ピペリジン化合物およびその製法
本発明は、一般式〔Ｉ〕：
式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ１は置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているスルホニル基等、または式：
で示される基であり、
Ｒ１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ１２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ２は水素原子等を表し、Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基を表し、Ｒ３は置換基を有していてもよいアルキル基等を表し、Ｒ４ａは置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４ｂは置換基を有していてもよいアルキル基を表す、
で示される、優れたタキキニン受容体拮抗活性を有する新規ピペリジン化合物またはその薬理的に許容しうる塩を提供する。
式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ１は置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているスルホニル基等、または式：
で示される基であり、
Ｒ１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ１２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ２は水素原子等を表し、Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基を表し、Ｒ３は置換基を有していてもよいアルキル基等を表し、Ｒ４ａは置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４ｂは置換基を有していてもよいアルキル基を表す、
で示される、優れたタキキニン受容体拮抗活性を有する新規ピペリジン化合物またはその薬理的に許容しうる塩を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗活性を有するピペリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
タキキニンとは、一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（以下、「ＳＰ」と称する）、ニューロキニンＡ、及びニューロキニンＢが知られており、これらのペプチドは生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン１、ニューロキニン２、及びニューロキニン３）に結合することによって、様々な生物活性を発揮することが知られている。その中で、ＳＰは神経ペプチドの中でももっとも歴史が長く詳細に研究されているものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個からなるペプチドである。
【０００３】
ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能の他、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作用、免疫作用などの生理活性を有する。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが２次ニューロンに痛み情報を伝えること、及び末梢終末より遊離されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知られている。このようなことから、ＳＰは種々の病態（例えば、痛み、炎症、アレルギー、頻尿、尿失禁、気道疾患、精神病、うつ病、不安、嘔吐など）に関与していると考えられており、またＳＰはアルツハイマー型痴呆にも関与していると考えられている〔総説：フィジオロジカル・レビューズ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）（非特許文献１）、ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）（非特許文献２）〕。
【非特許文献１】フィジオロジカル・レビューズ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）。
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
現在、前記種々病態（特に嘔吐、うつ病または排尿異常など）の治療薬として、優れたタキキニン受容体拮抗作用（特にＳＰ受容体拮抗作用）を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、及び吸収性）などの点から十分に満足できる化合物は未だ見出されていない。そこで、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、該病態の治療薬として臨床上の効果が十分に満足できる化合物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、一般式〔Ｉ〕：
式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ１は置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルフィニル基、置換基を有しているスルホニル基、または式：
で示される基であり、
Ｒ１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ１２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表し、Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基を表し、Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４ａは置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４ｂは置換基を有していてもよいアルキル基を表す、
で示されるピペリジン化合物またはその薬理的に許容しうる塩に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、かつ安全性、特に持続性（代謝、体内動態、及び吸収性）などの点から臨床上十分に満足できる化合物を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明において、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、ベンゼン環の置換基としては、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基が挙げられる。環Ａはこれら置換基を同一または異なって１〜３個有していてもよい。
【０００８】
本発明において、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、ベンゼン環の置換基としては、トリハロゲノアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基が挙げられる。環Ｂはこれら置換基を同一または異なって１〜３個有していてもよい。
【０００９】
本発明の化合物における環Ａおよび環Ｂの好ましい例としては、例えば、環Ａが、式：
で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：
で示されるベンゼン環であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基であり、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は、同一または異なって、水素原子、トリハロゲノアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基である化合物が挙げられる。トリハロゲノアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基またはトリクロロメチル基等が挙げられる。ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基としては、例えば、テトラゾリル基が挙げられる。
【００１０】
本発明において、保護されていてもよい水酸基の保護基としては、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基、アシル基等の慣用の保護基が挙げられる。このうち好ましいものとしては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等のアリールアルキル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換基を有しているシリル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、マロニル基、アクリロイル基、ベンゾイル基等のアシル基が挙げられる。
【００１１】
本発明において、Ｒ１は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルフィニル基、置換基を有しているスルホニル基、または式：
で示される基であり、Ｒ１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基、Ｒ１２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。
【００１２】
このうち、Ｒ１が置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているスルホニル基、または式：
で示される基であり、Ｒ１１が置換基を有しているカルボニル基、Ｒ１２が水素原子またはアルキル基であるものが好ましい。
【００１３】
本発明において、Ｒ１の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、アルコキシカルボニル基、モルホリノアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、水酸基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルオキシ基またはアルキルピペラジノカルボニル基が挙げられる。
【００１４】
本発明において、Ｒ１の置換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、
（１）置換基を有しているカルボニル基、
（２）置換基を有しているスルフィニル基、
（３）置換基を有しているスルホニル基または
（４）置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。
【００１５】
上記（１）の置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有しているアミノ基、ヘテロ原子として窒素原子および酸素原子から選ばれる原子を１乃至２個含有する単環複素環式基（当該単環複素環式基は置換基を有していてもよい。）が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルコキシ基の置換基としては、アルコキシ基、水酸基またはハロゲン原子が挙げられる。当該置換基を有しているアミノ基の置換基としては、カルボキシル基、モルホリノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルカノイルアミノ基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルカノイルオキシ基および水酸基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；ヒドロキシアルカノイル基もしくはアルコキシアルカノイル基で置換されているピペリジニル基；またはジアルキルアミノスルホニル基が挙げられる。当該単環複素環式基としては、モルホリノ基、イミダゾリル基、チオモルホリノ基、ピペリジノ基、フリル基、テトラヒドロチアゾリニル基またはピロリジニル基が挙げられる。当該単環複素環式基の置換基としては、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、アルコキシアルキルアミノカルボニル基、アルキルチオアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルフィニルアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルホニルアルキルアミノカルボニルアルキル基、オキソ基または水酸基が挙げられる。
【００１６】
上記（２）の置換基を有しているスルフィニル基の置換基としては、アルキル基またはチエニル基が挙げられる。
上記（３）の置換基を有しているスルホニル基の置換基としては、アルキル基またはチエニル基が挙げられる。
上記（４）の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、置換基を有していてもよい水酸基、ジアルキルアミノ基またはヘテロ原子として硫黄原子、窒素原子および酸素原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する単環複素環式基（当該単環複素環式基は置換基を有していてもよい。）が挙げられる。当該置換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、アルキル基、アルキルスルホニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。当該単環複素環式基としては、トリアゾリル基またはテトラゾリル基が挙げられる。当該単環複素環式基の置換基としては、アルキル基が挙げられる。
【００１７】
本発明において、Ｒ１の置換基を有しているチオール基の置換基としては、置換基を有しているピリミジニル基、置換基を有しているカルボニル基または置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。置換基を有しているピリミジニル基の置換基としては、水酸基が挙げられる。置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、アルキル基が挙げられる。置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシアルカノイルアミノ基、モルホリノカルボニルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアミノ基、アルカノイルオキシ基または水酸基が挙げられる。
【００１８】
本発明において、Ｒ１の置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、水酸基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基またはヘテロ原子として硫黄原子、窒素原子および酸素原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する単環複素環式基（当該単環複素環式基は置換基を有していてもよい。）が挙げられる。置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、水酸基で置換されているピリジル基、ピリミジニル基、アルキルピリド基、または水酸基もしくはシアノ基で置換されていてもよいアルキル基が挙げられる。当該アミノ基の置換基は、アミノ基に１〜２個置換していてもよい。当該単環複素環式基としては、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基またはピロリジノ基が挙げられる。当該単環複素環式基の置換基としては、アルキル基、水酸基、オキソ基、ピリミジニル基、アルキルスルホニル基、アルカノイル基またはヒドロキシアルキル基が挙げられる。
【００１９】
本発明において、Ｒ１の置換基を有しているスルフィニル基の置換基としては、水酸基または置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基が挙げられる。
本発明において、Ｒ１の置換基を有しているスルホニル基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基またはアルカノイルオキシ基が挙げられる。
【００２０】
本発明において、Ｒ１が式：
で示される基である場合、Ｒ１１の
（１）置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリル基、置換基を有しているアミノ基またはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基であって、当該複素環式基は置換基を有していてもよく、さらに当該複素環式基に含まれる窒素原子もしくは硫黄原子は酸化されていてもよい基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、アルカノイル基、ベンジルオキシ基、アルキルアミノカルボニル基、水酸基でアルキル基部分が置換されていてもよいジアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニル基およびアルキル基で置換されているアミノ基、アルカノイル基およびアルキル基で置換されているアミノ基、アルコキシ基、ハロゲン原子、テトラゾリル基、フリル基、水酸基、アルキルチオ基、２−アミノチアゾリル基、２−チオール−４−アルキルチアゾリル基、シクロアルキル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、チエニル基または５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルコキシ基の置換基としては、アルコキシ基、ハロゲン原子または水酸基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアリル基の置換基としては、ニトロ基またはアミノ基が挙げられ、アリル基としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントニル基またはアントラセニル基等が挙げられる。当該置換基を有しているアミノ基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基および水酸基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基が挙げられ、モノ置換またはジ置換されている。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。これら複素環式基の中でも、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピリジル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などが好適に用いられる。当該複素環式基の置換基としては、アルコキシカルボニル基、アルキル基、ベンジルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、水酸基、オキソ基またはホルミル基が挙げられる。
【００２１】
（２）置換基を有しているスルホニル基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基、ジアルキルアミノ基、またはアルケニル基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子または水酸基が挙げられる。
【００２２】
本発明において、Ｒ２としては、水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す。
本発明において、Ｒ２の置換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、アルキル基が挙げられる。
本発明において、Ｒ２の置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、アルキル基が挙げられる。
本発明において、Ｒ２の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、アルコキシ基が挙げられる。
本発明において、Ｒ２の置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、水酸基、アルコキシ基またはアルキルアミノ基が挙げられる。
【００２３】
本発明において、Ｚとしては、酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基が挙げられる。
【００２４】
本発明において、Ｒ３としては、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。Ｒ３の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基、アルカノイル基、ハロゲン原子、アルコキシ基またはアルキルアミノ基が挙げられる。
【００２５】
本発明において、Ｒ４ａとしては、置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。
本発明において、Ｒ４ｂとしては、置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。
【００２６】
本発明の化合物としては、Ｒ１が置換基を有していてもよいアルキル基であるものが好ましい。当該アルキル基の置換基としては、ジアルキルアミノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、水酸基、アルコキシカルボニル基またはヒドロキシアルキルアミノカルボニルオキシ基が好ましい。
【００２７】
本発明の化合物としては、Ｒ１が置換基を有していてもよい水酸基であるものが好ましい。このうち、Ｒ１が置換基を有していてもよいアルコキシ基であるものが好ましい。このうち他に、置換基を有しているカルボニルオキシ基であるものが好ましい。当該アルコキシ基の置換基としては、水酸基、アルキルスルホニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリアゾリル基、アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基またはアルコキシ基が好ましく、さらに、水酸基またはテトラヒドロピラニルオキシ基が好ましい。当該カルボニルオキシ基の置換基としては、モルホリノ基；イミダゾリル基；水酸基、モルホリノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルカノイルオキシ基もしくはカルボキシル基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノ基；水酸基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、アルコキシアルキルアミノカルボニル基、アルキルチオアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルフィニルアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルホニルアルキルアミノカルボニル基もしくはヒドロキシアルキル基で置換されているピペリジノ基；ヒドロキシアルカノイル基もしくはアルコキシアルカノイル基で置換されているピペリジニルアミノ基；硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリノ基；オキソピロリジニル基；オキソテトラヒドロチアゾリニル基；またはジアルキルアミノスルホニルアミノ基が好ましく、さらに、水酸基でアルキル基部分が置換されているアルキルアミノ基が好ましい。
【００２８】
本発明の化合物としては、Ｒ１が置換基を有しているチオール基であるものが好ましい。当該チオール基の置換基としては、アルカノイル基；または水酸基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシアルカノイルアミノ基、モルホリノカルボニルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアミノ基もしくはアルカノイルオキシ基で置換されていてもよいアルキル基が好ましく、さらに水酸基で置換されているアルキル基が好ましい。
【００２９】
本発明の化合物としては、Ｒ１が置換基を有しているカルボニル基であるものが好ましい。当該カルボニル基の置換基としては、水酸基；アルコキシ基；ピリミジルアミノ基；アルキルピリド基およびアルキル基で置換されているアミノ基；水酸基もしくはシアノ基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノ基；ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ基；水酸基でピリジル基部分が置換されていてもよいピリジルアミノ基；水酸基もしくはオキソ基で置換されているピペリジノ基；オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基もしくはアルカノイル基で置換されているピペラジノ基；モルホリノ基；チオモルホリノ基；またはヒドロキシアルキル基もしくは水酸基で置換されているピロリジノ基が好ましく、さらに、ピリミジニルアミノ基もしくはヒドロキシピペラジノ基が好ましい。
【００３０】
本発明の化合物としては、Ｒ１が置換基を有しているスルフィニル基であるものが好ましい。当該スルフィニル基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルキル基または水酸基が好ましく、さらに、水酸基で置換されていてもよいアルキル基が好ましい。
【００３１】
本発明の化合物としては、Ｒ１が置換基を有しているスルホニル基であるものが好ましい。当該スルホニル基の置換基としては、水酸基またはアルカノイルオキシ基で置換されていてもよいアルキル基が好ましく、さらに、水酸基で置換されていてもよいアルキル基が好ましい。
【００３２】
本発明の化合物としては、Ｒ１が式：
で示される基であり、
Ｒ１１が、置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ１２が水素原子またはアルキル基であるものが好ましい。このうち、Ｒ１１が置換基を有しているカルボニル基、Ｒ１２が水素原子またはアルキル基であるものが好ましく、さらにＲ１１が置換基を有していてもよいアルカノイル基、置換基を有していてもよいアミノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、アルカノイル基で置換されていてもよいピペリジニルカルボニル基がそれぞれ好ましい。このうち他に、Ｒ１１が置換基を有しているスルホニル基、Ｒ１２が水素原子またはアルキル基であるものが好ましい。当該アルカノイル基の置換基としては、アルカノイル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニル基およびアルキル基で置換されているアミノ基、アルカノイル基およびアルキル基で置換されているアミノ基、フェニル基で置換されていてもよいアルコキシ基、フリル基、テトラゾリル基、水酸基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、２−アミノチアゾリル基、２−オキソピロリジノ基、２−チオール−４−アルキルチアゾリジニル基またはシクロアルキル基が好ましく、さらに、水酸基が好ましい。当該アミノカルボニル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキル基が好ましく、さらに、アルキル基が好ましい。当該スルホニル基の置換基としては、水酸基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基またはジアルキルアミノ基が好ましく、さらに、アルキル基が好ましい。
【００３３】
本発明の化合物〔Ｉ〕としては、環Ａが、式：
で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：
で示されるベンゼン環であり、Ａ１が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であり、Ａ２が水素原子またはハロゲン原子であり、Ａ３が水素原子であり、Ｂ１が水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基またはトリハロゲノアルキル基であり、Ｂ２が水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基またはトリハロゲノアルキル基であり、Ｂ３が水素原子であり、Ｒ１が水酸基；ジアルキルアミノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、水酸基、アルコキシカルボニル基、モルホリノアミノカルボニル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルオキシ基もしくはアルキルピペラジノカルボニル基で置換されているアルキル基；ジヒドロキシピリミジニルチオ基；アルカノイルチオ基；水酸基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシアルカノイルアミノ基、モルホリノカルボニルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアミノ基もしくはアルカノイルオキシ基で置換されていてもよいアルキルチオ基；ジアルキルチオニウム基；水酸基、アルキルスルホニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリアゾリル基、アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基；モルホリノカルボニルオキシ基；イミダゾリルカルボニルオキシ基；水酸基、モルホリノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルカノイルアミノ基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルカノイルオキシ基もしくはカルボキシル基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルオキシ基；水酸基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、アルコキシアルキルアミノカルボニル基、アルキルチオアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルフィニルアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルホニルアルキルアミノカルボニル基もしくはヒドロキシアルキル基で置換されているピペリジノカルボニルオキシ基；水酸基で置換されているジアルキルアミノカルボニルオキシ基；ヒドロキシアルカノイル基もしくはアルコキシアルカノイル基で置換されているピペリジニルアミノカルボニルオキシ基；硫黄原子がオキソ基で置換されていてもよいチオモルホリノカルボニルオキシ基；オキソピロリジニルカルボニルオキシ基；オキソテトラヒドロチアゾリニルカルボニルオキシ基；ジアルキルアミノスルホニルアミノカルボニルオキシ基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；ピリミジニルアミノカルボニル基；水酸基またはシアノ基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル基；ジ（ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル基；水酸基でピリジル基部分が置換されてるピリジルアミノカルボニル基；アルキルピリド基およびアルキル基で置換されているアミノカルボニル基；水酸基もしくはオキソ基で置換されているピペリジノカルボニル基；オキソ基、アルキル基、ピリミジニル基、アルキルスルホニル基もしくはアルカノイル基で置換されているピペラジノカルボニル基；モルホリノカルボニル基；硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリノカルボニル基；ヒドロキシアルキル基または水酸基で置換されているピロリジノカルボニル基；水酸基で置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；ヒドロキシスルフィニル基；水酸基もしくはアルカノイルオキシ基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；または、式：
で示される基であり、Ｒ１１がアルカノイル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニル基およびアルキル基で置換されているアミノ基、アルカノイル基およびアルキル基で置換されているアミノ基、ハロゲン原子、フェニル基で置換されていてもよいアルコキシ基、テトラゾリル基、水酸基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、２−アミノチアゾリル基、２−オキソピロリジノ基、２，２−ジアルキル−１，３−ジオキシラニル基、２−チオール−４−アルキルチアゾリニル基、シクロアルキル基および５−アルキル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル基；アミノ基もしくはニトロ基で置換されていてもよいフェニルカルボニル基；アルキル基または水酸基で置換されていてもよいピリジルカルボニル基；ホルミル基もしくはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいフリルカルボニル基；チエニルカルボニル基；アルカノイル基で置換されているピラジニルカルボニル基；モルホリノカルボニル基；ベンジルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、水酸基もしくはオキソ基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；テトラヒドロフリルカルボニル基；アルコキシカルボニル基もしくはアルカノイル基で置換されているピペリジニルカルボニル基；硫黄原子がオキソ基で置換されていてもよいチオモルホリノカルボニル基；３−アルキル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンカルボニル基；ハロゲン原子、水酸基もしくはアルコキシ基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル基；水酸基でアルキル基部分が置換されていてもよいジアルキルアミノカルボニル基；アルコキシ基、水酸基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；水酸基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；アルケニルスルホニル基；またはジアルキルアミノスルホニル基であり、Ｒ１２が水素原子またはアルキル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｚが酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基であり、Ｒ３が水酸基で置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ４が水素原子または水酸基で置換されていてもよいアルキル基である化合物が挙げられる。このうち、環Ａが、式：
で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：
で示されるベンゼン環であり、Ａ１がアルキル基であり、Ａ２がハロゲン原子であり、Ａ３が水素原子であり、Ｂ１がハロゲン原子またはトリハロゲノメチル基であり、Ｂ２がハロゲン原子またはトリハロゲノメチル基であり、Ｂ３が水素原子であり、Ｒ１が水酸基；水酸基で置換されているアルキルチオ基；水酸基でアルキル基部分が置換されているアルキルアミノカルボニルオキシ基；水酸基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；または、式：
で示される基であり、Ｒ１１が水酸基で置換されているアルカノイル基であり、Ｒ１２が水素原子またはアルキル基である化合物が好ましい。
【００３４】
本発明の化合物〔Ｉ〕は、遊離の形でも、また薬理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に使用することができる。
本発明の化合物〔Ｉ〕の薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
また、本発明の化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩とは、その分子内塩やそれらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含む。
【００３５】
本発明の化合物〔Ｉ〕は、不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体およびその混合物のいずれも含むものである。本発明においては、これら光学異性体の中でも、ピペリジン環の２位（環Ａの接続位）がＲ配置の化合物が好ましく、特に、ピペリジン環の２位（環Ａの接続位）がＲ配置、４位（Ｒ１の接続位）がＳ配置の化合物が好ましい。
【００３６】
本発明の化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩は、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にＳＰ受容体拮抗作用を有し、哺乳動物（例えば、マウス、モルモット、スナネズミ、フェレット、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する、炎症もしくはアレルギー性疾患（例えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支炎、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、眼炎、膀胱炎など）、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、精神分裂症、パーキンソン病、うつ病、不安、心身症、モルヒネ依存症、痴呆（例えば、アルツハイマー病など）など〕、消化器疾患［例えば、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）など］、悪心、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁など）、循環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、血栓症など）および免疫異常などの安全な予防、治療薬として有用である。とりわけ、本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩は、脳内移行性が高く、且つリン脂質症誘導能がないため毒性発現に繋がる可能性が低く（安全性が高く）、副作用を殆ど示さないため、嘔吐、うつ病などの中枢神経系疾患、頻尿などの排尿異常の予防、治療薬として有用である。
【００３７】
本発明の化合物またはその薬理的に許容しうる塩は、例えば、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２５４巻、２２１−２２７頁（１９９４年）記載の方法に準じて、ニューロキニン−１受容体結合作用を測定することができ、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２６５巻、１７９−１８３頁（１９９４年）記載の方法に準じて、脳内移行性を測定することができ、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）１１９巻、９３１−９３６頁（１９９６年）記載の方法に準じて、嘔吐に対する作用を測定することができ、また、ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ）、１５５巻、１号、３５５−３６０頁（１９９６年）記載の方法に準じて、頻尿抑制作用を測定することができる。
【００３８】
本発明の化合物〔Ｉ〕およびその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体を用いて、適当な製剤とすることができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸ナトリウム等）等をあげることができる。また、これら医薬製剤は、経口投与する場合には、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非経口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴剤として、あるいは坐剤等とすることができる。
【００３９】
本発明の化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態あるいは疾患の程度によって異なるものの、通常、１日あたりの投与量は、経口投与の場合には、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜１ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。
【００４０】
〔Ａ法〕
本発明の化合物のうち、一般式〔Ｉ’〕：
式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ１は置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルフィニル基、置換基を有しているスルホニル基、または式：
で示される基であり、Ｒ１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ１２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４ａは置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４ｂは置換基を有していてもよいアルキル基を表す、
で示される化合物は、例えば、一般式〔ＩＩ〕：
式中、環Ａ、Ｒ１およびＲ２は前記と同一意味を有する、
で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕：
式中、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物とをウレア化剤の存在下、反応させることにより製することができる。
【００４１】
〔Ｂ法〕
本発明の化合物のうち、一般式〔Ｉ−ｂ〕：
式中、Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基を表し、環Ａ、環Ｂ、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物は、一般式〔Ｉ−ｃ〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１２、Ｒ２、Ｚ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物と一般式〔ＶＩ〕：
Ｒ１１−Ｘ２ 〔ＶＩ〕
式中、Ｒ１１は前記と同一意味を有し、Ｘ２は脱離基を表す、
で示される化合物とを反応させることにより製することができる。
【００４２】
〔Ｃ法〕
本発明の化合物のうち、一般式〔Ｉ−ｄ〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｚ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物は、一般式〔ＶＩＩ〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｚ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有し、Ｒ７はハロゲン原子を表す、
で示される化合物と一般式〔ＶＩ−ａ〕：
ＣＨ３ＣＯＳ−Ｘ５ 〔ＶＩ−ａ〕
式中、Ｘ５は水素原子または金属を表す、
で示される化合物とを反応させることにより製することができる。
【００４３】
〔Ｄ法〕
本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち、一般式〔Ｉ−ａ〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｚ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物は、例えば、一般式〔ＩＶ〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｚ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物を還元することにより製することができる。
【００４４】
〔Ｅ法〕
本発明の化合物のうち、一般式〔Ｉ−ｂ〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２、Ｚ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物は、一般式〔ＩＶ〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｚ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物と一般式〔Ｖ〕：
式中、Ｘ１は水素原子、水酸基、珪素原子、リチウム原子またはマグネシウム原子を表し、Ｒ１１およびＲ１２は前記と同一意味を有する、
で示される化合物とを反応させることにより製することができる。
【００４５】
〔Ｆ法〕
本発明の化合物のうち、一般式〔Ｉ−ｅ〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｚ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有し、Ｒ１４は置換基を有していてもよいカルボキシル基を表す、
で示される化合物は、一般式〔ＩＶ〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｚ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物と一般式〔ＶＩ−ｂ〕：
Ｘ２ＣＨ２Ｒ１４ 〔ＶＩ−ｂ〕
式中、Ｘ２は脱離基を表し、Ｒ１４は前記と同一意味を有する、
で示される化合物とを反応させ、得られる一般式〔ＶＩＩＩ〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１４、Ｚ、Ｒ２、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物を還元することにより製することができる。
【００４６】
〔Ｇ法〕
本発明の化合物のうち、一般式〔Ｉ’’〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物は、一般式〔ＩＩ〕：
式中、環Ａ、Ｒ１およびＲ２は前記と同一意味を有する、
で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ’〕：
式中、環Ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物とをウレア化剤の存在下反応させることにより製することができる。
【００４７】
これら〔Ａ法〕〜〔Ｇ法〕は、以下のようにして実施することができる。
〔Ａ法〕
化合物〔ＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ〕との反応は、ウレア化剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。ウレア化剤としては、式：
式中、Ｗ１およびＷ２は、同一または異なって脱離基を表す、
で示されるようなものが挙げられる。Ｗ１およびＷ２としては、同一または異なってイミダゾリル基、ハロゲン原子またはフェノキシ基のようなものが挙げられる。具体的には、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲンのようなものが好ましく、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンまたはホスゲン等のカルボニルジハライドを用いることができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。
【００４８】
さらに、本反応は、化合物〔ＩＩ〕とウレア化剤、式：
式中、Ｗ１およびＷ２は、同一または異なって脱離基を表す、
を反応させ、一般式〔ＩＸ−ａ〕：
式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＷ２は前記と同一意味を有する、
とした後、次いで、化合物〔ＩＸ−ａ〕をその反応性誘導体へ導き、化合物〔ＩＩＩ〕と反応させるか、または、化合物〔ＩＩＩ〕とウレア化剤、式：
式中、Ｗ１およびＷ２は前記と同一意味を有する、
を反応させ、一般式〔ＩＸ−ｂ〕：
式中、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＷ２は前記と同一意味を有する、
とした後、次いで、化合物〔ＩＸ−ｂ〕をその反応性誘導体へ導き、化合物〔ＩＩ〕と反応させることにより、化合物〔Ｉ〕を製することもできる。
【００４９】
反応性誘導体としては、例えば、化合物〔ＩＸ−ａ〕または化合物〔ＩＸ−ｂ〕において、Ｗ２を、式：
で示されるような基に誘導した化合物が挙げられる。
【００５０】
化合物〔ＩＩ〕または化合物〔ＩＩＩ〕とウレア化剤の反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。
【００５１】
化合物〔ＩＸ−ａ〕または化合物〔ＩＸ−ｂ〕をその反応性誘導体へ導く反応は、ヨウ化メチルのような反応性誘導化剤を用いて、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。
【００５２】
それぞれの反応性誘導体と化合物〔ＩＩＩ〕または化合物〔ＩＩ〕との反応は、塩基の存在下、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、塩基としては、例えば、トリエチルアミンなどを用いることができ、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。
【００５３】
〔Ｂ法〕
化合物〔Ｉ−ｃ〕と化合物〔ＶＩ〕との反応は、例えば、Ｘ２が水酸基等の場合は、縮合剤の存在下または非存在下、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤としては、カルボン酸とアミンからアミド結合形成反応に用いられる、１，１’−カルボニルイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸イソブチルまたはＮ−メチルモルホリン等を用いることができる。本反応は例えば、−２０℃〜５０℃で実施することができる。また、例えば、Ｘ２がハロゲン原子等の場合は、例えば、縮合剤を用いないで、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等を適宜用いることができる。
【００５４】
〔Ｃ法〕
化合物〔ＶＩＩ〕と化合物〔ＶＩ−ａ〕との反応は、例えば、適当な溶媒中で実施することができる。Ｘ５の金属としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属が挙げられ、このうちアルカリ金属が好ましい。アルカリ金属としては、リチウム、カリウムおよびナトリウムが挙げられ、アルカリ土類金属としては、マグネシウム、カルシウムなどが挙げられる。本反応は例えば、−５０℃〜１５０℃、好ましくは、１０℃〜１００℃で実施することができ、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル等を適宜用いることができる。
【００５５】
〔Ｄ法〕
化合物〔ＩＶ〕の還元反応は、還元剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムのようなものが好ましく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ナトリウム ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド等のアルミニウムヒドリドを用いることができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、−７０℃〜還流下、好ましくは、−７０℃〜２０℃で実施することができる。
【００５６】
〔Ｅ法〕
化合物〔ＩＶ〕と化合物〔Ｖ〕との反応は、適当な溶媒中、還元的アミノ化反応に付することにより実施することができる。本還元的アミノ化反応は、酸性条件下、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤またはパラジウム等の還元触媒と共に水素添加により実施することができる。化合物〔Ｖ〕における基〔Ｘ１〕としては、水素原子または水酸基が好ましく、例えば、水素原子、水酸基、珪素原子、リチウム原子またはマグネシウム原子が挙げられる。溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、ジクロロメタン、酢酸、エタノール、メタノール等を適宜用いることができる。化合物〔Ｖ〕の塩としては、塩酸塩、酢酸塩等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、−１０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜３０℃で実施することができる。
【００５７】
〔Ｆ法〕
化合物〔ＩＶ〕と化合物〔ＶＩ−ｂ〕との反応は、例えば、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。化合物〔ＶＩ−ｂ〕における脱離基〔Ｘ２〕としては、ジエチルホスホノ基、トリフェニルホスフィニル基等が挙げられる。塩基としては、例えば、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム等を、また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、−３０℃〜８０℃、好ましくは、−２０℃〜３０℃で実施することができる。
また、化合物〔ＶＩＩＩ〕の還元反応は、常法により、パラジウム等の還元触媒と共に水素添加することにより実施することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、０℃〜５０℃で実施することができる。
【００５８】
〔Ｇ法〕
化合物〔ＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ’〕との反応は、ウレア化剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。ウレア化剤としては、式：
式中、Ｗ１およびＷ２は前記と同一意味を有する、
で示されるようなものが挙げられる。Ｗ１およびＷ２としては、同一または異なってイミダゾリル基、ハロゲン原子またはフェノキシ基のようなものが挙げられる。具体的には、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲンのようなものが好ましく、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンまたはホスゲン等のカルボニルジハライドを用いることができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。
【００５９】
さらに、本反応は、化合物〔ＩＩ〕とウレア化剤、式：
式中、Ｗ１およびＷ２は前記と同一意味を有する、
を反応させ、一般式〔ＩＸ−ａ〕：
式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＷ２は前記と同一意味を有する、
とした後、次いで、化合物〔ＩＸ−ａ〕をその反応性誘導体へ導き、化合物〔ＩＩＩ’〕と反応させるか、または、化合物〔ＩＩＩ’〕とウレア化剤、式：
式中、Ｗ１およびＷ２は前記と同一意味を有する、
を反応させ、一般式〔ＩＸ’〕：
式中、環Ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＷ２は前記と同一意味を有する、
とした後、次いで、化合物〔ＩＸ’〕をその反応性誘導体へ導き、化合物〔ＩＩ〕と反応させることにより、化合物〔Ｉ’’〕を製することもできる。
【００６０】
反応性誘導体としては、例えば、化合物〔ＩＸ−ａ〕または化合物〔ＩＸ’〕において、Ｗ２を、式：
で示されるような基に誘導した化合物が挙げられる。
【００６１】
化合物〔ＩＩ〕または化合物〔ＩＩＩ’〕とウレア化剤の反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。
【００６２】
化合物〔ＩＸ−ａ〕または化合物〔ＩＸ’〕をその反応性誘導体へ導く反応は、ヨウ化メチルのような反応性誘導化剤を用いて、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。
【００６３】
それぞれの反応性誘導体と化合物〔ＩＩＩ’〕または化合物〔ＩＩ〕との反応は、塩基の存在下、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、塩基としては、例えば、トリエチルアミンなどを用いることができ、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。
【００６４】
本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、上記の如くして得られる化合物の基Ｒ１および基Ｒ３を目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば、次の（ａ法）〜（ｑ法）の如く実施することができる。
【００６５】
（ａ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有している水酸基を含有する置換基（例えば、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有しているカルボニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基等）である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１に水酸基を含有した対応化合物を常法により、アルキル化、アシル化またはスルホニル化することにより、製することができる。例えば、アルキル化は−１０℃〜８０℃、アシル化は５℃〜８０℃、スルホニル化は５℃〜８０℃で実施することができる。
【００６６】
（ｂ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有しているアミノ基を含有する置換基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１にアミノ基を含有した対応化合物を常法により、アミノ基の置換基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の如きアリールアルコキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等の如きアルカノイル基、メチル基、エチル基、プロピル基等の如きアルキル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等の如きアルキルスルホニル基、ビニルスルホニル基等の如きアルケニルスルホニル基、ピリジル基等の如く複素環式基等）で置換することにより製するか、またはＮ，Ｎ’−サクシンイミジルカルボネート等の如きカルバメート合成用試薬を用い、例えばアルコキシアルキルアルコール等と反応することにより製することができる。置換は、置換基の種類に応じて、アルキル化、アシル化、スルホニル化、アリル化等の常法で適宜実施することができる。さらにアミノ基の水素原子を置換基により置換することにより、ジ置換体とすることもできる。本反応は、−２０℃〜５０℃で実施することができる。
【００６７】
また、基Ｒ１が置換基を有しているアミノ基を含有する置換基である目的化合物〔Ｉ〕がウレア結合を有している化合物の場合、対応するアミン化合物とウレア化剤を用いて、〔Ａ法〕と同様かまたは、特開平１０−１９５０３７号記載の方法に準じて、反応することにより製することができる。
【００６８】
さらに一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有しているアミノ基を含有する置換基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１に炭素−炭素二重結合を含有した対応化合物にアミノ基を含有している化合物を常法により付加することにより、製することができる。本反応は、例えば、溶媒を加熱還流下あるいは無触媒下にて行うことができる。
【００６９】
（ｃ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１がアミノ基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１に保護されているアミノ基である対応化合物〔Ｉ〕から当該保護基を除去（脱保護）することにより製することができる。当該保護基の除去は常法（例えば、酸処理、塩基処理、接触還元等）によって実施することができる。本反応のうち、酸処理による反応は、例えば、５℃〜１２０℃、塩基処理による反応は５℃〜４０℃、接触還元による反応は、１０℃〜４０℃で実施することができる。
【００７０】
また、一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１がアミノ基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がニトロ基を含有している対応化合物〔Ｉ〕を還元することにより製することができる。還元は、酸の存在下、二塩化スズ、亜鉛等を反応させることにより、実施できる。本反応は、例えば、溶媒を加熱還流下にて行うことができる。
【００７１】
さらに、一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１がアミノ基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がカルボキシル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕をクルチウス転移反応等に付すことにより製することができる。クルチウス転移反応は、例えばアドバンスド オーガニック ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第４版、１０５４頁記載の方法により実施できる。すなわち、カルボキシル基をチオニルクロライド等により、酸クロライドにし、次いでアジ化ナトリウム等によりアジド化した後、加水分解することにより実施することができる。
【００７２】
（ｄ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が水酸基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が保護されている水酸基を含有している対応化合物〔Ｉ〕から当該保護基を常法により除去することにより製することができる。当該保護基の除去は、保護基の種類に応じて、酸処理、塩基処理、接触還元等によって実施することができる。本反応は、例えば、０℃〜８０℃、とりわけ５℃〜５０℃で好適に進行する。
【００７３】
また、一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が水酸基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がホルミル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕を還元することにより製することができる。還元は、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、反応させることにより、実施できる。本反応は、例えば、−８０℃〜８０℃、とりわけ−７０℃〜２０℃で好適に進行する。
【００７４】
さらに、一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が水酸基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がエステルやカルボキシル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕を還元することにより製することができる。還元は、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤の存在下、反応させることにより、実施できる。本反応は、例えば、−５０℃〜２００℃、とりわけ、−２０℃〜６０℃で好適に進行する。
【００７５】
（ｅ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が水酸基であって、そのＲ１の結合部に不斉中心を持っている場合には、例えば、光延らの方法（シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１〜２８頁、１９８１年）に準じて、その立体配置を逆の配置に変換することができる。具体的には、トリフェニルホスフィン、安息香酸およびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下、適当な溶媒中、反応させることにより変換することができる。本反応は、例えば、０℃〜６０℃、とりわけ、５℃〜４０℃で好適に進行する。
【００７６】
（ｆ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有していてもよいチオール基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１に水酸基を有している対応化合物〔Ｉ〕とチオール基を含有している対応化合物を、例えば、光延らの方法（シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１〜２８頁、１９８１年）に準じて、反応することにより製することができる。具体的には、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下、適当な溶媒中、反応させることにより実施することができる。本反応は、例えば、溶媒の還流下で実施することができる。
【００７７】
一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有していてもよいチオール基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１にハロゲン原子を含有している対応化合物〔Ｉ〕とチオール基を含有している対応化合物を反応することにより、製することができる。本反応は、例えば、−５０℃〜１５０℃、とりわけ、１０℃〜１００℃で好適に進行する。
また、さらに基Ｒ１にアルキルチオ基を含有している目的化合物は、基Ｒ１にチオール基を含有している対応化合物〔Ｉ〕またはチオール基を保護した（例えば、アセチル化したチオール基）対応化合物を塩基の存在下、アルキル化することにより、製することができる。本反応は、例えば、−１０℃〜８０℃、とりわけ、５℃〜５０℃で好適に進行する。
【００７８】
（ｇ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有しているアミノ基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１に水酸基を含有している対応化合物〔Ｉ〕を例えば、光延らの方法（シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１〜２８頁、１９８１年）に準じて、アミノ化することにより製することができる。
【００７９】
（ｈ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が遊離カルボキシル基を含有する目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がエステル化されたカルボキシル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕を常法により、脱エステル化（例えば、エステル残基の種類に応じて水酸化ナトリウム等の塩基による加水分解、トリフルオロ酢酸、塩化水素、臭化水素等による酸処理、水素雰囲気下、パラジウム（黒）、パラジウム炭素等を用いた還元等）することにより製することができる。本脱エステル化反応のうち、例えば、塩基による加水分解反応は５℃〜７０℃、酸処理は５℃〜８０℃、還元は１０℃〜４０℃で実施することができる。
【００８０】
（ｉ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１がアミド結合を含有する目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が遊離のカルボキシル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕と対応するアミン化合物、または基Ｒ１が遊離のアミノ基を含有している対応化合物〔Ｉ〕と対応するカルボン酸化合物とを縮合剤の存在下、または非存在下反応させることにより製することができる。縮合剤としては、カルボン酸とアミンからアミド結合形成反応に通常用いられる、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸イソブチルまたはＮ−メチルモルホリン等を用いることができる。本反応は、例えば、−２０℃〜５０℃で実施することができる。
【００８１】
（ｊ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１における置換基の窒素原子がオキソ基で置換された（窒素原子が酸化された）複素環式基を含有する基（例えば、Ｎ−オキソモルホリノ基等）である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が複素環式基を含有している基である対応化合物〔Ｉ〕を酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、オキソン等）で処理することにより製することができる。本反応は、例えば、５℃〜５０℃で好適に進行する。
【００８２】
（ｋ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が上記（ｊ法）以外に、窒素原子が酸化された複素環式基を含有する基（例えば、Ｎ−アルキル−４−モルホリニオ基等）である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が複素環式基を含有している基である対応化合物〔Ｉ〕とアルキルハライドとを反応することにより製することができる。本反応は、例えば、２０℃〜８０℃で好適に進行する。
【００８３】
（ｌ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ３がアルキル基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ３が水素原子である対応化合物〔Ｉ〕を常法により、アルキル化することにより製することができる。当該アルキル基は置換基を有していてもよい。本反応は、例えば、２０℃〜８０℃で好適に進行する。
【００８４】
（ｍ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１における置換基の硫黄原子がオキソ基で一つ置換された基を含有する基（例えば、スルフィニル基等）である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がチオ基を含有している基である対応化合物〔Ｉ〕を酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン等）で処理することにより製することができる。本反応は、例えば、−８０℃〜１５０℃、とりわけ０℃〜４０℃で好適に進行する。
【００８５】
（ｎ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１における置換基の硫黄原子がオキソ基で２つ置換された基を含有する基（例えば、スルホニル基等）である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がチオ基を含有している基である対応化合物〔Ｉ〕を酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン等）で処理することにより製することができる。本反応は、例えば、−８０℃〜１５０℃、とりわけ０℃〜４０℃で好適に進行する。
【００８６】
（ｏ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１がアミノ基を含有する基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１にカルボニル基を含有している基である対応化合物〔Ｉ〕を還元的アミノ化反応に付すことにより製することができる。本反応は、前記〔Ｅ法〕と同様に処理することにより実施することができる。
【００８７】
（ｐ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１がスルフィン酸を含有する目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がアルキルスルフィニル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕を、例えば、文献（シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、４月号、３７５−３７７頁、１９９７年）に準じて、製することができる。
【００８８】
（ｑ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１がイミダゾリジニル基またはヘキサヒドロピリミジニル基を含有する目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がアミノアルキルアミノ基を含有している対応化合物を環化することにより製することができる。本反応は、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール等の様な縮合剤の存在下、実施することができる。本反応は、例えば、−２０℃〜５０℃で実施することができる。
【００８９】
上記（ａ法）〜（ｑ法）に記載の反応に用いる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば、特に限定されず、例えば、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラアミド、ベンゼン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、アルコール、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジン、酢酸、ジエチルエーテル、メトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水またはこれらの混合溶媒を適宜選択して用いることができる。
【００９０】
なお、本発明の原料化合物〔ＩＶ〕は新規化合物であり、例えば、下式化学反応式のようにして製造することができる。
式中、Ｒ５１はアルキル基を表し、Ｒ６１はアミノ基の保護基を表し、Ｒ５２は末端で結合していてもよいアルキル基を表し、Ｘ３は脱離基を表し、Ｘ４は脱離基を表し、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する。
【００９１】
つまり、ピリジン化合物〔ＩＸ〕とグリニャール化合物〔Ｘ〕とを縮合してさらにアミノ基を保護し、化合物〔ＸＩ〕を得、次いで還元反応に付し、化合物〔ＸＩＩ〕を得る。さらに、化合物〔ＸＩＩ〕のカルボニル基をケタールによって保護して、化合物〔ＸＩＩＩ〕を製した後、アミノ基の保護基を除去し、化合物〔ＸＩＶ〕を得る。次いで化合物〔ＸＩＶ〕と化合物〔ＸＶ〕とを縮合反応に付し、化合物〔ＸＶＩ〕を得、化合物〔ＸＶＩＩ〕と反応するか、もしくは、化合物〔ＸＩＶ〕と化合物〔ＩＩＩ〕とを縮合反応に付し、得られる化合物〔ＸＶＩＩＩ〕の保護基を除去し、化合物〔ＩＶ〕を得る。
【００９２】
本発明の原料化合物〔ＩＩＩ〕は、例えば、下記化学反応式のようにして製造することができる。
式中、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する。
【００９３】
つまり、化合物〔ＸＩＸ〕をグリニャール反応に付し、次いでイソニトリル化反応に付す。得られた化合物を加水分解することにより化合物〔ＸＸ〕を得、次いで化合物〔ＸＸ〕を脱ホルミル反応に付すことにより、化合物〔ＩＩＩ〕を得る。
【００９４】
化合物〔ＩＶ〕は、不斉炭素を有しており、当該不斉炭素に基づく光学異性体が存在するが、上記化合物〔ＸＩＶ〕の光学異性体を用いることにより、所望の光学異性体化合物〔ＩＶ〕を得ることができる。
【００９５】
化合物〔ＸＩＶ〕の光学異性体は、化合物〔ＸＩＶ〕のラセミ混合物を常法により、光学分割することにより得られる。光学分割は、例えば、化合物〔ＸＩＶ〕とＮ−アシル−光学活性アミノ酸またはＮ−スルホニル−光学活性アミノ酸を作用させ、生成する２種のジアステレオマー塩の溶解度差を利用して、一方のジアステレオマー塩を分離・採取することことにより実施することができる。
【００９６】
Ｎ−アシル−光学活性アミノ酸のアシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、トシル基またはベンジルオキシカルボニル基が挙げられ、光学活性アミノ酸としては、例えば、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−バリン、Ｌ−トレオニン、Ｄ−フェニルアラニンまたはＤ−フェニルグリシンが挙げられる。
【００９７】
また、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕のうち、化合物〔ＩＩ−ａ〕は、例えば、下式化学反応式のようにして製造することができる。
式中、環Ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ６１およびＸ１は前記と同一意味を有する。
【００９８】
つまり、化合物〔ＸＩＩ〕と化合物〔Ｖ〕を還元的アミノ化反応に付し、得られる化合物〔ＸＸＩ〕のアミノ基の保護基を除去することにより、化合物〔ＩＩ−ａ〕が得られる。還元的アミノ化は、〔Ｅ法〕と同様にして実施することができる。
【００９９】
上記化合物〔ＩＶ〕を製造するにあたり、各中間体化合物は化学反応式に示しているものだけでなく、反応に関与しなければ、その塩またはその反応性誘導体も、適宜、用いることができる。
【０１００】
また、さらに本発明の原料化合物のうち、一般式〔ＸＸＩＩ〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物は、下記のようにして製造することができる。
【０１０１】
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ６１は前記と同一意味を有する。
【０１０２】
つまり、化合物〔ＩＶ〕を還元的アミノ化反応に付し、得られた化合物〔Ｉ−ｃ〕からアミノ基の保護基を除去することにより、化合物〔ＸＸＩＩ〕が得られるか、または、化合物〔ＩＶ〕とアンモニアを用いて還元的アミノ化反応に付すことにより、化合物〔ＸＸＩＩ〕が得られる。
【０１０３】
また、本発明の原料化合物のうち、一般式〔ＩＩ−ｂ〕：
式中、環Ａは前記と同一意味を有する、
で示される化合物および一般式〔ＩＩ−ｃ〕：
式中、Ｒ５３は置換基を表し、環Ａは前記と同一意味を有する、
で示される化合物は下記のようにして製造することができる。
【０１０４】
Ｒ５３の置換基としては、Ｒ１が置換基を有していてもよい水酸基である場合の置換基が挙げられる。
式中，環ＡおよびＲ６１は前記と同一意味を有する。
【０１０５】
つまり、化合物〔ＸＩＩ〕を還元し、化合物〔ＸＸＩＩＩ〕を得、得られた化合物〔ＸＸＩＩＩ〕のアミノ基の保護基の除去を行うことにより、化合物〔ＩＩ−ｂ〕を製造することができる。
【０１０６】
式中、環Ａ、Ｒ５３及びＲ６１は前記と同一意味を有する。
【０１０７】
また、上記のようにして得られた化合物〔ＸＸＩＩＩ〕の水酸基に置換基を導入し、化合物〔ＸＸＩＶ〕を得、得られた化合物〔ＸＸＩＶ〕のアミノ基の保護基の除去を行うことにより、化合物〔ＩＩ−ｃ〕を製造することができる。
【０１０８】
化合物〔ＩＩ−ｂ〕および〔ＩＩ−ｃ〕には、光学異性体が存在するが、前記の化合物〔ＸＩＶ〕の光学分割と同様の方法により、ラセミ混合物から光学分割することにより製造することができる。
【０１０９】
さらに、本発明の目的化合物および原料化合物の製造に際し、原料化合物ないし各中間体化合物が官能基を有する場合、上記で示した以外にも合成化学の常法により各官能基に適切な保護基を導入し、また、必要がなければ、それら保護基を、適宜、除去してもよい。
【０１１０】
本明細書において、アルキル基とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。アルケニル基とは、例えば、ビニル基、アリール基、プロペニル基、イソプロペニル基等、炭素数２〜７の直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味し、好ましくは炭素数２〜４のものを意味する。アルコキシ基とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味し、アルカノイル基とは、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルカノイル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等、炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味し、好ましくは炭素数３〜６のものを意味する。さらに、ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素が挙げられる。
【実施例】
【０１１１】
実施例１
Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチル）フェニル−１−メチル｝エチル−Ｎ−メチルアミン２．８ｇのテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール３．２ｇを加えて還流条件下１６時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去してクロロホルムと水を加えて分液し、有機層をさらに２回水洗、乾燥、濃縮した。残渣のアセトニトリル５０ｍｌ溶液にヨウ化メチル３ｍｌを加え７０℃で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮して、残渣にテトラヒドロフラン５０ｍｌを加え、この溶液に（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．１ｇとトリエチルアミン１．５ｍｌを順次加えて７０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を濃縮して、残渣にクロロホルムと水を加えて分液した。有機層を再度洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製することにより、下記第１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン２．２ｇを得た。
【０１１２】
実施例２
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン１３２ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール４２ｍｇを加え、加熱還流下に２時間攪拌した。さらにエタノールアミン０．３ｍｌを加え同温で１時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、下記第１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン１２３ｍｇを得た。
【０１１３】
実施例３−４
対応原料化合物を用いて、実施例２と同様に処理することにより、下記第１表記載の化合物を得た。
【０１１４】
実施例５
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン２．０ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、四臭化炭素１．６６ｇおよびトリフェニルフォスフィン１．３１ｇを加え、室温下、２時間撹拌した。溶液にジエチルエーテル８０ｍｌを加え、撹拌した後、析出した不溶物をろ去した。ろ液を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）で精製することにより、下記第１表記載の（２Ｒ，４Ｒ）−４−ブロモ−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２ｇを得た。
【０１１５】
（２）上記（１）で得られた化合物２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液に、チオ酢酸カリウム１．１４ｇを加え、８０℃で一終夜撹拌した。反応溶液を濃縮した後、酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：１）で精製することにより、下記第１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．５ｇを得た。
【０１１６】
（３）上記（２）で得られた化合物２９０ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に、ヨウ化メチル０．２ｍｌと２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え、室温で一終夜撹拌した。反応溶液にクエン酸水溶液を加え中和した後、メタノールを留去した。残渣にクロロホルムを加え、洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製することにより、下記第１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルチオピペリジン２３０ｍｇを得た。
【０１１７】
（４）上記（３）で得られた化合物１２５ｍｇのクロロホルム５ｍｌ溶液に、３−クロロ過安息香酸２００ｍｇを加え、室温で一終夜撹拌した。この溶液にチオ硫酸ナトリウム五水和物を加え、クロロホルムにて抽出、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メタンスルホニルピペリジン１２０ｍｇを得た。
【０１１８】
実施例６
対応原料化合物を用いて、実施例５（１）−（３）と同様に処理することにより、下記第１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルチオ）ピペリジンを得た。
【０１１９】
実施例７−１０
対応原料化合物を用いて、実施例５（１）−（４）と同様に処理することにより、下記第１表および第２表記載の化合物を得た。
【０１２０】
実施例１１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１０４ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液５ｍｌに３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸２５ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３１ｍｇおよび１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール３８ｍｇを加えて室温で一終夜攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で２回洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：３）で精製することにより、下記第２表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチロイルアミノ）ピペリジン１０３ｍｇを得た。
【０１２１】
実施例１２
対応原料化合物を用いて、実施例１１と同様に処理することにより、下記第２表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチロイル）−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジンを得た。
【０１２２】
実施例１３
対応原料化合物を用いて、実施例１と同様に処理することにより、下記第３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを得た。
【０１２３】
実施例１４
対応原料化合物を用いて、実施例２と同様に処理することにより、下記第３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジンを得た。
【０１２４】
実施例１５−１７
対応原料化合物を用いて、実施例５（１）−（４）と同様に処理することにより、下記第３表記載の化合物を得た。
【０１２５】
参考例１
（１）３，５−ビストリフルオロメチルアセトフェノン１２．８ｇをジエチルエーテル２００ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却した後、メチルグリニヤール−ジエチルエーテルの３Ｍ溶液２０ｍｌを滴下した。反応溶液を１時間攪拌後、塩化アンモニウム水溶液、水、酢酸エチルを加えてさらに１０分攪拌した。分液で有機層を回収し飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮することにより油状物を得た。得られた油状物をトリメチルシリルシアニド２５ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却した後、濃硫酸１６ｍｌを滴下して１時間攪拌した。反応溶液を氷中に滴下した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液８０ｍｌを加えて攪拌した。この溶液をクロロホルムで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、０−５℃に冷却した。この溶液に水素化ナトリウム（６０％油状）４ｇを加え、ついでヨウ化メチル１０ｍｌを加えて０−５℃で２時間攪拌した。反応溶液に、水と酢酸エチルを順次加えて攪拌した後、分液した。有機層を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、｛Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチル）フェニル−１−メチル｝エチル｝−Ｎ−メチル｝ホルムアミド１３．５ｇを得た。
【０１２６】
（２）上記（１）で得られた化合物１３．５ｇのエタノール１００ｍｌ溶液に、濃水素化臭素水溶液（４９％）１００ｍｌを加えた後、６０℃で２時間攪拌した。反応溶液をよく冷やした炭酸ナトリウム水溶液中にゆっくり滴下した。この混合溶液をクロロホルムで２回抽出した後、水層に食塩を加えて再度クロロホルムで抽出した。全有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮することにより、下記第４表記載のＮ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチル）フェニル−１−メチル｝エチル｝−Ｎ−メチルアミン１１．２ｇを得た。
【０１２７】
参考例２
（１）マグネシウム１４．２ｇ、２−ブロモ−５−フルオロトルエン９３．１ｇ、テトラヒドロフラン５００ｍｌから調製したグリニヤール溶液に−２０℃、窒素気流下で４−メトキシピリジン５０ｍｌを滴下した。滴下終了後、同温にて２０分攪拌した。さらに、反応液を−５０℃に冷却し、−４０℃以下を保ちながらベンジルクロロカーボネート８５ｍｌを滴下した。滴下終了後、反応溶液をゆっくりと昇温し、−１５℃で氷２００ｇを加え３０分攪拌した。さらに、５Ｍクエン酸水溶液２００ｍｌを加え室温で１時間攪拌した。反応溶液から、テトラヒドロフランを減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル２００ｍｌを加え２回抽出した。全有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルでろ取して、洗浄することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン１４６．５ｇを得た。
【０１２８】
（２）１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン１９０ｇの酢酸４６００ｍｌ溶液に、亜鉛末９１ｇを加え、室温にて２４時間攪拌した。反応溶液から不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣に酢酸エチル４００ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）にて精製することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン１６６ｇを得た。
【０１２９】
（３）上記（２）で得られた化合物１３２ｇに、メタノール６５０ｍｌ、トリメトキシメタン８４ｍｌおよび強酸性樹脂ＩＲ−１２０（オルガノ株式会社製）２ｇを加え、室温にて３日間攪拌した。反応溶液から不溶物をろ別し、ろ液を濃縮することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシ−ピペリジン１４６ｇを得た。
【０１３０】
（４）上記（３）で得られた化合物３０ｇおよび１０％パラジウム−炭素３ｇをエタノール３００ｍｌに加え、水素雰囲気下室温にて３時間攪拌した。反応溶液から不溶物をろ別後、ろ液を濃縮し、残渣に酢酸エチル３００ｍｌを加えた。氷冷下、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液２０ｍｌをゆっくりと滴下した。結晶をろ取し、酢酸エチルにて洗浄した。乾燥後、ジクロロメタン−炭酸ナトリウム水に加え、攪拌した。有機層を分離後、水層をジクロロメタンにて再抽出した。全有機層を乾燥、濃縮することにより、２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン１６．７ｇを得た。
【０１３１】
（５）上記（４）で得られた化合物１０．１ｇとＬ−Ｎ−アセチルバリン３．１８ｇの酢酸エチル１３０ｍｌ懸濁液にメタノール３５ｍｌを加え、過熱溶解させた後、室温で放冷した。３．５時間後に析出結晶をろ取、酢酸エチル２０ｍｌにて洗浄、得られた結晶を減圧下に乾燥した。次にクロロホルム５０ｍｌを加えた後、有機層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌ、飽和食塩水溶液３０ｍｌで洗浄、乾燥、濃縮した。残渣にエーテルを加え、析出した結晶を更に減圧下に乾燥することにより、（２Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン２．９４ｇ（光学純度：９７．０％ｅｅ）を得た。
【０１３２】
（６）（２Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン３０ｇをテトラヒドロフラン３００ｍｌと水１８０ｍｌに溶解し、ベンジロキシカルボニルクロリド２０．３ｍｌと炭酸ナトリウム１５．０６ｇを氷冷下で加えて２時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮することにより、（２Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４，４−ジメトキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−ピペリジン５０．９ｇを得た。
【０１３３】
（７）上記（６）で得られた化合物５０．９ｇをテトラヒドロフラン５７０ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｍ硫酸水溶液２３０ｍｌを加え、０−５℃で４時間攪拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを８〜９に調整後、テトラヒドロフランを留去、残渣に水と酢酸エチルを加えて分液した。水層を酢酸エチルにて抽出し、全有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１０：１→５：５：１）で精製することにより、（２Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン３９．８ｇを得た。
【０１３４】
（８）上記（７）で得られた化合物３４．２ｇのメタノール３００ｍｌ溶液に、−７８℃でアンモニアガスを３０分間吹き込んだ後、室温で１８時間攪拌した。再度、−６０℃に冷却し、アンモニアガスを３０分間吹き込んだ後、水素化ほう素ナトリウム１．９ｇを加え、室温に昇温した。反応溶液に蒸留水を加えて減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出、乾燥、濃縮した。残渣をジエチルエーテル２００ｍｌに溶解し、これに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２２ｇを加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジロキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２３．６ｇを得た。
（９）上記（８）で得られた化合物２３．６ｇをメタノール２５ｍｌに溶解し、パラジウム−炭素５ｇを加えて１０１ｋＰａの水素雰囲気下で２時間攪拌した。反応終了後、ろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、下記第４表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１５．７ｇを得た。
【０１３５】
参考例３
（１）Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−１−メチルエチル｝−Ｎ−メチルアミン２．８５ｇのテトラヒドロフラン溶液１００ｍｌに１，１’−カルボニルジイミダゾール３．２ｇを加え、加熱還流下で２０分間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、クロロホルムで抽出した。有機層を、乾燥、濃縮した。残渣をアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル３ｍｌを加えて７０℃にて２時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣のジクロロメタン５０ｍｌ溶液に、（２Ｒ，４Ｓ）−４−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３．１ｇ、トリエチルアミン１．４ｍｌを加えて７０℃にて一終夜攪拌した。反応溶液を水にあけ、分液した。水層を酢酸エチルにて抽出し、全有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．４ｇを得た。
【０１３６】
（２）上記（１）で得られた化合物３１０ｍｇに４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液２ｍｌを加え、この溶液を減圧濃縮した後、水酸化ナトリウムとジクロロメタンを加えて分液した。有機層を濃縮することにより、下記第４表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２００ｍｇを得た。
【０１３７】
参考例４
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン６２０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に、水素化ナトリウム４０ｍｇとヨウ化メチル０．５ｍｌを氷冷下順次加えて１時間攪拌した。反応終了後、クエン酸水溶液と食塩水および酢酸エチルを加えて分液した。有機層をさらに食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣を参考例３（２）と同様に処理した後、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、下記第４表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−メチルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン４００ｍｇを得た。
【０１３８】
参考例５
（１）対応原料化合物を参考例１（１）と同様に処理することにより、Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチルホルムアミドを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物８．５ｇに６Ｍ塩酸水溶液１００ｍｌを加えて１１０℃で１時間攪拌した。反応溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５００ｍｌを加えて攪拌した後、ジエチルエーテルで２回抽出した。全有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製することにより、下記第４表記載のＮ−｛１−（３，５−ジフルオロフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチルアミン５ｇを得た。
【０１３９】
参考例６
Ｎ−トシル−Ｄ−フェニルアラニン０．６３９ｇをメタノール５ｍｌに溶解して、５９℃に加熱後、２−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−４−ヒドロキシピペリジン０．４１８ｇをメタノール１．３ｍｌに溶解して滴下した。結晶が析出し始めた時点で２０分間結晶を育晶後、残りの２−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−４−ヒドロキシピペリジンのメタノール溶液を５分間かけて滴下した。その後、温度を５９℃から３０℃まで１時間かけて冷却後、さらに１時間攪拌条件下で育晶した。得られた結晶をろ取し、氷冷メタノールで洗浄し、６０℃で一晩送風乾燥することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−４−ヒドロキシピペリジンのジアステレオマー塩０．３２５ｇを得た。得られた結晶に２Ｍ塩酸０．６２ｍｌを添加して、酢酸エチルを加え分液した。水層に５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌを加えて、酢酸エチル（１ｍｌ）で４回抽出した。有機層を乾燥後、濃縮することにより、下記第４表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−４−ヒドロキシピペリジン０．１２９ｇを得た。
【０１４０】
【表１】
【０１４１】
【表２】
【０１４２】
【表３】
【０１４３】
【表４】
【産業上の利用可能性】
【０１４４】
本発明の化合物は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する。また、本発明の化合物は、安全性が高く、また吸収性、脳内移行性、代謝安定性、血中濃度、持続性等の点で優れ、このため優れた薬効を奏する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗活性を有するピペリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
タキキニンとは、一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（以下、「ＳＰ」と称する）、ニューロキニンＡ、及びニューロキニンＢが知られており、これらのペプチドは生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン１、ニューロキニン２、及びニューロキニン３）に結合することによって、様々な生物活性を発揮することが知られている。その中で、ＳＰは神経ペプチドの中でももっとも歴史が長く詳細に研究されているものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個からなるペプチドである。
【０００３】
ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能の他、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作用、免疫作用などの生理活性を有する。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが２次ニューロンに痛み情報を伝えること、及び末梢終末より遊離されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知られている。このようなことから、ＳＰは種々の病態（例えば、痛み、炎症、アレルギー、頻尿、尿失禁、気道疾患、精神病、うつ病、不安、嘔吐など）に関与していると考えられており、またＳＰはアルツハイマー型痴呆にも関与していると考えられている〔総説：フィジオロジカル・レビューズ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）（非特許文献１）、ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）（非特許文献２）〕。
【非特許文献１】フィジオロジカル・レビューズ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）。
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
現在、前記種々病態（特に嘔吐、うつ病または排尿異常など）の治療薬として、優れたタキキニン受容体拮抗作用（特にＳＰ受容体拮抗作用）を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、及び吸収性）などの点から十分に満足できる化合物は未だ見出されていない。そこで、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、該病態の治療薬として臨床上の効果が十分に満足できる化合物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、一般式〔Ｉ〕：
式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ１は置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルフィニル基、置換基を有しているスルホニル基、または式：
で示される基であり、
Ｒ１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ１２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表し、Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基を表し、Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４ａは置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４ｂは置換基を有していてもよいアルキル基を表す、
で示されるピペリジン化合物またはその薬理的に許容しうる塩に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、かつ安全性、特に持続性（代謝、体内動態、及び吸収性）などの点から臨床上十分に満足できる化合物を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明において、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、ベンゼン環の置換基としては、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基が挙げられる。環Ａはこれら置換基を同一または異なって１〜３個有していてもよい。
【０００８】
本発明において、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、ベンゼン環の置換基としては、トリハロゲノアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基が挙げられる。環Ｂはこれら置換基を同一または異なって１〜３個有していてもよい。
【０００９】
本発明の化合物における環Ａおよび環Ｂの好ましい例としては、例えば、環Ａが、式：
で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：
で示されるベンゼン環であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基であり、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は、同一または異なって、水素原子、トリハロゲノアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基である化合物が挙げられる。トリハロゲノアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基またはトリクロロメチル基等が挙げられる。ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基としては、例えば、テトラゾリル基が挙げられる。
【００１０】
本発明において、保護されていてもよい水酸基の保護基としては、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基、アシル基等の慣用の保護基が挙げられる。このうち好ましいものとしては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等のアリールアルキル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換基を有しているシリル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、マロニル基、アクリロイル基、ベンゾイル基等のアシル基が挙げられる。
【００１１】
本発明において、Ｒ１は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルフィニル基、置換基を有しているスルホニル基、または式：
で示される基であり、Ｒ１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基、Ｒ１２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。
【００１２】
このうち、Ｒ１が置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているスルホニル基、または式：
で示される基であり、Ｒ１１が置換基を有しているカルボニル基、Ｒ１２が水素原子またはアルキル基であるものが好ましい。
【００１３】
本発明において、Ｒ１の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、アルコキシカルボニル基、モルホリノアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、水酸基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルオキシ基またはアルキルピペラジノカルボニル基が挙げられる。
【００１４】
本発明において、Ｒ１の置換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、
（１）置換基を有しているカルボニル基、
（２）置換基を有しているスルフィニル基、
（３）置換基を有しているスルホニル基または
（４）置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。
【００１５】
上記（１）の置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有しているアミノ基、ヘテロ原子として窒素原子および酸素原子から選ばれる原子を１乃至２個含有する単環複素環式基（当該単環複素環式基は置換基を有していてもよい。）が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルコキシ基の置換基としては、アルコキシ基、水酸基またはハロゲン原子が挙げられる。当該置換基を有しているアミノ基の置換基としては、カルボキシル基、モルホリノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルカノイルアミノ基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルカノイルオキシ基および水酸基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；ヒドロキシアルカノイル基もしくはアルコキシアルカノイル基で置換されているピペリジニル基；またはジアルキルアミノスルホニル基が挙げられる。当該単環複素環式基としては、モルホリノ基、イミダゾリル基、チオモルホリノ基、ピペリジノ基、フリル基、テトラヒドロチアゾリニル基またはピロリジニル基が挙げられる。当該単環複素環式基の置換基としては、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、アルコキシアルキルアミノカルボニル基、アルキルチオアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルフィニルアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルホニルアルキルアミノカルボニルアルキル基、オキソ基または水酸基が挙げられる。
【００１６】
上記（２）の置換基を有しているスルフィニル基の置換基としては、アルキル基またはチエニル基が挙げられる。
上記（３）の置換基を有しているスルホニル基の置換基としては、アルキル基またはチエニル基が挙げられる。
上記（４）の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、置換基を有していてもよい水酸基、ジアルキルアミノ基またはヘテロ原子として硫黄原子、窒素原子および酸素原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する単環複素環式基（当該単環複素環式基は置換基を有していてもよい。）が挙げられる。当該置換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、アルキル基、アルキルスルホニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。当該単環複素環式基としては、トリアゾリル基またはテトラゾリル基が挙げられる。当該単環複素環式基の置換基としては、アルキル基が挙げられる。
【００１７】
本発明において、Ｒ１の置換基を有しているチオール基の置換基としては、置換基を有しているピリミジニル基、置換基を有しているカルボニル基または置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。置換基を有しているピリミジニル基の置換基としては、水酸基が挙げられる。置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、アルキル基が挙げられる。置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシアルカノイルアミノ基、モルホリノカルボニルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアミノ基、アルカノイルオキシ基または水酸基が挙げられる。
【００１８】
本発明において、Ｒ１の置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、水酸基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基またはヘテロ原子として硫黄原子、窒素原子および酸素原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する単環複素環式基（当該単環複素環式基は置換基を有していてもよい。）が挙げられる。置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、水酸基で置換されているピリジル基、ピリミジニル基、アルキルピリド基、または水酸基もしくはシアノ基で置換されていてもよいアルキル基が挙げられる。当該アミノ基の置換基は、アミノ基に１〜２個置換していてもよい。当該単環複素環式基としては、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基またはピロリジノ基が挙げられる。当該単環複素環式基の置換基としては、アルキル基、水酸基、オキソ基、ピリミジニル基、アルキルスルホニル基、アルカノイル基またはヒドロキシアルキル基が挙げられる。
【００１９】
本発明において、Ｒ１の置換基を有しているスルフィニル基の置換基としては、水酸基または置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基が挙げられる。
本発明において、Ｒ１の置換基を有しているスルホニル基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基またはアルカノイルオキシ基が挙げられる。
【００２０】
本発明において、Ｒ１が式：
で示される基である場合、Ｒ１１の
（１）置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリル基、置換基を有しているアミノ基またはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基であって、当該複素環式基は置換基を有していてもよく、さらに当該複素環式基に含まれる窒素原子もしくは硫黄原子は酸化されていてもよい基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、アルカノイル基、ベンジルオキシ基、アルキルアミノカルボニル基、水酸基でアルキル基部分が置換されていてもよいジアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニル基およびアルキル基で置換されているアミノ基、アルカノイル基およびアルキル基で置換されているアミノ基、アルコキシ基、ハロゲン原子、テトラゾリル基、フリル基、水酸基、アルキルチオ基、２−アミノチアゾリル基、２−チオール−４−アルキルチアゾリル基、シクロアルキル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、チエニル基または５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルコキシ基の置換基としては、アルコキシ基、ハロゲン原子または水酸基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアリル基の置換基としては、ニトロ基またはアミノ基が挙げられ、アリル基としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントニル基またはアントラセニル基等が挙げられる。当該置換基を有しているアミノ基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基および水酸基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基が挙げられ、モノ置換またはジ置換されている。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。これら複素環式基の中でも、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピリジル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などが好適に用いられる。当該複素環式基の置換基としては、アルコキシカルボニル基、アルキル基、ベンジルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、水酸基、オキソ基またはホルミル基が挙げられる。
【００２１】
（２）置換基を有しているスルホニル基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基、ジアルキルアミノ基、またはアルケニル基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子または水酸基が挙げられる。
【００２２】
本発明において、Ｒ２としては、水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す。
本発明において、Ｒ２の置換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、アルキル基が挙げられる。
本発明において、Ｒ２の置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、アルキル基が挙げられる。
本発明において、Ｒ２の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、アルコキシ基が挙げられる。
本発明において、Ｒ２の置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、水酸基、アルコキシ基またはアルキルアミノ基が挙げられる。
【００２３】
本発明において、Ｚとしては、酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基が挙げられる。
【００２４】
本発明において、Ｒ３としては、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。Ｒ３の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基、アルカノイル基、ハロゲン原子、アルコキシ基またはアルキルアミノ基が挙げられる。
【００２５】
本発明において、Ｒ４ａとしては、置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。
本発明において、Ｒ４ｂとしては、置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。
【００２６】
本発明の化合物としては、Ｒ１が置換基を有していてもよいアルキル基であるものが好ましい。当該アルキル基の置換基としては、ジアルキルアミノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、水酸基、アルコキシカルボニル基またはヒドロキシアルキルアミノカルボニルオキシ基が好ましい。
【００２７】
本発明の化合物としては、Ｒ１が置換基を有していてもよい水酸基であるものが好ましい。このうち、Ｒ１が置換基を有していてもよいアルコキシ基であるものが好ましい。このうち他に、置換基を有しているカルボニルオキシ基であるものが好ましい。当該アルコキシ基の置換基としては、水酸基、アルキルスルホニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリアゾリル基、アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基またはアルコキシ基が好ましく、さらに、水酸基またはテトラヒドロピラニルオキシ基が好ましい。当該カルボニルオキシ基の置換基としては、モルホリノ基；イミダゾリル基；水酸基、モルホリノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルカノイルオキシ基もしくはカルボキシル基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノ基；水酸基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、アルコキシアルキルアミノカルボニル基、アルキルチオアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルフィニルアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルホニルアルキルアミノカルボニル基もしくはヒドロキシアルキル基で置換されているピペリジノ基；ヒドロキシアルカノイル基もしくはアルコキシアルカノイル基で置換されているピペリジニルアミノ基；硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリノ基；オキソピロリジニル基；オキソテトラヒドロチアゾリニル基；またはジアルキルアミノスルホニルアミノ基が好ましく、さらに、水酸基でアルキル基部分が置換されているアルキルアミノ基が好ましい。
【００２８】
本発明の化合物としては、Ｒ１が置換基を有しているチオール基であるものが好ましい。当該チオール基の置換基としては、アルカノイル基；または水酸基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシアルカノイルアミノ基、モルホリノカルボニルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアミノ基もしくはアルカノイルオキシ基で置換されていてもよいアルキル基が好ましく、さらに水酸基で置換されているアルキル基が好ましい。
【００２９】
本発明の化合物としては、Ｒ１が置換基を有しているカルボニル基であるものが好ましい。当該カルボニル基の置換基としては、水酸基；アルコキシ基；ピリミジルアミノ基；アルキルピリド基およびアルキル基で置換されているアミノ基；水酸基もしくはシアノ基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノ基；ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ基；水酸基でピリジル基部分が置換されていてもよいピリジルアミノ基；水酸基もしくはオキソ基で置換されているピペリジノ基；オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基もしくはアルカノイル基で置換されているピペラジノ基；モルホリノ基；チオモルホリノ基；またはヒドロキシアルキル基もしくは水酸基で置換されているピロリジノ基が好ましく、さらに、ピリミジニルアミノ基もしくはヒドロキシピペラジノ基が好ましい。
【００３０】
本発明の化合物としては、Ｒ１が置換基を有しているスルフィニル基であるものが好ましい。当該スルフィニル基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルキル基または水酸基が好ましく、さらに、水酸基で置換されていてもよいアルキル基が好ましい。
【００３１】
本発明の化合物としては、Ｒ１が置換基を有しているスルホニル基であるものが好ましい。当該スルホニル基の置換基としては、水酸基またはアルカノイルオキシ基で置換されていてもよいアルキル基が好ましく、さらに、水酸基で置換されていてもよいアルキル基が好ましい。
【００３２】
本発明の化合物としては、Ｒ１が式：
で示される基であり、
Ｒ１１が、置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ１２が水素原子またはアルキル基であるものが好ましい。このうち、Ｒ１１が置換基を有しているカルボニル基、Ｒ１２が水素原子またはアルキル基であるものが好ましく、さらにＲ１１が置換基を有していてもよいアルカノイル基、置換基を有していてもよいアミノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、アルカノイル基で置換されていてもよいピペリジニルカルボニル基がそれぞれ好ましい。このうち他に、Ｒ１１が置換基を有しているスルホニル基、Ｒ１２が水素原子またはアルキル基であるものが好ましい。当該アルカノイル基の置換基としては、アルカノイル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニル基およびアルキル基で置換されているアミノ基、アルカノイル基およびアルキル基で置換されているアミノ基、フェニル基で置換されていてもよいアルコキシ基、フリル基、テトラゾリル基、水酸基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、２−アミノチアゾリル基、２−オキソピロリジノ基、２−チオール−４−アルキルチアゾリジニル基またはシクロアルキル基が好ましく、さらに、水酸基が好ましい。当該アミノカルボニル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキル基が好ましく、さらに、アルキル基が好ましい。当該スルホニル基の置換基としては、水酸基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基またはジアルキルアミノ基が好ましく、さらに、アルキル基が好ましい。
【００３３】
本発明の化合物〔Ｉ〕としては、環Ａが、式：
で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：
で示されるベンゼン環であり、Ａ１が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であり、Ａ２が水素原子またはハロゲン原子であり、Ａ３が水素原子であり、Ｂ１が水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基またはトリハロゲノアルキル基であり、Ｂ２が水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基またはトリハロゲノアルキル基であり、Ｂ３が水素原子であり、Ｒ１が水酸基；ジアルキルアミノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、水酸基、アルコキシカルボニル基、モルホリノアミノカルボニル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルオキシ基もしくはアルキルピペラジノカルボニル基で置換されているアルキル基；ジヒドロキシピリミジニルチオ基；アルカノイルチオ基；水酸基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシアルカノイルアミノ基、モルホリノカルボニルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアミノ基もしくはアルカノイルオキシ基で置換されていてもよいアルキルチオ基；ジアルキルチオニウム基；水酸基、アルキルスルホニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリアゾリル基、アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基；モルホリノカルボニルオキシ基；イミダゾリルカルボニルオキシ基；水酸基、モルホリノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルカノイルアミノ基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルカノイルオキシ基もしくはカルボキシル基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルオキシ基；水酸基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、アルコキシアルキルアミノカルボニル基、アルキルチオアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルフィニルアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルホニルアルキルアミノカルボニル基もしくはヒドロキシアルキル基で置換されているピペリジノカルボニルオキシ基；水酸基で置換されているジアルキルアミノカルボニルオキシ基；ヒドロキシアルカノイル基もしくはアルコキシアルカノイル基で置換されているピペリジニルアミノカルボニルオキシ基；硫黄原子がオキソ基で置換されていてもよいチオモルホリノカルボニルオキシ基；オキソピロリジニルカルボニルオキシ基；オキソテトラヒドロチアゾリニルカルボニルオキシ基；ジアルキルアミノスルホニルアミノカルボニルオキシ基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；ピリミジニルアミノカルボニル基；水酸基またはシアノ基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル基；ジ（ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル基；水酸基でピリジル基部分が置換されてるピリジルアミノカルボニル基；アルキルピリド基およびアルキル基で置換されているアミノカルボニル基；水酸基もしくはオキソ基で置換されているピペリジノカルボニル基；オキソ基、アルキル基、ピリミジニル基、アルキルスルホニル基もしくはアルカノイル基で置換されているピペラジノカルボニル基；モルホリノカルボニル基；硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリノカルボニル基；ヒドロキシアルキル基または水酸基で置換されているピロリジノカルボニル基；水酸基で置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；ヒドロキシスルフィニル基；水酸基もしくはアルカノイルオキシ基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；または、式：
で示される基であり、Ｒ１１がアルカノイル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニル基およびアルキル基で置換されているアミノ基、アルカノイル基およびアルキル基で置換されているアミノ基、ハロゲン原子、フェニル基で置換されていてもよいアルコキシ基、テトラゾリル基、水酸基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、２−アミノチアゾリル基、２−オキソピロリジノ基、２，２−ジアルキル−１，３−ジオキシラニル基、２−チオール−４−アルキルチアゾリニル基、シクロアルキル基および５−アルキル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル基；アミノ基もしくはニトロ基で置換されていてもよいフェニルカルボニル基；アルキル基または水酸基で置換されていてもよいピリジルカルボニル基；ホルミル基もしくはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいフリルカルボニル基；チエニルカルボニル基；アルカノイル基で置換されているピラジニルカルボニル基；モルホリノカルボニル基；ベンジルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、水酸基もしくはオキソ基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；テトラヒドロフリルカルボニル基；アルコキシカルボニル基もしくはアルカノイル基で置換されているピペリジニルカルボニル基；硫黄原子がオキソ基で置換されていてもよいチオモルホリノカルボニル基；３−アルキル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンカルボニル基；ハロゲン原子、水酸基もしくはアルコキシ基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル基；水酸基でアルキル基部分が置換されていてもよいジアルキルアミノカルボニル基；アルコキシ基、水酸基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；水酸基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；アルケニルスルホニル基；またはジアルキルアミノスルホニル基であり、Ｒ１２が水素原子またはアルキル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｚが酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基であり、Ｒ３が水酸基で置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ４が水素原子または水酸基で置換されていてもよいアルキル基である化合物が挙げられる。このうち、環Ａが、式：
で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：
で示されるベンゼン環であり、Ａ１がアルキル基であり、Ａ２がハロゲン原子であり、Ａ３が水素原子であり、Ｂ１がハロゲン原子またはトリハロゲノメチル基であり、Ｂ２がハロゲン原子またはトリハロゲノメチル基であり、Ｂ３が水素原子であり、Ｒ１が水酸基；水酸基で置換されているアルキルチオ基；水酸基でアルキル基部分が置換されているアルキルアミノカルボニルオキシ基；水酸基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；または、式：
で示される基であり、Ｒ１１が水酸基で置換されているアルカノイル基であり、Ｒ１２が水素原子またはアルキル基である化合物が好ましい。
【００３４】
本発明の化合物〔Ｉ〕は、遊離の形でも、また薬理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に使用することができる。
本発明の化合物〔Ｉ〕の薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
また、本発明の化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩とは、その分子内塩やそれらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含む。
【００３５】
本発明の化合物〔Ｉ〕は、不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体およびその混合物のいずれも含むものである。本発明においては、これら光学異性体の中でも、ピペリジン環の２位（環Ａの接続位）がＲ配置の化合物が好ましく、特に、ピペリジン環の２位（環Ａの接続位）がＲ配置、４位（Ｒ１の接続位）がＳ配置の化合物が好ましい。
【００３６】
本発明の化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩は、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にＳＰ受容体拮抗作用を有し、哺乳動物（例えば、マウス、モルモット、スナネズミ、フェレット、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する、炎症もしくはアレルギー性疾患（例えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支炎、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、眼炎、膀胱炎など）、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、精神分裂症、パーキンソン病、うつ病、不安、心身症、モルヒネ依存症、痴呆（例えば、アルツハイマー病など）など〕、消化器疾患［例えば、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）など］、悪心、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁など）、循環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、血栓症など）および免疫異常などの安全な予防、治療薬として有用である。とりわけ、本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩は、脳内移行性が高く、且つリン脂質症誘導能がないため毒性発現に繋がる可能性が低く（安全性が高く）、副作用を殆ど示さないため、嘔吐、うつ病などの中枢神経系疾患、頻尿などの排尿異常の予防、治療薬として有用である。
【００３７】
本発明の化合物またはその薬理的に許容しうる塩は、例えば、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２５４巻、２２１−２２７頁（１９９４年）記載の方法に準じて、ニューロキニン−１受容体結合作用を測定することができ、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２６５巻、１７９−１８３頁（１９９４年）記載の方法に準じて、脳内移行性を測定することができ、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）１１９巻、９３１−９３６頁（１９９６年）記載の方法に準じて、嘔吐に対する作用を測定することができ、また、ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ）、１５５巻、１号、３５５−３６０頁（１９９６年）記載の方法に準じて、頻尿抑制作用を測定することができる。
【００３８】
本発明の化合物〔Ｉ〕およびその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体を用いて、適当な製剤とすることができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸ナトリウム等）等をあげることができる。また、これら医薬製剤は、経口投与する場合には、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非経口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴剤として、あるいは坐剤等とすることができる。
【００３９】
本発明の化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態あるいは疾患の程度によって異なるものの、通常、１日あたりの投与量は、経口投与の場合には、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜１ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。
【００４０】
〔Ａ法〕
本発明の化合物のうち、一般式〔Ｉ’〕：
式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ１は置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルフィニル基、置換基を有しているスルホニル基、または式：
で示される基であり、Ｒ１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ１２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４ａは置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４ｂは置換基を有していてもよいアルキル基を表す、
で示される化合物は、例えば、一般式〔ＩＩ〕：
式中、環Ａ、Ｒ１およびＲ２は前記と同一意味を有する、
で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕：
式中、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物とをウレア化剤の存在下、反応させることにより製することができる。
【００４１】
〔Ｂ法〕
本発明の化合物のうち、一般式〔Ｉ−ｂ〕：
式中、Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基を表し、環Ａ、環Ｂ、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物は、一般式〔Ｉ−ｃ〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１２、Ｒ２、Ｚ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物と一般式〔ＶＩ〕：
Ｒ１１−Ｘ２ 〔ＶＩ〕
式中、Ｒ１１は前記と同一意味を有し、Ｘ２は脱離基を表す、
で示される化合物とを反応させることにより製することができる。
【００４２】
〔Ｃ法〕
本発明の化合物のうち、一般式〔Ｉ−ｄ〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｚ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物は、一般式〔ＶＩＩ〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｚ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有し、Ｒ７はハロゲン原子を表す、
で示される化合物と一般式〔ＶＩ−ａ〕：
ＣＨ３ＣＯＳ−Ｘ５ 〔ＶＩ−ａ〕
式中、Ｘ５は水素原子または金属を表す、
で示される化合物とを反応させることにより製することができる。
【００４３】
〔Ｄ法〕
本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち、一般式〔Ｉ−ａ〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｚ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物は、例えば、一般式〔ＩＶ〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｚ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物を還元することにより製することができる。
【００４４】
〔Ｅ法〕
本発明の化合物のうち、一般式〔Ｉ−ｂ〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２、Ｚ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物は、一般式〔ＩＶ〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｚ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物と一般式〔Ｖ〕：
式中、Ｘ１は水素原子、水酸基、珪素原子、リチウム原子またはマグネシウム原子を表し、Ｒ１１およびＲ１２は前記と同一意味を有する、
で示される化合物とを反応させることにより製することができる。
【００４５】
〔Ｆ法〕
本発明の化合物のうち、一般式〔Ｉ−ｅ〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｚ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有し、Ｒ１４は置換基を有していてもよいカルボキシル基を表す、
で示される化合物は、一般式〔ＩＶ〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｚ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物と一般式〔ＶＩ−ｂ〕：
Ｘ２ＣＨ２Ｒ１４ 〔ＶＩ−ｂ〕
式中、Ｘ２は脱離基を表し、Ｒ１４は前記と同一意味を有する、
で示される化合物とを反応させ、得られる一般式〔ＶＩＩＩ〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１４、Ｚ、Ｒ２、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物を還元することにより製することができる。
【００４６】
〔Ｇ法〕
本発明の化合物のうち、一般式〔Ｉ’’〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物は、一般式〔ＩＩ〕：
式中、環Ａ、Ｒ１およびＲ２は前記と同一意味を有する、
で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ’〕：
式中、環Ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物とをウレア化剤の存在下反応させることにより製することができる。
【００４７】
これら〔Ａ法〕〜〔Ｇ法〕は、以下のようにして実施することができる。
〔Ａ法〕
化合物〔ＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ〕との反応は、ウレア化剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。ウレア化剤としては、式：
式中、Ｗ１およびＷ２は、同一または異なって脱離基を表す、
で示されるようなものが挙げられる。Ｗ１およびＷ２としては、同一または異なってイミダゾリル基、ハロゲン原子またはフェノキシ基のようなものが挙げられる。具体的には、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲンのようなものが好ましく、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンまたはホスゲン等のカルボニルジハライドを用いることができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。
【００４８】
さらに、本反応は、化合物〔ＩＩ〕とウレア化剤、式：
式中、Ｗ１およびＷ２は、同一または異なって脱離基を表す、
を反応させ、一般式〔ＩＸ−ａ〕：
式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＷ２は前記と同一意味を有する、
とした後、次いで、化合物〔ＩＸ−ａ〕をその反応性誘導体へ導き、化合物〔ＩＩＩ〕と反応させるか、または、化合物〔ＩＩＩ〕とウレア化剤、式：
式中、Ｗ１およびＷ２は前記と同一意味を有する、
を反応させ、一般式〔ＩＸ−ｂ〕：
式中、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＷ２は前記と同一意味を有する、
とした後、次いで、化合物〔ＩＸ−ｂ〕をその反応性誘導体へ導き、化合物〔ＩＩ〕と反応させることにより、化合物〔Ｉ〕を製することもできる。
【００４９】
反応性誘導体としては、例えば、化合物〔ＩＸ−ａ〕または化合物〔ＩＸ−ｂ〕において、Ｗ２を、式：
で示されるような基に誘導した化合物が挙げられる。
【００５０】
化合物〔ＩＩ〕または化合物〔ＩＩＩ〕とウレア化剤の反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。
【００５１】
化合物〔ＩＸ−ａ〕または化合物〔ＩＸ−ｂ〕をその反応性誘導体へ導く反応は、ヨウ化メチルのような反応性誘導化剤を用いて、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。
【００５２】
それぞれの反応性誘導体と化合物〔ＩＩＩ〕または化合物〔ＩＩ〕との反応は、塩基の存在下、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、塩基としては、例えば、トリエチルアミンなどを用いることができ、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。
【００５３】
〔Ｂ法〕
化合物〔Ｉ−ｃ〕と化合物〔ＶＩ〕との反応は、例えば、Ｘ２が水酸基等の場合は、縮合剤の存在下または非存在下、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤としては、カルボン酸とアミンからアミド結合形成反応に用いられる、１，１’−カルボニルイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸イソブチルまたはＮ−メチルモルホリン等を用いることができる。本反応は例えば、−２０℃〜５０℃で実施することができる。また、例えば、Ｘ２がハロゲン原子等の場合は、例えば、縮合剤を用いないで、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等を適宜用いることができる。
【００５４】
〔Ｃ法〕
化合物〔ＶＩＩ〕と化合物〔ＶＩ−ａ〕との反応は、例えば、適当な溶媒中で実施することができる。Ｘ５の金属としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属が挙げられ、このうちアルカリ金属が好ましい。アルカリ金属としては、リチウム、カリウムおよびナトリウムが挙げられ、アルカリ土類金属としては、マグネシウム、カルシウムなどが挙げられる。本反応は例えば、−５０℃〜１５０℃、好ましくは、１０℃〜１００℃で実施することができ、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル等を適宜用いることができる。
【００５５】
〔Ｄ法〕
化合物〔ＩＶ〕の還元反応は、還元剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムのようなものが好ましく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ナトリウム ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド等のアルミニウムヒドリドを用いることができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、−７０℃〜還流下、好ましくは、−７０℃〜２０℃で実施することができる。
【００５６】
〔Ｅ法〕
化合物〔ＩＶ〕と化合物〔Ｖ〕との反応は、適当な溶媒中、還元的アミノ化反応に付することにより実施することができる。本還元的アミノ化反応は、酸性条件下、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤またはパラジウム等の還元触媒と共に水素添加により実施することができる。化合物〔Ｖ〕における基〔Ｘ１〕としては、水素原子または水酸基が好ましく、例えば、水素原子、水酸基、珪素原子、リチウム原子またはマグネシウム原子が挙げられる。溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、ジクロロメタン、酢酸、エタノール、メタノール等を適宜用いることができる。化合物〔Ｖ〕の塩としては、塩酸塩、酢酸塩等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、−１０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜３０℃で実施することができる。
【００５７】
〔Ｆ法〕
化合物〔ＩＶ〕と化合物〔ＶＩ−ｂ〕との反応は、例えば、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。化合物〔ＶＩ−ｂ〕における脱離基〔Ｘ２〕としては、ジエチルホスホノ基、トリフェニルホスフィニル基等が挙げられる。塩基としては、例えば、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム等を、また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、−３０℃〜８０℃、好ましくは、−２０℃〜３０℃で実施することができる。
また、化合物〔ＶＩＩＩ〕の還元反応は、常法により、パラジウム等の還元触媒と共に水素添加することにより実施することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、０℃〜５０℃で実施することができる。
【００５８】
〔Ｇ法〕
化合物〔ＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ’〕との反応は、ウレア化剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。ウレア化剤としては、式：
式中、Ｗ１およびＷ２は前記と同一意味を有する、
で示されるようなものが挙げられる。Ｗ１およびＷ２としては、同一または異なってイミダゾリル基、ハロゲン原子またはフェノキシ基のようなものが挙げられる。具体的には、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲンのようなものが好ましく、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンまたはホスゲン等のカルボニルジハライドを用いることができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。
【００５９】
さらに、本反応は、化合物〔ＩＩ〕とウレア化剤、式：
式中、Ｗ１およびＷ２は前記と同一意味を有する、
を反応させ、一般式〔ＩＸ−ａ〕：
式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＷ２は前記と同一意味を有する、
とした後、次いで、化合物〔ＩＸ−ａ〕をその反応性誘導体へ導き、化合物〔ＩＩＩ’〕と反応させるか、または、化合物〔ＩＩＩ’〕とウレア化剤、式：
式中、Ｗ１およびＷ２は前記と同一意味を有する、
を反応させ、一般式〔ＩＸ’〕：
式中、環Ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＷ２は前記と同一意味を有する、
とした後、次いで、化合物〔ＩＸ’〕をその反応性誘導体へ導き、化合物〔ＩＩ〕と反応させることにより、化合物〔Ｉ’’〕を製することもできる。
【００６０】
反応性誘導体としては、例えば、化合物〔ＩＸ−ａ〕または化合物〔ＩＸ’〕において、Ｗ２を、式：
で示されるような基に誘導した化合物が挙げられる。
【００６１】
化合物〔ＩＩ〕または化合物〔ＩＩＩ’〕とウレア化剤の反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。
【００６２】
化合物〔ＩＸ−ａ〕または化合物〔ＩＸ’〕をその反応性誘導体へ導く反応は、ヨウ化メチルのような反応性誘導化剤を用いて、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。
【００６３】
それぞれの反応性誘導体と化合物〔ＩＩＩ’〕または化合物〔ＩＩ〕との反応は、塩基の存在下、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、塩基としては、例えば、トリエチルアミンなどを用いることができ、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。
【００６４】
本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、上記の如くして得られる化合物の基Ｒ１および基Ｒ３を目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば、次の（ａ法）〜（ｑ法）の如く実施することができる。
【００６５】
（ａ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有している水酸基を含有する置換基（例えば、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有しているカルボニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基等）である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１に水酸基を含有した対応化合物を常法により、アルキル化、アシル化またはスルホニル化することにより、製することができる。例えば、アルキル化は−１０℃〜８０℃、アシル化は５℃〜８０℃、スルホニル化は５℃〜８０℃で実施することができる。
【００６６】
（ｂ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有しているアミノ基を含有する置換基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１にアミノ基を含有した対応化合物を常法により、アミノ基の置換基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の如きアリールアルコキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等の如きアルカノイル基、メチル基、エチル基、プロピル基等の如きアルキル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等の如きアルキルスルホニル基、ビニルスルホニル基等の如きアルケニルスルホニル基、ピリジル基等の如く複素環式基等）で置換することにより製するか、またはＮ，Ｎ’−サクシンイミジルカルボネート等の如きカルバメート合成用試薬を用い、例えばアルコキシアルキルアルコール等と反応することにより製することができる。置換は、置換基の種類に応じて、アルキル化、アシル化、スルホニル化、アリル化等の常法で適宜実施することができる。さらにアミノ基の水素原子を置換基により置換することにより、ジ置換体とすることもできる。本反応は、−２０℃〜５０℃で実施することができる。
【００６７】
また、基Ｒ１が置換基を有しているアミノ基を含有する置換基である目的化合物〔Ｉ〕がウレア結合を有している化合物の場合、対応するアミン化合物とウレア化剤を用いて、〔Ａ法〕と同様かまたは、特開平１０−１９５０３７号記載の方法に準じて、反応することにより製することができる。
【００６８】
さらに一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有しているアミノ基を含有する置換基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１に炭素−炭素二重結合を含有した対応化合物にアミノ基を含有している化合物を常法により付加することにより、製することができる。本反応は、例えば、溶媒を加熱還流下あるいは無触媒下にて行うことができる。
【００６９】
（ｃ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１がアミノ基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１に保護されているアミノ基である対応化合物〔Ｉ〕から当該保護基を除去（脱保護）することにより製することができる。当該保護基の除去は常法（例えば、酸処理、塩基処理、接触還元等）によって実施することができる。本反応のうち、酸処理による反応は、例えば、５℃〜１２０℃、塩基処理による反応は５℃〜４０℃、接触還元による反応は、１０℃〜４０℃で実施することができる。
【００７０】
また、一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１がアミノ基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がニトロ基を含有している対応化合物〔Ｉ〕を還元することにより製することができる。還元は、酸の存在下、二塩化スズ、亜鉛等を反応させることにより、実施できる。本反応は、例えば、溶媒を加熱還流下にて行うことができる。
【００７１】
さらに、一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１がアミノ基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がカルボキシル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕をクルチウス転移反応等に付すことにより製することができる。クルチウス転移反応は、例えばアドバンスド オーガニック ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第４版、１０５４頁記載の方法により実施できる。すなわち、カルボキシル基をチオニルクロライド等により、酸クロライドにし、次いでアジ化ナトリウム等によりアジド化した後、加水分解することにより実施することができる。
【００７２】
（ｄ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が水酸基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が保護されている水酸基を含有している対応化合物〔Ｉ〕から当該保護基を常法により除去することにより製することができる。当該保護基の除去は、保護基の種類に応じて、酸処理、塩基処理、接触還元等によって実施することができる。本反応は、例えば、０℃〜８０℃、とりわけ５℃〜５０℃で好適に進行する。
【００７３】
また、一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が水酸基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がホルミル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕を還元することにより製することができる。還元は、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、反応させることにより、実施できる。本反応は、例えば、−８０℃〜８０℃、とりわけ−７０℃〜２０℃で好適に進行する。
【００７４】
さらに、一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が水酸基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がエステルやカルボキシル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕を還元することにより製することができる。還元は、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤の存在下、反応させることにより、実施できる。本反応は、例えば、−５０℃〜２００℃、とりわけ、−２０℃〜６０℃で好適に進行する。
【００７５】
（ｅ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が水酸基であって、そのＲ１の結合部に不斉中心を持っている場合には、例えば、光延らの方法（シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１〜２８頁、１９８１年）に準じて、その立体配置を逆の配置に変換することができる。具体的には、トリフェニルホスフィン、安息香酸およびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下、適当な溶媒中、反応させることにより変換することができる。本反応は、例えば、０℃〜６０℃、とりわけ、５℃〜４０℃で好適に進行する。
【００７６】
（ｆ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有していてもよいチオール基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１に水酸基を有している対応化合物〔Ｉ〕とチオール基を含有している対応化合物を、例えば、光延らの方法（シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１〜２８頁、１９８１年）に準じて、反応することにより製することができる。具体的には、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下、適当な溶媒中、反応させることにより実施することができる。本反応は、例えば、溶媒の還流下で実施することができる。
【００７７】
一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有していてもよいチオール基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１にハロゲン原子を含有している対応化合物〔Ｉ〕とチオール基を含有している対応化合物を反応することにより、製することができる。本反応は、例えば、−５０℃〜１５０℃、とりわけ、１０℃〜１００℃で好適に進行する。
また、さらに基Ｒ１にアルキルチオ基を含有している目的化合物は、基Ｒ１にチオール基を含有している対応化合物〔Ｉ〕またはチオール基を保護した（例えば、アセチル化したチオール基）対応化合物を塩基の存在下、アルキル化することにより、製することができる。本反応は、例えば、−１０℃〜８０℃、とりわけ、５℃〜５０℃で好適に進行する。
【００７８】
（ｇ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有しているアミノ基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１に水酸基を含有している対応化合物〔Ｉ〕を例えば、光延らの方法（シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１〜２８頁、１９８１年）に準じて、アミノ化することにより製することができる。
【００７９】
（ｈ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が遊離カルボキシル基を含有する目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がエステル化されたカルボキシル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕を常法により、脱エステル化（例えば、エステル残基の種類に応じて水酸化ナトリウム等の塩基による加水分解、トリフルオロ酢酸、塩化水素、臭化水素等による酸処理、水素雰囲気下、パラジウム（黒）、パラジウム炭素等を用いた還元等）することにより製することができる。本脱エステル化反応のうち、例えば、塩基による加水分解反応は５℃〜７０℃、酸処理は５℃〜８０℃、還元は１０℃〜４０℃で実施することができる。
【００８０】
（ｉ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１がアミド結合を含有する目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が遊離のカルボキシル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕と対応するアミン化合物、または基Ｒ１が遊離のアミノ基を含有している対応化合物〔Ｉ〕と対応するカルボン酸化合物とを縮合剤の存在下、または非存在下反応させることにより製することができる。縮合剤としては、カルボン酸とアミンからアミド結合形成反応に通常用いられる、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸イソブチルまたはＮ−メチルモルホリン等を用いることができる。本反応は、例えば、−２０℃〜５０℃で実施することができる。
【００８１】
（ｊ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１における置換基の窒素原子がオキソ基で置換された（窒素原子が酸化された）複素環式基を含有する基（例えば、Ｎ−オキソモルホリノ基等）である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が複素環式基を含有している基である対応化合物〔Ｉ〕を酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、オキソン等）で処理することにより製することができる。本反応は、例えば、５℃〜５０℃で好適に進行する。
【００８２】
（ｋ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が上記（ｊ法）以外に、窒素原子が酸化された複素環式基を含有する基（例えば、Ｎ−アルキル−４−モルホリニオ基等）である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が複素環式基を含有している基である対応化合物〔Ｉ〕とアルキルハライドとを反応することにより製することができる。本反応は、例えば、２０℃〜８０℃で好適に進行する。
【００８３】
（ｌ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ３がアルキル基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ３が水素原子である対応化合物〔Ｉ〕を常法により、アルキル化することにより製することができる。当該アルキル基は置換基を有していてもよい。本反応は、例えば、２０℃〜８０℃で好適に進行する。
【００８４】
（ｍ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１における置換基の硫黄原子がオキソ基で一つ置換された基を含有する基（例えば、スルフィニル基等）である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がチオ基を含有している基である対応化合物〔Ｉ〕を酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン等）で処理することにより製することができる。本反応は、例えば、−８０℃〜１５０℃、とりわけ０℃〜４０℃で好適に進行する。
【００８５】
（ｎ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１における置換基の硫黄原子がオキソ基で２つ置換された基を含有する基（例えば、スルホニル基等）である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がチオ基を含有している基である対応化合物〔Ｉ〕を酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン等）で処理することにより製することができる。本反応は、例えば、−８０℃〜１５０℃、とりわけ０℃〜４０℃で好適に進行する。
【００８６】
（ｏ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１がアミノ基を含有する基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１にカルボニル基を含有している基である対応化合物〔Ｉ〕を還元的アミノ化反応に付すことにより製することができる。本反応は、前記〔Ｅ法〕と同様に処理することにより実施することができる。
【００８７】
（ｐ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１がスルフィン酸を含有する目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がアルキルスルフィニル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕を、例えば、文献（シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、４月号、３７５−３７７頁、１９９７年）に準じて、製することができる。
【００８８】
（ｑ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１がイミダゾリジニル基またはヘキサヒドロピリミジニル基を含有する目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がアミノアルキルアミノ基を含有している対応化合物を環化することにより製することができる。本反応は、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール等の様な縮合剤の存在下、実施することができる。本反応は、例えば、−２０℃〜５０℃で実施することができる。
【００８９】
上記（ａ法）〜（ｑ法）に記載の反応に用いる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば、特に限定されず、例えば、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラアミド、ベンゼン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、アルコール、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジン、酢酸、ジエチルエーテル、メトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水またはこれらの混合溶媒を適宜選択して用いることができる。
【００９０】
なお、本発明の原料化合物〔ＩＶ〕は新規化合物であり、例えば、下式化学反応式のようにして製造することができる。
式中、Ｒ５１はアルキル基を表し、Ｒ６１はアミノ基の保護基を表し、Ｒ５２は末端で結合していてもよいアルキル基を表し、Ｘ３は脱離基を表し、Ｘ４は脱離基を表し、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する。
【００９１】
つまり、ピリジン化合物〔ＩＸ〕とグリニャール化合物〔Ｘ〕とを縮合してさらにアミノ基を保護し、化合物〔ＸＩ〕を得、次いで還元反応に付し、化合物〔ＸＩＩ〕を得る。さらに、化合物〔ＸＩＩ〕のカルボニル基をケタールによって保護して、化合物〔ＸＩＩＩ〕を製した後、アミノ基の保護基を除去し、化合物〔ＸＩＶ〕を得る。次いで化合物〔ＸＩＶ〕と化合物〔ＸＶ〕とを縮合反応に付し、化合物〔ＸＶＩ〕を得、化合物〔ＸＶＩＩ〕と反応するか、もしくは、化合物〔ＸＩＶ〕と化合物〔ＩＩＩ〕とを縮合反応に付し、得られる化合物〔ＸＶＩＩＩ〕の保護基を除去し、化合物〔ＩＶ〕を得る。
【００９２】
本発明の原料化合物〔ＩＩＩ〕は、例えば、下記化学反応式のようにして製造することができる。
式中、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する。
【００９３】
つまり、化合物〔ＸＩＸ〕をグリニャール反応に付し、次いでイソニトリル化反応に付す。得られた化合物を加水分解することにより化合物〔ＸＸ〕を得、次いで化合物〔ＸＸ〕を脱ホルミル反応に付すことにより、化合物〔ＩＩＩ〕を得る。
【００９４】
化合物〔ＩＶ〕は、不斉炭素を有しており、当該不斉炭素に基づく光学異性体が存在するが、上記化合物〔ＸＩＶ〕の光学異性体を用いることにより、所望の光学異性体化合物〔ＩＶ〕を得ることができる。
【００９５】
化合物〔ＸＩＶ〕の光学異性体は、化合物〔ＸＩＶ〕のラセミ混合物を常法により、光学分割することにより得られる。光学分割は、例えば、化合物〔ＸＩＶ〕とＮ−アシル−光学活性アミノ酸またはＮ−スルホニル−光学活性アミノ酸を作用させ、生成する２種のジアステレオマー塩の溶解度差を利用して、一方のジアステレオマー塩を分離・採取することことにより実施することができる。
【００９６】
Ｎ−アシル−光学活性アミノ酸のアシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、トシル基またはベンジルオキシカルボニル基が挙げられ、光学活性アミノ酸としては、例えば、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−バリン、Ｌ−トレオニン、Ｄ−フェニルアラニンまたはＤ−フェニルグリシンが挙げられる。
【００９７】
また、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕のうち、化合物〔ＩＩ−ａ〕は、例えば、下式化学反応式のようにして製造することができる。
式中、環Ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ６１およびＸ１は前記と同一意味を有する。
【００９８】
つまり、化合物〔ＸＩＩ〕と化合物〔Ｖ〕を還元的アミノ化反応に付し、得られる化合物〔ＸＸＩ〕のアミノ基の保護基を除去することにより、化合物〔ＩＩ−ａ〕が得られる。還元的アミノ化は、〔Ｅ法〕と同様にして実施することができる。
【００９９】
上記化合物〔ＩＶ〕を製造するにあたり、各中間体化合物は化学反応式に示しているものだけでなく、反応に関与しなければ、その塩またはその反応性誘導体も、適宜、用いることができる。
【０１００】
また、さらに本発明の原料化合物のうち、一般式〔ＸＸＩＩ〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示される化合物は、下記のようにして製造することができる。
【０１０１】
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ６１は前記と同一意味を有する。
【０１０２】
つまり、化合物〔ＩＶ〕を還元的アミノ化反応に付し、得られた化合物〔Ｉ−ｃ〕からアミノ基の保護基を除去することにより、化合物〔ＸＸＩＩ〕が得られるか、または、化合物〔ＩＶ〕とアンモニアを用いて還元的アミノ化反応に付すことにより、化合物〔ＸＸＩＩ〕が得られる。
【０１０３】
また、本発明の原料化合物のうち、一般式〔ＩＩ−ｂ〕：
式中、環Ａは前記と同一意味を有する、
で示される化合物および一般式〔ＩＩ−ｃ〕：
式中、Ｒ５３は置換基を表し、環Ａは前記と同一意味を有する、
で示される化合物は下記のようにして製造することができる。
【０１０４】
Ｒ５３の置換基としては、Ｒ１が置換基を有していてもよい水酸基である場合の置換基が挙げられる。
式中，環ＡおよびＲ６１は前記と同一意味を有する。
【０１０５】
つまり、化合物〔ＸＩＩ〕を還元し、化合物〔ＸＸＩＩＩ〕を得、得られた化合物〔ＸＸＩＩＩ〕のアミノ基の保護基の除去を行うことにより、化合物〔ＩＩ−ｂ〕を製造することができる。
【０１０６】
式中、環Ａ、Ｒ５３及びＲ６１は前記と同一意味を有する。
【０１０７】
また、上記のようにして得られた化合物〔ＸＸＩＩＩ〕の水酸基に置換基を導入し、化合物〔ＸＸＩＶ〕を得、得られた化合物〔ＸＸＩＶ〕のアミノ基の保護基の除去を行うことにより、化合物〔ＩＩ−ｃ〕を製造することができる。
【０１０８】
化合物〔ＩＩ−ｂ〕および〔ＩＩ−ｃ〕には、光学異性体が存在するが、前記の化合物〔ＸＩＶ〕の光学分割と同様の方法により、ラセミ混合物から光学分割することにより製造することができる。
【０１０９】
さらに、本発明の目的化合物および原料化合物の製造に際し、原料化合物ないし各中間体化合物が官能基を有する場合、上記で示した以外にも合成化学の常法により各官能基に適切な保護基を導入し、また、必要がなければ、それら保護基を、適宜、除去してもよい。
【０１１０】
本明細書において、アルキル基とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。アルケニル基とは、例えば、ビニル基、アリール基、プロペニル基、イソプロペニル基等、炭素数２〜７の直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味し、好ましくは炭素数２〜４のものを意味する。アルコキシ基とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味し、アルカノイル基とは、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルカノイル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等、炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味し、好ましくは炭素数３〜６のものを意味する。さらに、ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素が挙げられる。
【実施例】
【０１１１】
実施例１
Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチル）フェニル−１−メチル｝エチル−Ｎ−メチルアミン２．８ｇのテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール３．２ｇを加えて還流条件下１６時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去してクロロホルムと水を加えて分液し、有機層をさらに２回水洗、乾燥、濃縮した。残渣のアセトニトリル５０ｍｌ溶液にヨウ化メチル３ｍｌを加え７０℃で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮して、残渣にテトラヒドロフラン５０ｍｌを加え、この溶液に（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．１ｇとトリエチルアミン１．５ｍｌを順次加えて７０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を濃縮して、残渣にクロロホルムと水を加えて分液した。有機層を再度洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製することにより、下記第１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン２．２ｇを得た。
【０１１２】
実施例２
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン１３２ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール４２ｍｇを加え、加熱還流下に２時間攪拌した。さらにエタノールアミン０．３ｍｌを加え同温で１時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、下記第１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン１２３ｍｇを得た。
【０１１３】
実施例３−４
対応原料化合物を用いて、実施例２と同様に処理することにより、下記第１表記載の化合物を得た。
【０１１４】
実施例５
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン２．０ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、四臭化炭素１．６６ｇおよびトリフェニルフォスフィン１．３１ｇを加え、室温下、２時間撹拌した。溶液にジエチルエーテル８０ｍｌを加え、撹拌した後、析出した不溶物をろ去した。ろ液を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）で精製することにより、下記第１表記載の（２Ｒ，４Ｒ）−４−ブロモ−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２ｇを得た。
【０１１５】
（２）上記（１）で得られた化合物２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液に、チオ酢酸カリウム１．１４ｇを加え、８０℃で一終夜撹拌した。反応溶液を濃縮した後、酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：１）で精製することにより、下記第１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．５ｇを得た。
【０１１６】
（３）上記（２）で得られた化合物２９０ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に、ヨウ化メチル０．２ｍｌと２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え、室温で一終夜撹拌した。反応溶液にクエン酸水溶液を加え中和した後、メタノールを留去した。残渣にクロロホルムを加え、洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製することにより、下記第１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルチオピペリジン２３０ｍｇを得た。
【０１１７】
（４）上記（３）で得られた化合物１２５ｍｇのクロロホルム５ｍｌ溶液に、３−クロロ過安息香酸２００ｍｇを加え、室温で一終夜撹拌した。この溶液にチオ硫酸ナトリウム五水和物を加え、クロロホルムにて抽出、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メタンスルホニルピペリジン１２０ｍｇを得た。
【０１１８】
実施例６
対応原料化合物を用いて、実施例５（１）−（３）と同様に処理することにより、下記第１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルチオ）ピペリジンを得た。
【０１１９】
実施例７−１０
対応原料化合物を用いて、実施例５（１）−（４）と同様に処理することにより、下記第１表および第２表記載の化合物を得た。
【０１２０】
実施例１１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１０４ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液５ｍｌに３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸２５ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３１ｍｇおよび１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール３８ｍｇを加えて室温で一終夜攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で２回洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：３）で精製することにより、下記第２表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチロイルアミノ）ピペリジン１０３ｍｇを得た。
【０１２１】
実施例１２
対応原料化合物を用いて、実施例１１と同様に処理することにより、下記第２表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチロイル）−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジンを得た。
【０１２２】
実施例１３
対応原料化合物を用いて、実施例１と同様に処理することにより、下記第３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを得た。
【０１２３】
実施例１４
対応原料化合物を用いて、実施例２と同様に処理することにより、下記第３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジンを得た。
【０１２４】
実施例１５−１７
対応原料化合物を用いて、実施例５（１）−（４）と同様に処理することにより、下記第３表記載の化合物を得た。
【０１２５】
参考例１
（１）３，５−ビストリフルオロメチルアセトフェノン１２．８ｇをジエチルエーテル２００ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却した後、メチルグリニヤール−ジエチルエーテルの３Ｍ溶液２０ｍｌを滴下した。反応溶液を１時間攪拌後、塩化アンモニウム水溶液、水、酢酸エチルを加えてさらに１０分攪拌した。分液で有機層を回収し飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮することにより油状物を得た。得られた油状物をトリメチルシリルシアニド２５ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却した後、濃硫酸１６ｍｌを滴下して１時間攪拌した。反応溶液を氷中に滴下した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液８０ｍｌを加えて攪拌した。この溶液をクロロホルムで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、０−５℃に冷却した。この溶液に水素化ナトリウム（６０％油状）４ｇを加え、ついでヨウ化メチル１０ｍｌを加えて０−５℃で２時間攪拌した。反応溶液に、水と酢酸エチルを順次加えて攪拌した後、分液した。有機層を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、｛Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチル）フェニル−１−メチル｝エチル｝−Ｎ−メチル｝ホルムアミド１３．５ｇを得た。
【０１２６】
（２）上記（１）で得られた化合物１３．５ｇのエタノール１００ｍｌ溶液に、濃水素化臭素水溶液（４９％）１００ｍｌを加えた後、６０℃で２時間攪拌した。反応溶液をよく冷やした炭酸ナトリウム水溶液中にゆっくり滴下した。この混合溶液をクロロホルムで２回抽出した後、水層に食塩を加えて再度クロロホルムで抽出した。全有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮することにより、下記第４表記載のＮ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチル）フェニル−１−メチル｝エチル｝−Ｎ−メチルアミン１１．２ｇを得た。
【０１２７】
参考例２
（１）マグネシウム１４．２ｇ、２−ブロモ−５−フルオロトルエン９３．１ｇ、テトラヒドロフラン５００ｍｌから調製したグリニヤール溶液に−２０℃、窒素気流下で４−メトキシピリジン５０ｍｌを滴下した。滴下終了後、同温にて２０分攪拌した。さらに、反応液を−５０℃に冷却し、−４０℃以下を保ちながらベンジルクロロカーボネート８５ｍｌを滴下した。滴下終了後、反応溶液をゆっくりと昇温し、−１５℃で氷２００ｇを加え３０分攪拌した。さらに、５Ｍクエン酸水溶液２００ｍｌを加え室温で１時間攪拌した。反応溶液から、テトラヒドロフランを減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル２００ｍｌを加え２回抽出した。全有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルでろ取して、洗浄することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン１４６．５ｇを得た。
【０１２８】
（２）１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン１９０ｇの酢酸４６００ｍｌ溶液に、亜鉛末９１ｇを加え、室温にて２４時間攪拌した。反応溶液から不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣に酢酸エチル４００ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）にて精製することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン１６６ｇを得た。
【０１２９】
（３）上記（２）で得られた化合物１３２ｇに、メタノール６５０ｍｌ、トリメトキシメタン８４ｍｌおよび強酸性樹脂ＩＲ−１２０（オルガノ株式会社製）２ｇを加え、室温にて３日間攪拌した。反応溶液から不溶物をろ別し、ろ液を濃縮することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシ−ピペリジン１４６ｇを得た。
【０１３０】
（４）上記（３）で得られた化合物３０ｇおよび１０％パラジウム−炭素３ｇをエタノール３００ｍｌに加え、水素雰囲気下室温にて３時間攪拌した。反応溶液から不溶物をろ別後、ろ液を濃縮し、残渣に酢酸エチル３００ｍｌを加えた。氷冷下、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液２０ｍｌをゆっくりと滴下した。結晶をろ取し、酢酸エチルにて洗浄した。乾燥後、ジクロロメタン−炭酸ナトリウム水に加え、攪拌した。有機層を分離後、水層をジクロロメタンにて再抽出した。全有機層を乾燥、濃縮することにより、２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン１６．７ｇを得た。
【０１３１】
（５）上記（４）で得られた化合物１０．１ｇとＬ−Ｎ−アセチルバリン３．１８ｇの酢酸エチル１３０ｍｌ懸濁液にメタノール３５ｍｌを加え、過熱溶解させた後、室温で放冷した。３．５時間後に析出結晶をろ取、酢酸エチル２０ｍｌにて洗浄、得られた結晶を減圧下に乾燥した。次にクロロホルム５０ｍｌを加えた後、有機層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌ、飽和食塩水溶液３０ｍｌで洗浄、乾燥、濃縮した。残渣にエーテルを加え、析出した結晶を更に減圧下に乾燥することにより、（２Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン２．９４ｇ（光学純度：９７．０％ｅｅ）を得た。
【０１３２】
（６）（２Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン３０ｇをテトラヒドロフラン３００ｍｌと水１８０ｍｌに溶解し、ベンジロキシカルボニルクロリド２０．３ｍｌと炭酸ナトリウム１５．０６ｇを氷冷下で加えて２時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮することにより、（２Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４，４−ジメトキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−ピペリジン５０．９ｇを得た。
【０１３３】
（７）上記（６）で得られた化合物５０．９ｇをテトラヒドロフラン５７０ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｍ硫酸水溶液２３０ｍｌを加え、０−５℃で４時間攪拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを８〜９に調整後、テトラヒドロフランを留去、残渣に水と酢酸エチルを加えて分液した。水層を酢酸エチルにて抽出し、全有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１０：１→５：５：１）で精製することにより、（２Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン３９．８ｇを得た。
【０１３４】
（８）上記（７）で得られた化合物３４．２ｇのメタノール３００ｍｌ溶液に、−７８℃でアンモニアガスを３０分間吹き込んだ後、室温で１８時間攪拌した。再度、−６０℃に冷却し、アンモニアガスを３０分間吹き込んだ後、水素化ほう素ナトリウム１．９ｇを加え、室温に昇温した。反応溶液に蒸留水を加えて減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出、乾燥、濃縮した。残渣をジエチルエーテル２００ｍｌに溶解し、これに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２２ｇを加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジロキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２３．６ｇを得た。
（９）上記（８）で得られた化合物２３．６ｇをメタノール２５ｍｌに溶解し、パラジウム−炭素５ｇを加えて１０１ｋＰａの水素雰囲気下で２時間攪拌した。反応終了後、ろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、下記第４表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１５．７ｇを得た。
【０１３５】
参考例３
（１）Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−１−メチルエチル｝−Ｎ−メチルアミン２．８５ｇのテトラヒドロフラン溶液１００ｍｌに１，１’−カルボニルジイミダゾール３．２ｇを加え、加熱還流下で２０分間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、クロロホルムで抽出した。有機層を、乾燥、濃縮した。残渣をアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル３ｍｌを加えて７０℃にて２時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣のジクロロメタン５０ｍｌ溶液に、（２Ｒ，４Ｓ）−４−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３．１ｇ、トリエチルアミン１．４ｍｌを加えて７０℃にて一終夜攪拌した。反応溶液を水にあけ、分液した。水層を酢酸エチルにて抽出し、全有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．４ｇを得た。
【０１３６】
（２）上記（１）で得られた化合物３１０ｍｇに４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液２ｍｌを加え、この溶液を減圧濃縮した後、水酸化ナトリウムとジクロロメタンを加えて分液した。有機層を濃縮することにより、下記第４表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２００ｍｇを得た。
【０１３７】
参考例４
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン６２０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に、水素化ナトリウム４０ｍｇとヨウ化メチル０．５ｍｌを氷冷下順次加えて１時間攪拌した。反応終了後、クエン酸水溶液と食塩水および酢酸エチルを加えて分液した。有機層をさらに食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣を参考例３（２）と同様に処理した後、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、下記第４表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−メチルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン４００ｍｇを得た。
【０１３８】
参考例５
（１）対応原料化合物を参考例１（１）と同様に処理することにより、Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチルホルムアミドを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物８．５ｇに６Ｍ塩酸水溶液１００ｍｌを加えて１１０℃で１時間攪拌した。反応溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５００ｍｌを加えて攪拌した後、ジエチルエーテルで２回抽出した。全有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製することにより、下記第４表記載のＮ−｛１−（３，５−ジフルオロフェニル−１−メチル）エチル｝−Ｎ−メチルアミン５ｇを得た。
【０１３９】
参考例６
Ｎ−トシル−Ｄ−フェニルアラニン０．６３９ｇをメタノール５ｍｌに溶解して、５９℃に加熱後、２−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−４−ヒドロキシピペリジン０．４１８ｇをメタノール１．３ｍｌに溶解して滴下した。結晶が析出し始めた時点で２０分間結晶を育晶後、残りの２−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−４−ヒドロキシピペリジンのメタノール溶液を５分間かけて滴下した。その後、温度を５９℃から３０℃まで１時間かけて冷却後、さらに１時間攪拌条件下で育晶した。得られた結晶をろ取し、氷冷メタノールで洗浄し、６０℃で一晩送風乾燥することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−４−ヒドロキシピペリジンのジアステレオマー塩０．３２５ｇを得た。得られた結晶に２Ｍ塩酸０．６２ｍｌを添加して、酢酸エチルを加え分液した。水層に５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌを加えて、酢酸エチル（１ｍｌ）で４回抽出した。有機層を乾燥後、濃縮することにより、下記第４表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−４−ヒドロキシピペリジン０．１２９ｇを得た。
【０１４０】
【表１】
【０１４１】
【表２】
【０１４２】
【表３】
【０１４３】
【表４】
【産業上の利用可能性】
【０１４４】
本発明の化合物は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する。また、本発明の化合物は、安全性が高く、また吸収性、脳内移行性、代謝安定性、血中濃度、持続性等の点で優れ、このため優れた薬効を奏する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式〔Ｉ〕：
式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ１は置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルフィニル基、置換基を有しているスルホニル基、または式：
で示される基であり、
Ｒ１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ１２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表し、Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基を表し、Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４ａは置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４ｂは置換基を有していてもよいアルキル基を表す、
で示されるピペリジン化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が置換基を有していてもよいアルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が置換基を有していてもよい水酸基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が置換基を有しているチオール基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が置換基を有しているカルボニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が置換基を有しているスルフィニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が置換基を有しているスルホニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が式：
で示される基であり、
Ｒ１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ１２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
一般式〔ＩＩ〕：
式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ１は置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルフィニル基、置換基を有しているスルホニル基、または式：
で示される基であり、
Ｒ１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ１２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す、
で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕：
式中、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４ａは置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４ｂは置換基を有していてもよいアルキル基を表す、
で示される化合物とをウレア化剤の存在下反応させ、次いで所望により薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ’〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示されるピペリジン化合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法。
【請求項１０】
一般式〔Ｉ−ｃ〕：
式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ１２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表し、Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基を表し、Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４ａは置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４ｂは置換基を有していてもよいアルキル基を表す、
で示される化合物と一般式〔ＶＩ〕：
Ｒ１１−Ｘ２ 〔ＶＩ〕
式中、Ｒ１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基、Ｘ２は脱離基を表す、
で示される化合物とを反応させ、さらに所望により薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ−ｂ〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｚ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示されるピペリジン化合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法。
【請求項１】
一般式〔Ｉ〕：
式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ１は置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルフィニル基、置換基を有しているスルホニル基、または式：
で示される基であり、
Ｒ１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ１２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表し、Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基を表し、Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４ａは置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４ｂは置換基を有していてもよいアルキル基を表す、
で示されるピペリジン化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が置換基を有していてもよいアルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が置換基を有していてもよい水酸基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が置換基を有しているチオール基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が置換基を有しているカルボニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が置換基を有しているスルフィニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が置換基を有しているスルホニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が式：
で示される基であり、
Ｒ１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ１２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
一般式〔ＩＩ〕：
式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ１は置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルフィニル基、置換基を有しているスルホニル基、または式：
で示される基であり、
Ｒ１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ１２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す、
で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕：
式中、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４ａは置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４ｂは置換基を有していてもよいアルキル基を表す、
で示される化合物とをウレア化剤の存在下反応させ、次いで所望により薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ’〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示されるピペリジン化合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法。
【請求項１０】
一般式〔Ｉ−ｃ〕：
式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ１２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表し、Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基を表し、Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４ａは置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４ｂは置換基を有していてもよいアルキル基を表す、
で示される化合物と一般式〔ＶＩ〕：
Ｒ１１−Ｘ２ 〔ＶＩ〕
式中、Ｒ１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基、Ｘ２は脱離基を表す、
で示される化合物とを反応させ、さらに所望により薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ−ｂ〕：
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｚ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する、
で示されるピペリジン化合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５１９１２
【国際公開日】平成１７年６月９日（２００５．６．９）
【発行日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１５８０２（Ｐ２００５−５１５８０２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１７５４３
【国際出願日】平成１６年１１月２６日（２００４．１１．２６）
【出願人】（０００００２９５６）田辺三菱製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年６月９日（２００５．６．９）
【発行日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１７５４３
【国際出願日】平成１６年１１月２６日（２００４．１１．２６）
【出願人】（０００００２９５６）田辺三菱製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
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