ピロロンメラニン凝集ホルモン受容体1拮抗薬
本発明は、式I:
[式中:
R1,式I、式Ia、R4、R5、式Ib、R3、R3a、W、D、R2a、R2bおよびR2cは本発明において定義される]の化合物、およびそれらの全ての立体異性体、溶媒和化合物、プロドラッグおよび医薬的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は少なくとも一つの式Iによる化合物を含み、少なくとも一つの別の治療剤を適宜含む医薬組成物を提供する。最後に、本発明は、MCRH−1調節疾患または障害、例えば肥満、糖尿病、うつ、不安症または腸管炎症の患者を、治療上有効量の式Iの化合物を投与することにより治療する方法を提供する。
[式中:
R1,式I、式Ia、R4、R5、式Ib、R3、R3a、W、D、R2a、R2bおよびR2cは本発明において定義される]の化合物、およびそれらの全ての立体異性体、溶媒和化合物、プロドラッグおよび医薬的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は少なくとも一つの式Iによる化合物を含み、少なくとも一つの別の治療剤を適宜含む医薬組成物を提供する。最後に、本発明は、MCRH−1調節疾患または障害、例えば肥満、糖尿病、うつ、不安症または腸管炎症の患者を、治療上有効量の式Iの化合物を投与することにより治療する方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】
[式中
Yは、OまたはSであり;
Zは、CHまたはNであり;
【化2】
はフェニルまたは単環式ヘテロアリールからなる群から選択され;
R1は、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールからなる群から選択され;
Dは、直接の結合、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換のC3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、4から6員の単環式アミン及び8員の二環式アミンからなる群から選択され;
Wは−O−および−N(R6)−からなる群から選択され;
またはWは直接の結合であるが、この場合、
【化3】
が環式または二環式アミンの窒素に結合し;
R2a、R2bおよびR2cは同一または異なって、水素、ヒドロキシル、置換または非置換のC1−C4アルコキシ、置換または非置換のC1−C4アルキル、ポリフルオロ−C1−C4−アルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルコキシ、−CN、NR11R11a、−SO2R10、−CO2R10、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、置換または非置換の4から6員の単環式アミンからなる群から独立して選択され(ここで単環式アミンは−OH、カルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノで適宜置換されてもよい、またはR2a、R2bおよびR2cの少なくとも一つは適宜アミノ酸エステルまたはリン酸エステルから選択されたプロドラッグ部位であってもよく、ここでアミノ酸は
【化4】
を有し、R9はHまたはC1−C4アルキルであり);
Dが直接の結合の場合、R2a、R2bおよびR2cは同一または異なってH、C1−C4アルキルおよびC3−C7シクロアルコキシから独立して選択されるか;
R2a、R2b、R2cのいずれか二つは一緒になって環を形成してもよいか;
R2aがOHの場合、R2bとR2cはそれらが結合する炭素(例えばDで表される)と一緒になって適宜一個または二個のハロゲン原子で置換され得るC3からC7のシクロアルキル環を形成してもよいか、R2bとR2cはそれらが結合する炭素(例えばDで表される)と一緒になって1、1−ジオキシド−テトラヒドロ−2H−チオピランである6員ヘテロ環を形成してもよく;
R3とR3aは同一または異なって水素、ヒドロキシル、置換または非置換のC1−C4アルコキシ、ハロ、CN、置換または非置換のC1−C4アルキル、ポリフルオロ−C1−C4−アルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアミノアルキルからなる群から独立して選択されるか、R3および/またはR3aは不存在か、R3またはR3aおよびDがそれらの結合する原子と一緒になって5から7員環を形成してもよく;
R4とR5は同一または異なって水素および置換または非置換のC3−C7アルキルからなる群から独立して選択され;
R6は水素、置換または非置換のC1−C4アルキルおよび置換または非置換のC3−C7シクロアルキルからなる群から選択され;
R10は置換または非置換のC1−C4アルキルまたは置換または非置換のC3−C7シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R11とR11aは同一または異なって、水素、置換または非置換のC1−C4アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル−C3−C7−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロ−C1−C4−アルキル、アシル、C1−C4アルコキシカルボニル、カルボキシ−C1−C4−アルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキルおよび置換または非置換のC3−C7シクロアルキル−C1−C4−アルキルからなる群から独立して選択される(ここでR11とR11a基およびそれらが結合した窒素原子は適宜5から7員環を形成してもよい)]の化合物;または医薬的に許容されるその塩または立体異性体またはプロドラッグエステル。
【請求項2】
R1が置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の
【化5】
である単環式ヘテロアリールである請求項1の化合物。
【請求項3】
YがSでZがCH、またはYがSでZがN、またはYがOでZがN、またはYがOでZがCHである請求項1の化合物。
【請求項4】
【化6】
【化7】
がフェニレンまたは
【化8】
であるヘテロアリールであり;
R3がC1−C4アルコキシかHかハロかC1−C4アルキルでありR3aがHであるか;
WがOまたは結合であり、結合である場合は
【化9】
は単環式または二環式アミンの窒素と結合し;
Dが結合、またはシクロアルキル、C1−C4アルキル、またはアルキル用の他の置換基で適宜置換されたC1−C4アルキレン、または単環式または二環式アミンであり;
R2aがOHまたはヘテロシクリルまたはC3−C7シクロアルキルであるか;
R2bとR2cがそれぞれ水素またはR2a基のいずれかであり;
R1が
【化10】
である請求項1の化合物。
【請求項5】
R1が
【化11】
であり;
YがSでZが−CH−;またはYがOでZが−CH−であり;
R4とR5はそれぞれHであり;
【化12】
が
【化13】
であり;
R3aがHまたはCH3OであるC1−C4アルコキシ、またはCH3であるC1−C4アルキルであり;
R3がHまたは上記のR3a基のいずれかであり;
WがOであり;
Dが
【化14】
であるC1−C4アルキレンまたは
【化15】
であり;
R2aがH、OH、または
【化16】
であるヘテロ環、または−NHCH3であるC1−C4アルキルアミノ、または
【化17】
であるC3−C7シクロアルキル、
【化18】
またはSO2R10(ここでR10はCH3またはC2H5であるC1−C4アルキル)、または
【化19】
または
【化20】
であるC1−C4ジアルキルアミノまたは
【化21】
またはCF3であり;
R2bとR2cはH、OH、CH3であるC1−C4アルキル、CF3、SO2R10(ここでR10はCH3かC2H5であるC1−C4アルキル)から独立して選択されるか;
上記のR2a基のいずれかである請求項1の化合物;または
それのHCl塩またはTFA塩であるか;
それのアミノ酸エステルプロドラッグ(ここでアミノ酸は
【化22】
の構造を有するかその塩であり、R9はHまたはi−C3C7である)。
【請求項6】
【化23】
が
【化24】
であり;
WがOまたは結合であり、結合である場合は
【化25】
は単環式または二環式アミンの窒素と結合し、DがCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、
【化26】
であるかまたは結合であるか;
R2aが
【化27】
であるか;
R1が
【化28】
であり;
【化29】
が
【化30】
である請求項1の化合物。
【請求項7】
R2aがOHまたは
【化31】
であるヘテロシクロまたは
【化32】
であるシクロアルキルであるか;
R1が
【化33】
であるアリールであるか;
R1が
【化34】
であるヘテロアリールであり;
【化35】
が
【化36】
または
【化37】
であるヘテロアリールであり;
R3がH、またはCH3である低級アルキル、またはOCH3であるC1−C4アルコキシであるか;
R3aがHであるか;
R4とR5がそれぞれHであるか;
DがCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、
【化38】
であるアルキレンまたは結合であるか;
R2aが
【化39】
であるヘテロシクロ、
【化40】
NH2またはNHCH3である−NR11R11a、
【化41】
であるC1−C4アルキル、またはOHであるか;
R2bとR2cが水素、CH3、OH、SO2CH3、SO2、C2H5、CH2OHまたはFから独立して選択されるか;
WがOである請求項3の化合物。
【請求項8】
【化42】
【化43】
【化44】
【化45】
【化46】
【化47】
【化48】
【化49】
【化50】
【化51】
の群から選択される化合物である請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項9】
【化52】
【化53】
【化54】
【化55】
【化56】
【化57】
【化58】
【化59】
の群から選択される化合物である請求項1の化合物。
【請求項10】
請求項1の化合物を少なくとも一つ;医薬的に許容される担体または希釈剤を少なくとも一つ含み、別の治療剤を少なくとも一つ適宜含む医薬組成物。
【請求項11】
請求項1の化合物を少なくとも一つ;および抗肥満薬または抗糖尿病薬である別の治療剤を少なくとも一つ含む組み合わせ医薬。
【請求項12】
請求項1の化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする肥満の治療方法。
【請求項13】
請求項1の化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする糖尿病の治療方法。
【請求項14】
肥満の治療のための薬剤を製造するための請求項1の化合物の使用。
【請求項15】
糖尿病の治療のための薬剤を製造するための請求項1の化合物の使用。
【請求項1】
式I:
【化1】
[式中
Yは、OまたはSであり;
Zは、CHまたはNであり;
【化2】
はフェニルまたは単環式ヘテロアリールからなる群から選択され;
R1は、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールからなる群から選択され;
Dは、直接の結合、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換のC3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、4から6員の単環式アミン及び8員の二環式アミンからなる群から選択され;
Wは−O−および−N(R6)−からなる群から選択され;
またはWは直接の結合であるが、この場合、
【化3】
が環式または二環式アミンの窒素に結合し;
R2a、R2bおよびR2cは同一または異なって、水素、ヒドロキシル、置換または非置換のC1−C4アルコキシ、置換または非置換のC1−C4アルキル、ポリフルオロ−C1−C4−アルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルコキシ、−CN、NR11R11a、−SO2R10、−CO2R10、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、置換または非置換の4から6員の単環式アミンからなる群から独立して選択され(ここで単環式アミンは−OH、カルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノで適宜置換されてもよい、またはR2a、R2bおよびR2cの少なくとも一つは適宜アミノ酸エステルまたはリン酸エステルから選択されたプロドラッグ部位であってもよく、ここでアミノ酸は
【化4】
を有し、R9はHまたはC1−C4アルキルであり);
Dが直接の結合の場合、R2a、R2bおよびR2cは同一または異なってH、C1−C4アルキルおよびC3−C7シクロアルコキシから独立して選択されるか;
R2a、R2b、R2cのいずれか二つは一緒になって環を形成してもよいか;
R2aがOHの場合、R2bとR2cはそれらが結合する炭素(例えばDで表される)と一緒になって適宜一個または二個のハロゲン原子で置換され得るC3からC7のシクロアルキル環を形成してもよいか、R2bとR2cはそれらが結合する炭素(例えばDで表される)と一緒になって1、1−ジオキシド−テトラヒドロ−2H−チオピランである6員ヘテロ環を形成してもよく;
R3とR3aは同一または異なって水素、ヒドロキシル、置換または非置換のC1−C4アルコキシ、ハロ、CN、置換または非置換のC1−C4アルキル、ポリフルオロ−C1−C4−アルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアミノアルキルからなる群から独立して選択されるか、R3および/またはR3aは不存在か、R3またはR3aおよびDがそれらの結合する原子と一緒になって5から7員環を形成してもよく;
R4とR5は同一または異なって水素および置換または非置換のC3−C7アルキルからなる群から独立して選択され;
R6は水素、置換または非置換のC1−C4アルキルおよび置換または非置換のC3−C7シクロアルキルからなる群から選択され;
R10は置換または非置換のC1−C4アルキルまたは置換または非置換のC3−C7シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R11とR11aは同一または異なって、水素、置換または非置換のC1−C4アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル−C3−C7−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロ−C1−C4−アルキル、アシル、C1−C4アルコキシカルボニル、カルボキシ−C1−C4−アルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキルおよび置換または非置換のC3−C7シクロアルキル−C1−C4−アルキルからなる群から独立して選択される(ここでR11とR11a基およびそれらが結合した窒素原子は適宜5から7員環を形成してもよい)]の化合物;または医薬的に許容されるその塩または立体異性体またはプロドラッグエステル。
【請求項2】
R1が置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の
【化5】
である単環式ヘテロアリールである請求項1の化合物。
【請求項3】
YがSでZがCH、またはYがSでZがN、またはYがOでZがN、またはYがOでZがCHである請求項1の化合物。
【請求項4】
【化6】
【化7】
がフェニレンまたは
【化8】
であるヘテロアリールであり;
R3がC1−C4アルコキシかHかハロかC1−C4アルキルでありR3aがHであるか;
WがOまたは結合であり、結合である場合は
【化9】
は単環式または二環式アミンの窒素と結合し;
Dが結合、またはシクロアルキル、C1−C4アルキル、またはアルキル用の他の置換基で適宜置換されたC1−C4アルキレン、または単環式または二環式アミンであり;
R2aがOHまたはヘテロシクリルまたはC3−C7シクロアルキルであるか;
R2bとR2cがそれぞれ水素またはR2a基のいずれかであり;
R1が
【化10】
である請求項1の化合物。
【請求項5】
R1が
【化11】
であり;
YがSでZが−CH−;またはYがOでZが−CH−であり;
R4とR5はそれぞれHであり;
【化12】
が
【化13】
であり;
R3aがHまたはCH3OであるC1−C4アルコキシ、またはCH3であるC1−C4アルキルであり;
R3がHまたは上記のR3a基のいずれかであり;
WがOであり;
Dが
【化14】
であるC1−C4アルキレンまたは
【化15】
であり;
R2aがH、OH、または
【化16】
であるヘテロ環、または−NHCH3であるC1−C4アルキルアミノ、または
【化17】
であるC3−C7シクロアルキル、
【化18】
またはSO2R10(ここでR10はCH3またはC2H5であるC1−C4アルキル)、または
【化19】
または
【化20】
であるC1−C4ジアルキルアミノまたは
【化21】
またはCF3であり;
R2bとR2cはH、OH、CH3であるC1−C4アルキル、CF3、SO2R10(ここでR10はCH3かC2H5であるC1−C4アルキル)から独立して選択されるか;
上記のR2a基のいずれかである請求項1の化合物;または
それのHCl塩またはTFA塩であるか;
それのアミノ酸エステルプロドラッグ(ここでアミノ酸は
【化22】
の構造を有するかその塩であり、R9はHまたはi−C3C7である)。
【請求項6】
【化23】
が
【化24】
であり;
WがOまたは結合であり、結合である場合は
【化25】
は単環式または二環式アミンの窒素と結合し、DがCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、
【化26】
であるかまたは結合であるか;
R2aが
【化27】
であるか;
R1が
【化28】
であり;
【化29】
が
【化30】
である請求項1の化合物。
【請求項7】
R2aがOHまたは
【化31】
であるヘテロシクロまたは
【化32】
であるシクロアルキルであるか;
R1が
【化33】
であるアリールであるか;
R1が
【化34】
であるヘテロアリールであり;
【化35】
が
【化36】
または
【化37】
であるヘテロアリールであり;
R3がH、またはCH3である低級アルキル、またはOCH3であるC1−C4アルコキシであるか;
R3aがHであるか;
R4とR5がそれぞれHであるか;
DがCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、
【化38】
であるアルキレンまたは結合であるか;
R2aが
【化39】
であるヘテロシクロ、
【化40】
NH2またはNHCH3である−NR11R11a、
【化41】
であるC1−C4アルキル、またはOHであるか;
R2bとR2cが水素、CH3、OH、SO2CH3、SO2、C2H5、CH2OHまたはFから独立して選択されるか;
WがOである請求項3の化合物。
【請求項8】
【化42】
【化43】
【化44】
【化45】
【化46】
【化47】
【化48】
【化49】
【化50】
【化51】
の群から選択される化合物である請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項9】
【化52】
【化53】
【化54】
【化55】
【化56】
【化57】
【化58】
【化59】
の群から選択される化合物である請求項1の化合物。
【請求項10】
請求項1の化合物を少なくとも一つ;医薬的に許容される担体または希釈剤を少なくとも一つ含み、別の治療剤を少なくとも一つ適宜含む医薬組成物。
【請求項11】
請求項1の化合物を少なくとも一つ;および抗肥満薬または抗糖尿病薬である別の治療剤を少なくとも一つ含む組み合わせ医薬。
【請求項12】
請求項1の化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする肥満の治療方法。
【請求項13】
請求項1の化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする糖尿病の治療方法。
【請求項14】
肥満の治療のための薬剤を製造するための請求項1の化合物の使用。
【請求項15】
糖尿病の治療のための薬剤を製造するための請求項1の化合物の使用。
【公表番号】特表2012−505230(P2012−505230A)
【公表日】平成24年3月1日(2012.3.1)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−531159(P2011−531159)
【出願日】平成21年10月8日(2009.10.8)
【国際出願番号】PCT/US2009/059918
【国際公開番号】WO2010/042674
【国際公開日】平成22年4月15日(2010.4.15)
【出願人】(391015708)ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】BRISTOL−MYERS SQUIBB COMPANY
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年3月1日(2012.3.1)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年10月8日(2009.10.8)
【国際出願番号】PCT/US2009/059918
【国際公開番号】WO2010/042674
【国際公開日】平成22年4月15日(2010.4.15)
【出願人】(391015708)ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】BRISTOL−MYERS SQUIBB COMPANY
【Fターム(参考)】
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