ドライアイ障害の処置のためのサイトカイン合成インヒビターの使用
免疫が存在しない眼の表面細胞におけるサイトカイン合成の阻害は、ドライアイ障害および眼の保湿を必要とする他の障害を処置するために有用である。本発明の方法に従って、マイトジェン活性化キナーゼインヒビター；ｃ−ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼインヒビター；Ｉ−κキナーゼインヒビター；ＩＬ−１β合成インヒビター；ＴＮＦα合成インヒビター；Ｊａｎｕｓファミリーチロシンキナーゼインヒビター；シグナル伝達物質および転写インヒビターのアクチベーター；ならびにレチノイドＸレセプターリガンドからなる群から選択されるサイトカイン合成インヒビターが、ドライアイまたは眼の保湿を必要とする他の障害に罹患する患者に投与される。サイトカイン合成インヒビターは、好ましくは、眼に局所的に投与される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドライアイ障害の処置に関する。特に、本発明は、ドライアイおよび哺乳動物において眼の保湿を必要とする他の障害の処置における特定のサイトカイン合成インヒビターの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ドライアイ（また、一般に乾性角結膜炎として知られている）は、毎年多くのアメリカ人が冒されている一般的な眼科障害である。この状態は、受精能の休止後のホルモンの変化に起因して、閉経後の女性の間で特に広がっている。ドライアイは、種々の重篤度で個体を冒し得る。穏やかな場合、患者は、瞼と眼の表面との間に留まる小さな塊によりしばしば引き起こされるような、灼熱感、乾燥感および持続的な刺激を経験し得る。重篤な場合、実質的に視力が損なわれ得る。他の疾患（例えば、シェーグレン病および瘢痕性類天疱瘡）は、ドライアイの合併症を示す。
【０００３】
多数の無関係な病因から生じ得ることが明らかであるが、合併症の全ての提示が、共通の効果、つまり、眼球前方の涙液膜の崩壊を共有し、これが、露出された外側表面の脱水および上で概説されている症状の多くを生じる（Ｌｅｍｐ，Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ／Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ｄｒｙ Ｅｙｅｓ，Ｔｈｅ ＣＬＡＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，第２１巻，４号，２２１−２３１頁（１９９５））。
【０００４】
開業医は、ドライアイの処置に対していくつかのアプローチを取ってきた。１つの一般的なアプローチは、１日の間中滴下されるいわゆる人工涙液を使用して、眼の涙液膜を補充および安定化することであった。他のアプローチとしては、涙液の代替物または内因性の涙液の産生の刺激を提供する眼の挿入物の使用が挙げられる。
【０００５】
涙液置換物アプローチの例としては、緩衝化等張生理食塩水溶液、溶液をより粘性にし、従って、眼によってあまり容易に流されないようにする水溶性ポリマーを含有する水溶液の使用が挙げられる。涙液の再構成はまた、涙液膜の１つ以上の成分（例えば、リン脂質およびオイル）を提供することによって試みられる。リン脂質組成物は、ドライアイを処置するのに有用であることが示されている；例えば、ＭｃＣｕｌｌｅｙおよびＳｈｉｎｅ，Ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｄｔｙ ｅｙｅ，Ｃｏｎｔａｃｔｏｌｏｇｉａ，２０（４）巻，１４５−４９頁（１９９８）；ならびにＳｈｉｎｅおよびＭｃＣｕｌｌｅｙ，Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｐｏｌａｒ ｌｉｐｉｄ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１１６（７）巻，８４９−５２頁（１９９８）を参照のこと。ドライアイの処置のためのリン脂質組成物の例は、米国特許第４，１３１，６５１号（Ｓｈａｈら）、同第４，３７０，３２５号（Ｐａｃｋｍａｎ）、同第４，４０９，２０５号（Ｓｈｉｖｅｌｙ）、同第４，７４４，９８０号および同第４，８８３，６５８号（Ｈｏｌｌｙ）、同第４，９１４，０８８号（Ｇｌｏｎｅｋ）、同第５，０７５，１０４号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）、同第５，２７８，１５１号（Ｋｏｒｂら）、同第５，２９４，６０７号（Ｇｌｏｎｅｋら）、同第５，３７１，１０８号（Ｋｏｒｂら）ならびに同第５，５７８，５８６号（Ｇｌｏｎｅｋら）に開示される。米国特許第５，１７４，９８８号（Ｍａｕｔｏｎｅら）は、リン脂質、噴霧剤および活性物質を含むリン脂質薬物送達システムを開示する。
【０００６】
別のアプローチは、人工涙液の代わりに潤滑物質の供給を含む。例えば、米国特許第４，８１８，５３７号（Ｇｕｏ）は、潤滑性のリポソームベースの組成物の使用を開示し、米国特許第５，８００，８０７号（Ｈｕら）は、ドライアイを処置するためのグリセリンおよびプロピレングリコールを含有する組成物を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
これらのアプローチは、ある程度成功しているが、それにもかかわらず、ドライアイの処置における問題が存在したままである。涙液置換物の使用は、一時的には有効であるが、一般に、患者の起きている時間の全体にわたって繰り返して適用する必要がある。患者が、人工涙液を、１日の間に、１０〜１２回適用する必要があることは珍しくない。このような仕事は、厄介かつ時間がかかるだけでなく、潜在的に非常に高価でもある。屈折矯正手術に関するドライアイの一過性の症状は、いくつかの場合において、手術後６週間〜６ヶ月間以上継続すると報告されている。
【０００８】
主にドライアイに関する症状の緩和に向けられた努力は別として、ドライアイ状態の処置に関する方法および組成物もまた探求されている。例えば、米国特許第５，０４１，４３４号（Ｌｕｂｋｉｎ）は、閉経後の女性におけるドライアイ状態を処置するための性ステロイド（例えば、結合体化したエストロゲン）の使用を開示し；米国特許第５，２９０，５７２号（ＭａｃＫｅｅｎ）は、眼球前方の涙液膜産生を刺激するための微細に分割されたカルシウムイオン組成物の使用を開示し；そして米国特許第４，９６６，７７３号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）は、眼組織正常化のための１つ以上のレチノイドの極微細粒子の使用を開示する。
【０００９】
いくつかの最近の文献の報告は、ドライアイ症候群を罹患する患者が、関連する眼組織（例えば、涙腺およびマイボーム腺）において過剰の炎症の顕著な特徴を偏って示すことを示唆する。ドライアイの患者を処置するための種々の化合物（例えば、ステロイド［例えば、米国特許第５，９５８，９１２号；Ｍａｒｓｈら、Ｔｏｐｉｃａｌ ｎｏｎｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ ｉｎ Ｓｊｏｇｒｅｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇ，１０６（４）：８１１−８１６（１９９９）；Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒら、米国特許第６，１５３，６０７号］、サイトカイン放出インヒビター（Ｙａｎｎｉ，Ｊ．Ｍ．ら、ＷＯ ０００３７０５ Ａ１）、シクロスポリンＡ［Ｔａｕｂｅｒ，Ｊ．Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９９８，４３８（Ｌａｃｒｉｍａｌ Ｇｌａｎｄ，Ｔｅａｒ Ｆｉｌｍ，ａｎｄ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ２），９６９］および１５−ＨＥＴＥ（Ｙａｎｎｉら、米国特許第５，６９６，１６６号））の使用が開示されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、ドライアイおよび眼の保湿を必要とする他の障害（ＬＡＳＩＫ手術のような屈折強制手術に関するドライアイの症状を含む）の処置のための方法に関する。本発明の方法に従って、特定のサイトカイン合成インヒビターが、ドライアイまたは眼の保湿を必要とする他の障害に罹患する患者に投与される。サイトカイン合成インヒビターは、好ましくは、眼に局所的に投与される。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明に従って、免疫が存在しない眼の表面細胞（角膜および結膜の上皮細胞および間質細胞を含む）によるサイトカイン合成のインヒビターが、ドライアイを罹患する患者に投与される。本発明における使用に適した化合物は、免疫が存在しない眼の表面細胞におけるシグナル伝達カスケードの特異的なエフェクターに干渉することによって、これらの細胞において炎症促進性サイトカインの合成を阻害する。ドライアイの処置における阻害のために標的化されるサイトカイン合成のエフェクターとしては、マイトジェン活性化キナーゼ（ＭＡＰキナーゼ、ｐ３８キナーゼ）、ｃ−ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）およびＩ−κキナーゼ（ＩＫＫ）が挙げられる。また、炎症促進性サイトカインＩＬ−１β（ＩＣＥ、ＩＬ−１変換酵素）およびＴＮＦα（ＴＡＣＥ、ＴＮＦα変換酵素）の前駆体を、活性種に変換する酵素のインヒビターか、または、サイトカインｍＲＮＡの翻訳を阻害する酵素のインヒビターが、ドライアイの治療を提供する。サイトカインは、Ｊａｎｕｓファミリーチロシンキナーゼ（ＪＡＫ）ならびにシグナル伝達物質および転写のアクチベーター（ＳＴＡＴ）の活性化によって炎症促進性サイトカインの合成をさらに促進し、それゆえ、ＪＡＫおよびＳＴＡＴのインヒビターは、ドライアイの処置を提供する。アクチベータータンパク質１（ＡＰ−１）のインヒビターは、眼表面細胞におけるサイトカイン合成を抑制することが公知であり、ドライアイ治療を提供する。さらに、レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）のリガンドは、上皮細胞におけるサイトカイン合成を抑制し、本発明における使用に適している。
【００１２】
上で同定されたサイトカイン合成インヒビターのクラスは公知である。ＭＡＰキナーゼ（ｐ３８）のインヒビターとしては、（５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール）［「ＳＢ−２２００２５」］が挙げられる。ＪＮＫのインヒビターとしては、アントラ［１，９−ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン［「ＳＰ−６００１２５」］が挙げられる。ＩＣＥのインヒビターとしては、プラルナカザン（ＨＭＲ３４８０／ＶＸ−７４０）が挙げられる。ＴＮＦ ｍＲＮＡ翻訳インヒビターとしては、（Ｄ）アルギニル−（Ｄ）ノルロイシル−（Ｄ）ノルロイシル−（Ｄ）アルギニル−（Ｄ）ノルロイシル−（Ｄ）ノルロイシル−（Ｄ）ノルロイシル−グリシン−（Ｄ）チロシン−アミド、酢酸塩［「ＲＤＰ５８」］が挙げられる。ＮＦκＢインヒビターとしては、２−クロロ−Ｎ−［３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド［「ＳＰ−１０００３０」］およびトリフルサル（ｔｒｉｆｌｕｓａｌ）が挙げられる。ＡＰ−１インヒビターとしては、ＳＰ−１ ０００３０が挙げられる。ＲＸＲアゴニストとしては、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）が挙げられる。
【００１３】
本発明において使用するために好ましいサイトカイン合成インヒビターは、ＪＮＫインヒビターおよびＡＰ−１インヒビターである。
【００１４】
本発明の方法に従って、結膜嚢または眼の前眼房への局所的な眼科投与または移植のための１種以上の特定のサイトカイン合成インヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物が、このような投与を必要とする被験体に投与される。組成物は、所望される特定の投与経路について当該分野で公知の方法に従って処方される。
【００１５】
本発明に従って投与される組成物は、１種以上の特定のサイトカイン合成インヒビターの薬学的有効量を含む。本明細書中で使用される場合、「薬学的有効量」とは、ドライアイまたは眼の保湿を必要とする他の障害の徴候または症状を減少または排除するのに十分な量である。一般に、点眼剤または眼軟膏の形態で眼に局所投与されることが意図される組成物について、サイトカイン合成インヒビターの合計量は、約０．００１〜１．０％（ｗ／ｗ）である。
【００１６】
好ましくは、本発明に従って投与される組成物は、溶液、懸濁液および局所投与のための他の投薬形態として処方される。処方の容易さ、および、１〜２滴の溶液を罹患している眼に滴下することによって、このような組成物を用意に投与する患者の能力に基づいて、水溶液が一般に好ましい。しかし、組成物はまた、懸濁液、粘性ゲルもしくは半粘性ゲルまたは他の型の固形組成物もしくは半固形組成物であり得る。懸濁液は、水にやや溶けにくいサイトカイン合成インヒビターについて、好まれ得る。
【００１７】
本発明に従って投与される組成物はまた、種々の他の成分を含み得、これらとしては、界面活性剤、等張剤、緩衝剤、保存剤、共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）および粘性形成剤が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１８】
種々の等張剤が、組成物の張度を、好ましくは、眼科用組成物については天然の涙液の張度まで調節するために使用され得る。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロースおよび／またはマンニトールが、およそ生理学的張度まで組成物に添加され得る。等張剤のこのような量は、添加される特定の薬剤に依存して変化する。しかし、一般に、組成物は、最終的な組成物が、眼科的に受容可能な浸透圧（一般に、約１５０〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０〜３５０ｍＯｓｍ）を有するようにするのに十分な量の等張剤を有する。
【００１９】
適切な緩衝系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸）が、保存条件下でのｐＨのドリフトを避けるために、組成物に添加され得る。特定の濃度は、使用される薬剤に依存して変化する。しかし、好ましくは、緩衝剤は、ｐＨ６〜７．５の範囲内に標的ｐＨを維持するように選択される。
【００２０】
ドライアイ型疾患および障害の処置のために処方される組成物はまた、ドライアイ型状態の即時型の短期の軽減を提供するように設計された水性キャリアを含み得る。このようなキャリアは、リン脂質キャリアもしくは人工涙液キャリアまたは両方の混合物として処方され得る。本明細書中で使用される場合、「リン脂質キャリア」および「人工涙液キャリア」は、（ｉ）眼への投与の際に、潤滑にするか、「保湿」するか、内因性の涙液の粘度に接近するか、天然の涙液の形成を助けるか、または他の方法でドライアイの症状および状態の一時的な緩和を提供する、１種以上のリン脂質（リン脂質キャリアの場合）または他の化合物を含み；（ｉｉ）安全であり；そして（ｉｉｉ）１種以上の特定のサイトカインインヒビターの有効量の局所投与に適切な送達ビヒクルを提供する、水性組成物をいう。人工涙液キャリアとして有用な人工涙液組成物の例としては、市販の製品（例えば、Ｔｅａｒｓ Ｎａｔｕｒａｌｅ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ Ｎａｔｕｒａｌｅ ＩＩ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ Ｎａｔｕｒａｌｅ Ｆｒｅｅ（登録商標）およびＢｉｏｎ Ｔｅａｒｓ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ Ｗｏｒｔｈ，Ｔｅｘａｓ））が挙げられるがこれらに限定されない。リン脂質キャリア処方物の例としては、米国特許第４，８０４，５３９号（Ｇｕｏら）、同第４，８８３，６５８号（Ｈｏｌｌｙ）、同第４，９１４，０８８号（Ｇｌｏｎｅｋ）、同第５，０７５，１０４号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）、同第５，２７８，１５１号（Ｋｏｒｂら）、同第５，２９４，６０７号（Ｇｌｏｎｅｋら）、同第５，３７１，１０８号（Ｋｏｒｂら）、同第５，５７８，５８６号（Ｇｌｏｎｅｋら）に開示されるものが挙げられる；上記の特許は、それらが、本発明のリン脂質キャリアとして有用なリン脂質組成物を開示する程度に、本明細書中に参考として援用される。
【００２１】
眼への投与の際に、潤滑にするか、「保湿」するか、内因性の涙液の粘度に接近するか、天然の涙液の形成を助けるか、または、他の方法で、ドライアイの症状および状態の一時的な緩和を提供するように設計される他の化合物は、当該分野で公知である。このような化合物は、組成物の粘度を増強し得、そして、これらとしては以下が挙げられるがこれらに限定されない：単量体ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール）；多量体ポリオール（例えば、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ」））、デキストラン（例えば、デキストラン７０）；水溶性タンパク質（例えば、ゼラチン）；ならびにビニルポリマー（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン）およびカルボマー（例えば、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０、カルボマー９７４Ｐ）。
【００２２】
他の化合物がまた、キャリアの粘度を増加するために本発明の眼科用組成物に添加され得る。粘性増強剤の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：多糖類（例えば、ヒアルロン酸およびその塩、硫酸コンドロイチンおよびその塩、デキストラン、セルロースファミリーの種々のポリマー）；ビニルポリマー；ならびにアクリル酸ポリマー。一般に、リン脂質キャリアまたは人工涙液キャリアの組成物は、１〜４００のセンチポアズ（「ｃｐｓ」）の粘度を示す。
【００２３】
局所眼科的製品は、代表的に、複数投薬形態でパッケージングされる。従って、使用の間の細菌の混入を防ぐために保存剤が必要とされる。適切な保存剤としては以下が挙げられる：塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１または当業者に公知の他の薬剤。このような保存剤は代表的に、０．００１〜１．０％ｗ／ｖのレベルで使用される。本発明の単位用量医薬組成物は、無菌であるが、代表的に保存されない。従って、このような組成物は一般に、保存剤を含まない。
【００２４】
本発明の好ましい組成物は、ドライアイまたはドライアイの症状を罹患するヒト患者への投与のために意図される。好ましくは、このような組成物は、局所投与される。一般に、上記の目的のために使用される用量は変化するが、ドライアイの状態を排除または改善する有効量である。一般に、このような組成物の１〜２滴が、１日に１回から何回も投与される。
【００２５】
例示的な点眼処方物は、以下の実施例１に提供される。
【実施例】
【００２６】
（実施例１）
【００２７】
【表１】
上記の組成物は以下の方法により調製される。ホウ酸、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウムおよびポリクオタニウム−１のバッチ量を秤量し、バッチ量の９０％の純水に撹拌して溶解する。ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌを用いてｐＨを７．４±０．１に調節する。ストック溶液としてのサイトカイン合成インヒビターのバッチ量を測量し、添加する。純水を１００％まで適量加える。混合物を５分間撹拌してホモジナイズし、次いで、滅菌フィルター膜を通して滅菌受容器に濾過する。
【００２８】
（実施例２：インビトロでのヒト角膜上皮細胞からの高浸透圧誘導性サイトカイン産生の阻害）
ドライアイにおける眼の涙液膜は、異常に高浸透圧であり、眼の表面細胞を刺激する。高浸透圧性媒体でのヒト結膜上皮細胞の処置は、炎症促進性サイトカインの産生を惹起する。選択的ＪＮＫインヒビターである、アントラ［１，９−ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オンを、形質転換したヒト角膜上皮細胞株であるＣＥＰＩ−１７からの高浸透圧誘導性サイトカイン分泌の阻害について評価した。ＣＥＰＩ−１７細胞を、完全等張ケラチノサイト増殖培地（ｉｓｏＫＧＭ）中で増殖させ、ヒドロコルチゾンなしのｉｓｏＫＧＭ（ｉｓｏＫＧＭ−ＨＣ）中、４８ウェルプレートにプレートした。細胞がコンフルエンスに達すると、細胞をｉｓｏＫＧＭ−ＨＣ中の示された濃度の上記化合物で１時間前処理した。次いで、細胞を、上記化合物の存在下で、高浸透性ＫＧＭ−ＨＣにより６時間刺激した（さらなる８０ｍＭ ＮａＣｌをｉｓｏＫＧＭ−ＨＣに添加した）。上清のアリコートを、ＥＬＩＳＡによりＩＬ−６、ＩＬ−８についてアッセイした。サイトカイン放出を、細胞から抽出された二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）の量により正規化した。サイトカイン産生の阻害％を、ビヒクルで処理した細胞におけるサイトカインレベルとの比較により算出した。結果を図１に示す。高浸透圧は、記載される条件下で、ＣＥＰＩ−１７細胞からのＩＬ−６およびＩＬ−８の産生を有意に誘導した。デキサメタゾンは、１００ｎＭにて各サイトカインの分泌を有意に阻害した。アントラ［１，９−ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（ＳＰ−６００１２５）は、ＩＬ−６（ＩＣ５０＝１２．６μＭ）およびＩＬ−８（ＩＣ５０＝３．７μＭ）の両方の産生を、用量依存的に阻害した。
【００２９】
本発明は、特定の好ましい実施形態を参照することによって記載されてきたが、その特別または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態またはその改変形において本発明が実施され得ることが理解されるべきである。従って、上記の実施形態は、あらゆる点で例示的であり、制限的でないとみなされ、本発明の範囲は、上記の説明ではなく、添付の特許請求の範囲によって示される。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、ＳＰ−６００１２５およびデキサメタゾンによる、インビトロでのヒト角膜上皮細胞からの高浸透圧誘導性のサイトカイン産生の阻害を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドライアイ障害の処置に関する。特に、本発明は、ドライアイおよび哺乳動物において眼の保湿を必要とする他の障害の処置における特定のサイトカイン合成インヒビターの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ドライアイ（また、一般に乾性角結膜炎として知られている）は、毎年多くのアメリカ人が冒されている一般的な眼科障害である。この状態は、受精能の休止後のホルモンの変化に起因して、閉経後の女性の間で特に広がっている。ドライアイは、種々の重篤度で個体を冒し得る。穏やかな場合、患者は、瞼と眼の表面との間に留まる小さな塊によりしばしば引き起こされるような、灼熱感、乾燥感および持続的な刺激を経験し得る。重篤な場合、実質的に視力が損なわれ得る。他の疾患（例えば、シェーグレン病および瘢痕性類天疱瘡）は、ドライアイの合併症を示す。
【０００３】
多数の無関係な病因から生じ得ることが明らかであるが、合併症の全ての提示が、共通の効果、つまり、眼球前方の涙液膜の崩壊を共有し、これが、露出された外側表面の脱水および上で概説されている症状の多くを生じる（Ｌｅｍｐ，Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ／Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ｄｒｙ Ｅｙｅｓ，Ｔｈｅ ＣＬＡＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，第２１巻，４号，２２１−２３１頁（１９９５））。
【０００４】
開業医は、ドライアイの処置に対していくつかのアプローチを取ってきた。１つの一般的なアプローチは、１日の間中滴下されるいわゆる人工涙液を使用して、眼の涙液膜を補充および安定化することであった。他のアプローチとしては、涙液の代替物または内因性の涙液の産生の刺激を提供する眼の挿入物の使用が挙げられる。
【０００５】
涙液置換物アプローチの例としては、緩衝化等張生理食塩水溶液、溶液をより粘性にし、従って、眼によってあまり容易に流されないようにする水溶性ポリマーを含有する水溶液の使用が挙げられる。涙液の再構成はまた、涙液膜の１つ以上の成分（例えば、リン脂質およびオイル）を提供することによって試みられる。リン脂質組成物は、ドライアイを処置するのに有用であることが示されている；例えば、ＭｃＣｕｌｌｅｙおよびＳｈｉｎｅ，Ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｄｔｙ ｅｙｅ，Ｃｏｎｔａｃｔｏｌｏｇｉａ，２０（４）巻，１４５−４９頁（１９９８）；ならびにＳｈｉｎｅおよびＭｃＣｕｌｌｅｙ，Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｐｏｌａｒ ｌｉｐｉｄ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１１６（７）巻，８４９−５２頁（１９９８）を参照のこと。ドライアイの処置のためのリン脂質組成物の例は、米国特許第４，１３１，６５１号（Ｓｈａｈら）、同第４，３７０，３２５号（Ｐａｃｋｍａｎ）、同第４，４０９，２０５号（Ｓｈｉｖｅｌｙ）、同第４，７４４，９８０号および同第４，８８３，６５８号（Ｈｏｌｌｙ）、同第４，９１４，０８８号（Ｇｌｏｎｅｋ）、同第５，０７５，１０４号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）、同第５，２７８，１５１号（Ｋｏｒｂら）、同第５，２９４，６０７号（Ｇｌｏｎｅｋら）、同第５，３７１，１０８号（Ｋｏｒｂら）ならびに同第５，５７８，５８６号（Ｇｌｏｎｅｋら）に開示される。米国特許第５，１７４，９８８号（Ｍａｕｔｏｎｅら）は、リン脂質、噴霧剤および活性物質を含むリン脂質薬物送達システムを開示する。
【０００６】
別のアプローチは、人工涙液の代わりに潤滑物質の供給を含む。例えば、米国特許第４，８１８，５３７号（Ｇｕｏ）は、潤滑性のリポソームベースの組成物の使用を開示し、米国特許第５，８００，８０７号（Ｈｕら）は、ドライアイを処置するためのグリセリンおよびプロピレングリコールを含有する組成物を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
これらのアプローチは、ある程度成功しているが、それにもかかわらず、ドライアイの処置における問題が存在したままである。涙液置換物の使用は、一時的には有効であるが、一般に、患者の起きている時間の全体にわたって繰り返して適用する必要がある。患者が、人工涙液を、１日の間に、１０〜１２回適用する必要があることは珍しくない。このような仕事は、厄介かつ時間がかかるだけでなく、潜在的に非常に高価でもある。屈折矯正手術に関するドライアイの一過性の症状は、いくつかの場合において、手術後６週間〜６ヶ月間以上継続すると報告されている。
【０００８】
主にドライアイに関する症状の緩和に向けられた努力は別として、ドライアイ状態の処置に関する方法および組成物もまた探求されている。例えば、米国特許第５，０４１，４３４号（Ｌｕｂｋｉｎ）は、閉経後の女性におけるドライアイ状態を処置するための性ステロイド（例えば、結合体化したエストロゲン）の使用を開示し；米国特許第５，２９０，５７２号（ＭａｃＫｅｅｎ）は、眼球前方の涙液膜産生を刺激するための微細に分割されたカルシウムイオン組成物の使用を開示し；そして米国特許第４，９６６，７７３号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）は、眼組織正常化のための１つ以上のレチノイドの極微細粒子の使用を開示する。
【０００９】
いくつかの最近の文献の報告は、ドライアイ症候群を罹患する患者が、関連する眼組織（例えば、涙腺およびマイボーム腺）において過剰の炎症の顕著な特徴を偏って示すことを示唆する。ドライアイの患者を処置するための種々の化合物（例えば、ステロイド［例えば、米国特許第５，９５８，９１２号；Ｍａｒｓｈら、Ｔｏｐｉｃａｌ ｎｏｎｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ ｉｎ Ｓｊｏｇｒｅｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇ，１０６（４）：８１１−８１６（１９９９）；Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒら、米国特許第６，１５３，６０７号］、サイトカイン放出インヒビター（Ｙａｎｎｉ，Ｊ．Ｍ．ら、ＷＯ ０００３７０５ Ａ１）、シクロスポリンＡ［Ｔａｕｂｅｒ，Ｊ．Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９９８，４３８（Ｌａｃｒｉｍａｌ Ｇｌａｎｄ，Ｔｅａｒ Ｆｉｌｍ，ａｎｄ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ２），９６９］および１５−ＨＥＴＥ（Ｙａｎｎｉら、米国特許第５，６９６，１６６号））の使用が開示されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、ドライアイおよび眼の保湿を必要とする他の障害（ＬＡＳＩＫ手術のような屈折強制手術に関するドライアイの症状を含む）の処置のための方法に関する。本発明の方法に従って、特定のサイトカイン合成インヒビターが、ドライアイまたは眼の保湿を必要とする他の障害に罹患する患者に投与される。サイトカイン合成インヒビターは、好ましくは、眼に局所的に投与される。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明に従って、免疫が存在しない眼の表面細胞（角膜および結膜の上皮細胞および間質細胞を含む）によるサイトカイン合成のインヒビターが、ドライアイを罹患する患者に投与される。本発明における使用に適した化合物は、免疫が存在しない眼の表面細胞におけるシグナル伝達カスケードの特異的なエフェクターに干渉することによって、これらの細胞において炎症促進性サイトカインの合成を阻害する。ドライアイの処置における阻害のために標的化されるサイトカイン合成のエフェクターとしては、マイトジェン活性化キナーゼ（ＭＡＰキナーゼ、ｐ３８キナーゼ）、ｃ−ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）およびＩ−κキナーゼ（ＩＫＫ）が挙げられる。また、炎症促進性サイトカインＩＬ−１β（ＩＣＥ、ＩＬ−１変換酵素）およびＴＮＦα（ＴＡＣＥ、ＴＮＦα変換酵素）の前駆体を、活性種に変換する酵素のインヒビターか、または、サイトカインｍＲＮＡの翻訳を阻害する酵素のインヒビターが、ドライアイの治療を提供する。サイトカインは、Ｊａｎｕｓファミリーチロシンキナーゼ（ＪＡＫ）ならびにシグナル伝達物質および転写のアクチベーター（ＳＴＡＴ）の活性化によって炎症促進性サイトカインの合成をさらに促進し、それゆえ、ＪＡＫおよびＳＴＡＴのインヒビターは、ドライアイの処置を提供する。アクチベータータンパク質１（ＡＰ−１）のインヒビターは、眼表面細胞におけるサイトカイン合成を抑制することが公知であり、ドライアイ治療を提供する。さらに、レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）のリガンドは、上皮細胞におけるサイトカイン合成を抑制し、本発明における使用に適している。
【００１２】
上で同定されたサイトカイン合成インヒビターのクラスは公知である。ＭＡＰキナーゼ（ｐ３８）のインヒビターとしては、（５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール）［「ＳＢ−２２００２５」］が挙げられる。ＪＮＫのインヒビターとしては、アントラ［１，９−ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン［「ＳＰ−６００１２５」］が挙げられる。ＩＣＥのインヒビターとしては、プラルナカザン（ＨＭＲ３４８０／ＶＸ−７４０）が挙げられる。ＴＮＦ ｍＲＮＡ翻訳インヒビターとしては、（Ｄ）アルギニル−（Ｄ）ノルロイシル−（Ｄ）ノルロイシル−（Ｄ）アルギニル−（Ｄ）ノルロイシル−（Ｄ）ノルロイシル−（Ｄ）ノルロイシル−グリシン−（Ｄ）チロシン−アミド、酢酸塩［「ＲＤＰ５８」］が挙げられる。ＮＦκＢインヒビターとしては、２−クロロ−Ｎ−［３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド［「ＳＰ−１０００３０」］およびトリフルサル（ｔｒｉｆｌｕｓａｌ）が挙げられる。ＡＰ−１インヒビターとしては、ＳＰ−１ ０００３０が挙げられる。ＲＸＲアゴニストとしては、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）が挙げられる。
【００１３】
本発明において使用するために好ましいサイトカイン合成インヒビターは、ＪＮＫインヒビターおよびＡＰ−１インヒビターである。
【００１４】
本発明の方法に従って、結膜嚢または眼の前眼房への局所的な眼科投与または移植のための１種以上の特定のサイトカイン合成インヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物が、このような投与を必要とする被験体に投与される。組成物は、所望される特定の投与経路について当該分野で公知の方法に従って処方される。
【００１５】
本発明に従って投与される組成物は、１種以上の特定のサイトカイン合成インヒビターの薬学的有効量を含む。本明細書中で使用される場合、「薬学的有効量」とは、ドライアイまたは眼の保湿を必要とする他の障害の徴候または症状を減少または排除するのに十分な量である。一般に、点眼剤または眼軟膏の形態で眼に局所投与されることが意図される組成物について、サイトカイン合成インヒビターの合計量は、約０．００１〜１．０％（ｗ／ｗ）である。
【００１６】
好ましくは、本発明に従って投与される組成物は、溶液、懸濁液および局所投与のための他の投薬形態として処方される。処方の容易さ、および、１〜２滴の溶液を罹患している眼に滴下することによって、このような組成物を用意に投与する患者の能力に基づいて、水溶液が一般に好ましい。しかし、組成物はまた、懸濁液、粘性ゲルもしくは半粘性ゲルまたは他の型の固形組成物もしくは半固形組成物であり得る。懸濁液は、水にやや溶けにくいサイトカイン合成インヒビターについて、好まれ得る。
【００１７】
本発明に従って投与される組成物はまた、種々の他の成分を含み得、これらとしては、界面活性剤、等張剤、緩衝剤、保存剤、共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）および粘性形成剤が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１８】
種々の等張剤が、組成物の張度を、好ましくは、眼科用組成物については天然の涙液の張度まで調節するために使用され得る。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロースおよび／またはマンニトールが、およそ生理学的張度まで組成物に添加され得る。等張剤のこのような量は、添加される特定の薬剤に依存して変化する。しかし、一般に、組成物は、最終的な組成物が、眼科的に受容可能な浸透圧（一般に、約１５０〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０〜３５０ｍＯｓｍ）を有するようにするのに十分な量の等張剤を有する。
【００１９】
適切な緩衝系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸）が、保存条件下でのｐＨのドリフトを避けるために、組成物に添加され得る。特定の濃度は、使用される薬剤に依存して変化する。しかし、好ましくは、緩衝剤は、ｐＨ６〜７．５の範囲内に標的ｐＨを維持するように選択される。
【００２０】
ドライアイ型疾患および障害の処置のために処方される組成物はまた、ドライアイ型状態の即時型の短期の軽減を提供するように設計された水性キャリアを含み得る。このようなキャリアは、リン脂質キャリアもしくは人工涙液キャリアまたは両方の混合物として処方され得る。本明細書中で使用される場合、「リン脂質キャリア」および「人工涙液キャリア」は、（ｉ）眼への投与の際に、潤滑にするか、「保湿」するか、内因性の涙液の粘度に接近するか、天然の涙液の形成を助けるか、または他の方法でドライアイの症状および状態の一時的な緩和を提供する、１種以上のリン脂質（リン脂質キャリアの場合）または他の化合物を含み；（ｉｉ）安全であり；そして（ｉｉｉ）１種以上の特定のサイトカインインヒビターの有効量の局所投与に適切な送達ビヒクルを提供する、水性組成物をいう。人工涙液キャリアとして有用な人工涙液組成物の例としては、市販の製品（例えば、Ｔｅａｒｓ Ｎａｔｕｒａｌｅ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ Ｎａｔｕｒａｌｅ ＩＩ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ Ｎａｔｕｒａｌｅ Ｆｒｅｅ（登録商標）およびＢｉｏｎ Ｔｅａｒｓ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ Ｗｏｒｔｈ，Ｔｅｘａｓ））が挙げられるがこれらに限定されない。リン脂質キャリア処方物の例としては、米国特許第４，８０４，５３９号（Ｇｕｏら）、同第４，８８３，６５８号（Ｈｏｌｌｙ）、同第４，９１４，０８８号（Ｇｌｏｎｅｋ）、同第５，０７５，１０４号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）、同第５，２７８，１５１号（Ｋｏｒｂら）、同第５，２９４，６０７号（Ｇｌｏｎｅｋら）、同第５，３７１，１０８号（Ｋｏｒｂら）、同第５，５７８，５８６号（Ｇｌｏｎｅｋら）に開示されるものが挙げられる；上記の特許は、それらが、本発明のリン脂質キャリアとして有用なリン脂質組成物を開示する程度に、本明細書中に参考として援用される。
【００２１】
眼への投与の際に、潤滑にするか、「保湿」するか、内因性の涙液の粘度に接近するか、天然の涙液の形成を助けるか、または、他の方法で、ドライアイの症状および状態の一時的な緩和を提供するように設計される他の化合物は、当該分野で公知である。このような化合物は、組成物の粘度を増強し得、そして、これらとしては以下が挙げられるがこれらに限定されない：単量体ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール）；多量体ポリオール（例えば、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ」））、デキストラン（例えば、デキストラン７０）；水溶性タンパク質（例えば、ゼラチン）；ならびにビニルポリマー（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン）およびカルボマー（例えば、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０、カルボマー９７４Ｐ）。
【００２２】
他の化合物がまた、キャリアの粘度を増加するために本発明の眼科用組成物に添加され得る。粘性増強剤の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：多糖類（例えば、ヒアルロン酸およびその塩、硫酸コンドロイチンおよびその塩、デキストラン、セルロースファミリーの種々のポリマー）；ビニルポリマー；ならびにアクリル酸ポリマー。一般に、リン脂質キャリアまたは人工涙液キャリアの組成物は、１〜４００のセンチポアズ（「ｃｐｓ」）の粘度を示す。
【００２３】
局所眼科的製品は、代表的に、複数投薬形態でパッケージングされる。従って、使用の間の細菌の混入を防ぐために保存剤が必要とされる。適切な保存剤としては以下が挙げられる：塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１または当業者に公知の他の薬剤。このような保存剤は代表的に、０．００１〜１．０％ｗ／ｖのレベルで使用される。本発明の単位用量医薬組成物は、無菌であるが、代表的に保存されない。従って、このような組成物は一般に、保存剤を含まない。
【００２４】
本発明の好ましい組成物は、ドライアイまたはドライアイの症状を罹患するヒト患者への投与のために意図される。好ましくは、このような組成物は、局所投与される。一般に、上記の目的のために使用される用量は変化するが、ドライアイの状態を排除または改善する有効量である。一般に、このような組成物の１〜２滴が、１日に１回から何回も投与される。
【００２５】
例示的な点眼処方物は、以下の実施例１に提供される。
【実施例】
【００２６】
（実施例１）
【００２７】
【表１】
上記の組成物は以下の方法により調製される。ホウ酸、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウムおよびポリクオタニウム−１のバッチ量を秤量し、バッチ量の９０％の純水に撹拌して溶解する。ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌを用いてｐＨを７．４±０．１に調節する。ストック溶液としてのサイトカイン合成インヒビターのバッチ量を測量し、添加する。純水を１００％まで適量加える。混合物を５分間撹拌してホモジナイズし、次いで、滅菌フィルター膜を通して滅菌受容器に濾過する。
【００２８】
（実施例２：インビトロでのヒト角膜上皮細胞からの高浸透圧誘導性サイトカイン産生の阻害）
ドライアイにおける眼の涙液膜は、異常に高浸透圧であり、眼の表面細胞を刺激する。高浸透圧性媒体でのヒト結膜上皮細胞の処置は、炎症促進性サイトカインの産生を惹起する。選択的ＪＮＫインヒビターである、アントラ［１，９−ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オンを、形質転換したヒト角膜上皮細胞株であるＣＥＰＩ−１７からの高浸透圧誘導性サイトカイン分泌の阻害について評価した。ＣＥＰＩ−１７細胞を、完全等張ケラチノサイト増殖培地（ｉｓｏＫＧＭ）中で増殖させ、ヒドロコルチゾンなしのｉｓｏＫＧＭ（ｉｓｏＫＧＭ−ＨＣ）中、４８ウェルプレートにプレートした。細胞がコンフルエンスに達すると、細胞をｉｓｏＫＧＭ−ＨＣ中の示された濃度の上記化合物で１時間前処理した。次いで、細胞を、上記化合物の存在下で、高浸透性ＫＧＭ−ＨＣにより６時間刺激した（さらなる８０ｍＭ ＮａＣｌをｉｓｏＫＧＭ−ＨＣに添加した）。上清のアリコートを、ＥＬＩＳＡによりＩＬ−６、ＩＬ−８についてアッセイした。サイトカイン放出を、細胞から抽出された二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）の量により正規化した。サイトカイン産生の阻害％を、ビヒクルで処理した細胞におけるサイトカインレベルとの比較により算出した。結果を図１に示す。高浸透圧は、記載される条件下で、ＣＥＰＩ−１７細胞からのＩＬ−６およびＩＬ−８の産生を有意に誘導した。デキサメタゾンは、１００ｎＭにて各サイトカインの分泌を有意に阻害した。アントラ［１，９−ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（ＳＰ−６００１２５）は、ＩＬ−６（ＩＣ５０＝１２．６μＭ）およびＩＬ−８（ＩＣ５０＝３．７μＭ）の両方の産生を、用量依存的に阻害した。
【００２９】
本発明は、特定の好ましい実施形態を参照することによって記載されてきたが、その特別または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態またはその改変形において本発明が実施され得ることが理解されるべきである。従って、上記の実施形態は、あらゆる点で例示的であり、制限的でないとみなされ、本発明の範囲は、上記の説明ではなく、添付の特許請求の範囲によって示される。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、ＳＰ−６００１２５およびデキサメタゾンによる、インビトロでのヒト角膜上皮細胞からの高浸透圧誘導性のサイトカイン産生の阻害を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドライアイおよび眼の保湿を必要とする他の障害の処置のための方法であって、該方法は、哺乳動物に、薬学的に受容可能なキャリアならびに、マイトジェン活性化キナーゼインヒビター；ｃ−ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼインヒビター；Ｉ−κキナーゼインヒビター；ＩＬ−１β合成インヒビター；ＴＮＦα合成インヒビター；Ｊａｎｕｓファミリーチロシンキナーゼインヒビター；シグナル伝達物質および転写インヒビターのアクチベーター；ならびにレチノイドＸレセプターリガンドからなる群から選択される薬学的有効量のサイトカイン合成インヒビターを含む組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記サイトカイン合成インヒビターが、ＭＡＰキナーゼインヒビターおよびｐ３８キナーゼインヒビターからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記サイトカイン合成インヒビターが、（５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール）；アントラ［１，９−ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；プラルナカザン；（Ｄ）アルギニル−（Ｄ）ノルロイシル−（Ｄ）ノルロイシル−（Ｄ）アルギニル−（Ｄ）ノルロイシル−（Ｄ）ノルロイシル−（Ｄ）ノルロイシル−グリシン−（Ｄ）チロシン−アミド、酢酸塩；２−クロロ−Ｎ−［３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；トリフルサル；およびベキサロテンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記サイトカイン合成インヒビターは、ｃ−ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼインヒビターおよびアクチベータープロテインＩインヒビターからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
薬学的有効量の前記サイトカイン合成インヒビターは、０．００１〜１．０％（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物は、眼に局所投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ドライアイならびに該眼の保湿を必要とする他の障害が、屈折矯正手術に関連するドライアイの症状である、請求項１に記載の方法。
【請求項１】
ドライアイおよび眼の保湿を必要とする他の障害の処置のための方法であって、該方法は、哺乳動物に、薬学的に受容可能なキャリアならびに、マイトジェン活性化キナーゼインヒビター；ｃ−ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼインヒビター；Ｉ−κキナーゼインヒビター；ＩＬ−１β合成インヒビター；ＴＮＦα合成インヒビター；Ｊａｎｕｓファミリーチロシンキナーゼインヒビター；シグナル伝達物質および転写インヒビターのアクチベーター；ならびにレチノイドＸレセプターリガンドからなる群から選択される薬学的有効量のサイトカイン合成インヒビターを含む組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記サイトカイン合成インヒビターが、ＭＡＰキナーゼインヒビターおよびｐ３８キナーゼインヒビターからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記サイトカイン合成インヒビターが、（５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール）；アントラ［１，９−ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；プラルナカザン；（Ｄ）アルギニル−（Ｄ）ノルロイシル−（Ｄ）ノルロイシル−（Ｄ）アルギニル−（Ｄ）ノルロイシル−（Ｄ）ノルロイシル−（Ｄ）ノルロイシル−グリシン−（Ｄ）チロシン−アミド、酢酸塩；２−クロロ−Ｎ−［３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；トリフルサル；およびベキサロテンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記サイトカイン合成インヒビターは、ｃ−ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼインヒビターおよびアクチベータープロテインＩインヒビターからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
薬学的有効量の前記サイトカイン合成インヒビターは、０．００１〜１．０％（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物は、眼に局所投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ドライアイならびに該眼の保湿を必要とする他の障害が、屈折矯正手術に関連するドライアイの症状である、請求項１に記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２００６−５０２１８３（Ｐ２００６−５０２１８３Ａ）
【公表日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３７６９０（Ｐ２００４−５３７６９０）
【出願日】平成１５年８月２６日（２００３．８．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２６６８９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２６４０６
【国際公開日】平成１６年４月１日（２００４．４．１）
【出願人】（３９９０５４６９７）アルコン，インコーポレイテッド (102)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年８月２６日（２００３．８．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２６６８９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２６４０６
【国際公開日】平成１６年４月１日（２００４．４．１）
【出願人】（３９９０５４６９７）アルコン，インコーポレイテッド (102)
【Ｆターム（参考）】
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