テトラヒドロキノリン誘導体
本発明は、一般式（Ｉ）を有するテトラヒドロキノリン誘導体（式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ又はＭｅであり、Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルコキシ又は（２−６）ヘテロシクロアルキル（２−４Ｃ）アルコキシであり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ又はＲ７であり、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ又はＲ７であり（但し、Ｒ４がＨであれば、Ｒ５はＨ、ＯＨ又は（１−４Ｃ）アルコキシではなく、Ｒ５がＨであれば、Ｒ４はＨ、ＯＨ又は（１−４Ｃ）アルコキシではない。）、Ｒ６は、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（６Ｃ）アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ７は、アミノ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（６Ｃ）アリールカルボニルアミノ、（６Ｃ）アリールカルボニルオキシ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルオキシ、Ｒ８−（２−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｒ８−（２−４Ｃ）アルコキシ、Ｒ９−メチルアミノ又はＲ９−メトキシであり、Ｒ８は、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノであり、Ｒ９は、アミノカルボニル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール又は（６Ｃ）アリールである。）又は薬学的に許容されるその塩に関する。本発明は、前記誘導体を含む薬学的組成物及び受胎能力を調節するためのこれらの誘導体の使用にも関する。
【化１２】
【化１２】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＦＳＨ受容体調節活性を有する化合物、特に、テトラヒドロキノリン誘導体に関し、前記化合物を含有する薬学的組成物、及び医学的な治療における前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
性腺刺激ホルモンは、代謝、温度調節及び生殖過程を含む様々な身体機能において重要な役割を果たす。性腺刺激ホルモンは、特定の性腺細胞種に作用して、卵巣及び精巣の分化及びステロイド産生を開始させる。下垂体の性腺刺激ホルモンであるＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）は、例えば、卵胞の発育及び成熟の刺激において中心的な役割を果たしているのに対して、ＬＨ（黄体形成ホルモン）は、排卵を誘発する（Ｓｈａｒｐ， Ｒ．Ｍ． Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ３３：７８７−８０７，１９９０ ； Ｄｏｒｒｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ， Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ． Ｈｏｒｍ． Ｒｅｓ． ３５：３０１−３４２，１９７９）。現在、ＦＳＨは、卵巣刺激、すなわち、体外受精（ＩＶＦ）のための過排卵誘発及び無排卵性の不妊女性における排卵の誘発（Ｉｎｓｌｅｒ， Ｖ． ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ３３：８５−９７，１９８８， Ｎａｖｏｔ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｗａｋｓ， Ｊ． Ｖｉｔｒｏ Ｆｅｒｔ． Ｅｍｂｒｙｏ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ５： ３−１３，１９８８）、並びに男性性腺機能低下症及び男性不妊のために、ＬＨ又はｈＣＧと組み合わせて、臨床的に使用されている。
【０００３】
性腺刺激ホルモンＦＳＨは、性腺刺激ホルモン放出ホルモン及びエストロゲンの影響下にある下垂体前葉から並びに妊娠中の胎盤から放出される。女性では、ＦＳＨは、卵巣に作用して卵胞の発育を促進し、エストロゲンの分泌を制御する主要なホルモンである。男性では、ＦＳＨは、精細管を完全な状態にするために必要であり、配偶子形成を補助するためにセルトリ細胞に作用する。精製されたＦＳＨは、女性の不妊及び男性における幾つかの種類の精子形成不全を治療するために、臨床的に使用されている。治療用に設計された性腺刺激ホルモンは、ヒトの尿から単離することができるが、低い純度である（Ｍｏｒｓｅ ｅｔ ａｌ， Ａｍｅｒ． Ｊ． Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １７：１４３，１９８８）。あるいは、性腺刺激ホルモンは、組換え性腺刺激ホルモンとして調製することができる。組換えヒトＦＳＨは市販されており、援助生殖において使用されている（Ｏｌｉｊｖｅ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ． Ｈｕｍ． Ｒｅｐｒｏｄ． ２：３７１，１９９６ ；Ｄｅｖｒｏｅｙ ｅｔ ａｌ． Ｌａｎｃｅｔ ３３９：１１７０，１９９２）。
【０００４】
ＦＨＳホルモンの作用は、Ｇタンパク質共役受容体の巨大ファミリーの一員である特異的な原形質膜受容体によって媒介される。これらの受容体は、７つの膜貫通ドメインを有する単一のポリペプチドからなり、Ｇｓタンパク質と相互作用して、例えば、アデニル酸シクラーゼの活性化を誘導する。
【０００５】
ＦＳＨ受容体は、卵胞の成長過程における極めて特異的な標的であり、専ら卵巣中に発現される。この受容体を遮断し、又はＦＳＨによって媒介される受容体の活性化後に本来誘導されるシグナル伝達を阻害すると、卵胞の発育を妨げるため、排卵と受胎能力が阻害される。従って、低分子量のＦＳＨアンタゴニストは、新しい避妊薬の基礎を成し得る。このようなＦＳＨアンタゴニストは、例えば骨量に対する悪影響を避けるために、エストロゲンの産生を十分に保ちながら、卵胞の発育を低下させる（排卵がなくなる。）ことができるであろう。これに対して、ＦＳＨ受容体活性を刺激する化合物は、天然リガンドの性腺刺激効果を模倣する役目を果たし得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ＦＳＨ受容体に対する調節活性を選択的に有する低分子量ホルモン類縁体の調製を記載する。本発明の化合物は、ＦＳＨ受容体の（部分）アゴニスト又は（部分）アンタゴニストの何れかとして、使用することができる。
【０００７】
このように、式Ｉ
【０００８】
【化２】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ又はＭｅであり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルコキシ又は（２−６）ヘテロシクロアルキル（２−４Ｃ）アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ又はＲ７であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ又はＲ７であり、
（但し、Ｒ４がＨであれば、Ｒ５はＨ、ＯＨ又は（１−４Ｃ）アルコキシではなく、Ｒ５がＨであれば、Ｒ４はＨ、ＯＨ又は（１−４Ｃ）アルコキシではない。）
Ｒ６は、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（６Ｃ）アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル又は（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ７は、アミノ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（６Ｃ）アリールカルボニルアミノ、（６Ｃ）アリールカルボニルオキシ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルオキシ、Ｒ８−（２−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｒ８−（２−４Ｃ）アルコキシ、Ｒ９−メチルアミノ又はＲ９−メトキシであり、
Ｒ８は、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルアミノ又は（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノであり、
Ｒ９は、アミノカルボニル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール又は（６Ｃ）アリールである。］
で表わされる以下のクラスのテトラヒドロキノリン化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩が、ＦＳＨ調節活性を有することが見出された。
Ｒ４及びＲ５は、前記基の各々から独立に選択することが可能であり、同一である必要はない。
【０００９】
本発明の化合物は、ＦＳＨ受容体機能を調節し、それらがアゴニストのように挙動するのであれば、天然のＦＳＨと同じ臨床用途に使用することが可能であり、改変された安定性特性を示し、異なる態様で投与し得るという利点がある。本発明の化合物がＦＳＨ受容体を遮断すれば、本発明の化合物は、例えば避妊薬として使用することができる。
【００１０】
このように、本発明のＦＳＨ受容体調節物質は、不妊の治療、避妊並びに乳癌、前立腺癌及び子宮内膜症などのホルモン依存性疾患の治療に使用し得る。
【００１１】
以下の用語は、本明細書及び特許請求の範囲に使用される以下に記されている表記の意味を有するものとする。
【００１２】
本明細書において使用される（１−４Ｃ）アルキルという用語は、１ないし４個の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【００１３】
本明細書において使用される（１−６Ｃ）アルキルという用語は、１ないし６個の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びヘキシルを意味する。（１−５Ｃ）アルキル基が好ましく、（１−４Ｃ）アルキルが最も好ましい。
【００１４】
（３−８Ｃ）シクロアルキルという用語は、３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。（３−６Ｃ）シクロアルキル基が好ましい。
【００１５】
（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルという用語は、２ないし６個の炭素原子、好ましくは３ないし５個の炭素原子を有し且つＮ、Ｏ及び／又はＳから選択される１個のヘテロ原子を少なくとも含む、ヘテロ原子（可能な場合）又は炭素原子を介して結合され得るヘテロシクロアルキル基を意味する。好ましいヘテロ原子は、Ｎ又はＯである。最も好ましいのは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びピロリジニルである。
【００１６】
（１−４Ｃ）アルコキシという用語は、１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は先述した定義と同じ意味を有する。（１−２Ｃ）アルコキシ基が好ましい。
【００１７】
（２−４Ｃ）アルコキシという用語は、２ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は先述した定義と同じ意味を有する。
【００１８】
本明細書において使用される（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノという用語は、それぞれ１ないし４個の炭素原子を含有し、先述した定義と同じ意味を有するアルキル基で一置換又は二置換されたアミノ基を意味する。
【００１９】
本明細書において使用される（６Ｃ）アリールという用語は、ヒドロキシ、アミノ、ヨード、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノ（アルキル、アルコキシ及び（ジ）アルキルアミノ部分は、先述した定義と同じ意味を有する。）から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換し得るフェニル基、例えば、フェニル、３，５−ジブロモフェニル、４−ビフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−ブロモ−６−メチルアミノ−フェニル、３−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル及び３，５−ジメチルフェニルを意味する。
【００２０】
（２−５Ｃ）ヘテロアリールという用語は、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、チエニル又はフリルのような、２ないし５個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選択される１個のヘテロ原子を少なくとも含む、置換された又は置換されていない芳香族基を意味する。ヘテロアリール基上の置換基は、（６Ｃ）アリール基に対して列挙されている置換基の群から選択し得る。ヘテロアリール基は、炭素原子又は（可能であれば）ヘテロ原子を介して結合し得る。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリル及びピリジルである。
【００２１】
本明細書において使用されるジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルコキシという用語は、２ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基のアルキル部分に、アミノ基を介して接続された（ジ）アルキルアミノ基（１又は複数の各アルキル部分は１ないし４個の炭素原子を含有する。）を意味し、（ジ）アルキルアミノ基及びアルコキシ基は、先述した定義と同じ意味を有する。
【００２２】
本明細書において使用される（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（２−４Ｃ）アルコキシという用語は、２ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基のアルキル部分に接続された、２ないし６個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味し、アルコキシ基及びヘテロシクロアルキル基は、先述した定義と同じ意味を有する。
【００２３】
本明細書において使用される（６Ｃ）アリールカルボニルアミノという用語は、カルボニルアミノ基のカルボニル部分に接続された、（６Ｃ）アリール基について列記されている置換基の群から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換されたフェニル基を意味し、（６Ｃ）アリール部分は、先述した定義と同じ意味を有する。
【００２４】
本明細書において使用される（６Ｃ）アリールカルボニルオキシという用語は、カルボニルオキシ基のカルボニル部分に接続された、（６Ｃ）アリール基について列記されている置換基の群から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換されたフェニル基を意味し、（６Ｃ）アリール部分は、先述した定義と同じ意味を有する。
【００２５】
本明細書において使用される（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルアミノという用語は、カルボニルアミノ基のカルボニル部分に接続された、（６Ｃ）アリール基について列記されている置換基の群から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換された２ないし５個の炭素原子を含有するヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールカルボニルアミノ基中のヘテロアリール部分は、先述した定義と同じ意味を有する。
【００２６】
本明細書において使用される（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルオキシという用語は、カルボニルオキシ基のカルボニル部分に接続された、（６Ｃ）アリール基について列記されている置換基の群から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換された２ないし５個の炭素原子を含有するヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールカルボニルオキシ基中のヘテロアリール部分は、先述した定義と同じ意味を有する。
【００２７】
本明細書において使用される（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノという用語は、カルボニルアミノ基のカルボニル部分に結合された、２ないし６個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味し、ヘテロシクロアルキル基は、先述した定義と同じ意味を有する。
【００２８】
本明細書において使用される（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルという用語は、１ないし４個の炭素原子を有するそのアルキル基がアミノ基を介してカルボニル基に結合された（ジ）アルキルアミノ基を意味し、（ジ）アルキルアミノ基は、先述した定義と同じ意味を有する。
【００２９】
本明細書において使用される（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルアミノという用語は、１ないし４個の炭素原子を有するそのアルキル基がアミノ基を介してカルボニルアミノ基のカルボニル部分に結合されることによって尿素官能性を与える（ジ）アルキルアミノ基を意味し、（ジ）アルキルアミノ基は、先述した定義と同じ意味を有する。
【００３０】
本明細書において使用される（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノという用語は、カルボニルアミノ基のカルボニル部分に結合されることによってカルバメート官能性を与える、１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルコキシ基は、先述した定義と同じ意味を有する。
【００３１】
本明細書において使用されるＲ８−（２−４Ｃ）アルキルアミノという用語は、先述した定義と同じ意味を有する（２−４Ｃ）アルキルアミノ基のアルキル部分に結合されたＲ８基を意味する。
【００３２】
本明細書において使用されるＲ８−（２−４Ｃ）アルコキシという用語は、先述した定義と同じ意味を有する（２−４Ｃ）アルコキシ基のアルキル部分に結合されたＲ８基を意味する。
【００３３】
本明細書において使用されるＲ９−メチルアミノという用語は、メチルアミノ基のメチル部分に結合されたＲ９基を意味する。
【００３４】
本明細書において使用されるＲ９−メトキシという用語は、メトキシ基のメチル部分に結合されたＲ９基を意味する。
【００３５】
薬学的に許容される塩という用語は、医学的な評価の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを生じることなくヒト及び下等動物の組織に接触して使用するのに適しており、且つ合理的なベネフィット／リスク比に相応する塩を表す。薬学的に許容される塩は、本分野において周知である。薬学的に許容される塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製の間に得ることができ、又は遊離の塩基官能基が存在する場合には、遊離の塩基官能基を、塩酸、リン酸若しくは硫酸などの適切な無機酸と反応させ、若しくは例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸と反応させることによって別個に得ることができる。酸官能基が存在する場合には、酸官能基を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムなどの有機又は無機塩基と反応させることができる。
【００３６】
このように、本発明は、本明細書において上記のとおり定義された式Ｉの化合物に関する。
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３がＨ、ヒドロキシ又は（１−４Ｃ）アルコキシである、式Ｉの化合物に関する。
【００３８】
本発明は、Ｒ４がＨ、ＯＨ又は（１−４Ｃ）アルコキシである、式Ｉの化合物にも関する。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５がＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ又はＲ７である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（６Ｃ）アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル又は（１−６Ｃ）アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が（２−５Ｃ）ヘテロアリール又は（６Ｃ）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００４２】
別の側面において、Ｒ６中のヘテロアリール基は、４又は５個のＣ原子からなる。
【００４３】
本発明は、Ｒ７が（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルオキシ、Ｒ８−（２−４Ｃ）アルコキシ、Ｒ９−メチルアミノ又はＲ９−メトキシである、式Ｉの化合物にも関する。
【００４４】
本発明の別の側面は、Ｒ７が（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルオキシ、Ｒ８−（２−４Ｃ）アルコキシ、Ｒ９−メチルアミノ又はＲ９−メトキシである、式Ｉの化合物である。
【００４５】
さらに別の側面において、本発明は、Ｒ７が（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｒ８−（２−４Ｃ）アルコキシ、Ｒ９−メチルアミノ又はＲ９−メトキシである、式Ｉの化合物に関する。
【００４６】
別の側面において、本発明は、Ｒ７中のＲ８−（２−４Ｃ）アルコキシがＲ８−エトキシである、式Ｉの化合物に関する。
【００４７】
さらに別の側面において、本発明は、Ｒ７中のＲ８−（２−４Ｃ）アルキルアミノがＲ８−エチルアミノである、式Ｉの化合物に関する。
【００４８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ８がアミノ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ又は（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ８がアミノ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル又は（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５０】
さらに別の実施形態において、本発明は、Ｒ８がアミノ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル又は（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５１】
本発明は、Ｒ８がアミノ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ又は（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物にも関する。
【００５２】
本発明のさらに別の側面において、式Ｉの化合物中のＲ８は、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ又は（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルである。
【００５３】
別の側面において、本発明は、Ｒ８中のヘテロシクロアルキル基が４又は５個のＣ原子からなる式Ｉの化合物に関する。
【００５４】
本発明の別の実施形態によれば、式ＩのＲ９は、アミノカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール又は（６Ｃ）アリールである。
【００５５】
本発明のさらに別の実施形態によれば、式ＩのＲ９中のヘテロアリール基は、３、４又は５個のＣ原子からなる。
【００５６】
本発明のさらに別の側面は、上記の基Ｒ１からＲ９までの全ての具体的な定義が式Ｉの化合物において組み合わされている化合物に関する。
【００５７】
本発明の化合物を調製するための適切な方法が以下に概説されている。
【００５８】
【化３】
Ｒ４及びＲ５が（１−４Ｃ）アルコキシであり、Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ６が先述した定義のとおりである本発明の化合物は、一般式ＩＩの適切に置換されたアニリンから開始し、多くの文献に記載されているＳｋｒａｕｐ反応を用いて調製することができ、式ＩＩＩ−ａの２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体が得られる。
【００５９】
関連するＳｋｒａｕｐ環縮合は、文献：Ａ． Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． ５４：１７２６，１９２１；Ｒ． Ｌ． Ａｔｋｉｎｓ ａｎｄ Ｄ． Ｅ． Ｂｌｉｓｓ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４３：１９７５，１９７８；Ｊ． Ｖ． Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｂ．Ｓ． Ｒａｕｃｋｍａｎ， Ｄ．Ｐ． Ｂａｃｃａｎａｒｉ ａｎｄ Ｂ． Ｒｏｔｈ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３２： １９４２，１９８９ ；Ｗ．Ｃ． Ｌｉｎ， Ｓ．−Ｔ． Ｈｕａｎｇ ａｎｄ Ｓ．−Ｔ． Ｌｉｎ， Ｊ． Ｃｈｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ４３：４９７，１９９６ ；Ｊ． Ｐ． Ｅｄｗａｒｄｓ， Ｓ． Ｊ． Ｗｅｓｔ， Ｋ．Ｂ． Ｍａｒｓｃｈｋｅ， Ｄ．Ｅ． Ｍａｉｓ， Ｍ．Ｍ． Ｇｏｔｔａｒｄｉｓ ａｎｄ Ｔ．Ｋ． Ｊｏｎｅｓ， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ４１：３０３，１９９８に記載されている。
【００６０】
上記の反応は、ヨウ素又は塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはヨウ化水素水溶液などのプロトン酸の存在下で、アセトン又は酸化メシチル中において、高温で行われるのが通例である。あるいは、式ＩＩＩ−ａの１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリンは、ＭｇＳＯ４、４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール及びヨウ素の存在下で、式ＩＩの対応するアニリンをアセトンと反応させることによって調製することができる（Ｌ． Ｇ． Ｈａｍａｎｎ， Ｒ．Ｉ． Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｌ． Ｚｈｉ， Ｊ．Ｐ． Ｅｄｗａｒｄｓ ａｎｄ Ｘ．−Ｎ． Ｗａｎｇ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ， ４１：６２３，１９９８）。さらに別の操作では、前記反応は、ランタニドトリフラート（例えば、スカンジウムトリフラート）を触媒として用いて、アセトン中で行うことができる。この場合には、反応は、慣用の加熱又はマイクロ波照射を用いて、室温又は高温で行うことができる（Ｍ． Ｅ． Ｔｈｅｏｃｌｉｔｏｕ ａｎｄ Ｌ． Ａ． Ｒｏｂｉｎｓｏｎ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ４３： ３９０７，２００２）。
【００６１】
出発物質は、市販の供給源から直接取得することができ、又は当業者が容易に調製することができる。
【００６２】
式ＩＩＩ−ｂの化合物は、メチルビニルケトンとの反応によって、一般式ＩＩのアニリンから調製することができる。関連する環化は、米国特許第２，６８６，１８２号に記載されている（Ｂａｄｉｓｃｈｅ Ａｎｉｌｉｎ−＆ Ｓｏｄａ−Ｆａｂｒｉｋ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）。
【００６３】
続く式ＩＩＩ−ａ−ｂの化合物の１−Ｎ−アセチル化（Ｒ１及びＲ２は、先に定義したとおりである。）は、標準的な条件を用いて行うことができる。典型的な実験では、無水酢酸中を還流させながら式ＩＩＩの化合物を加熱するか、又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン若しくは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン若しくはピリジンなどの溶媒中において、式ＩＩＩの化合物を塩化アセチルと反応させて、式ＩＶ−ａ−ｂのＮ−アセチル化４−メチル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体を与える。
【００６４】
ジヒドロキノリン骨格の関連するＮ−アシル化が、文献：「Ｇ． Ｒｅｄｄｅｌｉｅｎ ａｎｄ Ａ． Ｔｈｕｒｍ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． ６５： １５１１， １９３２ ； Ｚｈ． Ｖ． Ｓｈｍｙｒｅｖａ， Ｋｈ． Ｓ． Ｓｈｉｋｈａｌｉｅｖ ａｎｄ Ｅ．Ｂ． Ｓｈｐａｎｉｇ， Ｉｚｖ． Ｖｙｓｓｈ． Ｕｃｈｅｂｎ． Ｚａｖｅｄ．， Ｋｈｉｍ． Ｋｈｉｍ． Ｔｅｋｈｎｏｌ． ３１：４５，１９８８ ； Ｚｈ． Ｖ． Ｓｈｍｙｒｅｖａ， Ｋｈ． Ｓ． Ｓｈｉｋｈａｌｉｅｖ， Ｌ．Ｐ． Ｚａｌｕｋａｅｖ， Ｙ．Ａ． Ｉｖａｎｏｖ， Ｙ．Ｓ． Ｒｙａｂｏｋｏｂｙｌｋｏ ａｎｄ Ｉ．Ｅ． Ｐｏｋｒｏｖｓｋａｙａ， Ｚｈ． Ｏｂｓｈｃｈ． Ｋｈｉｍ． ５９： １３９１，１９８９」に記載されている。
【００６５】
ジヒドロキノリン足場の４位への必要な（置換された）フェニル基の導入は、ベンゼン又は一般構造ＩＶ−ａ−ｂの化合物で適切に置換されたベンゼンのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化によって行うことができる。この反応は、純ベンゼン若しくは適切に置換されたベンゼン中において、又はベンゼン若しくは適切に置換されたベンゼンを試薬としてヘプタン若しくはヘキサンなどの適切な不活性溶媒中で、ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３、ＡｌＢｒ３、ＦｅＣｌ３又はＳｎＣｌ４）の触媒下において、高温で実施されるのが通例である。２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリンによるＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化は、文献「Ｂ． Ａ． Ｌｕｇｏｖｉｋ， Ｌ．Ｇ． Ｙｕｄｉｎ ａｎｄ Ａ．Ｎ． Ｋｏｓｔ， Ｄｏｋｌ． Ａｋａｄ． Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ， １７０：３４０，１９６６；Ｂ．Ａ． Ｌｕｇｏｖｉｋ， Ｌ．Ｇ． Ｙｕｄｉｎ， Ｓ．Ｍ． Ｖｉｎｏｇｒａｄｏｖａ ａｎｄ Ａ．Ｎ． Ｋｏｓｔ， Ｋｈｉｍ． Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ． Ｓｏｅｄｉｎ， ７：７９５，１９７１」に記載されている。
【００６６】
あるいは、一般構造Ｖ−ｂの化合物を得るために、一般構造ＩＩのアニリンを、アセトニトリル中の適切に置換された１−メチルスチレン誘導体及びホルムアルデヒドと、室温又は高温で反応させることができる。関連する環化が、文献：「Ｊ．Ｍ． Ｍｅｌｌｏｒ ａｎｄ Ｇ．Ｄ． Ｍｅｒｒｉｍａｎ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ５１：６１１５，１９９５」に記載されている。
【００６７】
次いで、一般構造Ｖ−ａ−ｂの化合物のテトラヒドロキノリン骨格の６位を位置選択的にニトロ化して、一般構造ＶＩ−ａ−ｂの化合物を得ることができる。この反応は、ニトロ化試薬として硝酸と無水酢酸の混合物を用いて、−１０℃から室温の範囲の温度で、ジクロロメタンの中で行われるのが通例である。あるいは、氷酢酸中又は酢酸とジクロロメタンの混合物中の一般構造Ｖ−ａ−ｂの化合物の溶液に、硝酸を添加することもできる。テトラヒドロキノリンの関連する位置選択的ニトロ化は、文献：「Ｂ． Ｇｏｌａｎｋｉｅｗｉｃｚ， Ｐｏｌ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， ５４： ３５５，１９８０ ； Ｚｈ． Ｖ． Ｓｈｍｙｒｅｖａ， Ｋｈ． Ｓ． Ｓｈｉｋｈａｌｉｅｖ， Ｌ． Ｐ． Ｚａｌｕｋａｅｖ， Ｙ．Ａ． Ｉｖａｎｏｖ， Ｙ．Ｓ． Ｒｙａｂｏｋｏｂｙｌｋｏ ａｎｄ Ｉ． Ｅ． Ｐｏｋｒｏｖｓｋａｙａ， Ｚｈ． Ｏｂｓｈｃｈ． Ｋｈｉｍ． ５９： １３９１，１９８９」中に記載されている。
【００６８】
一般構造ＶＩ−ａ−ｂの化合物のニトロ基の還元は、遷移金属によって触媒される水素付加、硫化物での処理、鉄又はその他の金属及び（弱い）酸による処理、酸性条件下での二塩化スズによる処理など、芳香族ニトロ化合物を還元するための、本分野において周知の極めて多様な方法によって行うことができる。より具体的には、一般式ＶＩ−ａ−ｂの化合物のニトロ基の還元は、０℃から１００℃の温度範囲で、ＴＨＦ又は１，４−ジオキサン中の亜鉛粉及び酢酸による処理によって行うことができる。
【００６９】
続いて、式ＶＩＩ−ａ−ｂの化合物の６−Ｎ−アシル化は、当業者に周知の標準的な条件を用いて行うことができ、一般構造Ｉ−ａ−ｂの化合物が得られる。例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン又は水素化ナトリウムなどの塩基の存在下において、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン又はピリジンなどの溶媒中で、式ＶＩＩの化合物を、ハロゲン化アシル（Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ）又は酸無水物（Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６）と反応させて、式Ｉ−ａ−ｂの６−Ｎ−アシル化−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体を得る。
【００７０】
【化４】
あるいは、一般式Ｉ−ａ−ｂの化合物を得るための一般式ＶＩＩ−ａ−ｂの化合物のアシル化は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）又はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢｒＯＰ）などのカップリング試薬と三級塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどの溶媒中において、室温又は高温で、適切なカルボン酸（Ｒ６−ＣＯ２Ｈ）と反応させることによって行うことも可能である。
【００７１】
Ｒ３＝Ｈ、ＯＨ又は（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｒ４＝ＯＨ、Ｒ５＝ＯＨ又は（１−４Ｃ）アルコキシであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６が先述されているとおりである、本発明の化合物は、一般式Ｉ−ｃ−ｄの化合物の脱メチル化反応によって調製することができる。芳香族メチルエーテルの脱メチル化反応は、当業者に周知である。典型的な実験において、脱メチル化は、低温から室温までの温度で、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、式１−ｃ−ｄの化合物をＢＢｒ３と反応させて、一般式Ｉ−ｅ−ｉの脱メチル化された化合物を得ることによって行われる。あるいは、脱メチル化は、式１−ｃ−ｄの化合物を、ＢＦ３Ｍｅ２Ｓ複合体と室温で反応させて行うことができる。脱メチル化の程度は、反応温度と脱メチル化試薬の量を注意深く管理することによって、ある程度調節することが可能である。一般に、一般式Ｉ−ｅ−ｉのモノ、ジ、及び（適切であれば）トリヒドロキシ化合物の混合物が得られ、この混合物はクロマトグラフィーによって分離することができる。脱メチル化反応は、一般に、中程度の選択性を伴って進行し、テトラヒドロキノリン骨格の５位が優先的に脱メチル化される。一般式Ｉ−ｃ−ｄの化合物の脱メチル化（脱アルキル化）の反応速度は、５−ＯＭｅ＞４−（ｐ−ＯＡｌｋ−フェニル）＞７−ＯＭｅである。
【００７２】
Ｒ３がＨ又は（官能化された）アルコキシ基であり、Ｒ４及び／又はＲ５が（官能化された）アルコキシ基又はアシルオキシ基である、本発明の化合物は、一般式Ｉ−ｅ−ｉの化合物のヒドロキシル基と、それぞれ（官能化された）ハロゲン化アルキル（例えば、クロロエチルピロリジン）又はハロゲン化アシル（例えば、２−フロイルクロライド又はクロロギ酸メチル）との、標準的な条件下での再アルキル化又はアシル化反応によって調製することができる。
【００７３】
Ｒ４＝Ｈであり、Ｒ５が、窒素原子を介して、テトラヒドロキノリン骨格に結合されており、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６が先述した定義のとおりである、本発明の化合物は、Ｎ−Ｂｏｃ−１，４−フェニレンジアミン（ＶＩＩＩ）から出発して、調製することができる。先述されているような、（ａ）Ｓｋｒａｕｐ反応、（ｂ）アセチル化及び（ｃ）ベンゼン又は置換されたベンゼンのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化という反応順序によって、一般式Ｘ−ａの化合物が形成される。Ｂｏｃ保護基はＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応の反応条件下で開裂されることに留意すべきである。
【００７４】
あるいは、Ｎ−Ｂｏｃ−１，４−フェニレンジアミンをメチルビニルケトンで処理した後、先述したようにアセチル化及びＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行うことによって、一般式Ｘ−ｂの化合物を与えることもできる。
【００７５】
【化５】
さらに別の操作では、ＢＨ３ＴＨＦ複合体及び二水素化ビス（２−メトキシ−エトキシ）アルミニウムナトリウムによる４−メチルキノリン（ＸＩ）の部分的還元から開始して４−メチル−１，２−ジヒドロキノリンを得た後、先述したアセチル化を行って化合物ＸＩＩを得て、一般式Ｘ−ｂの化合物を取得することができる。関連するキノリンの１，２−ジヒドロキノリンへの還元は文献に記載されており、例えば、「Ｄ． Ｒｏｂｅｒｔｓ ａｎｄ Ｊ． Ａ． Ｊｏｕｌｅ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６２：５６８，１９９７；Ｒ．Ｆ． Ｈｅｉｅｒ， Ｌ．Ａ． Ｄｏｌａｋ， Ｊ．Ｎ． Ｄｕｎｃａｎ， Ｄ．Ｋ． Ｈｙｓｌｏｐ， Ｍ．Ｆ． Ｌｉｐｔｏｎ， Ｉ．Ｊ． Ｍａｒｔｉｎ， Ｍ．Ａ． Ｍａｕｒａｇｉｓ， Ｍ．Ｆ． Ｐｉｅｒｃｅｙ， Ｎ．Ｆ． Ｎｉｃｈｏｌｓ， Ｐ．Ｊ．Ｋ．Ｄ． Ｓｃｈｒｅｕｒ， Ｍ．Ｗ． Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍ．Ｗ． Ｍｏｏｎ， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ４０：６３９，１９９７」を参照されたい。ベンゼン又は適切に置換されたベンゼンによるＸＩＩのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応は、一般式ＸＩＩＩの化合物を与え、該化合物は、先述した条件を用いた位置選択的６−ニトロ化及び対応する６−アミノ誘導体への還元によって、一般式Ｘ−ｂの化合物に変換することができる。類似の骨格上での位置選択的ニトロ化反応が、文献に報告されており、例えば、「Ｚｈ． Ｖ． Ｓｈｍｙｒｅｖａ ｅｔ ａｌ． ， Ｊ． Ｇｅｎ． Ｃｈｅｍ． ＵＳＳＲ （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ．）５９：１２３４，１９８９」を参照されたい。
【００７６】
一般式Ｘ−ａ−ｂの化合物は、次いで、本分野で公知の９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）で保護することができる。例えば、「Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （３ｒｄ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９９９， 特に５０６ページを参照。）を参照されたい。上記保護は、ピリジンを塩基とし、ＴＨＦ中のＦｍｏｃＣｌを用いて、都合よく実施される。
【００７７】
【化６】
一般式ＸＩＶａ−ｂの化合物のテトラヒドロキノリン骨格の７位を位置選択的にニトロ化した後、ニトロ基を還元すると（上記参照）、一般式ＸＶ−ａ−ｂの７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体が得られる。関連する骨格に対する、類似の置換パターンでの位置選択的ニトロ化を、文献中に見出すことができる。例えば、「Ｓ．Ｈ． Ｒｅｉｃｈ， Ｍ．Ａ．Ｍ． Ｆｕｈｒｙ， Ｄ． Ｎｇｕｙｅｎ， Ｍ．Ｊ． Ｐｉｎｏ ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３５： ８４７，１９９２ ； Ａ． Ｉｖｏｂｅ， Ｍ． Ｕｃｈｉｄａ， Ｋ． Ｋａｍａｔａ， Ｙ． Ｈｏｔｅｉ， Ｈ． Ｋｕｓａｍａ， Ｈ． Ｈａｒａｄａ， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ４９： ８２２， ２００１」を参照されたい。ニトロ化条件は、先述されている条件と同様である。
【００７８】
【化７】
メタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中の適切に置換されたアルデヒドと適切な還元剤（例えば、シアノホウ化水素ナトリウム又はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム）とを用いて、一般式ＸＶ−ａ−ｂのテトラヒドロキノリン誘導体の７位のアミノ基の還元的アルキル化を行うと、一般式ＸＶＩａ−ｂの化合物が形成される。一般に、ホルムアルデヒドは、７−ジメチルアミノテトラヒドロキノリン誘導体（Ｄ＝Ｅ＝Ｍｅ）を主に形成させるのに対して、他のアルデヒドは、一般式ＸＶＩａ−ｂのモノアルキル化化合物（Ｄ＝Ｈ、Ｅ＝（官能化された）アルキル）を主に形成させる。芳香族アミンの還元的アルキル化は、当業者に周知である。
【００７９】
ジクロロメタン中のピペリジンを用いたＦｍｏｃ保護基の標準的な開裂は、一般式ＸＶＩＩ−ａ−ｂの６−アミノテトラヒドロキノリン誘導体を与え、該誘導体は、先述したように６位を選択的にアシル化して、一般式Ｉ−ｊ−ｋの本発明の化合物を与えることができる。
【００８０】
別の操作では、一般式ＸＶ−ａ−ｂのテトラヒドロキノリン誘導体の７位のアミノ基は、先述されているように、（ヘテロ）アリールカルボン酸（Ｇ−ＣＯ２Ｈ）又は塩化アシル（Ｇ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ）を用いてアシル化することができる。後続の工程では、次いで、先述されている同一の脱保護−アシル化戦略（６−Ｎ−Ｆｍｏｃの脱保護及び生じた６−ＮＨ２のアシル化）によって、一般式Ｉ−ｌ−ｍの本発明の化合物が得られる。
【００８１】
【化８】
Ｒ４＝Ｈであり、Ｒ５が、酸素原子を介してテトラヒドロキノリン骨格に結合されており、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６が先述の定義のとおりである、本発明の化合物は、２−メトキシ−４−ニトロアニリン（ＸＶＩＩ）から開始して調製することができる。先述したように、（ａ）Ｆｍｏｃ保護によってＸＩＸを与え、（ｂ）ニトロ基の還元によってＸＸを与えた後、（ｃ）位置選択的なＳｋｒａｕｐ反応、（ｄ）アセチル化及び（ｅ）Ｆｍｏｃ脱保護という反応順序によって、一般式ＸＸＩ−ａの化合物が形成される。
【００８２】
一般式ＸＸＩ−ｂの化合物は、式ＩＩからＩＩＩ−ｂの化合物の変換について先述した条件を用いて、メチルビニルケトンで化合物ＸＸを処理した後、先述されているように１−Ｎ−アセチル化及びＦｍｏｃ脱保護を行うことによって取得し得る。
【００８３】
続いて、一般式ＸＸＩの化合物のＸＸＩＩＩへの変換は、適切なアシル化剤（例えば、塩化アシルＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ）を用いて、６−アミノ基をアシル化した後、先述されている条件を用いて、ベンゼン又は適切なベンゼン誘導体とのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行うことによって実施し得る。Ｆｒｉｅｄｌｅ−Ｃｒａｆｔｓ反応のルイス酸条件下では、一般式ＸＸＩＩの化合物中の７−ＯＭｅ官能基の脱メチル化が付随的に起こる。このようにして得られた、一般式ＸＸＩＩＩの化合物中の遊離の７−ＯＨ基は、それぞれ、一般式Ｉ−ｎ−ｏの化合物（Ｅ＝官能化されたアルキル、アシル又はカルバメート）を与えるための標準的条件下で、（官能化された）ハロゲン化アルキル（例えば、クロロエチルピロリジン）又はハロゲン化アシル（例えば、２−フロイルクロライド又はクロロギ酸メチル）を用いて、再アルキル化し、又はアシル化することができる。
【００８４】
【化９】
Ｒ４及びＲ５が窒素原子を介してテトラヒドロキノリン骨格に結合されている、本発明の化合物は、一般式ＸＸＩＶ（ＰＧは、窒素保護基、例えばＢｏｃ、アセチル、カルバミン酸メチル又はＦｍｏｃである。）の化合物から、先述した反応、例えば、Ｓｋｒａｕｐ反応又はメチルビニルケトンとの環化縮合、１−Ｎ−アセチル化、保護基の開裂、Ｎ−アルキル化、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応、ニトロ化、ニトロ還元及びアシル化（上記参照）によって調製することができる。
【００８５】
【化１０】
一般式ＸＸＶの化合物に対する、アセトン又は酸化メシチルを用いたＳｋｒａｕｐ反応は、それぞれ、一般式ＸＸＶＩ−ａ又はＸＸＶＩＩ−ａの２つの異なる位置異性体生成物を与え得る。先述した条件下でメチルビニルケトンを用いて、一般式ＸＸＶの化合物を変換すると、それぞれ、一般式ＸＸＶＩ−ｂ及びＸＸＶＩＩ−ｂの位置異性体生成物を与え得る。一般に、これらの位置異性ジヒドロキノリンは、クロマトグラフィー技術（シリカゲル、ＨＰＬＣ）又は結晶化を用いて分離することができ、続いて、先述した経路を介して、本発明の化合物に変換することができる。
【００８６】
【化１１】
Ｒ＝Ｈである、本発明の化合物は、選択的な７−Ｏ−トリフル化（ｔｒｉｆｌａｔｉｏｎ）を介した一般式ＸＸＶＩＩＩ又はＸＸＸＩの化合物（Ｌ及び／又はＭは、適切な（置換された）アルキル、アシルアルコキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニル）の還元的７−脱酸素化の後に、７−ＯＴｆ（Ｔｆ＝トリフルオロメチルスルホニル）基を還元することによって、調製することができる。一般式ＸＸＸＩの必須化合物は、先述した条件を用いて、一般式ＸＸＶＩＩの誘導体から取得される。（位置選択的な）トリフル化反応は、制御された条件下で、ＤＭＦ中のＴｆ２Ｎ−フェニル及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いて、室温で実施し得る。一般に、７−ＯＨ基の優先的なトリフル化が起こる。その後の還元は、文献に記載されているとおりに、トリフェニルホスフィン、トリエチルアミン、ギ酸及び酢酸パラジウム（ＩＩ）の混合物を用いて行うことができる。例えば、「Ｋ．Ａ． Ｐａｒｋｅｒ， Ｑ．Ｄｉｎｇ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５６：１０２４９，２０００」を参照されたい。次いで、このようにして得られた一般式ＸＸＸ又はＸＸＸＩＩの化合物を、先述した条件を用いて変換すると、Ｒ５＝Ｈである、一般式Ｉ−ｐ−ｑの化合物が得られる。
【００８７】
遊離塩基の形態であり得る、本発明の化合物の幾つかは、薬学的に許容される塩の形態で反応混合物から単離し得る。薬学的に許容される塩は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸及びアスコルビン酸などの有機酸又は無機酸で、式Ｉの遊離塩基を処理することによって取得することもできる。
【００８８】
本発明の化合物は、少なくとも１つのキラル炭素原子を有しており、従って、純粋な鏡像異性体として、又は鏡像異性体の混合物として、又はジアステレオマーの混合物として取得し得る。純粋な鏡像異性体を取得する方法は、本分野において周知であり、例えば、光学活性な酸とラセミ混合物から得られる塩の結晶化、又はキラルカラムを用いたクロマトグラフィーなどがある。ジアステレオマーについては、順相又は逆相カラムを使用し得る。
【００８９】
本発明の化合物は、水和物又は溶媒和物を形成し得る。荷電した化合物は、水とともに凍結乾燥すると水和された種を形成すること、又は適切な有機溶媒とともに溶液中で濃縮すると溶媒和された種を形成することが、当業者に公知である。本発明の化合物には、列記されている化合物の水和物又は溶媒和物が含まれる。
【００９０】
活性化合物を選択する場合、ＦＳＨを基準物質として使用したときに、１０−５Ｍでの検査が最大活性の２０％を超える活性をもたらさなければならない。別の基準は、ＥＣ５０値とすることができ、ＥＣ５０値は１０−５Ｍ未満、好ましくは１０−７Ｍ未満でなければならない。
【００９１】
当業者であれば、望ましいＥＣ５０値は検査される化合物に依存することが理解できるであろう。例えば、１０−５Ｍ未満であるＥＣ５０値を有する化合物は、一般に、薬物選択の候補と考えられる。好ましくは、この値は、１０−７Ｍ未満である。しかしながら、これより高いＥＣ５０を有するが、特定の受容体に対して選択的である化合物が、さらに優れた候補となる場合があり得る。
【００９２】
受容体結合を測定するための方法並びに性腺刺激ホルモンの生物活性を測定するためのインビトロ及びインビボアッセイは、周知である。一般に、発現された受容体を検査すべき化合物と接触させ、結合又は機能的応答の刺激若しくは阻害を測定する。
【００９３】
機能的応答を測定するためには、ＦＳＨ受容体遺伝子、好ましくはヒト受容体をコードする単離されたＤＮＡを、適切な宿主細胞中に発現させる。このような細胞は、チャイニーズハムスター卵巣細胞であり得るが、他の細胞も適切である。好ましくは、前記細胞は哺乳動物由来である（Ｊｉａ ｅｔ ａｌ， Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，５：７５９−７７６，１９９１）。
【００９４】
組換えＦＳＨ発現細胞株を構築するための方法は、本分野において周知である（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ｌａｔｅｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）。受容体の発現は、所望のタンパク質をコードするＤＮＡの発現によって達成される。部位特異的突然変異導入のための技術、追加配列の連結、ＰＣＲ及び適切な発現系の構築は全て、現在までに、本分野において周知である。所望のタンパク質をコードするＤＮＡの一部又は全部は、好ましくは連結を容易にする制限部位を含めるための標準的な固相技術を用いて、合成的に構築することが可能である。導入されたコード配列の転写及び翻訳に対する適切な調節要素をＤＮＡコード配列に与えることができる。周知のように、現在では、細菌などの原核生物宿主及び酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞などの真核生物宿主を含む、多様な宿主と適合性のある発現系を入手できる。
【００９５】
次いで、結合、又は機能的応答の刺激若しくは阻害を観察するために、受容体を発現する細胞を被検化合物と接触させる。
【００９６】
あるいは、化合物の結合を測定するために、発現された受容体を含有する単離された細胞膜を使用し得る。
【００９７】
結合を測定するために、放射性標識された化合物又は蛍光標識された化合物を使用し得る。競争結合アッセイを実施することもできる。
【００９８】
別のアッセイでは、受容体を介したｃＡＭＰ蓄積の刺激を測定することによって、ＦＳＨ受容体アゴニスト化合物をスクリーニングする。このため、このような方法では、宿主細胞の細胞表面上に受容体を発現させて、細胞を被検化合物に曝露させる。次いで、ｃＡＭＰの量を測定する。ｃＡＭＰのレベルは、受容体に結合したときの被検化合物の阻害的又は刺激的効果に応じて、減少又は増加し得る。
【００９９】
ＦＳＨ受容体アンタゴニストのスクリーニングでは、一定の準最大有効ＦＳＨ濃度（すなわち、被検化合物の不存在下で、ｃＡＭＰ蓄積の最大刺激の約８０％を誘導するＦＳＨ濃度）の存在下で、被検化合物の濃度範囲とともにＦＳＨ受容体発現細胞のインキュベーションを行う。濃度−効果曲線から、それぞれの被検化合物について、ＩＣ５０値及びＦＳＨによって誘導されたｃＡＭＰ蓄積の阻害の％を決定することができる。
【０１００】
曝露された細胞中で、例えばｃＡＭＰレベルを直接測定する他に、ＤＮＡをコードする受容体によるトランスフェクションに加えて、その発現がｃＡＭＰのレベルに応答するレポーター遺伝子をコードする第二のＤＮＡもトランスフェクトされた細胞株を使用することができる。このようなレポーター遺伝子は、ｃＡＭＰ誘導性とすることができ、又は新規ｃＡＭＰ応答性要素に接続されるように構築することができる。一般に、レポーター遺伝子発現は、ｃＡＭＰの変化するレベルに反応する任意の応答要素によって調節し得る。適切なレポーター遺伝子は、例えば、β−ガラクトシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ホタルルシフェラーゼ及び緑色蛍光タンパク質をコードする遺伝子である。このようなトランス活性化アッセイの原理は、本分野において周知であり、例えば、「Ｓｔｒａｔｏｗａ， Ｃｈ． ， Ｈｉｍｍｌｅｒ， Ａ． ａｎｄ Ｃｚｅｒｎｉｌｏｆｓｋｙ， Ａ．Ｐ．，（１９９５） Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：５７４」に記載されている。基準化合物として、ヒト組換えＦＳＨを使用することができる。あるいは、競争アッセイを実施することも可能である。
【０１０１】
本発明は、薬学的に許容される補助剤及び必要に応じて使用されるその他の治療剤と混合された、一般式Ｉを有するテトラヒドロキノリン誘導体又は薬学的に許容されるその塩を含む、薬学的組成物にも関する。前記補助剤は、前記組成物の他の成分に対して適合性があり、且つ組成物の服用者にたいして有害でないという意味において、「許容される」ものでなければならない。
【０１０２】
組成物には、例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、局所又は直腸投与などに適したものが含まれ、全て、投与のための単位剤形である。
【０１０３】
経口投与の場合、活性成分は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁液などの分離した単位として与え得る。
【０１０４】
非経口投与の場合、本発明の薬学的組成物は、単位投与量又は複数投与量容器中に、例えば所定量の注射液、例えば密封されたバイアル及びアンプル中に与えることができ、使用前に無菌の液体担体（例えば、水）の添加のみが必要とされる、フリーズドライされた（凍結乾燥された）条件で保存することもできる。
【０１０５】
例えば、標準的な参考文献、「Ｇｅｎｎａｒｏ， Ａ．Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２０００， 特に、パート５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照。）」に記載されているような、薬学的に許容される補助剤と混合されて、前記活性因子は圧縮されて、丸薬、錠剤などの固体剤形とすることができ、又は前記活性因子は加工されてカプセル若しくは坐薬とすることができる。薬学的に許容される液体を用いて、前記活性因子は、溶液、懸濁液、エマルジョン又はスプレー（例えば、スプレー式点鼻薬）の形態で、液体組成物として、例えば、注射調製物として適用することができる。
【０１０６】
固体剤形を作製する場合、充填剤、着色剤、ポリマー性結合剤などの慣用的添加物の使用が想定される。一般に、活性化合物の機能を妨害しない、薬学的に許容される任意の添加物を使用することができる。本発明の活性因子とともに、固体組成物として投与することができる適切な担体には、適切な量で使用される、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など又はこれらの混合物が含まれる。非経口投与の場合、プロピレングリコール又はブチレングリコールなどの薬学的に許容される分散剤及び／又は湿潤剤を含有する、水性懸濁液、等張生理食塩水溶液及び無菌注射溶液を使用し得る。
【０１０７】
本発明は、さらに、前記組成物に適した同封物と組み合わされた、本明細書に前述されている薬学的組成物を含み、前記同封物には、本明細書に前述されている使用についての前記組成物の使用説明書が含まれる。
【０１０８】
本発明のテトラヒドロキノリン誘導体は、放出速度制御膜に入れられた活性材料のコアからなる、埋め込み可能な薬学的装置の形態で投与することも可能である。このようなインプラントは、皮下又は局所に適用されることが予定されており、概ね一定の速度で、比較的長期間（例えば、週から年）にわたって、活性成分を放出するであろう。埋め込み可能な薬学的装置の調製方法は、それ自体、本分野において公知であり、例えば、欧州特許第０，３０３，３０６号（ＡＫＺＯ Ｎｏｂｅｌ Ｎ．Ｖ．）に記載されている。
【０１０９】
前記活性成分又はその薬学的組成物を投与する正確な用量及び投与計画は、達成すべき治療効果（不妊の治療；避妊）に必ず依存するものと思われ、具体的な化合物、投与の経路、並びに医薬を投与すべき各対象の年齢及び症状に応じて変動し得る。
【０１１０】
一般に、非経口投与は、吸収への依存度が大きい他の投与方法と比べて、必要な投与量が少ない。しかしながら、ヒトに対する投与量は、好ましくは、０．０００１ないし２５ｍｇ／ｋｇ体重を含有する。所望の用量は、一回用量として、若しくは一日を通して適切な間隔で投与される複数回の部分用量として、又は、雌性服用者の場合には、月経周期を通して適切な日数間隔で投与すべき用量として、与えることができる。投与の用量及び投与計画は、雌性服用者と雄性服用者では異なり得る。
【０１１１】
このように、本発明の化合物は、治療に使用することができる。
【０１１２】
本発明のさらなる側面は、ＦＳＨ受容体を介した経路に応答性を有する疾患の治療に使用すべき医薬を製造するための、一般式Ｉを有するテトラヒドロキノリン誘導体化合物の使用に存する。このように、それを必要としている患者に、本発明の化合物の適切な量を投与することができる。
【０１１３】
別の側面において、本発明は、受胎能力の調節のために使用すべき医薬を製造するための、一般式Ｉを有するテトラヒドロキノリン誘導体化合物の使用に存する。
【０１１４】
さらに別の側面において、本発明は、不妊症の治療のために使用すべき医薬を製造するための、一般式Ｉを有するテトラヒドロキノリン誘導体化合物の使用に存する。
【０１１５】
さらに別の側面において、本発明は、受胎能力を抑制するために使用すべき医薬を製造するための、一般式Ｉを有するテトラヒドロキノリン誘導体化合物の使用に存する。
【０１１６】
本発明の化合物は、乳癌、前立腺癌及び子宮内膜症などのホルモン依存性疾患の治療にも使用することができる。
【０１１７】
以下の実施例によって、本発明を説明する。
【０１１８】
（実施例）
概論：実施例では、以下の略号を使用する。ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＤｔＢＡＤ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸、Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル、Ｆｍｏｃ−Ｃｌ＝９−フルオレニルメトキシカルボニルクロライド、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１１９】
別段の記載がなければ、以下の実施例の最終生成物は全て、水／１，４−ジオキサン混合物又は水／アセトニトリル混合物から凍結乾燥される。前記化合物がＨＣｌ又はＴＦＡ塩として調製されたのであれば、凍結乾燥の前に、溶媒混合物にそれぞれの酸を適切な量で添加した。
【０１２０】
実施例に記載されている最終生成物の名称は、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ａｕｔｏｎｏｍプログラム（バージョン：２．０２．１１９）を用いて付与されている。
【０１２１】
保持時間を測定するために、以下の分析用ＨＰＬＣ法を使用する。
【０１２２】
方法１：カラム：５μｍ Ｌｕｎａ Ｃ−１８（２） １５０×４．６ｍｍ；流速：１ｍＬ／分；検出：２１０ｎｍ；カラム温度：４０℃；溶媒Ａ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／９（ｖ／ｖ）；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；溶媒Ｃ：０．１Ｍ トリフルオロ酢酸水溶液；グラジエント：３０分の間に溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝６５／３０／５から１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）に、次いで、さらに１０分間、Ａ／Ｂ／Ｃ＝１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）で一定。
【０１２３】
方法２：以下のグラジエントを使用したことを除いて、方法１と同じ。グラジエント：３０分の間に溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝７５／２０／５から１５／８０／５（ｖ／ｖ／ｖ）に、次いで、さらに１０分間、Ａ／Ｂ／Ｃ＝１５／８０／５（ｖ／ｖ／ｖ）で一定。
【０１２４】
方法３：以下のグラジエントを使用したことを除いて、方法１と同じ。グラジエント：３０分の間に溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝３５／６０／５から１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）に、次いで、さらに１０分間、Ａ／Ｂ／Ｃ＝１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）で一定。
【０１２５】
方法４：カラム：３μｍ Ｌｕｎａ Ｃ−１８（２） １００×２ｍｍ；流速：０．２５ｍ／分；検出：２１０ｎｍ；カラム温度：４０℃；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；グラジエント：２０．００分の間に溶媒Ａ／Ｂ＝７５／２５から０／１００（ｖ／ｖ）に、次いで、さらに１０．００分間、Ａ／Ｂ＝０／１００（ｖ／ｖ）で一定。
【０１２６】
方法５：カラム：３μｍ Ｌｕｎａ Ｃ−１８（２） １００×２ｍｍ；流速：０．２５ｍ／分；検出：２１０ｎｍ；カラム温度：４０℃；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；溶媒Ｃ：５０ｍＭ リン酸緩衝液、ｐＨ２．１；グラジエント：２０．００分の間に溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝７０／２０／１−から１０／８０／１０（ｖ／ｖ／ｖ）に、次いで、さらに１０．００分間、Ａ／Ｂ／Ｃ＝１０／８０／１０（ｖ／ｖ／ｖ）で一定。
【０１２７】
方法６：以下のグラジエントを使用したことを除いて、方法５と同じ。グラジエント：２０．００分の間に溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝６５／３０／５から１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）に、次いで、さらに１０分間、Ａ／Ｂ／Ｃ＝１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）で一定。
【０１２８】
分取ＨＰＬＣ精製には、以下の方法を使用する。
【０１２９】
方法Ａ：カラム＝Ｌｕｎａ Ｃ−１８。グラジエント：分離の容易さに応じて、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（９／１、ｖ／ｖ）／ＣＨ３ＣＮ中の０．１％トリフルオロ酢酸＝３０分から４５分の間に、８０／２０から０／１００（ｖ／ｖ）にする。検出：２１０ｎｍ。
【０１３０】
方法Ｂ：カラム＝Ｌｕｎａ Ｃ−１８。グラジエント：分離の容易さに応じて、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（９／１、ｖ／ｖ）／ＣＨ３ＣＮ＝３０分から４５分の間に、８０／２０から０／１００（ｖ／ｖ）にする。検出：２１０ｎｍ。
【実施例１】
【０１３１】
Ｎ−［ｌ−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３−クロロ−２，６−ジメトキシ−ベンズアミド
（ａ）．５，７−ジメトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン
アセトン１Ｌ中のＭｇＳＯ４（１００ｇ）とＳｃ（ＯＴｆ）３（８．０ｇ）の混合物に、室温で、アセトン（８００ｍＬ）中の３，５−ジメトキシアニリン（５０ｇ）の溶液を滴下して添加した。５時間後、Ｓｃ（ＯＴｆ）３（３．２ｇ）の別の一部を添加し、出発物質が残存しなくなるまで、反応混合物を攪拌した。ろ過後、アセトンの一部を真空中で蒸発させて、表題化合物を結晶化し、ろ過によって表題化合物を集め、真空中で乾燥させると、２２ｇの表題化合物が得られた。残りの母液を真空中で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物がさらに１９．４ｇ得られた。
【０１３２】
収量：４２ｇ。
【０１３３】
（ｂ）．１−アセチル−５，７−ジメトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン
実施例１ａに記載されている化合物（４２ｇ）と無水酢酸（１００ｍＬ）の混合物を、１００℃で２０時間攪拌した。この反応混合物を、攪拌しながら氷水５００ｍＬ中に注いだ。沈殿した固体をろ過によって集め、４０℃で２時間、真空中で乾燥させた。残留する茶色の固体は、さらなる合成的変換のために粗製状態で使用することが可能であった。
【０１３４】
収量：４５ｇ。
【０１３５】
（ｃ）．１−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例１ｂに記載されている化合物（３０ｇ）とＡｌＣｌ３（４４ｇ）のアニソール（５００ｍＬ）中の混合物を５０℃で１８時間攪拌した。この反応混合物を冷却し（０℃）、水で反応を停止させ、酢酸エチルを添加した。この混合物を一晩攪拌した。
有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル＝８／２（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーを残留物に対して行った。
【０１３６】
収量：１５ｇ。
【０１３７】
（ｄ）．１−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
発煙硝酸（２２．５ｍＬ）中の無水酢酸（４５０μＬ）の溶液を、実施例１ｃに記載されている化合物（１５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の溶液に、０℃で滴下して添加した。添加が完了した後、この反応混合物を室温で３時間攪拌した。水を添加し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をエタノールから結晶化させて、結晶固体として表題化合物を得た。
【０１３８】
収量：１０ｇ。
【０１３９】
（ｅ）．１−アセチル−６−アミノ−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例１ｄに記載されている化合物（１１．７５ｇ）と酢酸（１５．５ｍＬ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却した。亜鉛粉（３６ｇ）を少しずつ添加し、氷槽を取り除いた。温度が３０℃まで急速に上昇し、その後、この反応混合物を室温まで冷却させた。ろ過によって亜鉛の過剰分を除去し、ろ液にＣＨ２Ｃｌ２及びＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。この生成物を次の工程で粗製のまま使用した。
【０１４０】
収量：１０．９ｇ。
【０１４１】
（ｆ）．Ｎ−［１−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３−クロロ−２，６−ジメトキシ−ベンズアミド
一般的手順Ａ：実施例１ｅに記載されている化合物（１００ｍｇ）、３−クロロ−２，６−ジメトキシ安息香酸（６０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１３２μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１４３ｍｇ）を室温で添加した。反応が１８時間後に終結しなければ、ＨＡＴＵとＤＩＰＥＡをさらに添加した。反応の終結後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって表題化合物を精製した（方法Ａ）。
【０１４２】
収量：８７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．４
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．９８分（方法１）。
【実施例２】
【０１４３】
４，５−ジメチル−フラン−２−カルボン酸［１−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的な手順Ｂ：実施例１ｅに記載されている化合物（８００ｍｇ）、４，５−ジメチルフラン−２−カルボン酸（３０８ｍｇ）及びＤＭＡ（７６８μＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．１ｇ）を室温で添加した。反応が１８時間後に終結しなければ、反応混合物を５０℃に加熱した。反応の終結後、水と酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０１４４】
収量：４４４ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．４
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１６．９６分（方法１）。
【実施例３】
【０１４５】
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸［１−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｂに従って、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（４５６ｍｇ）、ＤＭＡ（７６８μＬ）及びＨＡＴＵ（１．１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例１ｅに記載されている化合物（８００ｍｇ）をアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０１４６】
収量：１．０ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８．９０分（方法２）。
【実施例４】
【０１４７】
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｃ：実施例１ｅに記載されている化合物（８００ｍｇ）と４−ビフェニルカルボニルクロライド（４７５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡ（７６８μＬ）を室温で添加した。出発物質が残存しなくなるまで、この反応混合物を攪拌し、出発物質が残存しなくなった時点で、水を添加した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０１４８】
収量：６７８ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２６．１９分（方法２）。
【実施例５】
【０１４９】
フラン−２−カルボン酸［１−アセチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
（ａ）．フラン−２−カルボン酸［１−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｃに従って、２−フロイルクロライド（２１７μＬ）及びＤＭＡ（７６８μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例１ｅに記載されている化合物（８００ｍｇ）をアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０１５０】
収量：８９６ｍｇ
（ｂ）．フラン−２−カルボン酸［１−アセチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｄ：実施例５ａに記載されている化合物（５０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を、Ｎ２雰囲気下で、−７８℃まで冷却した。三臭化ホウ素（２８μＬ）を滴下して添加し、添加完了後、反応混合物をゆっくりと室温まで暖めた。反応を水で停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製した（方法Ａ）。上述の条件下で、一般に、様々な程度の脱メチル化を有する化合物の混合物が形成されるが、この混合物は分取ＨＰＬＣ法によって分離し得る。
【０１５１】
収量：９．１ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２３．４０分（方法２）。
【実施例６】
【０１５２】
Ｎ−［１−アセチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジクロロ−ベンズアミド
（ａ）．Ｎ−［１−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−３，５−ジクロロベンズアミド
一般的手順Ｃに従って、３．５−ジクロロベンゾイルクロライド（４６０ｍｇ）及びＤＭＡ（７６８μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例１ｅに記載されている化合物（８００ｍｇ）をアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０１５３】
収量：１．０３ｇ
（ｂ）．Ｎ−［１−アセチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジクロロ−ベンズアミド
一般的手順Ｄに従って、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の三臭化ホウ素（２４μＬ）で、実施例６ａに記載されている化合物（５０ｍｇ）を処理した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製した（方法Ａ）。
【０１５４】
収量：９．６ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２３．４０分（方法２）。
【実施例７】
【０１５５】
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［１−アセチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
（ａ）．５−クロロチオフェン−２−カルボン酸［１−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｂに従って、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（４５６ｍｇ）、ＤＭＡ（７６８μＬ）及びＨＡＴＵ（１．１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例１ｅに記載されている化合物（８００ｍｇ）をアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０１５６】
収量：１．０ｇ
（ｂ）．５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［１−アセチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｄに従って、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の三臭化ホウ素（３５０μＬ）で、実施例７ａに記載されている化合物（２００ｍｇ）を処理したが、この場合には、温度が−３０℃を超えないようにした。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって、表題化合物を精製した。
【０１５７】
収量：３５ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２８．２４分（方法２）。
【実施例８】
【０１５８】
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｄに従って、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の三臭化ホウ素（１００μＬ）で、実施例４に記載されている化合物（５０ｍｇ）を処理したが、この場合には、温度が０℃を超えないようにした。この反応混合物は、実施例１０に記載されている生成物も含有する。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０１５９】
収量：４３ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３２．５３分（方法２）。
【実施例９】
【０１６０】
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−５，７−ジヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｄに従って、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の三臭化ホウ素（１００μＬ）で、実施例４に記載されている化合物（５０ｍｇ）を処理したが、この場合には、温度が１５℃に達するようにした。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０１６１】
収量：３３ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２４．１６分（方法２）。
【実施例１０】
【０１６２】
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｄに従って、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の三臭化ホウ素（８００μＬ）で、実施例４に記載されている化合物（４００ｍｇ）を処理したが、この場合には、温度が０℃を超えないようにした。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物（＝実施例８に記載されている副産物）を精製した。
【０１６３】
収量：５０ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２７．５８分（方法２）。
【実施例１１】
【０１６４】
４，５−ジメチル−フラン−２−カルボン酸［１−アセチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｄに従って、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の三臭化ホウ素（３３６μＬ）で、実施例２に記載されている化合物（２００ｍｇ）を処理したが、この場合には、温度を−７８℃に保った。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製した（方法Ａ）。
【０１６５】
収量：５１ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２４．３２分（方法１）。
【実施例１２】
【０１６６】
Ｎ−［１−アセチル−５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジクロロ−ベンズアミド
一般的手順Ｄに従って、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の三臭化ホウ素（３８μＬ）で、実施例６ａに記載されている化合物（７５ｍｇ）を処理した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製した（方法Ａ）。
【０１６７】
収量：１１ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１１］＋＝５４３．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２５．６６分（方法２）。
【実施例１３】
【０１６８】
Ｎ−［１−アセチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジメチル−ベンズアミド
（ａ）．Ｎ−［１−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−３，５−ジメチル−ベンズアミド
一般的手順Ｂに従って、３，５−ジメチル安息香酸（３３０ｍｇ）、ＤＭＡ（７６８μＬ）及びＨＡＴＵ（１．１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例１ｅに記載されている化合物（８００ｍｇ）をアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０１６９】
収量：１．１８ｇ
（ｂ）．Ｎ−［１−アセチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル−３，５−ジメチル−ベンズアミド
一般的手順Ｄに従って、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の三臭化ホウ素（５１３μＬ）で、実施例１３ａに記載されている化合物（３００ｍｇ）を処理したが、この場合には、温度が−４０℃を超えないようにした。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製した（方法Ａ）。
【０１７０】
収量：４１ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３．８９分（方法３）。
【実施例１４】
【０１７１】
Ｎ−［１−アセチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジブロモ−ベンズアミド
（ａ）．Ｎ−［１−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−３，５−ジブロモベンズアミド
一般的手順Ｂに従って、３，５−ジメチル安息香酸（６１６ｍｇ）、ＤＭＡ（７６８μＬ）及びＨＡＴＵ（１．１ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液で、実施例１ｅに記載されている化合物（８００ｍｇ）をアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０１７２】
収量：９００ｍｇ
（ｂ）．Ｎ−［１−アセチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジブロモ−ベンズアミド
一般的手順Ｄに従って、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の三臭化ホウ素（６３９μＬ）で、実施例１４ａに記載されている化合物（３００ｍｇ）を処理したが、この場合には、温度が−６０℃を超えないようにした。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製した（方法Ｂ）。
【０１７３】
収量：２８ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４７．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１６．２９分（方法３）。
【実施例１５】
【０１７４】
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
（ａ）．１−Ｆｍｏｃ−２−メトキシ−４−ニトロアニリン
２−メトキシ−４−ニトロアニリン（３．０ｇ）とピリジン（１．６ｍＬ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却した。ＦｍｏｃＣｌ（５．０７ｇ）を徐々に添加し、添加完了後、氷槽を取り除き、この混合物を５時間攪拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ）中に溶かした。メタノール（約１００ｍＬ）を添加し、沈殿が形成されるまで、真空中でＣＨ２Ｃｌ２を部分的に除去した。この混合物を１時間静置した後、ろ過によって結晶を集め、真空中で乾燥して表題化合物を得た。
【０１７５】
収量：６．３２ｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．２
（ｂ）．９−フルオレニルメチル Ｎ−（２−メトキシ−４−アミノフェニル）カルバメート
一般的手順Ｅ：実施例１５ａに記載されている化合物（６．０７ｇ）と酢酸（８．９ｍＬ）の混合物のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却した。亜鉛粉（２０．４ｇ）を徐々に添加し、氷槽を取り除いた。温度がゆっくりと１０℃に達したら、４５℃まで温度を急激に上昇させた。反応混合物を室温まで冷却させた後、亜鉛の過剰分をろ過によって除去し、大量のＣＨ２Ｃｌ２（約５００ｍＬ）を添加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２００ｍＬ）及び塩水（１×２００ｍＬ）で、この混合物を洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、沈殿が形成されるまで真空中で濃縮した。この混合物を０℃で一晩静置した後、ろ過によって結晶を集め、真空中で乾燥して表題化合物を得た。
【０１７６】
収量：４．４５ｇ
（ｃ）．（７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
実施例１５ｂに記載されている化合物（４．４５ｇ）、Ｉ２（１５７ｍｇ）、ＭｇＳＯ４（７．４ｇ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール（６１ｍｇ）及びアセトン（約３５０ｍＬ）の混合物を、還流しながら５時間加熱した。ろ過によってＭｇＳＯ４を除去し、真空中でろ液を濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル＝９／１＝＞７／３（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を取得した。
【０１７７】
収量：４．２４ｇ。
【０１７８】
（ｄ）．（１−アセチル−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
実施例１５ｃに記載されている化合物（４．２４ｇ）の、ピリジン（２５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（約２０ｍｇ）を少量添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の塩化アセチルをゆっくり添加した。添加完了後、ＣＨ２Ｃｌ２（約１００ｍＬ）で混合物を希釈し、水（３×１００ｍＬ）、０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（１×１００ｍＬ）及び塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル＝９／１＝＞７／３（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を取得した。
【０１７９】
収量：３．９１ｇ。
【０１８０】
（ｅ）．１−アセチル−６−アミノ−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン
実施例１５ｄに記載されている化合物（３．９１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に、ピペリジン（８．０ｍＬ）を添加した。１．５時間後、この反応混合物を真空中で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル＝９／１＝＞７／３（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を取得した。
【０１８１】
収量：２．２ｇ。
【０１８２】
（ｆ）．ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−アミド
一般的手順Ｆ：実施例１５ｅに記載されている化合物（２．２ｇ）、トルエン（４５ｍＬ）及びピリジン（５ｍＬ）の混合物に、４−ビフェニルカルボニルクロライド（２．２１ｇ）を添加した。反応が３時間後に完了しなければ、４−ビフェニルカルボニルクロライド（２．０ｇ）をさらに添加した。攪拌を３０分間継続した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（約１００ｍＬ）中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物にＣＨ２Ｃｌ２（約５０ｍＬ）を添加し、ろ過によって固体を除去し、廃棄した。ろ液を真空中で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞１／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を取得した。
【０１８３】
収量：３．１ｇ
（ｇ）．ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−７−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−アミド
一般的手順Ｇ：実施例１５ｆに記載されている化合物（３．１ｇ）のベンゼン（１００ｍＬ）溶液に、三塩化アルミニウム（５．６ｇ）を添加し、この反応混合物を室温で２０時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（約１００ｍＬ）で反応を停止し、激しく攪拌しながら２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えて、混合物のｐＨをｐＨ８に調整した。酢酸エチル（約３００ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）及び塩水（１×１５０ｍＬ）で有機層を洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して生成物を得、さらなる精製を行わずに使用した。
【０１８４】
収量：３．５ｇ。
【０１８５】
（ｈ）．ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｈ：出発物質が残存しなくなるまで、実施例１５ｇに記載されている化合物（７０ｍｇ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−モルホリン塩酸塩（３１ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３及びＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を５０℃で攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（約１５ｍＬ）を添加した。有機層を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。１，４−ジオキサン及びＨＣｌ含有Ｈ２Ｏの混合物から凍結乾燥することによって、対応するＨＣｌ塩として表題化合物を取得した。
【０１８６】
収量：６３ｍｇ（ＨＣｌ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．４９分（方法４）。
【実施例１６】
【０１８７】
ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−７−ジメチルカルバモイルメトキシ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般的手順Ｈに従って、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２３ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液で、実施例１５ｇに記載されている化合物（７９ｍｇ）をアルキル化した。ＣＨ３ＣＮからの結晶化によって、表題化合物を精製した。
【０１８８】
収量：１５ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２３．５８分（方法５）。
【実施例１７】
【０１８９】
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｈに従って、Ｎ−（３−クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩（３７．４ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液で、実施例１５ｇに記載されている化合物（７９ｍｇ）をアルキル化した。ＣＨ３ＣＮからの結晶化によって、表題化合物を精製した。
【０１９０】
収量：８３ｍｇ（ＨＣｌ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０．８；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．４９分（方法５）。
【実施例１８】
【０１９１】
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｈに従って、２−ピコリルクロライド塩酸塩（３１ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液で、実施例１５ｇに記載されている化合物（７９ｍｇ）をアルキル化した。ＣＨ３ＣＮからの結晶化によって、表題化合物を精製した。
【０１９２】
収量：３２ｍｇ（ＨＣｌ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２２．４１分（方法６）。
【実施例１９】
【０１９３】
ビフェニル−４−カルボン酸 ［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｈに従って、３−ピコリルクロライド塩酸塩（３１ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液で、実施例１５ｇに記載されている化合物（７９ｍｇ）をアルキル化した。ＣＨ３ＣＮからの結晶化によって、表題化合物を精製した。
【０１９４】
収量：３６ｍｇ（ＨＣｌ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．７０分（方法６）。
【実施例２０】
【０１９５】
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｈに従って、４−ピコリルクロライド塩酸塩（３１ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液で、実施例１５ｇに記載されている化合物（７９ｍｇ）をアルキル化した。ＣＨ３ＣＮからの結晶化によって、表題化合物を精製した。
【０１９６】
収量：３１ｍｇ（ＨＣｌ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．０９分（方法６）。
【実施例２１】
【０１９７】
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｈに従って、２−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩（２７ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液で、実施例１５ｇに記載されている化合物（７９ｍｇ）をアルキル化した。ＣＨ３ＣＮからの結晶化によって、表題化合物を精製した。
【０１９８】
収量：５５ｍｇ（ＨＣｌ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１４．９４分（方法５）。
【実施例２２】
【０１９９】
ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−７−カルバモイルメトキシ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般的手順Ｈに従って、２−クロロアセトアミド（１８ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液で、実施例１５ｇに記載されている化合物（７９ｍｇ）をアルキル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製した（方法Ａ）。
【０２００】
収量：６０．２ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２０．４７分（方法５）。
【実施例２３】
【０２０１】
モルホリン−４−カルボン酸（３−｛１−アセチル−６−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルオキシ｝−プロピル）−アミド
一般的手順Ｈに従って、モルホリン−４−カルボン酸（３−クロロプロピル）アミド（４０ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液で、実施例１５ｇに記載されている化合物（７９ｍｇ）をアルキル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製した（方法Ａ）。
【０２０２】
収量：５２．４ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７５．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２２．３１分（方法５）。
【実施例２４】
【０２０３】
フラン−２−カルボン酸 １−アセチル−６−（３，５−ジブロモ−ベンゾイルアミノ）−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル エステル
（ａ）．Ｎ（１−アセチル−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−３，５−ジブロモ−ベンズアミド
一般的手順Ｆに従って、３，５−ジブロモベンゾイルクロライド（１．７２ｇ）のトルエン（９ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）溶液で、実施例１５ｅに記載されている化合物（１．０ｇ）をアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝８／２（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を取得した。
【０２０４】
収量：１．３ｇ
（ｂ）．Ｎ−（１−アセチル−７−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−３，５−ジブロモ−ベンズアミド
一般的手順Ｇに従って、ベンゼン（５０ｍＬ）中で、ＡｌＣｌ３（１．０ｇ）とともに、実施例２４ａに記載されている化合物（１．３ｇ）を攪拌した。さらなる精製を行わずに、得られた生成物を使用した。
【０２０５】
収量：１．３９ｇ
（ｃ）．フラン−２−カルボン酸−１−アセチル−６−（３，５−ジブロモ−ベンゾイルアミノ）−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル エステル
出発物質が残存しなくなるまで、実施例２４ｂに記載されている化合物（１００ｍｇ）、塩化フロイル（１６μＬ）及びＤＩＰＥＡ（６０μＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の混合物を室温で攪拌した。水を添加し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製した（方法Ａ）。
【０２０６】
収量：４７ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８１．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３１．６分（方法２）。
【実施例２５】
【０２０７】
Ｎ−［１−アセチル−７−（２−アミノ−エトキシ）−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジブロモ−ベンズアミド
一般的手順Ｉ：出発物質が残存しなくなるまで、実施例２４ｂに記載されている化合物（１００ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（２９ｍｇ）、ＤｔＢＡＤ（７９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ）及びポリマーに結合されたトリフェニルホスフィンの過剰量の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を室温で攪拌した。この反応混合物をろ過し、水及び塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をＣＨ３ＣＮ（約１ｍＬ）中に溶かし、ＴＦＡを２、３滴添加して、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの開裂を促進させた。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製した（方法Ａ）。
【０２０８】
収量：１７ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．６分（方法２）。
【実施例２６】
【０２０９】
｛２−［１−アセチル−６−（３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（ａ）．Ｎ−（１−アセチル−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−３，５−ジメチル−ベンズアミド
一般的手順Ｆに従って、３，５−ジメチルベンゾイルクロライド（０．９７ｇ）のトルエン（９ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）溶液で、実施例１５ｅに記載されている化合物（１．０ｇ）をアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝８／２（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を取得した。
【０２１０】
収量：１．１ｇ
（ｂ）．Ｎ−（１−アセチル−７−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−３，５−ジメチルベンズアミド
一般的手順Ｇに従って、ベンゼン（５０ｍＬ）中で、ＡｌＣｌ３（１．０ｇ）とともに、実施例２６ａに記載されている化合物（１．１ｇ）を攪拌した。さらなる精製を行わずに、得られた生成物を使用した。
【０２１１】
収量：１．３ｇ
（ｃ）．｛２−［１−アセチル−６−（３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般的手順Ｉに従って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（３７ｍｇ）、ＤｔＢＡＤ（１０１ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（７７μＬ）及びポリマーに結合されたトリフェニルホスフィンの過剰量のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液で、実施例２６ｂに記載されている化合物（１００ｍｇ）をアルキル化した。この場合には、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートは開裂されず、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）及び凍結乾燥後に表題生成物が得られた。
【０２１２】
収量：３８ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．４．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３３．１分（方法２）。
【実施例２７】
【０２１３】
Ｎ−［１−アセチル−７−（フラン−２−イルメトキシ）−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジメチル−ベンズアミド
一般的手順Ｉに従って、２−（ヒドロキシメチル）フラン（２１μＬ）、ＤｔＢＡＤ（１０１ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（７７μＬ）及びポリマーに結合されたトリフェニルホスフィンの過剰量のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液で、実施例２６ｂに記載されている化合物（１００ｍｇ）をアルキル化した。分取ＨＰＬＣ後に（方法Ａ）、凍結乾燥を行って、表題生成物を精製した。
【０２１４】
収量：１６ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３２．８分（方法２）。
【実施例２８】
【０２１５】
Ｎ−［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジクロロ−ベンズアミド
（ａ）．Ｎ−（１−アセチル−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−３，５−ジクロロ−ベンズアミド
一般的手順Ｆに従って、３，５−ジクロロベンゾイルクロライド（１．２ｇ）のトルエン（９ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）溶液で、実施例１５ｅに記載されている化合物（１．０ｇ）をアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝８／２（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を取得した。
【０２１６】
収量：１．４７ｇ
（ｂ）．Ｎ−（１−アセチル−７−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−３，５−ジクロロベンズアミド
一般的手順Ｇに従って、ベンゼン（７５ｍＬ）中で、ＡｌＣｌ３（１．５ｇ）とともに、実施例２８ａに記載されている化合物（１．４７ｇ）を攪拌した。さらなる精製を行わずに、得られた生成物を使用した。
【０２１７】
収量：１．５１ｇ
（ｃ）．Ｎ−［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジクロロ−ベンズアミド
一般的手順Ｈに従って、ＤＭＦ（１ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の混合物中の、４−ピコリルクロライド塩酸塩（３６ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ）で、実施例２８ｂに記載されている化合物（１００ｍｇ）をアルキル化した。分取ＨＰＬＣに（方法Ａ）続いて、凍結乾燥を行った後に、対応するＴＦＡ塩として表題化合物が取得された。
【０２１８】
収量：３５ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８．０分（方法２）。
【実施例２９】
【０２１９】
Ｎ−［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジメチル−ベンズアミド
一般的手順Ｊ：出発物質が残存しなくなるまで、実施例２６ｂに記載されている化合物（１００ｍｇ）、２−クロロエチルピロリジン塩酸塩（４１ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（７７μＬ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を室温で攪拌した。水を添加し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣを用いた精製後、凍結乾燥を行うことによって、対応するＴＦＡ塩として表題化合物を得た。
【０２２０】
収量：１０４ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．２分（方法２）。
【実施例３０】
【０２２１】
Ｎ−［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−７−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメトキシ）−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジメチル−ベンズアミド
一般的手順Ｊに従って、（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾール（３２ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（７７μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液で、実施例２６ｂに記載されている化合物（１００ｍｇ）をアルキル化した。分取ＨＰＬＣを用いた精製後（方法Ａ）、凍結乾燥を行って、表題化合物を得た。
【０２２２】
収量：４１ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３１．３分（方法２）。
【実施例３１】
【０２２３】
Ｎ−［１−アセチル−７−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジメチル−ベンズアミド；トリフルオロ酢酸を含む化合物
一般的手順Ｊに従って、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルクロライド塩酸塩（４２ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（７７μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液で、実施例２６ｂに記載されている化合物（１００ｍｇ）をアルキル化した。分取ＨＰＬＣを用いた精製後（方法Ａ）、凍結乾燥を行うことによって、対応するＴＦＡ塩として表題化合物を得た。
【０２２４】
収量：４３ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．２分（方法２）。
【実施例３２】
【０２２５】
Ｎ−［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−５−ブロモ−２−メチルアミノ−ベンズアミド
（ａ）．Ｎ−（１−アセチル−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−５−ブロモ−２−メチルアミノ−ベンズアミド
一般的手順Ｆに従って、５−ブロモ−２−メチルアミノ−ベンゾイルクロライド（１．４３ｇ）のトルエン（９ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）溶液で、実施例１５ｅに記載されている化合物（１．０ｇ）をアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝８／２（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を取得した。
【０２２６】
収量：５９５ｍｇ
（ｂ）．Ｎ−（１−アセチル−７−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５−ブロモ−２−メチルアミノ−ベンズアミド
一般的手順Ｇに従って、ベンゼン（５０ｍＬ）中で、ＡｌＣｌ３（０．７５ｇ）とともに、実施例３２ａに記載されている化合物（５９５ｍｇ）を攪拌した。さらなる精製を行わずに、得られた生成物を使用した。
【０２２７】
収量：４３７ｍｇ
（ｃ）．Ｎ−［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−５−ブロモ−２−メチルアミノ−ベンズアミド
一般的手順Ｈに従って、ＤＭＦ（１ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の混合物中の、４−ピコリルクロライド塩酸塩（１５ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（約１００ｍｇ）で、実施例３２ｂに記載されている化合物（４４ｍｇ）をアルキル化した。分取ＨＰＬＣ後に（方法Ｂ）、対応するＴＦＡ塩として表題化合物が取得された。
【０２２８】
収量：１８ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８．１分（方法２）。
【実施例３３】
【０２２９】
フラン−２−カルボン酸（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
（ａ）．（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−Ｂｏｃ−１，４−フェニレンジアミン（７５ｇ）、ＭｇＳＯ４（２１６ｇ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール（１．８ｇ）及びヨウ素（４．７ｇ）の混合物の無水アセトン（６００ｍＬ）溶液を２０時間還流した。ろ過によってＭｇＳＯ４を除去し、真空中でろ液を濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル＝８／２（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲルの短いプラグ上でのクロマトグラフィーを残留物に対して行い、生成物を茶色の油として得た。
【０２３０】
収量：４１ｇ。
【０２３１】
（ｂ）．（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３３ａに記載されている化合物（４１ｇ）のピリジン（２００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の塩化アセチル（２１ｍＬ）を滴下して添加した。添加完了後、この混合物を室温で３時間攪拌した。酢酸エチル（２Ｌ）とＨ２Ｏ（２Ｌ）を添加し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。酢酸エチルからの結晶化によって、表題化合物を取得した。
【０２３２】
収量：２３ｇ。
【０２３３】
（ｃ）．１−アセチル−６−アミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
一般的手順Ｇに従って、ベンゼン（７００ｍＬ）中で、ＡｌＣｌ３（４０．４ｇ）とともに、実施例３３ｂに記載されている化合物（３３．３ｇ）を攪拌した。ヘプタン／酢酸エチル＝８／２（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、生成物を精製した。
【０２３４】
収量：２２．４ｇ
（ｄ）．（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸 ９−フルオレニルメチルエステル
実施例３３ｃに記載されている化合物（２２．４ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ピリジン（６．４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を０℃まで冷却した。ＦｍｏｃＣｌ（２０．７ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下して添加し、添加が完了した後、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（８００ｍＬ）及び０．３Ｍ ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、０．３Ｍ ＨＣｌ（２×５００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）及び塩水（５００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。さらなる精製を行わずに、この生成物を次の工程で使用した。
【０２３５】
収量：４３ｇ
（ｅ）（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−７−ニトロ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸 ９−フルオレニルメチルエステル
実施例３３ｄに記載されている化合物（４３ｇ）と酢酸（２３０ｍＬ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２３０ｍＬ）に、１０分にわたって、発煙硝酸（３．０７ｍＬ）を滴下して添加した。出発物質が完全に変換されるまで、この反応混合物を攪拌し、その後、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２００ｍＬ）及び塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。メタノール（約２００ｍＬ）を添加し、真空中でＣＨ２Ｃｌ２を注意深く除去した後、この混合物を室温で一晩静置させた。明黄色の結晶をろ過によって集め、真空中で乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。
【０２３６】
収量：２９．３ｇ
（ｆ）（１−アセチル−７−アミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸 ９−フルオレニルメチルエステル
一般的手順Ｅに従って、亜鉛粉（４５ｇ）及び酢酸（２０ｍＬ）のＴＨＦ溶液（約６００ｍＬ）を用いて、実施例３３ｅに記載されている化合物（２０ｇ）を還元して、次工程で粗製のまま使用した生成物を得た。
【０２３７】
収量：２１ｇ
（ｇ）（ｌ−アセチル−７−ジメチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸 ９−フルオレニルメチル エステル
実施例３３ｆに記載された化合物（１２ｇ）、酢酸（１５．７ｍＬ）及びシアノホウ化水素ナトリウム（２．９ｇ）のメタノール溶液（２００ｍＬ）に、ホルムアルデヒド（３７％、３．８ｍＬ）の水溶液を添加して、発熱反応を起こし、白色沈殿を形成させた。攪拌を促進するために、ＭｅＯＨの追加量を添加した。１５分間攪拌した後、沈殿物をろ過によって集め、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１／１（ｖ／ｖ）で洗浄した。ろ液を部分的に濃縮して、さらに多くの固体物質を得、これも集めた。合わせた固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから再結晶し、ジメチル化された化合物を得た。
【０２３８】
収量：９．７ｇ
（ｈ）．１−アセチル−６−アミノ−７−ジメチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
実施例３３ｇに記載されている化合物（４．５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液に、ピペリジン（７．７ｍＬ）を添加した。２４時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び塩水（１ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、２００ｍＬの総容量になるように希釈した。表題化合物のこの原液（約１３．８ｍｇ／ｍＬ）をさらなる反応のために使用した。
【０２３９】
（ｉ）．フラン−２−カルボン酸（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
実施例３３ｈに記載されている化合物（９６．６ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３８μＬ）及び２−フロイルクロライド（２７μＬ）を添加し、出発物質の完全な変換が達成されるまで、得られた混合物を攪拌した。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０２４０】
収量：５．５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．０２分（方法２）。
【実施例３４】
【０２４１】
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般的手順Ａに従って、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（３９．１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例３３ｈに記載されている化合物（９６．６ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製した（方法Ｂ）。
【０２４２】
収量：３５．５ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２１．２６分（方法２）。
【実施例３５】
【０２４３】
ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般的手順Ａに従って、４−ビフェニルカルボン酸（５４．４ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例３３ｈに記載されている化合物（９６．６ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製した（方法Ｂ）。
【０２４４】
収量：３１．５ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２４．９２分（方法２）。
【実施例３６】
【０２４５】
Ｎ−（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３，５−ジブロモ−ベンズアミド
一般的手順Ａに従って、３，５−ジブロモ安息香酸（７７ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例３３ｈに記載されている化合物（９６．６ｍｇ）をアシル化した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮからの結晶化によって、表題化合物を精製した。
収量：２４．３ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２７．７１分（方法２）。
【実施例３７】
【０２４６】
シクロペンタンカルボン酸（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル−アミド
一般的手順Ａに従って、シクロペンタンカルボン酸（１２８μＬ）、ＨＡＴＵ（２２４ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（４００μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例３３ｈに記載されている化合物（１３７ｍｇ）をアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０２４７】
収量：１４８ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１２．９３分（方法１）。
【実施例３８】
【０２４８】
Ｎ−（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−イソブチラミド
一般的手順Ａに従って、イソ酪酸（１１０μＬ）、ＨＡＴＵ（２２４ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（４００μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例３３ｈに記載されている化合物（１３７ｍｇ）をアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０２４９】
収量：４３ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．９９分（方法１）。
【実施例３９】
【０２５０】
フラン−２−カルボン酸（１−アセチル−７−フラン−２−イルカルボニルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−アミド
実施例３３ｆに記載されている化合物（１５０ｍｇ）とトリエチルアミン（４３μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、２−フロイルクロライド（３０μＬ）を添加した。出発物質が完全に消費された後、１ＭのＨＣｌ水溶液を添加し、有機層を分離した後、ピペリジン（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を一晩攪拌した。この反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって、表題化合物を精製した。
【０２５１】
収量：１８ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．９２分（方法２）。
【実施例４０】
【０２５２】
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−プロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
（ａ）．１−アセチル−６−アミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−プロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
一般的手順Ｋ：実施例３３ｆに記載されている化合物（７５０ｍｇ）、酢酸（９５３μＬ）、シアノホウ化水素ナトリウム（１３５ｍｇ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に、プロピオンアルデヒド（９４．２μＬ）を添加した。この混合物を１８時間攪拌し、水を添加し、ろ過によって沈殿物を集めた。沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶かし、ピペリジン（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１８時間攪拌した。この反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、有機層を分離し、５０ｍＬの総容量になるように希釈した。以下の反応のためにこの溶液を使用した。
【０２５３】
（ｂ）．５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−プロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般的手順Ａに従って、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（３９．１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例４０ａに記載されている化合物（１００ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製し、凍結乾燥した。
【０２５４】
収量：１８．３ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２３．９６分（方法２）。
【実施例４１】
【０２５５】
ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−７−エチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
（ａ）．１−アセチル−６−アミノ−７−エチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
一般的手順Ｋに従って、アセトアルデヒド（７３．３μＬ）を用いて、実施例３３ｆに記載されている化合物（７５０ｍｇ）をアルキル化し、ピペリジン（１ｍＬ）で脱保護し、ワークアップ及び希釈の後、表題化合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液を得た。
【０２５６】
（ｂ）．ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−７−エチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般的手順Ａに従って、４−ビフェニルカルボン酸（５４．４ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例４１ａに記載されている化合物（１００ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製し、凍結乾燥した。
【０２５７】
収量：９．８ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２５．５５分（方法２）。
【実施例４２】
【０２５８】
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド
（ａ）．１−アセチル−６−アミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
一般的手順Ｋに従って、４−ピリジンカルボキサルデヒド（１２５μＬ）を用いて、実施例３３ｆに記載されている化合物（７５０ｍｇ）をアルキル化し、ピペリジン（１ｍＬ）で脱保護し、ワークアップ及び希釈の後、表題化合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液を得た。
【０２５９】
（ｂ）．５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛ｌ−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド
一般的手順Ａに従って、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（３９．１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例４２ａに記載されている化合物（１１４ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製し、凍結乾燥した。
【０２６０】
収量：５１ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３．１９分（方法２）。
【実施例４３】
【０２６１】
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド
（ａ）．１−アセチル−６−アミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
一般的手順Ｋに従って、３−ピリジンカルボキサルデヒド（１２５μＬ）を用いて、実施例３３ｆに記載されている化合物（７５０ｍｇ）をアルキル化し、ピペリジン（１ｍＬ）で脱保護し、ワークアップ及び希釈の後、表題化合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液を得た。
【０２６２】
（ｂ）．５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド
一般的手順Ａに従って、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（３９．１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例４３ａに記載されている化合物（１１４ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製し、凍結乾燥した。
【０２６３】
収量：４４ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３．４５分（方法２）。
【実施例４４】
【０２６４】
Ｎ−（１−アセチル−７−イソブチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３，５−ジブロモ−ベンズアミド
（ａ）．１−アセチル−６−アミノ−７−イソブチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
一般的手順Ｋに従って、イソブチルアルデヒド（１１９μＬ）を用いて、実施例３３ｆに記載されている化合物（７５０ｍｇ）をアルキル化し、ピペリジン（１ｍＬ）で脱保護し、ワークアップ及び希釈の後、表題化合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液を得た。
【０２６５】
（ｂ）．Ｎ−（１−アセチル−７−イソブチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１．２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３，５−ジブロモ−ベンズアミド
一般的手順Ａに従って、３，５−ジブロモ安息香酸（７７ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例４４ａに記載されている化合物（１１４ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製し、凍結乾燥した。
【０２６６】
収量：５４ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２９．４７分（方法２）。
【実施例４５】
【０２６７】
ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−７−ベンジルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
（ａ）．ｌ−アセチル−６−アミノ−７−ベンジルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
一般的手順Ｋに従って、ベンズアルデヒド（１３３μＬ）を用いて、実施例３３ｆに記載されている化合物（７５０ｍｇ）をアルキル化し、ピペリジン（１ｍＬ）で脱保護し、ワークアップ及び希釈の後、表題化合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液を得た。
【０２６８】
（ｂ）．ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−７−ベンジルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般的手順Ａに従って、４−ビフェニルカルボン酸（５４．４ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例４５ａに記載されている化合物（１１３ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製し、凍結乾燥した。
【０２６９】
収量：１１４ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２６．４６分（方法２）。
【実施例４６】
【０２７０】
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸 （１−アセチル−７−ベンジルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般的手順Ａに従って、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（３９．１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例４５ａに記載されている化合物（１１３ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製し、凍結乾燥した。
【０２７１】
収量：１０７ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８．５９分（方法２）。
【実施例４７】
【０２７２】
Ｎ−｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−３，５−ジブロモ−ベンズアミド
一般的手順Ａに従って、３，５−ジブロモ安息香酸（７７ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例４３ａに記載されている化合物（１１４ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製し、凍結乾燥した。
【０２７３】
収量：４１ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７７．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１４．８８分（方法２）。
【実施例４８】
【０２７４】
Ｎ−（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３，５−ジブロモ−ベンズアミド
（ａ）．４−メチル−１，２−ジヒドロキノリン
レピジン（１０．０ｇ）のＴＨＦ溶液を−７８℃まで冷却した後、ＢＨ３・ＴＨＦのＴＨＦ溶液（１Ｍ，７０ｍＬ）を添加した。２時間後、二水素化ビス（２−メトキシ−エトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（３．５Ｍ，４０ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに２時間攪拌した。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で部分的に濃縮して、表題化合物を結晶化させた。ろ過によってこの結晶を集め、真空中での乾燥後３．５ｇを得た。残りの母液を真空中で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル＝０／１＝＞１／０（ｖ／ｖ）を溶離液として使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物がさらに４．４ｇ得られた。
【０２７５】
収量：７．９ｇ
（ｂ）．１−アセチル−４−メチル−１，２−ジヒドロキノリン
一般的手順Ｃに従って、塩化アセチル（１１．８ｍＬ）及びＤＭＡ（３４ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を用いて、実施例４８ａに記載されている化合物（７．９ｇ）を０℃でアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝６／４を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０２７６】
収量：８．８ｇ
（ｃ）．１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
一般的手順Ｇに従って、ベンゼン（２５０ｍＬ）中で、ＡｌＣｌ３（１８．８ｇ）とともに、実施例４８ｂに記載されている化合物（８．８ｇ）を攪拌した。さらなる精製を行わずに、得られた生成物を使用した。
【０２７７】
収量：１２．０ｇ
（ｄ）．１−アセチル−４−メチル−６−ニトロ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例４８ｃに記載されている化合物（５．０ｇ）及び無水酢酸（１８９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、発煙ＨＮＯ３（９．４ｍＬ）を滴下して添加した。反応が完了した後、水を添加し、有機層を塩水で洗浄し、分離し、真空中で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル＝６／４（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０２７８】
収量：３．８６ｇ
（ｅ）．１−アセチル−６−アミノ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
一般的手順Ｅに従って、亜鉛粉（１６ｇ）及び酢酸（７ｍＬ）のＴＨＦ溶液（約２５０ｍＬ）を用いて、実施例４８ｄに記載されている化合物（３．８６ｇ）を還元して、次工程で粗製のまま使用された生成物を得た。
【０２７９】
収量：２．２ｇ
（ｆ）．（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸 ９−フルオレニルメチルエステル
実施例４８ｅに記載されている化合物（１．０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（３１４μＬ）を添加し、得られた混合物を０℃まで冷却した。ＦｍｏｃＣｌ（１．０１ｇ）を添加し、この混合物を室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル＝６／４（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０２８０】
収量：９５０ｍｇ
（ｇ）．（１−アセチル−４−メチル−７−ニトロ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸 ９−フルオレニルメチル エステル
実施例４８ｆに記載されている化合物（８５０ｍｇ）及び無水酢酸（１７μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、発煙ＨＮＯ３（８４２μＬ）を滴下して添加した。反応が完了した後、水を添加し、有機層を塩水で洗浄し、分離し、真空中で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル＝９／１＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０２８１】
収量：７１４ｍｇ
（ｈ）．（１−アセチル−７−アミノ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸 ９−フルオレニル エステル
一般的手順Ｅに従って、亜鉛粉（５．６ｇ）及び酢酸（２．４ｍＬ）のＴＨＦ溶液（約５０ｍＬ）を用いて、実施例４８ｇに記載されている化合物（２．３７ｇ）を還元して、次工程で粗製のまま使用された生成物を得た。
【０２８２】
収量：２．６６ｇ
（ｉ）．（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸 ９−フルオレニルメチル エステル
実施例４８ｈに記載された化合物（２．６６ｇ）、酢酸（３．１ｍＬ）及びシアノホウ化水素ナトリウム（２３２ｍｇ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に、ホルムアルデヒド（３７％、６５０μＬ）の水溶液を添加し、得られた混合物を１８時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り込み、水及び塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル＝９／１＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０２８３】
収量：１．０ｇ
（ｊ）．１−アセチル−６−アミノ−７−ジメチルアミノ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例４８ｉに記載されている化合物（１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ピペリジン（１．８ｍＬ）を添加し、出発物質が残存しなくなるまで、この混合物を攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル＝９／１＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０２８４】
収量：３７０ｍｇ。
【０２８５】
（ｋ）．Ｎ−（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３，５−ジブロモ−ベンズアミド
一般的手順Ａに従って、３，５−ジブロモ安息香酸（７０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１３１ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１２０μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液で、実施例４８ｊに記載されている化合物（７４ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製し、凍結乾燥した。
【０２８６】
収量：８２ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２２．４０分（方法２）。
【実施例４９】
【０２８７】
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般的手順Ａに従って、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（５２ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１３１ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１２０μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液で、実施例４８ｊに記載されている化合物（７４ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製し、凍結乾燥した。
【０２８８】
収量：６９ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．０１分（方法２）。
【実施例５０】
【０２８９】
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般的手順Ａに従って、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（５２ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１３１ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１２０μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液で、実施例４８ｊに記載されている化合物（７４ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製し、凍結乾燥した。
【０２９０】
収量：８１ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．４９分（方法２）。
【実施例５１】
【０２９１】
ＣＨＯ−ＦＳＨインビトロ生物活性
ヒトＦＳＨ受容体が安定的にトランスフェクトされ、ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を指示するｃＡＭＰ応答要素（ＣＲＥ）／プロモーターが同時トランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞中で、化合物のＦＳＨ活性を調べた。Ｇｓ共役型ＦＳＨ受容体へのリガンドの結合はｃＡＭＰを増加させ、次いで、このｃＡＭＰの増加がルシフェラーゼレポーター構築物のトランス活性化の増加を誘導するであろう。アンタゴニスト特性を調べるために、被検化合物の不存在下で、ｃＡＭＰ蓄積の最大刺激の約８０％を誘導する濃度の組換えＦＳＨを添加した（ｒｅｃ−ｈＦＳＨ、１０ｍＵ／ｍＬ）。ルミネセンスカウンターを用いてルシフェラーゼシグナルを定量した。被検化合物については、ＥＣ５０値（最大の半分（５０％）の刺激又は抑制を引き起こす被検化合物の濃度）を算出した。この目的のために、ソフトウェアプログラムＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ， ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）を使用した。
【０２９２】
全実施例の化合物が、アゴニスト又はアンタゴニストアッセイの設定の一方又は両方において、１０−５Ｍ未満のＥＣ５０（ＩＣ５０）値を示した。実施例５−８、１０−１４、１６、１８−２０、３３−３５、３７、３８、４１及び４５−５０の化合物は、前記アッセイの少なくとも１つで、１０−７Ｍ未満のＥＣ５０を示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＦＳＨ受容体調節活性を有する化合物、特に、テトラヒドロキノリン誘導体に関し、前記化合物を含有する薬学的組成物、及び医学的な治療における前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
性腺刺激ホルモンは、代謝、温度調節及び生殖過程を含む様々な身体機能において重要な役割を果たす。性腺刺激ホルモンは、特定の性腺細胞種に作用して、卵巣及び精巣の分化及びステロイド産生を開始させる。下垂体の性腺刺激ホルモンであるＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）は、例えば、卵胞の発育及び成熟の刺激において中心的な役割を果たしているのに対して、ＬＨ（黄体形成ホルモン）は、排卵を誘発する（Ｓｈａｒｐ， Ｒ．Ｍ． Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ３３：７８７−８０７，１９９０ ； Ｄｏｒｒｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ， Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ． Ｈｏｒｍ． Ｒｅｓ． ３５：３０１−３４２，１９７９）。現在、ＦＳＨは、卵巣刺激、すなわち、体外受精（ＩＶＦ）のための過排卵誘発及び無排卵性の不妊女性における排卵の誘発（Ｉｎｓｌｅｒ， Ｖ． ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ３３：８５−９７，１９８８， Ｎａｖｏｔ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｗａｋｓ， Ｊ． Ｖｉｔｒｏ Ｆｅｒｔ． Ｅｍｂｒｙｏ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ５： ３−１３，１９８８）、並びに男性性腺機能低下症及び男性不妊のために、ＬＨ又はｈＣＧと組み合わせて、臨床的に使用されている。
【０００３】
性腺刺激ホルモンＦＳＨは、性腺刺激ホルモン放出ホルモン及びエストロゲンの影響下にある下垂体前葉から並びに妊娠中の胎盤から放出される。女性では、ＦＳＨは、卵巣に作用して卵胞の発育を促進し、エストロゲンの分泌を制御する主要なホルモンである。男性では、ＦＳＨは、精細管を完全な状態にするために必要であり、配偶子形成を補助するためにセルトリ細胞に作用する。精製されたＦＳＨは、女性の不妊及び男性における幾つかの種類の精子形成不全を治療するために、臨床的に使用されている。治療用に設計された性腺刺激ホルモンは、ヒトの尿から単離することができるが、低い純度である（Ｍｏｒｓｅ ｅｔ ａｌ， Ａｍｅｒ． Ｊ． Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １７：１４３，１９８８）。あるいは、性腺刺激ホルモンは、組換え性腺刺激ホルモンとして調製することができる。組換えヒトＦＳＨは市販されており、援助生殖において使用されている（Ｏｌｉｊｖｅ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ． Ｈｕｍ． Ｒｅｐｒｏｄ． ２：３７１，１９９６ ；Ｄｅｖｒｏｅｙ ｅｔ ａｌ． Ｌａｎｃｅｔ ３３９：１１７０，１９９２）。
【０００４】
ＦＨＳホルモンの作用は、Ｇタンパク質共役受容体の巨大ファミリーの一員である特異的な原形質膜受容体によって媒介される。これらの受容体は、７つの膜貫通ドメインを有する単一のポリペプチドからなり、Ｇｓタンパク質と相互作用して、例えば、アデニル酸シクラーゼの活性化を誘導する。
【０００５】
ＦＳＨ受容体は、卵胞の成長過程における極めて特異的な標的であり、専ら卵巣中に発現される。この受容体を遮断し、又はＦＳＨによって媒介される受容体の活性化後に本来誘導されるシグナル伝達を阻害すると、卵胞の発育を妨げるため、排卵と受胎能力が阻害される。従って、低分子量のＦＳＨアンタゴニストは、新しい避妊薬の基礎を成し得る。このようなＦＳＨアンタゴニストは、例えば骨量に対する悪影響を避けるために、エストロゲンの産生を十分に保ちながら、卵胞の発育を低下させる（排卵がなくなる。）ことができるであろう。これに対して、ＦＳＨ受容体活性を刺激する化合物は、天然リガンドの性腺刺激効果を模倣する役目を果たし得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ＦＳＨ受容体に対する調節活性を選択的に有する低分子量ホルモン類縁体の調製を記載する。本発明の化合物は、ＦＳＨ受容体の（部分）アゴニスト又は（部分）アンタゴニストの何れかとして、使用することができる。
【０００７】
このように、式Ｉ
【０００８】
【化２】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ又はＭｅであり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルコキシ又は（２−６）ヘテロシクロアルキル（２−４Ｃ）アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ又はＲ７であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ又はＲ７であり、
（但し、Ｒ４がＨであれば、Ｒ５はＨ、ＯＨ又は（１−４Ｃ）アルコキシではなく、Ｒ５がＨであれば、Ｒ４はＨ、ＯＨ又は（１−４Ｃ）アルコキシではない。）
Ｒ６は、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（６Ｃ）アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル又は（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ７は、アミノ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（６Ｃ）アリールカルボニルアミノ、（６Ｃ）アリールカルボニルオキシ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルオキシ、Ｒ８−（２−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｒ８−（２−４Ｃ）アルコキシ、Ｒ９−メチルアミノ又はＲ９−メトキシであり、
Ｒ８は、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルアミノ又は（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノであり、
Ｒ９は、アミノカルボニル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール又は（６Ｃ）アリールである。］
で表わされる以下のクラスのテトラヒドロキノリン化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩が、ＦＳＨ調節活性を有することが見出された。
Ｒ４及びＲ５は、前記基の各々から独立に選択することが可能であり、同一である必要はない。
【０００９】
本発明の化合物は、ＦＳＨ受容体機能を調節し、それらがアゴニストのように挙動するのであれば、天然のＦＳＨと同じ臨床用途に使用することが可能であり、改変された安定性特性を示し、異なる態様で投与し得るという利点がある。本発明の化合物がＦＳＨ受容体を遮断すれば、本発明の化合物は、例えば避妊薬として使用することができる。
【００１０】
このように、本発明のＦＳＨ受容体調節物質は、不妊の治療、避妊並びに乳癌、前立腺癌及び子宮内膜症などのホルモン依存性疾患の治療に使用し得る。
【００１１】
以下の用語は、本明細書及び特許請求の範囲に使用される以下に記されている表記の意味を有するものとする。
【００１２】
本明細書において使用される（１−４Ｃ）アルキルという用語は、１ないし４個の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【００１３】
本明細書において使用される（１−６Ｃ）アルキルという用語は、１ないし６個の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びヘキシルを意味する。（１−５Ｃ）アルキル基が好ましく、（１−４Ｃ）アルキルが最も好ましい。
【００１４】
（３−８Ｃ）シクロアルキルという用語は、３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。（３−６Ｃ）シクロアルキル基が好ましい。
【００１５】
（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルという用語は、２ないし６個の炭素原子、好ましくは３ないし５個の炭素原子を有し且つＮ、Ｏ及び／又はＳから選択される１個のヘテロ原子を少なくとも含む、ヘテロ原子（可能な場合）又は炭素原子を介して結合され得るヘテロシクロアルキル基を意味する。好ましいヘテロ原子は、Ｎ又はＯである。最も好ましいのは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びピロリジニルである。
【００１６】
（１−４Ｃ）アルコキシという用語は、１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は先述した定義と同じ意味を有する。（１−２Ｃ）アルコキシ基が好ましい。
【００１７】
（２−４Ｃ）アルコキシという用語は、２ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は先述した定義と同じ意味を有する。
【００１８】
本明細書において使用される（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノという用語は、それぞれ１ないし４個の炭素原子を含有し、先述した定義と同じ意味を有するアルキル基で一置換又は二置換されたアミノ基を意味する。
【００１９】
本明細書において使用される（６Ｃ）アリールという用語は、ヒドロキシ、アミノ、ヨード、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノ（アルキル、アルコキシ及び（ジ）アルキルアミノ部分は、先述した定義と同じ意味を有する。）から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換し得るフェニル基、例えば、フェニル、３，５−ジブロモフェニル、４−ビフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−ブロモ−６−メチルアミノ−フェニル、３−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル及び３，５−ジメチルフェニルを意味する。
【００２０】
（２−５Ｃ）ヘテロアリールという用語は、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、チエニル又はフリルのような、２ないし５個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選択される１個のヘテロ原子を少なくとも含む、置換された又は置換されていない芳香族基を意味する。ヘテロアリール基上の置換基は、（６Ｃ）アリール基に対して列挙されている置換基の群から選択し得る。ヘテロアリール基は、炭素原子又は（可能であれば）ヘテロ原子を介して結合し得る。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリル及びピリジルである。
【００２１】
本明細書において使用されるジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルコキシという用語は、２ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基のアルキル部分に、アミノ基を介して接続された（ジ）アルキルアミノ基（１又は複数の各アルキル部分は１ないし４個の炭素原子を含有する。）を意味し、（ジ）アルキルアミノ基及びアルコキシ基は、先述した定義と同じ意味を有する。
【００２２】
本明細書において使用される（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（２−４Ｃ）アルコキシという用語は、２ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基のアルキル部分に接続された、２ないし６個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味し、アルコキシ基及びヘテロシクロアルキル基は、先述した定義と同じ意味を有する。
【００２３】
本明細書において使用される（６Ｃ）アリールカルボニルアミノという用語は、カルボニルアミノ基のカルボニル部分に接続された、（６Ｃ）アリール基について列記されている置換基の群から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換されたフェニル基を意味し、（６Ｃ）アリール部分は、先述した定義と同じ意味を有する。
【００２４】
本明細書において使用される（６Ｃ）アリールカルボニルオキシという用語は、カルボニルオキシ基のカルボニル部分に接続された、（６Ｃ）アリール基について列記されている置換基の群から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換されたフェニル基を意味し、（６Ｃ）アリール部分は、先述した定義と同じ意味を有する。
【００２５】
本明細書において使用される（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルアミノという用語は、カルボニルアミノ基のカルボニル部分に接続された、（６Ｃ）アリール基について列記されている置換基の群から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換された２ないし５個の炭素原子を含有するヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールカルボニルアミノ基中のヘテロアリール部分は、先述した定義と同じ意味を有する。
【００２６】
本明細書において使用される（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルオキシという用語は、カルボニルオキシ基のカルボニル部分に接続された、（６Ｃ）アリール基について列記されている置換基の群から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換された２ないし５個の炭素原子を含有するヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールカルボニルオキシ基中のヘテロアリール部分は、先述した定義と同じ意味を有する。
【００２７】
本明細書において使用される（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノという用語は、カルボニルアミノ基のカルボニル部分に結合された、２ないし６個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味し、ヘテロシクロアルキル基は、先述した定義と同じ意味を有する。
【００２８】
本明細書において使用される（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルという用語は、１ないし４個の炭素原子を有するそのアルキル基がアミノ基を介してカルボニル基に結合された（ジ）アルキルアミノ基を意味し、（ジ）アルキルアミノ基は、先述した定義と同じ意味を有する。
【００２９】
本明細書において使用される（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルアミノという用語は、１ないし４個の炭素原子を有するそのアルキル基がアミノ基を介してカルボニルアミノ基のカルボニル部分に結合されることによって尿素官能性を与える（ジ）アルキルアミノ基を意味し、（ジ）アルキルアミノ基は、先述した定義と同じ意味を有する。
【００３０】
本明細書において使用される（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノという用語は、カルボニルアミノ基のカルボニル部分に結合されることによってカルバメート官能性を与える、１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルコキシ基は、先述した定義と同じ意味を有する。
【００３１】
本明細書において使用されるＲ８−（２−４Ｃ）アルキルアミノという用語は、先述した定義と同じ意味を有する（２−４Ｃ）アルキルアミノ基のアルキル部分に結合されたＲ８基を意味する。
【００３２】
本明細書において使用されるＲ８−（２−４Ｃ）アルコキシという用語は、先述した定義と同じ意味を有する（２−４Ｃ）アルコキシ基のアルキル部分に結合されたＲ８基を意味する。
【００３３】
本明細書において使用されるＲ９−メチルアミノという用語は、メチルアミノ基のメチル部分に結合されたＲ９基を意味する。
【００３４】
本明細書において使用されるＲ９−メトキシという用語は、メトキシ基のメチル部分に結合されたＲ９基を意味する。
【００３５】
薬学的に許容される塩という用語は、医学的な評価の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを生じることなくヒト及び下等動物の組織に接触して使用するのに適しており、且つ合理的なベネフィット／リスク比に相応する塩を表す。薬学的に許容される塩は、本分野において周知である。薬学的に許容される塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製の間に得ることができ、又は遊離の塩基官能基が存在する場合には、遊離の塩基官能基を、塩酸、リン酸若しくは硫酸などの適切な無機酸と反応させ、若しくは例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸と反応させることによって別個に得ることができる。酸官能基が存在する場合には、酸官能基を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムなどの有機又は無機塩基と反応させることができる。
【００３６】
このように、本発明は、本明細書において上記のとおり定義された式Ｉの化合物に関する。
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３がＨ、ヒドロキシ又は（１−４Ｃ）アルコキシである、式Ｉの化合物に関する。
【００３８】
本発明は、Ｒ４がＨ、ＯＨ又は（１−４Ｃ）アルコキシである、式Ｉの化合物にも関する。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５がＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ又はＲ７である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（６Ｃ）アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル又は（１−６Ｃ）アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が（２−５Ｃ）ヘテロアリール又は（６Ｃ）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００４２】
別の側面において、Ｒ６中のヘテロアリール基は、４又は５個のＣ原子からなる。
【００４３】
本発明は、Ｒ７が（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルオキシ、Ｒ８−（２−４Ｃ）アルコキシ、Ｒ９−メチルアミノ又はＲ９−メトキシである、式Ｉの化合物にも関する。
【００４４】
本発明の別の側面は、Ｒ７が（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルオキシ、Ｒ８−（２−４Ｃ）アルコキシ、Ｒ９−メチルアミノ又はＲ９−メトキシである、式Ｉの化合物である。
【００４５】
さらに別の側面において、本発明は、Ｒ７が（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｒ８−（２−４Ｃ）アルコキシ、Ｒ９−メチルアミノ又はＲ９−メトキシである、式Ｉの化合物に関する。
【００４６】
別の側面において、本発明は、Ｒ７中のＲ８−（２−４Ｃ）アルコキシがＲ８−エトキシである、式Ｉの化合物に関する。
【００４７】
さらに別の側面において、本発明は、Ｒ７中のＲ８−（２−４Ｃ）アルキルアミノがＲ８−エチルアミノである、式Ｉの化合物に関する。
【００４８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ８がアミノ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ又は（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ８がアミノ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル又は（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５０】
さらに別の実施形態において、本発明は、Ｒ８がアミノ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル又は（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５１】
本発明は、Ｒ８がアミノ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ又は（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物にも関する。
【００５２】
本発明のさらに別の側面において、式Ｉの化合物中のＲ８は、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ又は（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルである。
【００５３】
別の側面において、本発明は、Ｒ８中のヘテロシクロアルキル基が４又は５個のＣ原子からなる式Ｉの化合物に関する。
【００５４】
本発明の別の実施形態によれば、式ＩのＲ９は、アミノカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール又は（６Ｃ）アリールである。
【００５５】
本発明のさらに別の実施形態によれば、式ＩのＲ９中のヘテロアリール基は、３、４又は５個のＣ原子からなる。
【００５６】
本発明のさらに別の側面は、上記の基Ｒ１からＲ９までの全ての具体的な定義が式Ｉの化合物において組み合わされている化合物に関する。
【００５７】
本発明の化合物を調製するための適切な方法が以下に概説されている。
【００５８】
【化３】
Ｒ４及びＲ５が（１−４Ｃ）アルコキシであり、Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ６が先述した定義のとおりである本発明の化合物は、一般式ＩＩの適切に置換されたアニリンから開始し、多くの文献に記載されているＳｋｒａｕｐ反応を用いて調製することができ、式ＩＩＩ−ａの２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体が得られる。
【００５９】
関連するＳｋｒａｕｐ環縮合は、文献：Ａ． Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． ５４：１７２６，１９２１；Ｒ． Ｌ． Ａｔｋｉｎｓ ａｎｄ Ｄ． Ｅ． Ｂｌｉｓｓ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４３：１９７５，１９７８；Ｊ． Ｖ． Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｂ．Ｓ． Ｒａｕｃｋｍａｎ， Ｄ．Ｐ． Ｂａｃｃａｎａｒｉ ａｎｄ Ｂ． Ｒｏｔｈ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３２： １９４２，１９８９ ；Ｗ．Ｃ． Ｌｉｎ， Ｓ．−Ｔ． Ｈｕａｎｇ ａｎｄ Ｓ．−Ｔ． Ｌｉｎ， Ｊ． Ｃｈｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ４３：４９７，１９９６ ；Ｊ． Ｐ． Ｅｄｗａｒｄｓ， Ｓ． Ｊ． Ｗｅｓｔ， Ｋ．Ｂ． Ｍａｒｓｃｈｋｅ， Ｄ．Ｅ． Ｍａｉｓ， Ｍ．Ｍ． Ｇｏｔｔａｒｄｉｓ ａｎｄ Ｔ．Ｋ． Ｊｏｎｅｓ， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ４１：３０３，１９９８に記載されている。
【００６０】
上記の反応は、ヨウ素又は塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはヨウ化水素水溶液などのプロトン酸の存在下で、アセトン又は酸化メシチル中において、高温で行われるのが通例である。あるいは、式ＩＩＩ−ａの１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリンは、ＭｇＳＯ４、４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール及びヨウ素の存在下で、式ＩＩの対応するアニリンをアセトンと反応させることによって調製することができる（Ｌ． Ｇ． Ｈａｍａｎｎ， Ｒ．Ｉ． Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｌ． Ｚｈｉ， Ｊ．Ｐ． Ｅｄｗａｒｄｓ ａｎｄ Ｘ．−Ｎ． Ｗａｎｇ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ， ４１：６２３，１９９８）。さらに別の操作では、前記反応は、ランタニドトリフラート（例えば、スカンジウムトリフラート）を触媒として用いて、アセトン中で行うことができる。この場合には、反応は、慣用の加熱又はマイクロ波照射を用いて、室温又は高温で行うことができる（Ｍ． Ｅ． Ｔｈｅｏｃｌｉｔｏｕ ａｎｄ Ｌ． Ａ． Ｒｏｂｉｎｓｏｎ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ４３： ３９０７，２００２）。
【００６１】
出発物質は、市販の供給源から直接取得することができ、又は当業者が容易に調製することができる。
【００６２】
式ＩＩＩ−ｂの化合物は、メチルビニルケトンとの反応によって、一般式ＩＩのアニリンから調製することができる。関連する環化は、米国特許第２，６８６，１８２号に記載されている（Ｂａｄｉｓｃｈｅ Ａｎｉｌｉｎ−＆ Ｓｏｄａ−Ｆａｂｒｉｋ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）。
【００６３】
続く式ＩＩＩ−ａ−ｂの化合物の１−Ｎ−アセチル化（Ｒ１及びＲ２は、先に定義したとおりである。）は、標準的な条件を用いて行うことができる。典型的な実験では、無水酢酸中を還流させながら式ＩＩＩの化合物を加熱するか、又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン若しくは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン若しくはピリジンなどの溶媒中において、式ＩＩＩの化合物を塩化アセチルと反応させて、式ＩＶ−ａ−ｂのＮ−アセチル化４−メチル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体を与える。
【００６４】
ジヒドロキノリン骨格の関連するＮ−アシル化が、文献：「Ｇ． Ｒｅｄｄｅｌｉｅｎ ａｎｄ Ａ． Ｔｈｕｒｍ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． ６５： １５１１， １９３２ ； Ｚｈ． Ｖ． Ｓｈｍｙｒｅｖａ， Ｋｈ． Ｓ． Ｓｈｉｋｈａｌｉｅｖ ａｎｄ Ｅ．Ｂ． Ｓｈｐａｎｉｇ， Ｉｚｖ． Ｖｙｓｓｈ． Ｕｃｈｅｂｎ． Ｚａｖｅｄ．， Ｋｈｉｍ． Ｋｈｉｍ． Ｔｅｋｈｎｏｌ． ３１：４５，１９８８ ； Ｚｈ． Ｖ． Ｓｈｍｙｒｅｖａ， Ｋｈ． Ｓ． Ｓｈｉｋｈａｌｉｅｖ， Ｌ．Ｐ． Ｚａｌｕｋａｅｖ， Ｙ．Ａ． Ｉｖａｎｏｖ， Ｙ．Ｓ． Ｒｙａｂｏｋｏｂｙｌｋｏ ａｎｄ Ｉ．Ｅ． Ｐｏｋｒｏｖｓｋａｙａ， Ｚｈ． Ｏｂｓｈｃｈ． Ｋｈｉｍ． ５９： １３９１，１９８９」に記載されている。
【００６５】
ジヒドロキノリン足場の４位への必要な（置換された）フェニル基の導入は、ベンゼン又は一般構造ＩＶ−ａ−ｂの化合物で適切に置換されたベンゼンのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化によって行うことができる。この反応は、純ベンゼン若しくは適切に置換されたベンゼン中において、又はベンゼン若しくは適切に置換されたベンゼンを試薬としてヘプタン若しくはヘキサンなどの適切な不活性溶媒中で、ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３、ＡｌＢｒ３、ＦｅＣｌ３又はＳｎＣｌ４）の触媒下において、高温で実施されるのが通例である。２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリンによるＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化は、文献「Ｂ． Ａ． Ｌｕｇｏｖｉｋ， Ｌ．Ｇ． Ｙｕｄｉｎ ａｎｄ Ａ．Ｎ． Ｋｏｓｔ， Ｄｏｋｌ． Ａｋａｄ． Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ， １７０：３４０，１９６６；Ｂ．Ａ． Ｌｕｇｏｖｉｋ， Ｌ．Ｇ． Ｙｕｄｉｎ， Ｓ．Ｍ． Ｖｉｎｏｇｒａｄｏｖａ ａｎｄ Ａ．Ｎ． Ｋｏｓｔ， Ｋｈｉｍ． Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ． Ｓｏｅｄｉｎ， ７：７９５，１９７１」に記載されている。
【００６６】
あるいは、一般構造Ｖ−ｂの化合物を得るために、一般構造ＩＩのアニリンを、アセトニトリル中の適切に置換された１−メチルスチレン誘導体及びホルムアルデヒドと、室温又は高温で反応させることができる。関連する環化が、文献：「Ｊ．Ｍ． Ｍｅｌｌｏｒ ａｎｄ Ｇ．Ｄ． Ｍｅｒｒｉｍａｎ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ５１：６１１５，１９９５」に記載されている。
【００６７】
次いで、一般構造Ｖ−ａ−ｂの化合物のテトラヒドロキノリン骨格の６位を位置選択的にニトロ化して、一般構造ＶＩ−ａ−ｂの化合物を得ることができる。この反応は、ニトロ化試薬として硝酸と無水酢酸の混合物を用いて、−１０℃から室温の範囲の温度で、ジクロロメタンの中で行われるのが通例である。あるいは、氷酢酸中又は酢酸とジクロロメタンの混合物中の一般構造Ｖ−ａ−ｂの化合物の溶液に、硝酸を添加することもできる。テトラヒドロキノリンの関連する位置選択的ニトロ化は、文献：「Ｂ． Ｇｏｌａｎｋｉｅｗｉｃｚ， Ｐｏｌ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， ５４： ３５５，１９８０ ； Ｚｈ． Ｖ． Ｓｈｍｙｒｅｖａ， Ｋｈ． Ｓ． Ｓｈｉｋｈａｌｉｅｖ， Ｌ． Ｐ． Ｚａｌｕｋａｅｖ， Ｙ．Ａ． Ｉｖａｎｏｖ， Ｙ．Ｓ． Ｒｙａｂｏｋｏｂｙｌｋｏ ａｎｄ Ｉ． Ｅ． Ｐｏｋｒｏｖｓｋａｙａ， Ｚｈ． Ｏｂｓｈｃｈ． Ｋｈｉｍ． ５９： １３９１，１９８９」中に記載されている。
【００６８】
一般構造ＶＩ−ａ−ｂの化合物のニトロ基の還元は、遷移金属によって触媒される水素付加、硫化物での処理、鉄又はその他の金属及び（弱い）酸による処理、酸性条件下での二塩化スズによる処理など、芳香族ニトロ化合物を還元するための、本分野において周知の極めて多様な方法によって行うことができる。より具体的には、一般式ＶＩ−ａ−ｂの化合物のニトロ基の還元は、０℃から１００℃の温度範囲で、ＴＨＦ又は１，４−ジオキサン中の亜鉛粉及び酢酸による処理によって行うことができる。
【００６９】
続いて、式ＶＩＩ−ａ−ｂの化合物の６−Ｎ−アシル化は、当業者に周知の標準的な条件を用いて行うことができ、一般構造Ｉ−ａ−ｂの化合物が得られる。例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン又は水素化ナトリウムなどの塩基の存在下において、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン又はピリジンなどの溶媒中で、式ＶＩＩの化合物を、ハロゲン化アシル（Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ）又は酸無水物（Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６）と反応させて、式Ｉ−ａ−ｂの６−Ｎ−アシル化−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体を得る。
【００７０】
【化４】
あるいは、一般式Ｉ−ａ−ｂの化合物を得るための一般式ＶＩＩ−ａ−ｂの化合物のアシル化は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）又はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢｒＯＰ）などのカップリング試薬と三級塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどの溶媒中において、室温又は高温で、適切なカルボン酸（Ｒ６−ＣＯ２Ｈ）と反応させることによって行うことも可能である。
【００７１】
Ｒ３＝Ｈ、ＯＨ又は（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｒ４＝ＯＨ、Ｒ５＝ＯＨ又は（１−４Ｃ）アルコキシであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６が先述されているとおりである、本発明の化合物は、一般式Ｉ−ｃ−ｄの化合物の脱メチル化反応によって調製することができる。芳香族メチルエーテルの脱メチル化反応は、当業者に周知である。典型的な実験において、脱メチル化は、低温から室温までの温度で、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、式１−ｃ−ｄの化合物をＢＢｒ３と反応させて、一般式Ｉ−ｅ−ｉの脱メチル化された化合物を得ることによって行われる。あるいは、脱メチル化は、式１−ｃ−ｄの化合物を、ＢＦ３Ｍｅ２Ｓ複合体と室温で反応させて行うことができる。脱メチル化の程度は、反応温度と脱メチル化試薬の量を注意深く管理することによって、ある程度調節することが可能である。一般に、一般式Ｉ−ｅ−ｉのモノ、ジ、及び（適切であれば）トリヒドロキシ化合物の混合物が得られ、この混合物はクロマトグラフィーによって分離することができる。脱メチル化反応は、一般に、中程度の選択性を伴って進行し、テトラヒドロキノリン骨格の５位が優先的に脱メチル化される。一般式Ｉ−ｃ−ｄの化合物の脱メチル化（脱アルキル化）の反応速度は、５−ＯＭｅ＞４−（ｐ−ＯＡｌｋ−フェニル）＞７−ＯＭｅである。
【００７２】
Ｒ３がＨ又は（官能化された）アルコキシ基であり、Ｒ４及び／又はＲ５が（官能化された）アルコキシ基又はアシルオキシ基である、本発明の化合物は、一般式Ｉ−ｅ−ｉの化合物のヒドロキシル基と、それぞれ（官能化された）ハロゲン化アルキル（例えば、クロロエチルピロリジン）又はハロゲン化アシル（例えば、２−フロイルクロライド又はクロロギ酸メチル）との、標準的な条件下での再アルキル化又はアシル化反応によって調製することができる。
【００７３】
Ｒ４＝Ｈであり、Ｒ５が、窒素原子を介して、テトラヒドロキノリン骨格に結合されており、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６が先述した定義のとおりである、本発明の化合物は、Ｎ−Ｂｏｃ−１，４−フェニレンジアミン（ＶＩＩＩ）から出発して、調製することができる。先述されているような、（ａ）Ｓｋｒａｕｐ反応、（ｂ）アセチル化及び（ｃ）ベンゼン又は置換されたベンゼンのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化という反応順序によって、一般式Ｘ−ａの化合物が形成される。Ｂｏｃ保護基はＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応の反応条件下で開裂されることに留意すべきである。
【００７４】
あるいは、Ｎ−Ｂｏｃ−１，４−フェニレンジアミンをメチルビニルケトンで処理した後、先述したようにアセチル化及びＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行うことによって、一般式Ｘ−ｂの化合物を与えることもできる。
【００７５】
【化５】
さらに別の操作では、ＢＨ３ＴＨＦ複合体及び二水素化ビス（２−メトキシ−エトキシ）アルミニウムナトリウムによる４−メチルキノリン（ＸＩ）の部分的還元から開始して４−メチル−１，２−ジヒドロキノリンを得た後、先述したアセチル化を行って化合物ＸＩＩを得て、一般式Ｘ−ｂの化合物を取得することができる。関連するキノリンの１，２−ジヒドロキノリンへの還元は文献に記載されており、例えば、「Ｄ． Ｒｏｂｅｒｔｓ ａｎｄ Ｊ． Ａ． Ｊｏｕｌｅ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６２：５６８，１９９７；Ｒ．Ｆ． Ｈｅｉｅｒ， Ｌ．Ａ． Ｄｏｌａｋ， Ｊ．Ｎ． Ｄｕｎｃａｎ， Ｄ．Ｋ． Ｈｙｓｌｏｐ， Ｍ．Ｆ． Ｌｉｐｔｏｎ， Ｉ．Ｊ． Ｍａｒｔｉｎ， Ｍ．Ａ． Ｍａｕｒａｇｉｓ， Ｍ．Ｆ． Ｐｉｅｒｃｅｙ， Ｎ．Ｆ． Ｎｉｃｈｏｌｓ， Ｐ．Ｊ．Ｋ．Ｄ． Ｓｃｈｒｅｕｒ， Ｍ．Ｗ． Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍ．Ｗ． Ｍｏｏｎ， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ４０：６３９，１９９７」を参照されたい。ベンゼン又は適切に置換されたベンゼンによるＸＩＩのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応は、一般式ＸＩＩＩの化合物を与え、該化合物は、先述した条件を用いた位置選択的６−ニトロ化及び対応する６−アミノ誘導体への還元によって、一般式Ｘ−ｂの化合物に変換することができる。類似の骨格上での位置選択的ニトロ化反応が、文献に報告されており、例えば、「Ｚｈ． Ｖ． Ｓｈｍｙｒｅｖａ ｅｔ ａｌ． ， Ｊ． Ｇｅｎ． Ｃｈｅｍ． ＵＳＳＲ （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ．）５９：１２３４，１９８９」を参照されたい。
【００７６】
一般式Ｘ−ａ−ｂの化合物は、次いで、本分野で公知の９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）で保護することができる。例えば、「Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （３ｒｄ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９９９， 特に５０６ページを参照。）を参照されたい。上記保護は、ピリジンを塩基とし、ＴＨＦ中のＦｍｏｃＣｌを用いて、都合よく実施される。
【００７７】
【化６】
一般式ＸＩＶａ−ｂの化合物のテトラヒドロキノリン骨格の７位を位置選択的にニトロ化した後、ニトロ基を還元すると（上記参照）、一般式ＸＶ−ａ−ｂの７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体が得られる。関連する骨格に対する、類似の置換パターンでの位置選択的ニトロ化を、文献中に見出すことができる。例えば、「Ｓ．Ｈ． Ｒｅｉｃｈ， Ｍ．Ａ．Ｍ． Ｆｕｈｒｙ， Ｄ． Ｎｇｕｙｅｎ， Ｍ．Ｊ． Ｐｉｎｏ ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３５： ８４７，１９９２ ； Ａ． Ｉｖｏｂｅ， Ｍ． Ｕｃｈｉｄａ， Ｋ． Ｋａｍａｔａ， Ｙ． Ｈｏｔｅｉ， Ｈ． Ｋｕｓａｍａ， Ｈ． Ｈａｒａｄａ， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ４９： ８２２， ２００１」を参照されたい。ニトロ化条件は、先述されている条件と同様である。
【００７８】
【化７】
メタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中の適切に置換されたアルデヒドと適切な還元剤（例えば、シアノホウ化水素ナトリウム又はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム）とを用いて、一般式ＸＶ−ａ−ｂのテトラヒドロキノリン誘導体の７位のアミノ基の還元的アルキル化を行うと、一般式ＸＶＩａ−ｂの化合物が形成される。一般に、ホルムアルデヒドは、７−ジメチルアミノテトラヒドロキノリン誘導体（Ｄ＝Ｅ＝Ｍｅ）を主に形成させるのに対して、他のアルデヒドは、一般式ＸＶＩａ−ｂのモノアルキル化化合物（Ｄ＝Ｈ、Ｅ＝（官能化された）アルキル）を主に形成させる。芳香族アミンの還元的アルキル化は、当業者に周知である。
【００７９】
ジクロロメタン中のピペリジンを用いたＦｍｏｃ保護基の標準的な開裂は、一般式ＸＶＩＩ−ａ−ｂの６−アミノテトラヒドロキノリン誘導体を与え、該誘導体は、先述したように６位を選択的にアシル化して、一般式Ｉ−ｊ−ｋの本発明の化合物を与えることができる。
【００８０】
別の操作では、一般式ＸＶ−ａ−ｂのテトラヒドロキノリン誘導体の７位のアミノ基は、先述されているように、（ヘテロ）アリールカルボン酸（Ｇ−ＣＯ２Ｈ）又は塩化アシル（Ｇ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ）を用いてアシル化することができる。後続の工程では、次いで、先述されている同一の脱保護−アシル化戦略（６−Ｎ−Ｆｍｏｃの脱保護及び生じた６−ＮＨ２のアシル化）によって、一般式Ｉ−ｌ−ｍの本発明の化合物が得られる。
【００８１】
【化８】
Ｒ４＝Ｈであり、Ｒ５が、酸素原子を介してテトラヒドロキノリン骨格に結合されており、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６が先述の定義のとおりである、本発明の化合物は、２−メトキシ−４−ニトロアニリン（ＸＶＩＩ）から開始して調製することができる。先述したように、（ａ）Ｆｍｏｃ保護によってＸＩＸを与え、（ｂ）ニトロ基の還元によってＸＸを与えた後、（ｃ）位置選択的なＳｋｒａｕｐ反応、（ｄ）アセチル化及び（ｅ）Ｆｍｏｃ脱保護という反応順序によって、一般式ＸＸＩ−ａの化合物が形成される。
【００８２】
一般式ＸＸＩ−ｂの化合物は、式ＩＩからＩＩＩ−ｂの化合物の変換について先述した条件を用いて、メチルビニルケトンで化合物ＸＸを処理した後、先述されているように１−Ｎ−アセチル化及びＦｍｏｃ脱保護を行うことによって取得し得る。
【００８３】
続いて、一般式ＸＸＩの化合物のＸＸＩＩＩへの変換は、適切なアシル化剤（例えば、塩化アシルＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ）を用いて、６−アミノ基をアシル化した後、先述されている条件を用いて、ベンゼン又は適切なベンゼン誘導体とのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行うことによって実施し得る。Ｆｒｉｅｄｌｅ−Ｃｒａｆｔｓ反応のルイス酸条件下では、一般式ＸＸＩＩの化合物中の７−ＯＭｅ官能基の脱メチル化が付随的に起こる。このようにして得られた、一般式ＸＸＩＩＩの化合物中の遊離の７−ＯＨ基は、それぞれ、一般式Ｉ−ｎ−ｏの化合物（Ｅ＝官能化されたアルキル、アシル又はカルバメート）を与えるための標準的条件下で、（官能化された）ハロゲン化アルキル（例えば、クロロエチルピロリジン）又はハロゲン化アシル（例えば、２−フロイルクロライド又はクロロギ酸メチル）を用いて、再アルキル化し、又はアシル化することができる。
【００８４】
【化９】
Ｒ４及びＲ５が窒素原子を介してテトラヒドロキノリン骨格に結合されている、本発明の化合物は、一般式ＸＸＩＶ（ＰＧは、窒素保護基、例えばＢｏｃ、アセチル、カルバミン酸メチル又はＦｍｏｃである。）の化合物から、先述した反応、例えば、Ｓｋｒａｕｐ反応又はメチルビニルケトンとの環化縮合、１−Ｎ−アセチル化、保護基の開裂、Ｎ−アルキル化、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応、ニトロ化、ニトロ還元及びアシル化（上記参照）によって調製することができる。
【００８５】
【化１０】
一般式ＸＸＶの化合物に対する、アセトン又は酸化メシチルを用いたＳｋｒａｕｐ反応は、それぞれ、一般式ＸＸＶＩ−ａ又はＸＸＶＩＩ−ａの２つの異なる位置異性体生成物を与え得る。先述した条件下でメチルビニルケトンを用いて、一般式ＸＸＶの化合物を変換すると、それぞれ、一般式ＸＸＶＩ−ｂ及びＸＸＶＩＩ−ｂの位置異性体生成物を与え得る。一般に、これらの位置異性ジヒドロキノリンは、クロマトグラフィー技術（シリカゲル、ＨＰＬＣ）又は結晶化を用いて分離することができ、続いて、先述した経路を介して、本発明の化合物に変換することができる。
【００８６】
【化１１】
Ｒ＝Ｈである、本発明の化合物は、選択的な７−Ｏ−トリフル化（ｔｒｉｆｌａｔｉｏｎ）を介した一般式ＸＸＶＩＩＩ又はＸＸＸＩの化合物（Ｌ及び／又はＭは、適切な（置換された）アルキル、アシルアルコキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニル）の還元的７−脱酸素化の後に、７−ＯＴｆ（Ｔｆ＝トリフルオロメチルスルホニル）基を還元することによって、調製することができる。一般式ＸＸＸＩの必須化合物は、先述した条件を用いて、一般式ＸＸＶＩＩの誘導体から取得される。（位置選択的な）トリフル化反応は、制御された条件下で、ＤＭＦ中のＴｆ２Ｎ−フェニル及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いて、室温で実施し得る。一般に、７−ＯＨ基の優先的なトリフル化が起こる。その後の還元は、文献に記載されているとおりに、トリフェニルホスフィン、トリエチルアミン、ギ酸及び酢酸パラジウム（ＩＩ）の混合物を用いて行うことができる。例えば、「Ｋ．Ａ． Ｐａｒｋｅｒ， Ｑ．Ｄｉｎｇ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５６：１０２４９，２０００」を参照されたい。次いで、このようにして得られた一般式ＸＸＸ又はＸＸＸＩＩの化合物を、先述した条件を用いて変換すると、Ｒ５＝Ｈである、一般式Ｉ−ｐ−ｑの化合物が得られる。
【００８７】
遊離塩基の形態であり得る、本発明の化合物の幾つかは、薬学的に許容される塩の形態で反応混合物から単離し得る。薬学的に許容される塩は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸及びアスコルビン酸などの有機酸又は無機酸で、式Ｉの遊離塩基を処理することによって取得することもできる。
【００８８】
本発明の化合物は、少なくとも１つのキラル炭素原子を有しており、従って、純粋な鏡像異性体として、又は鏡像異性体の混合物として、又はジアステレオマーの混合物として取得し得る。純粋な鏡像異性体を取得する方法は、本分野において周知であり、例えば、光学活性な酸とラセミ混合物から得られる塩の結晶化、又はキラルカラムを用いたクロマトグラフィーなどがある。ジアステレオマーについては、順相又は逆相カラムを使用し得る。
【００８９】
本発明の化合物は、水和物又は溶媒和物を形成し得る。荷電した化合物は、水とともに凍結乾燥すると水和された種を形成すること、又は適切な有機溶媒とともに溶液中で濃縮すると溶媒和された種を形成することが、当業者に公知である。本発明の化合物には、列記されている化合物の水和物又は溶媒和物が含まれる。
【００９０】
活性化合物を選択する場合、ＦＳＨを基準物質として使用したときに、１０−５Ｍでの検査が最大活性の２０％を超える活性をもたらさなければならない。別の基準は、ＥＣ５０値とすることができ、ＥＣ５０値は１０−５Ｍ未満、好ましくは１０−７Ｍ未満でなければならない。
【００９１】
当業者であれば、望ましいＥＣ５０値は検査される化合物に依存することが理解できるであろう。例えば、１０−５Ｍ未満であるＥＣ５０値を有する化合物は、一般に、薬物選択の候補と考えられる。好ましくは、この値は、１０−７Ｍ未満である。しかしながら、これより高いＥＣ５０を有するが、特定の受容体に対して選択的である化合物が、さらに優れた候補となる場合があり得る。
【００９２】
受容体結合を測定するための方法並びに性腺刺激ホルモンの生物活性を測定するためのインビトロ及びインビボアッセイは、周知である。一般に、発現された受容体を検査すべき化合物と接触させ、結合又は機能的応答の刺激若しくは阻害を測定する。
【００９３】
機能的応答を測定するためには、ＦＳＨ受容体遺伝子、好ましくはヒト受容体をコードする単離されたＤＮＡを、適切な宿主細胞中に発現させる。このような細胞は、チャイニーズハムスター卵巣細胞であり得るが、他の細胞も適切である。好ましくは、前記細胞は哺乳動物由来である（Ｊｉａ ｅｔ ａｌ， Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，５：７５９−７７６，１９９１）。
【００９４】
組換えＦＳＨ発現細胞株を構築するための方法は、本分野において周知である（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ｌａｔｅｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）。受容体の発現は、所望のタンパク質をコードするＤＮＡの発現によって達成される。部位特異的突然変異導入のための技術、追加配列の連結、ＰＣＲ及び適切な発現系の構築は全て、現在までに、本分野において周知である。所望のタンパク質をコードするＤＮＡの一部又は全部は、好ましくは連結を容易にする制限部位を含めるための標準的な固相技術を用いて、合成的に構築することが可能である。導入されたコード配列の転写及び翻訳に対する適切な調節要素をＤＮＡコード配列に与えることができる。周知のように、現在では、細菌などの原核生物宿主及び酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞などの真核生物宿主を含む、多様な宿主と適合性のある発現系を入手できる。
【００９５】
次いで、結合、又は機能的応答の刺激若しくは阻害を観察するために、受容体を発現する細胞を被検化合物と接触させる。
【００９６】
あるいは、化合物の結合を測定するために、発現された受容体を含有する単離された細胞膜を使用し得る。
【００９７】
結合を測定するために、放射性標識された化合物又は蛍光標識された化合物を使用し得る。競争結合アッセイを実施することもできる。
【００９８】
別のアッセイでは、受容体を介したｃＡＭＰ蓄積の刺激を測定することによって、ＦＳＨ受容体アゴニスト化合物をスクリーニングする。このため、このような方法では、宿主細胞の細胞表面上に受容体を発現させて、細胞を被検化合物に曝露させる。次いで、ｃＡＭＰの量を測定する。ｃＡＭＰのレベルは、受容体に結合したときの被検化合物の阻害的又は刺激的効果に応じて、減少又は増加し得る。
【００９９】
ＦＳＨ受容体アンタゴニストのスクリーニングでは、一定の準最大有効ＦＳＨ濃度（すなわち、被検化合物の不存在下で、ｃＡＭＰ蓄積の最大刺激の約８０％を誘導するＦＳＨ濃度）の存在下で、被検化合物の濃度範囲とともにＦＳＨ受容体発現細胞のインキュベーションを行う。濃度−効果曲線から、それぞれの被検化合物について、ＩＣ５０値及びＦＳＨによって誘導されたｃＡＭＰ蓄積の阻害の％を決定することができる。
【０１００】
曝露された細胞中で、例えばｃＡＭＰレベルを直接測定する他に、ＤＮＡをコードする受容体によるトランスフェクションに加えて、その発現がｃＡＭＰのレベルに応答するレポーター遺伝子をコードする第二のＤＮＡもトランスフェクトされた細胞株を使用することができる。このようなレポーター遺伝子は、ｃＡＭＰ誘導性とすることができ、又は新規ｃＡＭＰ応答性要素に接続されるように構築することができる。一般に、レポーター遺伝子発現は、ｃＡＭＰの変化するレベルに反応する任意の応答要素によって調節し得る。適切なレポーター遺伝子は、例えば、β−ガラクトシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ホタルルシフェラーゼ及び緑色蛍光タンパク質をコードする遺伝子である。このようなトランス活性化アッセイの原理は、本分野において周知であり、例えば、「Ｓｔｒａｔｏｗａ， Ｃｈ． ， Ｈｉｍｍｌｅｒ， Ａ． ａｎｄ Ｃｚｅｒｎｉｌｏｆｓｋｙ， Ａ．Ｐ．，（１９９５） Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：５７４」に記載されている。基準化合物として、ヒト組換えＦＳＨを使用することができる。あるいは、競争アッセイを実施することも可能である。
【０１０１】
本発明は、薬学的に許容される補助剤及び必要に応じて使用されるその他の治療剤と混合された、一般式Ｉを有するテトラヒドロキノリン誘導体又は薬学的に許容されるその塩を含む、薬学的組成物にも関する。前記補助剤は、前記組成物の他の成分に対して適合性があり、且つ組成物の服用者にたいして有害でないという意味において、「許容される」ものでなければならない。
【０１０２】
組成物には、例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、局所又は直腸投与などに適したものが含まれ、全て、投与のための単位剤形である。
【０１０３】
経口投与の場合、活性成分は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁液などの分離した単位として与え得る。
【０１０４】
非経口投与の場合、本発明の薬学的組成物は、単位投与量又は複数投与量容器中に、例えば所定量の注射液、例えば密封されたバイアル及びアンプル中に与えることができ、使用前に無菌の液体担体（例えば、水）の添加のみが必要とされる、フリーズドライされた（凍結乾燥された）条件で保存することもできる。
【０１０５】
例えば、標準的な参考文献、「Ｇｅｎｎａｒｏ， Ａ．Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２０００， 特に、パート５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照。）」に記載されているような、薬学的に許容される補助剤と混合されて、前記活性因子は圧縮されて、丸薬、錠剤などの固体剤形とすることができ、又は前記活性因子は加工されてカプセル若しくは坐薬とすることができる。薬学的に許容される液体を用いて、前記活性因子は、溶液、懸濁液、エマルジョン又はスプレー（例えば、スプレー式点鼻薬）の形態で、液体組成物として、例えば、注射調製物として適用することができる。
【０１０６】
固体剤形を作製する場合、充填剤、着色剤、ポリマー性結合剤などの慣用的添加物の使用が想定される。一般に、活性化合物の機能を妨害しない、薬学的に許容される任意の添加物を使用することができる。本発明の活性因子とともに、固体組成物として投与することができる適切な担体には、適切な量で使用される、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など又はこれらの混合物が含まれる。非経口投与の場合、プロピレングリコール又はブチレングリコールなどの薬学的に許容される分散剤及び／又は湿潤剤を含有する、水性懸濁液、等張生理食塩水溶液及び無菌注射溶液を使用し得る。
【０１０７】
本発明は、さらに、前記組成物に適した同封物と組み合わされた、本明細書に前述されている薬学的組成物を含み、前記同封物には、本明細書に前述されている使用についての前記組成物の使用説明書が含まれる。
【０１０８】
本発明のテトラヒドロキノリン誘導体は、放出速度制御膜に入れられた活性材料のコアからなる、埋め込み可能な薬学的装置の形態で投与することも可能である。このようなインプラントは、皮下又は局所に適用されることが予定されており、概ね一定の速度で、比較的長期間（例えば、週から年）にわたって、活性成分を放出するであろう。埋め込み可能な薬学的装置の調製方法は、それ自体、本分野において公知であり、例えば、欧州特許第０，３０３，３０６号（ＡＫＺＯ Ｎｏｂｅｌ Ｎ．Ｖ．）に記載されている。
【０１０９】
前記活性成分又はその薬学的組成物を投与する正確な用量及び投与計画は、達成すべき治療効果（不妊の治療；避妊）に必ず依存するものと思われ、具体的な化合物、投与の経路、並びに医薬を投与すべき各対象の年齢及び症状に応じて変動し得る。
【０１１０】
一般に、非経口投与は、吸収への依存度が大きい他の投与方法と比べて、必要な投与量が少ない。しかしながら、ヒトに対する投与量は、好ましくは、０．０００１ないし２５ｍｇ／ｋｇ体重を含有する。所望の用量は、一回用量として、若しくは一日を通して適切な間隔で投与される複数回の部分用量として、又は、雌性服用者の場合には、月経周期を通して適切な日数間隔で投与すべき用量として、与えることができる。投与の用量及び投与計画は、雌性服用者と雄性服用者では異なり得る。
【０１１１】
このように、本発明の化合物は、治療に使用することができる。
【０１１２】
本発明のさらなる側面は、ＦＳＨ受容体を介した経路に応答性を有する疾患の治療に使用すべき医薬を製造するための、一般式Ｉを有するテトラヒドロキノリン誘導体化合物の使用に存する。このように、それを必要としている患者に、本発明の化合物の適切な量を投与することができる。
【０１１３】
別の側面において、本発明は、受胎能力の調節のために使用すべき医薬を製造するための、一般式Ｉを有するテトラヒドロキノリン誘導体化合物の使用に存する。
【０１１４】
さらに別の側面において、本発明は、不妊症の治療のために使用すべき医薬を製造するための、一般式Ｉを有するテトラヒドロキノリン誘導体化合物の使用に存する。
【０１１５】
さらに別の側面において、本発明は、受胎能力を抑制するために使用すべき医薬を製造するための、一般式Ｉを有するテトラヒドロキノリン誘導体化合物の使用に存する。
【０１１６】
本発明の化合物は、乳癌、前立腺癌及び子宮内膜症などのホルモン依存性疾患の治療にも使用することができる。
【０１１７】
以下の実施例によって、本発明を説明する。
【０１１８】
（実施例）
概論：実施例では、以下の略号を使用する。ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＤｔＢＡＤ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸、Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル、Ｆｍｏｃ−Ｃｌ＝９−フルオレニルメトキシカルボニルクロライド、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１１９】
別段の記載がなければ、以下の実施例の最終生成物は全て、水／１，４−ジオキサン混合物又は水／アセトニトリル混合物から凍結乾燥される。前記化合物がＨＣｌ又はＴＦＡ塩として調製されたのであれば、凍結乾燥の前に、溶媒混合物にそれぞれの酸を適切な量で添加した。
【０１２０】
実施例に記載されている最終生成物の名称は、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ａｕｔｏｎｏｍプログラム（バージョン：２．０２．１１９）を用いて付与されている。
【０１２１】
保持時間を測定するために、以下の分析用ＨＰＬＣ法を使用する。
【０１２２】
方法１：カラム：５μｍ Ｌｕｎａ Ｃ−１８（２） １５０×４．６ｍｍ；流速：１ｍＬ／分；検出：２１０ｎｍ；カラム温度：４０℃；溶媒Ａ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／９（ｖ／ｖ）；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；溶媒Ｃ：０．１Ｍ トリフルオロ酢酸水溶液；グラジエント：３０分の間に溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝６５／３０／５から１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）に、次いで、さらに１０分間、Ａ／Ｂ／Ｃ＝１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）で一定。
【０１２３】
方法２：以下のグラジエントを使用したことを除いて、方法１と同じ。グラジエント：３０分の間に溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝７５／２０／５から１５／８０／５（ｖ／ｖ／ｖ）に、次いで、さらに１０分間、Ａ／Ｂ／Ｃ＝１５／８０／５（ｖ／ｖ／ｖ）で一定。
【０１２４】
方法３：以下のグラジエントを使用したことを除いて、方法１と同じ。グラジエント：３０分の間に溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝３５／６０／５から１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）に、次いで、さらに１０分間、Ａ／Ｂ／Ｃ＝１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）で一定。
【０１２５】
方法４：カラム：３μｍ Ｌｕｎａ Ｃ−１８（２） １００×２ｍｍ；流速：０．２５ｍ／分；検出：２１０ｎｍ；カラム温度：４０℃；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；グラジエント：２０．００分の間に溶媒Ａ／Ｂ＝７５／２５から０／１００（ｖ／ｖ）に、次いで、さらに１０．００分間、Ａ／Ｂ＝０／１００（ｖ／ｖ）で一定。
【０１２６】
方法５：カラム：３μｍ Ｌｕｎａ Ｃ−１８（２） １００×２ｍｍ；流速：０．２５ｍ／分；検出：２１０ｎｍ；カラム温度：４０℃；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；溶媒Ｃ：５０ｍＭ リン酸緩衝液、ｐＨ２．１；グラジエント：２０．００分の間に溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝７０／２０／１−から１０／８０／１０（ｖ／ｖ／ｖ）に、次いで、さらに１０．００分間、Ａ／Ｂ／Ｃ＝１０／８０／１０（ｖ／ｖ／ｖ）で一定。
【０１２７】
方法６：以下のグラジエントを使用したことを除いて、方法５と同じ。グラジエント：２０．００分の間に溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝６５／３０／５から１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）に、次いで、さらに１０分間、Ａ／Ｂ／Ｃ＝１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）で一定。
【０１２８】
分取ＨＰＬＣ精製には、以下の方法を使用する。
【０１２９】
方法Ａ：カラム＝Ｌｕｎａ Ｃ−１８。グラジエント：分離の容易さに応じて、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（９／１、ｖ／ｖ）／ＣＨ３ＣＮ中の０．１％トリフルオロ酢酸＝３０分から４５分の間に、８０／２０から０／１００（ｖ／ｖ）にする。検出：２１０ｎｍ。
【０１３０】
方法Ｂ：カラム＝Ｌｕｎａ Ｃ−１８。グラジエント：分離の容易さに応じて、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（９／１、ｖ／ｖ）／ＣＨ３ＣＮ＝３０分から４５分の間に、８０／２０から０／１００（ｖ／ｖ）にする。検出：２１０ｎｍ。
【実施例１】
【０１３１】
Ｎ−［ｌ−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３−クロロ−２，６−ジメトキシ−ベンズアミド
（ａ）．５，７−ジメトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン
アセトン１Ｌ中のＭｇＳＯ４（１００ｇ）とＳｃ（ＯＴｆ）３（８．０ｇ）の混合物に、室温で、アセトン（８００ｍＬ）中の３，５−ジメトキシアニリン（５０ｇ）の溶液を滴下して添加した。５時間後、Ｓｃ（ＯＴｆ）３（３．２ｇ）の別の一部を添加し、出発物質が残存しなくなるまで、反応混合物を攪拌した。ろ過後、アセトンの一部を真空中で蒸発させて、表題化合物を結晶化し、ろ過によって表題化合物を集め、真空中で乾燥させると、２２ｇの表題化合物が得られた。残りの母液を真空中で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物がさらに１９．４ｇ得られた。
【０１３２】
収量：４２ｇ。
【０１３３】
（ｂ）．１−アセチル−５，７−ジメトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン
実施例１ａに記載されている化合物（４２ｇ）と無水酢酸（１００ｍＬ）の混合物を、１００℃で２０時間攪拌した。この反応混合物を、攪拌しながら氷水５００ｍＬ中に注いだ。沈殿した固体をろ過によって集め、４０℃で２時間、真空中で乾燥させた。残留する茶色の固体は、さらなる合成的変換のために粗製状態で使用することが可能であった。
【０１３４】
収量：４５ｇ。
【０１３５】
（ｃ）．１−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例１ｂに記載されている化合物（３０ｇ）とＡｌＣｌ３（４４ｇ）のアニソール（５００ｍＬ）中の混合物を５０℃で１８時間攪拌した。この反応混合物を冷却し（０℃）、水で反応を停止させ、酢酸エチルを添加した。この混合物を一晩攪拌した。
有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル＝８／２（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーを残留物に対して行った。
【０１３６】
収量：１５ｇ。
【０１３７】
（ｄ）．１−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
発煙硝酸（２２．５ｍＬ）中の無水酢酸（４５０μＬ）の溶液を、実施例１ｃに記載されている化合物（１５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の溶液に、０℃で滴下して添加した。添加が完了した後、この反応混合物を室温で３時間攪拌した。水を添加し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をエタノールから結晶化させて、結晶固体として表題化合物を得た。
【０１３８】
収量：１０ｇ。
【０１３９】
（ｅ）．１−アセチル−６−アミノ−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例１ｄに記載されている化合物（１１．７５ｇ）と酢酸（１５．５ｍＬ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却した。亜鉛粉（３６ｇ）を少しずつ添加し、氷槽を取り除いた。温度が３０℃まで急速に上昇し、その後、この反応混合物を室温まで冷却させた。ろ過によって亜鉛の過剰分を除去し、ろ液にＣＨ２Ｃｌ２及びＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。この生成物を次の工程で粗製のまま使用した。
【０１４０】
収量：１０．９ｇ。
【０１４１】
（ｆ）．Ｎ−［１−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３−クロロ−２，６−ジメトキシ−ベンズアミド
一般的手順Ａ：実施例１ｅに記載されている化合物（１００ｍｇ）、３−クロロ−２，６−ジメトキシ安息香酸（６０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１３２μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１４３ｍｇ）を室温で添加した。反応が１８時間後に終結しなければ、ＨＡＴＵとＤＩＰＥＡをさらに添加した。反応の終結後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって表題化合物を精製した（方法Ａ）。
【０１４２】
収量：８７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．４
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．９８分（方法１）。
【実施例２】
【０１４３】
４，５−ジメチル−フラン−２−カルボン酸［１−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的な手順Ｂ：実施例１ｅに記載されている化合物（８００ｍｇ）、４，５−ジメチルフラン−２−カルボン酸（３０８ｍｇ）及びＤＭＡ（７６８μＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．１ｇ）を室温で添加した。反応が１８時間後に終結しなければ、反応混合物を５０℃に加熱した。反応の終結後、水と酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０１４４】
収量：４４４ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．４
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１６．９６分（方法１）。
【実施例３】
【０１４５】
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸［１−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｂに従って、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（４５６ｍｇ）、ＤＭＡ（７６８μＬ）及びＨＡＴＵ（１．１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例１ｅに記載されている化合物（８００ｍｇ）をアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０１４６】
収量：１．０ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８．９０分（方法２）。
【実施例４】
【０１４７】
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｃ：実施例１ｅに記載されている化合物（８００ｍｇ）と４−ビフェニルカルボニルクロライド（４７５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡ（７６８μＬ）を室温で添加した。出発物質が残存しなくなるまで、この反応混合物を攪拌し、出発物質が残存しなくなった時点で、水を添加した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０１４８】
収量：６７８ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２６．１９分（方法２）。
【実施例５】
【０１４９】
フラン−２−カルボン酸［１−アセチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
（ａ）．フラン−２−カルボン酸［１−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｃに従って、２−フロイルクロライド（２１７μＬ）及びＤＭＡ（７６８μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例１ｅに記載されている化合物（８００ｍｇ）をアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０１５０】
収量：８９６ｍｇ
（ｂ）．フラン−２−カルボン酸［１−アセチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｄ：実施例５ａに記載されている化合物（５０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を、Ｎ２雰囲気下で、−７８℃まで冷却した。三臭化ホウ素（２８μＬ）を滴下して添加し、添加完了後、反応混合物をゆっくりと室温まで暖めた。反応を水で停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製した（方法Ａ）。上述の条件下で、一般に、様々な程度の脱メチル化を有する化合物の混合物が形成されるが、この混合物は分取ＨＰＬＣ法によって分離し得る。
【０１５１】
収量：９．１ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２３．４０分（方法２）。
【実施例６】
【０１５２】
Ｎ−［１−アセチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジクロロ−ベンズアミド
（ａ）．Ｎ−［１−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−３，５−ジクロロベンズアミド
一般的手順Ｃに従って、３．５−ジクロロベンゾイルクロライド（４６０ｍｇ）及びＤＭＡ（７６８μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例１ｅに記載されている化合物（８００ｍｇ）をアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０１５３】
収量：１．０３ｇ
（ｂ）．Ｎ−［１−アセチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジクロロ−ベンズアミド
一般的手順Ｄに従って、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の三臭化ホウ素（２４μＬ）で、実施例６ａに記載されている化合物（５０ｍｇ）を処理した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製した（方法Ａ）。
【０１５４】
収量：９．６ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２３．４０分（方法２）。
【実施例７】
【０１５５】
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［１−アセチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
（ａ）．５−クロロチオフェン−２−カルボン酸［１−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｂに従って、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（４５６ｍｇ）、ＤＭＡ（７６８μＬ）及びＨＡＴＵ（１．１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例１ｅに記載されている化合物（８００ｍｇ）をアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０１５６】
収量：１．０ｇ
（ｂ）．５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［１−アセチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｄに従って、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の三臭化ホウ素（３５０μＬ）で、実施例７ａに記載されている化合物（２００ｍｇ）を処理したが、この場合には、温度が−３０℃を超えないようにした。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって、表題化合物を精製した。
【０１５７】
収量：３５ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２８．２４分（方法２）。
【実施例８】
【０１５８】
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｄに従って、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の三臭化ホウ素（１００μＬ）で、実施例４に記載されている化合物（５０ｍｇ）を処理したが、この場合には、温度が０℃を超えないようにした。この反応混合物は、実施例１０に記載されている生成物も含有する。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０１５９】
収量：４３ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３２．５３分（方法２）。
【実施例９】
【０１６０】
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−５，７−ジヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｄに従って、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の三臭化ホウ素（１００μＬ）で、実施例４に記載されている化合物（５０ｍｇ）を処理したが、この場合には、温度が１５℃に達するようにした。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０１６１】
収量：３３ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２４．１６分（方法２）。
【実施例１０】
【０１６２】
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｄに従って、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の三臭化ホウ素（８００μＬ）で、実施例４に記載されている化合物（４００ｍｇ）を処理したが、この場合には、温度が０℃を超えないようにした。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物（＝実施例８に記載されている副産物）を精製した。
【０１６３】
収量：５０ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２７．５８分（方法２）。
【実施例１１】
【０１６４】
４，５−ジメチル−フラン−２−カルボン酸［１−アセチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｄに従って、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の三臭化ホウ素（３３６μＬ）で、実施例２に記載されている化合物（２００ｍｇ）を処理したが、この場合には、温度を−７８℃に保った。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製した（方法Ａ）。
【０１６５】
収量：５１ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２４．３２分（方法１）。
【実施例１２】
【０１６６】
Ｎ−［１−アセチル−５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジクロロ−ベンズアミド
一般的手順Ｄに従って、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の三臭化ホウ素（３８μＬ）で、実施例６ａに記載されている化合物（７５ｍｇ）を処理した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製した（方法Ａ）。
【０１６７】
収量：１１ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１１］＋＝５４３．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２５．６６分（方法２）。
【実施例１３】
【０１６８】
Ｎ−［１−アセチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジメチル−ベンズアミド
（ａ）．Ｎ−［１−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−３，５−ジメチル−ベンズアミド
一般的手順Ｂに従って、３，５−ジメチル安息香酸（３３０ｍｇ）、ＤＭＡ（７６８μＬ）及びＨＡＴＵ（１．１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例１ｅに記載されている化合物（８００ｍｇ）をアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０１６９】
収量：１．１８ｇ
（ｂ）．Ｎ−［１−アセチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル−３，５−ジメチル−ベンズアミド
一般的手順Ｄに従って、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の三臭化ホウ素（５１３μＬ）で、実施例１３ａに記載されている化合物（３００ｍｇ）を処理したが、この場合には、温度が−４０℃を超えないようにした。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製した（方法Ａ）。
【０１７０】
収量：４１ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３．８９分（方法３）。
【実施例１４】
【０１７１】
Ｎ−［１−アセチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジブロモ−ベンズアミド
（ａ）．Ｎ−［１−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−３，５−ジブロモベンズアミド
一般的手順Ｂに従って、３，５−ジメチル安息香酸（６１６ｍｇ）、ＤＭＡ（７６８μＬ）及びＨＡＴＵ（１．１ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液で、実施例１ｅに記載されている化合物（８００ｍｇ）をアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０１７２】
収量：９００ｍｇ
（ｂ）．Ｎ−［１−アセチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジブロモ−ベンズアミド
一般的手順Ｄに従って、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の三臭化ホウ素（６３９μＬ）で、実施例１４ａに記載されている化合物（３００ｍｇ）を処理したが、この場合には、温度が−６０℃を超えないようにした。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製した（方法Ｂ）。
【０１７３】
収量：２８ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４７．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１６．２９分（方法３）。
【実施例１５】
【０１７４】
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
（ａ）．１−Ｆｍｏｃ−２−メトキシ−４−ニトロアニリン
２−メトキシ−４−ニトロアニリン（３．０ｇ）とピリジン（１．６ｍＬ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却した。ＦｍｏｃＣｌ（５．０７ｇ）を徐々に添加し、添加完了後、氷槽を取り除き、この混合物を５時間攪拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ）中に溶かした。メタノール（約１００ｍＬ）を添加し、沈殿が形成されるまで、真空中でＣＨ２Ｃｌ２を部分的に除去した。この混合物を１時間静置した後、ろ過によって結晶を集め、真空中で乾燥して表題化合物を得た。
【０１７５】
収量：６．３２ｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．２
（ｂ）．９−フルオレニルメチル Ｎ−（２−メトキシ−４−アミノフェニル）カルバメート
一般的手順Ｅ：実施例１５ａに記載されている化合物（６．０７ｇ）と酢酸（８．９ｍＬ）の混合物のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却した。亜鉛粉（２０．４ｇ）を徐々に添加し、氷槽を取り除いた。温度がゆっくりと１０℃に達したら、４５℃まで温度を急激に上昇させた。反応混合物を室温まで冷却させた後、亜鉛の過剰分をろ過によって除去し、大量のＣＨ２Ｃｌ２（約５００ｍＬ）を添加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２００ｍＬ）及び塩水（１×２００ｍＬ）で、この混合物を洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、沈殿が形成されるまで真空中で濃縮した。この混合物を０℃で一晩静置した後、ろ過によって結晶を集め、真空中で乾燥して表題化合物を得た。
【０１７６】
収量：４．４５ｇ
（ｃ）．（７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
実施例１５ｂに記載されている化合物（４．４５ｇ）、Ｉ２（１５７ｍｇ）、ＭｇＳＯ４（７．４ｇ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール（６１ｍｇ）及びアセトン（約３５０ｍＬ）の混合物を、還流しながら５時間加熱した。ろ過によってＭｇＳＯ４を除去し、真空中でろ液を濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル＝９／１＝＞７／３（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を取得した。
【０１７７】
収量：４．２４ｇ。
【０１７８】
（ｄ）．（１−アセチル−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
実施例１５ｃに記載されている化合物（４．２４ｇ）の、ピリジン（２５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（約２０ｍｇ）を少量添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の塩化アセチルをゆっくり添加した。添加完了後、ＣＨ２Ｃｌ２（約１００ｍＬ）で混合物を希釈し、水（３×１００ｍＬ）、０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（１×１００ｍＬ）及び塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル＝９／１＝＞７／３（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を取得した。
【０１７９】
収量：３．９１ｇ。
【０１８０】
（ｅ）．１−アセチル−６−アミノ−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン
実施例１５ｄに記載されている化合物（３．９１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に、ピペリジン（８．０ｍＬ）を添加した。１．５時間後、この反応混合物を真空中で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル＝９／１＝＞７／３（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を取得した。
【０１８１】
収量：２．２ｇ。
【０１８２】
（ｆ）．ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−アミド
一般的手順Ｆ：実施例１５ｅに記載されている化合物（２．２ｇ）、トルエン（４５ｍＬ）及びピリジン（５ｍＬ）の混合物に、４−ビフェニルカルボニルクロライド（２．２１ｇ）を添加した。反応が３時間後に完了しなければ、４−ビフェニルカルボニルクロライド（２．０ｇ）をさらに添加した。攪拌を３０分間継続した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（約１００ｍＬ）中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物にＣＨ２Ｃｌ２（約５０ｍＬ）を添加し、ろ過によって固体を除去し、廃棄した。ろ液を真空中で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞１／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を取得した。
【０１８３】
収量：３．１ｇ
（ｇ）．ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−７−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−アミド
一般的手順Ｇ：実施例１５ｆに記載されている化合物（３．１ｇ）のベンゼン（１００ｍＬ）溶液に、三塩化アルミニウム（５．６ｇ）を添加し、この反応混合物を室温で２０時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（約１００ｍＬ）で反応を停止し、激しく攪拌しながら２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えて、混合物のｐＨをｐＨ８に調整した。酢酸エチル（約３００ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）及び塩水（１×１５０ｍＬ）で有機層を洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して生成物を得、さらなる精製を行わずに使用した。
【０１８４】
収量：３．５ｇ。
【０１８５】
（ｈ）．ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｈ：出発物質が残存しなくなるまで、実施例１５ｇに記載されている化合物（７０ｍｇ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−モルホリン塩酸塩（３１ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３及びＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を５０℃で攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（約１５ｍＬ）を添加した。有機層を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。１，４−ジオキサン及びＨＣｌ含有Ｈ２Ｏの混合物から凍結乾燥することによって、対応するＨＣｌ塩として表題化合物を取得した。
【０１８６】
収量：６３ｍｇ（ＨＣｌ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．４９分（方法４）。
【実施例１６】
【０１８７】
ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−７−ジメチルカルバモイルメトキシ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般的手順Ｈに従って、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２３ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液で、実施例１５ｇに記載されている化合物（７９ｍｇ）をアルキル化した。ＣＨ３ＣＮからの結晶化によって、表題化合物を精製した。
【０１８８】
収量：１５ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２３．５８分（方法５）。
【実施例１７】
【０１８９】
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｈに従って、Ｎ−（３−クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩（３７．４ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液で、実施例１５ｇに記載されている化合物（７９ｍｇ）をアルキル化した。ＣＨ３ＣＮからの結晶化によって、表題化合物を精製した。
【０１９０】
収量：８３ｍｇ（ＨＣｌ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０．８；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．４９分（方法５）。
【実施例１８】
【０１９１】
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｈに従って、２−ピコリルクロライド塩酸塩（３１ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液で、実施例１５ｇに記載されている化合物（７９ｍｇ）をアルキル化した。ＣＨ３ＣＮからの結晶化によって、表題化合物を精製した。
【０１９２】
収量：３２ｍｇ（ＨＣｌ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２２．４１分（方法６）。
【実施例１９】
【０１９３】
ビフェニル−４−カルボン酸 ［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｈに従って、３−ピコリルクロライド塩酸塩（３１ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液で、実施例１５ｇに記載されている化合物（７９ｍｇ）をアルキル化した。ＣＨ３ＣＮからの結晶化によって、表題化合物を精製した。
【０１９４】
収量：３６ｍｇ（ＨＣｌ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．７０分（方法６）。
【実施例２０】
【０１９５】
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｈに従って、４−ピコリルクロライド塩酸塩（３１ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液で、実施例１５ｇに記載されている化合物（７９ｍｇ）をアルキル化した。ＣＨ３ＣＮからの結晶化によって、表題化合物を精製した。
【０１９６】
収量：３１ｍｇ（ＨＣｌ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．０９分（方法６）。
【実施例２１】
【０１９７】
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般的手順Ｈに従って、２−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩（２７ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液で、実施例１５ｇに記載されている化合物（７９ｍｇ）をアルキル化した。ＣＨ３ＣＮからの結晶化によって、表題化合物を精製した。
【０１９８】
収量：５５ｍｇ（ＨＣｌ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１４．９４分（方法５）。
【実施例２２】
【０１９９】
ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−７−カルバモイルメトキシ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般的手順Ｈに従って、２−クロロアセトアミド（１８ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液で、実施例１５ｇに記載されている化合物（７９ｍｇ）をアルキル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製した（方法Ａ）。
【０２００】
収量：６０．２ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２０．４７分（方法５）。
【実施例２３】
【０２０１】
モルホリン−４−カルボン酸（３−｛１−アセチル−６−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルオキシ｝−プロピル）−アミド
一般的手順Ｈに従って、モルホリン−４−カルボン酸（３−クロロプロピル）アミド（４０ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液で、実施例１５ｇに記載されている化合物（７９ｍｇ）をアルキル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製した（方法Ａ）。
【０２０２】
収量：５２．４ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７５．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２２．３１分（方法５）。
【実施例２４】
【０２０３】
フラン−２−カルボン酸 １−アセチル−６−（３，５−ジブロモ−ベンゾイルアミノ）−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル エステル
（ａ）．Ｎ（１−アセチル−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−３，５−ジブロモ−ベンズアミド
一般的手順Ｆに従って、３，５−ジブロモベンゾイルクロライド（１．７２ｇ）のトルエン（９ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）溶液で、実施例１５ｅに記載されている化合物（１．０ｇ）をアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝８／２（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を取得した。
【０２０４】
収量：１．３ｇ
（ｂ）．Ｎ−（１−アセチル−７−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−３，５−ジブロモ−ベンズアミド
一般的手順Ｇに従って、ベンゼン（５０ｍＬ）中で、ＡｌＣｌ３（１．０ｇ）とともに、実施例２４ａに記載されている化合物（１．３ｇ）を攪拌した。さらなる精製を行わずに、得られた生成物を使用した。
【０２０５】
収量：１．３９ｇ
（ｃ）．フラン−２−カルボン酸−１−アセチル−６−（３，５−ジブロモ−ベンゾイルアミノ）−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル エステル
出発物質が残存しなくなるまで、実施例２４ｂに記載されている化合物（１００ｍｇ）、塩化フロイル（１６μＬ）及びＤＩＰＥＡ（６０μＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の混合物を室温で攪拌した。水を添加し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製した（方法Ａ）。
【０２０６】
収量：４７ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８１．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３１．６分（方法２）。
【実施例２５】
【０２０７】
Ｎ−［１−アセチル−７−（２−アミノ−エトキシ）−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジブロモ−ベンズアミド
一般的手順Ｉ：出発物質が残存しなくなるまで、実施例２４ｂに記載されている化合物（１００ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（２９ｍｇ）、ＤｔＢＡＤ（７９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ）及びポリマーに結合されたトリフェニルホスフィンの過剰量の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を室温で攪拌した。この反応混合物をろ過し、水及び塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をＣＨ３ＣＮ（約１ｍＬ）中に溶かし、ＴＦＡを２、３滴添加して、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの開裂を促進させた。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製した（方法Ａ）。
【０２０８】
収量：１７ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．６分（方法２）。
【実施例２６】
【０２０９】
｛２−［１−アセチル−６−（３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（ａ）．Ｎ−（１−アセチル−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−３，５−ジメチル−ベンズアミド
一般的手順Ｆに従って、３，５−ジメチルベンゾイルクロライド（０．９７ｇ）のトルエン（９ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）溶液で、実施例１５ｅに記載されている化合物（１．０ｇ）をアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝８／２（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を取得した。
【０２１０】
収量：１．１ｇ
（ｂ）．Ｎ−（１−アセチル−７−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−３，５−ジメチルベンズアミド
一般的手順Ｇに従って、ベンゼン（５０ｍＬ）中で、ＡｌＣｌ３（１．０ｇ）とともに、実施例２６ａに記載されている化合物（１．１ｇ）を攪拌した。さらなる精製を行わずに、得られた生成物を使用した。
【０２１１】
収量：１．３ｇ
（ｃ）．｛２−［１−アセチル−６−（３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般的手順Ｉに従って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（３７ｍｇ）、ＤｔＢＡＤ（１０１ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（７７μＬ）及びポリマーに結合されたトリフェニルホスフィンの過剰量のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液で、実施例２６ｂに記載されている化合物（１００ｍｇ）をアルキル化した。この場合には、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートは開裂されず、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）及び凍結乾燥後に表題生成物が得られた。
【０２１２】
収量：３８ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．４．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３３．１分（方法２）。
【実施例２７】
【０２１３】
Ｎ−［１−アセチル−７−（フラン−２−イルメトキシ）−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジメチル−ベンズアミド
一般的手順Ｉに従って、２−（ヒドロキシメチル）フラン（２１μＬ）、ＤｔＢＡＤ（１０１ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（７７μＬ）及びポリマーに結合されたトリフェニルホスフィンの過剰量のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液で、実施例２６ｂに記載されている化合物（１００ｍｇ）をアルキル化した。分取ＨＰＬＣ後に（方法Ａ）、凍結乾燥を行って、表題生成物を精製した。
【０２１４】
収量：１６ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３２．８分（方法２）。
【実施例２８】
【０２１５】
Ｎ−［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジクロロ−ベンズアミド
（ａ）．Ｎ−（１−アセチル−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−３，５−ジクロロ−ベンズアミド
一般的手順Ｆに従って、３，５−ジクロロベンゾイルクロライド（１．２ｇ）のトルエン（９ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）溶液で、実施例１５ｅに記載されている化合物（１．０ｇ）をアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝８／２（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を取得した。
【０２１６】
収量：１．４７ｇ
（ｂ）．Ｎ−（１−アセチル−７−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−３，５−ジクロロベンズアミド
一般的手順Ｇに従って、ベンゼン（７５ｍＬ）中で、ＡｌＣｌ３（１．５ｇ）とともに、実施例２８ａに記載されている化合物（１．４７ｇ）を攪拌した。さらなる精製を行わずに、得られた生成物を使用した。
【０２１７】
収量：１．５１ｇ
（ｃ）．Ｎ−［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジクロロ−ベンズアミド
一般的手順Ｈに従って、ＤＭＦ（１ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の混合物中の、４−ピコリルクロライド塩酸塩（３６ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ）で、実施例２８ｂに記載されている化合物（１００ｍｇ）をアルキル化した。分取ＨＰＬＣに（方法Ａ）続いて、凍結乾燥を行った後に、対応するＴＦＡ塩として表題化合物が取得された。
【０２１８】
収量：３５ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８．０分（方法２）。
【実施例２９】
【０２１９】
Ｎ−［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジメチル−ベンズアミド
一般的手順Ｊ：出発物質が残存しなくなるまで、実施例２６ｂに記載されている化合物（１００ｍｇ）、２−クロロエチルピロリジン塩酸塩（４１ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（７７μＬ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を室温で攪拌した。水を添加し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣを用いた精製後、凍結乾燥を行うことによって、対応するＴＦＡ塩として表題化合物を得た。
【０２２０】
収量：１０４ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．２分（方法２）。
【実施例３０】
【０２２１】
Ｎ−［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−７−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメトキシ）−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジメチル−ベンズアミド
一般的手順Ｊに従って、（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾール（３２ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（７７μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液で、実施例２６ｂに記載されている化合物（１００ｍｇ）をアルキル化した。分取ＨＰＬＣを用いた精製後（方法Ａ）、凍結乾燥を行って、表題化合物を得た。
【０２２２】
収量：４１ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３１．３分（方法２）。
【実施例３１】
【０２２３】
Ｎ−［１−アセチル−７−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−３，５−ジメチル−ベンズアミド；トリフルオロ酢酸を含む化合物
一般的手順Ｊに従って、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルクロライド塩酸塩（４２ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（７７μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液で、実施例２６ｂに記載されている化合物（１００ｍｇ）をアルキル化した。分取ＨＰＬＣを用いた精製後（方法Ａ）、凍結乾燥を行うことによって、対応するＴＦＡ塩として表題化合物を得た。
【０２２４】
収量：４３ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．２分（方法２）。
【実施例３２】
【０２２５】
Ｎ−［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−５−ブロモ−２−メチルアミノ−ベンズアミド
（ａ）．Ｎ−（１−アセチル−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−５−ブロモ−２−メチルアミノ−ベンズアミド
一般的手順Ｆに従って、５−ブロモ−２−メチルアミノ−ベンゾイルクロライド（１．４３ｇ）のトルエン（９ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）溶液で、実施例１５ｅに記載されている化合物（１．０ｇ）をアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝８／２（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を取得した。
【０２２６】
収量：５９５ｍｇ
（ｂ）．Ｎ−（１−アセチル−７−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５−ブロモ−２−メチルアミノ−ベンズアミド
一般的手順Ｇに従って、ベンゼン（５０ｍＬ）中で、ＡｌＣｌ３（０．７５ｇ）とともに、実施例３２ａに記載されている化合物（５９５ｍｇ）を攪拌した。さらなる精製を行わずに、得られた生成物を使用した。
【０２２７】
収量：４３７ｍｇ
（ｃ）．Ｎ−［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−５−ブロモ−２−メチルアミノ−ベンズアミド
一般的手順Ｈに従って、ＤＭＦ（１ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の混合物中の、４−ピコリルクロライド塩酸塩（１５ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（約１００ｍｇ）で、実施例３２ｂに記載されている化合物（４４ｍｇ）をアルキル化した。分取ＨＰＬＣ後に（方法Ｂ）、対応するＴＦＡ塩として表題化合物が取得された。
【０２２８】
収量：１８ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８．１分（方法２）。
【実施例３３】
【０２２９】
フラン−２−カルボン酸（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
（ａ）．（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−Ｂｏｃ−１，４−フェニレンジアミン（７５ｇ）、ＭｇＳＯ４（２１６ｇ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール（１．８ｇ）及びヨウ素（４．７ｇ）の混合物の無水アセトン（６００ｍＬ）溶液を２０時間還流した。ろ過によってＭｇＳＯ４を除去し、真空中でろ液を濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル＝８／２（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲルの短いプラグ上でのクロマトグラフィーを残留物に対して行い、生成物を茶色の油として得た。
【０２３０】
収量：４１ｇ。
【０２３１】
（ｂ）．（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３３ａに記載されている化合物（４１ｇ）のピリジン（２００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の塩化アセチル（２１ｍＬ）を滴下して添加した。添加完了後、この混合物を室温で３時間攪拌した。酢酸エチル（２Ｌ）とＨ２Ｏ（２Ｌ）を添加し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。酢酸エチルからの結晶化によって、表題化合物を取得した。
【０２３２】
収量：２３ｇ。
【０２３３】
（ｃ）．１−アセチル−６−アミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
一般的手順Ｇに従って、ベンゼン（７００ｍＬ）中で、ＡｌＣｌ３（４０．４ｇ）とともに、実施例３３ｂに記載されている化合物（３３．３ｇ）を攪拌した。ヘプタン／酢酸エチル＝８／２（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、生成物を精製した。
【０２３４】
収量：２２．４ｇ
（ｄ）．（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸 ９−フルオレニルメチルエステル
実施例３３ｃに記載されている化合物（２２．４ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ピリジン（６．４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を０℃まで冷却した。ＦｍｏｃＣｌ（２０．７ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下して添加し、添加が完了した後、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（８００ｍＬ）及び０．３Ｍ ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、０．３Ｍ ＨＣｌ（２×５００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）及び塩水（５００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。さらなる精製を行わずに、この生成物を次の工程で使用した。
【０２３５】
収量：４３ｇ
（ｅ）（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−７−ニトロ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸 ９−フルオレニルメチルエステル
実施例３３ｄに記載されている化合物（４３ｇ）と酢酸（２３０ｍＬ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２３０ｍＬ）に、１０分にわたって、発煙硝酸（３．０７ｍＬ）を滴下して添加した。出発物質が完全に変換されるまで、この反応混合物を攪拌し、その後、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２００ｍＬ）及び塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。メタノール（約２００ｍＬ）を添加し、真空中でＣＨ２Ｃｌ２を注意深く除去した後、この混合物を室温で一晩静置させた。明黄色の結晶をろ過によって集め、真空中で乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。
【０２３６】
収量：２９．３ｇ
（ｆ）（１−アセチル−７−アミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸 ９−フルオレニルメチルエステル
一般的手順Ｅに従って、亜鉛粉（４５ｇ）及び酢酸（２０ｍＬ）のＴＨＦ溶液（約６００ｍＬ）を用いて、実施例３３ｅに記載されている化合物（２０ｇ）を還元して、次工程で粗製のまま使用した生成物を得た。
【０２３７】
収量：２１ｇ
（ｇ）（ｌ−アセチル−７−ジメチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸 ９−フルオレニルメチル エステル
実施例３３ｆに記載された化合物（１２ｇ）、酢酸（１５．７ｍＬ）及びシアノホウ化水素ナトリウム（２．９ｇ）のメタノール溶液（２００ｍＬ）に、ホルムアルデヒド（３７％、３．８ｍＬ）の水溶液を添加して、発熱反応を起こし、白色沈殿を形成させた。攪拌を促進するために、ＭｅＯＨの追加量を添加した。１５分間攪拌した後、沈殿物をろ過によって集め、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１／１（ｖ／ｖ）で洗浄した。ろ液を部分的に濃縮して、さらに多くの固体物質を得、これも集めた。合わせた固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから再結晶し、ジメチル化された化合物を得た。
【０２３８】
収量：９．７ｇ
（ｈ）．１−アセチル−６−アミノ−７−ジメチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
実施例３３ｇに記載されている化合物（４．５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液に、ピペリジン（７．７ｍＬ）を添加した。２４時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び塩水（１ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、２００ｍＬの総容量になるように希釈した。表題化合物のこの原液（約１３．８ｍｇ／ｍＬ）をさらなる反応のために使用した。
【０２３９】
（ｉ）．フラン−２−カルボン酸（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
実施例３３ｈに記載されている化合物（９６．６ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３８μＬ）及び２−フロイルクロライド（２７μＬ）を添加し、出発物質の完全な変換が達成されるまで、得られた混合物を攪拌した。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０２４０】
収量：５．５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．０２分（方法２）。
【実施例３４】
【０２４１】
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般的手順Ａに従って、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（３９．１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例３３ｈに記載されている化合物（９６．６ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製した（方法Ｂ）。
【０２４２】
収量：３５．５ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２１．２６分（方法２）。
【実施例３５】
【０２４３】
ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般的手順Ａに従って、４−ビフェニルカルボン酸（５４．４ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例３３ｈに記載されている化合物（９６．６ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製した（方法Ｂ）。
【０２４４】
収量：３１．５ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２４．９２分（方法２）。
【実施例３６】
【０２４５】
Ｎ−（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３，５−ジブロモ−ベンズアミド
一般的手順Ａに従って、３，５−ジブロモ安息香酸（７７ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例３３ｈに記載されている化合物（９６．６ｍｇ）をアシル化した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮからの結晶化によって、表題化合物を精製した。
収量：２４．３ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２７．７１分（方法２）。
【実施例３７】
【０２４６】
シクロペンタンカルボン酸（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル−アミド
一般的手順Ａに従って、シクロペンタンカルボン酸（１２８μＬ）、ＨＡＴＵ（２２４ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（４００μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例３３ｈに記載されている化合物（１３７ｍｇ）をアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０２４７】
収量：１４８ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１２．９３分（方法１）。
【実施例３８】
【０２４８】
Ｎ−（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−イソブチラミド
一般的手順Ａに従って、イソ酪酸（１１０μＬ）、ＨＡＴＵ（２２４ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（４００μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例３３ｈに記載されている化合物（１３７ｍｇ）をアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０２４９】
収量：４３ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．９９分（方法１）。
【実施例３９】
【０２５０】
フラン−２−カルボン酸（１−アセチル−７−フラン−２−イルカルボニルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−アミド
実施例３３ｆに記載されている化合物（１５０ｍｇ）とトリエチルアミン（４３μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、２−フロイルクロライド（３０μＬ）を添加した。出発物質が完全に消費された後、１ＭのＨＣｌ水溶液を添加し、有機層を分離した後、ピペリジン（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を一晩攪拌した。この反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって、表題化合物を精製した。
【０２５１】
収量：１８ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．９２分（方法２）。
【実施例４０】
【０２５２】
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−プロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
（ａ）．１−アセチル−６−アミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−プロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
一般的手順Ｋ：実施例３３ｆに記載されている化合物（７５０ｍｇ）、酢酸（９５３μＬ）、シアノホウ化水素ナトリウム（１３５ｍｇ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に、プロピオンアルデヒド（９４．２μＬ）を添加した。この混合物を１８時間攪拌し、水を添加し、ろ過によって沈殿物を集めた。沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶かし、ピペリジン（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１８時間攪拌した。この反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、有機層を分離し、５０ｍＬの総容量になるように希釈した。以下の反応のためにこの溶液を使用した。
【０２５３】
（ｂ）．５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−プロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般的手順Ａに従って、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（３９．１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例４０ａに記載されている化合物（１００ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製し、凍結乾燥した。
【０２５４】
収量：１８．３ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２３．９６分（方法２）。
【実施例４１】
【０２５５】
ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−７−エチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
（ａ）．１−アセチル−６−アミノ−７−エチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
一般的手順Ｋに従って、アセトアルデヒド（７３．３μＬ）を用いて、実施例３３ｆに記載されている化合物（７５０ｍｇ）をアルキル化し、ピペリジン（１ｍＬ）で脱保護し、ワークアップ及び希釈の後、表題化合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液を得た。
【０２５６】
（ｂ）．ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−７−エチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般的手順Ａに従って、４−ビフェニルカルボン酸（５４．４ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例４１ａに記載されている化合物（１００ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製し、凍結乾燥した。
【０２５７】
収量：９．８ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２５．５５分（方法２）。
【実施例４２】
【０２５８】
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド
（ａ）．１−アセチル−６−アミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
一般的手順Ｋに従って、４−ピリジンカルボキサルデヒド（１２５μＬ）を用いて、実施例３３ｆに記載されている化合物（７５０ｍｇ）をアルキル化し、ピペリジン（１ｍＬ）で脱保護し、ワークアップ及び希釈の後、表題化合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液を得た。
【０２５９】
（ｂ）．５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛ｌ−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド
一般的手順Ａに従って、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（３９．１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例４２ａに記載されている化合物（１１４ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製し、凍結乾燥した。
【０２６０】
収量：５１ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３．１９分（方法２）。
【実施例４３】
【０２６１】
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド
（ａ）．１−アセチル−６−アミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
一般的手順Ｋに従って、３−ピリジンカルボキサルデヒド（１２５μＬ）を用いて、実施例３３ｆに記載されている化合物（７５０ｍｇ）をアルキル化し、ピペリジン（１ｍＬ）で脱保護し、ワークアップ及び希釈の後、表題化合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液を得た。
【０２６２】
（ｂ）．５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド
一般的手順Ａに従って、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（３９．１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例４３ａに記載されている化合物（１１４ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製し、凍結乾燥した。
【０２６３】
収量：４４ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３．４５分（方法２）。
【実施例４４】
【０２６４】
Ｎ−（１−アセチル−７−イソブチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３，５−ジブロモ−ベンズアミド
（ａ）．１−アセチル−６−アミノ−７−イソブチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
一般的手順Ｋに従って、イソブチルアルデヒド（１１９μＬ）を用いて、実施例３３ｆに記載されている化合物（７５０ｍｇ）をアルキル化し、ピペリジン（１ｍＬ）で脱保護し、ワークアップ及び希釈の後、表題化合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液を得た。
【０２６５】
（ｂ）．Ｎ−（１−アセチル−７−イソブチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１．２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３，５−ジブロモ−ベンズアミド
一般的手順Ａに従って、３，５−ジブロモ安息香酸（７７ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例４４ａに記載されている化合物（１１４ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製し、凍結乾燥した。
【０２６６】
収量：５４ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２９．４７分（方法２）。
【実施例４５】
【０２６７】
ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−７−ベンジルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
（ａ）．ｌ−アセチル−６−アミノ−７−ベンジルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
一般的手順Ｋに従って、ベンズアルデヒド（１３３μＬ）を用いて、実施例３３ｆに記載されている化合物（７５０ｍｇ）をアルキル化し、ピペリジン（１ｍＬ）で脱保護し、ワークアップ及び希釈の後、表題化合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液を得た。
【０２６８】
（ｂ）．ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−７−ベンジルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般的手順Ａに従って、４−ビフェニルカルボン酸（５４．４ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例４５ａに記載されている化合物（１１３ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製し、凍結乾燥した。
【０２６９】
収量：１１４ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２６．４６分（方法２）。
【実施例４６】
【０２７０】
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸 （１−アセチル−７−ベンジルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般的手順Ａに従って、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（３９．１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例４５ａに記載されている化合物（１１３ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製し、凍結乾燥した。
【０２７１】
収量：１０７ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８．５９分（方法２）。
【実施例４７】
【０２７２】
Ｎ−｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−３，５−ジブロモ−ベンズアミド
一般的手順Ａに従って、３，５−ジブロモ安息香酸（７７ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で、実施例４３ａに記載されている化合物（１１４ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製し、凍結乾燥した。
【０２７３】
収量：４１ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７７．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１４．８８分（方法２）。
【実施例４８】
【０２７４】
Ｎ−（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３，５−ジブロモ−ベンズアミド
（ａ）．４−メチル−１，２−ジヒドロキノリン
レピジン（１０．０ｇ）のＴＨＦ溶液を−７８℃まで冷却した後、ＢＨ３・ＴＨＦのＴＨＦ溶液（１Ｍ，７０ｍＬ）を添加した。２時間後、二水素化ビス（２−メトキシ−エトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（３．５Ｍ，４０ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに２時間攪拌した。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で部分的に濃縮して、表題化合物を結晶化させた。ろ過によってこの結晶を集め、真空中での乾燥後３．５ｇを得た。残りの母液を真空中で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル＝０／１＝＞１／０（ｖ／ｖ）を溶離液として使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物がさらに４．４ｇ得られた。
【０２７５】
収量：７．９ｇ
（ｂ）．１−アセチル−４−メチル−１，２−ジヒドロキノリン
一般的手順Ｃに従って、塩化アセチル（１１．８ｍＬ）及びＤＭＡ（３４ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を用いて、実施例４８ａに記載されている化合物（７．９ｇ）を０℃でアシル化した。ヘプタン／酢酸エチル＝６／４を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０２７６】
収量：８．８ｇ
（ｃ）．１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
一般的手順Ｇに従って、ベンゼン（２５０ｍＬ）中で、ＡｌＣｌ３（１８．８ｇ）とともに、実施例４８ｂに記載されている化合物（８．８ｇ）を攪拌した。さらなる精製を行わずに、得られた生成物を使用した。
【０２７７】
収量：１２．０ｇ
（ｄ）．１−アセチル−４−メチル−６−ニトロ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例４８ｃに記載されている化合物（５．０ｇ）及び無水酢酸（１８９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、発煙ＨＮＯ３（９．４ｍＬ）を滴下して添加した。反応が完了した後、水を添加し、有機層を塩水で洗浄し、分離し、真空中で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル＝６／４（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０２７８】
収量：３．８６ｇ
（ｅ）．１−アセチル−６−アミノ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
一般的手順Ｅに従って、亜鉛粉（１６ｇ）及び酢酸（７ｍＬ）のＴＨＦ溶液（約２５０ｍＬ）を用いて、実施例４８ｄに記載されている化合物（３．８６ｇ）を還元して、次工程で粗製のまま使用された生成物を得た。
【０２７９】
収量：２．２ｇ
（ｆ）．（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸 ９−フルオレニルメチルエステル
実施例４８ｅに記載されている化合物（１．０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（３１４μＬ）を添加し、得られた混合物を０℃まで冷却した。ＦｍｏｃＣｌ（１．０１ｇ）を添加し、この混合物を室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル＝６／４（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０２８０】
収量：９５０ｍｇ
（ｇ）．（１−アセチル−４−メチル−７−ニトロ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸 ９−フルオレニルメチル エステル
実施例４８ｆに記載されている化合物（８５０ｍｇ）及び無水酢酸（１７μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、発煙ＨＮＯ３（８４２μＬ）を滴下して添加した。反応が完了した後、水を添加し、有機層を塩水で洗浄し、分離し、真空中で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル＝９／１＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０２８１】
収量：７１４ｍｇ
（ｈ）．（１−アセチル−７−アミノ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸 ９−フルオレニル エステル
一般的手順Ｅに従って、亜鉛粉（５．６ｇ）及び酢酸（２．４ｍＬ）のＴＨＦ溶液（約５０ｍＬ）を用いて、実施例４８ｇに記載されている化合物（２．３７ｇ）を還元して、次工程で粗製のまま使用された生成物を得た。
【０２８２】
収量：２．６６ｇ
（ｉ）．（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸 ９−フルオレニルメチル エステル
実施例４８ｈに記載された化合物（２．６６ｇ）、酢酸（３．１ｍＬ）及びシアノホウ化水素ナトリウム（２３２ｍｇ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に、ホルムアルデヒド（３７％、６５０μＬ）の水溶液を添加し、得られた混合物を１８時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り込み、水及び塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル＝９／１＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０２８３】
収量：１．０ｇ
（ｊ）．１−アセチル−６−アミノ−７−ジメチルアミノ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例４８ｉに記載されている化合物（１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ピペリジン（１．８ｍＬ）を添加し、出発物質が残存しなくなるまで、この混合物を攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル＝９／１＝＞０／１（ｖ／ｖ）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、表題化合物を精製した。
【０２８４】
収量：３７０ｍｇ。
【０２８５】
（ｋ）．Ｎ−（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３，５−ジブロモ−ベンズアミド
一般的手順Ａに従って、３，５−ジブロモ安息香酸（７０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１３１ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１２０μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液で、実施例４８ｊに記載されている化合物（７４ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製し、凍結乾燥した。
【０２８６】
収量：８２ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２２．４０分（方法２）。
【実施例４９】
【０２８７】
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般的手順Ａに従って、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（５２ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１３１ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１２０μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液で、実施例４８ｊに記載されている化合物（７４ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製し、凍結乾燥した。
【０２８８】
収量：６９ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．０１分（方法２）。
【実施例５０】
【０２８９】
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般的手順Ａに従って、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（５２ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１３１ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１２０μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液で、実施例４８ｊに記載されている化合物（７４ｍｇ）をアシル化した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を精製し、凍結乾燥した。
【０２９０】
収量：８１ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．４９分（方法２）。
【実施例５１】
【０２９１】
ＣＨＯ−ＦＳＨインビトロ生物活性
ヒトＦＳＨ受容体が安定的にトランスフェクトされ、ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を指示するｃＡＭＰ応答要素（ＣＲＥ）／プロモーターが同時トランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞中で、化合物のＦＳＨ活性を調べた。Ｇｓ共役型ＦＳＨ受容体へのリガンドの結合はｃＡＭＰを増加させ、次いで、このｃＡＭＰの増加がルシフェラーゼレポーター構築物のトランス活性化の増加を誘導するであろう。アンタゴニスト特性を調べるために、被検化合物の不存在下で、ｃＡＭＰ蓄積の最大刺激の約８０％を誘導する濃度の組換えＦＳＨを添加した（ｒｅｃ−ｈＦＳＨ、１０ｍＵ／ｍＬ）。ルミネセンスカウンターを用いてルシフェラーゼシグナルを定量した。被検化合物については、ＥＣ５０値（最大の半分（５０％）の刺激又は抑制を引き起こす被検化合物の濃度）を算出した。この目的のために、ソフトウェアプログラムＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ， ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）を使用した。
【０２９２】
全実施例の化合物が、アゴニスト又はアンタゴニストアッセイの設定の一方又は両方において、１０−５Ｍ未満のＥＣ５０（ＩＣ５０）値を示した。実施例５−８、１０−１４、１６、１８−２０、３３−３５、３７、３８、４１及び４５−５０の化合物は、前記アッセイの少なくとも１つで、１０−７Ｍ未満のＥＣ５０を示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ又はＭｅであり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルコキシ又は（２−６）ヘテロシクロアルキル（２−４Ｃ）アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ又はＲ７であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ又はＲ７であり、
（但し、Ｒ４がＨであれば、Ｒ５はＨ、ＯＨ又は（１−４Ｃ）アルコキシではなく、Ｒ５がＨであれば、Ｒ４はＨ、ＯＨ又は（１−４Ｃ）アルコキシではない。）
Ｒ６は、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（６Ｃ）アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル又は（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ７は、アミノ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（６Ｃ）アリールカルボニルアミノ、（６Ｃ）アリールカルボニルオキシ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルオキシ、Ｒ８−（２−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｒ８−（２−４Ｃ）アルコキシ、Ｒ９−メチルアミノ又はＲ９−メトキシであり、
Ｒ８は、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノであり、
Ｒ９は、アミノカルボニル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール又は（６Ｃ）アリールである。］で表わされるテトラヒドロキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ６が、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（６Ｃ）アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル又は（１−６Ｃ）アルキルである、請求項１に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
【請求項３】
Ｒ７が、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルオキシ、Ｒ８−（２−４Ｃ）アルコキシ、Ｒ９−メチルアミノ又はＲ９−メトキシである、請求項１又は２に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
【請求項４】
Ｒ８が、アミノ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル又は（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノである、請求項１から３に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
【請求項５】
Ｒ７が、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｒ８−（２−４Ｃ）アルコキシ、Ｒ９−メチルアミノ又はＲ９−メトキシである、請求項１から４に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
【請求項６】
Ｒ８が、アミノ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ又は（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルである、請求項１から５に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
【請求項７】
Ｒ８が、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ又は（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルである、請求項１から６に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
【請求項８】
Ｒ７が、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｒ８−（２−４Ｃ）アルコキシ、Ｒ９−メチルアミノ又はＲ９−メトキシである、請求項１から７に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
【請求項９】
Ｒ６が、（２−５Ｃ）ヘテロアリール又は（６Ｃ）アリールである、請求項１から８に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
【請求項１０】
Ｒ６が、（４−５Ｃ）ヘテロアリール又は（６Ｃ）アリールであり、Ｒ９がアミノカルボニル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（３−５Ｃ）ヘテロアリール又は（６Ｃ）アリールである、請求項１から９に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
【請求項１１】
Ｒ７が、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｒ８−エトキシ、Ｒ９−メチルアミノ又はＲ９−メトキシであり、Ｒ９がアミノカルボニル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（３−５Ｃ）ヘテロアリール又は（６Ｃ）アリールである、請求項１から１０に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
【請求項１２】
Ｒ８が、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（４−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ９がアミノカルボニル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（３−５Ｃ）ヘテロアリール又は（６Ｃ）アリールである、請求項１から１１に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
【請求項１３】
請求項１から１２の何れか１項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体と薬学的に適切な補助剤とを含む薬学的組成物。
【請求項１４】
治療に使用するための請求項１から１２に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
【請求項１５】
受胎能力調節用の医薬を製造するための、請求項１から１２の何れか１項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ又はＭｅであり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルコキシ又は（２−６）ヘテロシクロアルキル（２−４Ｃ）アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ又はＲ７であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ又はＲ７であり、
（但し、Ｒ４がＨであれば、Ｒ５はＨ、ＯＨ又は（１−４Ｃ）アルコキシではなく、Ｒ５がＨであれば、Ｒ４はＨ、ＯＨ又は（１−４Ｃ）アルコキシではない。）
Ｒ６は、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（６Ｃ）アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル又は（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ７は、アミノ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（６Ｃ）アリールカルボニルアミノ、（６Ｃ）アリールカルボニルオキシ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルオキシ、Ｒ８−（２−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｒ８−（２−４Ｃ）アルコキシ、Ｒ９−メチルアミノ又はＲ９−メトキシであり、
Ｒ８は、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノであり、
Ｒ９は、アミノカルボニル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール又は（６Ｃ）アリールである。］で表わされるテトラヒドロキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ６が、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（６Ｃ）アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル又は（１−６Ｃ）アルキルである、請求項１に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
【請求項３】
Ｒ７が、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルオキシ、Ｒ８−（２−４Ｃ）アルコキシ、Ｒ９−メチルアミノ又はＲ９−メトキシである、請求項１又は２に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
【請求項４】
Ｒ８が、アミノ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル又は（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノである、請求項１から３に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
【請求項５】
Ｒ７が、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｒ８−（２−４Ｃ）アルコキシ、Ｒ９−メチルアミノ又はＲ９−メトキシである、請求項１から４に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
【請求項６】
Ｒ８が、アミノ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ又は（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルである、請求項１から５に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
【請求項７】
Ｒ８が、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ又は（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルである、請求項１から６に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
【請求項８】
Ｒ７が、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｒ８−（２−４Ｃ）アルコキシ、Ｒ９−メチルアミノ又はＲ９−メトキシである、請求項１から７に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
【請求項９】
Ｒ６が、（２−５Ｃ）ヘテロアリール又は（６Ｃ）アリールである、請求項１から８に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
【請求項１０】
Ｒ６が、（４−５Ｃ）ヘテロアリール又は（６Ｃ）アリールであり、Ｒ９がアミノカルボニル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（３−５Ｃ）ヘテロアリール又は（６Ｃ）アリールである、請求項１から９に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
【請求項１１】
Ｒ７が、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｒ８−エトキシ、Ｒ９−メチルアミノ又はＲ９−メトキシであり、Ｒ９がアミノカルボニル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（３−５Ｃ）ヘテロアリール又は（６Ｃ）アリールである、請求項１から１０に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
【請求項１２】
Ｒ８が、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（４−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ９がアミノカルボニル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（３−５Ｃ）ヘテロアリール又は（６Ｃ）アリールである、請求項１から１１に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
【請求項１３】
請求項１から１２の何れか１項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体と薬学的に適切な補助剤とを含む薬学的組成物。
【請求項１４】
治療に使用するための請求項１から１２に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
【請求項１５】
受胎能力調節用の医薬を製造するための、請求項１から１２の何れか１項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用。
【公表番号】特表２００６−５１２３４７（Ｐ２００６−５１２３４７Ａ）
【公表日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６１４９９（Ｐ２００４−５６１４９９）
【出願日】平成１５年１２月１６日（２００３．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０５１０２５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５６７８０
【国際公開日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【出願人】（３９４０１０９８６）アクゾ・ノベル・エヌ・ベー (31)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月１６日（２００３．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０５１０２５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５６７８０
【国際公開日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【出願人】（３９４０１０９８６）アクゾ・ノベル・エヌ・ベー (31)
【Ｆターム（参考）】
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