バニロイド−１受容体（ＶＲ１）の機能を調節するインダゾール−３−オン及びそれらの類似体ならびに誘導体
特に疼痛及びバニロイド−１受容体（ＶＲ１）の機能の調節により改善されるその他の状態の治療において、治療用化合物として有用である式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に疼痛及びバニロイド−１受容体（ＶＲ１）の機能の調節により改善される他の症状の治療において、治療用化合物として有用な、１，２−ジヒドロ−２−（パラ−置換アリール／へテロアリール）−５又は６−アリール／へテロアリール−３Ｈ−インダゾール−３−オン及びそれらの類似体及び誘導体ならびに医薬適合性のそれらの塩及びプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
チリペッパーの薬理活性成分がフェノールアミドカプサイシンであることは、かねてから認識されている。カプサイシンを粘膜に塗布又は皮内注射した場合、ヒトにおいて激しい灼熱痛が生じる。カプサイシンを鎮痛薬として局所塗布すると有益な効果が得られることもよく知られている。しかし、カプサイシンに対するこれらの応答を媒介する基礎となる分子薬理学が理解されるようになったのはごく最近である。
【０００３】
バニロイドＶＲ１受容体と呼ばれる、カプサイシンに対する受容体は、１９９７年、ＵＣＳＦのＣａｔｅｒｉｎａらによりクローニングされた（Ｎａｔｕｒｅ，３９８：８１６，１９９７）。ＶＲ１受容体は皮膚、内臓、末梢組織及び脊髄を支配する感覚神経で見られる陽イオンチャネルである。ＶＲ１の活性化は、知覚繊維の活動電位を誘導し、最終的に疼痛感覚を生じさせる。重要なこととして、ＶＲ１受容体は、カプサイシンだけでなく、酸性ｐＨによって、及び有害熱刺激によっても活性化される。これは多数の炎症性メディエーターによっても敏感となり、したがって、疼痛刺激の多モードインテグレーターであると思われる。
【０００４】
代表的ＶＲ１アンタゴニストはカプサゼピンであり（Ｗａｌｐｏｌｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７：１９４２，１９９４）、ＶＲ１ ＩＣ５０は４２０ｎＭである。新規の一連のマイクロモル以下のアンタゴニストも最近報告されている（Ｌｅｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９：１７１３，２００１）が、これらの報告はインビボでの効果を証明していない。より非常に親和性の高いアンタゴニストは、「超強力」アゴニストであるレジニフェラトキシン由来である。ヨード−レジニフェラトキシン（Ｗａｈｌら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９：９，２００１）は、ＶＲ１のナノモルアンタゴニストであるが、経口薬剤に適した性質を持たない。これは、Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９９：２３７４，２００２）により記載されているマイクロモルペプトイドアンタゴニストにも当てはまる。ごく最近、国際（ＰＣＴ）特許公開ＷＯ０２／０８２２１が新規の一連のＶＲ１アンタゴニストを記載しており、多数の動物モデルで効果を示すと述べている。発明者らは、本明細書において、別の一連の新規ＶＲ１モジュレーターを記載する。これらには、主に、ＶＲ１アンタゴニストが含まれるが、ＶＲ１部分アンタゴニスト及びＶＲ１部分アゴニストを包含する。このような化合物が、疼痛の動物モデルにおいて効果的であることが示された。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００６】
【化６】
（式中、Ｘ及びＹは、それぞれＣＲ１又はＮであり；
Ｒ１０及びＲ１１のうち１つはＲ１であり、他方はＷであり；
各Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル又はハロＣ１−４アルコキシであり；
Ｗは、フェニル環又は１、２もしくは３個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環であり、該環は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル又はアミノＣ１−６アルキルにより場合によっては置換されており；
Ｚは、フェニル環又は１、２もしくは３個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環であり、該環は、少なくとも、本分子の他の部分への該環の結合に対してパラの位置で、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル又はアミノＣ１−６アルキルにより置換されている。）又は医薬適合性のその塩を提供する。
【０００７】
Ｒ１は、好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルキル又はハロＣ１−２アルコキシであり、Ｒ１は、より好ましくは、フッ素、メチル又は水素である。Ｒ１は、通常、水素である。
【０００８】
Ｘ及びＹは、通常、ＣＲ１である。
【０００９】
Ｗは、好ましくは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−２アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルコキシ、ヒドロキシＣ１−２アルキルもしくはアミノＣ１−２アルキルから独立に選択される、１、２又は３個の置換基により置換されている。より好ましくは、Ｗは、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルキル又はハロＣ１−２アルコキシにより場合によっては置換されている。最も好ましくは、任意の置換基は、トリフルオロメチル、メチル又はメトキシである。Ｗは、好ましくは、一置換である。Ｗは、好ましくは、本分子の他の部分への結合点に対してオルトの位置に置換基を有する。Ｗは、最も好ましくは、本分子の他の部分への結合点に対してオルトの位置で一置換されている。
【００１０】
Ｗは、好ましくは、フェニル又はピリジル環である。Ｗの特定の実施形態は、３−トリフルオロメチルピリド−２−イル、３−メチルピリド−２−イル及び２−メトキシフェニルである。
【００１１】
Ｚは、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−２アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルコキシ、ヒドロキシＣ１−２アルキル及びアミノＣ１−２アルキルから独立に選択される１個又は２個の置換基により置換されている。より好ましくは、Ｚは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシにより置換されている。最も好ましくは、Ｚは、トリフルオロメチルにより置換されている。Ｚは、一置換であり得る。Ｚは、トリフルオロメチルにより一置換され得る。Ｚは、好ましくは、置換フェニル又はピリジルであり、特に置換フェニルである。Ｚの実施形態は、４−トリフルオロメチルフェニルである。
【００１２】
好ましくは、Ｒ１０は、Ｒ１であり、Ｒ１１はＷである。
【００１３】
本発明の化合物のサブセットは、式ＩＡ；
【００１４】
【化７】
（式中、Ｗは、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルキル又はハロＣ１−２アルコキシにより場合によっては置換されているフェニル又はピリジルであり；
Ｚは、本分子の他の部分への結合点に対するパラ位置で、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルキル又はハロＣ１−２アルコキシにより置換されているフェニル又はピリジルである。）により表されるか、又は医薬適合性のその塩である。
【００１５】
Ｗは、好ましくは、本分子の他の部分への結合点に対するオルト位置で置換されている。Ｗは、好ましくは、一置換である。Ｗにおける置換基は、好ましくは、トリフルオロメチル、メチル、トリフルオロメトキシ又はメトキシである。Ｗは、最も好ましくは、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシである。
【００１６】
Ｚは、好ましくは、フッ素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより置換されている。Ｚは、好ましくはトリフルオロメチルである。Ｚは、好ましくは、置換フェニルである。
【００１７】
本発明の特定の実施形態には：
１，２−ジヒドロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン；
１，２−ジヒドロ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン；
１，２−ジヒドロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン；
１，２−ジヒドロ−６−（２−メトキシフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン；及び
１，２−ジヒドロ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン；又は医薬適合性のそれらの塩が含まれる。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、基又は基の一部としての「アルキル」又は「アルコキシ」という用語は、その基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適切なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが含まれる。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」という用語は、１又は複数（特に１個から３個、特に１個）の水素原子がヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。特に好ましいのはヒドロキシＣ１−３アルキル基、例えば、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨ、特にＣＨ２ＯＨである。「アミノアルキル」は同様の様式で解釈されるものとする。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、「ハロＣ１−６アルキル」及び「ハロＣ１−６アルコキシ」という用語は、１又は複数（特に１個から３個）の水素原子がハロゲン原子、特にフッ素又は塩素原子で置換されたＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。フルオロＣ１−６アルキル及びフルオロＣ１−６アルコキシ基が好ましく、特にフルオロＣ１−３アルキル及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２又はＯＣＨ２ＣＦ３、とりわけＣＦ３及びＯＣＦ３である。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、基又は基の一部としての「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適切なアルケニル基の例には、ビニル及びアリルが含まれる。適切なアルキニル基は、アセチレン又はプロパルギルである。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。最も好ましいハロゲンはフッ素及び塩素であり、特にフッ素である。
【００２３】
６員の複素環の例は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン及びトリアジンである。
【００２４】
本発明のさらなる局面において、式Ｉの化合物は、医薬適合性の塩の形態、特に酸付加塩の形態で調製され得る。
【００２５】
医薬品での使用の場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬適合性の非毒性塩である。しかし、本発明による化合物又は医薬適合性のそれらの非毒性塩の調製において他の塩が有用であり得る。本発明の化合物の適切な医薬適合性の塩には、例えば、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又は硫酸などの医薬適合性の酸の溶液と本発明による化合物の溶液を混合することにより形成され得る酸付加塩が含まれる。さらなる塩は、ベンゼンスルホン酸との酸付加塩である。本発明の化合物の好ましい医薬適合性の塩は、べシル酸塩である。アミン基の塩には、アミノ窒素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル部分などの適切な有機基を持つ第四級アンモニウム塩も含まれ得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適切な医薬適合性のその塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；及びアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩などの金属塩が含まれ得る。
【００２６】
塩は、例えば塩が不溶性である溶媒もしくは媒質中、又は真空中もしくは凍結乾燥もしくは存在する塩の陰イオンを適切なイオン交換樹脂上の別の陰イオンと交換することにより除去される水などの媒質中で、適切な酸 １当量以上と、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基形態を反応させるなどの従来の手段により形成され得る。
【００２７】
本発明はまた、上記式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドもその範囲内に含む。一般に、このようなＮ−オキシドは、利用可能ないずれかの窒素原子において形成され得る。Ｎ−オキシドは、式Ｉの化合物を湿潤アルミナの存在下でオキソンと反応させるなど、従来の手段により形成され得る。
【００２８】
本発明は、上記式Ｉの化合物のプロドラッグもその範囲内に含む。一般に、このようなプロドラッグは、式Ｉの化合物の機能性誘導体であり、必要な式Ｉの化合物に容易にインビボ変換可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の方法は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００２９】
プロドラッグは、活性薬剤を放出するために体内で変換が必要であり、親薬剤分子よりも送達性が優れている、生物活性物質（「親薬剤」又は「親分子」）の薬理的に不活性な誘導体であり得る。インビボ変換は例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステルもしくは硫酸エステルの化学的もしくは酵素加水分解又は感受性官能基の還元もしくは酸化など、ある代謝プロセスの結果であり得る。
【００３０】
本発明は式Ｉの化合物及びそれらの塩の溶媒和物、例えば水和物をその範囲内に含む。
【００３１】
本発明による化合物は、１又は複数の不斉中心を含み得、従って、エナンチオマー及びジアステレオマーの両者として存在し得る。このような全異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。さらに、式Ｉの化合物は、互変異性型でも存在し得、本発明は混合物及び個々の互変異性体の両方をその範囲内に含む。
【００３２】
本発明はさらに、医薬適合性の担体又は賦形剤とともに式Ｉの化合物の１又は複数を含有する医薬組成物を提供する。
【００３３】
好ましくは、本発明による組成物は、経口、非経口、髄腔内、鼻腔内、舌下、直腸もしくは局所投与又は吸入もしくは吹送による投与のための、錠剤、ピル、カプセル、粉剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液もしくは懸濁液、定量エアロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自己注射器、座剤、クリーム又はゲルなどの単位剤形である。錠剤、ピル、カプセル又はウエハースなどの経口組成物が特に好ましい。錠剤などの固体組成物の製造の場合、本発明の化合物又は医薬適合性のその塩の均質混合物を含有する固体の予備処方組成物を形成するために、医薬担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムなどの従来の錠剤化成分及び他の医薬希釈剤、例えば水、と、主活性成分を混合する。これらの予備処方組成物を均一という場合、有効性が等しい錠剤、ピル及びカプセルなどの単位剤形に本組成物を容易にさらに細分できるように、活性成分が組成物全体に一様に分散されていることを意味する。次に、この予備処方組成物は、本発明の有効成分 ０．１ｍｇから約５００ｍｇを含有する前述のタイプの単位剤形にさらに細分される。好ましい単位剤形は、有効成分 １ｍｇから５００ｍｇ、例えば１、５、１０、２５、５０１００、３００又は５００ｍｇを含有する。長時間作用するという利点がある剤形を提供するために、本新規組成物の錠剤又はピルを被覆するか又は他の方法で調合することができる。例えば、錠剤又はピルが内部投薬成分及び外部投薬成分を含有し、後者が前者を覆う外被の形態になり得る。胃での崩壊を抑え、内部成分を十二指腸までそのまま運ぶか又は放出を遅延させることができる腸溶層により、この２つの成分を隔てることができる。このような腸溶層又はコーティングとして、様々な材料を使用することができるが、このような物質には、多くのポリマー酸及び、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの物質とのポリマー酸の混合物が含まれる。
【００３４】
本発明の新規組成物を経口又は注射投与用に組み込み得る液体形態には、水溶液、適切に風味付けしたシロップ、水性又は油性懸濁液、食用油（例えば綿実油、胡麻油、ココナツ油又はピーナツ油）との風味付乳液、ならびにエリキシル剤及び類似の製剤用ビヒクルが含まれる。水性懸濁液に対する適切な分散剤又は懸濁化剤には、合成及び天然ガム（例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチン）が含まれる。
【００３５】
以下に挙げるような疼痛症状の治療では、適切な用量レベルは約１．０ｍｇから１５ｇ／日、好ましくは約５．０ｍｇから１ｇ／日、より好ましくは約５ｍｇから５００ｍｇ／日、特に１０ｍｇから１００ｍｇ／日である。本化合物は１日に１回から４回の投与計画で投与し得る。
【００３６】
あらゆる治療における使用のために必要な式（Ｉ）の化合物の量は、選択する特定化合物又は組成物のみならず、投与経路、治療する症状の種類及び患者の年齢及び状態によっても異なり、最終的に主治医の判断に委ねられることが理解されよう。
【００３７】
本発明はさらに、人体又は動物体の治療における使用のための上記で定義したような式Ｉの化合物又は医薬適合性のその塩を提供する。好ましくは、前記治療は、ＶＲ１受容体の調節（好ましくは拮抗作用）により治療することができる状態のためのものである。
【００３８】
本発明の化合物は、慢性及び急性疼痛症状を含む疼痛及び／又は炎症を主症状とする疾病及び状態の予防又は治療に使用される。このような症状には、関節リウマチ；骨関節炎；手術後疼痛；特に外傷後の筋骨格痛；脊椎痛；筋筋膜痛症候群；偏頭痛、急性又は慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、顎関節痛及び上顎洞痛を含む頭痛；耳痛；会陰切開痛；火傷及び特にそれに伴う一次性痛覚過敏；心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛（例えば歯痛）、腹痛、婦人科疼痛、例えば月経困難症、膀胱炎に伴う疼痛及び陣痛、慢性骨盤痛、慢性前立腺炎及び子宮内膜症などの深部及び内蔵痛；末梢神経疾患（例えば、神経絞扼及び腕神経叢剥離、切断、末梢神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷及びクモ膜炎）に伴う疼痛などの神経及び神経根に関連する疼痛；掻痒症、血液透析による掻痒及び接触皮膚炎などの掻痒症状；粘膜のカプサイシン及び関連刺激剤（例えば催涙ガス、唐辛子又は唐辛子スプレー）への曝露（例えば摂取、吸入、又は眼への接触による）による疼痛（ならびに気管支収縮及び炎症）；糖尿病神経障害、化学療法による神経障害及びヘルペス後神経痛などの神経因性疼痛症状；「非疼痛性」神経障害；複合性局所疼痛症候群；癌に伴う疼痛（癌性疼痛と呼ばれることが多い。）；脊髄又は脳幹損傷による疼痛、腰痛、座骨神経痛及び強直性脊椎炎などの中枢神経痛；通風；瘢痕痛；過敏性腸症候群；炎症性腸疾患；膀胱排尿筋過反射及び膀胱過敏症を含む尿失禁；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、喘息及び鼻炎（季節性及び通年性鼻炎などのアレルギー性鼻炎及び非アレルギー性鼻炎及び咳を含む。）を含む呼吸器疾患；自己免疫疾患；及び免疫不全疾患が含まれる。本発明の化合物はまた、うつを治療するために使用され得る。それらはまた、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、特にＧＥＲＤに付随する疼痛の治療にも使用され得る。
【００３９】
したがって、さらなる局面により、本発明は、ＶＲ１活性を調節することにより改善され得る生理的障害の治療又は予防のための薬品の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４０】
本発明はまた、ＶＲ１活性の調節により改善され得る生理的障害の治療又は予防を必要とする患者への、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含有する組成物の有効量の投与を含む、ＶＲ１活性の調節により改善され得る生理的障害の治療又は予防のための方法を提供する。
【００４１】
本発明の別の局面によると、本発明は、疼痛及び／又は炎症が主症状である疾病又は状態の治療又は予防のための薬品の製造における使用のための、式Ｉの化合物を提供する。
【００４２】
本発明はまた、疼痛及び／又は炎症が主症状である疾病又は状態の治療又は予防を必要とする患者への、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含有する組成物の有効量の投与を含む、疼痛及び／又は炎症が主症状である疾病又は状態の治療又は予防のための方法も提供する。
【００４３】
本発明のさらなる局面によると、本発明による化合物と、特定症状の治療に適した１又は複数の他の薬理活性剤との併用により何らかの上記症状を治療することが望ましいものであり得る。式Ｉの化合物及び他の薬理活性剤は、患者に同時に、連続して又は組み合わせて投与し得る。従って、例えば疼痛及び／又は炎症の治療又は予防には、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アスピリン及び他のＮＳＡＩＤ（選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤を含む）、ならびにオピオイド鎮痛薬（特にモルヒネ）、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニストなどの他の鎮痛薬、偏頭痛薬、抗痙攣薬（例えばオクスカルバゼピン及びカルバマゼピン）、抗うつ剤（例えばＴＣＡ、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、サブスタンスＰアンタゴニストなど）、腰椎麻酔、ガバペンチン、プレガバリン及び喘息治療薬（例えば９２−アドレナリン受容体アゴニスト又はロイコトリエンＤ４アンタゴニスト（例えばモンテルカスト））と併せて、本発明の化合物を使用し得る。
【００４４】
特定の抗炎症薬には、ジクロフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム及びスリンダック、エトドラック、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ及びチリコキシブが含まれる。本発明の化合物と併用するのに適したオピオイド鎮痛薬には、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルホン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェン及びペンタゾシン；又は医薬適合性のそれらの塩が含まれる。本発明の化合物と併用するのに適した偏頭痛薬には、ＣＧＲＰアンタゴニスト、エルゴタミン又は５−ＨＴ１アゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン又はリザトリプタンが含まれる。
【００４５】
従って、本発明のさらなる局面において、少なくとも１つの医薬適合性の担体又は賦形剤と共に本発明の化合物と鎮痛薬とを含有する医薬組成物が提供される。
【００４６】
本発明のさらなる、又は代替局面において、疼痛及び／又は炎症が主症状である疾病又は状態の治療又は予防における、同時、別個又は連続使用のための併用製剤としての、本発明の化合物と鎮痛薬とを含有する製品が提供される。
【００４７】
式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させ：
【００４８】
【化８】
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、式Ｉに対して定義されるとおりであり、Ｐは、水素又は保護基であり、Ｒ１０及びＲ１１のうち１つは、上記で定義されるとおりＲ１であり、他方はＬ１であり、Ｌ及びＬ１のうち１つは、Ｃｌ又はＳｎ（アルキル）３、例えば、Ｓｎ（メチル）３又はＳｎ（ｎ−ブチル）３であり、他方は、臭素又は塩素である。）、次いで、必要であれば、得られた化合物を脱保護することにより調製され得る。Ｌ又はＬ１がＣｌである場合、これは、最初に、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応（概説は、例えば、Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，６３，４１９−４２２を参照）に適切な条件下で、エーテル（例えばジメトキシエタン又はジオキサン）又は芳香族炭化水素（例えばトルエン）などの適切な溶媒中で、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム又はジクロロ−（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）パラジウムなどのパラジウム触媒存在下、高温にて、及び炭酸ナトリウムなどの塩基存在下で、基Ｂ（ＯＨ）２に変換され得る。Ｌ又はＬ１が、Ｓｎ（アルキル）３である場合、その反応は、都合よく、Ｓｔｉｌｌｅ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎ（例えば、概説として、Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９８６，２５，５０８−５２４を参照）に適切な条件下で、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなどのパラジウム触媒存在下で、のエーテル（例えばジオキサン）又は芳香族炭化水素（例えばトルエン）などの適切な溶媒中で、高温にて、及びＬｉＣｌ及びＣｕＩなどの触媒存在下で、行われる。この反応は、マイクロ波中で、１５０℃から１６０℃にて、１０分間から１５分間行われ得る。
【００４９】
反応中、トリメチルシリルエトキシメチルなどの保護基が存在し得る。この基は、およそ室温において、不活性雰囲気下で、テトラヒドロフランなどの溶媒中にいおて、水酸化ナトリウムなどの強塩基の存在下でその塩化物と反応させることにより挿入することができる。これは、通常約１時間、エタノールなどの溶媒中で塩酸などの酸とともにおよそ還流温度に加熱することにより除去することができる。
【００５０】
式ＩＩの化合物は、式ＩＶ：
【００５１】
【化９】
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、式Ｉに対して定義されるとおりであり、Ｒ１０及びＲ１１は、上記で定義されるとおりである。）の化合物を、通常約１５０℃の温度にて、約１５分間、マイクロ波中において、メタノールなどの溶媒中で水酸化カリウムなどの塩基と反応させることにより調製することができる。
【００５２】
式ＩＶの化合物は、式Ｖ：
【００５３】
【化１０】
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、式Ｉに対して定義されるとおりであり、Ｒ１０及びＲ１１は、上記で定義されるとおりである。）の化合物を、約２４時間、通常は還流温度で、塩化チオニルなどの閉環剤と反応させることにより調製することができる。
【００５４】
式Ｖの化合物は、式ＶＩの化合物を、式ＶＩＩ：
【００５５】
【化１１】
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、式Ｉに対して定義されるとおりであり、Ｒ１０及びＲ１１は、上記で定義されるとおりである。）の化合物と、１時間、およそ室温で、ジクロロメタンなどの溶媒中において、通常、４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒存在下で反応させることにより調製することができる。
【００５６】
式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩＩ：
【００５７】
【化１２】
（式中、Ｘ及びＹは、式Ｉに対して定義されるとおりであり、Ｒ１０及びＲ１１は、上記で定義されるとおりである。）の化合物を、通常、還流温度で約２時間の、塩化チオニルなどの塩素化剤と反応させることにより調製することができる。
【００５８】
式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＸ：
【００５９】
【化１３】
（式中、Ｘ及びＹは、式Ｉに対して定義されるとおりであり、Ｒ１０及びＲ１１は、上記で定義されるとおりである。）の化合物を、最初に、塩酸及び亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸塩の、酸の混合物と、通常、水などの溶媒中で約５℃にて反応させ、次いで、アジ化ナトリウムなどのアジドと、約３０分間、およそ室温にて水などの溶媒中において酢酸ナトリウムなどの化合物の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００６０】
代替的なプロセスにおいて、式Ｉの化合物は、、Ｓｕｚｕｋｉ又はＳｔｉｌｌｅカップリングに対して上記で述べた条件下で、式ＩＶの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させ、次いで、マイクロ波中で、約２時間、約１６０℃にて、メタノールなどの溶媒中で水酸化カリウムなどの塩基と反応させることにより、調製することができる。
【００６１】
ＸがＣＲ１であり、ＹがＮであり、Ｒ１０がＲ１であり、Ｒ１１がＷである式Ｉの化合物もまた、式Ｘの化合物を、ＸＩの式：
【００６２】
【化１４】
（式中、Ｒ１、Ｗ及びＺは、式Ｉに対して定義されるとおりであり、Ｌ２は、ジメチルアミノなどの離脱基である。）と反応させることにより調製することができる。この反応は通常、約３時間、およそ還流温度にて、ピリジンなどの溶媒中で、行われる。
【００６３】
式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩの化合物を式ＸＩＩＩ：
【００６４】
【化１５】
（式中、Ｚは、式Ｉに対して定義されるとおりである。）の化合物と、通常トルエンなどの溶媒中で、およそ還流温度にて、約１時間反応させることにより調製することができる。
【００６５】
式ＸＩＩの化合物は、約０℃にて、エーテルなどの溶媒中で炭酸カリウムなどの穏やかな塩基と反応させることにより、前出のエステルから調製することができる。
【００６６】
式Ｉの化合物は、標準的な方法により他の式Ｉの化合物に変換することができる。
【００６７】
中間体及び出発物質の合成が記載されていない場合、これらの化合物は、市販されているか、又は文献において既知であるか、又は、標準的方法により、市販の化合物もしくは文献において既知である化合物から調製することができる。
【００６８】
上記の合成手順のいずれかの間に、関心のある分子のいずれかの感受性の高い又は反応性の高い基を保護することが必要であり得る、及び／又は望ましいものであり得る。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１で述べられているものなど、従来の保護基を用いて達成することができる。この保護基は、本技術分野からの公知の方法を使用して都合の良い後の段階で除去し得る。
【００６９】
次の実施例は、本発明の化合物の調製を説明する目的を果たす。
【実施例１】
【００７０】
１，２−ジヒドロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン
段階１：２−アジド−４−ブロモ安息香酸
反応温度が５℃以上に上がらないようにして、濃ＨＣｌ（７０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の混合液中の２−アミノ−４−ブロモ安息香酸（８．４ｇ、０．０３９ｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．８ｇ、０．０４４ｍｏｌ）の溶液を添加した。添加終了後、得られたスラリーを１５分間撹拌し、室温にてＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中のＮａＮ３（２．５ｇ、０．０３９ｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（３８ｇ、０．４７ｍｏｌ）の溶液に冷混合物を分割して添加した。得られたスラリーを３０分間撹拌し、固形物を濾過により回収し、黄褐色の粉末として生成物６．４ｇ（６８％回収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．４及び７．５Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．４Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５Ｈｚ）。
【００７１】
段階２：２−アジド−４−ブロモ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド
段階１の生成物（６．４ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を還流温度で２時間、ＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）中で加熱した。次に、過剰な試薬を蒸発させ、トルエン（２ｘ１０ｍＬ）で除去処理した。ドライＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に残渣を溶解し、氷中で冷却したＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３．２ｇ、０．０２６ｍｏｌ）及び４−アミノベンゾトリフルオリド（４．３ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。添加終了時に（１０分）、この混合物を撹拌し、１時間にわたり室温に温め、次に２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３溶液（１５ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、淡黄色の固体として生成物 ８．４ｇ（８４％ 回収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．４及び８．５Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）。
【００７２】
段階３：６−ブロモ−３−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−インダゾール
ＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）中の段階２の生成物（３ｇ、０．００７８ｍｏｌ）の溶液を還流温度にて２４時間加熱した。次に、その混合物を濃縮し、エーテル（３ｘ２０ｍＬ）とＮａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）との間で残渣を分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、黄褐色の粉末として生成物 ２．５ｇ（８５％ 回収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），７．８０−７．９５（５Ｈ，ｍ）。
【００７３】
段階４：１，２−ジヒドロ−６−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン
ＭｅＯＨ中１Ｍ ＫＯＨ（１６ｍＬ）中の段階３の生成物（２．４ｇ、０．００６４ｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射により１５分間、密閉試験管中で１５０℃で加熱した。次に、その混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、得られた沈殿物を濾過により回収し、生成物 １．０ｇ（４４％ 回収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．４及び８．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），１１．０（１Ｈ，ｓ）。
【００７４】
段階５：６−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン
鉱物油中のＮａＨの懸濁液（６０％、０．１７ｇ、０．００４１ｍｏｌ）を、室温、Ｎ２下で、ドライＴＨＦ（５０ｍＬ）中の段階４の生成物（１．３ｇ、０．００３５ｍｏｌ）の溶液に分割添加した。２０分後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＳＥＭクロリド（０．６８ｇ、０．００４１ｍｏｌ）を添加し、室温にて一晩、得られたスラリーを撹拌した。その混合物を食塩水（１０ｍＬ）で不活性化し、エーテル（３ｘ２０ｍＬ）に抽出した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、油状物質として未精製生成物を得た。
【００７５】
段階６：１，２−ジヒドロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−１−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン
段階５の生成物（１．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２でフラッシュした。ビス（ピナコラート）ジボロン（６８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニルパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６０ｍｇ）及びＫＯＡｃ（３８０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃にて一晩その混合物を撹拌した。２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（４７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニルパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０ｍｇ）及びＮａ２ＣＯ３飽和溶液（１ｍＬ）を添加し、その混合物を還流温度でさらに１８時間加熱した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、油状物質として生成物 ０．２ｇを得た。ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））５５４。
【００７６】
段階７：１，２−ジヒドロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン
濃ＨＣｌ（２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３ｍＬ）の混合液中の段階６の生成物（０．２ｇ）を還流温度で１時間加熱した。その混合物を濃縮し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから残渣を結晶化し、無色の固体として生成物 ７０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．５−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），８．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ）。
【実施例２】
【００７７】
１，２−ジヒドロ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン
マイクロ波照射下で、実施例１、段階４の生成物（０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニルパラジウム（ＩＩ）ジクロリド０）（４０ｍｇ）、ＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−（トリ−ｎブチルスタニル）ピリジン（５３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（４ｍＬ）を１５分間、１５０℃で加熱した。カラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＡｃ：ヘキサン １：２−＞ＥｔＡｃ）により、得られた混合物を精製し、無色の固体として表題化合物 ０．２ｇ（５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．５（３Ｈ，ｓ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．６Ｈｚ），１０．８（１Ｈ，ｓ）。
【実施例３】
【００７８】
１，２−ジヒドロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン；
この化合物は、段階２において２−アジド−４−ブロモ安息香酸の代わりに２−アジド−５−ブロモ安息香酸を用いて、実施例１に対して述べたようにして調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），７．６５−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．２及び８．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ）８．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），１１．１（１Ｈ，ｓ）。
【実施例４】
【００７９】
１，２−ジヒドロ−６−（２−メトキシフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン
段階１：３−クロロ−６−（２−メトキシフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−インダゾール
実施例１、段階３の生成物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニルパラジウム（ＩＩ）ジクロリド０）（２０ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液（１ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）の混合物を１６０℃にて１０分間、マイクロ波照射により加熱した。次に、シリカでの分取薄層クロマトグラフィーにより、ＥｔＡｃ：ヘキサン １：５で溶出して表題生成物を精製した。ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４０３，４０５。
【００８０】
段階２：１，２−ジヒドロ−６−（２−メトキシフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン
段階１の生成物（１００ｍｇ）をＭｅＯＨ中の１Ｎ ＫＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、１６０℃にて２分間、マイクロ波照射により加熱した。得られた黄色の溶液を濃縮し、水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を回収し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶化し、無色の針状物質として生成物 ２１ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．８１（３Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．２及び８．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．２及び８．０Ｈｚ），７．３９−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ）．７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），１０．７６（１Ｈ，ｓ）。
【実施例５】
【００８１】
１，２−ジヒドロ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン
段階１：５−アミノ−２，４−ジヒドロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
エチル３−アミノ−３−エトキシ−２−プロペノエート塩酸塩（１０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を、氷中で冷却した４０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）及びエーテル（５０ｍＬ）の混合液に添加した。有機相をエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ濃縮し、粘着性の固体 ７ｇを得た。トルエン（５０ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン（７．７ｇ、０．０４３ｍｏｌ）の溶液を添加し、その混合物を還流温度で１時間加熱した。その混合物を濃縮し、残渣を用時調製したＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（Ｎａ（１．９ｇ、０．０８２ｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ））で処理し、還流温度で１時間加熱した。濃縮後、エーテル（２ｘ３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で残渣を分配した。水相を酸性化し、エーテルで再抽出し、橙色の固体として生成物 ６．０ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．５（２Ｈ，ｓ），４．５（２Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）。
【００８２】
段階２：１，２−ジヒドロ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン
ピリジン（２０ｍＬ）中の段階１の生成物（１．６８ｇ、０．００７４ｍｏｌ）及び３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン（ＥＰ−Ａ−０２３３４６１）（１．４ｇ、０．００７４ｍｏｌ）の混合物を還流温度で３時間加熱した。その混合物を濃縮し、次に摩砕して、固形物を得て、それをｉＰｒＯＨから再結晶化し、黄色の粉末として生成物 ０．６４ｇ（２３％回収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．６（３Ｈ，ｓ），７．４５−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．６Ｈｚ）。
【００８３】
上記に例示した本発明の化合物を以下のアッセイで試験したところ、一般にＩＣ５０＜０．５μＭであり、殆どの場合、＜２００ｎＭである。
【００８４】
生物学的方法
インビトロ活性の測定
側面を黒に着色した３８４ウェルプレートに、組換えヒトＶＲ１受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞をプレーティングし、アッセイ緩衝液（Ｈｅｐｅｓ緩衝食塩水）で２回洗浄し、次に１μＭ Ｆｌｕｏ−３−ＡＭを添加して６０分間暗所でインキュベーションした。細胞をさらに２回洗浄して過剰の色素を除去した後、カプサイシンと試験化合物とを含有するプレートと共にＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ ＦＬＩＰＲに入れた。ＦＬＩＰＲは、同時に、薬剤を自動的に添加し、Ｆｌｕｏ−３からの蛍光発光を記録した。全実験において、基底の蛍光を記録した後に試験化合物を加え、続いて、最大応答の８０％を誘導する、カプサイシンの予め決定した濃度を添加した。カプサイシンの阻害により生じた細胞内［Ｃａ２＋］の増加は、試験化合物の非存在下でカプサイシンを添加した同一プレートのウェルに対して表した。カプサイシン添加前に、試験化合物のみを添加した後に生じる細胞内［Ｃａ２＋］の増加から、存在する場合は、固有アゴニスト又は部分アゴニスト活性を測定することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に疼痛及びバニロイド−１受容体（ＶＲ１）の機能の調節により改善される他の症状の治療において、治療用化合物として有用な、１，２−ジヒドロ−２−（パラ−置換アリール／へテロアリール）−５又は６−アリール／へテロアリール−３Ｈ−インダゾール−３−オン及びそれらの類似体及び誘導体ならびに医薬適合性のそれらの塩及びプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
チリペッパーの薬理活性成分がフェノールアミドカプサイシンであることは、かねてから認識されている。カプサイシンを粘膜に塗布又は皮内注射した場合、ヒトにおいて激しい灼熱痛が生じる。カプサイシンを鎮痛薬として局所塗布すると有益な効果が得られることもよく知られている。しかし、カプサイシンに対するこれらの応答を媒介する基礎となる分子薬理学が理解されるようになったのはごく最近である。
【０００３】
バニロイドＶＲ１受容体と呼ばれる、カプサイシンに対する受容体は、１９９７年、ＵＣＳＦのＣａｔｅｒｉｎａらによりクローニングされた（Ｎａｔｕｒｅ，３９８：８１６，１９９７）。ＶＲ１受容体は皮膚、内臓、末梢組織及び脊髄を支配する感覚神経で見られる陽イオンチャネルである。ＶＲ１の活性化は、知覚繊維の活動電位を誘導し、最終的に疼痛感覚を生じさせる。重要なこととして、ＶＲ１受容体は、カプサイシンだけでなく、酸性ｐＨによって、及び有害熱刺激によっても活性化される。これは多数の炎症性メディエーターによっても敏感となり、したがって、疼痛刺激の多モードインテグレーターであると思われる。
【０００４】
代表的ＶＲ１アンタゴニストはカプサゼピンであり（Ｗａｌｐｏｌｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７：１９４２，１９９４）、ＶＲ１ ＩＣ５０は４２０ｎＭである。新規の一連のマイクロモル以下のアンタゴニストも最近報告されている（Ｌｅｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９：１７１３，２００１）が、これらの報告はインビボでの効果を証明していない。より非常に親和性の高いアンタゴニストは、「超強力」アゴニストであるレジニフェラトキシン由来である。ヨード−レジニフェラトキシン（Ｗａｈｌら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９：９，２００１）は、ＶＲ１のナノモルアンタゴニストであるが、経口薬剤に適した性質を持たない。これは、Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９９：２３７４，２００２）により記載されているマイクロモルペプトイドアンタゴニストにも当てはまる。ごく最近、国際（ＰＣＴ）特許公開ＷＯ０２／０８２２１が新規の一連のＶＲ１アンタゴニストを記載しており、多数の動物モデルで効果を示すと述べている。発明者らは、本明細書において、別の一連の新規ＶＲ１モジュレーターを記載する。これらには、主に、ＶＲ１アンタゴニストが含まれるが、ＶＲ１部分アンタゴニスト及びＶＲ１部分アゴニストを包含する。このような化合物が、疼痛の動物モデルにおいて効果的であることが示された。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００６】
【化６】
（式中、Ｘ及びＹは、それぞれＣＲ１又はＮであり；
Ｒ１０及びＲ１１のうち１つはＲ１であり、他方はＷであり；
各Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル又はハロＣ１−４アルコキシであり；
Ｗは、フェニル環又は１、２もしくは３個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環であり、該環は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル又はアミノＣ１−６アルキルにより場合によっては置換されており；
Ｚは、フェニル環又は１、２もしくは３個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環であり、該環は、少なくとも、本分子の他の部分への該環の結合に対してパラの位置で、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル又はアミノＣ１−６アルキルにより置換されている。）又は医薬適合性のその塩を提供する。
【０００７】
Ｒ１は、好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルキル又はハロＣ１−２アルコキシであり、Ｒ１は、より好ましくは、フッ素、メチル又は水素である。Ｒ１は、通常、水素である。
【０００８】
Ｘ及びＹは、通常、ＣＲ１である。
【０００９】
Ｗは、好ましくは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−２アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルコキシ、ヒドロキシＣ１−２アルキルもしくはアミノＣ１−２アルキルから独立に選択される、１、２又は３個の置換基により置換されている。より好ましくは、Ｗは、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルキル又はハロＣ１−２アルコキシにより場合によっては置換されている。最も好ましくは、任意の置換基は、トリフルオロメチル、メチル又はメトキシである。Ｗは、好ましくは、一置換である。Ｗは、好ましくは、本分子の他の部分への結合点に対してオルトの位置に置換基を有する。Ｗは、最も好ましくは、本分子の他の部分への結合点に対してオルトの位置で一置換されている。
【００１０】
Ｗは、好ましくは、フェニル又はピリジル環である。Ｗの特定の実施形態は、３−トリフルオロメチルピリド−２−イル、３−メチルピリド−２−イル及び２−メトキシフェニルである。
【００１１】
Ｚは、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−２アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルコキシ、ヒドロキシＣ１−２アルキル及びアミノＣ１−２アルキルから独立に選択される１個又は２個の置換基により置換されている。より好ましくは、Ｚは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシにより置換されている。最も好ましくは、Ｚは、トリフルオロメチルにより置換されている。Ｚは、一置換であり得る。Ｚは、トリフルオロメチルにより一置換され得る。Ｚは、好ましくは、置換フェニル又はピリジルであり、特に置換フェニルである。Ｚの実施形態は、４−トリフルオロメチルフェニルである。
【００１２】
好ましくは、Ｒ１０は、Ｒ１であり、Ｒ１１はＷである。
【００１３】
本発明の化合物のサブセットは、式ＩＡ；
【００１４】
【化７】
（式中、Ｗは、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルキル又はハロＣ１−２アルコキシにより場合によっては置換されているフェニル又はピリジルであり；
Ｚは、本分子の他の部分への結合点に対するパラ位置で、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルキル又はハロＣ１−２アルコキシにより置換されているフェニル又はピリジルである。）により表されるか、又は医薬適合性のその塩である。
【００１５】
Ｗは、好ましくは、本分子の他の部分への結合点に対するオルト位置で置換されている。Ｗは、好ましくは、一置換である。Ｗにおける置換基は、好ましくは、トリフルオロメチル、メチル、トリフルオロメトキシ又はメトキシである。Ｗは、最も好ましくは、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシである。
【００１６】
Ｚは、好ましくは、フッ素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより置換されている。Ｚは、好ましくはトリフルオロメチルである。Ｚは、好ましくは、置換フェニルである。
【００１７】
本発明の特定の実施形態には：
１，２−ジヒドロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン；
１，２−ジヒドロ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン；
１，２−ジヒドロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン；
１，２−ジヒドロ−６−（２−メトキシフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン；及び
１，２−ジヒドロ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン；又は医薬適合性のそれらの塩が含まれる。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、基又は基の一部としての「アルキル」又は「アルコキシ」という用語は、その基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適切なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが含まれる。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」という用語は、１又は複数（特に１個から３個、特に１個）の水素原子がヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。特に好ましいのはヒドロキシＣ１−３アルキル基、例えば、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨ、特にＣＨ２ＯＨである。「アミノアルキル」は同様の様式で解釈されるものとする。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、「ハロＣ１−６アルキル」及び「ハロＣ１−６アルコキシ」という用語は、１又は複数（特に１個から３個）の水素原子がハロゲン原子、特にフッ素又は塩素原子で置換されたＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。フルオロＣ１−６アルキル及びフルオロＣ１−６アルコキシ基が好ましく、特にフルオロＣ１−３アルキル及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２又はＯＣＨ２ＣＦ３、とりわけＣＦ３及びＯＣＦ３である。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、基又は基の一部としての「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適切なアルケニル基の例には、ビニル及びアリルが含まれる。適切なアルキニル基は、アセチレン又はプロパルギルである。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。最も好ましいハロゲンはフッ素及び塩素であり、特にフッ素である。
【００２３】
６員の複素環の例は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン及びトリアジンである。
【００２４】
本発明のさらなる局面において、式Ｉの化合物は、医薬適合性の塩の形態、特に酸付加塩の形態で調製され得る。
【００２５】
医薬品での使用の場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬適合性の非毒性塩である。しかし、本発明による化合物又は医薬適合性のそれらの非毒性塩の調製において他の塩が有用であり得る。本発明の化合物の適切な医薬適合性の塩には、例えば、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又は硫酸などの医薬適合性の酸の溶液と本発明による化合物の溶液を混合することにより形成され得る酸付加塩が含まれる。さらなる塩は、ベンゼンスルホン酸との酸付加塩である。本発明の化合物の好ましい医薬適合性の塩は、べシル酸塩である。アミン基の塩には、アミノ窒素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル部分などの適切な有機基を持つ第四級アンモニウム塩も含まれ得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適切な医薬適合性のその塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；及びアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩などの金属塩が含まれ得る。
【００２６】
塩は、例えば塩が不溶性である溶媒もしくは媒質中、又は真空中もしくは凍結乾燥もしくは存在する塩の陰イオンを適切なイオン交換樹脂上の別の陰イオンと交換することにより除去される水などの媒質中で、適切な酸 １当量以上と、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基形態を反応させるなどの従来の手段により形成され得る。
【００２７】
本発明はまた、上記式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドもその範囲内に含む。一般に、このようなＮ−オキシドは、利用可能ないずれかの窒素原子において形成され得る。Ｎ−オキシドは、式Ｉの化合物を湿潤アルミナの存在下でオキソンと反応させるなど、従来の手段により形成され得る。
【００２８】
本発明は、上記式Ｉの化合物のプロドラッグもその範囲内に含む。一般に、このようなプロドラッグは、式Ｉの化合物の機能性誘導体であり、必要な式Ｉの化合物に容易にインビボ変換可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の方法は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００２９】
プロドラッグは、活性薬剤を放出するために体内で変換が必要であり、親薬剤分子よりも送達性が優れている、生物活性物質（「親薬剤」又は「親分子」）の薬理的に不活性な誘導体であり得る。インビボ変換は例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステルもしくは硫酸エステルの化学的もしくは酵素加水分解又は感受性官能基の還元もしくは酸化など、ある代謝プロセスの結果であり得る。
【００３０】
本発明は式Ｉの化合物及びそれらの塩の溶媒和物、例えば水和物をその範囲内に含む。
【００３１】
本発明による化合物は、１又は複数の不斉中心を含み得、従って、エナンチオマー及びジアステレオマーの両者として存在し得る。このような全異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。さらに、式Ｉの化合物は、互変異性型でも存在し得、本発明は混合物及び個々の互変異性体の両方をその範囲内に含む。
【００３２】
本発明はさらに、医薬適合性の担体又は賦形剤とともに式Ｉの化合物の１又は複数を含有する医薬組成物を提供する。
【００３３】
好ましくは、本発明による組成物は、経口、非経口、髄腔内、鼻腔内、舌下、直腸もしくは局所投与又は吸入もしくは吹送による投与のための、錠剤、ピル、カプセル、粉剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液もしくは懸濁液、定量エアロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自己注射器、座剤、クリーム又はゲルなどの単位剤形である。錠剤、ピル、カプセル又はウエハースなどの経口組成物が特に好ましい。錠剤などの固体組成物の製造の場合、本発明の化合物又は医薬適合性のその塩の均質混合物を含有する固体の予備処方組成物を形成するために、医薬担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムなどの従来の錠剤化成分及び他の医薬希釈剤、例えば水、と、主活性成分を混合する。これらの予備処方組成物を均一という場合、有効性が等しい錠剤、ピル及びカプセルなどの単位剤形に本組成物を容易にさらに細分できるように、活性成分が組成物全体に一様に分散されていることを意味する。次に、この予備処方組成物は、本発明の有効成分 ０．１ｍｇから約５００ｍｇを含有する前述のタイプの単位剤形にさらに細分される。好ましい単位剤形は、有効成分 １ｍｇから５００ｍｇ、例えば１、５、１０、２５、５０１００、３００又は５００ｍｇを含有する。長時間作用するという利点がある剤形を提供するために、本新規組成物の錠剤又はピルを被覆するか又は他の方法で調合することができる。例えば、錠剤又はピルが内部投薬成分及び外部投薬成分を含有し、後者が前者を覆う外被の形態になり得る。胃での崩壊を抑え、内部成分を十二指腸までそのまま運ぶか又は放出を遅延させることができる腸溶層により、この２つの成分を隔てることができる。このような腸溶層又はコーティングとして、様々な材料を使用することができるが、このような物質には、多くのポリマー酸及び、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの物質とのポリマー酸の混合物が含まれる。
【００３４】
本発明の新規組成物を経口又は注射投与用に組み込み得る液体形態には、水溶液、適切に風味付けしたシロップ、水性又は油性懸濁液、食用油（例えば綿実油、胡麻油、ココナツ油又はピーナツ油）との風味付乳液、ならびにエリキシル剤及び類似の製剤用ビヒクルが含まれる。水性懸濁液に対する適切な分散剤又は懸濁化剤には、合成及び天然ガム（例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチン）が含まれる。
【００３５】
以下に挙げるような疼痛症状の治療では、適切な用量レベルは約１．０ｍｇから１５ｇ／日、好ましくは約５．０ｍｇから１ｇ／日、より好ましくは約５ｍｇから５００ｍｇ／日、特に１０ｍｇから１００ｍｇ／日である。本化合物は１日に１回から４回の投与計画で投与し得る。
【００３６】
あらゆる治療における使用のために必要な式（Ｉ）の化合物の量は、選択する特定化合物又は組成物のみならず、投与経路、治療する症状の種類及び患者の年齢及び状態によっても異なり、最終的に主治医の判断に委ねられることが理解されよう。
【００３７】
本発明はさらに、人体又は動物体の治療における使用のための上記で定義したような式Ｉの化合物又は医薬適合性のその塩を提供する。好ましくは、前記治療は、ＶＲ１受容体の調節（好ましくは拮抗作用）により治療することができる状態のためのものである。
【００３８】
本発明の化合物は、慢性及び急性疼痛症状を含む疼痛及び／又は炎症を主症状とする疾病及び状態の予防又は治療に使用される。このような症状には、関節リウマチ；骨関節炎；手術後疼痛；特に外傷後の筋骨格痛；脊椎痛；筋筋膜痛症候群；偏頭痛、急性又は慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、顎関節痛及び上顎洞痛を含む頭痛；耳痛；会陰切開痛；火傷及び特にそれに伴う一次性痛覚過敏；心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛（例えば歯痛）、腹痛、婦人科疼痛、例えば月経困難症、膀胱炎に伴う疼痛及び陣痛、慢性骨盤痛、慢性前立腺炎及び子宮内膜症などの深部及び内蔵痛；末梢神経疾患（例えば、神経絞扼及び腕神経叢剥離、切断、末梢神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷及びクモ膜炎）に伴う疼痛などの神経及び神経根に関連する疼痛；掻痒症、血液透析による掻痒及び接触皮膚炎などの掻痒症状；粘膜のカプサイシン及び関連刺激剤（例えば催涙ガス、唐辛子又は唐辛子スプレー）への曝露（例えば摂取、吸入、又は眼への接触による）による疼痛（ならびに気管支収縮及び炎症）；糖尿病神経障害、化学療法による神経障害及びヘルペス後神経痛などの神経因性疼痛症状；「非疼痛性」神経障害；複合性局所疼痛症候群；癌に伴う疼痛（癌性疼痛と呼ばれることが多い。）；脊髄又は脳幹損傷による疼痛、腰痛、座骨神経痛及び強直性脊椎炎などの中枢神経痛；通風；瘢痕痛；過敏性腸症候群；炎症性腸疾患；膀胱排尿筋過反射及び膀胱過敏症を含む尿失禁；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、喘息及び鼻炎（季節性及び通年性鼻炎などのアレルギー性鼻炎及び非アレルギー性鼻炎及び咳を含む。）を含む呼吸器疾患；自己免疫疾患；及び免疫不全疾患が含まれる。本発明の化合物はまた、うつを治療するために使用され得る。それらはまた、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、特にＧＥＲＤに付随する疼痛の治療にも使用され得る。
【００３９】
したがって、さらなる局面により、本発明は、ＶＲ１活性を調節することにより改善され得る生理的障害の治療又は予防のための薬品の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４０】
本発明はまた、ＶＲ１活性の調節により改善され得る生理的障害の治療又は予防を必要とする患者への、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含有する組成物の有効量の投与を含む、ＶＲ１活性の調節により改善され得る生理的障害の治療又は予防のための方法を提供する。
【００４１】
本発明の別の局面によると、本発明は、疼痛及び／又は炎症が主症状である疾病又は状態の治療又は予防のための薬品の製造における使用のための、式Ｉの化合物を提供する。
【００４２】
本発明はまた、疼痛及び／又は炎症が主症状である疾病又は状態の治療又は予防を必要とする患者への、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含有する組成物の有効量の投与を含む、疼痛及び／又は炎症が主症状である疾病又は状態の治療又は予防のための方法も提供する。
【００４３】
本発明のさらなる局面によると、本発明による化合物と、特定症状の治療に適した１又は複数の他の薬理活性剤との併用により何らかの上記症状を治療することが望ましいものであり得る。式Ｉの化合物及び他の薬理活性剤は、患者に同時に、連続して又は組み合わせて投与し得る。従って、例えば疼痛及び／又は炎症の治療又は予防には、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アスピリン及び他のＮＳＡＩＤ（選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤を含む）、ならびにオピオイド鎮痛薬（特にモルヒネ）、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニストなどの他の鎮痛薬、偏頭痛薬、抗痙攣薬（例えばオクスカルバゼピン及びカルバマゼピン）、抗うつ剤（例えばＴＣＡ、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、サブスタンスＰアンタゴニストなど）、腰椎麻酔、ガバペンチン、プレガバリン及び喘息治療薬（例えば９２−アドレナリン受容体アゴニスト又はロイコトリエンＤ４アンタゴニスト（例えばモンテルカスト））と併せて、本発明の化合物を使用し得る。
【００４４】
特定の抗炎症薬には、ジクロフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム及びスリンダック、エトドラック、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ及びチリコキシブが含まれる。本発明の化合物と併用するのに適したオピオイド鎮痛薬には、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルホン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェン及びペンタゾシン；又は医薬適合性のそれらの塩が含まれる。本発明の化合物と併用するのに適した偏頭痛薬には、ＣＧＲＰアンタゴニスト、エルゴタミン又は５−ＨＴ１アゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン又はリザトリプタンが含まれる。
【００４５】
従って、本発明のさらなる局面において、少なくとも１つの医薬適合性の担体又は賦形剤と共に本発明の化合物と鎮痛薬とを含有する医薬組成物が提供される。
【００４６】
本発明のさらなる、又は代替局面において、疼痛及び／又は炎症が主症状である疾病又は状態の治療又は予防における、同時、別個又は連続使用のための併用製剤としての、本発明の化合物と鎮痛薬とを含有する製品が提供される。
【００４７】
式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させ：
【００４８】
【化８】
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、式Ｉに対して定義されるとおりであり、Ｐは、水素又は保護基であり、Ｒ１０及びＲ１１のうち１つは、上記で定義されるとおりＲ１であり、他方はＬ１であり、Ｌ及びＬ１のうち１つは、Ｃｌ又はＳｎ（アルキル）３、例えば、Ｓｎ（メチル）３又はＳｎ（ｎ−ブチル）３であり、他方は、臭素又は塩素である。）、次いで、必要であれば、得られた化合物を脱保護することにより調製され得る。Ｌ又はＬ１がＣｌである場合、これは、最初に、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応（概説は、例えば、Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，６３，４１９−４２２を参照）に適切な条件下で、エーテル（例えばジメトキシエタン又はジオキサン）又は芳香族炭化水素（例えばトルエン）などの適切な溶媒中で、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム又はジクロロ−（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）パラジウムなどのパラジウム触媒存在下、高温にて、及び炭酸ナトリウムなどの塩基存在下で、基Ｂ（ＯＨ）２に変換され得る。Ｌ又はＬ１が、Ｓｎ（アルキル）３である場合、その反応は、都合よく、Ｓｔｉｌｌｅ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎ（例えば、概説として、Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９８６，２５，５０８−５２４を参照）に適切な条件下で、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなどのパラジウム触媒存在下で、のエーテル（例えばジオキサン）又は芳香族炭化水素（例えばトルエン）などの適切な溶媒中で、高温にて、及びＬｉＣｌ及びＣｕＩなどの触媒存在下で、行われる。この反応は、マイクロ波中で、１５０℃から１６０℃にて、１０分間から１５分間行われ得る。
【００４９】
反応中、トリメチルシリルエトキシメチルなどの保護基が存在し得る。この基は、およそ室温において、不活性雰囲気下で、テトラヒドロフランなどの溶媒中にいおて、水酸化ナトリウムなどの強塩基の存在下でその塩化物と反応させることにより挿入することができる。これは、通常約１時間、エタノールなどの溶媒中で塩酸などの酸とともにおよそ還流温度に加熱することにより除去することができる。
【００５０】
式ＩＩの化合物は、式ＩＶ：
【００５１】
【化９】
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、式Ｉに対して定義されるとおりであり、Ｒ１０及びＲ１１は、上記で定義されるとおりである。）の化合物を、通常約１５０℃の温度にて、約１５分間、マイクロ波中において、メタノールなどの溶媒中で水酸化カリウムなどの塩基と反応させることにより調製することができる。
【００５２】
式ＩＶの化合物は、式Ｖ：
【００５３】
【化１０】
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、式Ｉに対して定義されるとおりであり、Ｒ１０及びＲ１１は、上記で定義されるとおりである。）の化合物を、約２４時間、通常は還流温度で、塩化チオニルなどの閉環剤と反応させることにより調製することができる。
【００５４】
式Ｖの化合物は、式ＶＩの化合物を、式ＶＩＩ：
【００５５】
【化１１】
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、式Ｉに対して定義されるとおりであり、Ｒ１０及びＲ１１は、上記で定義されるとおりである。）の化合物と、１時間、およそ室温で、ジクロロメタンなどの溶媒中において、通常、４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒存在下で反応させることにより調製することができる。
【００５６】
式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩＩ：
【００５７】
【化１２】
（式中、Ｘ及びＹは、式Ｉに対して定義されるとおりであり、Ｒ１０及びＲ１１は、上記で定義されるとおりである。）の化合物を、通常、還流温度で約２時間の、塩化チオニルなどの塩素化剤と反応させることにより調製することができる。
【００５８】
式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＸ：
【００５９】
【化１３】
（式中、Ｘ及びＹは、式Ｉに対して定義されるとおりであり、Ｒ１０及びＲ１１は、上記で定義されるとおりである。）の化合物を、最初に、塩酸及び亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸塩の、酸の混合物と、通常、水などの溶媒中で約５℃にて反応させ、次いで、アジ化ナトリウムなどのアジドと、約３０分間、およそ室温にて水などの溶媒中において酢酸ナトリウムなどの化合物の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００６０】
代替的なプロセスにおいて、式Ｉの化合物は、、Ｓｕｚｕｋｉ又はＳｔｉｌｌｅカップリングに対して上記で述べた条件下で、式ＩＶの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させ、次いで、マイクロ波中で、約２時間、約１６０℃にて、メタノールなどの溶媒中で水酸化カリウムなどの塩基と反応させることにより、調製することができる。
【００６１】
ＸがＣＲ１であり、ＹがＮであり、Ｒ１０がＲ１であり、Ｒ１１がＷである式Ｉの化合物もまた、式Ｘの化合物を、ＸＩの式：
【００６２】
【化１４】
（式中、Ｒ１、Ｗ及びＺは、式Ｉに対して定義されるとおりであり、Ｌ２は、ジメチルアミノなどの離脱基である。）と反応させることにより調製することができる。この反応は通常、約３時間、およそ還流温度にて、ピリジンなどの溶媒中で、行われる。
【００６３】
式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩの化合物を式ＸＩＩＩ：
【００６４】
【化１５】
（式中、Ｚは、式Ｉに対して定義されるとおりである。）の化合物と、通常トルエンなどの溶媒中で、およそ還流温度にて、約１時間反応させることにより調製することができる。
【００６５】
式ＸＩＩの化合物は、約０℃にて、エーテルなどの溶媒中で炭酸カリウムなどの穏やかな塩基と反応させることにより、前出のエステルから調製することができる。
【００６６】
式Ｉの化合物は、標準的な方法により他の式Ｉの化合物に変換することができる。
【００６７】
中間体及び出発物質の合成が記載されていない場合、これらの化合物は、市販されているか、又は文献において既知であるか、又は、標準的方法により、市販の化合物もしくは文献において既知である化合物から調製することができる。
【００６８】
上記の合成手順のいずれかの間に、関心のある分子のいずれかの感受性の高い又は反応性の高い基を保護することが必要であり得る、及び／又は望ましいものであり得る。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１で述べられているものなど、従来の保護基を用いて達成することができる。この保護基は、本技術分野からの公知の方法を使用して都合の良い後の段階で除去し得る。
【００６９】
次の実施例は、本発明の化合物の調製を説明する目的を果たす。
【実施例１】
【００７０】
１，２−ジヒドロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン
段階１：２−アジド−４−ブロモ安息香酸
反応温度が５℃以上に上がらないようにして、濃ＨＣｌ（７０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の混合液中の２−アミノ−４−ブロモ安息香酸（８．４ｇ、０．０３９ｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．８ｇ、０．０４４ｍｏｌ）の溶液を添加した。添加終了後、得られたスラリーを１５分間撹拌し、室温にてＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中のＮａＮ３（２．５ｇ、０．０３９ｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（３８ｇ、０．４７ｍｏｌ）の溶液に冷混合物を分割して添加した。得られたスラリーを３０分間撹拌し、固形物を濾過により回収し、黄褐色の粉末として生成物６．４ｇ（６８％回収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．４及び７．５Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．４Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５Ｈｚ）。
【００７１】
段階２：２−アジド−４−ブロモ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド
段階１の生成物（６．４ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を還流温度で２時間、ＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）中で加熱した。次に、過剰な試薬を蒸発させ、トルエン（２ｘ１０ｍＬ）で除去処理した。ドライＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に残渣を溶解し、氷中で冷却したＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３．２ｇ、０．０２６ｍｏｌ）及び４−アミノベンゾトリフルオリド（４．３ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。添加終了時に（１０分）、この混合物を撹拌し、１時間にわたり室温に温め、次に２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３溶液（１５ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、淡黄色の固体として生成物 ８．４ｇ（８４％ 回収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．４及び８．５Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）。
【００７２】
段階３：６−ブロモ−３−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−インダゾール
ＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）中の段階２の生成物（３ｇ、０．００７８ｍｏｌ）の溶液を還流温度にて２４時間加熱した。次に、その混合物を濃縮し、エーテル（３ｘ２０ｍＬ）とＮａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）との間で残渣を分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、黄褐色の粉末として生成物 ２．５ｇ（８５％ 回収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），７．８０−７．９５（５Ｈ，ｍ）。
【００７３】
段階４：１，２−ジヒドロ−６−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン
ＭｅＯＨ中１Ｍ ＫＯＨ（１６ｍＬ）中の段階３の生成物（２．４ｇ、０．００６４ｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射により１５分間、密閉試験管中で１５０℃で加熱した。次に、その混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、得られた沈殿物を濾過により回収し、生成物 １．０ｇ（４４％ 回収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．４及び８．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），１１．０（１Ｈ，ｓ）。
【００７４】
段階５：６−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン
鉱物油中のＮａＨの懸濁液（６０％、０．１７ｇ、０．００４１ｍｏｌ）を、室温、Ｎ２下で、ドライＴＨＦ（５０ｍＬ）中の段階４の生成物（１．３ｇ、０．００３５ｍｏｌ）の溶液に分割添加した。２０分後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＳＥＭクロリド（０．６８ｇ、０．００４１ｍｏｌ）を添加し、室温にて一晩、得られたスラリーを撹拌した。その混合物を食塩水（１０ｍＬ）で不活性化し、エーテル（３ｘ２０ｍＬ）に抽出した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、油状物質として未精製生成物を得た。
【００７５】
段階６：１，２−ジヒドロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−１−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン
段階５の生成物（１．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２でフラッシュした。ビス（ピナコラート）ジボロン（６８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニルパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６０ｍｇ）及びＫＯＡｃ（３８０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃にて一晩その混合物を撹拌した。２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（４７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニルパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０ｍｇ）及びＮａ２ＣＯ３飽和溶液（１ｍＬ）を添加し、その混合物を還流温度でさらに１８時間加熱した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、油状物質として生成物 ０．２ｇを得た。ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））５５４。
【００７６】
段階７：１，２−ジヒドロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン
濃ＨＣｌ（２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３ｍＬ）の混合液中の段階６の生成物（０．２ｇ）を還流温度で１時間加熱した。その混合物を濃縮し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから残渣を結晶化し、無色の固体として生成物 ７０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．５−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），８．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ）。
【実施例２】
【００７７】
１，２−ジヒドロ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン
マイクロ波照射下で、実施例１、段階４の生成物（０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニルパラジウム（ＩＩ）ジクロリド０）（４０ｍｇ）、ＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−（トリ−ｎブチルスタニル）ピリジン（５３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（４ｍＬ）を１５分間、１５０℃で加熱した。カラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＡｃ：ヘキサン １：２−＞ＥｔＡｃ）により、得られた混合物を精製し、無色の固体として表題化合物 ０．２ｇ（５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．５（３Ｈ，ｓ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．６Ｈｚ），１０．８（１Ｈ，ｓ）。
【実施例３】
【００７８】
１，２−ジヒドロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン；
この化合物は、段階２において２−アジド−４−ブロモ安息香酸の代わりに２−アジド−５−ブロモ安息香酸を用いて、実施例１に対して述べたようにして調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），７．６５−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．２及び８．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ）８．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），１１．１（１Ｈ，ｓ）。
【実施例４】
【００７９】
１，２−ジヒドロ−６−（２−メトキシフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン
段階１：３−クロロ−６−（２−メトキシフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−インダゾール
実施例１、段階３の生成物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニルパラジウム（ＩＩ）ジクロリド０）（２０ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液（１ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）の混合物を１６０℃にて１０分間、マイクロ波照射により加熱した。次に、シリカでの分取薄層クロマトグラフィーにより、ＥｔＡｃ：ヘキサン １：５で溶出して表題生成物を精製した。ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４０３，４０５。
【００８０】
段階２：１，２−ジヒドロ−６−（２−メトキシフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン
段階１の生成物（１００ｍｇ）をＭｅＯＨ中の１Ｎ ＫＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、１６０℃にて２分間、マイクロ波照射により加熱した。得られた黄色の溶液を濃縮し、水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を回収し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶化し、無色の針状物質として生成物 ２１ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．８１（３Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．２及び８．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．２及び８．０Ｈｚ），７．３９−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ）．７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），１０．７６（１Ｈ，ｓ）。
【実施例５】
【００８１】
１，２−ジヒドロ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン
段階１：５−アミノ−２，４−ジヒドロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
エチル３−アミノ−３−エトキシ−２−プロペノエート塩酸塩（１０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を、氷中で冷却した４０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）及びエーテル（５０ｍＬ）の混合液に添加した。有機相をエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ濃縮し、粘着性の固体 ７ｇを得た。トルエン（５０ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン（７．７ｇ、０．０４３ｍｏｌ）の溶液を添加し、その混合物を還流温度で１時間加熱した。その混合物を濃縮し、残渣を用時調製したＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（Ｎａ（１．９ｇ、０．０８２ｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ））で処理し、還流温度で１時間加熱した。濃縮後、エーテル（２ｘ３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で残渣を分配した。水相を酸性化し、エーテルで再抽出し、橙色の固体として生成物 ６．０ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．５（２Ｈ，ｓ），４．５（２Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）。
【００８２】
段階２：１，２−ジヒドロ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン
ピリジン（２０ｍＬ）中の段階１の生成物（１．６８ｇ、０．００７４ｍｏｌ）及び３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン（ＥＰ−Ａ−０２３３４６１）（１．４ｇ、０．００７４ｍｏｌ）の混合物を還流温度で３時間加熱した。その混合物を濃縮し、次に摩砕して、固形物を得て、それをｉＰｒＯＨから再結晶化し、黄色の粉末として生成物 ０．６４ｇ（２３％回収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．６（３Ｈ，ｓ），７．４５−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．６Ｈｚ）。
【００８３】
上記に例示した本発明の化合物を以下のアッセイで試験したところ、一般にＩＣ５０＜０．５μＭであり、殆どの場合、＜２００ｎＭである。
【００８４】
生物学的方法
インビトロ活性の測定
側面を黒に着色した３８４ウェルプレートに、組換えヒトＶＲ１受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞をプレーティングし、アッセイ緩衝液（Ｈｅｐｅｓ緩衝食塩水）で２回洗浄し、次に１μＭ Ｆｌｕｏ−３−ＡＭを添加して６０分間暗所でインキュベーションした。細胞をさらに２回洗浄して過剰の色素を除去した後、カプサイシンと試験化合物とを含有するプレートと共にＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ ＦＬＩＰＲに入れた。ＦＬＩＰＲは、同時に、薬剤を自動的に添加し、Ｆｌｕｏ−３からの蛍光発光を記録した。全実験において、基底の蛍光を記録した後に試験化合物を加え、続いて、最大応答の８０％を誘導する、カプサイシンの予め決定した濃度を添加した。カプサイシンの阻害により生じた細胞内［Ｃａ２＋］の増加は、試験化合物の非存在下でカプサイシンを添加した同一プレートのウェルに対して表した。カプサイシン添加前に、試験化合物のみを添加した後に生じる細胞内［Ｃａ２＋］の増加から、存在する場合は、固有アゴニスト又は部分アゴニスト活性を測定することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
（式中、Ｘ及びＹは、それぞれＣＲ１又はＮであり；
Ｒ１０及びＲ１１のうち１つはＲ１であり、他方はＷであり；
各Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル又はハロＣ１−４アルコキシであり；
Ｗは、フェニル環又は１、２もしくは３個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環であり、該環は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル又はアミノＣ１−６アルキルにより場合によっては置換されており；
Ｚは、フェニル環又は１、２もしくは３個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環であり、該環は、少なくとも、本分子の他の部分への該環の結合に対してパラの位置で、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル又はアミノＣ１−６アルキルにより置換されている。）又は医薬適合性のその塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）；
【化２】
（式中、Ｗは、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルキル又はハロＣ１−２アルコキシにより場合によっては置換されているフェニル又はピリジルであり；
Ｚは、本分子の他の部分へ結合する点に対するパラの位置で、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルキル又はハロＣ１−２アルコキシにより置換されているフェニル又はピリジルである。）により表される請求項１に記載の化合物又は医薬適合性のその塩。
【請求項３】
１，２−ジヒドロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン；
１，２−ジヒドロ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン；
１，２−ジヒドロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン；
１，２−ジヒドロ−６−（２−メトキシフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン；及び
１，２−ジヒドロ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オンから選択される化合物又は医薬適合性のその塩。
【請求項４】
医薬適合性の担体又は賦形剤とともに、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の１又は複数の化合物又は医薬適合性のそれらの塩を含む、医薬組成物。
【請求項５】
人体又は動物の身体の治療における使用のための、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物又は医薬適合性のその塩。
【請求項６】
ＶＲ１活性を調節することにより改善され得る生理的障害の治療又は予防のための医薬の製造における使用のための、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物又は医薬適合性のその塩の使用。
【請求項７】
疼痛及び／又は炎症が主症状である疾病又は状態の治療又は予防のための医薬の製造における使用のための、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物又は医薬適合性のその塩の使用。
【請求項８】
（Ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させること：
【化３】
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１で定義されるとおりであり、Ｐは、水素又は保護基であり、Ｒ１０及びＲ１１のうち１つは、請求項１で定義されるとおりＲ１であり、他方はＬ１であり、Ｌ及びＬ１のうち１つは、Ｃｌ又はＳｎ（アルキル）３であり、他方は、臭素又は塩素である。）；
（Ｂ）式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させること：
【化４】
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１で定義されるとおりであり、Ｒ１０及びＲ１１は、上記で定義されるとおりである。）；又は、
（Ｃ）ＸがＣＲ１であり、ＹがＮであり、Ｒ１０がＲ１であり、Ｒ１１がＷである化合物のために、式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させること：
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｗ及びＺは、請求項１で定義されるとおりであり、Ｌ２は、離脱基である。）
を含む、請求項１に記載の化合物の調製のためのプロセス。
【請求項９】
ＶＲ１活性の調節により改善され得る生理的障害の治療又は予防を必要とする患者への、請求項１に記載の化合物又は請求項１に記載の化合物を含む組成物の有効量の投与を含む、ＶＲ１活性の調節により改善され得る生理的障害の治療又は予防のための方法。
【請求項１０】
疼痛及び／又は炎症が主症状である疾病又は状態の治療又は予防を必要とする患者への、請求項１に記載の化合物又は請求項１に記載の化合物を含む組成物の有効量の投与を含む、疼痛及び／又は炎症が主症状である疾病又は状態の治療又は予防のための方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
（式中、Ｘ及びＹは、それぞれＣＲ１又はＮであり；
Ｒ１０及びＲ１１のうち１つはＲ１であり、他方はＷであり；
各Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル又はハロＣ１−４アルコキシであり；
Ｗは、フェニル環又は１、２もしくは３個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環であり、該環は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル又はアミノＣ１−６アルキルにより場合によっては置換されており；
Ｚは、フェニル環又は１、２もしくは３個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環であり、該環は、少なくとも、本分子の他の部分への該環の結合に対してパラの位置で、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル又はアミノＣ１−６アルキルにより置換されている。）又は医薬適合性のその塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）；
【化２】
（式中、Ｗは、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルキル又はハロＣ１−２アルコキシにより場合によっては置換されているフェニル又はピリジルであり；
Ｚは、本分子の他の部分へ結合する点に対するパラの位置で、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルキル又はハロＣ１−２アルコキシにより置換されているフェニル又はピリジルである。）により表される請求項１に記載の化合物又は医薬適合性のその塩。
【請求項３】
１，２−ジヒドロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン；
１，２−ジヒドロ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン；
１，２−ジヒドロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン；
１，２−ジヒドロ−６−（２−メトキシフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン；及び
１，２−ジヒドロ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オンから選択される化合物又は医薬適合性のその塩。
【請求項４】
医薬適合性の担体又は賦形剤とともに、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の１又は複数の化合物又は医薬適合性のそれらの塩を含む、医薬組成物。
【請求項５】
人体又は動物の身体の治療における使用のための、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物又は医薬適合性のその塩。
【請求項６】
ＶＲ１活性を調節することにより改善され得る生理的障害の治療又は予防のための医薬の製造における使用のための、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物又は医薬適合性のその塩の使用。
【請求項７】
疼痛及び／又は炎症が主症状である疾病又は状態の治療又は予防のための医薬の製造における使用のための、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物又は医薬適合性のその塩の使用。
【請求項８】
（Ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させること：
【化３】
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１で定義されるとおりであり、Ｐは、水素又は保護基であり、Ｒ１０及びＲ１１のうち１つは、請求項１で定義されるとおりＲ１であり、他方はＬ１であり、Ｌ及びＬ１のうち１つは、Ｃｌ又はＳｎ（アルキル）３であり、他方は、臭素又は塩素である。）；
（Ｂ）式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させること：
【化４】
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１で定義されるとおりであり、Ｒ１０及びＲ１１は、上記で定義されるとおりである。）；又は、
（Ｃ）ＸがＣＲ１であり、ＹがＮであり、Ｒ１０がＲ１であり、Ｒ１１がＷである化合物のために、式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させること：
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｗ及びＺは、請求項１で定義されるとおりであり、Ｌ２は、離脱基である。）
を含む、請求項１に記載の化合物の調製のためのプロセス。
【請求項９】
ＶＲ１活性の調節により改善され得る生理的障害の治療又は予防を必要とする患者への、請求項１に記載の化合物又は請求項１に記載の化合物を含む組成物の有効量の投与を含む、ＶＲ１活性の調節により改善され得る生理的障害の治療又は予防のための方法。
【請求項１０】
疼痛及び／又は炎症が主症状である疾病又は状態の治療又は予防を必要とする患者への、請求項１に記載の化合物又は請求項１に記載の化合物を含む組成物の有効量の投与を含む、疼痛及び／又は炎症が主症状である疾病又は状態の治療又は予防のための方法。
【公表番号】特表２００７−５１１４９５（Ｐ２００７−５１１４９５Ａ）
【公表日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３８９５８（Ｐ２００６−５３８９５８）
【出願日】平成１６年１１月１２日（２００４．１１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４８０９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４９６０１
【国際公開日】平成１７年６月２日（２００５．６．２）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月１２日（２００４．１１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４８０９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４９６０１
【国際公開日】平成１７年６月２日（２００５．６．２）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
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