors in the Cardiac Valvulopathy Associated with Fenfluramine and other Serotonergic Medications" Circulation 2000, 102, 2836; Roth, B.L., Shoham, M., Choudhary, M., Khan, N. "Identification of Conserved Aromatic Residues Essential for Agonist Binding and Second Messenger Production at 5-Hydroxytryptamine 2A Receptors" Mol. Pharmacol. 1997, 52, 259; Roth, B. L., Choudhary, M., Khan, N., Uluer, A. "High-affinity Agonist Binding is not Sufficient for Agonist Efficacy at 5-Hydroxytryptamine 2A Receptors: Evidence in Favor of a Modified Ternary Complex Model" J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 280, 576」に記載されている。結果は、表１に示す。
受容体結合（Ｋｉ値）は、ｎＭで示し、標準偏差は、Ｎが３より大きい場合に算出した。
【０１８５】
【表１】
【実施例２２】
【０１８６】
機能的活性アッセイ
イノシトールリン脂質の加水分解アッセイを、２４ウェル培養プレートに置かれた、安定した（５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ）又は一時的に（５−ＨＴ２Ｂ）発現する受容体を用いて実施した。トランスフェクションされた細胞に、血清なしのイノシトールを含まないＤＭＥＭ中で［３Ｈ］イノシトール（１５Ｃｉ／ミリモル；１ｍＣｉ／ｍＬ）を一晩取り込ませた。翌日、［３Ｈ］イノシトール・ホスフェート蓄積アッセイを、修正のクレブス・重炭酸イオン緩衝液中で実施した。Ｋａｃｔ（ｎｍｏｌ／Ｌ）及びＶｍａｘ（５−ＨＴに対する相対的；％）値を計算した（Roth, B. L., Shoham, M., Choudhary, M., Khan, N. "Identification of Conserved Aromatic Residues Essential for Agonist Binding and Second Messenger Production at 5-Hydroxytryptamine 2A Receptors" Mol. Pharmacol. 1997, 52, 259; Roth, B. L., Choudhary, M., Khan, N., Uluer, A. "High-affinity Agonist Binding is not Sufficient for Agonist Efficancy at 5-Hydroxytryptamine 2AReceptors; Evidence in Favor of a Modified Ternary Complex Model" J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 280, 576）。結果は、表２に示す。
【０１８７】
機能性アッセイのＥＣ５０値は、ｎＭで示す。データは、ヒト５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ又は５−ＨＴ２Ｃ−ＩＮＩ受容体を発現している細胞での、１００％セロトニンに対してのイノシトールリン脂質の加水分解の活性化の平均ＥＣ５０値を示す。標準偏差は、Ｎが３より大きい場合に算出した。
【０１８８】
【表２】
【実施例２３】
【０１８９】
マウス急性アッセイでの食欲抑制検討
マウスに、水以外に食物を全く与えず１８時間置く。その後、酸化防止でアスコルビン酸をｍＬ当たり１ｍｇを含む、０．９％のＮａＣｌ溶液に溶解したテスト化合物を、腹腔内に注射した。各々のマウスを個別のケージに３０分間置き、その後、ゼラチン、粉ミルク及びショ糖から作ったゲルを含む小ペトリ皿を与えた。皿は、食物の消費を定量するために０時間及び次の１時間まで１５分間隔で秤量した。対照は、生理食塩水−アスコルビン酸を注射した、つまり、±フェンフラミンを活性な対照として用いた。対照での食物消費は、一般に１．５〜２．０グラムの範囲である。結果は、表３に示す。
【０１９０】
【表３】
【実施例２４】
【０１９１】
長期間のアッセイ
マウスに、２又は３日間の間隔で腹腔内に注射し、（全部で６又は７回）繰り返して食物の消費を秤量した。対照は、生理食塩水を注射した。秤量及び注射は、午前１１時〜午後１時に実施した。結果は、表４に示す。
【０１９２】
【表４】
【実施例２５】
【０１９３】
ＯＣＤに対する動物モデル検討
セロトニンは、ヒトの皮膚に適用した場合、痒み感を発生させ、掻痒性疾患に関与していることが示唆されている。マウスの吻側後部への５−ＨＴの腹腔内（ＩＰ）注射が、後足によるひっかき傷（この傷は苦痛応答よりもむしろ痒みに関連している）を誘引する（Kuraishi, Y., Nagasawa, T., Hayashi, K., Satoh, M. "Scratching Behavior Induced by Pruritogenic but not Algesiogenic Agents in Mice" Eur. J. Pharmacol. 1995, 275, 229）。５−ＨＴアクチンは、特定の拮抗剤でのブロッキングで示されるように、皮膚での５−ＨＴ２により少なくとも一部介在している（Yamaguchi, T., Nagasawa, T., Satoh, M., Kuraishi, Y. "Itch-associated Response Induced By Intradermal Serotonin Through 5-HT2 Receptors in Mice" Neurosci. Res. 1999, 35, 77）。マウスにおける痒み関連のひっかき傷へのテスト化合物の効果は、５−ＨＴ受容体でのそれらの作用を示すことができ、ＯＣＤに対する動物モデルとして検討を実施した。対象は、４〜６週齢、２５〜４５ｇのオスのＳｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒマウスである。マウスは、温度制御した部屋（７０°Ｆ）に、ケージ毎に５匹を、標準のマウス食及び水には実験中を除いて自由に接近できるようにして飼育した。セロトニン及び全てのテスト化合物は、酸化を防止するようにアスコルビン酸と一緒に調製した。２匹のマウス（１匹は対照で、他方は実験用）を、それぞれの時間にテストし、フレキシグラスの箱に各々別々に入れた。
【０１９４】
０．４ｍｇ／ｍＬでセロトニンを含む０．１５Ｍの生理食塩水（アスコルビン酸を１ｍｇ／ｍＬで含む）の０．１ｍＬ、又は１．０ｍｇ／ｍＬで化合物（４８−８０）（Ｎ−メチル−ｐ−メトキシフェネチルアミンとホルムアルデヒドとの共重合物）を含む生理食塩水（アスコルビン酸を含む）のどちらかを、肩甲骨の間に皮下注射した。テスト化合物は、誘導剤注入の５分前に腹腔内注射した。後足によるひっかき傷の累積数を、５分間隔で３０分間記録した。生理食塩水注入の対照とテストの動物の１匹づつを、一緒にそれぞれのアッセイでテストした。結果は、表５に示す。
【０１９５】
【表５】
【０１９６】
結果では、マウスが本発明のある特定の化合物で処理した場合、対照の動物に比べて、ひっかき傷の数が減少したことが示される。
【０１９７】
本明細書で引用された各々及び全ての特許、特許出願並びに刊行の開示は、それらの全てを参照することにより本明細書に取り込まれている。
本発明は、特定の態様を参照することにより開示しているが、当業者であれば、本発明の真の精神及び範囲を逸脱することなく、本発明のその他の態様及変形物を導き出すことができることは明らかであろう。
本発明の請求範囲は、このような態様及び均等物を全て包含していると解釈されるように意図されている。
【図面の簡単な説明】
【０１９８】
【図１】図１は、本発明のある特定の化合物の構造、及び製造するための典型的な合成ルートを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化００１】
（式中、
Ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン又はＣ２−Ｃ４アルキニレンであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル及びＣＯＯＨよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであるか；又は
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル及びＣＯＯＨよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、又はＣ２−Ｃ８アルキニルであるか；又は
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれ；
Ｒ５は、各々がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル及びＣ２−Ｃ８アルキニルよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基を示すか；又は
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基を示し；
Ｒ６は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＳＯ２ＯＨ又はＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はフェニルである）
で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
構造式：
【化００２】
（式中、
Ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン又はＣ２−Ｃ４アルキニレンであり；
Ｘは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＯであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル及びＣＯＯＨよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであるか；又は
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれ；
Ｒ４は、各々がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル及びＣ２−Ｃ８アルキニルよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基を示すか；又は
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基を示し；
Ｒ５は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＳＯ２ＯＨ又はＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はフェニルである）：
で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項３】
強迫性障害（ＯＣＤ）を治療するように、請求項１又は請求項２に記載の化合物を対象に投与することを含んでなる、対象におけるＯＣＤを治療する方法。
【請求項４】
対象において食欲を抑制するように、請求項１又は請求項２に記載の化合物を対象に投与することを含んでなる、対象における食欲を抑制する方法。
【請求項５】
式：
【化００３】
（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキルである）
で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒが、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
強迫性障害（ＯＣＤ）を治療するように、請求項５に記載の化合物を対象に投与することを含んでなる、対象におけるＯＣＤを治療する方法。
【請求項８】
対象において食欲を抑制するように、請求項５に記載の化合物を対象に投与することを含んでなる、対象における食欲を抑制する方法。
【請求項９】
式：
【化００４】
（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキルである）
で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒが、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
強迫性障害（ＯＣＤ）を治療するように、請求項９に記載の化合物を対象に投与することを含んでなる、対象におけるのＯＣＤを治療する方法。
【請求項１２】
対象において食欲を抑制するように、請求項９に記載の化合物を対象に投与することを含んでなる、対象における食欲を抑制する方法。
【請求項１３】
中枢神経系疾患を治療するように、請求項１、２、５及び９の何れかの一項に記載の化合物を対象に投与することを含んでなる、対象における中枢神経系疾患を治療する方法。
【請求項１４】
中枢神経系疾患が、てんかん、アルツハイマー病、性機能障害、嗜癖、拒食症、トゥレット症候群及び抜毛癖よりなる群から選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
肢端舐性皮膚炎（acral lick dermatitis；ＡＬＤ）を治療するように、請求項１、２、５及び９の何れかの一項に記載の化合物を対象に投与することを含んでなる、イヌ対象におけるＡＬＤを治療する方法。
【請求項１６】
請求項１、２、５及び５の何れかの一項に記載の化合物を、セロトニン受容体に接触させることを含んでなる、セロトニンの活性を増強する方法。
【請求項１】
構造式：
【化００１】
（式中、
Ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン又はＣ２−Ｃ４アルキニレンであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル及びＣＯＯＨよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであるか；又は
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル及びＣＯＯＨよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、又はＣ２−Ｃ８アルキニルであるか；又は
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれ；
Ｒ５は、各々がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル及びＣ２−Ｃ８アルキニルよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基を示すか；又は
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基を示し；
Ｒ６は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＳＯ２ＯＨ又はＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はフェニルである）
で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
構造式：
【化００２】
（式中、
Ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン又はＣ２−Ｃ４アルキニレンであり；
Ｘは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＯであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル及びＣＯＯＨよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニルであるか；又は
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれ；
Ｒ４は、各々がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル及びＣ２−Ｃ８アルキニルよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基を示すか；又は
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ホルミル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基を示し；
Ｒ５は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＳＯ２ＯＨ又はＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はフェニルである）：
で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項３】
強迫性障害（ＯＣＤ）を治療するように、請求項１又は請求項２に記載の化合物を対象に投与することを含んでなる、対象におけるＯＣＤを治療する方法。
【請求項４】
対象において食欲を抑制するように、請求項１又は請求項２に記載の化合物を対象に投与することを含んでなる、対象における食欲を抑制する方法。
【請求項５】
式：
【化００３】
（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキルである）
で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒが、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
強迫性障害（ＯＣＤ）を治療するように、請求項５に記載の化合物を対象に投与することを含んでなる、対象におけるＯＣＤを治療する方法。
【請求項８】
対象において食欲を抑制するように、請求項５に記載の化合物を対象に投与することを含んでなる、対象における食欲を抑制する方法。
【請求項９】
式：
【化００４】
（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキルである）
で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒが、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
強迫性障害（ＯＣＤ）を治療するように、請求項９に記載の化合物を対象に投与することを含んでなる、対象におけるのＯＣＤを治療する方法。
【請求項１２】
対象において食欲を抑制するように、請求項９に記載の化合物を対象に投与することを含んでなる、対象における食欲を抑制する方法。
【請求項１３】
中枢神経系疾患を治療するように、請求項１、２、５及び９の何れかの一項に記載の化合物を対象に投与することを含んでなる、対象における中枢神経系疾患を治療する方法。
【請求項１４】
中枢神経系疾患が、てんかん、アルツハイマー病、性機能障害、嗜癖、拒食症、トゥレット症候群及び抜毛癖よりなる群から選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
肢端舐性皮膚炎（acral lick dermatitis；ＡＬＤ）を治療するように、請求項１、２、５及び９の何れかの一項に記載の化合物を対象に投与することを含んでなる、イヌ対象におけるＡＬＤを治療する方法。
【請求項１６】
請求項１、２、５及び５の何れかの一項に記載の化合物を、セロトニン受容体に接触させることを含んでなる、セロトニンの活性を増強する方法。
【図１】
【公表番号】特表２００８−５１４６２９（Ｐ２００８−５１４６２９Ａ）
【公表日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３３７０５（Ｐ２００７−５３３７０５）
【出願日】平成１７年９月２７日（２００５．９．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３４４１３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４７０３２
【国際公開日】平成１８年５月４日（２００６．５．４）
【出願人】（５０７０９７９５８）オーガニックス インコーポレイティッド (1)
【出願人】（３９９１２７８４３）トラスティーズ・オブ・タフツ・カレッジ (12)
【氏名又は名称原語表記】ＴＲＵＳＴＥＥＳ ＯＦ ＴＵＦＴＳ ＣＯＬＬＥＧＥ
【出願人】（５９７１３８０６９）ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ (16)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月２７日（２００５．９．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３４４１３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４７０３２
【国際公開日】平成１８年５月４日（２００６．５．４）
【出願人】（５０７０９７９５８）オーガニックス インコーポレイティッド (1)
【出願人】（３９９１２７８４３）トラスティーズ・オブ・タフツ・カレッジ (12)
【氏名又は名称原語表記】ＴＲＵＳＴＥＥＳ ＯＦ ＴＵＦＴＳ ＣＯＬＬＥＧＥ
【出願人】（５９７１３８０６９）ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ (16)
【Ｆターム（参考）】
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