ヒドロキサム酸誘導体及びその製造方法
本発明は、下記化学式１で表される抗老化効果を示すヒドロキサム酸（Ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）誘導体及びその製造方法に関する：
ここで、Ｒ5及びＲ6は、水素、Ｃ1-10のアルキルまたはＣ3-6のアルキル環であり；
Ｒ2は、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＲ7またはＮＲ7ＣＯであり、この時、Ｒ7は、Ｃ1-10のアルキルであり；Ｒ3は、−（ＣＨ）n−であり、ｎ＝０または１であり；Ｒ4は、水素またはＣ1-10のアルキルである。また、本発明は、前記化学式１のヒドロキサム酸誘導体を有効成分として含有する皮膚老化防止用皮膚外用剤組成物に関する。
ここで、Ｒ5及びＲ6は、水素、Ｃ1-10のアルキルまたはＣ3-6のアルキル環であり；
Ｒ2は、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＲ7またはＮＲ7ＣＯであり、この時、Ｒ7は、Ｃ1-10のアルキルであり；Ｒ3は、−（ＣＨ）n−であり、ｎ＝０または１であり；Ｒ4は、水素またはＣ1-10のアルキルである。また、本発明は、前記化学式１のヒドロキサム酸誘導体を有効成分として含有する皮膚老化防止用皮膚外用剤組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記化学式１で表される抗老化効果を示すヒドロキサム酸(Hydroxamic acid)誘導体及びその製造方法に関する：
【化１】
ここで、Ｒ5及びＲ6は、水素、Ｃ1-10のアルキルまたはＣ3-6のアルキル環であり；
Ｒ2は、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＲ7またはＮＲ7ＣＯであり、この時、Ｒ7は、Ｃ1-10のアルキルであり；
Ｒ3は、−（ＣＨ）n−であり、ｎ＝０、１であり；
Ｒ4は、水素またはＣ1-10のアルキルである。
【背景技術】
【０００２】
すべての生物体は、年を取りながら老化し、皮膚も同様である。このような老化を遅延しようとする努力は、絶え間なく続いており、これにより、老化の本質が何であり、老化が何故生じるかに関する疑問は絶えず提起されている。皮膚の老化は、その要因によって大きく２つに分けられる。第一に、自然的な老化(Intrinsic aging)は、皮膚の構造と生理的な機能が年を取りながら継続的な減退をもたらす。第二に、外的老化(Extrinsic aging)は、太陽光線など累積された外部ストレスに起因して発生する。特に、太陽光は、よく知られた老化原因の１つであり、長時間紫外線に露出した皮膚は、角質層が厚くなり、皮膚の主要構成要素であるコラーゲンとエラスチンが変成し、皮膚の弾力性を失うようになる。このように、皮膚の老化現象は、色々な機能的、構造的変化を伴う。
【０００３】
まず、老化による皮膚の構造的変化をみれば、皮膚の構成成分である表皮、真皮及び皮下組織の厚さが薄くなる。また、皮膚の弾力と引っ張りを担当する真皮組織の細胞外基質（ＥＣＭ；extracelluar matrix）成分が変化するようになる。ＥＣＭは、大きく２つの成分で構成されている。１つは、ＥＣＭ全体の約２〜４％を占める弾力繊維(elastic fiber)であり、他の１つは、ＥＣＭ全体の約７０〜８０％を占めているコラーゲンである。老化が進行するに従って、皮膚の弾力性が大きく減少するが、これは、コラーゲンとエラスチンの減少に起因する。このようなコラーゲンとエラスチンは、色々な要因によって調節されるが、コラゲナーゼ(collagenase)とエラスターゼ(elastase)のような基質メタロプロテアーゼ(matrix metallo protease)の発現によって生成されたコラーゲンとエラスチンが分解され、その結果、皮膚内のコラーゲン含量が減少する現象が発生する。真皮でコラーゲンとエラスチンが減少すれば、皮膚の表皮は荒くなり、老化現象である弾力減少が現れる。
【０００４】
このような弾力減少の原因となるコラーゲン及びエラスチンの減少を抑制するために、色々な物質が開発され使用されているが、特にレチノールとレチノイン酸などのレチノイドのシワ改善または弾力改善効果は知られた事実である(Dermatology therapy, 1998, 16, 357-364)。しかし、これらレチノイドは、シワ改善または弾力改善という肯定的な効果とともに、少量だけを皮膚に適用しても刺激が現れるという短所を有し、また、不安定性に起因し空気中に露出すれば、容易に酸化し変質するため、使用するのに多くの制約がある。これより、レチノイドを安定化するための研究は、続いて進行されてきているが、未だ皮膚に対する刺激、すなわち安全性の問題は解決されていないことが現状である。
【０００５】
レチノイドとは、レチノール、レチノイン酸またはその誘導体を言う。レチノイドは、多様な生物学的作用を示すが、皮膚と関連して、過角質化、にきびに対する効果が報告されており、皮膚シワと関連して、コラーゲン生成促進とコラーゲン分解酵素であるコラゲナーゼの抑制能力が一般的に受け入れられている(The Journal of Investigative Dermatology, 1991, 96, 975-978)。また、弾力減少と関連して、エラスターゼの発現をも抑制する効果がある。
【０００６】
現在までレチノイドの開発背景をみれば、初期には単純なレチノールとレチノイン酸の変形による誘導体化として開発され、このような変形の例には、レチニルパルミテート(Retinyl palmitate)が挙げられる。次には、安息香酸を利用した誘導体で、このような化合物をアロチノイド(Arotinoid)という(J.Med.Chem, 1988, 31, 2182-2192)。最近、アロチノイド化合物のベンゼン環にヘテロ原子を導入した化合物が開発されているが、これをヘテロアロチノイド(Heteroarotinoid)という(J. Med. Chem, 1999, 42, 4434-4445)。
【０００７】
レチノイドの皮膚に現れる生物学的効果は、レチノイドがレチノイン酸受容体と呼ばれる細胞内(inter cellullar)受容体に作用して現れる(British Journal of dermatology, 1999, 140, 12-17)。レチノイドの構造的特徴は、テトラメチルシクロヘキサン、不飽和炭素結合及びカルボン酸 (carboxylic acid)で構成されることによって現れる。特にカルボン酸(carboxylic acid) 部分は、レチノイド類が効果を示すのに必須部分であり、受容体に作用する時、容易に陰イオンに変形して作用する(Chem. Pharm. Bull, 2001, 49, 501-503)。
【０００８】
アロチノイドは、安息香酸をレチノイン酸のカルボキシ酸に代用した構造である。安息香酸が容易に陰イオンに変形し、陰イオンとして作用する。最近の研究傾向では、多様な置換基を使用してカルボキシ酸を代替する誘導体が合成されている。このような置換体の変形により得ようとすることは、既存のレチノイドが示す効能はそのまま維持しながら、レチノイドの短所である毒性と不安全性及び不安定性を減少しようとする方向に研究が進行されてきた。
【非特許文献１】Dermatology therapy, 1998, 16, 357-364
【非特許文献２】The Journal of Investigative Dermatology, 1991, 96, 975-978
【非特許文献３】J.Med.Chem, 1988, 31, 2182-2192
【非特許文献４】J. Med. Chem, 1999, 42, 4434-4445
【非特許文献５】British Journal of dermatology, 1999, 140, 12-17
【非特許文献６】Chem. Pharm. Bull, 2001, 49, 501-503
【発明の開示】
【０００９】
このような状況の下、本発明者らは、レチノイドの問題点である皮膚刺激問題を解決すると同時に、皮膚外用剤として剤型の不安定性を解決できる方法について研究した結果、新しい形態のレチノイドであるヒドロキサム酸を合成するに至り、ひいては、このようなヒドロキサム酸の誘導体が従来に使われてきたレチノールとレチノイン酸が示す皮膚刺激及び変色、変臭などを示さず、安全性と安定性を有する化合物であることを知見し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
したがって、本発明の目的は、レチノイドとして作用してコラーゲン生成効果、コラーゲンを分解する酵素であるコラゲナーゼ発現抑制、エラスチンを分解する酵素であるエラスターゼの発現抑制効果を示す新規なヒドロキサム酸誘導体及びその製造方法を提供することにある。
【００１１】
ヒドロキサム酸(Hydroxamic acid)は、金属イオンキレート剤(chelator)として広く知られた物質である。ヒドロキサム酸の構造的な特徴をみれば、カルボニル基(carbonyl group)と隣接するヒドロキシルアミンのヒドロキシ基が金属イオンとキレーションを形成する。
別の特徴は、ヒドロキシルアミンのヒドロキシ基が容易に陰イオンを形成し、カルボン酸 (carboxylic acid)と類似の形態で使われることができるという点である。このようなヒドロキサム酸の構造的な特性を用いて新しいレチノイドを合成し、レチノイン酸受容体(retinoic acid receptor)にアゴニスト(agonist)として作用することを確認した。このようにヒドロキサム酸の構造を有しながらレチノイドとして作用した例は未だ報告されたことがない。
【００１２】
本発明は、レチノイドの一種である下記化学式１で表されるヒドロキサム酸誘導体に関する：
【化２】
ここで、Ｒ5及びＲ6は、水素、Ｃ1-10のアルキルまたはＣ3-6のアルキル環であり；
Ｒ2は、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＲ7またはＮＲ7ＣＯであり、この時、Ｒ7は、Ｃ1-10のアルキルであり；
Ｒ3は、−（ＣＨ）n−であり、ｎ＝０または１であり；
Ｒ4は、水素またはＣ1-10のアルキルである。
【００１３】
本発明で製造する新しい概念のレチノイドであるヒドロキサム酸誘導体は、下記で具体的に例示した次のような２つの製造方法により得ることができる。
前記化学式１のヒドロキサム酸誘導体を製造する過程をみれば、
１）安息香酸またはアダマンタンカルボン酸とメチル４−アミノベンゾエートまたは４−アミノフェニル酢酸メチルエステルとを反応させて、アミド結合を形成する段階；又は、モノメチルテレフタレートとアニリンまたはアダマンタミンとを反応させて、アミド結合を形成する段階；
２）前記段階で生成されたベンズアミドのアミド結合をアルキルで置換する段階；
３）前記段階で生成されたベンズアミドまたはアルキル基が置換されたベンズアミドのエステルを加水分解する段階；及び
４）前記加水分解により生成された酸をヒドロキサム酸に変形させる段階；
を備える。
特に、最後の段階で、ヒドロキサム酸誘導体を製造する過程で保護／脱保護反応を経ることなく、一段階で反応させることによって効率性を高めた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明をより具体的に説明する。
本発明で製造する新しい概念のレチノイドであるヒドロキサム酸誘導体は、下記で具体的に例示した次のような２つの製造方法により得ることができる。
まず、本発明に係るヒドロキサム酸誘導体の製造方法である製造工程１は、
ａ）安息香酸またはアダマンタンカルボン酸とメチル４−アミノベンゾエートまたは４−アミノフェニル酢酸メチルエステルとを反応させて、ベンズアミド化合物を製造する段階；
ｂ）生成されたベンズアミドのアミド結合をアルキルで置換する段階；
ｃ）生成されたベンズアミドまたはアルキル基が置換されたベンズアミド化合物が有するメチルエステルを加水分解して、酸を製造する段階；及び
ｄ）前記酸とヒドロキシルアミン塩酸塩またはＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させて、ヒドロキサム酸誘導体を製造する段階；
を備える。
【００１５】
本発明に係る製造方法を、下記反応式を参照して具体的に説明する。まず、前記製造工程１は、下記反応式１で表すことができる。
【化３】
上記式中、Ｒ5及びＲ6は、水素、Ｃ1-10のアルキルまたはＣ3-6のアルキル環であり；
Ｒ2は、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＲ7またはＮＲ7ＣＯであり、この時、Ｒ7は、Ｃ1-10のアルキルであり；
Ｒ3は、−（ＣＨ）n−であり、ｎ＝０、１であり；
Ｒ4は、水素またはＣ1-10のアルキルである。
【００１６】
まず、エチルクロロホルム酸塩を安息香酸またはアダマンタンカルボン酸に対して１．２当量使用して無水化合物に転換する。この時、使用し得る溶媒には、ピリジン、Ｎ−メチルモルフォリンなどが挙げられる。この段階で合成した無水化合物をメチル４−アミノベンゾエートまたは４−アミノフェニル酢酸メチルエステルと反応して、ベンズアミド化合物を生成する。この反応に使用し得る溶媒には、ピリジン、Ｎ−メチルモルフォリンなどが挙げられる。また、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、メチレンクロライド、クロロホルムなどの溶媒では、トリエチルアミンをメチル４−アミノベンゾエートまたは４−アミノフェニル酢酸メチルエステルの１．２当量比で共に使用して反応を進行させることができる。最も好ましくは、ピリジンを使用する。反応温度は、１０〜２０℃が最も理想的であり、これより低い温度では、反応物であるメチル４−アミノベンゾエートまたは４−アミノフェニル酢酸メチルエステルが残って、反応生成物から除去することが容易でない。また、２０℃以上の温度では、無水化合物が加水分解され、反応生成物の収得率が減少する。
【００１７】
合成したベンズアミド化合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒でアルキルハライドと反応して、アミド結合にアルキル基が置換されたベンズアミド化合物を合成する。この時、塩基には、水素化ナトリウム (sodium hydride)をベンズアミドの１．２当量比で、アルキルハライドもベンズアミドの１．２当量比で使用する。また、アルキルハライドには、ブロモメタン、ブロモエタン、ブロモプロパン、ブロモイソプロパン、ブロモブタン、ブロモｔｅｒｔ−ブタンなどを使用することができる。
【００１８】
次に、アミド結合にアルキル基が置換されないベンズアミドとアミド結合にアルキル基が置換されたベンズアミド化合物が有しているメチルエステルを加水分解して、酸に転換する。生成された酸を、エチルクロロホルム酸塩を使用して無水化合物に転換し、この時、エチルクロロホルム酸塩の量は、酸に対して１．２当量で使用する。この時にも、溶媒には、ピリジン、Ｎ−メチルモルフォリンなどを使用することができる。
【００１９】
前記段階で合成した無水化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応して、ヒドロキサム酸化合物を生成する。この反応でも、溶媒には、ピリジン、Ｎ−メチルモルフォリンなどを使用することができ、または、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、メチレンクロライド、クロロホルムなどの溶媒では、トリエチルアミンをヒドロキシルアミン塩酸塩の１．２当量比で共に使用して反応を進行させることができる。最も好ましくは、溶媒としてピリジンを使用する。反応温度は、０〜１０℃が最も理想的であり、これより低い温度では、反応物であるヒドロキシルアミン塩酸塩またはＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩が残って、反応生成物の収得率が減少し、これより高い温度では、ヒドロキシルアミンまたはＮ−メチルヒドロキシルアミンのヒドロキシ基と反応する副生成物が得られ、反応生成物から除去が容易でない。
【００２０】
本発明に係るヒドロキサム酸誘導体を製造する別の方法である製造工程２は、
ａ）アニリンまたはアダマンタミンとモノメチルテレフタレートとを反応させて、ベンズアミド化合物を製造する段階；
ｂ）生成されたベンズアミドのアミド結合をアルキルで置換する段階；
ｃ）生成されたベンズアミドまたはアルキル基が置換されたベンズアミド化合物が有するメチルエステルを加水分解して、酸を製造する段階；及び
ｄ）製造された酸とヒドロキシルアミン塩酸塩またはＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させて、ヒドロキサム酸誘導体を製造する段階；
を備え、これを下記反応式２に表した。
【化４】
上記式中、Ｒ5及びＲ6は、水素、Ｃ1-10のアルキルまたはＣ3-6のアルキル環であり；
Ｒ2は、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＲ7またはＮＲ7ＣＯであり、この時、Ｒ7は、Ｃ1-10のアルキルであり；
Ｒ3は、−（ＣＨ）n−であり、ｎ＝０、１であり；
Ｒ4は、水素またはＣ1-10のアルキルである。
【００２１】
まず、反応式２から分かるように、エチルクロロホルム酸塩を使用してモノテレフタレートを無水化合物に転換する。このように合成した無水化合物をアニリンまたはアダマンタミンと反応して、ベンズアミド化合物を生成する。以後に進行される反応は、反応式１と同様の方法で実施する。
【００２２】
前記のような製造方法により得られる化学式１のヒドロキサム酸誘導体の具体的な例としては、
１．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］ベンズアミド、
２．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−メチルフェニル］カルボキシアミド、
３．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［３−メチルフェニル］カルボキシアミド、
４．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−エチルフェニル］カルボキシアミド、
５．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−プロピルフェニル］カルボキシアミド、
６．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミド、
７．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−ブチルフェニル］カルボキシアミド、
８．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミド、
９．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミド、
１０．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］アダマンチルカルボキシアミド、
１１．アダマンチル−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］カルボキシアミド、
１２．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
１３．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−メチルフェニル］カルボキシアミド、
１４．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［３−メチルフェニル］カルボキシアミド、
１５．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−エチルフェニル］カルボキシアミド、
１６．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−プロピルフェニル］カルボキシアミド、
１７．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミド、
１８．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−ブチルフェニル］カルボキシアミド、
１９．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミド、
２０．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミド、
２１．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］アダマンチル−Ｎ−メチルカルボキシアミド、
２２．アダマンチル−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチルカルボキシアミド、
２３．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］ベンズアミド、
２４．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−メチルフェニル］カルボキシアミド、
２５．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［３−メチルフェニル］カルボキシアミド、
２６．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−エチルフェニル］カルボキシアミド、
２７．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−プロピルフェニル］カルボキシアミド、
２８．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミド、
２９．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−ブチルフェニル］カルボキシアミド、
３０．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミド、
３１．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミド、
３２．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］アダマンチルカルボキシアミド、
３３．２−［４−（アダマンチルカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセッツアミド、
３４．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−ベンズアミド、
３５．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−メチルフェニル］カルボキシアミド、
３６．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［３−メチルフェニル］カルボキシアミド、
３７．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−エチルフェニル］カルボキシアミド、
３８．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−プロピルフェニル］カルボキシアミド、
３９．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミド、
４０．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−ブチルフェニル］カルボキシアミド、
４１．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミド、
４２．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミド、
４３．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−アダマンチルカルボキシアミド、
４４．Ｎ−アダマンチル［４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］カルボキシアミド、
４５．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンズアミド、
４６．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチルフェニル］カルボキシアミド、
４７．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−メチルフェニル］カルボキシアミド、
４８．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−エチルフェニル］カルボキシアミド、
４９．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−プロピルフェニル］カルボキシアミド、
５０．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミド、
５１．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−ブチルフェニル］カルボキシアミド、
５２．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミド、
５３．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミド、
５４．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−アダマンチル−Ｎ−メチルカルボキシアミド、
５５．Ｎ−アダマンチル［４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチルカルボキシアミドが挙げられる。
【００２３】
前述のような工程により製造した化学式１のヒドロキサム酸誘導体は、レチノイドであり、レチノイン酸受容体(retinoic acid receptor)にアゴニストとして作用し、レチノイド効果に起因してコラーゲン生成を増加させる効果及びコラーゲンを分解する酵素であるコラゲナーゼ、エラスチンを分解する酵素であるエラスターゼの発現を抑制する効果がある。したがって、本発明で製造した化学式１のヒドロキサム酸誘導体は、皮膚の弾力改善効果を示す医薬品及び皮膚外用剤の有効成分として使用することができる。
【００２４】
［本発明の実施のための形態］
以下、実施例により本発明に係るヒドロキサム酸化合物の製造方法を具体的に説明する。しかし、これら実施例は、本発明を説明するためのもので、本発明の範囲がこれら実施例に限定されないことはこの技術分野における通常の知識を有する者にとって自明である。
【実施例１】
【００２５】
［実施例１］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］ベンズアミドの製造
２０．０ｇの安息香酸（０．１６ｍｏｌ）をピリジン２５０ｍＬに溶かし、１０℃氷水浴で冷却して、エチルクロロホルム酸塩２３．１ｇ（０．２１ｍｏｌ）を３０分間滴加した。常温で２時間攪拌した後、反応液を濾過して塩を除去した後、無水化合物（３０．２ｇ、０．１５ｍｏｌ）を得た。メチルアミノベンゾエート２４．１ｇ（０．１６ｍｏｌ）をピリジン２５０ｍＬに溶かし、１０℃氷水浴で冷却して、前段階で得た無水化合物を３０分間滴加した。さらに２時間攪拌した後、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル３００ｍＬに溶かした後、酢酸エチル溶液を５％塩酸と蒸溜水で洗浄し、硫酸マグネシウムと活性炭を加えて、乾燥し、脱色した。不溶物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、反応生成物であるメチル４−（フェニルカルボニルアミノ）ベンゾエート（３４．７ｇ、８５％収率）を米色固体として得た。
【００２６】
次に、メチル４−（フェニルカルボニルアミノ）ベンゾエート（３４．７ｇ）をメタノール５００ｍＬに入れて溶かした後、ＫＯＨ１０％溶液５０ｍＬを入れて３時間攪拌した。攪拌後、塩酸溶液で中和し、生成された固体を濾過して、酸化合物である４−（フェニルカルボニルアミノ）安息香酸（２６．２ｇ、８０％収率）を得た。
【００２７】
生成された４−（フェニルカルボニルアミノ）安息香酸（２４．１ｇ、０．１０ｍｏｌ）をピリジン２００ｍＬに溶かし、１０℃氷水浴で冷却して、エチルクロロホルム酸塩２２．９ｇ（０．１３ｍｏｌ）を３０分間滴加した。常温で２時間攪拌した後、反応液を濾過し、塩を除去して生成された無水化合物（３８．７ｇ、０．１２ｍｏｌ）を得た。
【００２８】
６．９ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１０ｍｏｌ）をピリジン１００ｍＬに溶かし、１０℃氷水浴で冷却して、前段階で得た無水化合物を３０分間滴加した。さらに２時間攪拌した後、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル３００ｍＬに溶かした後、酢酸エチル溶液を５％塩酸と蒸溜水で洗浄し、硫酸マグネシウムと活性炭を加えて乾燥し、脱色した。不溶物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、最終生成物であるＮ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］ベンズアミド（１６．６ｇ、６５％収率）を米色固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５３
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｍ、４Ｈ）
【実施例２】
【００２９】
［実施例２］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−メチルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りに４−メチル安息香酸を使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１１．９ｇ、４４％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）
【実施例３】
【００３０】
［実施例３］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［３−メチルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りに３−メチル安息香酸を使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１１．２ｇ、４３％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５０
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、６Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）
【実施例４】
【００３１】
［実施例４］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−エチルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りに４−エチル安息香酸を使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１１．４ｇ、３９％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）；Ｒf＝０．５４
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｍ、３Ｈ）
【実施例５】
【００３２】
［実施例５］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−プロピルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りに４−プロピル安息香酸を使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１２．５ｇ、４２％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５５
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）
【実施例６】
【００３３】
［実施例６］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りに４−イソプロピル安息香酸を使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１４．３ｇ、４８％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５０
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【実施例７】
【００３４】
［実施例７］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−ブチルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りに４−ブチル安息香酸を使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１２．８ｇ、４１％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５３
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４２（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）
【実施例８】
【００３５】
［実施例８］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りに４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸を使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１１．８ｇ、４６％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）
【実施例９】
【００３６】
［実施例９］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りに３、４−ジメチル安息香酸を使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１１．９ｇ、４４％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５３
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）
【実施例１０】
【００３７】
［実施例１０］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］アダマンチルカルボキシアミドの製造
安息香酸の代りにアダマンタンカルボン酸を使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１６．６ｇ、６５％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５３
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２２（ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、６Ｈ）、１．６４（ｍ、６Ｈ）
【実施例１１】
【００３８】
［実施例１１］アダマンチル−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニルカルボキシアミドの製造
ヒドロキシルアミン塩酸塩の代りにＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用することを除いて、実施例１０と同様の方法を使用して目的物（１１．２ｇ、４３％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５０
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．９８（ｓ、１Ｈ）、９１．２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、４Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．８７（ｍ、６Ｈ）、１．６２（ｍ、６Ｈ）
【実施例１２】
【００３９】
［実施例１２］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミドの製造
実施例１の中間段階で得たメチル４−（フェニルカルボニルアミノ）ベンゾエート（３４．７ｇ、０．１６ｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０ｍＬに溶かし、１０℃氷水浴で冷却して、水素化ナトリウム （２０．７ｇ、０．１６ｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶かし、ゆっくり滴加した。この反応液にブロモメタン（３２ｇ、０．１６ｍｏｌ）を滴加し、反応液をさらに１時間攪拌した。さらに２時間攪拌した後、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル３００ｍＬに溶かした後、酢酸エチル溶液を５％塩酸と蒸溜水で洗浄し、硫酸マグネシウムと活性炭を加えて、乾燥し、脱色した。不溶物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、反応生成物であるメチル４−（フェニルカルボニルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンゾエート（３３．５ｇ、８５％収率）を米色固体として得た。以後の方法は、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１２．８ｇ、３８％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５２
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）
【実施例１３】
【００４０】
［実施例１３］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−メチルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例２の中間段階で得たメチル４−［（４−メチルフェニル）カルボニルアミノ］ベンゾエートを使用することを除いて、実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１２．２ｇ、４４％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５３
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、１０.４１（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）
【実施例１４】
【００４１】
［実施例１４］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［３−メチルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例３の中間段階で得たメチル４−［（３−メチルフェニル）カルボニルアミノ］ベンゾエートを使用することを除いて、実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１２．２ｇ、４４％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、６Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）
【実施例１５】
【００４２】
［実施例１５］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−エチルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例４の中間段階で得たメチル４−［（４−エチルフェニル）カルボニルアミノ］ベンゾエートを使用することを除いて、実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１０．４ｇ、４２％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）Ｒf＝０．５０
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３.３１（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）
【実施例１６】
【００４３】
［実施例１６］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−プロピルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例５の中間段階で得たメチル４−［（４−プロピルフェニル）カルボニルアミノ］ベンゾエートを使用することを除いて、実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１１．４ｇ、４３％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５５
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２３（ｓ、１Ｈ）、１０.４０（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）
【実施例１７】
【００４４】
［実施例１７］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例６の中間段階で得たメチル４−［（４−イソプロピルフェニル）カルボニルアミノ］ベンゾエートを使用することを除いて、実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１０．１ｇ、４０％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５０
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【実施例１８】
【００４５】
［実施例１８］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−ブチルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例７の中間段階で得たメチル４−［（４−ブチルフェニル）カルボニルアミノ］ベンゾエートを使用することを除いて、実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１２．１ｇ、４７％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５３
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．３０（ｍ、３Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）
【実施例１９】
【００４６】
［実施例１９］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例８の中間段階で得たメチル４−［（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルボニルアミノ］ベンゾエートを使用することを除いて、実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１１．１ｇ、４３％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．２１（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）
【実施例２０】
【００４７】
［実施例２０］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例９の中間段階で得たメチル４−［（３、４−ジメチルフェニル）カルボニルアミノ］ベンゾエートを使用することを除いて、実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１２．２ｇ、４４％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５２
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２５（ｓ、１Ｈ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）
【実施例２１】
【００４８】
［実施例２１］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］アダマンチル−Ｎ−メチルカルボキシアミドの製造
実施例１０の中間段階で得たメチル４−（アダマンチルカルボニルアミノ）ベンゾエートを使用することを除いて、実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１２．８ｇ、３８％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５３
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、４Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、６Ｈ）、１．６４（ｍ、６Ｈ）
【実施例２２】
【００４９】
［実施例２２］アダマンチル−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチルカルボキシアミドの製造
ヒドロキシルアミン塩酸塩の代りにＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用することを除いて、実施例２１と同様の方法を使用して目的物（１１．４ｇ、３９％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）Ｒf＝０．５４
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、４Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．８７（ｍ、６Ｈ）、１．６２（ｍ、６Ｈ）
【実施例２３】
【００５０】
［実施例２３］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］ベンズアミドの製造
メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１０．０ｇ、３９％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５３
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）
【実施例２４】
【００５１】
［実施例２４］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−メチルフェニル］カルボキシアミドの製造
メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例２と同様の方法を使用して目的物（１１．９ｇ、４４％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５２
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２２（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）
【実施例２５】
【００５２】
［実施例２５］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［３−メチルフェニル］カルボキシアミドの製造
メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例３と同様の方法を使用して目的物（１１．９ｇ、４４％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５４
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、６Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）
【実施例２６】
【００５３】
［実施例２６］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−エチルフェニル］カルボキシアミドの製造
メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例４と同様の方法を使用して目的物（１２．９ｇ、４５％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）Ｒf＝０．５０
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）
【実施例２７】
【００５４】
［実施例２７］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−プロピルフェニル］カルボキシアミドの製造
メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例５と同様の方法を使用して目的物（１３．１ｇ、４６％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５５
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）
【実施例２８】
【００５５】
［実施例２８］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミドの製造
メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例６と同様の方法を使用して目的物（１１．１ｇ、４３％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０.５０
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０.４１（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【実施例２９】
【００５６】
［実施例２９］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−ブチルフェニル］カルボキシアミドの製造
メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例７と同様の方法を使用して目的物（１１．９ｇ、４４％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５３
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．２２（ｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．１９（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）
【実施例３０】
【００５７】
［実施例３０］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミドの製造
メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例８と同様の方法を使用して目的物（１２．０ｇ、４２％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．２２（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７.５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）
【実施例３１】
【００５８】
［実施例３１］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミドの製造
メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例９と同様の方法を使用して目的物（１１．９ｇ、４４％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５２
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）
【実施例３２】
【００５９】
［実施例３２］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］アダマンチルカルボキシアミドの製造
メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例１０と同様の方法を使用して目的物（１１．９ｇ、４４％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５２
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２２（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、４Ｈ）、３．２７（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．８７（ｍ、６Ｈ）、１．６３（ｍ、６Ｈ）
【実施例３３】
【００６０】
［実施例３３］２−［４−（アダマンチルカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセッツアミドの製造
ヒドロキシルアミン塩酸塩の代りにＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用することを除いて、実施例３２と同様の方法を使用して目的物（１２．８ｇ、４１％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５３
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．９５（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、４Ｈ）、３．２７（ｓ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．８４（ｍ、６Ｈ）、１．６０（ｍ、６Ｈ）
【実施例３４】
【００６１】
［実施例３４］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−ベンズアミドの製造
安息香酸の代りにモノテレフタレート、メチル４−アミノベンゾエートの代りにアニリンを使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１１．８ｇ、４６％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、４Ｈ）、７．６０（ｍ、５Ｈ）
【実施例３５】
【００６２】
［実施例３５］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−メチルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りにモノテレフタレート、メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−メチルアニリンを使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１１．６ｇ、４３％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．４９
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８０（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）
【実施例３６】
【００６３】
［実施例３６］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［３−メチルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りにモノテレフタレート、メチル４−アミノベンゾエートの代りに３−メチルアニリンを使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１１．６ｇ、４３％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．４９
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、６Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）
【実施例３７】
【００６４】
［実施例３７］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−エチルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りにモノテレフタレートを使用し、メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−エチルアニリンを使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１２．８ｇ、４５％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８１（ｍ、４Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、３Ｈ）
【実施例３８】
【００６５】
［実施例３８］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−プロピルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りにモノテレフタレートを使用し、メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−プロピルアニリンを使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１１.６ｇ、３９％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５３
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２２（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８８（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｍ、３Ｈ）
【実施例３９】
【００６６】
［実施例３９］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りにモノテレフタレートを使用し、メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−イソプロピルアニリンを使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１２．２ｇ、４１％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０.５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．３１（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８１（ｍ、４Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【実施例４０】
【００６７】
［実施例４０］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−ブチルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りにモノテレフタレートを使用し、メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−ブチルアニリンを使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１２．８ｇ、４１％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８８（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）
【実施例４１】
【００６８】
［実施例４１］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りにモノテレフタレートを使用し、メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１２．８ｇ、４１％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、１０．３１（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８５（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）
【実施例４２】
【００６９】
［実施例４２］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りにモノテレフタレートを使用し、メチル４−アミノベンゾエートの代りに３、４−ジメチルアニリンを使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１１．６ｇ、４３％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．４９
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８４（ｍ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）
【実施例４３】
【００７０】
［実施例４３］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−アダマンチルカルボキシアミドの製造
アダマンタンカルボン酸の代りにモノテレフタレートを、メチル４−アミノベンゾエートの代りにアダマンタミンを使用することを除いて、実施例１０と同様の方法を使用して目的物（１１．８ｇ、４６％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．８４（ｍ、６Ｈ）、１．６２（ｍ、６Ｈ）
【実施例４４】
【００７１】
［実施例４４］Ｎ−アダマンチル［４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］カルボキシアミドの製造
ヒドロキシルアミン塩酸塩の代りにＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用することを除いて、実施例４３と同様の方法を使用して目的物（１１．８ｇ、４６％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．９９（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．８３（ｍ、６Ｈ）、１．６０（ｍ、６Ｈ）
【実施例４５】
【００７２】
［実施例４５］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンズアミドの製造
実施例３４の中間段階で得たメチル４−（フェニルカルバモイル）ベンゾエートを使用して実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１２．０ｇ、４０％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、４Ｈ）、７．６０（ｍ、５Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）
【実施例４６】
【００７３】
［実施例４６］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例３５の中間段階で得たメチル４−［（４−メチルフェニル）カルバモイル］ベンゾエートを使用して実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１１．０ｇ、３９％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９１（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）
【実施例４７】
【００７４】
［実施例４７］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−メチルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例３６の中間段階で得たメチル４−［（３−メチルフェニル）カルバモイル］ベンゾエートを使用して実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１１．０ｇ、３９％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、６Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）
【実施例４８】
【００７５】
［実施例４８］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−エチルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例３７の中間段階で得たメチル４−［（４−エチルフェニル）カルバモイル］ベンゾエートを使用して実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１２．０ｇ、４０％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５５
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２２（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８９（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｍ、３Ｈ）
【実施例４９】
【００７６】
［実施例４９］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−プロピルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例３８の中間段階で得たメチル４−［（４−プロピルフェニル）カルバモイル］ベンゾエートを使用して実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１２．８ｇ、４１％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５５
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．３１（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８９（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｍ、３Ｈ）
【実施例５０】
【００７７】
［実施例５０］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例３９の中間段階で得たメチル４−［（４−イソプロピルフェニル）カルバモイル］ベンゾエートを使用して実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１３．２ｇ、４４％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８３（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【実施例５１】
【００７８】
［実施例５１］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−ブチルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例４０の中間段階で得たメチル４−［（４−ブチルフェニル）カルバモイル］ベンゾエートを使用して実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１２．０ｇ、４０％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０.５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８４（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）
【実施例５２】
【００７９】
［実施例５２］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例４１の中間段階で得たメチル４−［（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］ベンゾエートを使用して実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１２．５ｇ、４１％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２２（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８４（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、９Ｈ）
【実施例５３】
【００８０】
［実施例５３］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例４２の中間段階で得たメチル４−［（３、４−ジメチルフェニル）カルバモイル］ベンゾエートを使用して実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１１．０ｇ、３９％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０.５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９４（ｍ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）
【実施例５４】
【００８１】
［実施例５４］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−アダマンチル−Ｎ−メチルカルボキシアミドの製造
実施例４３の中間段階で得たメチル４−（Ｎ−アダマンチル−Ｎ−メチルカルバモイル）ベンゾエートを使用して実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１１．８ｇ、４６％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２２（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、４Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．８３（ｍ、６Ｈ）、１．６３（ｍ、６Ｈ）
【実施例５５】
【００８２】
［実施例５５］Ｎ−アダマンチル［４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチルカルボキシアミドの製造
ヒドロキシルアミン塩酸塩の代りにＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用することを除いて、実施例５４と同様の方法を使用して目的物（１１．８ｇ、４６％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．９３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．８６（ｍ、６Ｈ）、１．６０（ｍ、６Ｈ）
【００８３】
［試験例１］レチノイン酸受容体の親和力測定
前記実施例１乃至５５から得たヒドロキサム酸誘導体のレチノイン酸受容体親和力をレチノール及びレチノイン酸と比較して測定した。
受容体発現プラスミド(plasmid)、ｐＥＣＥ−ＲＡＲ ａｌｐｈａとｐＥＣＥ−ＲＡＲ ｇａｍｍａは、先行方法(Mol.Cell.Biol.1996, 16, 1138-1149)によって製造した。ＲＡＲＥ ｒｅｐｏｒｔｅｒであるＲＡＲＥ−ｔｋ−Ｌｕｃは、ｂ−ＲＡＲＥ−ｔｋ−ＣＡＴから得たＲＡＲＥ断片(fragment)をｐＧＬ３ルシペラーゼ基本ベクトル(Luciferase basic vector)に挿入して得た。ＣＶ−１細胞は、ＡＴＣＣ(American Type culture collection)から得た。試験は、２．５％の牛胎児血清が含有されたＤＭＥＭ(Dulbecco's Modified Eagle's Media)培地が入っている９６孔平板培養器(96-well microtiter plate)に、ＣＶ−１細胞を５，０００細胞／孔(well)となるように分株し、培養した。２４時間経過後、ＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎＰｌｕｓ(GIBCO BRL, grandisland, NY)を用いてｐＥＣＥ−ＲＡＲ ａｌｐｈａ（１０ｎｇ）、ｐＥＣＥ−ＲＡＲ ｇａｍｍａ（１０ｎｇ）をリポータプラスミド（reporter plasmid)（１００ｎｇ）、ベータ−ガラクトシダーゼ(beta-galactosidase)発現ベクトル（１００ｎｇ）を形質感染(transfection)させた。２４時間経過後、前記実施例１乃至５５のヒドロキサム酸誘導体、レチノールは、１０-4モル濃度で処理し、レチノイン酸をこれより１０倍低い濃度である１０-5モル濃度で２４時間処理した。
【００８４】
【表１】
【００８５】
このようなレチノイン酸受容体親和力の結果から、前記実施例１乃至５５から得たヒドロキサム酸誘導体はレチノイド化合物として見なされることが分かる。
【００８６】
［試験例２］コラーゲン生合成促進
前記実施例１乃至５５から得たヒドロキサム酸誘導体のコラーゲン生合成促進効果をレチノール及びレチノイン酸と比較して測定した。
繊維芽細胞(fibroblast)を２４孔(well)に１孔当たり１０5個ずつ播種(seeding)し、９０％程度成長するまで培養した。これを２４時間無血清ＤＭＥＭ培地で培養した後、無血清培地に溶かした前記実施例１乃至５５のヒドロキサム酸誘導体、レチノール及びレチノイン酸を１０-4モル濃度で処理し、２４時間ＣＯ2培養器で培養した。これらの上澄み液をすくい、プロコラーゲンタイプ（Ｉ）(procollagen type(I))ＥＬＩＳＡキットを用いてプロコラーゲン(procollagen)の増減状態を調べた。その結果を表２に示し、合成能は、非処理群を１００として比較したものである。
【００８７】
【表２】
【００８８】
［試験例３］コラゲナーゼ発現抑制効能の測定
前記実施例１乃至５５から得たヒドロキサム酸誘導体のコラゲナーゼ生成阻害能をレチノール及びレチノイン酸と比較して測定した。
試験は、２．５％の牛胎児血清が含有されたＤＭＥＭ(Dulbecco's Modified Eagle's Media)培地が入っている９６孔平板培養器(96-well microtiter plate)に、ヒトの繊維芽細胞を５，０００細胞／孔(well)となるように添加し、９０％程度成長するまで培養した。その後、無血清ＤＭＥＭ培地で２４時間培養した後、無血清ＤＭＥＭ培地に溶かした前記実施例１乃至５５のヒドロキサム酸誘導体、レチノール及びレチノイン酸を１０-4モル濃度で２４時間処理した後、細胞培養液を採取した。
【００８９】
採取した細胞培養液を商業的に利用可能なコラゲナーゼ測定器具（米国アマシャムパマシャ社）を用いてコラゲナーゼ生成程度を測定した。まず、１次コラゲナーゼ抗体が均一に塗布された９６孔−平板に採取された細胞培養液を添加し、３時間抗原−抗体反応を恒温槽で実施した。
【００９０】
３時間後、発色団が結合された２次コラーゲン抗体を９６孔−平板に添加し、さらに１５分間反応させた。１５分後、発色誘発物質を入れて、室温で１５分間発色を誘発させ、さらに１Ｍ硫酸を入れて、反応（発色）を中止させれば、反応液の色合いは、黄色を呈し、反応進行の程度によって黄色の程度が異なって現れた。
【００９１】
黄色を呈する９６孔−平板の吸光度を、吸光計を用いて４０５ｎｍで測定し、下記数学式１によりコラゲナーゼの合成程度を計算した。この時、組成物を処理しない群の採取された細胞培養液の反応吸光度を対照群とした。
［数学式１］
コラゲナーゼ発現程度(％)＝（上記物質処理細胞群の吸光度／対照群の吸光度）×１００
【００９２】
細胞でのコラゲナーゼ発現の阻害を測定した結果を下記表３に示し、本発明に係るヒドロキサム酸誘導体がｉｎ ｖｉｔｒｏでコラゲナーゼ発現を阻害することを確認することができた。発現阻害能は、非処理群の合成能を１００として比較したものである。
【００９３】
【表３】
【００９４】
［試験例４］エラスターゼ発現抑制効能の測定
前記実施例１乃至５５から得たヒドロキサム酸誘導体のエラスターゼ生成阻害能をレチノール及びレチノイン酸と比較して測定した。
試験は、２．５％の牛胎児血清が含有されたＤＭＥＭ(Dulbecco's Modified Eagle's Media)培地が入っている９６孔平板培養器(96-well microtiter plate)にヒトの繊維芽細胞を５，０００細胞／孔(well)となるように添加し、９０％程度成長するまで培養した。その後、無血清ＤＭＥＭ培地で２４時間培養した後、無血清ＤＭＥＭ培地に溶かした前記実施例１乃至５５のヒドロキサム酸誘導体、レチノール及びレチノイン酸を１０-4モル濃度で２４時間処理した後、細胞培養液を採取した。
【００９５】
採取した細胞培養液を商業的に利用可能なエラスターゼ測定器具（米国アマシャムパマシャ社）を用いてエラスターゼ生成程度を測定した。まず、１次エラスターゼ抗体が均一に塗布された９６孔−平板(96-well plate)に採取された細胞培養液を添加し、３時間抗原−抗体反応を恒温槽で実施した。
【００９６】
３時間後、発色団が結合された２次エラスチン抗体を９６孔−平板に添加し、さらに１５分間反応させた。１５分後、発色誘発物質を入れて、室温で１５分間発色を誘発させ、さらに１Ｍ硫酸を入れて、反応（発色）を中止させれば、反応液の色合いは、黄色を呈し、反応進行の程度によって黄色の程度が異なるように現れた。
【００９７】
黄色を呈する９６孔−平板の吸光度を、吸光計を用いて４０５ｎｍで測定し、下記数学式２によりエラスターゼの合成程度を計算した。この時、組成物を処理しない群の採取された細胞培養液の反応吸光度を対照群とした。
［数学式２］
エラスターゼ発現程度(%)＝（上記物質処理細胞群の吸光度／対照群の吸光度）×１００
【００９８】
細胞でのエラスターゼ発現の阻害を測定した結果を下記表４に示し、本発明に係るヒドロキサム酸誘導体がｉｎ ｖｉｔｒｏでエラスターゼ発現を阻害することを確認することができた。発現阻害能は、非処理群の合成能を１００として比較したものである。
【００９９】
【表４】
【０１００】
［試験例５］動物に対する皮膚一次刺激試験
１）試験方法
健康な雄性うさぎ５６匹を用いて、各々背中部位の毛を除去した後、約２．５ｃｍ×２．５ｃｍ程度の大きさで、左側区画は、対照区画で、何も塗布せず、右側区画には、実施例１乃至５５の化合物１％溶液（溶媒には、１、３−ブチレングリコール：エタノール＝７：３使用）を０．５ｍＬずつ塗布した。塗布してから２４時間及び７２時間経過後に発生する紅斑と痂皮形成、浮腫形成などの刺激性有無を観察し、皮膚反応の評価は、「医薬品などの毒性試験基準」を用いて、下記表５のように点数化した。
また、評価結果に対する刺激性程度の判定は、一般的に多く使われるＤｒａｉｚｅのＰ．Ｉ．Ｉ．(Primary Irritation Index)の算出方法によって行い、その結果をレチノイン酸と比較して下記表６に示した。
【０１０１】
【表５】
【０１０２】
【表６】
【０１０３】
前記表６から分かるように、前記実施例１乃至５５で製造したヒドロキサム酸誘導体は、皮膚刺激がなかった。したがって、本発明に係るヒドロキサム酸誘導体が従来のレチノールまたはレチノイン酸と比較して弾力改善効果は同等な水準に維持しながらも、安定性に優れ且つ皮膚刺激が少ないため、弾力改善用皮膚外用剤組成物に好適に使用することができることが分かった。
【０１０４】
［試験例６］光毒性試験
白色のギニアピッグ(guinea pig)２５匹の背中部位を除毛した後、固定器具固定し、背中の両側に２ｃｍ×２ｃｍの区画で各々３部位ずつ６部位を定め、右側区画を光遮断対照部位とし、左側区画を光照射部位とした。陰性対照群として、賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ；１、３−ブチレングリコール：エタノール＝７：３使用）を、陽性対照群として０．１％８−ＭＯＰ(methoxypsoralene)を使用して、実施例１乃至５５のヒドロキサム酸誘導体を１、３−ブチレングリコール：エタノール＝７：３で混合した溶媒に溶解した１％（ｗ／ｖ）溶液を各々５０μＬずつ均等に塗布した。
【０１０５】
３０分経過後、動物の左側部位をアルミホイルで遮光し、紫外線装置（Ｗａｌｄｍａｎｎ）を用いてＵＶＡ（３２０〜３８０ｎｍ）で約１０ｃｍの距離から最終エネルギーが１５Ｊ／ｃｍ2となるようにして照射した。その後、２４、４８及び７２時間経過後、ギニアピッグの皮膚反応を観察し、皮膚反応の評価は、前記表５に基づいて紅斑と浮腫を各々０〜４で点数化し、その合計を求めて評価した。
【０１０６】
評価は、２４、４８及び７２時間経過後に各々判定した時、最も高い数値を示す時の値を選択し、下記数学式３により動物皮膚刺激指数(Irritation index)を求めた後、下記数学式４により光毒性指数を計算した。その結果を下記表７に示した。
［数学式３］
動物皮膚刺激指数(Irritation index)
＝（Σ紅斑指数の最大値＋Σ浮腫指数の最大値）／動物数
［数学式４］
光毒性指数(Phototoxic index)
＝（ＵＶ光照射部位での動物皮膚刺激指数(Irritation index of UVirradiation site)）−（非−照射部位での動物皮膚刺激指数(Irritationindex of UV non-irradiation site)）
【０１０７】
【表７】
【０１０８】
前記表７から分かるように、前記実施例１乃至５５で製造したヒドロキサム酸誘導体の光毒性指数が０であり、一般的に光毒性がないものと判定される基準である０．５より非常に低い数値であることを確認することができた。
【０１０９】
本発明に係るヒドロキサム酸誘導体を皮膚外用剤組成物に使用することができるが、その剤型において特に限定されるものではない。例えば、柔軟化粧水、収斂化粧水、栄養化粧水、栄養クリーム、マッサージクリーム、エッセンス、アイクリーム、アイエッセンス、クレンジングクリーム、クレンジングフォーム、クレンジングウォーター、パック、パウダー、ボディーローション、ボディークリーム、ボディーオイル、ボディーエッセンス、メイカップベース、ファウンデーション、毛染め剤、シャンプー、リンスまたはボディー洗浄剤などの化粧料組成物；または軟膏、ゲル、クリーム、パッチまたは噴霧剤などの医薬用組成物で剤型化されることができる。これらの各剤型は、その剤型の製剤化に必要で且つ適切な各種の基剤と添加物を含有することができ、これら成分の種類と量は発明者により容易に選ばれることができる。
【０１１０】
［剤型例１］栄養化粧水（乳液）製造
前記実施例１乃至５５で製造したヒドロキサム酸誘導体を含有する栄養化粧水を製造した。
【０１１１】
【表８】
【０１１２】
［剤型例２］栄養クリームの製造
前記実施例１乃至５５で製造したヒドロキサム酸誘導体を含有する栄養クリームを製造した。
【０１１３】
【表９】
【０１１４】
［剤型例３］マッサージクリームの製造
前記実施例１乃至５５で製造したヒドロキサム酸誘導体を含有するマッサージクリームを製造した。
【０１１５】
【表１０】
【０１１６】
［剤型例４］軟膏の製造
前記実施例１乃至５５で製造したヒドロキサム酸誘導体を含有する軟膏を製造した。
【０１１７】
【表１１】
【産業上の利用可能性】
【０１１８】
以上説明したように、本発明に係るヒドロキサム酸誘導体は、レチノイン酸受容体に作用することによって、コラーゲン生合成増進と、コラゲナーゼ、エラスターゼの発現を抑制する効果を示し、レチノイド化合物の最も大きい問題点である皮膚刺激及び皮膚毒性を示さないので、老化現象である弾力減少の改善を目的とする医薬品及び皮膚外用剤として有用に使われることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記化学式１で表される抗老化効果を示すヒドロキサム酸(Hydroxamic acid)誘導体及びその製造方法に関する：
【化１】
ここで、Ｒ5及びＲ6は、水素、Ｃ1-10のアルキルまたはＣ3-6のアルキル環であり；
Ｒ2は、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＲ7またはＮＲ7ＣＯであり、この時、Ｒ7は、Ｃ1-10のアルキルであり；
Ｒ3は、−（ＣＨ）n−であり、ｎ＝０、１であり；
Ｒ4は、水素またはＣ1-10のアルキルである。
【背景技術】
【０００２】
すべての生物体は、年を取りながら老化し、皮膚も同様である。このような老化を遅延しようとする努力は、絶え間なく続いており、これにより、老化の本質が何であり、老化が何故生じるかに関する疑問は絶えず提起されている。皮膚の老化は、その要因によって大きく２つに分けられる。第一に、自然的な老化(Intrinsic aging)は、皮膚の構造と生理的な機能が年を取りながら継続的な減退をもたらす。第二に、外的老化(Extrinsic aging)は、太陽光線など累積された外部ストレスに起因して発生する。特に、太陽光は、よく知られた老化原因の１つであり、長時間紫外線に露出した皮膚は、角質層が厚くなり、皮膚の主要構成要素であるコラーゲンとエラスチンが変成し、皮膚の弾力性を失うようになる。このように、皮膚の老化現象は、色々な機能的、構造的変化を伴う。
【０００３】
まず、老化による皮膚の構造的変化をみれば、皮膚の構成成分である表皮、真皮及び皮下組織の厚さが薄くなる。また、皮膚の弾力と引っ張りを担当する真皮組織の細胞外基質（ＥＣＭ；extracelluar matrix）成分が変化するようになる。ＥＣＭは、大きく２つの成分で構成されている。１つは、ＥＣＭ全体の約２〜４％を占める弾力繊維(elastic fiber)であり、他の１つは、ＥＣＭ全体の約７０〜８０％を占めているコラーゲンである。老化が進行するに従って、皮膚の弾力性が大きく減少するが、これは、コラーゲンとエラスチンの減少に起因する。このようなコラーゲンとエラスチンは、色々な要因によって調節されるが、コラゲナーゼ(collagenase)とエラスターゼ(elastase)のような基質メタロプロテアーゼ(matrix metallo protease)の発現によって生成されたコラーゲンとエラスチンが分解され、その結果、皮膚内のコラーゲン含量が減少する現象が発生する。真皮でコラーゲンとエラスチンが減少すれば、皮膚の表皮は荒くなり、老化現象である弾力減少が現れる。
【０００４】
このような弾力減少の原因となるコラーゲン及びエラスチンの減少を抑制するために、色々な物質が開発され使用されているが、特にレチノールとレチノイン酸などのレチノイドのシワ改善または弾力改善効果は知られた事実である(Dermatology therapy, 1998, 16, 357-364)。しかし、これらレチノイドは、シワ改善または弾力改善という肯定的な効果とともに、少量だけを皮膚に適用しても刺激が現れるという短所を有し、また、不安定性に起因し空気中に露出すれば、容易に酸化し変質するため、使用するのに多くの制約がある。これより、レチノイドを安定化するための研究は、続いて進行されてきているが、未だ皮膚に対する刺激、すなわち安全性の問題は解決されていないことが現状である。
【０００５】
レチノイドとは、レチノール、レチノイン酸またはその誘導体を言う。レチノイドは、多様な生物学的作用を示すが、皮膚と関連して、過角質化、にきびに対する効果が報告されており、皮膚シワと関連して、コラーゲン生成促進とコラーゲン分解酵素であるコラゲナーゼの抑制能力が一般的に受け入れられている(The Journal of Investigative Dermatology, 1991, 96, 975-978)。また、弾力減少と関連して、エラスターゼの発現をも抑制する効果がある。
【０００６】
現在までレチノイドの開発背景をみれば、初期には単純なレチノールとレチノイン酸の変形による誘導体化として開発され、このような変形の例には、レチニルパルミテート(Retinyl palmitate)が挙げられる。次には、安息香酸を利用した誘導体で、このような化合物をアロチノイド(Arotinoid)という(J.Med.Chem, 1988, 31, 2182-2192)。最近、アロチノイド化合物のベンゼン環にヘテロ原子を導入した化合物が開発されているが、これをヘテロアロチノイド(Heteroarotinoid)という(J. Med. Chem, 1999, 42, 4434-4445)。
【０００７】
レチノイドの皮膚に現れる生物学的効果は、レチノイドがレチノイン酸受容体と呼ばれる細胞内(inter cellullar)受容体に作用して現れる(British Journal of dermatology, 1999, 140, 12-17)。レチノイドの構造的特徴は、テトラメチルシクロヘキサン、不飽和炭素結合及びカルボン酸 (carboxylic acid)で構成されることによって現れる。特にカルボン酸(carboxylic acid) 部分は、レチノイド類が効果を示すのに必須部分であり、受容体に作用する時、容易に陰イオンに変形して作用する(Chem. Pharm. Bull, 2001, 49, 501-503)。
【０００８】
アロチノイドは、安息香酸をレチノイン酸のカルボキシ酸に代用した構造である。安息香酸が容易に陰イオンに変形し、陰イオンとして作用する。最近の研究傾向では、多様な置換基を使用してカルボキシ酸を代替する誘導体が合成されている。このような置換体の変形により得ようとすることは、既存のレチノイドが示す効能はそのまま維持しながら、レチノイドの短所である毒性と不安全性及び不安定性を減少しようとする方向に研究が進行されてきた。
【非特許文献１】Dermatology therapy, 1998, 16, 357-364
【非特許文献２】The Journal of Investigative Dermatology, 1991, 96, 975-978
【非特許文献３】J.Med.Chem, 1988, 31, 2182-2192
【非特許文献４】J. Med. Chem, 1999, 42, 4434-4445
【非特許文献５】British Journal of dermatology, 1999, 140, 12-17
【非特許文献６】Chem. Pharm. Bull, 2001, 49, 501-503
【発明の開示】
【０００９】
このような状況の下、本発明者らは、レチノイドの問題点である皮膚刺激問題を解決すると同時に、皮膚外用剤として剤型の不安定性を解決できる方法について研究した結果、新しい形態のレチノイドであるヒドロキサム酸を合成するに至り、ひいては、このようなヒドロキサム酸の誘導体が従来に使われてきたレチノールとレチノイン酸が示す皮膚刺激及び変色、変臭などを示さず、安全性と安定性を有する化合物であることを知見し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
したがって、本発明の目的は、レチノイドとして作用してコラーゲン生成効果、コラーゲンを分解する酵素であるコラゲナーゼ発現抑制、エラスチンを分解する酵素であるエラスターゼの発現抑制効果を示す新規なヒドロキサム酸誘導体及びその製造方法を提供することにある。
【００１１】
ヒドロキサム酸(Hydroxamic acid)は、金属イオンキレート剤(chelator)として広く知られた物質である。ヒドロキサム酸の構造的な特徴をみれば、カルボニル基(carbonyl group)と隣接するヒドロキシルアミンのヒドロキシ基が金属イオンとキレーションを形成する。
別の特徴は、ヒドロキシルアミンのヒドロキシ基が容易に陰イオンを形成し、カルボン酸 (carboxylic acid)と類似の形態で使われることができるという点である。このようなヒドロキサム酸の構造的な特性を用いて新しいレチノイドを合成し、レチノイン酸受容体(retinoic acid receptor)にアゴニスト(agonist)として作用することを確認した。このようにヒドロキサム酸の構造を有しながらレチノイドとして作用した例は未だ報告されたことがない。
【００１２】
本発明は、レチノイドの一種である下記化学式１で表されるヒドロキサム酸誘導体に関する：
【化２】
ここで、Ｒ5及びＲ6は、水素、Ｃ1-10のアルキルまたはＣ3-6のアルキル環であり；
Ｒ2は、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＲ7またはＮＲ7ＣＯであり、この時、Ｒ7は、Ｃ1-10のアルキルであり；
Ｒ3は、−（ＣＨ）n−であり、ｎ＝０または１であり；
Ｒ4は、水素またはＣ1-10のアルキルである。
【００１３】
本発明で製造する新しい概念のレチノイドであるヒドロキサム酸誘導体は、下記で具体的に例示した次のような２つの製造方法により得ることができる。
前記化学式１のヒドロキサム酸誘導体を製造する過程をみれば、
１）安息香酸またはアダマンタンカルボン酸とメチル４−アミノベンゾエートまたは４−アミノフェニル酢酸メチルエステルとを反応させて、アミド結合を形成する段階；又は、モノメチルテレフタレートとアニリンまたはアダマンタミンとを反応させて、アミド結合を形成する段階；
２）前記段階で生成されたベンズアミドのアミド結合をアルキルで置換する段階；
３）前記段階で生成されたベンズアミドまたはアルキル基が置換されたベンズアミドのエステルを加水分解する段階；及び
４）前記加水分解により生成された酸をヒドロキサム酸に変形させる段階；
を備える。
特に、最後の段階で、ヒドロキサム酸誘導体を製造する過程で保護／脱保護反応を経ることなく、一段階で反応させることによって効率性を高めた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明をより具体的に説明する。
本発明で製造する新しい概念のレチノイドであるヒドロキサム酸誘導体は、下記で具体的に例示した次のような２つの製造方法により得ることができる。
まず、本発明に係るヒドロキサム酸誘導体の製造方法である製造工程１は、
ａ）安息香酸またはアダマンタンカルボン酸とメチル４−アミノベンゾエートまたは４−アミノフェニル酢酸メチルエステルとを反応させて、ベンズアミド化合物を製造する段階；
ｂ）生成されたベンズアミドのアミド結合をアルキルで置換する段階；
ｃ）生成されたベンズアミドまたはアルキル基が置換されたベンズアミド化合物が有するメチルエステルを加水分解して、酸を製造する段階；及び
ｄ）前記酸とヒドロキシルアミン塩酸塩またはＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させて、ヒドロキサム酸誘導体を製造する段階；
を備える。
【００１５】
本発明に係る製造方法を、下記反応式を参照して具体的に説明する。まず、前記製造工程１は、下記反応式１で表すことができる。
【化３】
上記式中、Ｒ5及びＲ6は、水素、Ｃ1-10のアルキルまたはＣ3-6のアルキル環であり；
Ｒ2は、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＲ7またはＮＲ7ＣＯであり、この時、Ｒ7は、Ｃ1-10のアルキルであり；
Ｒ3は、−（ＣＨ）n−であり、ｎ＝０、１であり；
Ｒ4は、水素またはＣ1-10のアルキルである。
【００１６】
まず、エチルクロロホルム酸塩を安息香酸またはアダマンタンカルボン酸に対して１．２当量使用して無水化合物に転換する。この時、使用し得る溶媒には、ピリジン、Ｎ−メチルモルフォリンなどが挙げられる。この段階で合成した無水化合物をメチル４−アミノベンゾエートまたは４−アミノフェニル酢酸メチルエステルと反応して、ベンズアミド化合物を生成する。この反応に使用し得る溶媒には、ピリジン、Ｎ−メチルモルフォリンなどが挙げられる。また、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、メチレンクロライド、クロロホルムなどの溶媒では、トリエチルアミンをメチル４−アミノベンゾエートまたは４−アミノフェニル酢酸メチルエステルの１．２当量比で共に使用して反応を進行させることができる。最も好ましくは、ピリジンを使用する。反応温度は、１０〜２０℃が最も理想的であり、これより低い温度では、反応物であるメチル４−アミノベンゾエートまたは４−アミノフェニル酢酸メチルエステルが残って、反応生成物から除去することが容易でない。また、２０℃以上の温度では、無水化合物が加水分解され、反応生成物の収得率が減少する。
【００１７】
合成したベンズアミド化合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒でアルキルハライドと反応して、アミド結合にアルキル基が置換されたベンズアミド化合物を合成する。この時、塩基には、水素化ナトリウム (sodium hydride)をベンズアミドの１．２当量比で、アルキルハライドもベンズアミドの１．２当量比で使用する。また、アルキルハライドには、ブロモメタン、ブロモエタン、ブロモプロパン、ブロモイソプロパン、ブロモブタン、ブロモｔｅｒｔ−ブタンなどを使用することができる。
【００１８】
次に、アミド結合にアルキル基が置換されないベンズアミドとアミド結合にアルキル基が置換されたベンズアミド化合物が有しているメチルエステルを加水分解して、酸に転換する。生成された酸を、エチルクロロホルム酸塩を使用して無水化合物に転換し、この時、エチルクロロホルム酸塩の量は、酸に対して１．２当量で使用する。この時にも、溶媒には、ピリジン、Ｎ−メチルモルフォリンなどを使用することができる。
【００１９】
前記段階で合成した無水化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応して、ヒドロキサム酸化合物を生成する。この反応でも、溶媒には、ピリジン、Ｎ−メチルモルフォリンなどを使用することができ、または、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、メチレンクロライド、クロロホルムなどの溶媒では、トリエチルアミンをヒドロキシルアミン塩酸塩の１．２当量比で共に使用して反応を進行させることができる。最も好ましくは、溶媒としてピリジンを使用する。反応温度は、０〜１０℃が最も理想的であり、これより低い温度では、反応物であるヒドロキシルアミン塩酸塩またはＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩が残って、反応生成物の収得率が減少し、これより高い温度では、ヒドロキシルアミンまたはＮ−メチルヒドロキシルアミンのヒドロキシ基と反応する副生成物が得られ、反応生成物から除去が容易でない。
【００２０】
本発明に係るヒドロキサム酸誘導体を製造する別の方法である製造工程２は、
ａ）アニリンまたはアダマンタミンとモノメチルテレフタレートとを反応させて、ベンズアミド化合物を製造する段階；
ｂ）生成されたベンズアミドのアミド結合をアルキルで置換する段階；
ｃ）生成されたベンズアミドまたはアルキル基が置換されたベンズアミド化合物が有するメチルエステルを加水分解して、酸を製造する段階；及び
ｄ）製造された酸とヒドロキシルアミン塩酸塩またはＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させて、ヒドロキサム酸誘導体を製造する段階；
を備え、これを下記反応式２に表した。
【化４】
上記式中、Ｒ5及びＲ6は、水素、Ｃ1-10のアルキルまたはＣ3-6のアルキル環であり；
Ｒ2は、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＲ7またはＮＲ7ＣＯであり、この時、Ｒ7は、Ｃ1-10のアルキルであり；
Ｒ3は、−（ＣＨ）n−であり、ｎ＝０、１であり；
Ｒ4は、水素またはＣ1-10のアルキルである。
【００２１】
まず、反応式２から分かるように、エチルクロロホルム酸塩を使用してモノテレフタレートを無水化合物に転換する。このように合成した無水化合物をアニリンまたはアダマンタミンと反応して、ベンズアミド化合物を生成する。以後に進行される反応は、反応式１と同様の方法で実施する。
【００２２】
前記のような製造方法により得られる化学式１のヒドロキサム酸誘導体の具体的な例としては、
１．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］ベンズアミド、
２．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−メチルフェニル］カルボキシアミド、
３．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［３−メチルフェニル］カルボキシアミド、
４．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−エチルフェニル］カルボキシアミド、
５．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−プロピルフェニル］カルボキシアミド、
６．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミド、
７．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−ブチルフェニル］カルボキシアミド、
８．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミド、
９．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミド、
１０．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］アダマンチルカルボキシアミド、
１１．アダマンチル−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］カルボキシアミド、
１２．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
１３．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−メチルフェニル］カルボキシアミド、
１４．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［３−メチルフェニル］カルボキシアミド、
１５．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−エチルフェニル］カルボキシアミド、
１６．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−プロピルフェニル］カルボキシアミド、
１７．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミド、
１８．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−ブチルフェニル］カルボキシアミド、
１９．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミド、
２０．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミド、
２１．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］アダマンチル−Ｎ−メチルカルボキシアミド、
２２．アダマンチル−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチルカルボキシアミド、
２３．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］ベンズアミド、
２４．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−メチルフェニル］カルボキシアミド、
２５．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［３−メチルフェニル］カルボキシアミド、
２６．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−エチルフェニル］カルボキシアミド、
２７．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−プロピルフェニル］カルボキシアミド、
２８．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミド、
２９．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−ブチルフェニル］カルボキシアミド、
３０．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミド、
３１．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミド、
３２．Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］アダマンチルカルボキシアミド、
３３．２−［４−（アダマンチルカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセッツアミド、
３４．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−ベンズアミド、
３５．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−メチルフェニル］カルボキシアミド、
３６．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［３−メチルフェニル］カルボキシアミド、
３７．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−エチルフェニル］カルボキシアミド、
３８．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−プロピルフェニル］カルボキシアミド、
３９．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミド、
４０．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−ブチルフェニル］カルボキシアミド、
４１．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミド、
４２．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミド、
４３．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−アダマンチルカルボキシアミド、
４４．Ｎ−アダマンチル［４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］カルボキシアミド、
４５．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンズアミド、
４６．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチルフェニル］カルボキシアミド、
４７．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−メチルフェニル］カルボキシアミド、
４８．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−エチルフェニル］カルボキシアミド、
４９．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−プロピルフェニル］カルボキシアミド、
５０．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミド、
５１．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−ブチルフェニル］カルボキシアミド、
５２．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミド、
５３．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミド、
５４．［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−アダマンチル−Ｎ−メチルカルボキシアミド、
５５．Ｎ−アダマンチル［４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチルカルボキシアミドが挙げられる。
【００２３】
前述のような工程により製造した化学式１のヒドロキサム酸誘導体は、レチノイドであり、レチノイン酸受容体(retinoic acid receptor)にアゴニストとして作用し、レチノイド効果に起因してコラーゲン生成を増加させる効果及びコラーゲンを分解する酵素であるコラゲナーゼ、エラスチンを分解する酵素であるエラスターゼの発現を抑制する効果がある。したがって、本発明で製造した化学式１のヒドロキサム酸誘導体は、皮膚の弾力改善効果を示す医薬品及び皮膚外用剤の有効成分として使用することができる。
【００２４】
［本発明の実施のための形態］
以下、実施例により本発明に係るヒドロキサム酸化合物の製造方法を具体的に説明する。しかし、これら実施例は、本発明を説明するためのもので、本発明の範囲がこれら実施例に限定されないことはこの技術分野における通常の知識を有する者にとって自明である。
【実施例１】
【００２５】
［実施例１］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］ベンズアミドの製造
２０．０ｇの安息香酸（０．１６ｍｏｌ）をピリジン２５０ｍＬに溶かし、１０℃氷水浴で冷却して、エチルクロロホルム酸塩２３．１ｇ（０．２１ｍｏｌ）を３０分間滴加した。常温で２時間攪拌した後、反応液を濾過して塩を除去した後、無水化合物（３０．２ｇ、０．１５ｍｏｌ）を得た。メチルアミノベンゾエート２４．１ｇ（０．１６ｍｏｌ）をピリジン２５０ｍＬに溶かし、１０℃氷水浴で冷却して、前段階で得た無水化合物を３０分間滴加した。さらに２時間攪拌した後、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル３００ｍＬに溶かした後、酢酸エチル溶液を５％塩酸と蒸溜水で洗浄し、硫酸マグネシウムと活性炭を加えて、乾燥し、脱色した。不溶物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、反応生成物であるメチル４−（フェニルカルボニルアミノ）ベンゾエート（３４．７ｇ、８５％収率）を米色固体として得た。
【００２６】
次に、メチル４−（フェニルカルボニルアミノ）ベンゾエート（３４．７ｇ）をメタノール５００ｍＬに入れて溶かした後、ＫＯＨ１０％溶液５０ｍＬを入れて３時間攪拌した。攪拌後、塩酸溶液で中和し、生成された固体を濾過して、酸化合物である４−（フェニルカルボニルアミノ）安息香酸（２６．２ｇ、８０％収率）を得た。
【００２７】
生成された４−（フェニルカルボニルアミノ）安息香酸（２４．１ｇ、０．１０ｍｏｌ）をピリジン２００ｍＬに溶かし、１０℃氷水浴で冷却して、エチルクロロホルム酸塩２２．９ｇ（０．１３ｍｏｌ）を３０分間滴加した。常温で２時間攪拌した後、反応液を濾過し、塩を除去して生成された無水化合物（３８．７ｇ、０．１２ｍｏｌ）を得た。
【００２８】
６．９ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１０ｍｏｌ）をピリジン１００ｍＬに溶かし、１０℃氷水浴で冷却して、前段階で得た無水化合物を３０分間滴加した。さらに２時間攪拌した後、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル３００ｍＬに溶かした後、酢酸エチル溶液を５％塩酸と蒸溜水で洗浄し、硫酸マグネシウムと活性炭を加えて乾燥し、脱色した。不溶物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、最終生成物であるＮ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］ベンズアミド（１６．６ｇ、６５％収率）を米色固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５３
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｍ、４Ｈ）
【実施例２】
【００２９】
［実施例２］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−メチルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りに４−メチル安息香酸を使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１１．９ｇ、４４％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）
【実施例３】
【００３０】
［実施例３］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［３−メチルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りに３−メチル安息香酸を使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１１．２ｇ、４３％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５０
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、６Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）
【実施例４】
【００３１】
［実施例４］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−エチルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りに４−エチル安息香酸を使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１１．４ｇ、３９％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）；Ｒf＝０．５４
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｍ、３Ｈ）
【実施例５】
【００３２】
［実施例５］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−プロピルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りに４−プロピル安息香酸を使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１２．５ｇ、４２％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５５
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）
【実施例６】
【００３３】
［実施例６］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りに４−イソプロピル安息香酸を使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１４．３ｇ、４８％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５０
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【実施例７】
【００３４】
［実施例７］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−ブチルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りに４−ブチル安息香酸を使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１２．８ｇ、４１％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５３
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４２（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）
【実施例８】
【００３５】
［実施例８］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りに４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸を使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１１．８ｇ、４６％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）
【実施例９】
【００３６】
［実施例９］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りに３、４−ジメチル安息香酸を使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１１．９ｇ、４４％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５３
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）
【実施例１０】
【００３７】
［実施例１０］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］アダマンチルカルボキシアミドの製造
安息香酸の代りにアダマンタンカルボン酸を使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１６．６ｇ、６５％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５３
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２２（ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、６Ｈ）、１．６４（ｍ、６Ｈ）
【実施例１１】
【００３８】
［実施例１１］アダマンチル−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニルカルボキシアミドの製造
ヒドロキシルアミン塩酸塩の代りにＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用することを除いて、実施例１０と同様の方法を使用して目的物（１１．２ｇ、４３％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５０
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．９８（ｓ、１Ｈ）、９１．２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、４Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．８７（ｍ、６Ｈ）、１．６２（ｍ、６Ｈ）
【実施例１２】
【００３９】
［実施例１２］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミドの製造
実施例１の中間段階で得たメチル４−（フェニルカルボニルアミノ）ベンゾエート（３４．７ｇ、０．１６ｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０ｍＬに溶かし、１０℃氷水浴で冷却して、水素化ナトリウム （２０．７ｇ、０．１６ｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶かし、ゆっくり滴加した。この反応液にブロモメタン（３２ｇ、０．１６ｍｏｌ）を滴加し、反応液をさらに１時間攪拌した。さらに２時間攪拌した後、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル３００ｍＬに溶かした後、酢酸エチル溶液を５％塩酸と蒸溜水で洗浄し、硫酸マグネシウムと活性炭を加えて、乾燥し、脱色した。不溶物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、反応生成物であるメチル４−（フェニルカルボニルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンゾエート（３３．５ｇ、８５％収率）を米色固体として得た。以後の方法は、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１２．８ｇ、３８％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５２
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）
【実施例１３】
【００４０】
［実施例１３］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−メチルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例２の中間段階で得たメチル４−［（４−メチルフェニル）カルボニルアミノ］ベンゾエートを使用することを除いて、実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１２．２ｇ、４４％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５３
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、１０.４１（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）
【実施例１４】
【００４１】
［実施例１４］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［３−メチルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例３の中間段階で得たメチル４−［（３−メチルフェニル）カルボニルアミノ］ベンゾエートを使用することを除いて、実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１２．２ｇ、４４％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、６Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）
【実施例１５】
【００４２】
［実施例１５］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−エチルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例４の中間段階で得たメチル４−［（４−エチルフェニル）カルボニルアミノ］ベンゾエートを使用することを除いて、実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１０．４ｇ、４２％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）Ｒf＝０．５０
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３.３１（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）
【実施例１６】
【００４３】
［実施例１６］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−プロピルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例５の中間段階で得たメチル４−［（４−プロピルフェニル）カルボニルアミノ］ベンゾエートを使用することを除いて、実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１１．４ｇ、４３％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５５
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２３（ｓ、１Ｈ）、１０.４０（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）
【実施例１７】
【００４４】
［実施例１７］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例６の中間段階で得たメチル４−［（４−イソプロピルフェニル）カルボニルアミノ］ベンゾエートを使用することを除いて、実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１０．１ｇ、４０％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５０
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【実施例１８】
【００４５】
［実施例１８］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−ブチルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例７の中間段階で得たメチル４−［（４−ブチルフェニル）カルボニルアミノ］ベンゾエートを使用することを除いて、実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１２．１ｇ、４７％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５３
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．３０（ｍ、３Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）
【実施例１９】
【００４６】
［実施例１９］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例８の中間段階で得たメチル４−［（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルボニルアミノ］ベンゾエートを使用することを除いて、実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１１．１ｇ、４３％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．２１（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）
【実施例２０】
【００４７】
［実施例２０］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例９の中間段階で得たメチル４−［（３、４−ジメチルフェニル）カルボニルアミノ］ベンゾエートを使用することを除いて、実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１２．２ｇ、４４％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５２
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２５（ｓ、１Ｈ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）
【実施例２１】
【００４８】
［実施例２１］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］アダマンチル−Ｎ−メチルカルボキシアミドの製造
実施例１０の中間段階で得たメチル４−（アダマンチルカルボニルアミノ）ベンゾエートを使用することを除いて、実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１２．８ｇ、３８％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５３
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、４Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、６Ｈ）、１．６４（ｍ、６Ｈ）
【実施例２２】
【００４９】
［実施例２２］アダマンチル−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチルカルボキシアミドの製造
ヒドロキシルアミン塩酸塩の代りにＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用することを除いて、実施例２１と同様の方法を使用して目的物（１１．４ｇ、３９％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）Ｒf＝０．５４
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、４Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．８７（ｍ、６Ｈ）、１．６２（ｍ、６Ｈ）
【実施例２３】
【００５０】
［実施例２３］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］ベンズアミドの製造
メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１０．０ｇ、３９％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５３
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）
【実施例２４】
【００５１】
［実施例２４］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−メチルフェニル］カルボキシアミドの製造
メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例２と同様の方法を使用して目的物（１１．９ｇ、４４％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５２
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２２（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）
【実施例２５】
【００５２】
［実施例２５］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［３−メチルフェニル］カルボキシアミドの製造
メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例３と同様の方法を使用して目的物（１１．９ｇ、４４％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５４
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、６Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）
【実施例２６】
【００５３】
［実施例２６］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−エチルフェニル］カルボキシアミドの製造
メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例４と同様の方法を使用して目的物（１２．９ｇ、４５％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）Ｒf＝０．５０
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）
【実施例２７】
【００５４】
［実施例２７］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−プロピルフェニル］カルボキシアミドの製造
メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例５と同様の方法を使用して目的物（１３．１ｇ、４６％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５５
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）
【実施例２８】
【００５５】
［実施例２８］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミドの製造
メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例６と同様の方法を使用して目的物（１１．１ｇ、４３％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０.５０
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０.４１（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【実施例２９】
【００５６】
［実施例２９］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−ブチルフェニル］カルボキシアミドの製造
メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例７と同様の方法を使用して目的物（１１．９ｇ、４４％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５３
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．２２（ｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．１９（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）
【実施例３０】
【００５７】
［実施例３０］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミドの製造
メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例８と同様の方法を使用して目的物（１２．０ｇ、４２％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．２２（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７.５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）
【実施例３１】
【００５８】
［実施例３１］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミドの製造
メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例９と同様の方法を使用して目的物（１１．９ｇ、４４％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５２
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）
【実施例３２】
【００５９】
［実施例３２］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］アダマンチルカルボキシアミドの製造
メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例１０と同様の方法を使用して目的物（１１．９ｇ、４４％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５２
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２２（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、４Ｈ）、３．２７（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．８７（ｍ、６Ｈ）、１．６３（ｍ、６Ｈ）
【実施例３３】
【００６０】
［実施例３３］２−［４−（アダマンチルカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセッツアミドの製造
ヒドロキシルアミン塩酸塩の代りにＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用することを除いて、実施例３２と同様の方法を使用して目的物（１２．８ｇ、４１％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５３
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．９５（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、４Ｈ）、３．２７（ｓ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．８４（ｍ、６Ｈ）、１．６０（ｍ、６Ｈ）
【実施例３４】
【００６１】
［実施例３４］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−ベンズアミドの製造
安息香酸の代りにモノテレフタレート、メチル４−アミノベンゾエートの代りにアニリンを使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１１．８ｇ、４６％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、４Ｈ）、７．６０（ｍ、５Ｈ）
【実施例３５】
【００６２】
［実施例３５］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−メチルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りにモノテレフタレート、メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−メチルアニリンを使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１１．６ｇ、４３％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．４９
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８０（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）
【実施例３６】
【００６３】
［実施例３６］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［３−メチルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りにモノテレフタレート、メチル４−アミノベンゾエートの代りに３−メチルアニリンを使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１１．６ｇ、４３％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．４９
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、６Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）
【実施例３７】
【００６４】
［実施例３７］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−エチルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りにモノテレフタレートを使用し、メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−エチルアニリンを使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１２．８ｇ、４５％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８１（ｍ、４Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、３Ｈ）
【実施例３８】
【００６５】
［実施例３８］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−プロピルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りにモノテレフタレートを使用し、メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−プロピルアニリンを使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１１.６ｇ、３９％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５３
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２２（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８８（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｍ、３Ｈ）
【実施例３９】
【００６６】
［実施例３９］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りにモノテレフタレートを使用し、メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−イソプロピルアニリンを使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１２．２ｇ、４１％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０.５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．３１（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８１（ｍ、４Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【実施例４０】
【００６７】
［実施例４０］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−ブチルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りにモノテレフタレートを使用し、メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−ブチルアニリンを使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１２．８ｇ、４１％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８８（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）
【実施例４１】
【００６８】
［実施例４１］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りにモノテレフタレートを使用し、メチル４−アミノベンゾエートの代りに４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１２．８ｇ、４１％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、１０．３１（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８５（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）
【実施例４２】
【００６９】
［実施例４２］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミドの製造
安息香酸の代りにモノテレフタレートを使用し、メチル４−アミノベンゾエートの代りに３、４−ジメチルアニリンを使用することを除いて、実施例１と同様の方法を使用して目的物（１１．６ｇ、４３％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．４９
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８４（ｍ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）
【実施例４３】
【００７０】
［実施例４３］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−アダマンチルカルボキシアミドの製造
アダマンタンカルボン酸の代りにモノテレフタレートを、メチル４−アミノベンゾエートの代りにアダマンタミンを使用することを除いて、実施例１０と同様の方法を使用して目的物（１１．８ｇ、４６％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．８４（ｍ、６Ｈ）、１．６２（ｍ、６Ｈ）
【実施例４４】
【００７１】
［実施例４４］Ｎ−アダマンチル［４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］カルボキシアミドの製造
ヒドロキシルアミン塩酸塩の代りにＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用することを除いて、実施例４３と同様の方法を使用して目的物（１１．８ｇ、４６％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．９９（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．８３（ｍ、６Ｈ）、１．６０（ｍ、６Ｈ）
【実施例４５】
【００７２】
［実施例４５］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンズアミドの製造
実施例３４の中間段階で得たメチル４−（フェニルカルバモイル）ベンゾエートを使用して実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１２．０ｇ、４０％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、４Ｈ）、７．６０（ｍ、５Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）
【実施例４６】
【００７３】
［実施例４６］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例３５の中間段階で得たメチル４−［（４−メチルフェニル）カルバモイル］ベンゾエートを使用して実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１１．０ｇ、３９％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９１（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）
【実施例４７】
【００７４】
［実施例４７］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−メチルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例３６の中間段階で得たメチル４−［（３−メチルフェニル）カルバモイル］ベンゾエートを使用して実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１１．０ｇ、３９％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、６Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）
【実施例４８】
【００７５】
［実施例４８］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−エチルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例３７の中間段階で得たメチル４−［（４−エチルフェニル）カルバモイル］ベンゾエートを使用して実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１２．０ｇ、４０％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５５
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２２（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８９（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｍ、３Ｈ）
【実施例４９】
【００７６】
［実施例４９］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−プロピルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例３８の中間段階で得たメチル４−［（４−プロピルフェニル）カルバモイル］ベンゾエートを使用して実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１２．８ｇ、４１％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５５
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．３１（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８９（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｍ、３Ｈ）
【実施例５０】
【００７７】
［実施例５０］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例３９の中間段階で得たメチル４−［（４−イソプロピルフェニル）カルバモイル］ベンゾエートを使用して実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１３．２ｇ、４４％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８３（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【実施例５１】
【００７８】
［実施例５１］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−ブチルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例４０の中間段階で得たメチル４−［（４−ブチルフェニル）カルバモイル］ベンゾエートを使用して実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１２．０ｇ、４０％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０.５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８４（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）
【実施例５２】
【００７９】
［実施例５２］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例４１の中間段階で得たメチル４−［（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］ベンゾエートを使用して実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１２．５ｇ、４１％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２２（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８４（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、９Ｈ）
【実施例５３】
【００８０】
［実施例５３］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミドの製造
実施例４２の中間段階で得たメチル４−［（３、４−ジメチルフェニル）カルバモイル］ベンゾエートを使用して実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１１．０ｇ、３９％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０.５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９４（ｍ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）
【実施例５４】
【００８１】
［実施例５４］［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−アダマンチル−Ｎ−メチルカルボキシアミドの製造
実施例４３の中間段階で得たメチル４−（Ｎ−アダマンチル−Ｎ−メチルカルバモイル）ベンゾエートを使用して実施例１２と同様の方法を使用して目的物（１１．８ｇ、４６％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２２（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、４Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．８３（ｍ、６Ｈ）、１．６３（ｍ、６Ｈ）
【実施例５５】
【００８２】
［実施例５５］Ｎ−アダマンチル［４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチルカルボキシアミドの製造
ヒドロキシルアミン塩酸塩の代りにＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用することを除いて、実施例５４と同様の方法を使用して目的物（１１．８ｇ、４６％）を米色の固体として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；Ｒf＝０．５１
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．９３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．８６（ｍ、６Ｈ）、１．６０（ｍ、６Ｈ）
【００８３】
［試験例１］レチノイン酸受容体の親和力測定
前記実施例１乃至５５から得たヒドロキサム酸誘導体のレチノイン酸受容体親和力をレチノール及びレチノイン酸と比較して測定した。
受容体発現プラスミド(plasmid)、ｐＥＣＥ−ＲＡＲ ａｌｐｈａとｐＥＣＥ−ＲＡＲ ｇａｍｍａは、先行方法(Mol.Cell.Biol.1996, 16, 1138-1149)によって製造した。ＲＡＲＥ ｒｅｐｏｒｔｅｒであるＲＡＲＥ−ｔｋ−Ｌｕｃは、ｂ−ＲＡＲＥ−ｔｋ−ＣＡＴから得たＲＡＲＥ断片(fragment)をｐＧＬ３ルシペラーゼ基本ベクトル(Luciferase basic vector)に挿入して得た。ＣＶ−１細胞は、ＡＴＣＣ(American Type culture collection)から得た。試験は、２．５％の牛胎児血清が含有されたＤＭＥＭ(Dulbecco's Modified Eagle's Media)培地が入っている９６孔平板培養器(96-well microtiter plate)に、ＣＶ−１細胞を５，０００細胞／孔(well)となるように分株し、培養した。２４時間経過後、ＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎＰｌｕｓ(GIBCO BRL, grandisland, NY)を用いてｐＥＣＥ−ＲＡＲ ａｌｐｈａ（１０ｎｇ）、ｐＥＣＥ−ＲＡＲ ｇａｍｍａ（１０ｎｇ）をリポータプラスミド（reporter plasmid)（１００ｎｇ）、ベータ−ガラクトシダーゼ(beta-galactosidase)発現ベクトル（１００ｎｇ）を形質感染(transfection)させた。２４時間経過後、前記実施例１乃至５５のヒドロキサム酸誘導体、レチノールは、１０-4モル濃度で処理し、レチノイン酸をこれより１０倍低い濃度である１０-5モル濃度で２４時間処理した。
【００８４】
【表１】
【００８５】
このようなレチノイン酸受容体親和力の結果から、前記実施例１乃至５５から得たヒドロキサム酸誘導体はレチノイド化合物として見なされることが分かる。
【００８６】
［試験例２］コラーゲン生合成促進
前記実施例１乃至５５から得たヒドロキサム酸誘導体のコラーゲン生合成促進効果をレチノール及びレチノイン酸と比較して測定した。
繊維芽細胞(fibroblast)を２４孔(well)に１孔当たり１０5個ずつ播種(seeding)し、９０％程度成長するまで培養した。これを２４時間無血清ＤＭＥＭ培地で培養した後、無血清培地に溶かした前記実施例１乃至５５のヒドロキサム酸誘導体、レチノール及びレチノイン酸を１０-4モル濃度で処理し、２４時間ＣＯ2培養器で培養した。これらの上澄み液をすくい、プロコラーゲンタイプ（Ｉ）(procollagen type(I))ＥＬＩＳＡキットを用いてプロコラーゲン(procollagen)の増減状態を調べた。その結果を表２に示し、合成能は、非処理群を１００として比較したものである。
【００８７】
【表２】
【００８８】
［試験例３］コラゲナーゼ発現抑制効能の測定
前記実施例１乃至５５から得たヒドロキサム酸誘導体のコラゲナーゼ生成阻害能をレチノール及びレチノイン酸と比較して測定した。
試験は、２．５％の牛胎児血清が含有されたＤＭＥＭ(Dulbecco's Modified Eagle's Media)培地が入っている９６孔平板培養器(96-well microtiter plate)に、ヒトの繊維芽細胞を５，０００細胞／孔(well)となるように添加し、９０％程度成長するまで培養した。その後、無血清ＤＭＥＭ培地で２４時間培養した後、無血清ＤＭＥＭ培地に溶かした前記実施例１乃至５５のヒドロキサム酸誘導体、レチノール及びレチノイン酸を１０-4モル濃度で２４時間処理した後、細胞培養液を採取した。
【００８９】
採取した細胞培養液を商業的に利用可能なコラゲナーゼ測定器具（米国アマシャムパマシャ社）を用いてコラゲナーゼ生成程度を測定した。まず、１次コラゲナーゼ抗体が均一に塗布された９６孔−平板に採取された細胞培養液を添加し、３時間抗原−抗体反応を恒温槽で実施した。
【００９０】
３時間後、発色団が結合された２次コラーゲン抗体を９６孔−平板に添加し、さらに１５分間反応させた。１５分後、発色誘発物質を入れて、室温で１５分間発色を誘発させ、さらに１Ｍ硫酸を入れて、反応（発色）を中止させれば、反応液の色合いは、黄色を呈し、反応進行の程度によって黄色の程度が異なって現れた。
【００９１】
黄色を呈する９６孔−平板の吸光度を、吸光計を用いて４０５ｎｍで測定し、下記数学式１によりコラゲナーゼの合成程度を計算した。この時、組成物を処理しない群の採取された細胞培養液の反応吸光度を対照群とした。
［数学式１］
コラゲナーゼ発現程度(％)＝（上記物質処理細胞群の吸光度／対照群の吸光度）×１００
【００９２】
細胞でのコラゲナーゼ発現の阻害を測定した結果を下記表３に示し、本発明に係るヒドロキサム酸誘導体がｉｎ ｖｉｔｒｏでコラゲナーゼ発現を阻害することを確認することができた。発現阻害能は、非処理群の合成能を１００として比較したものである。
【００９３】
【表３】
【００９４】
［試験例４］エラスターゼ発現抑制効能の測定
前記実施例１乃至５５から得たヒドロキサム酸誘導体のエラスターゼ生成阻害能をレチノール及びレチノイン酸と比較して測定した。
試験は、２．５％の牛胎児血清が含有されたＤＭＥＭ(Dulbecco's Modified Eagle's Media)培地が入っている９６孔平板培養器(96-well microtiter plate)にヒトの繊維芽細胞を５，０００細胞／孔(well)となるように添加し、９０％程度成長するまで培養した。その後、無血清ＤＭＥＭ培地で２４時間培養した後、無血清ＤＭＥＭ培地に溶かした前記実施例１乃至５５のヒドロキサム酸誘導体、レチノール及びレチノイン酸を１０-4モル濃度で２４時間処理した後、細胞培養液を採取した。
【００９５】
採取した細胞培養液を商業的に利用可能なエラスターゼ測定器具（米国アマシャムパマシャ社）を用いてエラスターゼ生成程度を測定した。まず、１次エラスターゼ抗体が均一に塗布された９６孔−平板(96-well plate)に採取された細胞培養液を添加し、３時間抗原−抗体反応を恒温槽で実施した。
【００９６】
３時間後、発色団が結合された２次エラスチン抗体を９６孔−平板に添加し、さらに１５分間反応させた。１５分後、発色誘発物質を入れて、室温で１５分間発色を誘発させ、さらに１Ｍ硫酸を入れて、反応（発色）を中止させれば、反応液の色合いは、黄色を呈し、反応進行の程度によって黄色の程度が異なるように現れた。
【００９７】
黄色を呈する９６孔−平板の吸光度を、吸光計を用いて４０５ｎｍで測定し、下記数学式２によりエラスターゼの合成程度を計算した。この時、組成物を処理しない群の採取された細胞培養液の反応吸光度を対照群とした。
［数学式２］
エラスターゼ発現程度(%)＝（上記物質処理細胞群の吸光度／対照群の吸光度）×１００
【００９８】
細胞でのエラスターゼ発現の阻害を測定した結果を下記表４に示し、本発明に係るヒドロキサム酸誘導体がｉｎ ｖｉｔｒｏでエラスターゼ発現を阻害することを確認することができた。発現阻害能は、非処理群の合成能を１００として比較したものである。
【００９９】
【表４】
【０１００】
［試験例５］動物に対する皮膚一次刺激試験
１）試験方法
健康な雄性うさぎ５６匹を用いて、各々背中部位の毛を除去した後、約２．５ｃｍ×２．５ｃｍ程度の大きさで、左側区画は、対照区画で、何も塗布せず、右側区画には、実施例１乃至５５の化合物１％溶液（溶媒には、１、３−ブチレングリコール：エタノール＝７：３使用）を０．５ｍＬずつ塗布した。塗布してから２４時間及び７２時間経過後に発生する紅斑と痂皮形成、浮腫形成などの刺激性有無を観察し、皮膚反応の評価は、「医薬品などの毒性試験基準」を用いて、下記表５のように点数化した。
また、評価結果に対する刺激性程度の判定は、一般的に多く使われるＤｒａｉｚｅのＰ．Ｉ．Ｉ．(Primary Irritation Index)の算出方法によって行い、その結果をレチノイン酸と比較して下記表６に示した。
【０１０１】
【表５】
【０１０２】
【表６】
【０１０３】
前記表６から分かるように、前記実施例１乃至５５で製造したヒドロキサム酸誘導体は、皮膚刺激がなかった。したがって、本発明に係るヒドロキサム酸誘導体が従来のレチノールまたはレチノイン酸と比較して弾力改善効果は同等な水準に維持しながらも、安定性に優れ且つ皮膚刺激が少ないため、弾力改善用皮膚外用剤組成物に好適に使用することができることが分かった。
【０１０４】
［試験例６］光毒性試験
白色のギニアピッグ(guinea pig)２５匹の背中部位を除毛した後、固定器具固定し、背中の両側に２ｃｍ×２ｃｍの区画で各々３部位ずつ６部位を定め、右側区画を光遮断対照部位とし、左側区画を光照射部位とした。陰性対照群として、賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ；１、３−ブチレングリコール：エタノール＝７：３使用）を、陽性対照群として０．１％８−ＭＯＰ(methoxypsoralene)を使用して、実施例１乃至５５のヒドロキサム酸誘導体を１、３−ブチレングリコール：エタノール＝７：３で混合した溶媒に溶解した１％（ｗ／ｖ）溶液を各々５０μＬずつ均等に塗布した。
【０１０５】
３０分経過後、動物の左側部位をアルミホイルで遮光し、紫外線装置（Ｗａｌｄｍａｎｎ）を用いてＵＶＡ（３２０〜３８０ｎｍ）で約１０ｃｍの距離から最終エネルギーが１５Ｊ／ｃｍ2となるようにして照射した。その後、２４、４８及び７２時間経過後、ギニアピッグの皮膚反応を観察し、皮膚反応の評価は、前記表５に基づいて紅斑と浮腫を各々０〜４で点数化し、その合計を求めて評価した。
【０１０６】
評価は、２４、４８及び７２時間経過後に各々判定した時、最も高い数値を示す時の値を選択し、下記数学式３により動物皮膚刺激指数(Irritation index)を求めた後、下記数学式４により光毒性指数を計算した。その結果を下記表７に示した。
［数学式３］
動物皮膚刺激指数(Irritation index)
＝（Σ紅斑指数の最大値＋Σ浮腫指数の最大値）／動物数
［数学式４］
光毒性指数(Phototoxic index)
＝（ＵＶ光照射部位での動物皮膚刺激指数(Irritation index of UVirradiation site)）−（非−照射部位での動物皮膚刺激指数(Irritationindex of UV non-irradiation site)）
【０１０７】
【表７】
【０１０８】
前記表７から分かるように、前記実施例１乃至５５で製造したヒドロキサム酸誘導体の光毒性指数が０であり、一般的に光毒性がないものと判定される基準である０．５より非常に低い数値であることを確認することができた。
【０１０９】
本発明に係るヒドロキサム酸誘導体を皮膚外用剤組成物に使用することができるが、その剤型において特に限定されるものではない。例えば、柔軟化粧水、収斂化粧水、栄養化粧水、栄養クリーム、マッサージクリーム、エッセンス、アイクリーム、アイエッセンス、クレンジングクリーム、クレンジングフォーム、クレンジングウォーター、パック、パウダー、ボディーローション、ボディークリーム、ボディーオイル、ボディーエッセンス、メイカップベース、ファウンデーション、毛染め剤、シャンプー、リンスまたはボディー洗浄剤などの化粧料組成物；または軟膏、ゲル、クリーム、パッチまたは噴霧剤などの医薬用組成物で剤型化されることができる。これらの各剤型は、その剤型の製剤化に必要で且つ適切な各種の基剤と添加物を含有することができ、これら成分の種類と量は発明者により容易に選ばれることができる。
【０１１０】
［剤型例１］栄養化粧水（乳液）製造
前記実施例１乃至５５で製造したヒドロキサム酸誘導体を含有する栄養化粧水を製造した。
【０１１１】
【表８】
【０１１２】
［剤型例２］栄養クリームの製造
前記実施例１乃至５５で製造したヒドロキサム酸誘導体を含有する栄養クリームを製造した。
【０１１３】
【表９】
【０１１４】
［剤型例３］マッサージクリームの製造
前記実施例１乃至５５で製造したヒドロキサム酸誘導体を含有するマッサージクリームを製造した。
【０１１５】
【表１０】
【０１１６】
［剤型例４］軟膏の製造
前記実施例１乃至５５で製造したヒドロキサム酸誘導体を含有する軟膏を製造した。
【０１１７】
【表１１】
【産業上の利用可能性】
【０１１８】
以上説明したように、本発明に係るヒドロキサム酸誘導体は、レチノイン酸受容体に作用することによって、コラーゲン生合成増進と、コラゲナーゼ、エラスターゼの発現を抑制する効果を示し、レチノイド化合物の最も大きい問題点である皮膚刺激及び皮膚毒性を示さないので、老化現象である弾力減少の改善を目的とする医薬品及び皮膚外用剤として有用に使われることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表されるヒドロキサム酸誘導体：
【化１】
ここで、Ｒ5及びＲ6は、水素、Ｃ1-10のアルキルまたはＣ3-6のアルキル環であり；
Ｒ2は、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＲ7またはＮＲ7ＣＯであり、この時、Ｒ7は、Ｃ1-10のアルキルであり；
Ｒ3は、−（ＣＨ）n−であり、ｎ＝０または１であり；
Ｒ4は、水素またはＣ1-10のアルキルである。
【請求項２】
前記化学式１のヒドロキサム化合物は、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］ベンズアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−メチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［３−メチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−エチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−プロピルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−ブチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］アダマンチルカルボキシアミド、アダマンチル−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−メチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［３−メチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−エチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−プロピルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−ブチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］アダマンチル−Ｎ−メチルカルボキシアミド、アダマンチル−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチルカルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］ベンズアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−メチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［３−メチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−エチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−プロピルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−ブチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］アダマンチルカルボキシアミド、２−［４−（アダマンチルカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセッツアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−ベンズアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−メチルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［３−メチルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−エチルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−プロピルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−ブチルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−アダマンチルカルボキシアミド、Ｎ−アダマンチル［４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンズアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−メチルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−エチルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−プロピルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−ブチルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−アダマンチル−Ｎ−メチルカルボキシアミド、及びＮ−アダマンチル［４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチルカルボキシアミドからなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項１に記載のヒドロキサム酸誘導体。
【請求項３】
請求項１に記載のヒドロキサム酸誘導体を製造する方法であって、
ａ）安息香酸またはアダマンタンカルボン酸とメチル４−アミノベンゾエートまたは４−アミノフェニル酢酸メチルエステルとを反応させて、ベンズアミド化合物を製造する段階；
ｂ）生成されたベンズアミドのアミド結合をアルキルで置換する段階；
ｃ）生成されたベンズアミドまたはアルキル基が置換されたベンズアミド化合物が有するメチルエステルを加水分解して、酸を製造する段階；及び
ｄ）前記酸とヒドロキシルアミン塩酸塩またはＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させて、ヒドロキサム酸誘導体を製造する段階；
を備えることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載のヒドロキサム酸誘導体を製造する方法であって、
ａ）アニリンまたはアダマンタミンとモノメチルテレフタレートとを反応させて、ベンズアミド化合物を製造する段階；
ｂ）生成されたベンズアミドのアミド結合をアルキルで置換する段階；
ｃ）生成されたベンズアミドまたはアルキル基が置換されたベンズアミド化合物が有するメチルエステルを加水分解して、酸を製造する段階；及び
ｄ）製造された酸とヒドロキシルアミン塩酸塩またはＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させて、ヒドロキサム酸誘導体を製造する段階；
を備えることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１に記載のヒドロキサム酸誘導体を有効成分として含有する皮膚老化防止用皮膚外用剤。
【請求項６】
請求項１に記載のヒドロキサム酸誘導体を有効成分として含有するコラゲナーゼ発現抑制剤。
【請求項７】
請求項１に記載のヒドロキサム酸誘導体を有効成分として含有するエラスターゼ発現抑制剤。
【請求項１】
下記化学式１で表されるヒドロキサム酸誘導体：
【化１】
ここで、Ｒ5及びＲ6は、水素、Ｃ1-10のアルキルまたはＣ3-6のアルキル環であり；
Ｒ2は、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＲ7またはＮＲ7ＣＯであり、この時、Ｒ7は、Ｃ1-10のアルキルであり；
Ｒ3は、−（ＣＨ）n−であり、ｎ＝０または１であり；
Ｒ4は、水素またはＣ1-10のアルキルである。
【請求項２】
前記化学式１のヒドロキサム化合物は、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］ベンズアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−メチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［３−メチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−エチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−プロピルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−ブチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］アダマンチルカルボキシアミド、アダマンチル−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−メチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［３−メチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−エチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−プロピルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−ブチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］アダマンチル−Ｎ−メチルカルボキシアミド、アダマンチル−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチルカルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］ベンズアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−メチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［３−メチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−エチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−プロピルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−ブチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）フェニル］アダマンチルカルボキシアミド、２−［４−（アダマンチルカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセッツアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−ベンズアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−メチルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［３−メチルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−エチルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−プロピルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−ブチルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−アダマンチルカルボキシアミド、Ｎ−アダマンチル［４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンズアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−メチルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−エチルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−プロピルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−イソプロピルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−ブチルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３、４−ジメチルフェニル］カルボキシアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−Ｎ−アダマンチル−Ｎ−メチルカルボキシアミド、及びＮ−アダマンチル［４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］−Ｎ−メチルカルボキシアミドからなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項１に記載のヒドロキサム酸誘導体。
【請求項３】
請求項１に記載のヒドロキサム酸誘導体を製造する方法であって、
ａ）安息香酸またはアダマンタンカルボン酸とメチル４−アミノベンゾエートまたは４−アミノフェニル酢酸メチルエステルとを反応させて、ベンズアミド化合物を製造する段階；
ｂ）生成されたベンズアミドのアミド結合をアルキルで置換する段階；
ｃ）生成されたベンズアミドまたはアルキル基が置換されたベンズアミド化合物が有するメチルエステルを加水分解して、酸を製造する段階；及び
ｄ）前記酸とヒドロキシルアミン塩酸塩またはＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させて、ヒドロキサム酸誘導体を製造する段階；
を備えることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載のヒドロキサム酸誘導体を製造する方法であって、
ａ）アニリンまたはアダマンタミンとモノメチルテレフタレートとを反応させて、ベンズアミド化合物を製造する段階；
ｂ）生成されたベンズアミドのアミド結合をアルキルで置換する段階；
ｃ）生成されたベンズアミドまたはアルキル基が置換されたベンズアミド化合物が有するメチルエステルを加水分解して、酸を製造する段階；及び
ｄ）製造された酸とヒドロキシルアミン塩酸塩またはＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させて、ヒドロキサム酸誘導体を製造する段階；
を備えることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１に記載のヒドロキサム酸誘導体を有効成分として含有する皮膚老化防止用皮膚外用剤。
【請求項６】
請求項１に記載のヒドロキサム酸誘導体を有効成分として含有するコラゲナーゼ発現抑制剤。
【請求項７】
請求項１に記載のヒドロキサム酸誘導体を有効成分として含有するエラスターゼ発現抑制剤。
【公表番号】特表２００７−５０３４３０（Ｐ２００７−５０３４３０Ａ）
【公表日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２４５７５（Ｐ２００６−５２４５７５）
【出願日】平成１６年８月２６日（２００４．８．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００４／００２１４３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１９１６２
【国際公開日】平成１７年３月３日（２００５．３．３）
【出願人】（５０３３２７６９１）アモレパシフィック コーポレーション (73)
【氏名又は名称原語表記】ＡＭＯＲＥＰＡＣＩＦＩＣ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【住所又は居所原語表記】１８１， Ｈａｎｋａｎｇ−ｒｏ ２−ｋａ， Ｙｏｎｇｓａｎ−ｋｕ， Ｓｅｏｕｌ １４０−７７７ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月２６日（２００４．８．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００４／００２１４３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１９１６２
【国際公開日】平成１７年３月３日（２００５．３．３）
【出願人】（５０３３２７６９１）アモレパシフィック コーポレーション (73)
【氏名又は名称原語表記】ＡＭＯＲＥＰＡＣＩＦＩＣ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【住所又は居所原語表記】１８１， Ｈａｎｋａｎｇ−ｒｏ ２−ｋａ， Ｙｏｎｇｓａｎ−ｋｕ， Ｓｅｏｕｌ １４０−７７７ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
【Ｆターム（参考）】
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