フッ素で置換された新規な１，４−ベンゾチエピン−１，１−ジオキシド誘導体、その製造方法、その化合物を含む医薬及びその使用
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
の化合物及びその生理学上許容しうる塩に関する。これらの化合物は、例えば脂質低下剤として適している。
【化１】
の化合物及びその生理学上許容しうる塩に関する。これらの化合物は、例えば脂質低下剤として適している。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フッ素置換された１,４−ベンゾチエピン１,１−ジオキシド誘導体、及びその生理学上許容しうる塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
類似した構造の１,４−ベンゾチエピン１,１−ジオキシド誘導体は、以前に記載されている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＵＳ５，９９４，３９１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、脂質低下効果を示すさらなる化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、本発明は、式Ｉ
【化１】
〔式中、意味は、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２又は結合であり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’は、相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されてもよく；
ここで常に基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の少なくとも１つは、フッ素の意味を有するか又はＲ５、Ｒ５’は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２若しくはＣＦ３の意味を有し；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２であり；
ｎは、２、３、４、５、６であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６であり；
ｐは、０、１、２である〕
の化合物及びその医薬上許容しうる塩に関する。
【０００６】
好ましいのは、意味が
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’は、相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されてもよく；
ここで常に基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の少なくとも１つは、フッ素を意味するか又はＲ５、Ｒ５’は、ＣＦ２Ｆ、ＣＨＦ２若しくはＣＦ３を意味し；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２であり；
ｎは、２、３、４、５、６であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６であり；
ｐは、０、１、２である；
式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩である。
【０００７】
特に好ましいのは、意味が
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ４は、Ｆであり；
Ｒ４’は、Ｈ、Ｆであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ５、Ｒ５’は、相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２であり；
ｎは、２、３、４、５、６であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６であり；
ｐは、０、１、２である；
式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩である。
【０００８】
さらに、好ましいのは、基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’の１つ、２つ又は３つがＯＨの意味を有する式Ｉの化合物である。
【０００９】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、基ＸがＯであるものである。
【００１０】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、基ＸがＮＨであるものである。
【００１１】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、基ＸがＣＨ２であるものである。
【００１２】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、基Ｒ１がブチルであるものである。
【００１３】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、基Ｒ１がエチルであるものである。
【００１４】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６又はＲ６’の少なくとも１つの基がＣＨ２ＯＨであるものである。
【００１５】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６又はＲ６’の少なくとも１つの基がＣＨ２ＯＳＯ３Ｈであるものである。
【００１６】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、基Ｒ５又はＲ５’の少なくとも１つがＣＨ２ＯＨであるものである。
【００１７】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、基Ｒ５又はＲ５’の少なくとも１つがＣＨ２ＯＳＯ３Ｈであるものである。
【００１８】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉの構造が以下：
【化２】
のとおりであるものである。
【００１９】
基又は置換基が、式Ｉの化合物において１回よりも多く存在しうる場合、それらは、全て相互に独立して記載された意味を有し、そして同一又は異なっていてもよい。
【００２０】
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ３、Ｒ３'、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ５'及びＲ６中のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、直鎖又は分枝鎖のいずれかでありうる。
【００２１】
本発明は、その互変異性体、ラセミ体、ラセミ混合物、立体異性体の混合物、純粋な立体異性体、ジアステレオ異性体の混合物、純粋なジアステレオ異性体の形態の式Ｉの化合物に関する。混合物は、例えばクロマトグラフィの手段によって分離される。
【００２２】
医薬上許容しうる塩は、水中でのその溶解度が最初の、すなわち基本化合物のそれより大きいため、特に医療用途に適している。これらの塩は、医薬上許容しうるアニオン又はカチオンを有しなければならない。本発明の化合物の適切な医薬上許容しうる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸、並びに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸の塩である。適切な医薬上許容しうる塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム及びカルシウム塩）、トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシン又はエチレンジアミンである。
【００２３】
例えばトリフルオロ酢酸塩のような医薬上許容しえないアニオンとの塩は、同様に医薬上許容しうる塩を製造若しくは精製するための有用な中間体として及び／又は非治療上の、例えばインビトロ用途に使用するために本発明の構成内に属する。
【００２４】
本発明の化合物は、種々の多形性の形態、例えばアモルファス及び結晶性の多形性形態として存在することができる。本発明による化合物の全ての多形性形態は、本発明の構成内に属し、そして本発明のさらなる態様である。
【００２５】
以下、「式Ｉの化合物」に対する全ての言及は、上に記載された式Ｉの化合物、並びに本明細書に記載されたその塩及び溶媒和物を言う。
【００２６】
アルキル基は、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルのような８個までの炭素を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を意味する。アルキル基は、上記のように１回又は１回より多く置換されてもよい。
【００２７】
また、式Ｉの化合物は、さらなる活性成分と組み合わせて投与することができる。
【００２８】
所望の生物学的効果を達成するのに必要な式Ｉの化合物の量は、多くの要因、例えば、選択された特定の化合物、使用目的、投与様式及び患者の臨床状態に左右される。一日量は、一般に一日当たり及び体重キログラム当たり０．３ｍｇから１００ｍｇまでの範囲（典型的に３ｍｇから５０ｍｇ）、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば０．３ｍｇから１．０ｍｇ／ｋｇまでの範囲であることができ、それは毎分キログラム当たり１０ｎｇから１００ｎｇまでの注入剤（infusion）として適切に投与することができる。これらの目的に適した注入液（infusion solutions）は、例えばミリリットル当たり０．１ｎｇから１０ｍｇまで、典型的に１ｎｇから１０ｍｇまでを含むことができる。一回量は、例えば活性成分１ｍｇから１０ｇまでを含むことができる。従って、注射用アンプルは、例えば１ｍｇから１００ｍｇまで含むことができ、そして例えば錠剤又はカプセル剤のような経口投与することができる一回量製剤は、例えば１．０から１０００ｍｇまで、典型的に１０から６００ｍｇまで含むことができる。前記状態を治療するため、式Ｉの化合物は、それ自体、化合物として使用することができるが、それは、許容しうる担体との医薬組成物の形態であることが好ましい。当然のことながら、担体は、それが組成物の他の成分と適合し、かつ患者の健康に有害でないという点で許容されなければならない。担体は、固体又は液体又は両方であってもよく、そして化合物を用いて、一回量として、例えば活性成分０．０５％から９５質量％までを含みうる錠剤として処方することが好ましい。式Ｉの他の化合物を含む、他の医薬上活性物質は、同様に存在することができる。本発明の医薬組成物は、知られている製薬方法の１つによって製造することができ、それは本質的に成分を薬理学上許容しうる担体及び／又は賦形剤と混合することからなる。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔（例えば舌下）及び非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に適したものであるが、最も適切な投与様式は、それぞれ個々の場合において、治療する状態の性質及び重症度並びに各場合に使用する式Ｉの化合物の性質に左右される。また、コーティング製剤及びコーティングされた遅延放出製剤は、本発明の構成内に属する。好ましいのは、酸及び胃液耐性のある製剤である。胃液に耐性のある適切なコーティングとしては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのアニオン性ポリマーが含まれる。
【００３０】
経口投与に適した医薬化合物は、例えば、カプセル剤、カシェ剤、可舐錠剤又は錠剤のような個々の単位形態であることができ、これらはそれぞれ所定量の式Ｉの化合物を；粉末又は顆粒として；水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として；又は水中油若しくは油中水型乳濁液として含む。すでに記載したようなこれらの組成物は、活性成分と担体（それは１つ又はそれ以上のさらなる成分からなることができる）とを接触させる工程を含むいずれかの適切な製薬方法によって製造される。一般に、組成物は、活性成分を液体及び／又は微粉砕された固形担体と共に一様及び均一に混合し、その後、必要に応じて生成物を成形することによって製造される。従って、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を必要に応じて１つ又はそれ以上のさらなる成分と共に圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、必要に応じて、適切な装置中で結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び／又は１つの（又はそれ以上の）界面活性／分散剤と混合した、例えば粉末又は顆粒のような自由に流動する形態の化合物を錠剤にすることによって製造することができる。湿製錠剤は、粉末形態にある、不活性液体希釈剤で湿らせた化合物を適切な装置中で成形することによって製造することができる。
【００３１】
口腔（舌下）投与に適した医薬組成物としては、香味料、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントと共に式Ｉの化合物を含む可舐錠剤、並びに不活性基材、例えばゼラチン及びグリセロール又はスクロース及びアラビアゴム中に化合物を含むトローチが含まれる。
【００３２】
非経口投与に適した医薬組成物は、対象となるレシピエントの血液と好ましくは等張性である、式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含むことが好ましい。これらの製剤は、静脈内に投与することが好ましいが、皮下、筋肉内又は皮内注射によって投与することもできる。好ましくは、これらの製剤は、化合物を水と混合し、そして生成した溶液を滅菌し、血液と等張性にすることによって製造することができる。本発明の注射可能な組成物は、一般に活性化合物０．１から５質量％までを含む。
【００３３】
直腸投与に適した医薬組成物は、一回量の坐剤形態であることが好ましい。これは、式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の慣用の固形担体、例えばカカオ脂と混合し、生成した混合物を成形することによって製造することができる。
【００３４】
皮膚上で局所使用するのに適した医薬組成物は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアロゾル又はオイルの形態であることが好ましい。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質のうちの２つ又はそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般に組成物の０．１から１５質量％まで、例えば０．５から２％までの濃度で存在する。
【００３５】
また、経皮投与も可能である。経皮用途に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期的に緊密に接触するのに適した単一の貼付剤の形態であることができる。このような貼付剤は、緩衝化され、必要に応じて接着剤中に溶解及び／又は分散されるか又はポリマー中に分散された水溶液中の活性成分を適切に含む。適切な活性成分濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。特定の可能性として、活性成分が、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載されたようなエレクトロトランスポート又はイオントフォレシスによって放出される。
【００３６】
配合剤に適したさらなる活性成分は、Rote Liste 2006, chapter 12に記載された全ての抗糖尿病薬；Rote Liste 2006, chapter 1に記載された全ての体重減量剤／食欲抑制剤；Rote Liste 2006, chapter 58に記載された全ての脂質低下剤である。それらは、特に効果における相乗的改善のために式Ｉの本発明の化合物と組み合わせることができる。活性成分の組合せは、患者に活性成分を別々に投与することによって又は複数の活性成分が医薬製剤中に存在する配合剤の形態のいずれかで投与することができる。以下に挙げる活性成分のほとんどは、USP Dictionary of USAN及びInternational Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に記載されている。
【００３７】
抗糖尿病薬には、インスリン及びインスリン誘導体、例えばランタス(R)（www.lantus.com参照）若しくはHMR 1964若しくはレベミル(R)（インスリンデテミル）若しくはＷＯ２００５００５４７７に記載されたもの(Novo Nordisk)、速効性インスリン（ＵＳ ６，２２１，６３３参照）、吸入インスリン、例えばエクスベラ(R)、又は経口インスリン、例えばIN−105 (Nobex) 若しくはOral−lyn TM（Generex Biotechnology）、ＧＬＰ−１誘導体、例えばエクセナチド、リラグルチド、若しくはNovo Nordisk A/SのＷＯ９８／０８８７１、ＷＯ２００５０２７９７８、ＷＯ２００６０３７８１１若しくはＷＯ２００６０３７８１０中、ZealandのＷＯ０１／０４１５６中、若しくはBeaufour−IpsenのＷＯ００／３４３３１中に開示されたもの、酢酸プラムリンチド（Symlin; Amylin Pharmaceuticals）、並びに経口的に有効な血糖低下活性成分が含まれる。
【００３８】
経口的に有効な血糖低下活性成分には、好ましくは
スルホニル尿素、
ビグアニジン、
メグリチニド、
オキサジアゾリンジオン、
チアゾリジンジオン、
グルコシダーゼ阻害剤、
グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、
グルカゴンアンタゴニスト、
グルコキナーゼ活性化剤、
フルクトース−１,６−ビフォスファターゼの阻害剤、
グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）のモジュレーター、
グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤、
ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャネルオープナー、例えばNovo Nordisk A/SのＷＯ９７／２６２６５及びＷＯ９９／０３８６１中に開示されたもの、又はＷＯ２００６０４５７９９（Solvay）中に開示されたもの、
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、
インスリン増感剤、
糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、
グルコース取り込みの、グルコース輸送の及びグルコース再吸収のモジュレーター、
１１β−ＨＳＤ１の阻害剤、
チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤、
ナトリウム依存性グルコース輸送体１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレーター、
脂質代謝を変える化合物、例えば抗高脂血症活性成分及び抗脂血症活性成分、食物摂取を減らす化合物、
熱産生を高める化合物、
ＰＰＡＲ及びＲＸＲモジュレーター並びに
ベータ細胞のＡＴＰ感受性カリウムチャネル（ATP−dependent potassium channel）において作用する活性成分
が含まれる。
【００３９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン又はＬ−６５９６９９のようなＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
【００４０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばエゼチミブ、チクエシド、パマクエシド、ＦＭ−ＶＰ４（シトスタノール／カンペステロールアルコルビルホスフェート；Forbes Medi−Tech、ＷＯ２００５０４２６９２、ＷＯ２００５００５４５３）、ＭＤ−０７２７ (Microbia Inc.、ＷＯ２００５０２１４９７、ＷＯ２００５０２１４９５）のようなコレステロール吸収阻害剤又はＷＯ２００２０６６４６４(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.)、若しくはＷＯ２００５０４４２５６若しくはＷＯ２００５０６２８２４(Merck & Co.)若しくはＷＯ２００５０６１４５１及びＷＯ２００５０６１４５２(AstraZeneca AB)、及びＷＯ２００６０１７２５７（Phenomix）若しくはＷＯ２００５０３３１００ (Lipideon Biotechnology AG)に記載された化合物と組み合わせて投与される。
【００４１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、Vytorin TM、エゼチミブ及びシンバスタチンの合剤（a fixed combination）と組み合わせて投与される。
【００４２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、エゼチミブとフェノフィブレートとの合剤と組み合わせて投与される。
【００４３】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、フェノフィブレート及びロスバスタチンの合剤と組み合わせて投与される。
【００４４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ISIS 301012、アポリポ蛋白Ｂ遺伝子を制御することができるアンチセンスオリゴヌクレオチドと組み合わせて投与される。
【００４５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、Ｇｌ ２６２５７０、Ｒ−４８３、ＣＳ−０１１（リボグリタゾン）のようなＰＰＡＲガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
【００４６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、塩酸ピオグリタゾンと塩酸メトホルミンとの合剤、コンペタクトTMと組み合わせて投与される。
【００４７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、塩酸ピオグリタゾンとのグリメピリドとの合剤、デュエットアクトTM（duetact TM）と組み合わせて投与される。
【００４８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、マレイン酸ロシグリタゾンと塩酸メトホルミンとの合剤、アバンダメット(R)と組み合わせて投与される。
【００４９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＧＷ９５７８、ＧＷ−５９０７３５、Ｋ１１１、ＬＹ−６７４、ＫＲＰ−１０１、ＤＲＦ−１０９４５のようなＰＰＡＲアルファアゴニストと組み合わせて投与される。
【００５０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばナベグリタザール、ＬＹ−５１０９２９、ＯＮＯ−５１２９、Ｅ−３０３０、ＡＶＥ ８０４２、ＡＶＥ ８１３４、ＡＶＥ ０８４７のような、又はＰＣＴ／ＵＳ ００／１１８３３、ＰＣＴ／ＵＳ ００／１１４９０、ＤＥ １０１４２７３４．４中、若しくはJ.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244−251, 2005中に記載されたような混合型ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
【００５１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＧＷ−５０１５１６のようなＰＰＡＲデルタアゴニストと組み合わせて投与される。
【００５２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、メタグリダセン又はＭＢＸ−２０４４若しくは他の部分ＰＰＡＲガンマアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００５３】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＡ ７６９６６２のようなＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化剤又はＵＳ ２００５００３８０６８に記載されたそれらの化合物と組み合わせて投与される。
【００５４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばフェノフィブレート、クロフィブレート又はベザフィブレートのようなフィブレートと組み合わせて投与される。
【００５５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７のようなＭＴＰ阻害剤又はＷＯ２００５０８５２２６、ＷＯ２００５１２１０９１、ＷＯ２００６０１０４２３に記載されたものと組み合わせて投与される。
【００５６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばトルセトラピブ若しくはＪＴＴ−７０５のようなＣＥＴＰ阻害剤又はＷＯ２００６００２３４２、ＷＯ２００６０１０４２２、ＷＯ２００６０１２０９３に記載されたものと組み合わせて投与される。
【００５７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＨＭＲ １７４１のような胆汁酸吸収阻害剤（ＵＳ ６，２４５，７４４、ＵＳ ６，２２１，８９７又はＷＯ００／６１５６８参照）又はＤＥ １０ ２００５ ０３３０９９．１及びＤＥ １０ ２００５ ０３３１００．９に記載されたものと組み合わせて投与される。
【００５８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばコレスチラミン又はコレセベラムのようなポリマー胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【００５９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６のようなＬＤＬ受容体インデューサー（ＵＳ ６，３４２，５１２参照）、又はＷＯ２００５０９７７３８に記載されたものと組み合わせて投与される。
【００６０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、オマコール(R)（Omacor(R)）（オメガ−３脂肪酸；エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸との高度に濃縮されたエチルエステル）と組み合わせて投与される。
【００６１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばアバシミブ又はＳＭＰ−７９７のようなＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＯＰＣ−１４１１７、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテン又はセレニウムのような抗酸化剤と組み合わせて投与される。
【００６３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばビタミンＢ６又はビタミンＢ１２のようなビタミンと組み合わせて投与される。
【００６４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばイブロリピム（ＮＯ−１８８６）のようなリポ蛋白リパーゼモジュレーターと組み合わせて投与される。
【００６５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＳＢ−２０４９９０のようなＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＢＭＳ−１８８４９４のような又はＷＯ２００５０７７９０７に記載されたようなスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばゲムカベン（ＣＩ−１０２７）のようなリポ蛋白(ａ)アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００６８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばニコチン酸若しくはＭＫ−０５２４Ａと組み合わせた持続放出ナイアシンのようなＧＰＲ１０９Ａのアゴニスト（ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト）又はＷＯ２００６０４５５６５、ＷＯ２００６０４５５６４、Ｗ
Ｏ２００６０６９２４２に記載されたそれらの化合物と組み合わせて投与される。
【００６９】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００６０６７５３１、ＷＯ２００６０６７５３２に記載されたようなＧＰＲ１１６のアゴニストと組み合わせて投与される。
【００７０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばオーリスタット又はセチリスタット（ＡＴＬ−９６２）のようなリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００７２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドのようなスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
【００７３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＫＣＰ−２６５（ＷＯ２００３０９７０６４）のようなインスリン分泌を高める物質と組み合わせて投与される。
【００７４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＡＰＤ−６６８のようなグルコース依存性インスリン分泌受容体（glucose−dependent insulinotropic receptor）（ＧＤＩＲ）のアゴニストと組み合わせて投与される。
【００７５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばメトホルミンのようなビグアニドと組み合わせて投与される。
【００７６】
さらに別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばレパグリニド又はナテグリニドのようなメグリチニドと組み合わせて投与される。
【００７７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンのようなチアゾリジンジオン又はDr. Reddy's Research FoundationのＷＯ ９７／４１０９７に開示された化合物、特に５−[[４−[（３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ]−フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００７８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばミグリトール又はアカルボーズのようなα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドのようなベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネル（ATP−dependent potassium channel）において作用する活性成分と組み合わせて投与される。
【００８０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、１つより多い上記の化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボーズ、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチン、などと組み合わせて投与される。
【００８１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＰＳＮ−３５７若しくはＦＲ−２５８９００のようなグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤又はＷＯ２００３０８４９２２、ＷＯ２００４００７４５５、ＷＯ２００５０７３２２９−３１若しくはＷＯ２００５０６７９３２に記載されたものと組み合わせて投与される。
【００８２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＡ−７７００７７、ＮＮＣ−２５−２５０４のような又はＷＯ２００４１００８７５若しくはＷＯ２００５０６５６８０に記載されたようなグルカゴン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００８３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＬＹ−２１２１２６０（ＷＯ２００４０６３１７９）、ＰＳＮ−１０５、ＰＳＮ−１１０、ＧＫＡ−５０のような又は例えばＷＯ２００４０７２０３１、ＷＯ２００４０７２０６６、ＷＯ２００５０８０３６０、ＷＯ２００５０４４８０１、ＷＯ２００６０１６１９４、ＷＯ２００６０５８９２３に記載されたようなグルコキナーゼの活性化剤と組み合わせて投与される。
【００８４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＦＲ−２２５６５４のような糖新生の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＣＳ−９１７（ＭＢ−０６３２２）若しくはＭＢ−０７８０３のようなフルクトース−１,６−ビフォスファターゼ（ＦＢＰａｓｅ）の阻害剤又はＷＯ２００６０２３５１５に記載されたものと組み合わせて投与される。
【００８６】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＫＳＴ−４８ (D.−O. Lee et al.: Arzneim.−Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004))のようなグルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【００８７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００４１０１５２８に記載されたようなグルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＧＳＫ−８２３０９３、ＰＳＮ−９３０１、ＳＹＲ−３２２、ＳＹＲ ６１９、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＧＲＣ−８２００、ＧＷ−８２５９６４Ｘ、ＫＲＰ−１０４、ＤＰ−８９３のような又はＷＯ２００３０７４５００、ＷＯ２００３１０６４５６、ＷＯ２００４５０６５８、ＷＯ２００５０５８９０１、ＷＯ２００５０１２３１２、ＷＯ２００５／０１２３０８、ＷＯ２００６０３９３２５、ＷＯ２００６０５８０６４、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７８２１、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００５、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００２、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００４、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８２８３、ＤＥ １０ ２００５ ０１２８７４．２又はＤＥ １０ ２００５ ０１２８７３．４に記載されたようなジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、リン酸シタグリプチンと塩酸メトホルミンとの合剤であるジャヌビアTM（JanuviaTM）と組み合わせて投与される。
【００９０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＢＶＴ−２７３３、ＪＮＪ−２５９１８６４６、ＩＮＣＢ−１３７３９のような１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤、又は例えばＷＯ２００１９００９０−９４、ＷＯ２００３４３９９９、ＷＯ２００４１１２７８２、ＷＯ２００３４４０００、ＷＯ２００３４４００９、ＷＯ２００４１１２７７９、ＷＯ２００４１１３３１０、ＷＯ２００４１０３９８０、ＷＯ２００４１１２７８４、ＷＯ２００３０６５９８３、ＷＯ２００３１０４２０７、ＷＯ２００３１０４２０８、ＷＯ２００４１０６２９４、ＷＯ２００４０１１４１０、ＷＯ２００４０３３４２７、ＷＯ２００４０４１２６４、ＷＯ２００４０３７２５１、ＷＯ２００４０５６７４４、ＷＯ２００４０５８７３０、ＷＯ２００４０６５３５１、ＷＯ２００４０８９３６７、ＷＯ２００４０８９３８０、ＷＯ２００４０８９４７０−７１、ＷＯ２００４０８９８９６、ＷＯ２００５０１６８７７、ＷＯ２００５０９７７５９、ＷＯ２００６０１０５４６、ＷＯ２００６０１２２２７、ＷＯ２００６０１２１７３、ＷＯ２００６０１７５４２、ＷＯ２００６０３４８０４、ＷＯ２００６０４０３２９、ＷＯ２００６０５１６６２、ＷＯ２００６０４８７５０、ＷＯ２００６０４９９５２、ＷＯ２００６０４８３３１、ＷＯ２００６０５０９０８、ＷＯ２００６０２４６２７、ＷＯ２００６０４０３２９、ＷＯ２００６０６６１０９に記載されたようなものと組み合わせて投与される。
【００９１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００１１９８３０−３１、ＷＯ２００１１７５１６、ＷＯ２００４５０６４４６、ＷＯ２００５０１２２９５、ＷＯ２００５１１６００３、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５３１１、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５３２１、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７１５１、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１２９４又はＤＥ １０ ２００４ ０６０５４２．４に記載されたようなチロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＫＧＡ−２７２７、Ｔ−１０９５、ＳＧＬ−００１０、ＡＶＥ ２２６８及びＳＡＲ ７２２６のような又は例えばＷＯ２００４００７５１７、ＷＯ２００４５２９０３、ＷＯ２００４５２９０２、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５９５９、ＷＯ２００５０８５２３７、ＪＰ２００４３５９６３０、ＷＯ２００５１２１１６１、ＷＯ２００６０１８１５０、ＷＯ２００６０３５７９６、ＷＯ２００６０６２２２４、ＷＯ２００６０５８５９７中に若しくはA. L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531−1540によって記載されたようなナトリウム依存性グルコース輸送体１若しくは２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【００９３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ４０のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【００９４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００４０４１２７４に記載されたようなＧＰＲ１１９ｂのモジュレーターと組み合わせて投与される。
【００９５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００５０６１４８９（ＰＳＮ−６３２４０８）に記載されたようなＧＰＲ１１９のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【００９６】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００５０７３１９９に記載されたようなホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ１９９９４６２６２、ＷＯ２００３７２１９７、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００５０４４８１４、ＷＯ２００５１０８３７０、ＪＰ２００６１３１５５９に記載されたもののようなアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００４０７４２８８に記載されたもののようなホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＵＳ２００５２２２２２０、ＷＯ２００５０８５２３０、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５３４６、ＷＯ２００３０７８４０３、ＷＯ２００４０２２５４４、ＷＯ２００３１０６４１０、ＷＯ２００５０５８９０８、ＵＳ２００５０３８０２３、ＷＯ２００５００９９９７、ＵＳ２００５０２６９８４、ＷＯ２００５０００８３６、ＷＯ２００４１０６３４３、ＥＰ１４６００７５、ＷＯ２００４０１４９１０、ＷＯ２００３０７６４４２、ＷＯ２００５０８７７２７又はＷＯ２００４０４６１１７に記載されたようなグリコーゲンシンターゼキナーゼ３ベータ（ＧＳＫ−３ベータ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１００】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばルボキシスタウリンのようなプロテインキナーゼＣベータ（ＰＫＣベータ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばアボセンタン（ＳＰＰ−３０１）のようなエンドセリンＡ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１０２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００１０００６１０、ＷＯ２００１０３０７７４、ＷＯ２００４０２２５５３又はＷＯ２００５０９７１２９に記載されたような「ＩカッパＢキナーゼ」の阻害剤（ＩＫＫ阻害剤）と組み合わせて投与される。
【０１０３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００５０９０３３６に記載されたようなグルココルチコイド受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＣＡＲＴモジュレーター（“Cocaine−amphetamine−regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554−558参照）；
例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−[（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル]シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩（ＣＧＰ ７１６８３Ａ）のようなＮＰＹアンタゴニスト；
Ｌ−１５２８０４、Ｓ−２３６７のような又は例えばＷＯ２００６００１３１８に記載されたようなＮＰＹ−５受容体アンタゴニスト；
例えばＣＪＣ−１６８２（Ｃｙｓ３４を経てヒト血清アルブミンと共役したＰＹＹ３−３６）、ＣＪＣ−１６４３（血清アルブミンにインビボ共役したＰＹＹ３−３６の誘導体）のようなペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）若しくは類似化合物、又はＷＯ２００５０８０４２４に記載されたもの；
ＣＢ１Ｒ（カンナビノイド受容体１）アンタゴニスト（例えばリモナバント、ＳＲ１４７７７８又は例えばＥＰ０６５６３５４、ＷＯ００／１５６０９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ２００５０８０３４５、ＷＯ２００５０８０３２８、ＷＯ２００５０８０３４３、ＷＯ２００５０７５４５０、ＷＯ２００５０８０３５７、ＷＯ２００１７０７００、ＷＯ２００３０２６６４７−４８、ＷＯ２００３０２７７６、ＷＯ２００３０４０１０７、ＷＯ２００３００７８８７、ＷＯ２００３０２７０６９、ＵＳ６，５０９，３６７、ＷＯ２００１３２６６３、ＷＯ２００３０８６２８８、ＷＯ２００３０８７０３７、ＷＯ２００４０４８３１７、ＷＯ２００４０５８１４５、ＷＯ２００３０８４９３０、ＷＯ２００３０８４９４３、ＷＯ２００４０５８７４４、ＷＯ２００４０１３１２０、ＷＯ２００４０２９２０４、ＷＯ２００４０３５５６６、ＷＯ２００４０５８２４９、ＷＯ２００４０５８２５５、ＷＯ２００４０５８７２７、ＷＯ２００４０６９８３８、ＵＳ２００４０２１４８３７、ＵＳ２００４０２１４８５５、ＵＳ２００４０２１４８５６、ＷＯ２００４０９６２０９、ＷＯ２００４０９６７６３、ＷＯ２００４０９６７９４、ＷＯ２００５０００８０９、ＷＯ２００４０９９１５７、ＵＳ２００４０２６６８４５、ＷＯ２００４１１０４５３、ＷＯ２００４１０８７２８、ＷＯ２００４０００８１７、ＷＯ２００５０００８２０、ＵＳ２００５０００９８７０、ＷＯ２００５００９７４、ＷＯ２００４１１１０３３−３４、ＷＯ２００４１１０３８−３９、ＷＯ２００５０１６２８６、ＷＯ２００５００７１１１、ＷＯ２００５００７６２８、ＵＳ２００５００５４６７９、ＷＯ２００５０２７８３７、ＷＯ２００５０２８４５６、ＷＯ２００５０６３７６１−６２、ＷＯ２００５０６１５０９、ＷＯ２００５０７７８９７、ＷＯ２００６０４７５１６、ＷＯ２００６０６０４６１、ＷＯ２００６０６７４２８、ＷＯ２００６０６７４４３に記載されたもの）；
ＭＣ４アゴニスト（例えば１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸[２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル]アミド；（ＷＯ０１／９１７５２））又はＬＢ５３２８０、ＬＢ５３２７９、ＬＢ５３２７８若しくはＴＨＩＱ、ＭＢ２４３、ＲＹ７６４、ＣＨＩＲ−７８５、ＰＴ−１４１又はＷＯ２００５０６０９８５、ＷＯ２００５００９９５０、ＷＯ２００４０８７１５９、ＷＯ２００４０７８７１７、ＷＯ２００４０７８７１６、ＷＯ２００４０２４７２０、ＵＳ２００５０１２４６５２、ＷＯ２００５０５１３９１、ＷＯ２００４１１２７９３、ＷＯ ＵＳ２００５０２２２０１４、ＵＳ２００５０１７６７２８、ＵＳ２００５０１６４９１４、ＵＳ２００５０１２４６３６、ＵＳ２００５０１３０９８８、ＵＳ２００４０１６７２０１、ＷＯ２００４００５３２４、ＷＯ２００４０３７７９７、ＷＯ２００５０４２５１６、ＷＯ２００５０４０１０９、ＷＯ２００５０３０７９７、ＵＳ２００４０２２４９０１、ＷＯ２００５０１９２１、ＷＯ２００５０９１８４、ＷＯ２００５０００３３９、ＥＰ１４６００６９、ＷＯ２００５０４７２５３、ＷＯ２００５０４７２５１、ＥＰ１５３８１５９、ＷＯ２００４０７２０７６、ＷＯ２００４０７２０７７若しくはＷＯ２００６０２１６５５−５７に記載されたもの；
オレキシン受容体アンタゴニスト（例えば１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−[１,５]ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ）又は例えばＷＯ２００１９６３０２、ＷＯ２００１８５６９３、ＷＯ２００４０８５４０３、ＷＯ２００５０７５４５８若しくはＷＯ２００６０６７２２４に記載されたもの）；
ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト（例えば３−シクロヘキシル−１−（４,４−ジメチル1,４,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ００／６３２０８）又はＷＯ２０００６４８８４、ＷＯ２００５０８２８９３に記載されたもの）；
ＣＲＦアンタゴニスト（例えば[２−メチル−９−（２,４,６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン−４−イル]ジプロピルアミン（ＷＯ００／６６５８５））；
ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト（例えばウロコルチン）；
ウロコルチンアゴニスト；
例えば１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−[２−（２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ]エタノール塩酸塩（ＷＯ ０１／８３４５１）のようなベータ−３アドレナリン受容体のアゴニスト；又はソラベグロン（Solabegron）（ＧＷ−４２７３５３）若しくはＮ−５９８４（ＫＲＰ−２０４）若しくはＪＰ２００６１１１５５３に記載されたもの；
ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト；
ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）受容体アンタゴニスト（例えばＮＢＩ−８４５、Ａ−７６１、Ａ−６６５７９８、Ａ−７９８、ＡＴＣ−０１７５、Ｔ−２２６２９６、Ｔ−７１、ＧＷ−８０３４３０のような又はＷＯ２００３／１５７６９、ＷＯ２００５０８５２００、ＷＯ２００５０１９２４０、ＷＯ２００４０１１４３８、ＷＯ２００４０１２６４８、ＷＯ２００３０１５７６９、ＷＯ２００４０７２０２５、ＷＯ２００５０７０８９８、ＷＯ２００５０７０９２５、ＷＯ２００４０３９７８０、ＷＯ２００３０３３４７６、ＷＯ２００２００６２４５、ＷＯ２００２０８９７２９、ＷＯ２００２００２７４４、ＷＯ２００３００４０２７、ＦＲ２８６８７８０、ＷＯ２００６０１０４４６、ＷＯ２００６０３８６８０、ＷＯ２００６０４４２９３、ＷＯ２００６０４４１７４に記載されたような化合物）；
ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば｛２−[４−（４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル]−５,７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ９９／１５５２５）、ＳＲ−１４６１３１（ＷＯ０２４４１５０）若しくはＳＳＲ−１２５１８０のような又はＷＯ２００５１１６０３４に記載されたもの）；
セロトニン再取込阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）；
混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物（例えばＷＯ００／７１５４９）；
セロトニン受容体アゴニスト、例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ０１／０９１１１）；
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト（例えば塩酸ロルカセリン（lorcaserin hydrochloride）（ＡＰＤ−３５６）、ＢＶＴ−９３３のような又はＷＯ２０００７７０１０、ＷＯ２００７７００１−０２、ＷＯ２００５０１９１８０、ＷＯ２００３０６４４２３、ＷＯ２００２４２３０４若しくはＷＯ２００５０８２８５９に記載されたもの）；
例えばＷＯ２００５０５８８５８に記載されたような５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；ボンベシン受容体アゴニスト（ＢＲＳ−３アゴニスト）；
ガラニン受容体アンタゴニスト；
成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン又はＡＯＤ−９６０４）；
成長ホルモン放出化合物（第三級ブチル６−ベンジルオキシ１−（２−ジイソプロピル−アミノエチルカルバモイル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（ＷＯ０１／８５６９５））；
例えばＡ−７７８１９３のような成長ホルモン分泌促進物質受容体アンタゴニスト（グレリンアンタゴニスト）又はＷＯ２００５０３０７３４に記載されたもの；
ＴＲＨアゴニスト（例えば、ＥＰ ０ ４６２ ８８４参照）；
脱共役タンパク質２又は３のモジュレーター；
レプチンアゴニスト（例えばLee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya−Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873−881参照）；
ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン又はドプレキシン）；
リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えばＷＯ００／４０５６９）；
ＢＡＹ−７４−４１１３のような又は例えばＵＳ２００４／０２２４９９７、ＷＯ２００４０９４６１８、ＷＯ２０００５８４９１、ＷＯ２００５０４４２５０、ＷＯ２００５０７２７４０、ＪＰ２００５２０６４９２、ＷＯ２００５０１３９０７、ＷＯ２００６００４２００、ＷＯ２００６０１９０２０、ＷＯ２００６０６４１８９に記載されたようなジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴｓ）の阻害剤；
例えばＣ７５のような脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）の阻害剤又はＷＯ２００４００５２７７に記載されたもの；
オキシントモジュリン；
オレオイル−エストロン
又は例えばＫＢ−２１１５のような甲状腺ホルモン受容体アゴニスト又はＷＯ２００５８２７９、ＷＯ２００１７２６９２、ＷＯ２００１９４２９３、ＷＯ２００３０８４９１５、ＷＯ２００４０１８４２１若しくはＷＯ２００５０９２３１６に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１０４】
一実施態様において、さらなる活性成分は、バレニクリン酒石酸塩、アルファ４ベータ２ニコチン性アセチルコリン受容体の部分アゴニストである。
【０１０５】
一実施態様において、さらなる活性成分は、トロデュスケミン（trodusquemine）である。
【０１０６】
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、ヒトサーチュイン酵素ファミリーのメンバー、ＳＩＲＴ１酵素のモジュレーターである。
【０１０７】
一実施態様において、さらなる活性成分は、レプチンである；例えば“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez−Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615−1622参照。
【０１０８】
一実施態様において、さらなる活性成分は、デキストロアンフェタミン又はアンフェタミンである。
【０１０９】
一実施態様において、さらなる活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
【０１１０】
別の実施態様において、さらなる活性成分は、シブトラミンである。
【０１１１】
一実施態様において、さらなる活性成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。
【０１１２】
一実施態様において、さらなる活性成分は、例えばＵＳ６，９９２，０６７又はＵＳ７，２０５，２９０に記載されたようなジフェニルアゼチジノン誘導体である。
【０１１３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、増量剤、好ましくは不溶性増量剤（例えば、カロブ／カロマックス(R)（Carob/Caromax(R)）（Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep−Oct), 18(5), 230−6）参照。カロマックスは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoeochst, 65926 Frankfurt/Mainからのカロブを含む生成物である）と組み合わせて投与される。カロマックス(R)との組み合わせは、１つの製剤において又は式Ｉの化合物及びカロマックス(R)を別々に投与することによって可能である。また、これに関して、カロマックス(R)は、例えばベーカリー製品又はミューズリーバーのような食品の形態で投与することができる。
【０１１４】
本発明の化合物と１つ又はそれ以上の上記化合物及び場合により１つ又はそれ以上のさらなる薬理活性物質とのすべての適切な組み合わせは、本発明によって付与される保護内に帰属するものとみなされることが理解される。
【０１１５】
【化３】
【０１１６】
【化４】
【０１１７】
【化５】
【０１１８】
【化６】
【０１１９】
【化７】
【０１２０】
【化８】
【０１２１】
【化９】
【０１２２】
本発明を説明するため以下に実施例を詳述するが、それらによって本発明が制限されることはない。
【０１２３】
【表１】
【０１２４】
化合物の活性を以下のように検定した：
インビトロＩＢＡＴ阻害アッセイの標品及び手法：
１．ヒトＩＢＡＴの発現ベクターのクローニング
ヒトＩＢＡＴのｃＤＮＡ（相補的デオキシリボ核酸）を、例えばJoseph Sambrook及びDavid RussellによってMolecular Cloning: A Laboratory Manualに記載されたような分子生物学の標準的な方法によってクローニングし、そしてInvitrogenからのｐｃＤＮＡ１ベクターに導入した。挿入物のその後の塩基配列決定は、P.A. Dawsonによって記載され、そしてGenBank配列データベースに寄託された（GenBank受入番号：Ｕ１０４１７）ヒトＩＢＡＴの塩基配列の塩基５９９〜１６４５と完全な同一性を示した。塩基５９９〜１６４５は、ヒトＩＢＡＴの完全コード領域に対応している。
２．ヒトＩＢＡＴの構成的発現で組換え型細胞系の標品
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞への安定なトランスフェクションによってヒトＩＢＡＴの発現ベクターを導入した。単細胞クローン（single cell clones）を選択するため、４００μｇ／ｍｌジェネティシンを細胞培養培地（１０％ウシ胎児血清、１００単位／ｍｌペニシリン、１００単位／ｍｌストレプトマイシンで補充されたハムＦ１２培地）に加えた。選択により得た単細胞クローンの機能性を、放射性同位元素標識化されたタウロコール酸（[３Ｈ]−ＴＣＡ）についてその取り込み活性により検定した。以下、ＣＨＯ ｈＩＢＡＴと称する[３Ｈ]−ＴＣＡについて最も高い取り込み活性を有する細胞クローンを、さらなるアッセイのために選択し、そして４００μｇ／ｍｌジェネティシンの存在下でさらに培養した。
３．細胞中へのタウロコール酸のＩＢＡＴ依存性取り込みにおける本発明の化合物の阻害作用の測定
細胞培養培地においてポリ−Ｄ−リシンでコーティングされた９６ウェルプレート中、ウェル当たり４０ ０００細胞の濃度でＣＨＯ ｈＩＢＡＴ細胞をシードし、そして２４時間培養した。次いで、ナトリウムを含まない輸送アッセイ緩衝液（１４０ｍＭ塩化コリン、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／トリス、ｐＨ７．５）で１回細胞を洗浄し、続いて負の対照としてナトリウムを含まない輸送アッセイ緩衝液又は正の対照としてナトリウムを含む輸送アッセイ緩衝液（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／トリス、ｐＨ７．５）のいずれかを用いて室温で３０分間インキュベートした。また、同時に、ナトリウムを含む輸送アッセイ緩衝液中で濃度を変化させた研究すべき化合物の存在下でアッセイウェルを室温で３０分間インキュベートした。ジメチルスルホキシド中１０ｍＭ保存溶液から出発して輸送アッセイ緩衝液（４０μｌ／ウェル）中で試験物質を適切に希釈した。次いで、放射性同位元素標識化されたタウロコール酸（[３Ｈ]−ＴＣＡ）及び標識化されてないタウロコール酸の混合物１０μｌ／ウェルを加えることによってアッセイを開始した。アッセイにおけるタウロコール酸の最終濃度は、１０μＭであった。室温で６０分間のインキュベーション時間の後、ナトリウムを含まない輸送アッセイ緩衝液（４℃）１００μｌ／ウェルを加えることによって反応を停止し、そして各ウェルを、ナトリウムを含まない輸送アッセイ緩衝液で３回洗浄した。最後に、シンチレーション液１００μｌを各ウェルに加え、そしてWallacからのMicroBetaシンチレーションマイクロプレート読取装置中で細胞に取り込まれた放射活性を測定した。
【０１２５】
*試験化合物（ＩＣ５０値、阻害濃度５０）の最大半減阻害作用を以下のようにして測定した：
１．０％阻害値の決定。これは、ナトリウムを含む輸送アッセイ緩衝液で測定された、物質がない場合の測定である。
２．１００％阻害値の決定。これは、ナトリウムを含まない輸送アッセイ緩衝液で測定された、物質がない場合の測定である。
３．それらの測定のパーセンテージ阻害の計算を、研究すべき化合物の種々の濃度の存在下で実施した。次いで、そこからタウロコール酸の取り込みを５０％軽減する（ＩＣ５０値）化合物の濃度を見出すことができる。
【０１２６】
【表２】
【０１２７】
測定されたデータから、式Ｉの本発明の化合物が高脂血症の治療にきわめて適していることが推測することができる。
【０１２８】
さらなる疾患を治療又は予防するための式Ｉの化合物の使用は、同様に考えられる。このような疾患の例は：
１．
・脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害
・インスリン抵抗性が関与する障害
２．真性糖尿病、特に２型糖尿病、それに関連する続発症の予防を含む。 これに関する特定の態様は、
・高血糖症、
・インスリン抵抗性における改善、
・耐糖能における改善、
・膵臓細胞の保護、
・大及び微小血管障害の予防
３．脂質異常症及びその続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳血管障害など、特に以下の要因の１つ又はそれ以上を特徴とするもの（しかし、それらに制限されない）：
・高い血漿トリグリセリド濃度、食後の高い血漿トリグリセリド濃度
・低いＨＤＬコレステロール濃度
・低いアポＡリポ蛋白濃度
・高いＬＤＬコレステロール濃度
・小密度ＬＤＬコレステロール粒子
・高いアポＢリポ蛋白濃度
・脱飽和指数（例えば比率１８：１／１８：０ｎ−９、１６：１／１６：０ｎ−７又は１８：１ｎ−９＋１６：１ｎ−７／１６：０脂肪酸）
４．代謝症候群又はシンドロームＸと関連しうる種々の他の状態、例えば：
・腹囲増大
・脂質異常症（例えば高トリグリセリド血症及び／又は低ＨＤＬ）
・インスリン抵抗性
・凝固能亢進
・尿酸過剰血症
・ミクロアルブミン血症（microalbuminemia）
・血栓症、凝固能亢進及びプロトロンビン状態（動脈及び静脈）
・高血圧症
・例えば心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症（それらに制限されるわけではないが）の後の心不全
５．肝障害及びそれに関連する状態
・脂肪肝
・肝臓脂肪症
・非アルコール性肝炎
・非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）
・アルコール性肝炎
・急性脂肪肝
・妊娠脂肪肝
・薬物誘発性肝炎
・鉄過剰障害
・肝線維症
・肝硬変
・肝癌
・ウイルス性肝炎
６．皮膚障害及び状態並びに多価不飽和脂肪酸に関連するもの
・湿疹
・座瘡
・乾癬
・ケロイド瘢痕形成又は予防
・粘膜脂肪酸組成に関連する他の疾患
７．原発性高トリグリセリド血症又は以下の後の続発性高トリグリセリド血症
・家族性組織球性細網症
・リポ蛋白リパーゼ欠損症
・高リポ蛋白血症
・アポリポ蛋白欠損症（例えばアポＣＩＩ又はアポＥ欠損症）
８．腫瘍細胞増殖に関連する疾患又は状態
・良性又は悪性腫瘍
・癌
・新形成
・転移
・発癌
９．神経学的、精神医学的又は免疫性の障害又は状態に関連する疾患又は状態
１０．炎症反応又は細胞分化が例えば関与しうる他の疾患又は状態は：
・アテローム性動脈硬化症、例えば（それらに制限されるわけではないが）、狭心症又は心筋梗塞を含む冠状動脈硬化症、脳卒中、虚血性発作及び一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）
・末梢閉塞性疾患
・血管の再狭窄又は再閉塞
・慢性炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎
・膵炎
・副鼻腔炎
・他の炎症性状態
・網膜症、虚血性網膜症
・脂肪細胞腫瘍
・脂肪腫様癌、例えば脂肪肉腫
・固形腫瘍及び新生物、例えば（それらに制限されるわけではないが）消化管、肝臓、胆管及び膵臓の癌腫、内分泌腺腫瘍、肺、腎臓及び尿管、生殖管の癌腫、前立腺癌、など
・急性及び慢性骨髄増殖性疾患及びリンパ腫
・血管新生
・神経変性障害
・アルツハイマー病
・多発性硬化症
・パーキンソン病
・紅斑鱗屑性皮膚疾患、例えば乾癬
・尋常性座瘡
・ＰＰＡＲによって調節される他の皮膚障害及び皮膚病学的状態
・湿疹及び神経皮膚炎
・皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎
・角膜炎及び角化症、例えば脂漏性角化症、老年性角化症、日光性角化症、光線誘発性角化症又は毛包性角化症
・ケロイド及びケロイド予防
・コンジローム又は尖圭コンジロームを含むいぼ
・ヒトパピローマウィルス（ＨＰＶ）感染症、例えば性病性乳頭腫、ウイルス性のいぼ、例えば伝染性軟属腫、白板症
・丘疹性皮膚症、例えば扁平苔癬
・皮膚癌、例えば基底細胞癌、黒色腫又は皮膚Ｔ細胞性リンパ腫
・局在的な良性表皮性腫瘍、例えば角皮症、表皮母斑
・凍瘡
・高血圧症
・シンドロームＸ
・多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）
・喘息
・嚢胞性線維症
・変形性関節症
・エリテマトーデス（ＬＥ）又は炎症性リウマチ性障害、例えば関節リウマチ
・血管炎
・消耗、（悪液質）
・痛風
・虚血／再灌流症候群・急性呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）
・ウイルス性疾患及び感染症・脂肪異栄養症及び脂肪異栄養状態、また、有害な薬物効果を治療するため（例えば、ＨＩＶ又は腫瘍を治療する薬剤を摂取した後）
・ミオパシー及び脂質ミオパシー（lipid myopathies）（例えばカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩ又はＩＩ欠損症）
【０１２９】
いくつかの実施例の製造を、以下に詳述する；式Ｉの他の化合物は、同様に得た：
実験セクション：
実施例１
【化１０】
【０１３０】
化合物３の合成：
【化１１】
臭化物１（ＷＯ ２００５１２１１６１）１０．０ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解した。アジ化ナトリウム２．２ｇを添加し、続いて室温で１時間撹拌した。反応溶液を水及び酢酸エチルで抽出し、そして有機相を飽和塩化ナトリウム溶液でさらに２回洗浄し、少量のシリカゲルを通して濾過し、そして濃縮した。粗生成物２を１１．３ｇ得た。このアジド２を、酢酸エチル３００ｍｌ及びトリエチルアミン１．５ｍｌに溶解した。活性炭上の１０％パラジウム１ｇを添加し、続いて水素圧４ｂａｒ下で１時間水素化した。少量のシリカゲル上で触媒を除去し、そしてシリカゲルを酢酸エチルで洗浄した。溶液を濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した。無色の固形物３を７．０ｇ（２段階で収率８０％）得た。ＴＬＣ（酢酸エチル） Ｒｆ＝０．３ Ｃ27Ｈ24ＮＯ7（４９３．４９） ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４．２７
【０１３１】
化合物４の合成：
【化１２】
アミン誘導体３の２．０ｇ（４．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍｌに溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌを添加し、続いて０℃に冷却し、そしてトリホスゲン（Aldrich）２ｇ（６．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で６０分間反応を実施した。次いで、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、少量のシリカゲルを通して濾過し、そして濃縮し、そして無色の油として粗生成物イソシアネート４を２．０ｇ得、これをさらに精製することなくさらに反応させた（イソシアネート４は、クロマトグラフィ中に分解した）。
【０１３２】
実施例１の合成：
【化１３】
【０１３３】
化合物６の合成：
アニリド５（ＵＳ５．９９４．３９１）９４０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）及びイソシアネート４の９４０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン５０ｍｌに溶解した。室温で１時間後、混合物を濃縮して無色の固形物として粗生成物６を１．９ｇ得た。ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１：１） Ｒｆ＝０．３
【０１３４】
実施例１の合成：
粗生成物６の１．９ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、そして１Ｍナトリウムメタノレート／メタノール溶液０．５ｍｌを加えた。３０分後、反応溶液を０．５Ｍ ＨＣｌ／メタノール溶液１ｍｌで中和し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した。無色の固形物として実施例１を８７０ｍｇ（２段階で７６％）得た。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア３０／５／１） Ｒｆ＝０．５ Ｃ31Ｈ44ＦＮ3Ｏ8Ｓ（６３７．７７） ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３８．３８
【０１３５】
実施例２
【化１４】
実施例１の２５０．０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍｌに溶解し、ピリジン−三酸化硫黄錯体１００ｍｇを添加した後、６０℃で３０分間撹拌した。メタノール１０ｍｌを添加し、続いてロータリーエバポレータ中で濃縮した。残留物をメタノール１０ｍｌと共にもう１回蒸発させ、それからフラッシュクロマトグラフィによって精製した。アンモニウム塩として実施例２を２１０ｍｇ（７５％）得た。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア３０／５／１） Ｒｆ＝０．３ Ｃ31Ｈ44ＦＮ3Ｏ11Ｓ2ｘＮＨ３（７３４．８７） ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７１８．３９
【０１３６】
イソシアネート９の合成
【化１５】
イソシアネート４の合成と同様に、臭化物７（ＷＯ ２００４ ０５２９０３）から出発してアミン８を経て粗生成物としてイソシアネート９を製造した。
【０１３７】
実施例３
【化１６】
イソシアネート９の６０ｍｇ及びアニリン５の１８４ｍｇから出発して実施例１の合成と同様に実施例３を製造し、そして無色の固形物として実施例３を５０ｍｇ（２段階で収率４５％）得た。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア３０／５／１） Ｒｆ＝０．５ Ｃ31Ｈ43Ｆ2Ｎ3Ｏ8Ｓ（６５５．７６） ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５６．３２
【０１３８】
実施例４
【化１７】
実施例３の３０ｍｇから出発して実施例２に記載された合成と同様に実施例４を製造し、そして実施例４のアンモニウム塩１７ｍｇ（５５％）を得た。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア３０／５／１） Ｒｆ＝０．３ Ｃ31Ｈ43Ｆ2Ｎ3Ｏ11Ｓ2ｘＮＨ３（７５２．８６） ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）−＝７３４．３９
【０１３９】
実施例５
【化１８】
【０１４０】
トシレート１０の合成：
【化１９】
実施例１の６７０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍｌに溶解し、そして室温で、ｐ−トシルクロリド４６０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、メタノール２０ｍｌを加え、そして溶媒を留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した。無色の固形物としてトシレート１０を８００ｍｇ（９６％）得た。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア３０／５／１） Ｒｆ＝０．７ Ｃ38Ｈ50ＦＮ3Ｏ10Ｓ2（７９１．９７） ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７９２．３４
【０１４１】
化合物１１の合成：
【化２０】
トシレート１０の８００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をピリジン１５ｍｌに溶解し、そして０℃でベンゾイルクロリド０．３２ｍｌを加えた。冷却剤を除去し、そして室温で１時間後、メタノール２０ｍｌを加え、そして溶媒を留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した。無色の固形物として化合物１１を８００ｍｇ（８０％）得た。ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１／２） Ｒｆ＝０．５ Ｃ52Ｈ58ＦＮ3Ｏ12Ｓ2（１０００．１８） ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０００．３２
【０１４２】
化合物１２の合成：
【化２１】
トシレート１１の８００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に溶解した。チオ酢酸カリウム５５０ｍｇを添加し、続いて室温で２時間撹拌した。反応溶液を水及び酢酸エチルで抽出し、そして有機相を飽和塩化ナトリウム溶液でさらに２回洗浄し、少量のシリカゲルを通して濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）によって精製し、そして無色の固形物としてチオアセテート１２を５６０ｍｇ（収率７７％）得た。ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１：２） Ｒｆ＝０．５ Ｃ47Ｈ54ＦＮ3Ｏ10Ｓ2（９０４．０９） ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９０４．２９
【０１４３】
化合物１３の合成：
【化２２】
【０１４４】
酸化性溶液Ａの製造：
３０％濃度の過酸化水素水溶液１．５ｍｌをギ酸１３．５ｍｌに溶解し、そして１時間放置した。この溶液は、冷蔵庫中で数週間保存することができる。チオアセテート１２の５６０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を、酸化性溶液Ａ１４．５ｍｌに溶解した。室温で２時間後、混合物を酢酸エチル及び飽和塩化ナトリウム溶液で希釈した。水相を酢酸エチルでさらに２回抽出し、そして集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した。黄色がかったアンモニウム塩として硫酸塩１３を４４６ｍｇ（７８％）得た。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア３０／５／１） Ｒｆ＝０．５ Ｃ45Ｈ52ＦＮ3Ｏ13Ｓ2ｘＮＨ３（９４３．０９） ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９２６．２３
【０１４５】
化合物１４の合成：
【化２３】
アンモニウム塩１３の４４６ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌに溶解し、そして１Ｍナトリウムメタノレート／メタノール溶液０．５ｍｌを加えた。３０分後、反応溶液を０．５Ｍ ＨＣｌ／メタノール溶液１ｍｌで中和し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した。無色の固形物としてＮ−オキシド１４を２９３ｍｇ（８４％）得た。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア３０／１５／５） Ｒｆ＝０．２ Ｃ31Ｈ44ＦＮ3Ｏ11Ｓ2ｘＮＨ３（７３４．８７） ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７１８．２４
【０１４６】
実施例５：
【化２４】
Ｎ−オキシド１４の２８７ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍｌ及び０．５Ｍ ＨＣｌ／メタノール２ｍｌに溶解した。活性炭上の１０％パラジウム２００ｍｇを添加し、続いて水素圧６ｂａｒ下で１時間水素化した。溶液を濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した。無色の固形物として実施例５の硫酸塩２０５ｍｇ（７３％）を得た。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア３０／１５／５） Ｒｆ＝０．６ Ｃ31Ｈ44ＦＮ3Ｏ10Ｓ2ｘＮＨ３（７１８．８７） ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０２．１９
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フッ素置換された１,４−ベンゾチエピン１,１−ジオキシド誘導体、及びその生理学上許容しうる塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
類似した構造の１,４−ベンゾチエピン１,１−ジオキシド誘導体は、以前に記載されている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＵＳ５，９９４，３９１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、脂質低下効果を示すさらなる化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、本発明は、式Ｉ
【化１】
〔式中、意味は、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２又は結合であり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’は、相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されてもよく；
ここで常に基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の少なくとも１つは、フッ素の意味を有するか又はＲ５、Ｒ５’は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２若しくはＣＦ３の意味を有し；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２であり；
ｎは、２、３、４、５、６であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６であり；
ｐは、０、１、２である〕
の化合物及びその医薬上許容しうる塩に関する。
【０００６】
好ましいのは、意味が
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’は、相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されてもよく；
ここで常に基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の少なくとも１つは、フッ素を意味するか又はＲ５、Ｒ５’は、ＣＦ２Ｆ、ＣＨＦ２若しくはＣＦ３を意味し；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２であり；
ｎは、２、３、４、５、６であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６であり；
ｐは、０、１、２である；
式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩である。
【０００７】
特に好ましいのは、意味が
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ４は、Ｆであり；
Ｒ４’は、Ｈ、Ｆであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ５、Ｒ５’は、相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２であり；
ｎは、２、３、４、５、６であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６であり；
ｐは、０、１、２である；
式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩である。
【０００８】
さらに、好ましいのは、基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’の１つ、２つ又は３つがＯＨの意味を有する式Ｉの化合物である。
【０００９】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、基ＸがＯであるものである。
【００１０】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、基ＸがＮＨであるものである。
【００１１】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、基ＸがＣＨ２であるものである。
【００１２】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、基Ｒ１がブチルであるものである。
【００１３】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、基Ｒ１がエチルであるものである。
【００１４】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６又はＲ６’の少なくとも１つの基がＣＨ２ＯＨであるものである。
【００１５】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６又はＲ６’の少なくとも１つの基がＣＨ２ＯＳＯ３Ｈであるものである。
【００１６】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、基Ｒ５又はＲ５’の少なくとも１つがＣＨ２ＯＨであるものである。
【００１７】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、基Ｒ５又はＲ５’の少なくとも１つがＣＨ２ＯＳＯ３Ｈであるものである。
【００１８】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉの構造が以下：
【化２】
のとおりであるものである。
【００１９】
基又は置換基が、式Ｉの化合物において１回よりも多く存在しうる場合、それらは、全て相互に独立して記載された意味を有し、そして同一又は異なっていてもよい。
【００２０】
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ３、Ｒ３'、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ５'及びＲ６中のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、直鎖又は分枝鎖のいずれかでありうる。
【００２１】
本発明は、その互変異性体、ラセミ体、ラセミ混合物、立体異性体の混合物、純粋な立体異性体、ジアステレオ異性体の混合物、純粋なジアステレオ異性体の形態の式Ｉの化合物に関する。混合物は、例えばクロマトグラフィの手段によって分離される。
【００２２】
医薬上許容しうる塩は、水中でのその溶解度が最初の、すなわち基本化合物のそれより大きいため、特に医療用途に適している。これらの塩は、医薬上許容しうるアニオン又はカチオンを有しなければならない。本発明の化合物の適切な医薬上許容しうる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸、並びに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸の塩である。適切な医薬上許容しうる塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム及びカルシウム塩）、トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシン又はエチレンジアミンである。
【００２３】
例えばトリフルオロ酢酸塩のような医薬上許容しえないアニオンとの塩は、同様に医薬上許容しうる塩を製造若しくは精製するための有用な中間体として及び／又は非治療上の、例えばインビトロ用途に使用するために本発明の構成内に属する。
【００２４】
本発明の化合物は、種々の多形性の形態、例えばアモルファス及び結晶性の多形性形態として存在することができる。本発明による化合物の全ての多形性形態は、本発明の構成内に属し、そして本発明のさらなる態様である。
【００２５】
以下、「式Ｉの化合物」に対する全ての言及は、上に記載された式Ｉの化合物、並びに本明細書に記載されたその塩及び溶媒和物を言う。
【００２６】
アルキル基は、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルのような８個までの炭素を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を意味する。アルキル基は、上記のように１回又は１回より多く置換されてもよい。
【００２７】
また、式Ｉの化合物は、さらなる活性成分と組み合わせて投与することができる。
【００２８】
所望の生物学的効果を達成するのに必要な式Ｉの化合物の量は、多くの要因、例えば、選択された特定の化合物、使用目的、投与様式及び患者の臨床状態に左右される。一日量は、一般に一日当たり及び体重キログラム当たり０．３ｍｇから１００ｍｇまでの範囲（典型的に３ｍｇから５０ｍｇ）、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば０．３ｍｇから１．０ｍｇ／ｋｇまでの範囲であることができ、それは毎分キログラム当たり１０ｎｇから１００ｎｇまでの注入剤（infusion）として適切に投与することができる。これらの目的に適した注入液（infusion solutions）は、例えばミリリットル当たり０．１ｎｇから１０ｍｇまで、典型的に１ｎｇから１０ｍｇまでを含むことができる。一回量は、例えば活性成分１ｍｇから１０ｇまでを含むことができる。従って、注射用アンプルは、例えば１ｍｇから１００ｍｇまで含むことができ、そして例えば錠剤又はカプセル剤のような経口投与することができる一回量製剤は、例えば１．０から１０００ｍｇまで、典型的に１０から６００ｍｇまで含むことができる。前記状態を治療するため、式Ｉの化合物は、それ自体、化合物として使用することができるが、それは、許容しうる担体との医薬組成物の形態であることが好ましい。当然のことながら、担体は、それが組成物の他の成分と適合し、かつ患者の健康に有害でないという点で許容されなければならない。担体は、固体又は液体又は両方であってもよく、そして化合物を用いて、一回量として、例えば活性成分０．０５％から９５質量％までを含みうる錠剤として処方することが好ましい。式Ｉの他の化合物を含む、他の医薬上活性物質は、同様に存在することができる。本発明の医薬組成物は、知られている製薬方法の１つによって製造することができ、それは本質的に成分を薬理学上許容しうる担体及び／又は賦形剤と混合することからなる。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔（例えば舌下）及び非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に適したものであるが、最も適切な投与様式は、それぞれ個々の場合において、治療する状態の性質及び重症度並びに各場合に使用する式Ｉの化合物の性質に左右される。また、コーティング製剤及びコーティングされた遅延放出製剤は、本発明の構成内に属する。好ましいのは、酸及び胃液耐性のある製剤である。胃液に耐性のある適切なコーティングとしては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのアニオン性ポリマーが含まれる。
【００３０】
経口投与に適した医薬化合物は、例えば、カプセル剤、カシェ剤、可舐錠剤又は錠剤のような個々の単位形態であることができ、これらはそれぞれ所定量の式Ｉの化合物を；粉末又は顆粒として；水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として；又は水中油若しくは油中水型乳濁液として含む。すでに記載したようなこれらの組成物は、活性成分と担体（それは１つ又はそれ以上のさらなる成分からなることができる）とを接触させる工程を含むいずれかの適切な製薬方法によって製造される。一般に、組成物は、活性成分を液体及び／又は微粉砕された固形担体と共に一様及び均一に混合し、その後、必要に応じて生成物を成形することによって製造される。従って、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を必要に応じて１つ又はそれ以上のさらなる成分と共に圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、必要に応じて、適切な装置中で結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び／又は１つの（又はそれ以上の）界面活性／分散剤と混合した、例えば粉末又は顆粒のような自由に流動する形態の化合物を錠剤にすることによって製造することができる。湿製錠剤は、粉末形態にある、不活性液体希釈剤で湿らせた化合物を適切な装置中で成形することによって製造することができる。
【００３１】
口腔（舌下）投与に適した医薬組成物としては、香味料、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントと共に式Ｉの化合物を含む可舐錠剤、並びに不活性基材、例えばゼラチン及びグリセロール又はスクロース及びアラビアゴム中に化合物を含むトローチが含まれる。
【００３２】
非経口投与に適した医薬組成物は、対象となるレシピエントの血液と好ましくは等張性である、式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含むことが好ましい。これらの製剤は、静脈内に投与することが好ましいが、皮下、筋肉内又は皮内注射によって投与することもできる。好ましくは、これらの製剤は、化合物を水と混合し、そして生成した溶液を滅菌し、血液と等張性にすることによって製造することができる。本発明の注射可能な組成物は、一般に活性化合物０．１から５質量％までを含む。
【００３３】
直腸投与に適した医薬組成物は、一回量の坐剤形態であることが好ましい。これは、式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の慣用の固形担体、例えばカカオ脂と混合し、生成した混合物を成形することによって製造することができる。
【００３４】
皮膚上で局所使用するのに適した医薬組成物は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアロゾル又はオイルの形態であることが好ましい。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質のうちの２つ又はそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般に組成物の０．１から１５質量％まで、例えば０．５から２％までの濃度で存在する。
【００３５】
また、経皮投与も可能である。経皮用途に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期的に緊密に接触するのに適した単一の貼付剤の形態であることができる。このような貼付剤は、緩衝化され、必要に応じて接着剤中に溶解及び／又は分散されるか又はポリマー中に分散された水溶液中の活性成分を適切に含む。適切な活性成分濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。特定の可能性として、活性成分が、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載されたようなエレクトロトランスポート又はイオントフォレシスによって放出される。
【００３６】
配合剤に適したさらなる活性成分は、Rote Liste 2006, chapter 12に記載された全ての抗糖尿病薬；Rote Liste 2006, chapter 1に記載された全ての体重減量剤／食欲抑制剤；Rote Liste 2006, chapter 58に記載された全ての脂質低下剤である。それらは、特に効果における相乗的改善のために式Ｉの本発明の化合物と組み合わせることができる。活性成分の組合せは、患者に活性成分を別々に投与することによって又は複数の活性成分が医薬製剤中に存在する配合剤の形態のいずれかで投与することができる。以下に挙げる活性成分のほとんどは、USP Dictionary of USAN及びInternational Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に記載されている。
【００３７】
抗糖尿病薬には、インスリン及びインスリン誘導体、例えばランタス(R)（www.lantus.com参照）若しくはHMR 1964若しくはレベミル(R)（インスリンデテミル）若しくはＷＯ２００５００５４７７に記載されたもの(Novo Nordisk)、速効性インスリン（ＵＳ ６，２２１，６３３参照）、吸入インスリン、例えばエクスベラ(R)、又は経口インスリン、例えばIN−105 (Nobex) 若しくはOral−lyn TM（Generex Biotechnology）、ＧＬＰ−１誘導体、例えばエクセナチド、リラグルチド、若しくはNovo Nordisk A/SのＷＯ９８／０８８７１、ＷＯ２００５０２７９７８、ＷＯ２００６０３７８１１若しくはＷＯ２００６０３７８１０中、ZealandのＷＯ０１／０４１５６中、若しくはBeaufour−IpsenのＷＯ００／３４３３１中に開示されたもの、酢酸プラムリンチド（Symlin; Amylin Pharmaceuticals）、並びに経口的に有効な血糖低下活性成分が含まれる。
【００３８】
経口的に有効な血糖低下活性成分には、好ましくは
スルホニル尿素、
ビグアニジン、
メグリチニド、
オキサジアゾリンジオン、
チアゾリジンジオン、
グルコシダーゼ阻害剤、
グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、
グルカゴンアンタゴニスト、
グルコキナーゼ活性化剤、
フルクトース−１,６−ビフォスファターゼの阻害剤、
グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）のモジュレーター、
グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤、
ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャネルオープナー、例えばNovo Nordisk A/SのＷＯ９７／２６２６５及びＷＯ９９／０３８６１中に開示されたもの、又はＷＯ２００６０４５７９９（Solvay）中に開示されたもの、
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、
インスリン増感剤、
糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、
グルコース取り込みの、グルコース輸送の及びグルコース再吸収のモジュレーター、
１１β−ＨＳＤ１の阻害剤、
チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤、
ナトリウム依存性グルコース輸送体１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレーター、
脂質代謝を変える化合物、例えば抗高脂血症活性成分及び抗脂血症活性成分、食物摂取を減らす化合物、
熱産生を高める化合物、
ＰＰＡＲ及びＲＸＲモジュレーター並びに
ベータ細胞のＡＴＰ感受性カリウムチャネル（ATP−dependent potassium channel）において作用する活性成分
が含まれる。
【００３９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン又はＬ−６５９６９９のようなＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
【００４０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばエゼチミブ、チクエシド、パマクエシド、ＦＭ−ＶＰ４（シトスタノール／カンペステロールアルコルビルホスフェート；Forbes Medi−Tech、ＷＯ２００５０４２６９２、ＷＯ２００５００５４５３）、ＭＤ−０７２７ (Microbia Inc.、ＷＯ２００５０２１４９７、ＷＯ２００５０２１４９５）のようなコレステロール吸収阻害剤又はＷＯ２００２０６６４６４(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.)、若しくはＷＯ２００５０４４２５６若しくはＷＯ２００５０６２８２４(Merck & Co.)若しくはＷＯ２００５０６１４５１及びＷＯ２００５０６１４５２(AstraZeneca AB)、及びＷＯ２００６０１７２５７（Phenomix）若しくはＷＯ２００５０３３１００ (Lipideon Biotechnology AG)に記載された化合物と組み合わせて投与される。
【００４１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、Vytorin TM、エゼチミブ及びシンバスタチンの合剤（a fixed combination）と組み合わせて投与される。
【００４２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、エゼチミブとフェノフィブレートとの合剤と組み合わせて投与される。
【００４３】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、フェノフィブレート及びロスバスタチンの合剤と組み合わせて投与される。
【００４４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ISIS 301012、アポリポ蛋白Ｂ遺伝子を制御することができるアンチセンスオリゴヌクレオチドと組み合わせて投与される。
【００４５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、Ｇｌ ２６２５７０、Ｒ−４８３、ＣＳ−０１１（リボグリタゾン）のようなＰＰＡＲガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
【００４６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、塩酸ピオグリタゾンと塩酸メトホルミンとの合剤、コンペタクトTMと組み合わせて投与される。
【００４７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、塩酸ピオグリタゾンとのグリメピリドとの合剤、デュエットアクトTM（duetact TM）と組み合わせて投与される。
【００４８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、マレイン酸ロシグリタゾンと塩酸メトホルミンとの合剤、アバンダメット(R)と組み合わせて投与される。
【００４９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＧＷ９５７８、ＧＷ−５９０７３５、Ｋ１１１、ＬＹ−６７４、ＫＲＰ−１０１、ＤＲＦ−１０９４５のようなＰＰＡＲアルファアゴニストと組み合わせて投与される。
【００５０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばナベグリタザール、ＬＹ−５１０９２９、ＯＮＯ−５１２９、Ｅ−３０３０、ＡＶＥ ８０４２、ＡＶＥ ８１３４、ＡＶＥ ０８４７のような、又はＰＣＴ／ＵＳ ００／１１８３３、ＰＣＴ／ＵＳ ００／１１４９０、ＤＥ １０１４２７３４．４中、若しくはJ.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244−251, 2005中に記載されたような混合型ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
【００５１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＧＷ−５０１５１６のようなＰＰＡＲデルタアゴニストと組み合わせて投与される。
【００５２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、メタグリダセン又はＭＢＸ−２０４４若しくは他の部分ＰＰＡＲガンマアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００５３】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＡ ７６９６６２のようなＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化剤又はＵＳ ２００５００３８０６８に記載されたそれらの化合物と組み合わせて投与される。
【００５４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばフェノフィブレート、クロフィブレート又はベザフィブレートのようなフィブレートと組み合わせて投与される。
【００５５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７のようなＭＴＰ阻害剤又はＷＯ２００５０８５２２６、ＷＯ２００５１２１０９１、ＷＯ２００６０１０４２３に記載されたものと組み合わせて投与される。
【００５６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばトルセトラピブ若しくはＪＴＴ−７０５のようなＣＥＴＰ阻害剤又はＷＯ２００６００２３４２、ＷＯ２００６０１０４２２、ＷＯ２００６０１２０９３に記載されたものと組み合わせて投与される。
【００５７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＨＭＲ １７４１のような胆汁酸吸収阻害剤（ＵＳ ６，２４５，７４４、ＵＳ ６，２２１，８９７又はＷＯ００／６１５６８参照）又はＤＥ １０ ２００５ ０３３０９９．１及びＤＥ １０ ２００５ ０３３１００．９に記載されたものと組み合わせて投与される。
【００５８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばコレスチラミン又はコレセベラムのようなポリマー胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【００５９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６のようなＬＤＬ受容体インデューサー（ＵＳ ６，３４２，５１２参照）、又はＷＯ２００５０９７７３８に記載されたものと組み合わせて投与される。
【００６０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、オマコール(R)（Omacor(R)）（オメガ−３脂肪酸；エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸との高度に濃縮されたエチルエステル）と組み合わせて投与される。
【００６１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばアバシミブ又はＳＭＰ−７９７のようなＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＯＰＣ−１４１１７、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテン又はセレニウムのような抗酸化剤と組み合わせて投与される。
【００６３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばビタミンＢ６又はビタミンＢ１２のようなビタミンと組み合わせて投与される。
【００６４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばイブロリピム（ＮＯ−１８８６）のようなリポ蛋白リパーゼモジュレーターと組み合わせて投与される。
【００６５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＳＢ−２０４９９０のようなＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＢＭＳ−１８８４９４のような又はＷＯ２００５０７７９０７に記載されたようなスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばゲムカベン（ＣＩ−１０２７）のようなリポ蛋白(ａ)アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００６８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばニコチン酸若しくはＭＫ−０５２４Ａと組み合わせた持続放出ナイアシンのようなＧＰＲ１０９Ａのアゴニスト（ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト）又はＷＯ２００６０４５５６５、ＷＯ２００６０４５５６４、Ｗ
Ｏ２００６０６９２４２に記載されたそれらの化合物と組み合わせて投与される。
【００６９】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００６０６７５３１、ＷＯ２００６０６７５３２に記載されたようなＧＰＲ１１６のアゴニストと組み合わせて投与される。
【００７０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばオーリスタット又はセチリスタット（ＡＴＬ−９６２）のようなリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００７２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドのようなスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
【００７３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＫＣＰ−２６５（ＷＯ２００３０９７０６４）のようなインスリン分泌を高める物質と組み合わせて投与される。
【００７４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＡＰＤ−６６８のようなグルコース依存性インスリン分泌受容体（glucose−dependent insulinotropic receptor）（ＧＤＩＲ）のアゴニストと組み合わせて投与される。
【００７５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばメトホルミンのようなビグアニドと組み合わせて投与される。
【００７６】
さらに別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばレパグリニド又はナテグリニドのようなメグリチニドと組み合わせて投与される。
【００７７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンのようなチアゾリジンジオン又はDr. Reddy's Research FoundationのＷＯ ９７／４１０９７に開示された化合物、特に５−[[４−[（３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ]−フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００７８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばミグリトール又はアカルボーズのようなα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドのようなベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネル（ATP−dependent potassium channel）において作用する活性成分と組み合わせて投与される。
【００８０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、１つより多い上記の化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボーズ、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチン、などと組み合わせて投与される。
【００８１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＰＳＮ−３５７若しくはＦＲ−２５８９００のようなグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤又はＷＯ２００３０８４９２２、ＷＯ２００４００７４５５、ＷＯ２００５０７３２２９−３１若しくはＷＯ２００５０６７９３２に記載されたものと組み合わせて投与される。
【００８２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＡ−７７００７７、ＮＮＣ−２５−２５０４のような又はＷＯ２００４１００８７５若しくはＷＯ２００５０６５６８０に記載されたようなグルカゴン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００８３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＬＹ−２１２１２６０（ＷＯ２００４０６３１７９）、ＰＳＮ−１０５、ＰＳＮ−１１０、ＧＫＡ−５０のような又は例えばＷＯ２００４０７２０３１、ＷＯ２００４０７２０６６、ＷＯ２００５０８０３６０、ＷＯ２００５０４４８０１、ＷＯ２００６０１６１９４、ＷＯ２００６０５８９２３に記載されたようなグルコキナーゼの活性化剤と組み合わせて投与される。
【００８４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＦＲ−２２５６５４のような糖新生の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＣＳ−９１７（ＭＢ−０６３２２）若しくはＭＢ−０７８０３のようなフルクトース−１,６−ビフォスファターゼ（ＦＢＰａｓｅ）の阻害剤又はＷＯ２００６０２３５１５に記載されたものと組み合わせて投与される。
【００８６】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＫＳＴ−４８ (D.−O. Lee et al.: Arzneim.−Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004))のようなグルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【００８７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００４１０１５２８に記載されたようなグルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＧＳＫ−８２３０９３、ＰＳＮ−９３０１、ＳＹＲ−３２２、ＳＹＲ ６１９、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＧＲＣ−８２００、ＧＷ−８２５９６４Ｘ、ＫＲＰ−１０４、ＤＰ−８９３のような又はＷＯ２００３０７４５００、ＷＯ２００３１０６４５６、ＷＯ２００４５０６５８、ＷＯ２００５０５８９０１、ＷＯ２００５０１２３１２、ＷＯ２００５／０１２３０８、ＷＯ２００６０３９３２５、ＷＯ２００６０５８０６４、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７８２１、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００５、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００２、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００４、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８２８３、ＤＥ １０ ２００５ ０１２８７４．２又はＤＥ １０ ２００５ ０１２８７３．４に記載されたようなジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、リン酸シタグリプチンと塩酸メトホルミンとの合剤であるジャヌビアTM（JanuviaTM）と組み合わせて投与される。
【００９０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＢＶＴ−２７３３、ＪＮＪ−２５９１８６４６、ＩＮＣＢ−１３７３９のような１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤、又は例えばＷＯ２００１９００９０−９４、ＷＯ２００３４３９９９、ＷＯ２００４１１２７８２、ＷＯ２００３４４０００、ＷＯ２００３４４００９、ＷＯ２００４１１２７７９、ＷＯ２００４１１３３１０、ＷＯ２００４１０３９８０、ＷＯ２００４１１２７８４、ＷＯ２００３０６５９８３、ＷＯ２００３１０４２０７、ＷＯ２００３１０４２０８、ＷＯ２００４１０６２９４、ＷＯ２００４０１１４１０、ＷＯ２００４０３３４２７、ＷＯ２００４０４１２６４、ＷＯ２００４０３７２５１、ＷＯ２００４０５６７４４、ＷＯ２００４０５８７３０、ＷＯ２００４０６５３５１、ＷＯ２００４０８９３６７、ＷＯ２００４０８９３８０、ＷＯ２００４０８９４７０−７１、ＷＯ２００４０８９８９６、ＷＯ２００５０１６８７７、ＷＯ２００５０９７７５９、ＷＯ２００６０１０５４６、ＷＯ２００６０１２２２７、ＷＯ２００６０１２１７３、ＷＯ２００６０１７５４２、ＷＯ２００６０３４８０４、ＷＯ２００６０４０３２９、ＷＯ２００６０５１６６２、ＷＯ２００６０４８７５０、ＷＯ２００６０４９９５２、ＷＯ２００６０４８３３１、ＷＯ２００６０５０９０８、ＷＯ２００６０２４６２７、ＷＯ２００６０４０３２９、ＷＯ２００６０６６１０９に記載されたようなものと組み合わせて投与される。
【００９１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００１１９８３０−３１、ＷＯ２００１１７５１６、ＷＯ２００４５０６４４６、ＷＯ２００５０１２２９５、ＷＯ２００５１１６００３、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５３１１、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５３２１、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７１５１、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１２９４又はＤＥ １０ ２００４ ０６０５４２．４に記載されたようなチロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＫＧＡ−２７２７、Ｔ−１０９５、ＳＧＬ−００１０、ＡＶＥ ２２６８及びＳＡＲ ７２２６のような又は例えばＷＯ２００４００７５１７、ＷＯ２００４５２９０３、ＷＯ２００４５２９０２、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５９５９、ＷＯ２００５０８５２３７、ＪＰ２００４３５９６３０、ＷＯ２００５１２１１６１、ＷＯ２００６０１８１５０、ＷＯ２００６０３５７９６、ＷＯ２００６０６２２２４、ＷＯ２００６０５８５９７中に若しくはA. L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531−1540によって記載されたようなナトリウム依存性グルコース輸送体１若しくは２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【００９３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ４０のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【００９４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００４０４１２７４に記載されたようなＧＰＲ１１９ｂのモジュレーターと組み合わせて投与される。
【００９５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００５０６１４８９（ＰＳＮ−６３２４０８）に記載されたようなＧＰＲ１１９のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【００９６】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００５０７３１９９に記載されたようなホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ１９９９４６２６２、ＷＯ２００３７２１９７、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００５０４４８１４、ＷＯ２００５１０８３７０、ＪＰ２００６１３１５５９に記載されたもののようなアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００４０７４２８８に記載されたもののようなホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＵＳ２００５２２２２２０、ＷＯ２００５０８５２３０、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５３４６、ＷＯ２００３０７８４０３、ＷＯ２００４０２２５４４、ＷＯ２００３１０６４１０、ＷＯ２００５０５８９０８、ＵＳ２００５０３８０２３、ＷＯ２００５００９９９７、ＵＳ２００５０２６９８４、ＷＯ２００５０００８３６、ＷＯ２００４１０６３４３、ＥＰ１４６００７５、ＷＯ２００４０１４９１０、ＷＯ２００３０７６４４２、ＷＯ２００５０８７７２７又はＷＯ２００４０４６１１７に記載されたようなグリコーゲンシンターゼキナーゼ３ベータ（ＧＳＫ−３ベータ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１００】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばルボキシスタウリンのようなプロテインキナーゼＣベータ（ＰＫＣベータ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばアボセンタン（ＳＰＰ−３０１）のようなエンドセリンＡ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１０２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００１０００６１０、ＷＯ２００１０３０７７４、ＷＯ２００４０２２５５３又はＷＯ２００５０９７１２９に記載されたような「ＩカッパＢキナーゼ」の阻害剤（ＩＫＫ阻害剤）と組み合わせて投与される。
【０１０３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００５０９０３３６に記載されたようなグルココルチコイド受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＣＡＲＴモジュレーター（“Cocaine−amphetamine−regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554−558参照）；
例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−[（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル]シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩（ＣＧＰ ７１６８３Ａ）のようなＮＰＹアンタゴニスト；
Ｌ−１５２８０４、Ｓ−２３６７のような又は例えばＷＯ２００６００１３１８に記載されたようなＮＰＹ−５受容体アンタゴニスト；
例えばＣＪＣ−１６８２（Ｃｙｓ３４を経てヒト血清アルブミンと共役したＰＹＹ３−３６）、ＣＪＣ−１６４３（血清アルブミンにインビボ共役したＰＹＹ３−３６の誘導体）のようなペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）若しくは類似化合物、又はＷＯ２００５０８０４２４に記載されたもの；
ＣＢ１Ｒ（カンナビノイド受容体１）アンタゴニスト（例えばリモナバント、ＳＲ１４７７７８又は例えばＥＰ０６５６３５４、ＷＯ００／１５６０９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ２００５０８０３４５、ＷＯ２００５０８０３２８、ＷＯ２００５０８０３４３、ＷＯ２００５０７５４５０、ＷＯ２００５０８０３５７、ＷＯ２００１７０７００、ＷＯ２００３０２６６４７−４８、ＷＯ２００３０２７７６、ＷＯ２００３０４０１０７、ＷＯ２００３００７８８７、ＷＯ２００３０２７０６９、ＵＳ６，５０９，３６７、ＷＯ２００１３２６６３、ＷＯ２００３０８６２８８、ＷＯ２００３０８７０３７、ＷＯ２００４０４８３１７、ＷＯ２００４０５８１４５、ＷＯ２００３０８４９３０、ＷＯ２００３０８４９４３、ＷＯ２００４０５８７４４、ＷＯ２００４０１３１２０、ＷＯ２００４０２９２０４、ＷＯ２００４０３５５６６、ＷＯ２００４０５８２４９、ＷＯ２００４０５８２５５、ＷＯ２００４０５８７２７、ＷＯ２００４０６９８３８、ＵＳ２００４０２１４８３７、ＵＳ２００４０２１４８５５、ＵＳ２００４０２１４８５６、ＷＯ２００４０９６２０９、ＷＯ２００４０９６７６３、ＷＯ２００４０９６７９４、ＷＯ２００５０００８０９、ＷＯ２００４０９９１５７、ＵＳ２００４０２６６８４５、ＷＯ２００４１１０４５３、ＷＯ２００４１０８７２８、ＷＯ２００４０００８１７、ＷＯ２００５０００８２０、ＵＳ２００５０００９８７０、ＷＯ２００５００９７４、ＷＯ２００４１１１０３３−３４、ＷＯ２００４１１０３８−３９、ＷＯ２００５０１６２８６、ＷＯ２００５００７１１１、ＷＯ２００５００７６２８、ＵＳ２００５００５４６７９、ＷＯ２００５０２７８３７、ＷＯ２００５０２８４５６、ＷＯ２００５０６３７６１−６２、ＷＯ２００５０６１５０９、ＷＯ２００５０７７８９７、ＷＯ２００６０４７５１６、ＷＯ２００６０６０４６１、ＷＯ２００６０６７４２８、ＷＯ２００６０６７４４３に記載されたもの）；
ＭＣ４アゴニスト（例えば１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸[２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル]アミド；（ＷＯ０１／９１７５２））又はＬＢ５３２８０、ＬＢ５３２７９、ＬＢ５３２７８若しくはＴＨＩＱ、ＭＢ２４３、ＲＹ７６４、ＣＨＩＲ−７８５、ＰＴ−１４１又はＷＯ２００５０６０９８５、ＷＯ２００５００９９５０、ＷＯ２００４０８７１５９、ＷＯ２００４０７８７１７、ＷＯ２００４０７８７１６、ＷＯ２００４０２４７２０、ＵＳ２００５０１２４６５２、ＷＯ２００５０５１３９１、ＷＯ２００４１１２７９３、ＷＯ ＵＳ２００５０２２２０１４、ＵＳ２００５０１７６７２８、ＵＳ２００５０１６４９１４、ＵＳ２００５０１２４６３６、ＵＳ２００５０１３０９８８、ＵＳ２００４０１６７２０１、ＷＯ２００４００５３２４、ＷＯ２００４０３７７９７、ＷＯ２００５０４２５１６、ＷＯ２００５０４０１０９、ＷＯ２００５０３０７９７、ＵＳ２００４０２２４９０１、ＷＯ２００５０１９２１、ＷＯ２００５０９１８４、ＷＯ２００５０００３３９、ＥＰ１４６００６９、ＷＯ２００５０４７２５３、ＷＯ２００５０４７２５１、ＥＰ１５３８１５９、ＷＯ２００４０７２０７６、ＷＯ２００４０７２０７７若しくはＷＯ２００６０２１６５５−５７に記載されたもの；
オレキシン受容体アンタゴニスト（例えば１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−[１,５]ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ）又は例えばＷＯ２００１９６３０２、ＷＯ２００１８５６９３、ＷＯ２００４０８５４０３、ＷＯ２００５０７５４５８若しくはＷＯ２００６０６７２２４に記載されたもの）；
ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト（例えば３−シクロヘキシル−１−（４,４−ジメチル1,４,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ００／６３２０８）又はＷＯ２０００６４８８４、ＷＯ２００５０８２８９３に記載されたもの）；
ＣＲＦアンタゴニスト（例えば[２−メチル−９−（２,４,６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン−４−イル]ジプロピルアミン（ＷＯ００／６６５８５））；
ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト（例えばウロコルチン）；
ウロコルチンアゴニスト；
例えば１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−[２−（２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ]エタノール塩酸塩（ＷＯ ０１／８３４５１）のようなベータ−３アドレナリン受容体のアゴニスト；又はソラベグロン（Solabegron）（ＧＷ−４２７３５３）若しくはＮ−５９８４（ＫＲＰ−２０４）若しくはＪＰ２００６１１１５５３に記載されたもの；
ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト；
ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）受容体アンタゴニスト（例えばＮＢＩ−８４５、Ａ−７６１、Ａ−６６５７９８、Ａ−７９８、ＡＴＣ−０１７５、Ｔ−２２６２９６、Ｔ−７１、ＧＷ−８０３４３０のような又はＷＯ２００３／１５７６９、ＷＯ２００５０８５２００、ＷＯ２００５０１９２４０、ＷＯ２００４０１１４３８、ＷＯ２００４０１２６４８、ＷＯ２００３０１５７６９、ＷＯ２００４０７２０２５、ＷＯ２００５０７０８９８、ＷＯ２００５０７０９２５、ＷＯ２００４０３９７８０、ＷＯ２００３０３３４７６、ＷＯ２００２００６２４５、ＷＯ２００２０８９７２９、ＷＯ２００２００２７４４、ＷＯ２００３００４０２７、ＦＲ２８６８７８０、ＷＯ２００６０１０４４６、ＷＯ２００６０３８６８０、ＷＯ２００６０４４２９３、ＷＯ２００６０４４１７４に記載されたような化合物）；
ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば｛２−[４−（４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル]−５,７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ９９／１５５２５）、ＳＲ−１４６１３１（ＷＯ０２４４１５０）若しくはＳＳＲ−１２５１８０のような又はＷＯ２００５１１６０３４に記載されたもの）；
セロトニン再取込阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）；
混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物（例えばＷＯ００／７１５４９）；
セロトニン受容体アゴニスト、例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ０１／０９１１１）；
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト（例えば塩酸ロルカセリン（lorcaserin hydrochloride）（ＡＰＤ−３５６）、ＢＶＴ−９３３のような又はＷＯ２０００７７０１０、ＷＯ２００７７００１−０２、ＷＯ２００５０１９１８０、ＷＯ２００３０６４４２３、ＷＯ２００２４２３０４若しくはＷＯ２００５０８２８５９に記載されたもの）；
例えばＷＯ２００５０５８８５８に記載されたような５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；ボンベシン受容体アゴニスト（ＢＲＳ−３アゴニスト）；
ガラニン受容体アンタゴニスト；
成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン又はＡＯＤ−９６０４）；
成長ホルモン放出化合物（第三級ブチル６−ベンジルオキシ１−（２−ジイソプロピル−アミノエチルカルバモイル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（ＷＯ０１／８５６９５））；
例えばＡ−７７８１９３のような成長ホルモン分泌促進物質受容体アンタゴニスト（グレリンアンタゴニスト）又はＷＯ２００５０３０７３４に記載されたもの；
ＴＲＨアゴニスト（例えば、ＥＰ ０ ４６２ ８８４参照）；
脱共役タンパク質２又は３のモジュレーター；
レプチンアゴニスト（例えばLee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya−Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873−881参照）；
ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン又はドプレキシン）；
リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えばＷＯ００／４０５６９）；
ＢＡＹ−７４−４１１３のような又は例えばＵＳ２００４／０２２４９９７、ＷＯ２００４０９４６１８、ＷＯ２０００５８４９１、ＷＯ２００５０４４２５０、ＷＯ２００５０７２７４０、ＪＰ２００５２０６４９２、ＷＯ２００５０１３９０７、ＷＯ２００６００４２００、ＷＯ２００６０１９０２０、ＷＯ２００６０６４１８９に記載されたようなジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴｓ）の阻害剤；
例えばＣ７５のような脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）の阻害剤又はＷＯ２００４００５２７７に記載されたもの；
オキシントモジュリン；
オレオイル−エストロン
又は例えばＫＢ−２１１５のような甲状腺ホルモン受容体アゴニスト又はＷＯ２００５８２７９、ＷＯ２００１７２６９２、ＷＯ２００１９４２９３、ＷＯ２００３０８４９１５、ＷＯ２００４０１８４２１若しくはＷＯ２００５０９２３１６に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１０４】
一実施態様において、さらなる活性成分は、バレニクリン酒石酸塩、アルファ４ベータ２ニコチン性アセチルコリン受容体の部分アゴニストである。
【０１０５】
一実施態様において、さらなる活性成分は、トロデュスケミン（trodusquemine）である。
【０１０６】
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、ヒトサーチュイン酵素ファミリーのメンバー、ＳＩＲＴ１酵素のモジュレーターである。
【０１０７】
一実施態様において、さらなる活性成分は、レプチンである；例えば“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez−Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615−1622参照。
【０１０８】
一実施態様において、さらなる活性成分は、デキストロアンフェタミン又はアンフェタミンである。
【０１０９】
一実施態様において、さらなる活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
【０１１０】
別の実施態様において、さらなる活性成分は、シブトラミンである。
【０１１１】
一実施態様において、さらなる活性成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。
【０１１２】
一実施態様において、さらなる活性成分は、例えばＵＳ６，９９２，０６７又はＵＳ７，２０５，２９０に記載されたようなジフェニルアゼチジノン誘導体である。
【０１１３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、増量剤、好ましくは不溶性増量剤（例えば、カロブ／カロマックス(R)（Carob/Caromax(R)）（Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep−Oct), 18(5), 230−6）参照。カロマックスは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoeochst, 65926 Frankfurt/Mainからのカロブを含む生成物である）と組み合わせて投与される。カロマックス(R)との組み合わせは、１つの製剤において又は式Ｉの化合物及びカロマックス(R)を別々に投与することによって可能である。また、これに関して、カロマックス(R)は、例えばベーカリー製品又はミューズリーバーのような食品の形態で投与することができる。
【０１１４】
本発明の化合物と１つ又はそれ以上の上記化合物及び場合により１つ又はそれ以上のさらなる薬理活性物質とのすべての適切な組み合わせは、本発明によって付与される保護内に帰属するものとみなされることが理解される。
【０１１５】
【化３】
【０１１６】
【化４】
【０１１７】
【化５】
【０１１８】
【化６】
【０１１９】
【化７】
【０１２０】
【化８】
【０１２１】
【化９】
【０１２２】
本発明を説明するため以下に実施例を詳述するが、それらによって本発明が制限されることはない。
【０１２３】
【表１】
【０１２４】
化合物の活性を以下のように検定した：
インビトロＩＢＡＴ阻害アッセイの標品及び手法：
１．ヒトＩＢＡＴの発現ベクターのクローニング
ヒトＩＢＡＴのｃＤＮＡ（相補的デオキシリボ核酸）を、例えばJoseph Sambrook及びDavid RussellによってMolecular Cloning: A Laboratory Manualに記載されたような分子生物学の標準的な方法によってクローニングし、そしてInvitrogenからのｐｃＤＮＡ１ベクターに導入した。挿入物のその後の塩基配列決定は、P.A. Dawsonによって記載され、そしてGenBank配列データベースに寄託された（GenBank受入番号：Ｕ１０４１７）ヒトＩＢＡＴの塩基配列の塩基５９９〜１６４５と完全な同一性を示した。塩基５９９〜１６４５は、ヒトＩＢＡＴの完全コード領域に対応している。
２．ヒトＩＢＡＴの構成的発現で組換え型細胞系の標品
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞への安定なトランスフェクションによってヒトＩＢＡＴの発現ベクターを導入した。単細胞クローン（single cell clones）を選択するため、４００μｇ／ｍｌジェネティシンを細胞培養培地（１０％ウシ胎児血清、１００単位／ｍｌペニシリン、１００単位／ｍｌストレプトマイシンで補充されたハムＦ１２培地）に加えた。選択により得た単細胞クローンの機能性を、放射性同位元素標識化されたタウロコール酸（[３Ｈ]−ＴＣＡ）についてその取り込み活性により検定した。以下、ＣＨＯ ｈＩＢＡＴと称する[３Ｈ]−ＴＣＡについて最も高い取り込み活性を有する細胞クローンを、さらなるアッセイのために選択し、そして４００μｇ／ｍｌジェネティシンの存在下でさらに培養した。
３．細胞中へのタウロコール酸のＩＢＡＴ依存性取り込みにおける本発明の化合物の阻害作用の測定
細胞培養培地においてポリ−Ｄ−リシンでコーティングされた９６ウェルプレート中、ウェル当たり４０ ０００細胞の濃度でＣＨＯ ｈＩＢＡＴ細胞をシードし、そして２４時間培養した。次いで、ナトリウムを含まない輸送アッセイ緩衝液（１４０ｍＭ塩化コリン、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／トリス、ｐＨ７．５）で１回細胞を洗浄し、続いて負の対照としてナトリウムを含まない輸送アッセイ緩衝液又は正の対照としてナトリウムを含む輸送アッセイ緩衝液（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／トリス、ｐＨ７．５）のいずれかを用いて室温で３０分間インキュベートした。また、同時に、ナトリウムを含む輸送アッセイ緩衝液中で濃度を変化させた研究すべき化合物の存在下でアッセイウェルを室温で３０分間インキュベートした。ジメチルスルホキシド中１０ｍＭ保存溶液から出発して輸送アッセイ緩衝液（４０μｌ／ウェル）中で試験物質を適切に希釈した。次いで、放射性同位元素標識化されたタウロコール酸（[３Ｈ]−ＴＣＡ）及び標識化されてないタウロコール酸の混合物１０μｌ／ウェルを加えることによってアッセイを開始した。アッセイにおけるタウロコール酸の最終濃度は、１０μＭであった。室温で６０分間のインキュベーション時間の後、ナトリウムを含まない輸送アッセイ緩衝液（４℃）１００μｌ／ウェルを加えることによって反応を停止し、そして各ウェルを、ナトリウムを含まない輸送アッセイ緩衝液で３回洗浄した。最後に、シンチレーション液１００μｌを各ウェルに加え、そしてWallacからのMicroBetaシンチレーションマイクロプレート読取装置中で細胞に取り込まれた放射活性を測定した。
【０１２５】
*試験化合物（ＩＣ５０値、阻害濃度５０）の最大半減阻害作用を以下のようにして測定した：
１．０％阻害値の決定。これは、ナトリウムを含む輸送アッセイ緩衝液で測定された、物質がない場合の測定である。
２．１００％阻害値の決定。これは、ナトリウムを含まない輸送アッセイ緩衝液で測定された、物質がない場合の測定である。
３．それらの測定のパーセンテージ阻害の計算を、研究すべき化合物の種々の濃度の存在下で実施した。次いで、そこからタウロコール酸の取り込みを５０％軽減する（ＩＣ５０値）化合物の濃度を見出すことができる。
【０１２６】
【表２】
【０１２７】
測定されたデータから、式Ｉの本発明の化合物が高脂血症の治療にきわめて適していることが推測することができる。
【０１２８】
さらなる疾患を治療又は予防するための式Ｉの化合物の使用は、同様に考えられる。このような疾患の例は：
１．
・脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害
・インスリン抵抗性が関与する障害
２．真性糖尿病、特に２型糖尿病、それに関連する続発症の予防を含む。 これに関する特定の態様は、
・高血糖症、
・インスリン抵抗性における改善、
・耐糖能における改善、
・膵臓細胞の保護、
・大及び微小血管障害の予防
３．脂質異常症及びその続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳血管障害など、特に以下の要因の１つ又はそれ以上を特徴とするもの（しかし、それらに制限されない）：
・高い血漿トリグリセリド濃度、食後の高い血漿トリグリセリド濃度
・低いＨＤＬコレステロール濃度
・低いアポＡリポ蛋白濃度
・高いＬＤＬコレステロール濃度
・小密度ＬＤＬコレステロール粒子
・高いアポＢリポ蛋白濃度
・脱飽和指数（例えば比率１８：１／１８：０ｎ−９、１６：１／１６：０ｎ−７又は１８：１ｎ−９＋１６：１ｎ−７／１６：０脂肪酸）
４．代謝症候群又はシンドロームＸと関連しうる種々の他の状態、例えば：
・腹囲増大
・脂質異常症（例えば高トリグリセリド血症及び／又は低ＨＤＬ）
・インスリン抵抗性
・凝固能亢進
・尿酸過剰血症
・ミクロアルブミン血症（microalbuminemia）
・血栓症、凝固能亢進及びプロトロンビン状態（動脈及び静脈）
・高血圧症
・例えば心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症（それらに制限されるわけではないが）の後の心不全
５．肝障害及びそれに関連する状態
・脂肪肝
・肝臓脂肪症
・非アルコール性肝炎
・非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）
・アルコール性肝炎
・急性脂肪肝
・妊娠脂肪肝
・薬物誘発性肝炎
・鉄過剰障害
・肝線維症
・肝硬変
・肝癌
・ウイルス性肝炎
６．皮膚障害及び状態並びに多価不飽和脂肪酸に関連するもの
・湿疹
・座瘡
・乾癬
・ケロイド瘢痕形成又は予防
・粘膜脂肪酸組成に関連する他の疾患
７．原発性高トリグリセリド血症又は以下の後の続発性高トリグリセリド血症
・家族性組織球性細網症
・リポ蛋白リパーゼ欠損症
・高リポ蛋白血症
・アポリポ蛋白欠損症（例えばアポＣＩＩ又はアポＥ欠損症）
８．腫瘍細胞増殖に関連する疾患又は状態
・良性又は悪性腫瘍
・癌
・新形成
・転移
・発癌
９．神経学的、精神医学的又は免疫性の障害又は状態に関連する疾患又は状態
１０．炎症反応又は細胞分化が例えば関与しうる他の疾患又は状態は：
・アテローム性動脈硬化症、例えば（それらに制限されるわけではないが）、狭心症又は心筋梗塞を含む冠状動脈硬化症、脳卒中、虚血性発作及び一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）
・末梢閉塞性疾患
・血管の再狭窄又は再閉塞
・慢性炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎
・膵炎
・副鼻腔炎
・他の炎症性状態
・網膜症、虚血性網膜症
・脂肪細胞腫瘍
・脂肪腫様癌、例えば脂肪肉腫
・固形腫瘍及び新生物、例えば（それらに制限されるわけではないが）消化管、肝臓、胆管及び膵臓の癌腫、内分泌腺腫瘍、肺、腎臓及び尿管、生殖管の癌腫、前立腺癌、など
・急性及び慢性骨髄増殖性疾患及びリンパ腫
・血管新生
・神経変性障害
・アルツハイマー病
・多発性硬化症
・パーキンソン病
・紅斑鱗屑性皮膚疾患、例えば乾癬
・尋常性座瘡
・ＰＰＡＲによって調節される他の皮膚障害及び皮膚病学的状態
・湿疹及び神経皮膚炎
・皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎
・角膜炎及び角化症、例えば脂漏性角化症、老年性角化症、日光性角化症、光線誘発性角化症又は毛包性角化症
・ケロイド及びケロイド予防
・コンジローム又は尖圭コンジロームを含むいぼ
・ヒトパピローマウィルス（ＨＰＶ）感染症、例えば性病性乳頭腫、ウイルス性のいぼ、例えば伝染性軟属腫、白板症
・丘疹性皮膚症、例えば扁平苔癬
・皮膚癌、例えば基底細胞癌、黒色腫又は皮膚Ｔ細胞性リンパ腫
・局在的な良性表皮性腫瘍、例えば角皮症、表皮母斑
・凍瘡
・高血圧症
・シンドロームＸ
・多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）
・喘息
・嚢胞性線維症
・変形性関節症
・エリテマトーデス（ＬＥ）又は炎症性リウマチ性障害、例えば関節リウマチ
・血管炎
・消耗、（悪液質）
・痛風
・虚血／再灌流症候群・急性呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）
・ウイルス性疾患及び感染症・脂肪異栄養症及び脂肪異栄養状態、また、有害な薬物効果を治療するため（例えば、ＨＩＶ又は腫瘍を治療する薬剤を摂取した後）
・ミオパシー及び脂質ミオパシー（lipid myopathies）（例えばカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩ又はＩＩ欠損症）
【０１２９】
いくつかの実施例の製造を、以下に詳述する；式Ｉの他の化合物は、同様に得た：
実験セクション：
実施例１
【化１０】
【０１３０】
化合物３の合成：
【化１１】
臭化物１（ＷＯ ２００５１２１１６１）１０．０ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解した。アジ化ナトリウム２．２ｇを添加し、続いて室温で１時間撹拌した。反応溶液を水及び酢酸エチルで抽出し、そして有機相を飽和塩化ナトリウム溶液でさらに２回洗浄し、少量のシリカゲルを通して濾過し、そして濃縮した。粗生成物２を１１．３ｇ得た。このアジド２を、酢酸エチル３００ｍｌ及びトリエチルアミン１．５ｍｌに溶解した。活性炭上の１０％パラジウム１ｇを添加し、続いて水素圧４ｂａｒ下で１時間水素化した。少量のシリカゲル上で触媒を除去し、そしてシリカゲルを酢酸エチルで洗浄した。溶液を濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した。無色の固形物３を７．０ｇ（２段階で収率８０％）得た。ＴＬＣ（酢酸エチル） Ｒｆ＝０．３ Ｃ27Ｈ24ＮＯ7（４９３．４９） ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４．２７
【０１３１】
化合物４の合成：
【化１２】
アミン誘導体３の２．０ｇ（４．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍｌに溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌを添加し、続いて０℃に冷却し、そしてトリホスゲン（Aldrich）２ｇ（６．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で６０分間反応を実施した。次いで、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、少量のシリカゲルを通して濾過し、そして濃縮し、そして無色の油として粗生成物イソシアネート４を２．０ｇ得、これをさらに精製することなくさらに反応させた（イソシアネート４は、クロマトグラフィ中に分解した）。
【０１３２】
実施例１の合成：
【化１３】
【０１３３】
化合物６の合成：
アニリド５（ＵＳ５．９９４．３９１）９４０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）及びイソシアネート４の９４０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン５０ｍｌに溶解した。室温で１時間後、混合物を濃縮して無色の固形物として粗生成物６を１．９ｇ得た。ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１：１） Ｒｆ＝０．３
【０１３４】
実施例１の合成：
粗生成物６の１．９ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、そして１Ｍナトリウムメタノレート／メタノール溶液０．５ｍｌを加えた。３０分後、反応溶液を０．５Ｍ ＨＣｌ／メタノール溶液１ｍｌで中和し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した。無色の固形物として実施例１を８７０ｍｇ（２段階で７６％）得た。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア３０／５／１） Ｒｆ＝０．５ Ｃ31Ｈ44ＦＮ3Ｏ8Ｓ（６３７．７７） ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３８．３８
【０１３５】
実施例２
【化１４】
実施例１の２５０．０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍｌに溶解し、ピリジン−三酸化硫黄錯体１００ｍｇを添加した後、６０℃で３０分間撹拌した。メタノール１０ｍｌを添加し、続いてロータリーエバポレータ中で濃縮した。残留物をメタノール１０ｍｌと共にもう１回蒸発させ、それからフラッシュクロマトグラフィによって精製した。アンモニウム塩として実施例２を２１０ｍｇ（７５％）得た。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア３０／５／１） Ｒｆ＝０．３ Ｃ31Ｈ44ＦＮ3Ｏ11Ｓ2ｘＮＨ３（７３４．８７） ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７１８．３９
【０１３６】
イソシアネート９の合成
【化１５】
イソシアネート４の合成と同様に、臭化物７（ＷＯ ２００４ ０５２９０３）から出発してアミン８を経て粗生成物としてイソシアネート９を製造した。
【０１３７】
実施例３
【化１６】
イソシアネート９の６０ｍｇ及びアニリン５の１８４ｍｇから出発して実施例１の合成と同様に実施例３を製造し、そして無色の固形物として実施例３を５０ｍｇ（２段階で収率４５％）得た。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア３０／５／１） Ｒｆ＝０．５ Ｃ31Ｈ43Ｆ2Ｎ3Ｏ8Ｓ（６５５．７６） ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５６．３２
【０１３８】
実施例４
【化１７】
実施例３の３０ｍｇから出発して実施例２に記載された合成と同様に実施例４を製造し、そして実施例４のアンモニウム塩１７ｍｇ（５５％）を得た。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア３０／５／１） Ｒｆ＝０．３ Ｃ31Ｈ43Ｆ2Ｎ3Ｏ11Ｓ2ｘＮＨ３（７５２．８６） ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）−＝７３４．３９
【０１３９】
実施例５
【化１８】
【０１４０】
トシレート１０の合成：
【化１９】
実施例１の６７０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍｌに溶解し、そして室温で、ｐ−トシルクロリド４６０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、メタノール２０ｍｌを加え、そして溶媒を留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した。無色の固形物としてトシレート１０を８００ｍｇ（９６％）得た。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア３０／５／１） Ｒｆ＝０．７ Ｃ38Ｈ50ＦＮ3Ｏ10Ｓ2（７９１．９７） ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７９２．３４
【０１４１】
化合物１１の合成：
【化２０】
トシレート１０の８００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をピリジン１５ｍｌに溶解し、そして０℃でベンゾイルクロリド０．３２ｍｌを加えた。冷却剤を除去し、そして室温で１時間後、メタノール２０ｍｌを加え、そして溶媒を留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した。無色の固形物として化合物１１を８００ｍｇ（８０％）得た。ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１／２） Ｒｆ＝０．５ Ｃ52Ｈ58ＦＮ3Ｏ12Ｓ2（１０００．１８） ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０００．３２
【０１４２】
化合物１２の合成：
【化２１】
トシレート１１の８００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に溶解した。チオ酢酸カリウム５５０ｍｇを添加し、続いて室温で２時間撹拌した。反応溶液を水及び酢酸エチルで抽出し、そして有機相を飽和塩化ナトリウム溶液でさらに２回洗浄し、少量のシリカゲルを通して濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）によって精製し、そして無色の固形物としてチオアセテート１２を５６０ｍｇ（収率７７％）得た。ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１：２） Ｒｆ＝０．５ Ｃ47Ｈ54ＦＮ3Ｏ10Ｓ2（９０４．０９） ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９０４．２９
【０１４３】
化合物１３の合成：
【化２２】
【０１４４】
酸化性溶液Ａの製造：
３０％濃度の過酸化水素水溶液１．５ｍｌをギ酸１３．５ｍｌに溶解し、そして１時間放置した。この溶液は、冷蔵庫中で数週間保存することができる。チオアセテート１２の５６０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を、酸化性溶液Ａ１４．５ｍｌに溶解した。室温で２時間後、混合物を酢酸エチル及び飽和塩化ナトリウム溶液で希釈した。水相を酢酸エチルでさらに２回抽出し、そして集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した。黄色がかったアンモニウム塩として硫酸塩１３を４４６ｍｇ（７８％）得た。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア３０／５／１） Ｒｆ＝０．５ Ｃ45Ｈ52ＦＮ3Ｏ13Ｓ2ｘＮＨ３（９４３．０９） ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９２６．２３
【０１４５】
化合物１４の合成：
【化２３】
アンモニウム塩１３の４４６ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌに溶解し、そして１Ｍナトリウムメタノレート／メタノール溶液０．５ｍｌを加えた。３０分後、反応溶液を０．５Ｍ ＨＣｌ／メタノール溶液１ｍｌで中和し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した。無色の固形物としてＮ−オキシド１４を２９３ｍｇ（８４％）得た。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア３０／１５／５） Ｒｆ＝０．２ Ｃ31Ｈ44ＦＮ3Ｏ11Ｓ2ｘＮＨ３（７３４．８７） ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７１８．２４
【０１４６】
実施例５：
【化２４】
Ｎ−オキシド１４の２８７ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍｌ及び０．５Ｍ ＨＣｌ／メタノール２ｍｌに溶解した。活性炭上の１０％パラジウム２００ｍｇを添加し、続いて水素圧６ｂａｒ下で１時間水素化した。溶液を濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した。無色の固形物として実施例５の硫酸塩２０５ｍｇ（７３％）を得た。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア３０／１５／５） Ｒｆ＝０．６ Ｃ31Ｈ44ＦＮ3Ｏ10Ｓ2ｘＮＨ３（７１８．８７） ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０２．１９
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
〔式中、意味は、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２又は結合であり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’は、相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されてもよく；
ここで常に基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の少なくとも１つは、フッ素の意味を有するか又はＲ５、Ｒ５’は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２若しくはＣＦ３の意味を有し；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２であり；
ｎは、２、３、４、５、６であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６であり；
ｐは、０、１、２である〕
の化合物及びその医薬上許容しうる塩。
【請求項２】
意味が
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’は、相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されてもよく；
ここで常に基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の少なくとも１つは、フッ素を意味するか又はＲ５、Ｒ５’は、ＣＦ２Ｆ、ＣＨＦ２若しくはＣＦ３を意味し；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２であり；
ｎは、２、３、４、５、６であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６であり；
ｐは、０、１、２である；
請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩。
【請求項３】
意味が
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ４は、Ｆであり；
Ｒ４’は、Ｈ、Ｆであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ５、Ｒ５’は、相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２であり；
ｎは、２、３、４、５、６であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６であり；
ｐは、０、１、２である；
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩。
【請求項４】
意味が、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２又は結合であり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’は、相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＮ、Ｓ
（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されてもよく；
Ｒ５、Ｒ５’は、相互に独立してＨ、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されてもよく；
ここで常に基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の少なくとも１つは、フッ素の意味を有するか又はＲ５、Ｒ５’は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２若しくはＣＦ３の意味を有し；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２であり；
ｎは、２、３、４、５、６であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６であり；
ｐは、０、１、２である；
請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩。
【請求項５】
意味が、
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’は、相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されてもよく；
Ｒ５、Ｒ５’は、相互に独立してＨ、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ
３、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されてもよく；
ここで常に基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の少なくとも１つは、フッ素の意味を有するか又はＲ５、Ｒ５’は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２若しくはＣＦ３の意味を有し；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２であり；
ｎは、２、３、４、５、６であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６であり；
ｐは、０、１、２である；
請求項４に記載の式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩。
【請求項６】
意味が、
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ４は、Ｆであり；
Ｒ４’は、Ｈ、Ｆであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’は、相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されてもよく；
Ｒ５、Ｒ５’は、相互に独立してＨ、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）
−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２であり；
ｎは、２、３、４、５、６であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６であり；
ｐは、０、１、２である；
請求項４又は５に記載の式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩。
【請求項７】
意味が、
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ４は、Ｆであり；
Ｒ４’は、Ｈ、Ｆであり；
Ｒ２、Ｒ３は、ＯＨであり；
Ｒ２’、Ｒ３’は、Ｈであり；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
Ｒ５’は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２であり；
ｎは、２、３、４、５、６であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６であり；
ｐは、０、１、２である；
請求項４〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩。
【請求項８】
医薬として使用するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を含む医薬。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び少なくとも１つのさらなる活性成分を含む医薬。
【請求項１１】
さらなる活性成分として脂質代謝を正常化する１つ又はそれ以上の化合物を含む、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
さらなる活性成分として１つ又はそれ以上の抗糖尿病薬、血糖低下活性成分、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、フィブレート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ポリマー胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体インデューサー、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポ蛋白リパーゼ阻害剤、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、リポ蛋白(ａ)アンタゴニスト、ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のＡＴＰ感受性カリウムチャネル上で作用する活性成分、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼの活性化剤、糖新生の阻害剤、フルクトース−１,６−ビフォスファターゼの阻害剤、グルコース輸送体４のモジュレーター、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼの阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤、チロシンホスファターゼ１Ｂの阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体１又は２のモジュレーター、ＧＰＲ４０のモジュレーター、ホルモン感受性リパーゼの阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータの阻害剤、プロテインキナーゼＣベータの阻害剤、エンドセリン−Ａ受容体アンタゴニスト、ＩカッパＢキナーゼの阻害剤、グルココルチコイド受容体のモジュレーター、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取込阻害剤、混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２若しくは３のモジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター又はＴＲ−βアゴニスト又はアンフェタミンを含む、請求項１１に記載の医薬、
【請求項１３】
さらなる賦形剤として１つ又はそれ以上の金属塩を含む、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１４】
脂質代謝障害を治療する薬剤として使用するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
活性成分を医薬上適切な担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適した形態に転換することを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を含む医薬の製造方法。
【請求項１６】
高脂血症を治療する薬剤を製造するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
血清コレステロールレベルを低下させる薬剤を製造するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１８】
動脈硬化性の症状を治療する薬剤を製造するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１９】
インスリン抵抗性を治療する薬剤を製造するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２０】
ＣＮＳ障害を治療する薬剤を製造するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
統合失調症を治療する薬剤を製造するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
アルツハイマー病を治療する薬剤を製造するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
〔式中、意味は、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２又は結合であり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’は、相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されてもよく；
ここで常に基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の少なくとも１つは、フッ素の意味を有するか又はＲ５、Ｒ５’は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２若しくはＣＦ３の意味を有し；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２であり；
ｎは、２、３、４、５、６であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６であり；
ｐは、０、１、２である〕
の化合物及びその医薬上許容しうる塩。
【請求項２】
意味が
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’は、相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されてもよく；
ここで常に基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の少なくとも１つは、フッ素を意味するか又はＲ５、Ｒ５’は、ＣＦ２Ｆ、ＣＨＦ２若しくはＣＦ３を意味し；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２であり；
ｎは、２、３、４、５、６であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６であり；
ｐは、０、１、２である；
請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩。
【請求項３】
意味が
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ４は、Ｆであり；
Ｒ４’は、Ｈ、Ｆであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ５、Ｒ５’は、相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２であり；
ｎは、２、３、４、５、６であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６であり；
ｐは、０、１、２である；
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩。
【請求項４】
意味が、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２又は結合であり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’は、相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＮ、Ｓ
（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されてもよく；
Ｒ５、Ｒ５’は、相互に独立してＨ、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されてもよく；
ここで常に基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の少なくとも１つは、フッ素の意味を有するか又はＲ５、Ｒ５’は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２若しくはＣＦ３の意味を有し；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２であり；
ｎは、２、３、４、５、６であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６であり；
ｐは、０、１、２である；
請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩。
【請求項５】
意味が、
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’は、相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されてもよく；
Ｒ５、Ｒ５’は、相互に独立してＨ、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ
３、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されてもよく；
ここで常に基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の少なくとも１つは、フッ素の意味を有するか又はＲ５、Ｒ５’は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２若しくはＣＦ３の意味を有し；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２であり；
ｎは、２、３、４、５、６であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６であり；
ｐは、０、１、２である；
請求項４に記載の式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩。
【請求項６】
意味が、
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ４は、Ｆであり；
Ｒ４’は、Ｈ、Ｆであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’は、相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されてもよく；
Ｒ５、Ｒ５’は、相互に独立してＨ、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）
−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２であり；
ｎは、２、３、４、５、６であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６であり；
ｐは、０、１、２である；
請求項４又は５に記載の式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩。
【請求項７】
意味が、
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ４は、Ｆであり；
Ｒ４’は、Ｈ、Ｆであり；
Ｒ２、Ｒ３は、ＯＨであり；
Ｒ２’、Ｒ３’は、Ｈであり；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここでアルキル基中の１つ、１つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく；
Ｒ５’は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２であり；
ｎは、２、３、４、５、６であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６であり；
ｐは、０、１、２である；
請求項４〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩。
【請求項８】
医薬として使用するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を含む医薬。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び少なくとも１つのさらなる活性成分を含む医薬。
【請求項１１】
さらなる活性成分として脂質代謝を正常化する１つ又はそれ以上の化合物を含む、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
さらなる活性成分として１つ又はそれ以上の抗糖尿病薬、血糖低下活性成分、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、フィブレート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ポリマー胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体インデューサー、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポ蛋白リパーゼ阻害剤、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、リポ蛋白(ａ)アンタゴニスト、ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のＡＴＰ感受性カリウムチャネル上で作用する活性成分、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼの活性化剤、糖新生の阻害剤、フルクトース−１,６−ビフォスファターゼの阻害剤、グルコース輸送体４のモジュレーター、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼの阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤、チロシンホスファターゼ１Ｂの阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体１又は２のモジュレーター、ＧＰＲ４０のモジュレーター、ホルモン感受性リパーゼの阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータの阻害剤、プロテインキナーゼＣベータの阻害剤、エンドセリン−Ａ受容体アンタゴニスト、ＩカッパＢキナーゼの阻害剤、グルココルチコイド受容体のモジュレーター、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取込阻害剤、混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２若しくは３のモジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター又はＴＲ−βアゴニスト又はアンフェタミンを含む、請求項１１に記載の医薬、
【請求項１３】
さらなる賦形剤として１つ又はそれ以上の金属塩を含む、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１４】
脂質代謝障害を治療する薬剤として使用するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
活性成分を医薬上適切な担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適した形態に転換することを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を含む医薬の製造方法。
【請求項１６】
高脂血症を治療する薬剤を製造するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
血清コレステロールレベルを低下させる薬剤を製造するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１８】
動脈硬化性の症状を治療する薬剤を製造するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１９】
インスリン抵抗性を治療する薬剤を製造するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２０】
ＣＮＳ障害を治療する薬剤を製造するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
統合失調症を治療する薬剤を製造するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
アルツハイマー病を治療する薬剤を製造するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１０−５０９３８１（Ｐ２０１０−５０９３８１Ａ）
【公表日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３６６２７（Ｐ２００９−５３６６２７）
【出願日】平成１９年１０月３０日（２００７．１０．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００９３９５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５８６３０
【国際公開日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月３０日（２００７．１０．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００９３９５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５８６３０
【国際公開日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
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