ブラジキニンＢ１アンタゴニストとしての新規なキノキサリノン誘導体
２−キノキサリノン誘導体は、ブラジキニンＢ１経路に関係する疼痛及び炎症のような症状の治療または予防において有用なブラジキニンＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニストである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はキノキサリノン化合物に関する。特に、本発明はブラジキニンアンタゴニストまたはインバースアゴニストであるキノキサリノン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブラジキニン（ＢＫ）は、急性及び慢性の疼痛及び炎症を伴う病態生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たすキニンである。他のキニンのように、ブラジキニン（ＢＫ）は、キニノーゲンと称される血漿及び組織前駆体上でカリクレイン酵素の触媒作用により産生されるオータコイドペプチドである。ＢＫの生物学的作用は、Ｂ１及びＢ２と称される少なくとも２つの主要なＧタンパク質共役型ＢＫ受容体により媒介される。Ｂ１受容体ではなくＢ２受容体が正常組織において発現すること及び炎症、組織損傷または細菌感染はＢ１受容体発現を迅速に誘導し得ることが通常考えられている。これにより、Ｂ１受容体が特に魅力的な薬物標的となる。疼痛及び炎症の管理におけるキニン、特にＢＫの推定上の役割が強力で選択的なＢＫアンタゴニストの開発への刺激となった。最近、鎮痛消炎作用を有する有用な治療薬がＢＫ受容体経路を介して媒介される疾患を緩解するだろうという見込みで上記努力が高まってきた（Ｍ．Ｇ．Ｂｏｃｋ及びＪ．Ｌｏｎｇｍｏｒｅ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，４：４０１−４０６（２０００））。従って、ブラジキニン受容体の活性化をブロックまたは反転させるのに有効である新規化合物が要望されている。そのような化合物は疼痛及び炎症の管理並びにブラジキニンにより媒介される疾病及び疾患の治療または予防において有用であろう。また、前記化合物はインビボ及びインビトロでの研究ツールとしても有用である。
【０００３】
米国特許第６，３６９，０５７号明細書は、式：
【０００４】
【化６】
を有する抗ウイルス性キノキサリノンを開示している。
【０００５】
Ｒｏｍａｎｅｎｋｏら，Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ，２：２６４−６（１９７３）は、式：
【０００６】
【化７】
を有する化合物を報告している。これらの化合物の生物学的活性は報告されていない。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、ブラジキニンアンタゴニストまたはインバースアゴニストである新規なキノキサリノン誘導体、前記化合物を含む医薬組成物及び前記化合物の治療薬としての使用方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化８】
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。上記式中、
Ｘは（１）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、（２）−（ＣＨ２）ｍＮＲｂＣ（Ｏ）−、（３）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、（４）−（ＣＨ）ｍＳ（Ｏ）ｍ−、（５）−（ＣＨ）ｍＯ−、（６）−（ＣＨ）ｍＮＲｂ−、（７）−Ｃ（Ｏ）−、（８）ＨＣ＝ＣＨ及び（９）−（ＣＨ２）ｍ−から選択され、ただしＸが−（ＣＨ２）ｍ−またはＨＣ＝ＣＨのときＲ１はＲａから選択される基で置換された（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
Ｙは（１）−Ｃ（Ｏ）−、（２）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（３）−ＳＯ２−及び（４）−ＣＨ２−から選択され；
Ｒ１は
（１）Ｒａから独立して選択される１〜３個の基で置換された（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（２）Ｒａ’から独立して選択される１〜３個の基で置換された（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＲｃ、
（４）
【００１０】
【化９】
（式中、
【００１１】
【化１０】
は単結合または二重結合を表す）、
（５）（ＣＨ２）ｎ−ピラゾリル、
（６）場合によりＮＲｂＲｃまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、
（７）（ＣＨ２）ｎ−インダゾリル、
（８）（ＣＨ２）ｎ−メチレンジオキシフェニル、
（９）ピラジニル、
（１０）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１１）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、
（１２）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、及び
（１３）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ
から選択され；
Ｒ２は（１）場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（２）Ｃ３−７シクロアルキル、（３）アリール及び（４）アラ−Ｃ１−４アルキルから選択され、前記したアリール及びアルアルキルは場合によりハロゲン、場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ及びＮＲｂＲｃから独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、前記アリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、イソキノリニル及びチエニルからなる群から選択され；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して（１）Ｈ、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１−６アルキル、（４）ヒドロキシ、（５）シアノ、（６）ニトロ、（７）Ｃ１−６アルコキシ及び（８）トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ４は（１）Ｈ、（２）場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（３）Ｃ３−７シクロアルキル、（４）（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ及び（５）（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲｂＲｃから選択され；
Ｒａは（１）−Ｏ−（ＣＨ２）ｑＮＲｂＲｃ、（２）−（ＣＨ２）ｑＮＲｂＲｃ、（３）−（ＣＨ２）ｑＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、（４）−（ＣＨ２）ｑＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（５）−（ＣＨ２）ｑＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（６）−（ＣＨ２）ｑＯＨ、（７）
【００１２】
【化１１】
、（８）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（９）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、（１０）１−イミダゾリル、（１１）２−イミダゾリル、（１２）４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル及び（１３）１，２，４−トリアゾル−４−イルから選択され、前記したイミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル及びトリアゾリル環はそれぞれ場合により１〜２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく；
ＺはＯ、Ｓ及びＮ−Ｒｄから選択され；
Ｒａ’は（１）シアノ及び（２）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒｂ及びＲｃは独立して（１）Ｈ及び（２）Ｃ１−６アルキルから選択されるか、またはＲｂ及びＲｃは一緒になって場合により環ＯまたはＮ−Ｒｄ基を含有する４〜７員環を形成し；
ＲｄはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０〜１０であり；
ｐは１または２であり；
ｑは２〜１０である。
【００１３】
式Ｉを有する化合物の第１の亜群には、式Ｉａ：
【００１４】
【化１２】
［式中、Ｙは−ＳＯ２−、−ＣＯ−またはＣＨ２であり；Ｒ２は場合により置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり；Ｒ３ａは水素またはハロゲンであり；Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ’−（４−置換フェニル）（ここで、ｎ’は０〜５であり、置換基は場合によりＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾル−４−イル、モルホリノ、（ＣＨ２）２−８ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−８ＮＨ２及びＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）、−（ＣＨ２）ｎ”−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）、または−（ＣＨ２）ｎ”−ＮＨ２（ここで、ｎ”は２〜８である）である］
を有する化合物がある。
【００１５】
式Ｉａを有する化合物の１実施態様において、Ｒ２は３，４−ジクロロフェニル、２−ナフチルまたは２，４，６−トリメチルフェニルである。
【００１６】
式Ｉａを有する化合物の第２実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）０−２−（４−置換フェニル）（ここで、置換基は場合によりＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾル−４−イル、モルホリノ、（ＣＨ２）２−８ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−８ＮＨ２及びＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）である。
【００１７】
式Ｉａを有する化合物の第３実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）３−４−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）または−（ＣＨ２）５−７−ＮＨ２である。
【００１８】
式Ｉａを有する化合物の第４実施態様において、２−キノキサリン環の３位の立体配置はＲである。
【００１９】
式Ｉを有する化合物の別の亜群には、２−キノキサリン環の３位の立体配置がＲである化合物がある。
【００２０】
式Ｉを有する化合物の第３亜群には、ＸがＣ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２ＳＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）及びＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｙが−ＳＯ２−、−ＣＯ−またはＣＨ２であり、Ｒ２が場合により置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、Ｒ３ａが水素またはハロゲンであり、Ｒ４が水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎ’−（４−置換フェニル）（ここで、ｎ’は０〜５であり、置換基は場合によりＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾル−４−イル、モルホリノ、（ＣＨ２）２−８ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−８ＮＨ２及びＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）、−（ＣＨ２）ｎ”−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）、または−（ＣＨ２）ｎ”−ＮＨ２（ここで、ｎ”は２〜８である）である化合物がある。その１実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）３−４−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）及び−（ＣＨ２）０−２−（４−置換フェニル）（ここで、置換基は場合によりＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル及び１−イミダゾリルから選択される）から選択される。
【００２１】
式Ｉを有する化合物の第４亜群には、式Ｉｂ：
【００２２】
【化１３】
（式中、すべての変数は式Ｉに定義した通りである）
を有する化合物がある。
【００２３】
特記しない限り、以下の用語は指定する意味を有する：
「アルキル」、並びにアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニル等のような接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は直鎖及び／または分枝鎖であり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が含まれる。
【００２４】
「アルケニル」は少なくとも１個のＣ＝Ｃ結合を含有する直鎖または分枝鎖炭素鎖を意味する。アルケニルの例にはアリル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル等が含まれる。
【００２５】
「アルキニル」は少なくとも１個のＣ≡Ｃ結合を含有する直鎖または分枝鎖炭素鎖を意味する。アルキニルの例にはプロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル等が含まれる。
【００２６】
「シクロアルキル」はヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式、二環式及び三環式飽和炭素環並びに縮合環系を意味する。前記縮合環系は、ベンゾ縮合炭素環のような縮合環系を形成するように部分的または完全に飽和の１つの環（例えば、ベンゼン環）を含み得る。シクロアルキルはスピロ縮合環系のような縮合環系を含む。シクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン等が含まれる。
【００２７】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００２８】
「場合により置換されていてもよい」は置換及び未置換の両方を含むと意図される。よって、例えば、場合により置換されていてもよいアリールはペンタフルオロフェニルまたはフェニル環を表し得る。
【００２９】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
本明細書に記載されている化合物は不斉中心を含み得、よってエナンチオマーとして存在し得る。本発明化合物が２つ以上の不斉中心を有しているときには更にジアステレオマーとしても存在し得る。本発明は、実質的に純粋な分割エナンチオマー、そのラセミ混合物及びジアステレオマーの混合物のようなすべての考えられる立体異性体を含む。上記式Ｉは特定位置に明確な立体化学なしに示されている。本発明は、式Ｉを有するすべての立体異性体及びその医薬的に許容され得る塩を包含する。エナンチオマーのジアステレオマー対は、例えば適当な溶媒からの分別結晶により分離され得、こうして得られたエナンチオマー対は慣用の手段により、例えば分割剤として光学活性な酸または塩基を用いるかまたはキラルＨＰＬＣカラムを用いることにより各立体異性体に分離され得る。更に、一般式Ｉを有する化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーは光学的に純粋な出発物質または公知の立体配置を有する試薬を用いて立体特異的合成により得ることができる。
【００３０】
本明細書に記載されている化合物の幾つかはオレフィン二重結合を含み、特記しない限りＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００３１】
本明細書に記載されている化合物の幾つか（互変異性体と称する）は、いろいろな水素の結合点を有して存在し得る。その例は、ケト−エノール互変異性体として公知のケトン及びそのエノール形態であり得る。各互変異性体及びその混合物も式Ｉを有する化合物に包含される。
【００３２】
式Ｉを有する化合物は３５Ｓのような放射性同位元素で標識したものも包含する。放射能標識した化合物は本明細書に記載されている生物学的アッセイにおいて使用される。
【００３３】
塩
用語「医薬的に許容され得る塩」は、医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から製造される塩を指す。本発明化合物が酸性のとき、その対応する塩は通常無機塩基及び有機塩基を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基から製造され得る。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第一銅及び第二銅、第一鉄及び第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン及び第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が好ましい。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から製造される塩には、天然及び合成起源から誘導される第１級，第２級及び第３級アミンの塩が含まれる。塩の製造元であり得る医薬的に許容され得る有機非毒性塩基の例には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
【００３４】
本発明化合物が塩基性のとき、その対応する塩は通常医薬的に許容され得る非毒性の無機酸及び有機酸から製造され得る。前記酸の例には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が好ましい。
【００３５】
プロドラッグ
本発明はその範囲内に本発明化合物のプロドラッグを包含する。一般的に、前記プロドラッグは、インビボで容易に所要化合物に変換され得る本発明化合物の官能誘導体である。よって、本発明の治療方法において、用語「投与する」は本明細書中に具体的に記載されている化合物または本明細書中に具体的に記載されていないが、患者に投与後インビボで特定化合物に変換する化合物を用いる記載されている各種状態の治療を包含する。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための一般的手順は、例えば「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）発行に記載されている。前記化合物の代謝物は本発明化合物を生物学的環境に導入したときに生成される活性種を含む。
【００３６】
医薬組成物
別の態様で、本発明は式Ｉを有する化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物中の用語「組成物」は、活性成分及び担体を構成する不活性成分（医薬的に許容され得る賦形剤）を含む製品、並びに２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合によるか１つ以上の成分の分離によりまたは１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用により直接または間接的に生ずる製品を包含すると解される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉを有する化合物、追加の活性成分及び医薬的に許容され得る賦形剤を混合することにより調製される任意の組成物が包含される。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉで表される化合物（または、その医薬的に許容され得る塩）、医薬的に許容され得る担体及び任意成分として他の治療成分または助剤を含む。この組成物は経口、直腸、局所及び（皮下、筋肉内及び静脈内を含めた）非経口投与に適した組成物を含むが、所与の症例における最も適当なルートは特定の宿主、活性成分を投与する状態の種類及び重篤度に依存する。医薬組成物は有利には１回量投与剤形で提供され、製薬業界で公知の方法により製造され得る。
【００３８】
実際、本発明の式Ｉで表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩は活性成分として一般的な医薬コンパウンディング技術に従って医薬担体と均密混合物として組み合わされ得る。担体は所望する投与（例えば、経口、または静脈内を含めた非経口）用製剤の形態に応じて各種形態をとり得る。よって、本発明の医薬組成物は経口投与に適したばらばらの単位、例えばそれぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤として提供され得る。更に、前記組成物は散剤、顆粒剤、液剤、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型エマルションまたは油中水型エマルションとして提供され得る。上記した一般的な剤形に加えて、式Ｉで表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩は制御放出手段及び／またはデリバリーデバイスを用いても投与され得る。前記組成物は任意の製薬方法により製造され得る。通常、前記方法は、活性成分を１つ以上の必要な成分を構成する担体と接触させるステップを含む。通常、前記組成物は活性成分を液体担体及び／または微細な固体担体と均一且つ均密に混合することにより製造される。その後、生成物は通常所望の形態に成形され得る。
【００３９】
従って、本発明の医薬組成物は医薬的に許容され得る担体及び式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含み得る。式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩は１つ以上の他の治療上活性な化合物と組合せて医薬組成物中に配合され得る。
【００４０】
使用される医薬担体は、例えば固体、液体または気体であり得る。固体担体の例にはラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が含まれる。液体担体の例はシュガーシロップ、落花生油、オリーブ油及び水である。気体担体の例には二酸化炭素及び窒素が含まれる。
【００４１】
経口投与用組成物を製造する場合、慣用の医薬媒体が使用され得る。例えば、懸濁液、エリキシル剤や液剤のような経口液体製剤を形成するためには水、グリコール、オイル、アルコール、フレーバー、保存剤、着色剤等が使用され得る。散剤、カプセル剤や錠剤のような経口固体製剤を形成するためにはスターチ、糖、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような担体が使用され得る。投与が容易であるので、固体医薬担体が使用されている錠剤及びカプセル剤が好ましい経口投与単位である。場合により錠剤を一般的な水性または非水性技術により被覆してもよい。
【００４２】
本発明の組成物を含む錠剤は、場合により１つ以上の補助成分または助剤と一緒に圧縮または成形することにより製造され得る。圧縮錠は、適当な機械において粉末または顆粒のような自由流動形態の活性成分を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して圧縮することにより製造され得る。成形錠は、適当な機械において不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することにより製造され得る。各錠剤は好ましくは約０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセル剤は好ましくは約０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。
【００４３】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、水中に活性化合物を含む溶液または懸濁液として製造され得る。適当な界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースを配合してもよい。分散液はオイル中のグリコール、液体ポリエチレングリコール及びその混合物を用いても製造され得る。更に、保存剤は微生物の好ましくない増殖を防止するために配合され得る。
【００４４】
注射用に適した本発明の医薬組成物には滅菌水性溶液または分散液が含まれる。更に、前記組成物は滅菌の注射用溶液または分散液を即時調合するための滅菌粉末の形態をとり得る。いずれの場合も、最終注射形態は滅菌状態でなければならず、容易に注射可能であるように十分に流動性でなければならない。前記医薬組成物は製造及び貯蔵条件下で安定でなければならない。よって、前記組成物は細菌や真菌のような微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油及びその適当な混合物を含む溶媒または分散媒体であり得る。
【００４５】
本発明の医薬組成物は局所使用に適した形態、例えばエアゾール、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散布剤等の形態をとり得る。更に、前記組成物は経皮デバイスを用いて使用するのに適した形態をとり得る。前記組成物は本発明の式Ｉで表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩を一般的な加工方法にかけることにより製造され得る。例えば、クリーム剤または軟膏剤は、所望コンシステンシーを有するクリーム剤または軟膏剤を得るために親水性材料及び水を約５〜約１０重量％の化合物と混合することにより製造される。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態をとり得る。混合物が１回量投与座薬を形成することが好ましい。適当な担体にはカカオ脂及び当業界で一般的に使用されている他の材料が含まれる。座薬は有利には組成物を軟化または溶融させた担体と混合した後冷却し、モールドで成型することにより形成され得る。
【００４７】
上記した担体成分に加えて、上記した医薬組成物は適当ならば１つ以上の追加担体成分、例えば希釈剤、緩衝剤、フレーバー、結合剤、界面活性剤、粘ちょう剤、滑沢剤、（酸化防止剤を含めた）保存剤等を配合し得る。更に、組成物をレシピエントの血液と等張性とするために他の助剤を配合してもよい。式Ｉで表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む組成物は粉末または液体濃縮物の形態でも製造され得る。
【００４８】
式Ｉを有する化合物に対する代表的医薬剤形の例を以下に例示する。
【００４９】
【表１】
【００５０】
有用性
本発明化合物はブラジキニン受容体、特にブラジキニンＢ１受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストであり、そのままで疼痛や炎症のようなブラジキニン受容体経路を介して媒介される疾患及び状態の治療及び予防において有用である。本発明化合物は疼痛の治療または予防において有用である。前記疼痛の例には、内臓痛（例えば、膵炎、間質性膀胱炎、腎疝痛）、神経障害性疼痛（例えば、ヘルペス後神経痛、神経損傷、陰門痛のような痛み(dynias)、幻肢痛、神経根抜去、疼痛性外傷性モノニューロパシー、疼痛性ポリニューロパシー）、（事実上任意のレベルの神経系の病巣に起因する可能性がある）中枢疼痛症候群、手術後疼痛症候群（例えば、乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、断端痛）、骨及び関節痛（骨関節症）、反復運動痛、歯痛、ガン痛、筋膜性疼痛（筋肉損傷、線維筋痛）、周術期痛（一般手術、婦人科手術）、慢性疼痛、月経困難症、アンギナに伴う疼痛、いろいろな起源の炎症性疼痛（例えば、骨関節症、関節リウマチ、リウマチ疾患、腱滑膜炎及び痛風）が含まれる。
【００５１】
更に、本発明化合物は反応亢進性気道を治療するため及び気道疾患に関連する炎症性疾患を治療するためにも使用され得る。前記疾患の例は（アトピー性または非アトピー性）アレルギー喘息を含めた喘息及び運動により誘因される気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルスまたは細菌性増悪、他の非アレルギー喘息及び“喘鳴小児症候群(wheezy-infant syndrome)”である。本発明化合物は、肺気腫を含めた慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺炎、アレルギー性鼻炎（季節性及び多年性）及び血管運動性鼻炎を治療するためにも使用され得る。本発明化合物は、アルミニウム沈着症、炭粉沈着症、石綿症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、ケイ肺症、たばこ症及び綿繊維沈着症を含めた塵肺症に対しても有効であり得る。
【００５２】
本発明化合物は、クローン病や潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膵炎、腎炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎、炎症性皮膚疾患（例えば、乾癬及び湿疹）、関節リウマチ、火傷を伴う外傷により生ずる浮腫、捻挫または骨折、脳浮腫及び血管浮腫を治療するためにも使用され得る。本発明化合物は、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜障害、後毛細血管抵抗またはインスリン炎を伴う糖尿病性症状（例えば、高血糖症、利尿、蛋白尿、及び高い亜硝酸塩及びカリクレイン尿中排泄）を治療するために使用され得る。本発明化合物は、胃腸管または子宮の痙攣の治療のための平滑筋弛緩剤として使用され得る。更に、本発明化合物は、肝疾患、多発性硬化症、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、心筋梗塞）、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病及びアルツハイマー病）、てんかん、例えば抗血液量減少剤及び／または抗高圧剤として敗血性ショック、群発頭痛を含めた頭痛、予防や急性使用を含めた偏頭痛、非開放性頭部外傷、ガン、敗血症、歯肉炎、骨粗しょう症、良性前立腺肥大及び機能亢進性膀胱に対しても有効であり得る。上記疾患及び症状の動物モデルは通常当業界で公知であり、本発明化合物の潜在的有用性を評価するのに適当であり得る。
【００５３】
本発明化合物は、インビボ、インビトロ及びエキソビボで研究ツールとしても有用である。１つの実施態様で、本発明化合物は放射性核種（好ましくは、３５Ｓ）をラベルし、試験化合物が血液脳関門を貫通する能力及び組織に分布し、受容体に結合する能力を評価するために脳受容体占有アッセイにおいて使用される。ヒトブラジキリンＢ１受容体を発現するトランスジェニック動物を用いる受容体占有アッセイは下記する。
【００５４】
用量及び投与
本発明化合物は、疼痛及び炎症の治療において本発明化合物を例えば０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を３〜４時間毎に１回、１日に１〜３回、または（長時間放出性処方剤の場合には）１週間に１〜３回投与することにより使用される。
【００５５】
本発明化合物は、例えば骨及び関節痛（骨関節症）、反復運動痛、歯痛、ガン痛、筋膜性疼痛（筋肉損傷、線維筋痛）、周術期痛（一般手術、婦人科手術）及び慢性疼痛を含めた疼痛の治療または予防において本発明化合物を例えば０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を３〜４時間毎に１回、１日に１〜３回、または（長時間放出性処方剤の場合には）１週間に１〜３回投与することにより使用される。
【００５６】
特に、炎症性気道疾患（慢性閉塞性肺疾患）のような炎症性疼痛は、本発明化合物を例えば０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を３〜４時間毎に１回、１日に１〜３回、または（長時間放出性処方剤の場合には）１週間に１〜３回投与することにより本発明化合物により効果的に治療される。
【００５７】
また、本発明化合物は、喘息、炎症性腸疾患、鼻炎、膵炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎、炎症性皮膚疾患、関節リウマチ、火傷を伴う外傷により生ずる浮腫、捻挫または骨折を治療するために本発明化合物を例えば０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を３〜４時間毎に１回、１日に１〜３回、または（長時間放出性処方剤の場合には）１週間に１〜３回投与することによりも使用され得る。
【００５８】
本発明化合物は、手術介入後（例えば、術後鎮痛剤として）、各種起源の炎症性疼痛（例えば、骨関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎及び痛風）を治療するため、及びアンギナ、月経またはガンに関連する疼痛の治療のために本発明化合物を例えば０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を３〜４時間毎に１回、１日に１〜３回、または（長時間放出性処方剤の場合には）１週間に１〜３回投与することにより使用され得る。
【００５９】
本発明化合物は、糖尿病性血管障害、後毛細血管抵抗またはインスリン炎を伴う糖尿病性症状（例えば、高血糖症、利尿、蛋白尿、及び高い亜硝酸塩及びカリクレイン尿中排泄）を治療するために本発明化合物を例えば０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を３〜４時間毎に１回、１日に１〜３回、または（長時間放出性処方剤の場合には）１週間に１〜３回投与することにより使用され得る。
【００６０】
本発明化合物は、乾癬や湿疹のような炎症性皮膚疾患を治療するため本発明化合物をに例えば０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を３〜４時間毎に１回、１日に１〜３回、または（長時間放出性処方剤の場合には）１週間に１〜３回投与することにより使用され得る。
【００６１】
本発明化合物は、胃腸管または子宮の痙攣の治療のための平滑筋弛緩薬として、またはクローン病、潰瘍性大腸炎または膵炎の治療において本発明化合物を例えば０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を３〜４時間毎に１回、１日に１〜３回、または（長時間放出性処方剤の場合には）１週間に１〜３回投与することにより使用され得る。
【００６２】
本発明化合物は、過敏性気道を治療するため、喘息のような気道疾患に関連する炎症状態を治療するため及び喘息の気道過敏性をコントロール、制限または逆行させるために本発明化合物を例えば０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を３〜４時間毎に１回、１日に１〜３回、または（長時間放出性処方剤の場合には）１週間に１〜３回投与することにより治療目的で使用され得る。
【００６３】
本発明化合物は、（アトピー性または非アトピー性）アレルギー喘息を含めた内因性及び外因性喘息、運動により誘因される気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルスまたは細菌性増悪、他のアレルギー喘息及び“喘鳴小児症候群”を治療するために本発明化合物を例えば０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を３〜４時間毎に１回、１日に１〜３回、または（長時間放出性処方剤の場合には）１週間に１〜３回投与することにより治療され得る。
【００６４】
本発明化合物は、アルミニウム沈着症、炭粉沈着症、石綿症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、ケイ肺症、たばこ症及び綿繊維沈着症を含めた塵肺症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺または気道疾患、気管支炎、アレルギー性鼻炎及び血管運動性鼻炎に対して本発明化合物を例えば０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を３〜４時間毎に１回、１日に１〜３回、または（長時間放出性処方剤の場合には）１週間に１〜３回投与することによっても有効であり得る。
【００６５】
更に、本発明化合物は、肝疾患、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、例えば抗血液量減少剤及び／または抗高圧剤としての敗血性ショック、脳浮腫、群発頭痛を含めた頭痛、予防や急性使用を含めた偏頭痛、非開放性頭部外傷、過敏性腸症候群、及び腎炎に対して本発明化合物を例えば０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を３〜４時間毎に１回、１日に１〜３回、または（長時間放出性処方剤の場合には）１週間に１〜３回投与することによっても有効であり得る。
【００６６】
併用療法
式Ｉを有する化合物は、式Ｉを有する化合物が有用な疾患または状態の治療／予防／抑制または軽減のために使用される他の薬物と一緒に使用され得る。前記した他の薬物はその通常使用されるルート及び量で式Ｉを有する化合物と同時にまたは逐次投与され得る。式Ｉを有する化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、式Ｉを有する化合物に加えて他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には式Ｉを有する化合物に加えて１つ以上の他の活性成分をも含有する医薬組成物が含まれる。式Ｉを有する化合物と組み合わせて別々に投与されるかまたは同一の医薬組成物中に存在させる他の活性成分の例には、
（１）モルヒネ及び他のアヘン薬アゴニスト、例えばプロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ）；
（２）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジ酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オクサピナック、スリンダク、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフラム酸及びトリフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル及びフルフェニサル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリチレート（サリチル酸アセチル及びサルゾスルファピリジン）、ピラゾロン（アパゾン、ベンゾピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）及びコキシブ（セレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブ）のようなＣＯＸ−２阻害剤を含めた非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；
（３）コルチコステロイド、例えばベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びトリアムシノロン；
（４）ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、例えばブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリブロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタミン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン及びレボセチリジン；
（５）ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、例えばシメチジン、フェモチジン及びラニキジン；
（６）プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、パントプラゾール及びエソメプラゾール；
（７）ロイコトリエンアンタゴニスト及び５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えばザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト及びジレウトン；
（８）アンギナ及び心筋虚血に対して使用される薬物、例えば硝酸塩（例：ニトログリセリン及び硝酸イソソルビド）、β−ブロッカー（例：アテノロール、メトプロロール、プロパノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、ラベタロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、ソタロール及びチモロール）及びカルシウムチャネルブロッカー（例：ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、ベプリジル、フェロジピン、フルナリジン、イスラジピン、ニカルジピン及びニモジピン）；
（９）失禁治療薬、例えば抗ムスカリン（例：トルテロジン及びオキシブチニン）；
（１０）胃腸鎮痙剤、例えばアトロピン、スコポラミン、ジサイクロミン、抗ムスカリン及びジフェノキシレート；骨格筋弛緩薬、例えばシクロベンザプリン、カリソプロドール、クロルフェネシン、クロルゾキサゾン、メタキサロン、メトカルバモール、バクロフェン、ダントロレン、ジアゼパムまたはオルフェナドリン；
（１１）痛風治療薬、例えばアロプリノール、プロベネシド及びコルヒチン；
（１２）関節リウマチ用薬物、例えばメトトレキサート、オーラノフィン、オーロチオグルコース及びチオリンゴ酸金ナトリウム；
（１３）骨粗しょう症用薬物、例えばアレンドロネート及びラロキシフェン；充血除去薬、例えばプソイドエフェドリン及びフェニルプロパノラミン；
（１４）局所麻酔薬；
（１５）抗ヘルペス薬、例えばアシクロビン、バラシクロビル及びファムシクロビル；並びに
（１６）制吐薬、例えばオンダンセトロン及びグラニセトロン；
が含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
生物学的評価
（特定化合物のブラジキニンＢ１またはＢ２受容体に結合するアフィニティーの評価）
ラジオリガンド結合アッセイは、ヒト、家兎、ラットまたはイヌＢ１受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞またはヒトＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞由来の膜を用いて実施する。すべての受容体タイプに対して、細胞を培養フラスコからＰＢＳ／１ｍＭ ＥＤＴＡ中に収集し、１０００×ｇで１０分間遠心する。細胞ペレットを氷冷２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，ｐＨ７．４（溶解緩衝液）中でポリトロンを用いてホモジナイズし、２０，０００×ｇで２０分間遠心する。膜ペレットを溶解緩衝液中に再度ホモジナイズし、２０，０００×ｇで再び遠心し、最終ペレットを１％ ＢＳＡを補充したアッセイ緩衝液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，２０ｍＭ ＨＰＥＳ，ｐＨ７．４）中に１ｍｌあたりタンパク質５ｍｇで再懸濁し、−８０℃で凍結する。
【００６８】
アッセイ日に、膜を１４，０００×ｇで５分間遠心し、１００ｎＭ エナリプリラット，１４０ｕｇ／ｍｌ バシトラシン及び０．１％ ＢＳＡを含有するアッセイ緩衝液中に所望タンパク質濃度まで再懸濁する。３Ｈ−ｄｅｓ−ａｒｇ１０，ｌｅｕ９カリジンはヒト及び家兎Ｂ１受容体に対して使用したラジオリガンドであり、３Ｈ−ｄｅｓ−ａｒｇ１０カリジンはラット及びイヌＢ１受容体に対して使用し、３Ｈ−ブラジキニンはヒトＢ２受容体を標識するために使用する。
【００６９】
いずれのアッセイの場合も、化合物をＤＭＳＯストック溶液から最終ＤＭＳＯ濃度を２％とするためにアッセイ管に添加した４μｌで希釈する。この後、１００μｌのラジオリガンド及び１００μｌの膜懸濁液を添加する。Ｂ１受容体に対する非特異的結合は１μＭ ｄｅｓ−ａｒｇ１０カリジンを用いて測定し、Ｂ２受容体に対する結合アッセイに対する非特異的結合は１μＭ ブラジキニンを用いて測定する。チューブを室温（２２℃）で６０分間インキュベートした後Ｔｏｍｔｅｃ ９６ウェル収集システムを用いて濾過する。フィルター上に保持された放射能はＷａｌｌａｃ Ｂｅｔａ−プレートシンチレーションカウンターを用いてカウントする。
【００７０】
本発明化合物は、５μＭ未満という結果が示すように上記アッセイにおいてＢ１受容体に対してアフィニティーを有している。アッセイ結果が１μＭ未満であることが有利であり、０．５μＭ未満の結果がより有利である。更に、本発明化合物はブラジキニンＢ２受容体よりもブラジキニンＢ１受容体に対してアフィニティーを有していることが有利であり、Ｂ１受容体に対するアフィニティーがＢ２受容体に比して少なくとも１０倍、好ましくは１００倍である。
【００７１】
（ブラジキニンＢ１アンタゴニストに関するアッセイ）
Ｂ１アゴニスト誘導のカルシウム可動性を蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を用いてモニターした。Ｂ１受容体を発現するＣＨＯ細胞を９６または３８４ウェルプレートにおいて平板培養し、Ｉｓｃｏｖｅ修飾ＤＭＥＭにおいて一晩インキュベートした。ウェルを生理的緩衝塩類溶液で２回洗浄した後４ｕＭ Ｆｌｕｏ−３と３７℃で１時間インキュベートした。次いで、プレートを緩衝塩類溶液で２回洗浄し、緩衝液１００ｕｌを各ウェルに添加した。プレートをＦＬＩＰＲユニット中に置き、２分間平衡化した。次いで、試験化合物５０ｕｌを添加し、５分後アゴニスト（ｄｅｒ−ａｒｇ１０カリジン）５０ｕｌを添加した。アンタゴニストの存在及び非存在下での相対蛍光ピーク高を用いてＢ１受容体アゴニスト応答の試験化合物による抑制の程度を計算した。通常、８〜１０種の濃度の試験化合物を試験して抑制曲線を作成し、４パラメーター非線形回帰曲線の当てはめルーチンを用いてＩＣ５０値を求めた。
【００７２】
（ブラジキニンインバースアゴニストに関するアッセイ）
ヒトＢ１受容体でのインバースアゴニスト活性を一時的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を用いて評価した。細胞をトランスフェクトした翌日にフラスコを６ｕＣｉ／ｍｌの［３Ｈ］ミオ−イノシトールを用いて標識した。アッセイ日に、培地を除去し、付着細胞を燐酸緩衝食塩液（２×２０ｍｌ）でやさしく濯いだ。アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ緩衝生理塩類，ｐＨ７．４）を添加し、フラスコを軽くたたいて細胞を分離した。細胞を８００×ｇで５分間遠心し、１０ｍＭ 塩化リチウムを補充したアッセイ緩衝液中に１×１０６細胞／ｍｌで再懸濁した。室温で１０分後、０．５ｍｌのアリコートを試験化合物またはビヒクルを収容しているチューブに分配した。更に１０分後、チューブを３７℃の温浴に３０分間移した。１２％ 過塩素酸溶液を添加することによりインキュベーションを停止し、チューブを氷上に３０分間置いた。次いで、酸をＫＯＨで中和し、チューブを遠心して沈殿材料をペレット化した。形成した［３Ｈ］イノシトールモノホスフェートを一般的なイオン交換クロマトグラフィー技術により回収し、液体シンチレーションカウント法により定量した。インバースアゴニスト活性は、［３Ｈ］イノシトールモノホスフェート蓄積の試験化合物低下基礎（ビヒクルとインキュベートした細胞）レベルの程度により求めた。
【００７３】
（ＮＳＥ ｈＢ１トランスジェニックラットにおけるエキソビボ受容体占有アッセイ） 雄または雌のトランスジェニックラットを誘導チャンバに入れ、Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｅｎｃｅｓフード下でイソフルランを用いて麻酔する。麻酔後、ラットを循環水加温ブランケット（Ｇａｙｍａｒ Ｔ−ポンプ）上に置き、麻酔を鼻コーンを介して２％ イソフルランを用いて維持する。試験化合物またはビヒクルを収容している注射器に接続した２５Ｇ翼付注入装置を用いて尾静脈にカニューレを挿入する。所望用量の試験化合物を投与する。実験終了時に血液サンプルを採取し、ラットを安楽死させ、以後のアッセイのために組織（通常、脳及び脊髄）を取り出す。
【００７４】
ヒトＢ１受容体発現のオートラジオグラフ分析のために、トランスジェニックラットから取り出した組織をドライアイス粉末上で凍結させ、−７０℃で保存した。脳の冠状切片及び脊髄の横断切片をクリオスタット（Ｌｅｉｃａ，ＣＭ３０５０）を用いてそれぞれ２０ＴＭで作成した。凍結切片を−７０℃で保存した。分析のために、凍結切片を室温（ＲＴ）で１５分間加温した後ＲＴでラジオリガンド非含有の緩衝液中に１５分間プレインキュベートした。プレインキュベートした後、切片をインキュベーション緩衝液に移し、ＲＴで９０分間インキュベートした。０．３ｎＭの［Ｈ−３］ＤＡＬＫを含有する緩衝液中でインキュベートすることにより非特異的及び特異的の両方の総結合を測定した。非特異的結合を測定するために隣接切片を用いた。隣接切片を０．３ｎＭの［Ｈ−３］ＤＡＬＫ及び２００ｎＭのヒトＢ１ブラジキニン受容体に対して高いアフィニティー及び特異性を示す非ペプチド受容体アンタゴニストを含有する緩衝液中でインキュベートした。９０分間インキュベートした後、切片を緩衝液中でそれぞれ３分ずつ３回洗浄し、ＤＩＨ２Ｏ中４℃で３０秒間濯いだ後ＲＴで空気ブルーワーを用いて乾燥した。切片をＦｕｊｉイメージングプレートに置き、ＲＴで１週間暴露した。プレートをＦｕｊｉ ＰｈｏｓｐｈｏｒＩｍａｇｅｒ ＢＡＳ ５０００で走査し、イメージをＭＣＩＤ Ｍ５ソフトウェアを用いて分析した。
【００７５】
ホモジネートをベースとする結合アッセイのために、凍結脳（大脳皮質または小脳）または脊髄３５ｍｇを大量の氷冷アッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１２０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，ｐＨ７．４）中にポリトロンを用いてホモジナイズし、２つの冷却遠心チューブに移す。ペレット膜を作成するためにチューブを４℃に予め冷却したローターを用いて７５，０００×ｇで１０分間遠心する。上清を捨て、各チューブを２０ｍｌの氷冷緩衝液で濯いだ後上記ペレットを氷冷アッセイ緩衝液中にホモジナイズする。ホモジネートをプールし、０．５ｍｌの室温アッセイ緩衝液を収容している各チューブにおいて２０ｐＭの３５Ｓ標識−非ペプチドヒトＢ１受容体アンタゴニストであるラジオトレーサーを含有するチューブに添加する。ホモジネートをラジオトレーサー及び１００ｎＭの非標識非ペプチドヒトＢ１受容体アンタゴニストを含有しているチューブに添加することにより非特異的結合を測定する。設定時間（１、２、４、６、８、１０分）に、３つのチューブの内容物を予め０．０５％ トリトンＸ−１００に浸した２５ｍｍ ＧＦ／Ｂフィルターを用いて濾過する。濾過ステップは、３つのチューブの各々に氷冷アッセイ緩衝液（４ｍｌ）を添加し、内容物をフィルター上に注ぎ、各フィルターを氷冷アッセイ緩衝液（４ｍｌ）で２回洗浄することにより実施する。濾過のためにＨｏｅｆｆｅｒ ＦＨ ２２５Ｖ濾過マニフォールドを用いる。６回の設定時間終了後に非特異的結合チューブを同様に濾過する。フィルターを５ｍｌ容量のシンチレーションバイアルに移し、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｒｅａｄｙ Ｓａｆｅシンチレーション流体（３ｍｌ）中に１０時間浸した後カウントした。
【００７６】
特異的結合は各設定時間で計算し（総ｃｐｍ−非特異的ｃｐｍ）、解離の勾配を線形回帰により測定する。薬物処理動物における受容体占有率は以下の式により求める。
【００７７】
占有率（％）＝（１−（勾配薬物／勾配ビヒクル））×１００
勾配薬物は薬物処置動物からの解離率ラインの勾配であり、勾配ビヒクルはビヒクル処置動物で測定した勾配である。
【００７８】
ヒトブラジキニンＢ１受容体を発現するトランスジェニック動物は国際特許出願公開第０３／０１６４９５号パンフレットに記載されている。
【００７９】
使用した略語
以下の略語は、明細書中に特記しない限り指定の意味を有する：
ＢＯＣ（ｂｏｃ）＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＤＣＭ＝ジクロロメタン、
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ、
ｅｑ．＝当量、
ＥＳ（またはＥＳＩ）−ＭＳ＝電子スプレーイオン化質量分析、
Ｅｔ＝エチル、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
ＥｔＯＨ＝エタノール、
ＦＡＢ−ＭＳ＝高速原子衝撃質量分析、
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析、
ＬＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、
Ｍｅ＝メチル、
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ＭＨｚ＝メガヘルツ、
ＭｓＣｌ＝塩化メシル、
ＮＥｔ３＝トリエチルアミン、
ＮＭＲ＝核磁気共鳴、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００８０】
式Ｉを有する化合物は以下に例示するスキームに従って製造され得る。２−キノキサリンコアの構造をスキーム１に示す。α−アミノ酸１及び２−フルオロベンゼン２を炭酸水素ナトリウムの存在下で反応させた後ＨＣｌと反応させると、Ｎ−アリールアミノ酸３が生ずる。３を水素ガスまたは塩化スズで処理するとキノキサリノン４が生ずる。このキノキサリノン４をＲ４’−Ｌで処理すると（アミド）Ｎ−置換キノキサリノン５が生じ得る。Ｌはハライドやスルホネートのような適当な離脱基である。
【００８１】
【化１４】
【００８２】
スキーム２に示すようにキノキサリノン４及び５を更に処理すると、式Ｉを有する化合物の製造用中間体が生ずる。すなわち、化合物６（式中、Ｒはエステルである）を加水分解すると対応のカルボン酸８が生じ得る。化合物６を例えばＬｉＡｌＨ（ｔＢｕＯ）３のような水素化アルミニウムリチウム試薬を用いて還元すると対応のアルコール７が生じ得る。
【００８３】
【化１５】
【００８４】
スキーム３に示すように３−ヒドロキシアルキル−２−キノキサリノン９を更に処理すると適当な中間体が生じ得る。ヒドロキシ基は塩化メシルを用いてメシレート１０に変換される。このメシレートをナトリウムアジドで処理すると対応のアジド誘導体１２が生ずる。この誘導体１２を水素化するとアミン化合物１４が生ずる。前記メシレート１０をチオ酢酸カリウムで処理するとチオエート１１が生じ、このチオエート１１を加水分解すると対応のチオール１３が生ずる。
【００８５】
【化１６】
【００８６】
式Ｉを有する化合物を得るための化合物８〜１４の各種官能基の誘導体化をスキーム４に示す。アミド及びエステル結合形成、求核置換、酸化のような反応は当業界で公知の一般的合成方法を用いて実施され得る。化合物１５をＲ２−Ｙ−Ｌ（式中、Ｌはハライドのような適当な離脱基である）と反応させると１６が生ずる。その後、１６をキノキサリンの３−側鎖で誘導体化すると１６ａ〜１６ｅが生ずる。或いは、まず３−側鎖で誘導体化すると化合物１５ａ〜１５ｅが生じ、次いでＲ２−Ｙ−Ｌで処理すると対応の化合物１６が生ずる。
【００８７】
【化１７】
【００８８】
スキーム５に示すように、３−アリル−キノキサリノン１７または１８をＧｒｕｂｂ触媒の存在下でアルケンと反応させると対応の不飽和化合物１７ａまたは１８ａが生じ得、これらの不飽和化合物を水素化するとそれぞれ飽和化合物１７ｂまたは１８ｂが生じる。
【００８９】
【化１８】
【００９０】
（１） ４−（２−アミノエチル）ベンゾニトリルの製造
０℃において４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（１０．０ｇ，６７．９４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍｌ）中に含む溶液にＥｔ３Ｎ（１１．３６ｍｌ，８．２５ミリモル）及びＭｓＣｌ（６．３１ｍｌ，８１．５３ミリモル）を添加した。０℃で３．５時間撹拌した後、反応物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、ＮａＮ３（９．１５ｇ，１４０．７２ミリモル）及び水（５ｍｌ）を添加した。生じた溶液を１２５℃に加熱した。１２５℃で一晩撹拌した後、粗な反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、水（１５０ｍｌ）に注いだ。有機層を水（５×１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−（２−アジドエチル）ベンゾニトリルを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
【００９１】
０℃において４−（２−アジドエチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．９０ミリモル）を１：１ ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）中に含む溶液にＮ２をパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（４４０ｍｇ）を添加し、Ｈ２バルーンを反応物上に置いた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮して、４−（２−アミノエチル）ベンゾニトリルを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ １４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９２】
（２） ２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］エタナンの製造
０℃において４−（２−アジドエチル）ベンゾニトリル（１０．６５ｇ，１７２．１９ミリモル）をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）中に含む溶液に飽和までＨＣｌ（ｇ）を通気した。反応物を密封し、室温までゆっくり加温した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣（１０．１ｇ，４６．２８ミリモル）をＥｔＯＨに取り、エチレンジアミン（６．１９ｍｌ，９２．５５ミリモル）を添加した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、水（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣＨＣｌ３＋１％ ＮＨ４ＯＨ中１０〜２０％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］エタナミン（９００ｍｇ，９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９３】
（３） ４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］酢酸の製造
４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ，０．８１６ミリモル）をアセトン（３ｍｌ）中に含む溶液にジョーンズ試薬（１．５ｍｌ，４．００５ミリモル）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、粗な反応混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、ＣＨＣｌ３（６×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（４−シアノフェニル）酢酸を得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
【００９４】
０℃において（４−シアノフェニル）酢酸（１３１ｍｇ，０．８１６ミリモル）をＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）中に含む溶液に飽和までＨＣｌ（ｇ）を通気した。反応混合物を室温までゆっくり加温した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（４ｍｌ）に取り、エチレンジアミン（０．１ｍｌ，１．４９ミリモル）を添加した。室温で２時間撹拌した後、粗な反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＤＭＦ（２ｍｌ）中に再溶解した。この溶液に１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍｌ，２ミリモル）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。粗な反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に中和し、ＣＨＣｌ３（４×１５ｍｌ）で抽出した。生成物は水層中に存在するので、すべての層を合わせ、真空中で濃縮し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中に再溶解し、濾過して、沈殿を除去した。濾液を濃縮して、［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］酢酸を得た。この化合物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
（４） ４−（３−ヨードプロピル）ベンゾニトリルの製造
４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ベンゾニトリル（２．０ｇ，１２．７ミリモル）をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中に含む溶液にＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ，０．４７ミリモル）を添加した。反応物上に水素バルーンを置き、反応物を約４時間撹拌した。更にＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ，０．１９ミリモル）を添加し、バルーンを反応物上に戻した。完了後、反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮して、４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゾニトリルを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
【００９６】
０℃において４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゾニトリル（１．８ｇ，１１．２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中に含む溶液にＥｔ３Ｎ（１．０６ｍｌ，１３．４ミリモル）及びＭｓＣｌ（０．９５ｍｌ，１２．５ミリモル）を順次添加した。添加終了したら、反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗メシレートをアセトン中に溶解し、暗所室温でＮａＩ（３．０ｇ，２０．０ミリモル）で処理した。終了後、反応物をヘキサン中１５％ ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【００９７】
（５） ２−［４−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］エタナミンの製造
０℃において４−２−（アジドエチル）ベンゾニトリル（２．０ｇ，１１．６２ミリモル）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）中に含む溶液にＨＣｌ（ｇ）を飽和させた。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。粗な反応混合物を濃縮して、エチル４−（２−アジドエチル）ベンゼンカルボキシミドエートを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
【００９８】
室温においてエチル４−（２−アジドエチル）ベンゼンカルボキシミドエート（３．１７ｇ，１４．５５ミリモル）及びジメチルアミノアセタール（１．９０ｍｌ，１７．４６ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中で混合した。２．５時間後、ＨＯＡｃ（７ｍｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応物を５０℃に加熱し、３．５時間撹拌した後、水（１ｍｌ）を添加した。５０℃で更に３時間撹拌した後、粗な反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、１０％ Ｎａ２ＣＯ３（２×５０ｍｌ）及びブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄した。粗残渣を水（２０ｍｌ）に取り、濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）を添加した。生じた溶液を室温で３時間撹拌した後、８０℃に更に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、添加時に発泡が見えなくなるまで固体Ｋ２ＣＯ３を添加した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中１〜５％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［４−（２−アジドエチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（９１０ｍｇ，２９％）を得た。
【００９９】
２−［４−（２−アジドエチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（１２０ｍｇ，０．５６ミリモル）をＥｔＯＨ中に含む溶液にＰｄ／Ｃ（６ｍｇ，０．０６ミリモル）を添加した。反応混合物上に水素バルーンを置き、約５時間後に反応は完了した。反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮して、２−［４−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］エタナミンを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ １８８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
（６） ２−［４−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］エタナミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェニル）エチルカルバメート（５００ｍｇ，１．６７ミリモル）、イミダゾール（１７０ｍｇ，２．５０ミリモル）、（ＣｕＯＴｆ）２・ＰｈＨ（８４ｍｇ，０．１７ミリモル）、１，１０−フェナントロリン（３６０ｍｇ，２．００ミリモル）、ｄｂａ（３９ｍｇ，０．１７ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ，１．９９ミリモル）をフラスコにおいて混合し、ｏ−キシレン（１０ｍｌ）を添加した。生じた溶液を１２０℃に加熱し、４日間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を水（１×２０ｍｌ）及びブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ中２５％ ヘキサン→純ＥｔＯＡｃを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］エチルカルバメートを得た。
【０１０１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］エチルカルバメートをＥｔＯＡｃ中に含む溶液を０℃に冷却し、ここにＨＣｌ（ｇ）を飽和まで通気した。反応物を０℃で１時間撹拌した後濃縮して、２−［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］エタナミンを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ １８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
（７） ２−［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］エタナミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノフェニル）エチルカルバメート（２００ｍｇ，０．８５ミリモル）をトルエン（２ｍｌ）中に含む溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアジン（１２０ｍｇ，０．８５ミリモル，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，６（１５）：１８２５−１８３０（１９９６）に記載されている方法により製造）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ，０．０８ミリモル）を添加した。生じた溶液を還流加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中２〜５％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］エチルカルバメート（２５０ｍｇ，１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
０℃においてｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］エチルカルバメート（２５０ｍｇ，０．８７ミリモル）をＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）中に含む溶液にＨＣｌ（ｇ）を飽和させた。０℃で２時間撹拌した後、反応物を濃縮して、２−［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］エタナミンを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ １８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
（８） ４−（２−アミノエチル）ベンズアミドの製造
４−（２−アジドエチル）ベンゾニトリル（１．０ｇ，５．８１ミリモル）を５：１ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物（１００ｍｌ）中に含む溶液にＫ２ＣＯ３（４．４１ｇ，３１．９４ミリモル）を添加し、生じた溶液を０℃に冷却した。次いで、３０％ Ｈ２Ｏ２溶液（１５．４ｍｌ）を添加し、反応物を室温まで加温した。室温で約３時間撹拌した後、粗な反応混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中１％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−アジドエチル）ベンズアミド（１．０６ｇ，９６％）を得た。
【０１０５】
４−（２−アジドエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，１．０５ミリモル）をＥｔＯＨ（４ｍｌ）中に含む溶液にＰｄ／Ｃ（１１ｍｇ，０．１１ミリモル）を添加した。反応物上に水素バルーンを置き、約４時間撹拌した。粗な反応生成物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮して、４−（２−アミノエチル）ベンズアミドを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
【実施例１】
【０１０６】
２−｛１−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド
【０１０７】
【化１９】
【０１０８】
ステップ１：
ジメチルＤ−アスパルテート（１８ｇ，１１１．７ミリモル）をＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中に含む溶液に２−フルオロニトロベンゼン（１７．３３ｇ，１２２．８６ミリモル）及びＮａＨＣＯ３（９．３８ｇ，１１１．７ミリモル）を添加した。Ｎ２下で反応混合物を〜２日間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をベンゼン（２×１００ｍｌ）で追い出した。その後、粗生成物をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中に再溶解し、０℃に冷却し、ＨＣｌ（ｇ）中に通気することによりｐＨを〜４とした。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ３／１０％ Ｎａ２ＣＯ３（９：１）（２×５００ｍｌ）及びブライン（１×３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ジメチル（２Ｓ）−２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］ブタンジオエート（２５．５４ｇ，８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
ステップ２：
ステップ１の化合物（９５４ｍｇ，３．３８ミリモル）をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中に含む溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（３６ｍｇ，３．３８ミリモル）を添加した後、パー水素化装置中に２日間置いた。粗生成物をセライトパッドを介して濾過し、真空中で濃縮して、メチル｛（２Ｒ）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝アセテート（７２７ｍｇ，９５％）を得た。この生成物は更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２２１．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
ステップ３：
室温においてステップ２の化合物（７２７ｍｇ，３．３ミリモル）をピリジン（５ｍｌ）中に含む溶液に３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１．０３ｍｌ，６．６ミリモル）を添加した。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。ピリジンを真空中で除去し、粗生成物を２５〜５０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝アセテート（６９８ｍｇ，４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４２９．１。
【０１１１】
ステップ４：
ステップ３の化合物（６９８ｍｇ，１．６３ミリモル）を１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）中に含む溶液を一晩還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空ポンプを用いて乾燥して、｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝酢酸（５６１ｍｇ）を得た。この生成物は更に精製することなく次ステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４１５．１。
【０１１２】
ステップ５：
室温においてステップ４の化合物（１．３ｇ，３．１３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に含む溶液にＥｔ３Ｎ（１．３１ｍｌ，９．３９ミリモル）を添加し、次いでＥＤＣＩ（１．２ｇ，６．２６ミリモル）、ＨＯＡｔ（８５２ｍｇ，６．２６ミリモル）及び４−（２−アミノエチル）ベンゾニトリル（９１５ｍｇ，６．２６ミリモル）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物残渣をＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−２−｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝アセトアミド（９８５ｍｇ，５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｂｔ，１Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．９７，４．３９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７１，６．２２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．３６，４．４８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９０，９．９２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ５４３．１。
【０１１３】
ステップ６：
０℃においてステップ５の化合物（９８５ｍｇ，１．８１ミリモル）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中に含む溶液にＨＣｌ（ｇ）を〜１０分間通気した。次いで、反応混合物に蓋を被せ、室温までゆっくり加温した。一晩撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ中に溶解し、この溶液にエチレンジアミン（０．１３ｍｌ，２．００ミリモル）を添加した。一晩撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、水に注いだ。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中２０％ ＭｅＯＨ、次にＣＨ２Ｃｌ２＋１％ ＮＨ４ＯＨ中２０％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（５４１ｍｇ，２ステップの全収率５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝３４．０７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．６８，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１３，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｑ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，４Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．３７−３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．８７−１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３６，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４５，４．３０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ５８６．２２。
【実施例２】
【０１１４】
Ｎ−（｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝メチル）−２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］アセトアミド
【０１１５】
【化２０】
【０１１６】
−７８℃においてＢＯＣ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリン（５．０５ｇ，１７．１２ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中に含む溶液にＳＯＣｌ２を滴下した。反応混合物を０℃に加温し、〜４時間撹拌した後濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り、１０％ Ｎａ２ＣＯ３（３×８０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。０℃において粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中に含む溶液にＨＣｌガスを約１０分間通気し、反応物に蓋を被せ、混合物を０℃で３０分間撹拌した後真空中で濃縮した。粗生成物を１：１ 飽和ＮａＨＣＯ３／１０％ Ｎａ２ＣＯ３溶液（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンメチルエステル（３．１３ｇ，１４．９６ミリモル）を得た。この生成物は更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンメチルエステル（３．１３ｇ，１４．９６ミリモル）をＭｅＯＨ中に含む溶液に２−フルオロニトロベンゼン（１．６ｍｌ，１５．０８ミリモル）及びＮａＨＣＯ３（１．３ｇ，１５．４８ミリモル）を添加し、生じた溶液を約１日間還流した。次いで、反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、ベンゼン（４×５０ｍｌ）で追い出した。残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、０℃に冷却し、生じた溶液にｐＨが〜４に達するまでＨＣｌガスを通気した。反応混合物を室温まで加温し、５時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中８〜３０％ ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−（２−ニトロフェニル）−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンメチルエステル（１．０９ｇ，３．３０ミリモル）を得た。
【０１１８】
Ｎ−（２−ニトロフェニル）−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンメチルエステル（１．４５ｇ，４．３９ミリモル）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中に含む溶液にＰｄ／Ｃ（１．０３ｇ，９６．７１ミリモル）を添加し、生じたスラリーをパー水素化装置中に５５ｐｓｉで一晩置いた。翌朝、更にＰｄ／Ｃ（１．０ｇ，９３．８９ミリモル）を反応混合物に添加し、パー水素化装置に戻して４日間置いた。反応混合物をセライトを介して濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ→１００％ ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、ベンジルエーテル生成物及び（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ １７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１５７ｍｇ，０．８８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中に含む溶液に塩化メシル（１２５ｕｌ，１．６２ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（３７０ｕｌ，２．６５ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機物をブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、ＮａＮ３（１７０ｍｇ，２．６１ミリモル）を添加し、生じた溶液を８０℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（１×２０ｍｌ）及びブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（３Ｒ）−３−（アジドメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを得た。この生成物は更に精製することなく使用した。
【０１２０】
（３Ｒ）−３−（アジドメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１２２ｍｇ，０．６０ミリモル）をピリジン（３ｍｌ）中に含む溶液に３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（３００ｕｌ，１．９２ミリモル）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２中３％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生じた生成物（１３７ｍｇ，０．３３ミリモル）をＥｔＯＨ（３ｍｌ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（９３ｍｇ，０．０８７ミリモル）を添加した。水素バルーンを反応混合物上に５．５時間置いた後セライトを介して濾過し、濃縮して、（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを得た。この生成物は更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ３８５．９。
【０１２１】
上記生成物（０．３５ｍｇ，０．０９１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（０．９ｍｌ）中に含む溶液にＥＤＣＩ（５５ｍｇ，０．２９ミリモル）及びＨＯＢｔ（４３ｍｇ，０．３２ミリモル）を添加した。１．５時間後、４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ベンゼン酢酸（１９０ｍｇ，０．９３ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍｌ）及びブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＭｅＯＨを溶離液とする１ｍｍ 分取ＴＬＣプレート上で精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ５７１．９。
【実施例３】
【０１２２】
（３Ｒ）−４−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−［２−（｛３−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］プロピル｝スルホニル）エチル］−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１２３】
【化２１】
【０１２４】
メチル｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝アセテート（実施例１のステップ３，３７１ｍｇ，０．８６ミリモル）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に含む溶液にＬｉＡｌＨ（ｔＢｕＯ）３（３ｍｌ，３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で約２週間撹拌した後１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中２〜７％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、（３Ｒ）−４−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２１１ｍｇ，６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ４００．８。
【０１２５】
上記生成物（２１１ｍｇ，０．５３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中に含む溶液にＥｔ３Ｎ（０．３０ｍｌ，２．１０ミリモル）及び塩化メシル（０．１３ｍｌ，１．５８ミリモル）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中１〜５％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、２−｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝エチルメタンスルホネート（２１９ｍｇ，８７％）が生じた。このスルホネート（２１９ｍｇ，０．４６ミリモル）をアセトン（４ｍｌ）中に含む溶液にＡｃＳＫ（１５７ｍｇ，１．３７ミリモル）を添加した。約４０分後、反応混合物を３０分間還流加熱した。冷却後、粗な反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）で洗浄し、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｓ−（２−｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝エチル）エタンチオエート（８７ｍｇ，４２％）を得た。この生成物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ４５８．８。
【０１２６】
上記生成物（１００ｍｇ，０．２２ミリモル）をＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中に含む溶液に濃ＨＣｌ（１滴）を添加した。反応混合物を還流加熱し、一晩還流後室温に冷却し、４−（３−ヨードプロピル）ベンゾニトリル（１１８ｍｇ，０．４４ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．２０ｍｌ，１．４６ミリモル）を添加した。室温で４．５時間撹拌した後、粗な反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に注ぎ、水（１×２０ｍｌ）及びブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中３〜９％ エーテルを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、４−｛３−［（２−｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝エチル）チオ］プロピル｝ベンゾニトリル（５７ｍｇ，４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ５５９．８。
【０１２７】
室温において上記生成物（５７ｍｇ，０．１０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中に含む溶液にｍＣＰＢＡ（５３ｍｇ，０．３１ミリモル）を添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３（１×２０ｍｌ）及びブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した後、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中５〜２０％ エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、４−｛３−［（２−｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イルエチル）スルホニル］プロピル｝ベンゾニトリル（４８ｍｇ，８０％）が生じた。このジスルホニルベンゾニトリル（０．４０ｍｇ，０．６８ミリモル）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）中に含む溶液を０℃に冷却し、ここにＨＣｌ（ｇ）を飽和に達するまで約２分間通気した。反応物に蓋を被せ、室温まで加温した。一晩撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中に再溶解し、エチレンジアミン（０．０１ｍｌ，０．１２ミリモル）を添加した。２時間後、粗な反応混合物を濃縮し、ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ，１％ ＮＨ４ＯＨを溶離液とする分取ＴＬＣプレート上で直接精製して、標記化合物（２８ｍｇ，３ステップに対する全収率４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，３Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０６，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，４Ｈ）、３．０４−３．２０（ｂｍ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５−２．１７（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０１２８】
（３Ｒ）−４−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−｛５−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］ペンチル｝−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１２９】
【化２２】
【０１３０】
２−フルオロニトロベンゼン（３．７０ｇ，２６．０６ミリモル）及び（２Ｒ）−２−アミノ−ペンタ−４−エン酸（３．００ｇ，２６．０６ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中に含む溶液にＮａＨＣＯ３（４．８２ｇ，５７．３３ミリモル）を添加し、反応混合物を一晩還流した。冷却し、濃縮し、ベンゼン（３×３０ｍｌ）で追い出した後、粗生成物を高真空ポンプを用いて一晩乾燥すると、（２Ｒ）−２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］ペンタ−４−エン酸が生じた。この酸をＭｅＯＨ中に溶解し、０℃に冷却し、ＨＣｌ（ｇ）を飽和した。反応物に蓋を被せ、反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した後、ヘキサン中４０〜６０％ ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、メチル（２Ｒ）−２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］ペンタ−エノエート（３．７５ｇ，２ステップに対する全収率５７％）が生じた。メチル（２Ｒ）−２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］ペンタ−４−エノエートをＭｅＯＨ（７０ｍｌ）中に溶解し、ＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ（１６．８４ｇ，７４．６３ミリモル）を添加した。一晩還流した後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した、次いで、合わせた有機物をＮａＨＣＯ３（１×５０ｍｌ）及びブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン中２５〜４０％ ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ）−３−アリル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１．３１ｇ，４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ １８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
上記生成物（５０６ｍｇ，２．６９ミリモル）をピリジン（１０ｍｌ）中に含む溶液に３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（０．８４ｍｌ，５．３８ミリモル）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜５％ エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ）−３−アリル−４−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（７５２ｍｇ，７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ５２６．３。
【０１３２】
上記生成物（１４４ｍｇ，０．３６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中に含む溶液に４−ブタ−３−エニルベンゾニトリル（５７ｍｇ，０．３６ミリモル）及びＧｒｕｂｂ触媒（３０ｍｇ，０．０４ミリモル）を添加し、生じた混合物を還流加熱した。反応混合物を５日間還流した後、更にＧｒｕｂｂ触媒（３０ｍｇ）を添加した。更に５時間還流した後、反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ エーテルを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して、４−（（３Ｅ）−５−｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝ペンタ−３−エニル）ベンゾニトリル（３６ｍｇ，１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ５２６．３。
【０１３３】
上記生成物を実施例１に上記した方法により用いて、（３Ｒ）−４−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−｛（２Ｅ）−５−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］ペンタ−２−エニル｝−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを得、生じた粗生成物（３９ｍｇ，０．０７ミリモル）をＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ，４．２２ミリモル）を溶液に添加し、水素バルーンを反応混合物上に置いた。一晩撹拌した後、反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中１０％ ＭｅＯＨ→ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ ＮＨ４ＯＨ中１０％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１２ｍｇ，３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ５７１．３。
【実施例５】
【０１３４】
４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブチル｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝アセテート
【０１３５】
【化２３】
【０１３６】
｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝酢酸（実施例１のステップ４，７２ｍｇ，０．１７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中に含む溶液にＥｔ３Ｎ（０．０５ｍｌ，０．３５ミリモル）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ，０．２６ミリモル）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ，０．２６ミリモル）及び５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−ブタノール（７１ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。粗な反応混合物をＣＨＣｌ３中５〜１０％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製し、次いでＣＨＣｌ３中６０％ アセトンを溶離液とする分取ＴＬＣプレートを用いて再精製して、標記化合物（３５ｍｇ，３３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ６０２．８。
【実施例６】
【０１３７】
Ｎ−（２−｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝エチル）−２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］アセトアミド
【０１３８】
【化２４】
【０１３９】
０℃においてメチル［（２Ｒ）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］アセテート（実施例１のステップ２，３．３ｇ，１５ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中に含む溶液にＬｉＡｌＨ（ｔＢｕＯ）３（４５ｍｌ，４５ミリモル，ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。更にＬｉＡｌＨ（ｔＢｕＯ）３（２０ｍｌ）を添加した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物を希ＨＣｌ（ｐＨ〜２）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。水層を濾過した後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で再び抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中２〜７％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（６００ｍｇ，２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ １９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
０℃において上記生成物（５１４ｍｇ，２．６８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に含む溶液にＭｓＣｌ（０．４５ｍｌ，５．８１ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（１．２５ｍｌ，８．９６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで加温した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を水（１×２０ｍｌ）及びブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗な残渣をＤＭＦ（５ｍｌ）に取り、ＮａＮ３（５０９ｍｇ，７．８３ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間後反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×５０ｍｌ）及びブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（３Ｒ）−３−（２−アジドエチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを得た。この生成物は更に精製することなく使用した。
【０１４１】
上記生成物（４２７ｍｇ，１．９７ミリモル）をピリジン（３ｍｌ）中に含む溶液に３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１ｍｌ，６．４０ミリモル）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、純ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２中２％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生じたアジド（１５６ｍｇ，２．３７ミリモル）をＥｔＯＨ（３ｍｌ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を添加した。反応物上に水素バルーンを置いた。一晩撹拌した後。粗な反応混合物をセライトを介して濾過し、濃縮して、（３Ｒ）−３−（２−アミノエチル）−４−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを得た。この生成物は更に精製することなく使用した。
【０１４２】
上記生成物（０．３０ｇ，０．０８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中に含む溶液にＥｔ３Ｎ（０．０３ｍｌ，０．２３ミリモル）、４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ベンゼン酢酸（３１ｍｇ，０．１５ミリモル）、ＥＤＣＩ（２９ｍｇ，０．１５ミリモル）及びＨＯＢｔ（２０ｍｇ，０．１５ミリモル）を添加した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＭｅＯＨ（２×）を溶離液として分取ＴＬＣプレートを用いて直接精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ５８５．７。
【実施例７】
【０１４３】
２−［（２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド
【０１４４】
【化２５】
【０１４５】
メチル［（２Ｒ）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］アセテート（実施例１のステップ２，２１０ｍｇ，０．９５ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に含む溶液に４−ピロリジノピリジン（１４１ｍｇ，０．９５ミリモル）及び３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．１２ｍｌ，０．９５ミリモル）を添加した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１×５０ｍｌ）で抽出した。その後、有機層をブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中１０〜１５％ エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、メチル［（２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］アセテート（３０４ｍｇ，８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ３６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
上記生成物（３０４ｍｇ，０．８４ミリモル）をＭｅＯＨ（４ｍｌ）中に含む溶液に１Ｍ ＮａＯＨ（０．９３ｍｌ，０．９３ミリモル）を添加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物のｐＨを１Ｍ ＨＣｌを用いて７とした。生じた溶液を真空中で濃縮し、トルエン（２×２０ｍｌ）で追い出し、高真空ポンプ上に置いて、［（２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］酢酸を得た。この生成物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ３４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
上記生成物（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中に含む溶液にＥｔ３Ｎ（０．１０ｍｌ，０．７２ミリモル）、２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］エタナミン（６６ｍｇ，０．３５ミリモル）、ＥＤＣＩ（１１１ｍｇ，０．５８ミリモル）及びＨＯＡｔ（７９ｍｇ，０．５８ミリモル）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２＋１％ ＮＨ４ＯＨ中５〜１０％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製し、ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ ＮＨ４ＯＨ中１０％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより再精製して、標記化合物（３１ｍｇ，２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ５１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８】
【０１４８】
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド
【０１４９】
【化２６】
【０１５０】
メチル［（２Ｒ）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］アセテート（実施例１のステップ２，２９９ｍｇ，１．３６ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に含む溶液にＣｓ２ＣＯ３（８８５ｍｇ，２．７２ミリモル）及び（ブロモメチル）ベンゼン（０．４８ｍｌ，４．０７ミリモル）を順次添加した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機物を水（２×５０ｍｌ）及びブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン中１５〜２５％ ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、メチル［（２Ｒ）−１−ベンジル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］アセテート（１３１ｍｇ，３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ３１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
上記生成物（１３１ｍｇ，０．４２ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に含む溶液に１Ｍ ＮａＯＨ（０．６３ｍｌ，０．６３ミリモル）を添加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物のｐＨを１Ｍ ＨＣｌを用いて７とした。生じた溶液を減圧下で濃縮し、トルエン（２×２０ｍｌ）で追い出し、高真空ポンプ上に置いて、［（２Ｒ）−１−ベンジル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］酢酸を得た。この生成物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
上記生成物（０．９０ｍｇ，０．３０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中に含む溶液にＥｔ３Ｎ（０．１３ｍｌ，０．９１ミリモル）、４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ベンゼンエタナミン（６９ｍｇ，０．３６ミリモル）、ＥＤＣＩ（１１７ｍｇ，０．６１ミリモル）及びＨＯＡｔ（８３ｍｇ，０．６１ミリモル）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２＋１％ ＮＨ４ＯＨ中１０％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製した。ＨＰＬＣ精製から標記化合物（１．４ｍｇ，１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ５１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９】
【０１５３】
２−［（２Ｒ）−７−クロロ−１−（２−ナフチルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド
【０１５４】
【化２７】
【０１５５】
ジメチルＤ−アスパルテート（２．０ｇ，１０．１２ミリモル）をアセトン（２０ｍｌ）中に含む溶液にＥｔ３Ｎ（２．９６ｍｌ，２１．２５ミリモル）及び４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１．７８ｇ，１０．１２ミリモル）を添加し、生じた溶液を還流加熱した。一晩還流後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に取り、水（１×２０ｍｌ）及びブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中３０％ ヘキサン→純ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、ジメチル（２Ｒ）−２−［（５−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］ブタンジオエート（８５２ｍｇ，２７％）を得た。次いで、この生成物をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解し、ＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ（１．８２ｇ，８．０７ミリモル）と混合した。一晩還流した後、反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に取り、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ エーテルを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル［（２Ｒ）−７−クロロ−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］アセテート（５３０ｍｇ，７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２５５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
室温において上記生成物（２０３ｍｇ，０．８０ミリモル）をＭｅＯＨ（７ｍｌ）中に含む溶液に１Ｍ ＮａＯＨ（１．００ｍｌ，１．００ミリモル）を添加した。反応を４時間ゆっくり進行させ、１Ｍ ＨＣｌで中和した後ＭｅＯＨを５ｍｌしか使用しない以外は同一反応条件にかけた。４時間後更に１Ｍ ＮａＯＨ（０．４ｍｌ）を添加し、更に３時間撹拌後反応は完了した。粗な反応混合物を減圧下で濃縮した後、ＥｔＯＡｃ中に再溶解した。１Ｍ ＨＣｌで中和した後、粗な反応混合物を濃縮して、カルボン酸（２５５ｍｇ，０．７９ミリモル）を得た、このカルボン酸をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．５５ｍｌ，３．９５ミリモル）、ＥＤＣＩ（４５４ｍｇ，２．３７ミリモル）、ＨＯＢｔ（３２０ｍｇ，２．３７ミリモル）及び４−（２−アミノエチル）ベンゾニトリル（１１５ｍｇ，０．７９ミリモル）と混合した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（１×３０ｍｌ）及びブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した後、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中１〜５％ ＭｅＯＨを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２Ｒ）−７−クロロ−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］−Ｎ−［２−（４−シアノフェニル）エチル］アセトアミド（２２５ｍｇ，８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ３６９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
上記生成物（２００ｍｇ，０．５４ミリモル）をピリジン（２．５ｍｌ）中に含む溶液に２−ナフタレンスルホニルクロリド（３６９ｍｇ，１．６３ミリモル）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜５％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２−［（２Ｒ）−７−クロロ−１−（２−ナフチルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］−Ｎ−［２−（４−シアノフェニル）エチル］アセトアミド（２７０ｍｇ，８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ５５９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
上記シアノ化合物を実施例１に上記した方法により対応のフェネチルイミダゾリンに変換して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ６０２．５。
【実施例１０】
【０１５９】
２−｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド
【０１６０】
【化２８】
【０１６１】
０℃においてメチル［（２Ｒ）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］アセテート（実施例１のステップ２，６５０ｍｇ，２．９５ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に含む溶液にＮａＨ（１４２ｍｇ，３．５４ミリモル）を添加した。０℃で２０分間撹拌した後、ＭｅＩ（２２０ｕｌ，３．５４ミリモル）を添加し、反応混合物を０℃で更に１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、メチル［（２Ｒ）−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］アセテートを得た。この生成物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
上記生成物（３００ｍｇ，１．２８ミリモル）をピリジン（１．５ｍｌ）中に含む溶液に３，４−ジクロロスルホニルクロリド（４７１ｍｇ，１．９２ミリモル）を添加した。室温で３時間撹拌した後、トルエン（５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、真空中で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に取り、０．５Ｍ ＨＣｌ（１×２０ｍｌ）及びブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、メチル｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝アセテートが生じた。この生成物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、溶液に１Ｍ ＮａＯＨ（０．２５ｍｌ，０．２５ミリモル）を添加した。５時間の間に更にＮａＯＨ（１．７８ｍｌ）を添加した。粗な反応混合物のｐＨを２Ｍ ＨＣｌを用いて２とした後、溶媒を真空中で除去し、粗残渣をトルエン（１×５０ｍｌ）で追い出した。粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２中２％ ＭｅＯＨに取り、濾過して、無機固体を除去した。濾液を濃縮すると、粗生成物が生じた。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２中２〜２０％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝酢酸（４０ｍｇ，２ステップで７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ４２８．８。
【０１６３】
上記生成物（４０ｍｇ，０．０９３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２中に含む溶液を０℃に冷却し、ここに塩化オキサリル（５ｕｌ，ミリモル）及びＤＭＦ（１０ｕｌ）を添加した。３０分後更に塩化オキサリル（５ｕｌ）を添加し、１５分後に更に塩化オキサリル（９ｕｌ）を添加した。０℃で全部で７５分の反応時間が経過した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（３×２０ｍｌ）で追い出した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に取り、４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ベンゼンエタナミン（１９．３ｍｇ，０．１０２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中に含む溶液に添加した。室温で１５分間撹拌した後、粗な反応混合物を濃縮し、トルエン（１×２０ｍｌ）で追い出し、ＣＨＣｌ３中５〜２０％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（１０ｍｇ，２ステップで１８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ５９９．９。
【実施例１１】
【０１６４】
２−［（２Ｒ）−１−（２−ナフチル［３５Ｓ］スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド
【０１６５】
【化２９】
【０１６６】
［３５Ｓ］ナフチレンスルホン酸（８５／１５ １−異性体／２−異性体）のエタノール溶液に炭酸水素ナトリウム（３ｍｇ）を添加する。次いで、溶液を窒素流下で濃縮乾固し、真空中で２時間乾燥する。ジクロロメタン（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（２ｕｌ）を添加した後塩化オキサリル（７５ｕｌ）を添加する。ガスの蓄積を抑えるために周期的にガス抜きしながら反応混合物を室温で１８時間エージングする。反応混合物を水（３ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、層を分離する。次いで、反応混合物を１０％ 炭酸水素ナトリウム溶液（２×５ｍｌ）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で２回乾燥し、濾過して、［３５Ｓ］ナフチレンスルホニルクロリド（ジクロロメタン中のストック溶液）を９０％の放射線化学収率で得る。
【０１６７】
２−［（２Ｒ）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］−Ｎ−［２−（４−シアノフェニル）エチル］アセトアミド（６．５ｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルピリジン（５ｍｇ）をピリジン（２０ｕｌ）中に加熱しながら溶解させる。［３５Ｓ］ナフチレンスルホニルクロリド（３５０ｍＣｉ）のジクロロメタン溶液を６５℃で約７５ｕｌの容量まで蒸留し、アミン溶液に添加する。混合物を室温で一晩エージングする。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）にクエンチし、飽炭酸水素ナトリウム溶液（２×２ｍｌ）及びブライン（１×２ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−［（２Ｒ）−１−（２−ナフチル［３５Ｓ］スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］−Ｎ−［２−（４−シアノフェニル）エチル］アセトアミドを得る。２−異性体［３５Ｓ］スルホンアミドの放射線化学収率は平均４〜５％である。
【０１６８】
粗な［３５Ｓ］シアノ−スルホンアミドをエタノール（１ｍｌ）中に溶解し、溶液にＨＣｌガスを５分間通気する。反応混合物を室温で一晩エージングし、濃縮し、生じた残渣をエタノール（５ｍｌ）中に再溶解する。エチレンジアミン（１００ｕｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間エージングする。粗な反応混合物を濃縮し、２０／８０ ＣＨ３ＣＮ／０．１％ ＴＦＡ中に溶解し、Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ Ｃ８半分取カラムにかける。２９／７１ ＣＨ３ＣＮ／０．１％ ＴＦＡで溶離すると、放射線化学的に純粋な標記化合物が生じる。残存する不純物を除去するために半分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ Ｃ８，２８／７２ ＣＨ３ＣＮ／０．１％ ＴＦＡ）により更に精製して、８．０ｍＣｉの放射線化学的にも化学的にも純粋な標記化合物を得る。
【０１６９】
下表にリストする化合物の製造において上記手順を用いた。出発物質は市販されているか、文献に記載されているか、または当業界で公知の方法に従って製造され得る。
【０１７０】
【表２】
【０１７１】
【表３】
【技術分野】
【０００１】
本発明はキノキサリノン化合物に関する。特に、本発明はブラジキニンアンタゴニストまたはインバースアゴニストであるキノキサリノン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブラジキニン（ＢＫ）は、急性及び慢性の疼痛及び炎症を伴う病態生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たすキニンである。他のキニンのように、ブラジキニン（ＢＫ）は、キニノーゲンと称される血漿及び組織前駆体上でカリクレイン酵素の触媒作用により産生されるオータコイドペプチドである。ＢＫの生物学的作用は、Ｂ１及びＢ２と称される少なくとも２つの主要なＧタンパク質共役型ＢＫ受容体により媒介される。Ｂ１受容体ではなくＢ２受容体が正常組織において発現すること及び炎症、組織損傷または細菌感染はＢ１受容体発現を迅速に誘導し得ることが通常考えられている。これにより、Ｂ１受容体が特に魅力的な薬物標的となる。疼痛及び炎症の管理におけるキニン、特にＢＫの推定上の役割が強力で選択的なＢＫアンタゴニストの開発への刺激となった。最近、鎮痛消炎作用を有する有用な治療薬がＢＫ受容体経路を介して媒介される疾患を緩解するだろうという見込みで上記努力が高まってきた（Ｍ．Ｇ．Ｂｏｃｋ及びＪ．Ｌｏｎｇｍｏｒｅ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，４：４０１−４０６（２０００））。従って、ブラジキニン受容体の活性化をブロックまたは反転させるのに有効である新規化合物が要望されている。そのような化合物は疼痛及び炎症の管理並びにブラジキニンにより媒介される疾病及び疾患の治療または予防において有用であろう。また、前記化合物はインビボ及びインビトロでの研究ツールとしても有用である。
【０００３】
米国特許第６，３６９，０５７号明細書は、式：
【０００４】
【化６】
を有する抗ウイルス性キノキサリノンを開示している。
【０００５】
Ｒｏｍａｎｅｎｋｏら，Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ，２：２６４−６（１９７３）は、式：
【０００６】
【化７】
を有する化合物を報告している。これらの化合物の生物学的活性は報告されていない。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、ブラジキニンアンタゴニストまたはインバースアゴニストである新規なキノキサリノン誘導体、前記化合物を含む医薬組成物及び前記化合物の治療薬としての使用方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化８】
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。上記式中、
Ｘは（１）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、（２）−（ＣＨ２）ｍＮＲｂＣ（Ｏ）−、（３）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、（４）−（ＣＨ）ｍＳ（Ｏ）ｍ−、（５）−（ＣＨ）ｍＯ−、（６）−（ＣＨ）ｍＮＲｂ−、（７）−Ｃ（Ｏ）−、（８）ＨＣ＝ＣＨ及び（９）−（ＣＨ２）ｍ−から選択され、ただしＸが−（ＣＨ２）ｍ−またはＨＣ＝ＣＨのときＲ１はＲａから選択される基で置換された（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
Ｙは（１）−Ｃ（Ｏ）−、（２）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（３）−ＳＯ２−及び（４）−ＣＨ２−から選択され；
Ｒ１は
（１）Ｒａから独立して選択される１〜３個の基で置換された（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（２）Ｒａ’から独立して選択される１〜３個の基で置換された（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＲｃ、
（４）
【００１０】
【化９】
（式中、
【００１１】
【化１０】
は単結合または二重結合を表す）、
（５）（ＣＨ２）ｎ−ピラゾリル、
（６）場合によりＮＲｂＲｃまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、
（７）（ＣＨ２）ｎ−インダゾリル、
（８）（ＣＨ２）ｎ−メチレンジオキシフェニル、
（９）ピラジニル、
（１０）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１１）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、
（１２）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、及び
（１３）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ
から選択され；
Ｒ２は（１）場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（２）Ｃ３−７シクロアルキル、（３）アリール及び（４）アラ−Ｃ１−４アルキルから選択され、前記したアリール及びアルアルキルは場合によりハロゲン、場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ及びＮＲｂＲｃから独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、前記アリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、イソキノリニル及びチエニルからなる群から選択され；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して（１）Ｈ、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１−６アルキル、（４）ヒドロキシ、（５）シアノ、（６）ニトロ、（７）Ｃ１−６アルコキシ及び（８）トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ４は（１）Ｈ、（２）場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（３）Ｃ３−７シクロアルキル、（４）（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ及び（５）（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲｂＲｃから選択され；
Ｒａは（１）−Ｏ−（ＣＨ２）ｑＮＲｂＲｃ、（２）−（ＣＨ２）ｑＮＲｂＲｃ、（３）−（ＣＨ２）ｑＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、（４）−（ＣＨ２）ｑＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（５）−（ＣＨ２）ｑＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（６）−（ＣＨ２）ｑＯＨ、（７）
【００１２】
【化１１】
、（８）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（９）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、（１０）１−イミダゾリル、（１１）２−イミダゾリル、（１２）４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル及び（１３）１，２，４−トリアゾル−４−イルから選択され、前記したイミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル及びトリアゾリル環はそれぞれ場合により１〜２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく；
ＺはＯ、Ｓ及びＮ−Ｒｄから選択され；
Ｒａ’は（１）シアノ及び（２）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒｂ及びＲｃは独立して（１）Ｈ及び（２）Ｃ１−６アルキルから選択されるか、またはＲｂ及びＲｃは一緒になって場合により環ＯまたはＮ−Ｒｄ基を含有する４〜７員環を形成し；
ＲｄはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０〜１０であり；
ｐは１または２であり；
ｑは２〜１０である。
【００１３】
式Ｉを有する化合物の第１の亜群には、式Ｉａ：
【００１４】
【化１２】
［式中、Ｙは−ＳＯ２−、−ＣＯ−またはＣＨ２であり；Ｒ２は場合により置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり；Ｒ３ａは水素またはハロゲンであり；Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ’−（４−置換フェニル）（ここで、ｎ’は０〜５であり、置換基は場合によりＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾル−４−イル、モルホリノ、（ＣＨ２）２−８ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−８ＮＨ２及びＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）、−（ＣＨ２）ｎ”−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）、または−（ＣＨ２）ｎ”−ＮＨ２（ここで、ｎ”は２〜８である）である］
を有する化合物がある。
【００１５】
式Ｉａを有する化合物の１実施態様において、Ｒ２は３，４−ジクロロフェニル、２−ナフチルまたは２，４，６−トリメチルフェニルである。
【００１６】
式Ｉａを有する化合物の第２実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）０−２−（４−置換フェニル）（ここで、置換基は場合によりＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾル−４−イル、モルホリノ、（ＣＨ２）２−８ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−８ＮＨ２及びＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）である。
【００１７】
式Ｉａを有する化合物の第３実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）３−４−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）または−（ＣＨ２）５−７−ＮＨ２である。
【００１８】
式Ｉａを有する化合物の第４実施態様において、２−キノキサリン環の３位の立体配置はＲである。
【００１９】
式Ｉを有する化合物の別の亜群には、２−キノキサリン環の３位の立体配置がＲである化合物がある。
【００２０】
式Ｉを有する化合物の第３亜群には、ＸがＣ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２ＳＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）及びＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｙが−ＳＯ２−、−ＣＯ−またはＣＨ２であり、Ｒ２が場合により置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、Ｒ３ａが水素またはハロゲンであり、Ｒ４が水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎ’−（４−置換フェニル）（ここで、ｎ’は０〜５であり、置換基は場合によりＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾル−４−イル、モルホリノ、（ＣＨ２）２−８ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−８ＮＨ２及びＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）、−（ＣＨ２）ｎ”−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）、または−（ＣＨ２）ｎ”−ＮＨ２（ここで、ｎ”は２〜８である）である化合物がある。その１実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）３−４−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）及び−（ＣＨ２）０−２−（４−置換フェニル）（ここで、置換基は場合によりＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル及び１−イミダゾリルから選択される）から選択される。
【００２１】
式Ｉを有する化合物の第４亜群には、式Ｉｂ：
【００２２】
【化１３】
（式中、すべての変数は式Ｉに定義した通りである）
を有する化合物がある。
【００２３】
特記しない限り、以下の用語は指定する意味を有する：
「アルキル」、並びにアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニル等のような接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は直鎖及び／または分枝鎖であり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が含まれる。
【００２４】
「アルケニル」は少なくとも１個のＣ＝Ｃ結合を含有する直鎖または分枝鎖炭素鎖を意味する。アルケニルの例にはアリル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル等が含まれる。
【００２５】
「アルキニル」は少なくとも１個のＣ≡Ｃ結合を含有する直鎖または分枝鎖炭素鎖を意味する。アルキニルの例にはプロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル等が含まれる。
【００２６】
「シクロアルキル」はヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式、二環式及び三環式飽和炭素環並びに縮合環系を意味する。前記縮合環系は、ベンゾ縮合炭素環のような縮合環系を形成するように部分的または完全に飽和の１つの環（例えば、ベンゼン環）を含み得る。シクロアルキルはスピロ縮合環系のような縮合環系を含む。シクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン等が含まれる。
【００２７】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００２８】
「場合により置換されていてもよい」は置換及び未置換の両方を含むと意図される。よって、例えば、場合により置換されていてもよいアリールはペンタフルオロフェニルまたはフェニル環を表し得る。
【００２９】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
本明細書に記載されている化合物は不斉中心を含み得、よってエナンチオマーとして存在し得る。本発明化合物が２つ以上の不斉中心を有しているときには更にジアステレオマーとしても存在し得る。本発明は、実質的に純粋な分割エナンチオマー、そのラセミ混合物及びジアステレオマーの混合物のようなすべての考えられる立体異性体を含む。上記式Ｉは特定位置に明確な立体化学なしに示されている。本発明は、式Ｉを有するすべての立体異性体及びその医薬的に許容され得る塩を包含する。エナンチオマーのジアステレオマー対は、例えば適当な溶媒からの分別結晶により分離され得、こうして得られたエナンチオマー対は慣用の手段により、例えば分割剤として光学活性な酸または塩基を用いるかまたはキラルＨＰＬＣカラムを用いることにより各立体異性体に分離され得る。更に、一般式Ｉを有する化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーは光学的に純粋な出発物質または公知の立体配置を有する試薬を用いて立体特異的合成により得ることができる。
【００３０】
本明細書に記載されている化合物の幾つかはオレフィン二重結合を含み、特記しない限りＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００３１】
本明細書に記載されている化合物の幾つか（互変異性体と称する）は、いろいろな水素の結合点を有して存在し得る。その例は、ケト−エノール互変異性体として公知のケトン及びそのエノール形態であり得る。各互変異性体及びその混合物も式Ｉを有する化合物に包含される。
【００３２】
式Ｉを有する化合物は３５Ｓのような放射性同位元素で標識したものも包含する。放射能標識した化合物は本明細書に記載されている生物学的アッセイにおいて使用される。
【００３３】
塩
用語「医薬的に許容され得る塩」は、医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から製造される塩を指す。本発明化合物が酸性のとき、その対応する塩は通常無機塩基及び有機塩基を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基から製造され得る。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第一銅及び第二銅、第一鉄及び第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン及び第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が好ましい。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から製造される塩には、天然及び合成起源から誘導される第１級，第２級及び第３級アミンの塩が含まれる。塩の製造元であり得る医薬的に許容され得る有機非毒性塩基の例には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
【００３４】
本発明化合物が塩基性のとき、その対応する塩は通常医薬的に許容され得る非毒性の無機酸及び有機酸から製造され得る。前記酸の例には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が好ましい。
【００３５】
プロドラッグ
本発明はその範囲内に本発明化合物のプロドラッグを包含する。一般的に、前記プロドラッグは、インビボで容易に所要化合物に変換され得る本発明化合物の官能誘導体である。よって、本発明の治療方法において、用語「投与する」は本明細書中に具体的に記載されている化合物または本明細書中に具体的に記載されていないが、患者に投与後インビボで特定化合物に変換する化合物を用いる記載されている各種状態の治療を包含する。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための一般的手順は、例えば「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）発行に記載されている。前記化合物の代謝物は本発明化合物を生物学的環境に導入したときに生成される活性種を含む。
【００３６】
医薬組成物
別の態様で、本発明は式Ｉを有する化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物中の用語「組成物」は、活性成分及び担体を構成する不活性成分（医薬的に許容され得る賦形剤）を含む製品、並びに２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合によるか１つ以上の成分の分離によりまたは１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用により直接または間接的に生ずる製品を包含すると解される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉを有する化合物、追加の活性成分及び医薬的に許容され得る賦形剤を混合することにより調製される任意の組成物が包含される。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉで表される化合物（または、その医薬的に許容され得る塩）、医薬的に許容され得る担体及び任意成分として他の治療成分または助剤を含む。この組成物は経口、直腸、局所及び（皮下、筋肉内及び静脈内を含めた）非経口投与に適した組成物を含むが、所与の症例における最も適当なルートは特定の宿主、活性成分を投与する状態の種類及び重篤度に依存する。医薬組成物は有利には１回量投与剤形で提供され、製薬業界で公知の方法により製造され得る。
【００３８】
実際、本発明の式Ｉで表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩は活性成分として一般的な医薬コンパウンディング技術に従って医薬担体と均密混合物として組み合わされ得る。担体は所望する投与（例えば、経口、または静脈内を含めた非経口）用製剤の形態に応じて各種形態をとり得る。よって、本発明の医薬組成物は経口投与に適したばらばらの単位、例えばそれぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤として提供され得る。更に、前記組成物は散剤、顆粒剤、液剤、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型エマルションまたは油中水型エマルションとして提供され得る。上記した一般的な剤形に加えて、式Ｉで表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩は制御放出手段及び／またはデリバリーデバイスを用いても投与され得る。前記組成物は任意の製薬方法により製造され得る。通常、前記方法は、活性成分を１つ以上の必要な成分を構成する担体と接触させるステップを含む。通常、前記組成物は活性成分を液体担体及び／または微細な固体担体と均一且つ均密に混合することにより製造される。その後、生成物は通常所望の形態に成形され得る。
【００３９】
従って、本発明の医薬組成物は医薬的に許容され得る担体及び式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含み得る。式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩は１つ以上の他の治療上活性な化合物と組合せて医薬組成物中に配合され得る。
【００４０】
使用される医薬担体は、例えば固体、液体または気体であり得る。固体担体の例にはラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が含まれる。液体担体の例はシュガーシロップ、落花生油、オリーブ油及び水である。気体担体の例には二酸化炭素及び窒素が含まれる。
【００４１】
経口投与用組成物を製造する場合、慣用の医薬媒体が使用され得る。例えば、懸濁液、エリキシル剤や液剤のような経口液体製剤を形成するためには水、グリコール、オイル、アルコール、フレーバー、保存剤、着色剤等が使用され得る。散剤、カプセル剤や錠剤のような経口固体製剤を形成するためにはスターチ、糖、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような担体が使用され得る。投与が容易であるので、固体医薬担体が使用されている錠剤及びカプセル剤が好ましい経口投与単位である。場合により錠剤を一般的な水性または非水性技術により被覆してもよい。
【００４２】
本発明の組成物を含む錠剤は、場合により１つ以上の補助成分または助剤と一緒に圧縮または成形することにより製造され得る。圧縮錠は、適当な機械において粉末または顆粒のような自由流動形態の活性成分を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して圧縮することにより製造され得る。成形錠は、適当な機械において不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することにより製造され得る。各錠剤は好ましくは約０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセル剤は好ましくは約０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。
【００４３】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、水中に活性化合物を含む溶液または懸濁液として製造され得る。適当な界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースを配合してもよい。分散液はオイル中のグリコール、液体ポリエチレングリコール及びその混合物を用いても製造され得る。更に、保存剤は微生物の好ましくない増殖を防止するために配合され得る。
【００４４】
注射用に適した本発明の医薬組成物には滅菌水性溶液または分散液が含まれる。更に、前記組成物は滅菌の注射用溶液または分散液を即時調合するための滅菌粉末の形態をとり得る。いずれの場合も、最終注射形態は滅菌状態でなければならず、容易に注射可能であるように十分に流動性でなければならない。前記医薬組成物は製造及び貯蔵条件下で安定でなければならない。よって、前記組成物は細菌や真菌のような微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油及びその適当な混合物を含む溶媒または分散媒体であり得る。
【００４５】
本発明の医薬組成物は局所使用に適した形態、例えばエアゾール、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散布剤等の形態をとり得る。更に、前記組成物は経皮デバイスを用いて使用するのに適した形態をとり得る。前記組成物は本発明の式Ｉで表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩を一般的な加工方法にかけることにより製造され得る。例えば、クリーム剤または軟膏剤は、所望コンシステンシーを有するクリーム剤または軟膏剤を得るために親水性材料及び水を約５〜約１０重量％の化合物と混合することにより製造される。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態をとり得る。混合物が１回量投与座薬を形成することが好ましい。適当な担体にはカカオ脂及び当業界で一般的に使用されている他の材料が含まれる。座薬は有利には組成物を軟化または溶融させた担体と混合した後冷却し、モールドで成型することにより形成され得る。
【００４７】
上記した担体成分に加えて、上記した医薬組成物は適当ならば１つ以上の追加担体成分、例えば希釈剤、緩衝剤、フレーバー、結合剤、界面活性剤、粘ちょう剤、滑沢剤、（酸化防止剤を含めた）保存剤等を配合し得る。更に、組成物をレシピエントの血液と等張性とするために他の助剤を配合してもよい。式Ｉで表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む組成物は粉末または液体濃縮物の形態でも製造され得る。
【００４８】
式Ｉを有する化合物に対する代表的医薬剤形の例を以下に例示する。
【００４９】
【表１】
【００５０】
有用性
本発明化合物はブラジキニン受容体、特にブラジキニンＢ１受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストであり、そのままで疼痛や炎症のようなブラジキニン受容体経路を介して媒介される疾患及び状態の治療及び予防において有用である。本発明化合物は疼痛の治療または予防において有用である。前記疼痛の例には、内臓痛（例えば、膵炎、間質性膀胱炎、腎疝痛）、神経障害性疼痛（例えば、ヘルペス後神経痛、神経損傷、陰門痛のような痛み(dynias)、幻肢痛、神経根抜去、疼痛性外傷性モノニューロパシー、疼痛性ポリニューロパシー）、（事実上任意のレベルの神経系の病巣に起因する可能性がある）中枢疼痛症候群、手術後疼痛症候群（例えば、乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、断端痛）、骨及び関節痛（骨関節症）、反復運動痛、歯痛、ガン痛、筋膜性疼痛（筋肉損傷、線維筋痛）、周術期痛（一般手術、婦人科手術）、慢性疼痛、月経困難症、アンギナに伴う疼痛、いろいろな起源の炎症性疼痛（例えば、骨関節症、関節リウマチ、リウマチ疾患、腱滑膜炎及び痛風）が含まれる。
【００５１】
更に、本発明化合物は反応亢進性気道を治療するため及び気道疾患に関連する炎症性疾患を治療するためにも使用され得る。前記疾患の例は（アトピー性または非アトピー性）アレルギー喘息を含めた喘息及び運動により誘因される気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルスまたは細菌性増悪、他の非アレルギー喘息及び“喘鳴小児症候群(wheezy-infant syndrome)”である。本発明化合物は、肺気腫を含めた慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺炎、アレルギー性鼻炎（季節性及び多年性）及び血管運動性鼻炎を治療するためにも使用され得る。本発明化合物は、アルミニウム沈着症、炭粉沈着症、石綿症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、ケイ肺症、たばこ症及び綿繊維沈着症を含めた塵肺症に対しても有効であり得る。
【００５２】
本発明化合物は、クローン病や潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膵炎、腎炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎、炎症性皮膚疾患（例えば、乾癬及び湿疹）、関節リウマチ、火傷を伴う外傷により生ずる浮腫、捻挫または骨折、脳浮腫及び血管浮腫を治療するためにも使用され得る。本発明化合物は、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜障害、後毛細血管抵抗またはインスリン炎を伴う糖尿病性症状（例えば、高血糖症、利尿、蛋白尿、及び高い亜硝酸塩及びカリクレイン尿中排泄）を治療するために使用され得る。本発明化合物は、胃腸管または子宮の痙攣の治療のための平滑筋弛緩剤として使用され得る。更に、本発明化合物は、肝疾患、多発性硬化症、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、心筋梗塞）、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病及びアルツハイマー病）、てんかん、例えば抗血液量減少剤及び／または抗高圧剤として敗血性ショック、群発頭痛を含めた頭痛、予防や急性使用を含めた偏頭痛、非開放性頭部外傷、ガン、敗血症、歯肉炎、骨粗しょう症、良性前立腺肥大及び機能亢進性膀胱に対しても有効であり得る。上記疾患及び症状の動物モデルは通常当業界で公知であり、本発明化合物の潜在的有用性を評価するのに適当であり得る。
【００５３】
本発明化合物は、インビボ、インビトロ及びエキソビボで研究ツールとしても有用である。１つの実施態様で、本発明化合物は放射性核種（好ましくは、３５Ｓ）をラベルし、試験化合物が血液脳関門を貫通する能力及び組織に分布し、受容体に結合する能力を評価するために脳受容体占有アッセイにおいて使用される。ヒトブラジキリンＢ１受容体を発現するトランスジェニック動物を用いる受容体占有アッセイは下記する。
【００５４】
用量及び投与
本発明化合物は、疼痛及び炎症の治療において本発明化合物を例えば０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を３〜４時間毎に１回、１日に１〜３回、または（長時間放出性処方剤の場合には）１週間に１〜３回投与することにより使用される。
【００５５】
本発明化合物は、例えば骨及び関節痛（骨関節症）、反復運動痛、歯痛、ガン痛、筋膜性疼痛（筋肉損傷、線維筋痛）、周術期痛（一般手術、婦人科手術）及び慢性疼痛を含めた疼痛の治療または予防において本発明化合物を例えば０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を３〜４時間毎に１回、１日に１〜３回、または（長時間放出性処方剤の場合には）１週間に１〜３回投与することにより使用される。
【００５６】
特に、炎症性気道疾患（慢性閉塞性肺疾患）のような炎症性疼痛は、本発明化合物を例えば０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を３〜４時間毎に１回、１日に１〜３回、または（長時間放出性処方剤の場合には）１週間に１〜３回投与することにより本発明化合物により効果的に治療される。
【００５７】
また、本発明化合物は、喘息、炎症性腸疾患、鼻炎、膵炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎、炎症性皮膚疾患、関節リウマチ、火傷を伴う外傷により生ずる浮腫、捻挫または骨折を治療するために本発明化合物を例えば０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を３〜４時間毎に１回、１日に１〜３回、または（長時間放出性処方剤の場合には）１週間に１〜３回投与することによりも使用され得る。
【００５８】
本発明化合物は、手術介入後（例えば、術後鎮痛剤として）、各種起源の炎症性疼痛（例えば、骨関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎及び痛風）を治療するため、及びアンギナ、月経またはガンに関連する疼痛の治療のために本発明化合物を例えば０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を３〜４時間毎に１回、１日に１〜３回、または（長時間放出性処方剤の場合には）１週間に１〜３回投与することにより使用され得る。
【００５９】
本発明化合物は、糖尿病性血管障害、後毛細血管抵抗またはインスリン炎を伴う糖尿病性症状（例えば、高血糖症、利尿、蛋白尿、及び高い亜硝酸塩及びカリクレイン尿中排泄）を治療するために本発明化合物を例えば０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を３〜４時間毎に１回、１日に１〜３回、または（長時間放出性処方剤の場合には）１週間に１〜３回投与することにより使用され得る。
【００６０】
本発明化合物は、乾癬や湿疹のような炎症性皮膚疾患を治療するため本発明化合物をに例えば０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を３〜４時間毎に１回、１日に１〜３回、または（長時間放出性処方剤の場合には）１週間に１〜３回投与することにより使用され得る。
【００６１】
本発明化合物は、胃腸管または子宮の痙攣の治療のための平滑筋弛緩薬として、またはクローン病、潰瘍性大腸炎または膵炎の治療において本発明化合物を例えば０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を３〜４時間毎に１回、１日に１〜３回、または（長時間放出性処方剤の場合には）１週間に１〜３回投与することにより使用され得る。
【００６２】
本発明化合物は、過敏性気道を治療するため、喘息のような気道疾患に関連する炎症状態を治療するため及び喘息の気道過敏性をコントロール、制限または逆行させるために本発明化合物を例えば０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を３〜４時間毎に１回、１日に１〜３回、または（長時間放出性処方剤の場合には）１週間に１〜３回投与することにより治療目的で使用され得る。
【００６３】
本発明化合物は、（アトピー性または非アトピー性）アレルギー喘息を含めた内因性及び外因性喘息、運動により誘因される気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルスまたは細菌性増悪、他のアレルギー喘息及び“喘鳴小児症候群”を治療するために本発明化合物を例えば０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を３〜４時間毎に１回、１日に１〜３回、または（長時間放出性処方剤の場合には）１週間に１〜３回投与することにより治療され得る。
【００６４】
本発明化合物は、アルミニウム沈着症、炭粉沈着症、石綿症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、ケイ肺症、たばこ症及び綿繊維沈着症を含めた塵肺症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺または気道疾患、気管支炎、アレルギー性鼻炎及び血管運動性鼻炎に対して本発明化合物を例えば０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を３〜４時間毎に１回、１日に１〜３回、または（長時間放出性処方剤の場合には）１週間に１〜３回投与することによっても有効であり得る。
【００６５】
更に、本発明化合物は、肝疾患、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、例えば抗血液量減少剤及び／または抗高圧剤としての敗血性ショック、脳浮腫、群発頭痛を含めた頭痛、予防や急性使用を含めた偏頭痛、非開放性頭部外傷、過敏性腸症候群、及び腎炎に対して本発明化合物を例えば０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を３〜４時間毎に１回、１日に１〜３回、または（長時間放出性処方剤の場合には）１週間に１〜３回投与することによっても有効であり得る。
【００６６】
併用療法
式Ｉを有する化合物は、式Ｉを有する化合物が有用な疾患または状態の治療／予防／抑制または軽減のために使用される他の薬物と一緒に使用され得る。前記した他の薬物はその通常使用されるルート及び量で式Ｉを有する化合物と同時にまたは逐次投与され得る。式Ｉを有する化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、式Ｉを有する化合物に加えて他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には式Ｉを有する化合物に加えて１つ以上の他の活性成分をも含有する医薬組成物が含まれる。式Ｉを有する化合物と組み合わせて別々に投与されるかまたは同一の医薬組成物中に存在させる他の活性成分の例には、
（１）モルヒネ及び他のアヘン薬アゴニスト、例えばプロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ）；
（２）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジ酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オクサピナック、スリンダク、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフラム酸及びトリフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル及びフルフェニサル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリチレート（サリチル酸アセチル及びサルゾスルファピリジン）、ピラゾロン（アパゾン、ベンゾピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）及びコキシブ（セレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブ）のようなＣＯＸ−２阻害剤を含めた非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；
（３）コルチコステロイド、例えばベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びトリアムシノロン；
（４）ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、例えばブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリブロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタミン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン及びレボセチリジン；
（５）ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、例えばシメチジン、フェモチジン及びラニキジン；
（６）プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、パントプラゾール及びエソメプラゾール；
（７）ロイコトリエンアンタゴニスト及び５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えばザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト及びジレウトン；
（８）アンギナ及び心筋虚血に対して使用される薬物、例えば硝酸塩（例：ニトログリセリン及び硝酸イソソルビド）、β−ブロッカー（例：アテノロール、メトプロロール、プロパノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、ラベタロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、ソタロール及びチモロール）及びカルシウムチャネルブロッカー（例：ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、ベプリジル、フェロジピン、フルナリジン、イスラジピン、ニカルジピン及びニモジピン）；
（９）失禁治療薬、例えば抗ムスカリン（例：トルテロジン及びオキシブチニン）；
（１０）胃腸鎮痙剤、例えばアトロピン、スコポラミン、ジサイクロミン、抗ムスカリン及びジフェノキシレート；骨格筋弛緩薬、例えばシクロベンザプリン、カリソプロドール、クロルフェネシン、クロルゾキサゾン、メタキサロン、メトカルバモール、バクロフェン、ダントロレン、ジアゼパムまたはオルフェナドリン；
（１１）痛風治療薬、例えばアロプリノール、プロベネシド及びコルヒチン；
（１２）関節リウマチ用薬物、例えばメトトレキサート、オーラノフィン、オーロチオグルコース及びチオリンゴ酸金ナトリウム；
（１３）骨粗しょう症用薬物、例えばアレンドロネート及びラロキシフェン；充血除去薬、例えばプソイドエフェドリン及びフェニルプロパノラミン；
（１４）局所麻酔薬；
（１５）抗ヘルペス薬、例えばアシクロビン、バラシクロビル及びファムシクロビル；並びに
（１６）制吐薬、例えばオンダンセトロン及びグラニセトロン；
が含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
生物学的評価
（特定化合物のブラジキニンＢ１またはＢ２受容体に結合するアフィニティーの評価）
ラジオリガンド結合アッセイは、ヒト、家兎、ラットまたはイヌＢ１受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞またはヒトＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞由来の膜を用いて実施する。すべての受容体タイプに対して、細胞を培養フラスコからＰＢＳ／１ｍＭ ＥＤＴＡ中に収集し、１０００×ｇで１０分間遠心する。細胞ペレットを氷冷２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，ｐＨ７．４（溶解緩衝液）中でポリトロンを用いてホモジナイズし、２０，０００×ｇで２０分間遠心する。膜ペレットを溶解緩衝液中に再度ホモジナイズし、２０，０００×ｇで再び遠心し、最終ペレットを１％ ＢＳＡを補充したアッセイ緩衝液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，２０ｍＭ ＨＰＥＳ，ｐＨ７．４）中に１ｍｌあたりタンパク質５ｍｇで再懸濁し、−８０℃で凍結する。
【００６８】
アッセイ日に、膜を１４，０００×ｇで５分間遠心し、１００ｎＭ エナリプリラット，１４０ｕｇ／ｍｌ バシトラシン及び０．１％ ＢＳＡを含有するアッセイ緩衝液中に所望タンパク質濃度まで再懸濁する。３Ｈ−ｄｅｓ−ａｒｇ１０，ｌｅｕ９カリジンはヒト及び家兎Ｂ１受容体に対して使用したラジオリガンドであり、３Ｈ−ｄｅｓ−ａｒｇ１０カリジンはラット及びイヌＢ１受容体に対して使用し、３Ｈ−ブラジキニンはヒトＢ２受容体を標識するために使用する。
【００６９】
いずれのアッセイの場合も、化合物をＤＭＳＯストック溶液から最終ＤＭＳＯ濃度を２％とするためにアッセイ管に添加した４μｌで希釈する。この後、１００μｌのラジオリガンド及び１００μｌの膜懸濁液を添加する。Ｂ１受容体に対する非特異的結合は１μＭ ｄｅｓ−ａｒｇ１０カリジンを用いて測定し、Ｂ２受容体に対する結合アッセイに対する非特異的結合は１μＭ ブラジキニンを用いて測定する。チューブを室温（２２℃）で６０分間インキュベートした後Ｔｏｍｔｅｃ ９６ウェル収集システムを用いて濾過する。フィルター上に保持された放射能はＷａｌｌａｃ Ｂｅｔａ−プレートシンチレーションカウンターを用いてカウントする。
【００７０】
本発明化合物は、５μＭ未満という結果が示すように上記アッセイにおいてＢ１受容体に対してアフィニティーを有している。アッセイ結果が１μＭ未満であることが有利であり、０．５μＭ未満の結果がより有利である。更に、本発明化合物はブラジキニンＢ２受容体よりもブラジキニンＢ１受容体に対してアフィニティーを有していることが有利であり、Ｂ１受容体に対するアフィニティーがＢ２受容体に比して少なくとも１０倍、好ましくは１００倍である。
【００７１】
（ブラジキニンＢ１アンタゴニストに関するアッセイ）
Ｂ１アゴニスト誘導のカルシウム可動性を蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を用いてモニターした。Ｂ１受容体を発現するＣＨＯ細胞を９６または３８４ウェルプレートにおいて平板培養し、Ｉｓｃｏｖｅ修飾ＤＭＥＭにおいて一晩インキュベートした。ウェルを生理的緩衝塩類溶液で２回洗浄した後４ｕＭ Ｆｌｕｏ−３と３７℃で１時間インキュベートした。次いで、プレートを緩衝塩類溶液で２回洗浄し、緩衝液１００ｕｌを各ウェルに添加した。プレートをＦＬＩＰＲユニット中に置き、２分間平衡化した。次いで、試験化合物５０ｕｌを添加し、５分後アゴニスト（ｄｅｒ−ａｒｇ１０カリジン）５０ｕｌを添加した。アンタゴニストの存在及び非存在下での相対蛍光ピーク高を用いてＢ１受容体アゴニスト応答の試験化合物による抑制の程度を計算した。通常、８〜１０種の濃度の試験化合物を試験して抑制曲線を作成し、４パラメーター非線形回帰曲線の当てはめルーチンを用いてＩＣ５０値を求めた。
【００７２】
（ブラジキニンインバースアゴニストに関するアッセイ）
ヒトＢ１受容体でのインバースアゴニスト活性を一時的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を用いて評価した。細胞をトランスフェクトした翌日にフラスコを６ｕＣｉ／ｍｌの［３Ｈ］ミオ−イノシトールを用いて標識した。アッセイ日に、培地を除去し、付着細胞を燐酸緩衝食塩液（２×２０ｍｌ）でやさしく濯いだ。アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ緩衝生理塩類，ｐＨ７．４）を添加し、フラスコを軽くたたいて細胞を分離した。細胞を８００×ｇで５分間遠心し、１０ｍＭ 塩化リチウムを補充したアッセイ緩衝液中に１×１０６細胞／ｍｌで再懸濁した。室温で１０分後、０．５ｍｌのアリコートを試験化合物またはビヒクルを収容しているチューブに分配した。更に１０分後、チューブを３７℃の温浴に３０分間移した。１２％ 過塩素酸溶液を添加することによりインキュベーションを停止し、チューブを氷上に３０分間置いた。次いで、酸をＫＯＨで中和し、チューブを遠心して沈殿材料をペレット化した。形成した［３Ｈ］イノシトールモノホスフェートを一般的なイオン交換クロマトグラフィー技術により回収し、液体シンチレーションカウント法により定量した。インバースアゴニスト活性は、［３Ｈ］イノシトールモノホスフェート蓄積の試験化合物低下基礎（ビヒクルとインキュベートした細胞）レベルの程度により求めた。
【００７３】
（ＮＳＥ ｈＢ１トランスジェニックラットにおけるエキソビボ受容体占有アッセイ） 雄または雌のトランスジェニックラットを誘導チャンバに入れ、Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｅｎｃｅｓフード下でイソフルランを用いて麻酔する。麻酔後、ラットを循環水加温ブランケット（Ｇａｙｍａｒ Ｔ−ポンプ）上に置き、麻酔を鼻コーンを介して２％ イソフルランを用いて維持する。試験化合物またはビヒクルを収容している注射器に接続した２５Ｇ翼付注入装置を用いて尾静脈にカニューレを挿入する。所望用量の試験化合物を投与する。実験終了時に血液サンプルを採取し、ラットを安楽死させ、以後のアッセイのために組織（通常、脳及び脊髄）を取り出す。
【００７４】
ヒトＢ１受容体発現のオートラジオグラフ分析のために、トランスジェニックラットから取り出した組織をドライアイス粉末上で凍結させ、−７０℃で保存した。脳の冠状切片及び脊髄の横断切片をクリオスタット（Ｌｅｉｃａ，ＣＭ３０５０）を用いてそれぞれ２０ＴＭで作成した。凍結切片を−７０℃で保存した。分析のために、凍結切片を室温（ＲＴ）で１５分間加温した後ＲＴでラジオリガンド非含有の緩衝液中に１５分間プレインキュベートした。プレインキュベートした後、切片をインキュベーション緩衝液に移し、ＲＴで９０分間インキュベートした。０．３ｎＭの［Ｈ−３］ＤＡＬＫを含有する緩衝液中でインキュベートすることにより非特異的及び特異的の両方の総結合を測定した。非特異的結合を測定するために隣接切片を用いた。隣接切片を０．３ｎＭの［Ｈ−３］ＤＡＬＫ及び２００ｎＭのヒトＢ１ブラジキニン受容体に対して高いアフィニティー及び特異性を示す非ペプチド受容体アンタゴニストを含有する緩衝液中でインキュベートした。９０分間インキュベートした後、切片を緩衝液中でそれぞれ３分ずつ３回洗浄し、ＤＩＨ２Ｏ中４℃で３０秒間濯いだ後ＲＴで空気ブルーワーを用いて乾燥した。切片をＦｕｊｉイメージングプレートに置き、ＲＴで１週間暴露した。プレートをＦｕｊｉ ＰｈｏｓｐｈｏｒＩｍａｇｅｒ ＢＡＳ ５０００で走査し、イメージをＭＣＩＤ Ｍ５ソフトウェアを用いて分析した。
【００７５】
ホモジネートをベースとする結合アッセイのために、凍結脳（大脳皮質または小脳）または脊髄３５ｍｇを大量の氷冷アッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１２０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，ｐＨ７．４）中にポリトロンを用いてホモジナイズし、２つの冷却遠心チューブに移す。ペレット膜を作成するためにチューブを４℃に予め冷却したローターを用いて７５，０００×ｇで１０分間遠心する。上清を捨て、各チューブを２０ｍｌの氷冷緩衝液で濯いだ後上記ペレットを氷冷アッセイ緩衝液中にホモジナイズする。ホモジネートをプールし、０．５ｍｌの室温アッセイ緩衝液を収容している各チューブにおいて２０ｐＭの３５Ｓ標識−非ペプチドヒトＢ１受容体アンタゴニストであるラジオトレーサーを含有するチューブに添加する。ホモジネートをラジオトレーサー及び１００ｎＭの非標識非ペプチドヒトＢ１受容体アンタゴニストを含有しているチューブに添加することにより非特異的結合を測定する。設定時間（１、２、４、６、８、１０分）に、３つのチューブの内容物を予め０．０５％ トリトンＸ−１００に浸した２５ｍｍ ＧＦ／Ｂフィルターを用いて濾過する。濾過ステップは、３つのチューブの各々に氷冷アッセイ緩衝液（４ｍｌ）を添加し、内容物をフィルター上に注ぎ、各フィルターを氷冷アッセイ緩衝液（４ｍｌ）で２回洗浄することにより実施する。濾過のためにＨｏｅｆｆｅｒ ＦＨ ２２５Ｖ濾過マニフォールドを用いる。６回の設定時間終了後に非特異的結合チューブを同様に濾過する。フィルターを５ｍｌ容量のシンチレーションバイアルに移し、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｒｅａｄｙ Ｓａｆｅシンチレーション流体（３ｍｌ）中に１０時間浸した後カウントした。
【００７６】
特異的結合は各設定時間で計算し（総ｃｐｍ−非特異的ｃｐｍ）、解離の勾配を線形回帰により測定する。薬物処理動物における受容体占有率は以下の式により求める。
【００７７】
占有率（％）＝（１−（勾配薬物／勾配ビヒクル））×１００
勾配薬物は薬物処置動物からの解離率ラインの勾配であり、勾配ビヒクルはビヒクル処置動物で測定した勾配である。
【００７８】
ヒトブラジキニンＢ１受容体を発現するトランスジェニック動物は国際特許出願公開第０３／０１６４９５号パンフレットに記載されている。
【００７９】
使用した略語
以下の略語は、明細書中に特記しない限り指定の意味を有する：
ＢＯＣ（ｂｏｃ）＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＤＣＭ＝ジクロロメタン、
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ、
ｅｑ．＝当量、
ＥＳ（またはＥＳＩ）−ＭＳ＝電子スプレーイオン化質量分析、
Ｅｔ＝エチル、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
ＥｔＯＨ＝エタノール、
ＦＡＢ−ＭＳ＝高速原子衝撃質量分析、
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析、
ＬＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、
Ｍｅ＝メチル、
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ＭＨｚ＝メガヘルツ、
ＭｓＣｌ＝塩化メシル、
ＮＥｔ３＝トリエチルアミン、
ＮＭＲ＝核磁気共鳴、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００８０】
式Ｉを有する化合物は以下に例示するスキームに従って製造され得る。２−キノキサリンコアの構造をスキーム１に示す。α−アミノ酸１及び２−フルオロベンゼン２を炭酸水素ナトリウムの存在下で反応させた後ＨＣｌと反応させると、Ｎ−アリールアミノ酸３が生ずる。３を水素ガスまたは塩化スズで処理するとキノキサリノン４が生ずる。このキノキサリノン４をＲ４’−Ｌで処理すると（アミド）Ｎ−置換キノキサリノン５が生じ得る。Ｌはハライドやスルホネートのような適当な離脱基である。
【００８１】
【化１４】
【００８２】
スキーム２に示すようにキノキサリノン４及び５を更に処理すると、式Ｉを有する化合物の製造用中間体が生ずる。すなわち、化合物６（式中、Ｒはエステルである）を加水分解すると対応のカルボン酸８が生じ得る。化合物６を例えばＬｉＡｌＨ（ｔＢｕＯ）３のような水素化アルミニウムリチウム試薬を用いて還元すると対応のアルコール７が生じ得る。
【００８３】
【化１５】
【００８４】
スキーム３に示すように３−ヒドロキシアルキル−２−キノキサリノン９を更に処理すると適当な中間体が生じ得る。ヒドロキシ基は塩化メシルを用いてメシレート１０に変換される。このメシレートをナトリウムアジドで処理すると対応のアジド誘導体１２が生ずる。この誘導体１２を水素化するとアミン化合物１４が生ずる。前記メシレート１０をチオ酢酸カリウムで処理するとチオエート１１が生じ、このチオエート１１を加水分解すると対応のチオール１３が生ずる。
【００８５】
【化１６】
【００８６】
式Ｉを有する化合物を得るための化合物８〜１４の各種官能基の誘導体化をスキーム４に示す。アミド及びエステル結合形成、求核置換、酸化のような反応は当業界で公知の一般的合成方法を用いて実施され得る。化合物１５をＲ２−Ｙ−Ｌ（式中、Ｌはハライドのような適当な離脱基である）と反応させると１６が生ずる。その後、１６をキノキサリンの３−側鎖で誘導体化すると１６ａ〜１６ｅが生ずる。或いは、まず３−側鎖で誘導体化すると化合物１５ａ〜１５ｅが生じ、次いでＲ２−Ｙ−Ｌで処理すると対応の化合物１６が生ずる。
【００８７】
【化１７】
【００８８】
スキーム５に示すように、３−アリル−キノキサリノン１７または１８をＧｒｕｂｂ触媒の存在下でアルケンと反応させると対応の不飽和化合物１７ａまたは１８ａが生じ得、これらの不飽和化合物を水素化するとそれぞれ飽和化合物１７ｂまたは１８ｂが生じる。
【００８９】
【化１８】
【００９０】
（１） ４−（２−アミノエチル）ベンゾニトリルの製造
０℃において４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（１０．０ｇ，６７．９４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍｌ）中に含む溶液にＥｔ３Ｎ（１１．３６ｍｌ，８．２５ミリモル）及びＭｓＣｌ（６．３１ｍｌ，８１．５３ミリモル）を添加した。０℃で３．５時間撹拌した後、反応物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、ＮａＮ３（９．１５ｇ，１４０．７２ミリモル）及び水（５ｍｌ）を添加した。生じた溶液を１２５℃に加熱した。１２５℃で一晩撹拌した後、粗な反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、水（１５０ｍｌ）に注いだ。有機層を水（５×１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−（２−アジドエチル）ベンゾニトリルを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
【００９１】
０℃において４−（２−アジドエチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．９０ミリモル）を１：１ ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）中に含む溶液にＮ２をパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（４４０ｍｇ）を添加し、Ｈ２バルーンを反応物上に置いた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮して、４−（２−アミノエチル）ベンゾニトリルを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ １４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９２】
（２） ２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］エタナンの製造
０℃において４−（２−アジドエチル）ベンゾニトリル（１０．６５ｇ，１７２．１９ミリモル）をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）中に含む溶液に飽和までＨＣｌ（ｇ）を通気した。反応物を密封し、室温までゆっくり加温した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣（１０．１ｇ，４６．２８ミリモル）をＥｔＯＨに取り、エチレンジアミン（６．１９ｍｌ，９２．５５ミリモル）を添加した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、水（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣＨＣｌ３＋１％ ＮＨ４ＯＨ中１０〜２０％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］エタナミン（９００ｍｇ，９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９３】
（３） ４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］酢酸の製造
４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ，０．８１６ミリモル）をアセトン（３ｍｌ）中に含む溶液にジョーンズ試薬（１．５ｍｌ，４．００５ミリモル）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、粗な反応混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、ＣＨＣｌ３（６×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（４−シアノフェニル）酢酸を得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
【００９４】
０℃において（４−シアノフェニル）酢酸（１３１ｍｇ，０．８１６ミリモル）をＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）中に含む溶液に飽和までＨＣｌ（ｇ）を通気した。反応混合物を室温までゆっくり加温した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（４ｍｌ）に取り、エチレンジアミン（０．１ｍｌ，１．４９ミリモル）を添加した。室温で２時間撹拌した後、粗な反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＤＭＦ（２ｍｌ）中に再溶解した。この溶液に１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍｌ，２ミリモル）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。粗な反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に中和し、ＣＨＣｌ３（４×１５ｍｌ）で抽出した。生成物は水層中に存在するので、すべての層を合わせ、真空中で濃縮し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中に再溶解し、濾過して、沈殿を除去した。濾液を濃縮して、［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］酢酸を得た。この化合物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
（４） ４−（３−ヨードプロピル）ベンゾニトリルの製造
４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ベンゾニトリル（２．０ｇ，１２．７ミリモル）をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中に含む溶液にＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ，０．４７ミリモル）を添加した。反応物上に水素バルーンを置き、反応物を約４時間撹拌した。更にＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ，０．１９ミリモル）を添加し、バルーンを反応物上に戻した。完了後、反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮して、４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゾニトリルを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
【００９６】
０℃において４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゾニトリル（１．８ｇ，１１．２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中に含む溶液にＥｔ３Ｎ（１．０６ｍｌ，１３．４ミリモル）及びＭｓＣｌ（０．９５ｍｌ，１２．５ミリモル）を順次添加した。添加終了したら、反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗メシレートをアセトン中に溶解し、暗所室温でＮａＩ（３．０ｇ，２０．０ミリモル）で処理した。終了後、反応物をヘキサン中１５％ ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【００９７】
（５） ２−［４−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］エタナミンの製造
０℃において４−２−（アジドエチル）ベンゾニトリル（２．０ｇ，１１．６２ミリモル）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）中に含む溶液にＨＣｌ（ｇ）を飽和させた。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。粗な反応混合物を濃縮して、エチル４−（２−アジドエチル）ベンゼンカルボキシミドエートを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
【００９８】
室温においてエチル４−（２−アジドエチル）ベンゼンカルボキシミドエート（３．１７ｇ，１４．５５ミリモル）及びジメチルアミノアセタール（１．９０ｍｌ，１７．４６ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中で混合した。２．５時間後、ＨＯＡｃ（７ｍｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応物を５０℃に加熱し、３．５時間撹拌した後、水（１ｍｌ）を添加した。５０℃で更に３時間撹拌した後、粗な反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、１０％ Ｎａ２ＣＯ３（２×５０ｍｌ）及びブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄した。粗残渣を水（２０ｍｌ）に取り、濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）を添加した。生じた溶液を室温で３時間撹拌した後、８０℃に更に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、添加時に発泡が見えなくなるまで固体Ｋ２ＣＯ３を添加した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中１〜５％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［４−（２−アジドエチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（９１０ｍｇ，２９％）を得た。
【００９９】
２−［４−（２−アジドエチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（１２０ｍｇ，０．５６ミリモル）をＥｔＯＨ中に含む溶液にＰｄ／Ｃ（６ｍｇ，０．０６ミリモル）を添加した。反応混合物上に水素バルーンを置き、約５時間後に反応は完了した。反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮して、２−［４−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］エタナミンを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ １８８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
（６） ２−［４−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］エタナミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェニル）エチルカルバメート（５００ｍｇ，１．６７ミリモル）、イミダゾール（１７０ｍｇ，２．５０ミリモル）、（ＣｕＯＴｆ）２・ＰｈＨ（８４ｍｇ，０．１７ミリモル）、１，１０−フェナントロリン（３６０ｍｇ，２．００ミリモル）、ｄｂａ（３９ｍｇ，０．１７ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ，１．９９ミリモル）をフラスコにおいて混合し、ｏ−キシレン（１０ｍｌ）を添加した。生じた溶液を１２０℃に加熱し、４日間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を水（１×２０ｍｌ）及びブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ中２５％ ヘキサン→純ＥｔＯＡｃを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］エチルカルバメートを得た。
【０１０１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］エチルカルバメートをＥｔＯＡｃ中に含む溶液を０℃に冷却し、ここにＨＣｌ（ｇ）を飽和まで通気した。反応物を０℃で１時間撹拌した後濃縮して、２−［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］エタナミンを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ １８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
（７） ２−［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］エタナミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノフェニル）エチルカルバメート（２００ｍｇ，０．８５ミリモル）をトルエン（２ｍｌ）中に含む溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアジン（１２０ｍｇ，０．８５ミリモル，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，６（１５）：１８２５−１８３０（１９９６）に記載されている方法により製造）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ，０．０８ミリモル）を添加した。生じた溶液を還流加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中２〜５％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］エチルカルバメート（２５０ｍｇ，１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
０℃においてｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］エチルカルバメート（２５０ｍｇ，０．８７ミリモル）をＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）中に含む溶液にＨＣｌ（ｇ）を飽和させた。０℃で２時間撹拌した後、反応物を濃縮して、２−［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］エタナミンを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ １８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
（８） ４−（２−アミノエチル）ベンズアミドの製造
４−（２−アジドエチル）ベンゾニトリル（１．０ｇ，５．８１ミリモル）を５：１ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物（１００ｍｌ）中に含む溶液にＫ２ＣＯ３（４．４１ｇ，３１．９４ミリモル）を添加し、生じた溶液を０℃に冷却した。次いで、３０％ Ｈ２Ｏ２溶液（１５．４ｍｌ）を添加し、反応物を室温まで加温した。室温で約３時間撹拌した後、粗な反応混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中１％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−アジドエチル）ベンズアミド（１．０６ｇ，９６％）を得た。
【０１０５】
４−（２−アジドエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，１．０５ミリモル）をＥｔＯＨ（４ｍｌ）中に含む溶液にＰｄ／Ｃ（１１ｍｇ，０．１１ミリモル）を添加した。反応物上に水素バルーンを置き、約４時間撹拌した。粗な反応生成物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮して、４−（２−アミノエチル）ベンズアミドを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
【実施例１】
【０１０６】
２−｛１−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド
【０１０７】
【化１９】
【０１０８】
ステップ１：
ジメチルＤ−アスパルテート（１８ｇ，１１１．７ミリモル）をＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中に含む溶液に２−フルオロニトロベンゼン（１７．３３ｇ，１２２．８６ミリモル）及びＮａＨＣＯ３（９．３８ｇ，１１１．７ミリモル）を添加した。Ｎ２下で反応混合物を〜２日間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をベンゼン（２×１００ｍｌ）で追い出した。その後、粗生成物をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中に再溶解し、０℃に冷却し、ＨＣｌ（ｇ）中に通気することによりｐＨを〜４とした。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ３／１０％ Ｎａ２ＣＯ３（９：１）（２×５００ｍｌ）及びブライン（１×３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ジメチル（２Ｓ）−２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］ブタンジオエート（２５．５４ｇ，８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
ステップ２：
ステップ１の化合物（９５４ｍｇ，３．３８ミリモル）をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中に含む溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（３６ｍｇ，３．３８ミリモル）を添加した後、パー水素化装置中に２日間置いた。粗生成物をセライトパッドを介して濾過し、真空中で濃縮して、メチル｛（２Ｒ）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝アセテート（７２７ｍｇ，９５％）を得た。この生成物は更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２２１．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
ステップ３：
室温においてステップ２の化合物（７２７ｍｇ，３．３ミリモル）をピリジン（５ｍｌ）中に含む溶液に３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１．０３ｍｌ，６．６ミリモル）を添加した。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。ピリジンを真空中で除去し、粗生成物を２５〜５０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝アセテート（６９８ｍｇ，４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４２９．１。
【０１１１】
ステップ４：
ステップ３の化合物（６９８ｍｇ，１．６３ミリモル）を１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）中に含む溶液を一晩還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空ポンプを用いて乾燥して、｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝酢酸（５６１ｍｇ）を得た。この生成物は更に精製することなく次ステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４１５．１。
【０１１２】
ステップ５：
室温においてステップ４の化合物（１．３ｇ，３．１３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に含む溶液にＥｔ３Ｎ（１．３１ｍｌ，９．３９ミリモル）を添加し、次いでＥＤＣＩ（１．２ｇ，６．２６ミリモル）、ＨＯＡｔ（８５２ｍｇ，６．２６ミリモル）及び４−（２−アミノエチル）ベンゾニトリル（９１５ｍｇ，６．２６ミリモル）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物残渣をＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−２−｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝アセトアミド（９８５ｍｇ，５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｂｔ，１Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．９７，４．３９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７１，６．２２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．３６，４．４８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９０，９．９２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ５４３．１。
【０１１３】
ステップ６：
０℃においてステップ５の化合物（９８５ｍｇ，１．８１ミリモル）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中に含む溶液にＨＣｌ（ｇ）を〜１０分間通気した。次いで、反応混合物に蓋を被せ、室温までゆっくり加温した。一晩撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ中に溶解し、この溶液にエチレンジアミン（０．１３ｍｌ，２．００ミリモル）を添加した。一晩撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、水に注いだ。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中２０％ ＭｅＯＨ、次にＣＨ２Ｃｌ２＋１％ ＮＨ４ＯＨ中２０％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（５４１ｍｇ，２ステップの全収率５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝３４．０７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．６８，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１３，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｑ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，４Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．３７−３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．８７−１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３６，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４５，４．３０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ５８６．２２。
【実施例２】
【０１１４】
Ｎ−（｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝メチル）−２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］アセトアミド
【０１１５】
【化２０】
【０１１６】
−７８℃においてＢＯＣ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリン（５．０５ｇ，１７．１２ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中に含む溶液にＳＯＣｌ２を滴下した。反応混合物を０℃に加温し、〜４時間撹拌した後濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り、１０％ Ｎａ２ＣＯ３（３×８０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。０℃において粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中に含む溶液にＨＣｌガスを約１０分間通気し、反応物に蓋を被せ、混合物を０℃で３０分間撹拌した後真空中で濃縮した。粗生成物を１：１ 飽和ＮａＨＣＯ３／１０％ Ｎａ２ＣＯ３溶液（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンメチルエステル（３．１３ｇ，１４．９６ミリモル）を得た。この生成物は更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンメチルエステル（３．１３ｇ，１４．９６ミリモル）をＭｅＯＨ中に含む溶液に２−フルオロニトロベンゼン（１．６ｍｌ，１５．０８ミリモル）及びＮａＨＣＯ３（１．３ｇ，１５．４８ミリモル）を添加し、生じた溶液を約１日間還流した。次いで、反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、ベンゼン（４×５０ｍｌ）で追い出した。残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、０℃に冷却し、生じた溶液にｐＨが〜４に達するまでＨＣｌガスを通気した。反応混合物を室温まで加温し、５時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中８〜３０％ ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−（２−ニトロフェニル）−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンメチルエステル（１．０９ｇ，３．３０ミリモル）を得た。
【０１１８】
Ｎ−（２−ニトロフェニル）−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンメチルエステル（１．４５ｇ，４．３９ミリモル）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中に含む溶液にＰｄ／Ｃ（１．０３ｇ，９６．７１ミリモル）を添加し、生じたスラリーをパー水素化装置中に５５ｐｓｉで一晩置いた。翌朝、更にＰｄ／Ｃ（１．０ｇ，９３．８９ミリモル）を反応混合物に添加し、パー水素化装置に戻して４日間置いた。反応混合物をセライトを介して濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ→１００％ ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、ベンジルエーテル生成物及び（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ １７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１５７ｍｇ，０．８８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中に含む溶液に塩化メシル（１２５ｕｌ，１．６２ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（３７０ｕｌ，２．６５ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機物をブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、ＮａＮ３（１７０ｍｇ，２．６１ミリモル）を添加し、生じた溶液を８０℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（１×２０ｍｌ）及びブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（３Ｒ）−３−（アジドメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを得た。この生成物は更に精製することなく使用した。
【０１２０】
（３Ｒ）−３−（アジドメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１２２ｍｇ，０．６０ミリモル）をピリジン（３ｍｌ）中に含む溶液に３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（３００ｕｌ，１．９２ミリモル）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２中３％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生じた生成物（１３７ｍｇ，０．３３ミリモル）をＥｔＯＨ（３ｍｌ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（９３ｍｇ，０．０８７ミリモル）を添加した。水素バルーンを反応混合物上に５．５時間置いた後セライトを介して濾過し、濃縮して、（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを得た。この生成物は更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ３８５．９。
【０１２１】
上記生成物（０．３５ｍｇ，０．０９１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（０．９ｍｌ）中に含む溶液にＥＤＣＩ（５５ｍｇ，０．２９ミリモル）及びＨＯＢｔ（４３ｍｇ，０．３２ミリモル）を添加した。１．５時間後、４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ベンゼン酢酸（１９０ｍｇ，０．９３ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍｌ）及びブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＭｅＯＨを溶離液とする１ｍｍ 分取ＴＬＣプレート上で精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ５７１．９。
【実施例３】
【０１２２】
（３Ｒ）−４−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−［２−（｛３−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］プロピル｝スルホニル）エチル］−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１２３】
【化２１】
【０１２４】
メチル｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝アセテート（実施例１のステップ３，３７１ｍｇ，０．８６ミリモル）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に含む溶液にＬｉＡｌＨ（ｔＢｕＯ）３（３ｍｌ，３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で約２週間撹拌した後１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中２〜７％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、（３Ｒ）−４−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２１１ｍｇ，６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ４００．８。
【０１２５】
上記生成物（２１１ｍｇ，０．５３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中に含む溶液にＥｔ３Ｎ（０．３０ｍｌ，２．１０ミリモル）及び塩化メシル（０．１３ｍｌ，１．５８ミリモル）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中１〜５％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、２−｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝エチルメタンスルホネート（２１９ｍｇ，８７％）が生じた。このスルホネート（２１９ｍｇ，０．４６ミリモル）をアセトン（４ｍｌ）中に含む溶液にＡｃＳＫ（１５７ｍｇ，１．３７ミリモル）を添加した。約４０分後、反応混合物を３０分間還流加熱した。冷却後、粗な反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）で洗浄し、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｓ−（２−｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝エチル）エタンチオエート（８７ｍｇ，４２％）を得た。この生成物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ４５８．８。
【０１２６】
上記生成物（１００ｍｇ，０．２２ミリモル）をＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中に含む溶液に濃ＨＣｌ（１滴）を添加した。反応混合物を還流加熱し、一晩還流後室温に冷却し、４−（３−ヨードプロピル）ベンゾニトリル（１１８ｍｇ，０．４４ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．２０ｍｌ，１．４６ミリモル）を添加した。室温で４．５時間撹拌した後、粗な反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に注ぎ、水（１×２０ｍｌ）及びブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中３〜９％ エーテルを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、４−｛３−［（２−｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝エチル）チオ］プロピル｝ベンゾニトリル（５７ｍｇ，４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ５５９．８。
【０１２７】
室温において上記生成物（５７ｍｇ，０．１０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中に含む溶液にｍＣＰＢＡ（５３ｍｇ，０．３１ミリモル）を添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３（１×２０ｍｌ）及びブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した後、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中５〜２０％ エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、４−｛３−［（２−｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イルエチル）スルホニル］プロピル｝ベンゾニトリル（４８ｍｇ，８０％）が生じた。このジスルホニルベンゾニトリル（０．４０ｍｇ，０．６８ミリモル）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）中に含む溶液を０℃に冷却し、ここにＨＣｌ（ｇ）を飽和に達するまで約２分間通気した。反応物に蓋を被せ、室温まで加温した。一晩撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中に再溶解し、エチレンジアミン（０．０１ｍｌ，０．１２ミリモル）を添加した。２時間後、粗な反応混合物を濃縮し、ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ，１％ ＮＨ４ＯＨを溶離液とする分取ＴＬＣプレート上で直接精製して、標記化合物（２８ｍｇ，３ステップに対する全収率４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，３Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０６，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，４Ｈ）、３．０４−３．２０（ｂｍ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５−２．１７（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０１２８】
（３Ｒ）−４−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−｛５−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］ペンチル｝−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１２９】
【化２２】
【０１３０】
２−フルオロニトロベンゼン（３．７０ｇ，２６．０６ミリモル）及び（２Ｒ）−２−アミノ−ペンタ−４−エン酸（３．００ｇ，２６．０６ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中に含む溶液にＮａＨＣＯ３（４．８２ｇ，５７．３３ミリモル）を添加し、反応混合物を一晩還流した。冷却し、濃縮し、ベンゼン（３×３０ｍｌ）で追い出した後、粗生成物を高真空ポンプを用いて一晩乾燥すると、（２Ｒ）−２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］ペンタ−４−エン酸が生じた。この酸をＭｅＯＨ中に溶解し、０℃に冷却し、ＨＣｌ（ｇ）を飽和した。反応物に蓋を被せ、反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した後、ヘキサン中４０〜６０％ ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、メチル（２Ｒ）−２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］ペンタ−エノエート（３．７５ｇ，２ステップに対する全収率５７％）が生じた。メチル（２Ｒ）−２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］ペンタ−４−エノエートをＭｅＯＨ（７０ｍｌ）中に溶解し、ＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ（１６．８４ｇ，７４．６３ミリモル）を添加した。一晩還流した後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した、次いで、合わせた有機物をＮａＨＣＯ３（１×５０ｍｌ）及びブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン中２５〜４０％ ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ）−３−アリル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１．３１ｇ，４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ １８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
上記生成物（５０６ｍｇ，２．６９ミリモル）をピリジン（１０ｍｌ）中に含む溶液に３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（０．８４ｍｌ，５．３８ミリモル）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜５％ エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ）−３−アリル−４−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（７５２ｍｇ，７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ５２６．３。
【０１３２】
上記生成物（１４４ｍｇ，０．３６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中に含む溶液に４−ブタ−３−エニルベンゾニトリル（５７ｍｇ，０．３６ミリモル）及びＧｒｕｂｂ触媒（３０ｍｇ，０．０４ミリモル）を添加し、生じた混合物を還流加熱した。反応混合物を５日間還流した後、更にＧｒｕｂｂ触媒（３０ｍｇ）を添加した。更に５時間還流した後、反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ エーテルを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して、４−（（３Ｅ）−５−｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝ペンタ−３−エニル）ベンゾニトリル（３６ｍｇ，１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ５２６．３。
【０１３３】
上記生成物を実施例１に上記した方法により用いて、（３Ｒ）−４−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−｛（２Ｅ）−５−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］ペンタ−２−エニル｝−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを得、生じた粗生成物（３９ｍｇ，０．０７ミリモル）をＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ，４．２２ミリモル）を溶液に添加し、水素バルーンを反応混合物上に置いた。一晩撹拌した後、反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中１０％ ＭｅＯＨ→ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ ＮＨ４ＯＨ中１０％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１２ｍｇ，３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ５７１．３。
【実施例５】
【０１３４】
４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブチル｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝アセテート
【０１３５】
【化２３】
【０１３６】
｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝酢酸（実施例１のステップ４，７２ｍｇ，０．１７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中に含む溶液にＥｔ３Ｎ（０．０５ｍｌ，０．３５ミリモル）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ，０．２６ミリモル）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ，０．２６ミリモル）及び５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−ブタノール（７１ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。粗な反応混合物をＣＨＣｌ３中５〜１０％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製し、次いでＣＨＣｌ３中６０％ アセトンを溶離液とする分取ＴＬＣプレートを用いて再精製して、標記化合物（３５ｍｇ，３３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ６０２．８。
【実施例６】
【０１３７】
Ｎ−（２−｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝エチル）−２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］アセトアミド
【０１３８】
【化２４】
【０１３９】
０℃においてメチル［（２Ｒ）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］アセテート（実施例１のステップ２，３．３ｇ，１５ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中に含む溶液にＬｉＡｌＨ（ｔＢｕＯ）３（４５ｍｌ，４５ミリモル，ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。更にＬｉＡｌＨ（ｔＢｕＯ）３（２０ｍｌ）を添加した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物を希ＨＣｌ（ｐＨ〜２）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。水層を濾過した後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で再び抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中２〜７％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（６００ｍｇ，２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ １９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
０℃において上記生成物（５１４ｍｇ，２．６８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に含む溶液にＭｓＣｌ（０．４５ｍｌ，５．８１ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（１．２５ｍｌ，８．９６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで加温した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を水（１×２０ｍｌ）及びブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗な残渣をＤＭＦ（５ｍｌ）に取り、ＮａＮ３（５０９ｍｇ，７．８３ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間後反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×５０ｍｌ）及びブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（３Ｒ）−３−（２−アジドエチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを得た。この生成物は更に精製することなく使用した。
【０１４１】
上記生成物（４２７ｍｇ，１．９７ミリモル）をピリジン（３ｍｌ）中に含む溶液に３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１ｍｌ，６．４０ミリモル）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、純ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２中２％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生じたアジド（１５６ｍｇ，２．３７ミリモル）をＥｔＯＨ（３ｍｌ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を添加した。反応物上に水素バルーンを置いた。一晩撹拌した後。粗な反応混合物をセライトを介して濾過し、濃縮して、（３Ｒ）−３−（２−アミノエチル）−４−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを得た。この生成物は更に精製することなく使用した。
【０１４２】
上記生成物（０．３０ｇ，０．０８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中に含む溶液にＥｔ３Ｎ（０．０３ｍｌ，０．２３ミリモル）、４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ベンゼン酢酸（３１ｍｇ，０．１５ミリモル）、ＥＤＣＩ（２９ｍｇ，０．１５ミリモル）及びＨＯＢｔ（２０ｍｇ，０．１５ミリモル）を添加した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＭｅＯＨ（２×）を溶離液として分取ＴＬＣプレートを用いて直接精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ５８５．７。
【実施例７】
【０１４３】
２−［（２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド
【０１４４】
【化２５】
【０１４５】
メチル［（２Ｒ）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］アセテート（実施例１のステップ２，２１０ｍｇ，０．９５ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に含む溶液に４−ピロリジノピリジン（１４１ｍｇ，０．９５ミリモル）及び３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．１２ｍｌ，０．９５ミリモル）を添加した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１×５０ｍｌ）で抽出した。その後、有機層をブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中１０〜１５％ エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、メチル［（２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］アセテート（３０４ｍｇ，８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ３６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
上記生成物（３０４ｍｇ，０．８４ミリモル）をＭｅＯＨ（４ｍｌ）中に含む溶液に１Ｍ ＮａＯＨ（０．９３ｍｌ，０．９３ミリモル）を添加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物のｐＨを１Ｍ ＨＣｌを用いて７とした。生じた溶液を真空中で濃縮し、トルエン（２×２０ｍｌ）で追い出し、高真空ポンプ上に置いて、［（２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］酢酸を得た。この生成物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ３４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
上記生成物（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中に含む溶液にＥｔ３Ｎ（０．１０ｍｌ，０．７２ミリモル）、２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］エタナミン（６６ｍｇ，０．３５ミリモル）、ＥＤＣＩ（１１１ｍｇ，０．５８ミリモル）及びＨＯＡｔ（７９ｍｇ，０．５８ミリモル）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２＋１％ ＮＨ４ＯＨ中５〜１０％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製し、ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ ＮＨ４ＯＨ中１０％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより再精製して、標記化合物（３１ｍｇ，２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ５１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８】
【０１４８】
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド
【０１４９】
【化２６】
【０１５０】
メチル［（２Ｒ）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］アセテート（実施例１のステップ２，２９９ｍｇ，１．３６ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に含む溶液にＣｓ２ＣＯ３（８８５ｍｇ，２．７２ミリモル）及び（ブロモメチル）ベンゼン（０．４８ｍｌ，４．０７ミリモル）を順次添加した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機物を水（２×５０ｍｌ）及びブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン中１５〜２５％ ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、メチル［（２Ｒ）−１−ベンジル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］アセテート（１３１ｍｇ，３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ３１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
上記生成物（１３１ｍｇ，０．４２ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に含む溶液に１Ｍ ＮａＯＨ（０．６３ｍｌ，０．６３ミリモル）を添加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物のｐＨを１Ｍ ＨＣｌを用いて７とした。生じた溶液を減圧下で濃縮し、トルエン（２×２０ｍｌ）で追い出し、高真空ポンプ上に置いて、［（２Ｒ）−１−ベンジル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］酢酸を得た。この生成物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
上記生成物（０．９０ｍｇ，０．３０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中に含む溶液にＥｔ３Ｎ（０．１３ｍｌ，０．９１ミリモル）、４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ベンゼンエタナミン（６９ｍｇ，０．３６ミリモル）、ＥＤＣＩ（１１７ｍｇ，０．６１ミリモル）及びＨＯＡｔ（８３ｍｇ，０．６１ミリモル）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２＋１％ ＮＨ４ＯＨ中１０％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製した。ＨＰＬＣ精製から標記化合物（１．４ｍｇ，１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ５１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９】
【０１５３】
２−［（２Ｒ）−７−クロロ−１−（２−ナフチルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド
【０１５４】
【化２７】
【０１５５】
ジメチルＤ−アスパルテート（２．０ｇ，１０．１２ミリモル）をアセトン（２０ｍｌ）中に含む溶液にＥｔ３Ｎ（２．９６ｍｌ，２１．２５ミリモル）及び４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１．７８ｇ，１０．１２ミリモル）を添加し、生じた溶液を還流加熱した。一晩還流後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に取り、水（１×２０ｍｌ）及びブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中３０％ ヘキサン→純ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、ジメチル（２Ｒ）−２−［（５−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］ブタンジオエート（８５２ｍｇ，２７％）を得た。次いで、この生成物をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解し、ＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ（１．８２ｇ，８．０７ミリモル）と混合した。一晩還流した後、反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に取り、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ エーテルを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル［（２Ｒ）−７−クロロ−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］アセテート（５３０ｍｇ，７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２５５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
室温において上記生成物（２０３ｍｇ，０．８０ミリモル）をＭｅＯＨ（７ｍｌ）中に含む溶液に１Ｍ ＮａＯＨ（１．００ｍｌ，１．００ミリモル）を添加した。反応を４時間ゆっくり進行させ、１Ｍ ＨＣｌで中和した後ＭｅＯＨを５ｍｌしか使用しない以外は同一反応条件にかけた。４時間後更に１Ｍ ＮａＯＨ（０．４ｍｌ）を添加し、更に３時間撹拌後反応は完了した。粗な反応混合物を減圧下で濃縮した後、ＥｔＯＡｃ中に再溶解した。１Ｍ ＨＣｌで中和した後、粗な反応混合物を濃縮して、カルボン酸（２５５ｍｇ，０．７９ミリモル）を得た、このカルボン酸をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．５５ｍｌ，３．９５ミリモル）、ＥＤＣＩ（４５４ｍｇ，２．３７ミリモル）、ＨＯＢｔ（３２０ｍｇ，２．３７ミリモル）及び４−（２−アミノエチル）ベンゾニトリル（１１５ｍｇ，０．７９ミリモル）と混合した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（１×３０ｍｌ）及びブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した後、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中１〜５％ ＭｅＯＨを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２Ｒ）−７−クロロ−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］−Ｎ−［２−（４−シアノフェニル）エチル］アセトアミド（２２５ｍｇ，８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ３６９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
上記生成物（２００ｍｇ，０．５４ミリモル）をピリジン（２．５ｍｌ）中に含む溶液に２−ナフタレンスルホニルクロリド（３６９ｍｇ，１．６３ミリモル）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜５％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２−［（２Ｒ）−７−クロロ−１−（２−ナフチルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］−Ｎ−［２−（４−シアノフェニル）エチル］アセトアミド（２７０ｍｇ，８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ５５９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
上記シアノ化合物を実施例１に上記した方法により対応のフェネチルイミダゾリンに変換して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ６０２．５。
【実施例１０】
【０１５９】
２−｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド
【０１６０】
【化２８】
【０１６１】
０℃においてメチル［（２Ｒ）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］アセテート（実施例１のステップ２，６５０ｍｇ，２．９５ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に含む溶液にＮａＨ（１４２ｍｇ，３．５４ミリモル）を添加した。０℃で２０分間撹拌した後、ＭｅＩ（２２０ｕｌ，３．５４ミリモル）を添加し、反応混合物を０℃で更に１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、メチル［（２Ｒ）−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］アセテートを得た。この生成物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
上記生成物（３００ｍｇ，１．２８ミリモル）をピリジン（１．５ｍｌ）中に含む溶液に３，４−ジクロロスルホニルクロリド（４７１ｍｇ，１．９２ミリモル）を添加した。室温で３時間撹拌した後、トルエン（５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、真空中で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に取り、０．５Ｍ ＨＣｌ（１×２０ｍｌ）及びブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、メチル｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝アセテートが生じた。この生成物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、溶液に１Ｍ ＮａＯＨ（０．２５ｍｌ，０．２５ミリモル）を添加した。５時間の間に更にＮａＯＨ（１．７８ｍｌ）を添加した。粗な反応混合物のｐＨを２Ｍ ＨＣｌを用いて２とした後、溶媒を真空中で除去し、粗残渣をトルエン（１×５０ｍｌ）で追い出した。粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２中２％ ＭｅＯＨに取り、濾過して、無機固体を除去した。濾液を濃縮すると、粗生成物が生じた。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２中２〜２０％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、｛（２Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝酢酸（４０ｍｇ，２ステップで７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ４２８．８。
【０１６３】
上記生成物（４０ｍｇ，０．０９３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２中に含む溶液を０℃に冷却し、ここに塩化オキサリル（５ｕｌ，ミリモル）及びＤＭＦ（１０ｕｌ）を添加した。３０分後更に塩化オキサリル（５ｕｌ）を添加し、１５分後に更に塩化オキサリル（９ｕｌ）を添加した。０℃で全部で７５分の反応時間が経過した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（３×２０ｍｌ）で追い出した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に取り、４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ベンゼンエタナミン（１９．３ｍｇ，０．１０２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中に含む溶液に添加した。室温で１５分間撹拌した後、粗な反応混合物を濃縮し、トルエン（１×２０ｍｌ）で追い出し、ＣＨＣｌ３中５〜２０％ ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（１０ｍｇ，２ステップで１８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ５９９．９。
【実施例１１】
【０１６４】
２−［（２Ｒ）−１−（２−ナフチル［３５Ｓ］スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド
【０１６５】
【化２９】
【０１６６】
［３５Ｓ］ナフチレンスルホン酸（８５／１５ １−異性体／２−異性体）のエタノール溶液に炭酸水素ナトリウム（３ｍｇ）を添加する。次いで、溶液を窒素流下で濃縮乾固し、真空中で２時間乾燥する。ジクロロメタン（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（２ｕｌ）を添加した後塩化オキサリル（７５ｕｌ）を添加する。ガスの蓄積を抑えるために周期的にガス抜きしながら反応混合物を室温で１８時間エージングする。反応混合物を水（３ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、層を分離する。次いで、反応混合物を１０％ 炭酸水素ナトリウム溶液（２×５ｍｌ）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で２回乾燥し、濾過して、［３５Ｓ］ナフチレンスルホニルクロリド（ジクロロメタン中のストック溶液）を９０％の放射線化学収率で得る。
【０１６７】
２−［（２Ｒ）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］−Ｎ−［２−（４−シアノフェニル）エチル］アセトアミド（６．５ｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルピリジン（５ｍｇ）をピリジン（２０ｕｌ）中に加熱しながら溶解させる。［３５Ｓ］ナフチレンスルホニルクロリド（３５０ｍＣｉ）のジクロロメタン溶液を６５℃で約７５ｕｌの容量まで蒸留し、アミン溶液に添加する。混合物を室温で一晩エージングする。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）にクエンチし、飽炭酸水素ナトリウム溶液（２×２ｍｌ）及びブライン（１×２ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−［（２Ｒ）−１−（２−ナフチル［３５Ｓ］スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］−Ｎ−［２−（４−シアノフェニル）エチル］アセトアミドを得る。２−異性体［３５Ｓ］スルホンアミドの放射線化学収率は平均４〜５％である。
【０１６８】
粗な［３５Ｓ］シアノ−スルホンアミドをエタノール（１ｍｌ）中に溶解し、溶液にＨＣｌガスを５分間通気する。反応混合物を室温で一晩エージングし、濃縮し、生じた残渣をエタノール（５ｍｌ）中に再溶解する。エチレンジアミン（１００ｕｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間エージングする。粗な反応混合物を濃縮し、２０／８０ ＣＨ３ＣＮ／０．１％ ＴＦＡ中に溶解し、Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ Ｃ８半分取カラムにかける。２９／７１ ＣＨ３ＣＮ／０．１％ ＴＦＡで溶離すると、放射線化学的に純粋な標記化合物が生じる。残存する不純物を除去するために半分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ Ｃ８，２８／７２ ＣＨ３ＣＮ／０．１％ ＴＦＡ）により更に精製して、８．０ｍＣｉの放射線化学的にも化学的にも純粋な標記化合物を得る。
【０１６９】
下表にリストする化合物の製造において上記手順を用いた。出発物質は市販されているか、文献に記載されているか、または当業界で公知の方法に従って製造され得る。
【０１７０】
【表２】
【０１７１】
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｘは（１）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、（２）−（ＣＨ２）ｍＮＲｂＣ（Ｏ）−、（３）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、（４）−（ＣＨ）ｍＳ（Ｏ）ｍ−、（５）−（ＣＨ）ｍＯ−、（６）−（ＣＨ）ｍＮＲｂ−、（７）−Ｃ（Ｏ）−、（８）ＨＣ＝ＣＨ及び（９）−（ＣＨ２）ｍ−から選択され、ただしＸが−（ＣＨ２）ｍ−またはＨＣ＝ＣＨのときＲ１はＲａから選択される基で置換された（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
Ｙは（１）−Ｃ（Ｏ）−、（２）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（３）−ＳＯ２−及び（４）−ＣＨ２−から選択され；
Ｒ１は
（１）Ｒａから独立して選択される１〜３個の基で置換された（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（２）Ｒａ’から独立して選択される１〜３個の基で置換された（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（２）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＲｃ、
（３）
【化２】
（式中、
【化３】
は単結合または二重結合を表す）、
（４）（ＣＨ２）ｎ−ピラゾリル、
（５）場合によりＮＲｂＲｃまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、
（６）（ＣＨ２）ｎ−インダゾリル、
（７）（ＣＨ２）ｎ−メチレンジオキシフェニル、
（８）ピラジニル、
（９）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１０）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、
（１１）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、及び
（１２）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ
から選択され；
Ｒ２は（１）場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（２）Ｃ３−７シクロアルキル、（３）アリール及び（４）アラ−Ｃ１−４アルキルから選択され、前記アリール及びアルアルキルはハロゲン、場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ及びＮＲｂＲｃから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されていてもよく、前記アリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、イソキノリニル及びチエニルからなる群から選択され；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して（１）Ｈ、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１−６アルキル、（４）ヒドロキシ、（５）シアノ、（６）ニトロ、（７）Ｃ１−６アルコキシ及び（８）トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ４は（１）Ｈ、（２）場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（３）Ｃ３−７シクロアルキル、（４）（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ及び（５）（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲｂＲｃから選択され；
Ｒａは（１）−Ｏ−（ＣＨ２）ｑＮＲｂＲｃ、（２）−（ＣＨ２）ｑＮＲｂＲｃ、（３）−（ＣＨ２）ｑＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、（４）−（ＣＨ２）ｑＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（５）−（ＣＨ２）ｑＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（６）−（ＣＨ２）ｑＯＨ、（７）
【化４】
、（８）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（９）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、（１０）１−イミダゾリル、（１１）２−イミダゾリル、（１２）４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル及び（１３）１，２，４−トリアゾル−４−イルから選択され、前記したイミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル及びトリアゾリル環はそれぞれ場合により１〜２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく；
ＺはＯ、Ｓ及びＮ−Ｒｄから選択され；
Ｒａ’は（１）シアノ及び（２）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒｂ及びＲｃは独立して（１）Ｈ及び（２）Ｃ１−６アルキルから選択されるか、またはＲｂ及びＲｃは一緒になって場合により環ＯまたはＮ−Ｒｄ基を含有する４〜７員環を形成し；
ＲｄはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０〜１０であり；
ｐは１または２であり；
ｑは２〜１０である］
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が（１）−（ＣＨ２）ｎ’−（４−置換フェニル）（ここで、ｎ’は０〜５であり、置換基は場合によりＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾル−４−イル、モルホリノ、（ＣＨ２）２−８ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−８ＮＨ２及びＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）、（２）−（ＣＨ２）ｎ”−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）、または（３）−（ＣＨ２）ｎ”−ＮＨ２（ここで、ｎ”は２〜８である）である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲｂ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉａ：
【化５】
［式中、Ｙは−ＳＯ２−、−ＣＯ−またはＣＨ２であり；Ｒ２は場合により置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり；Ｒ３ａは水素またはハロゲンであり；Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１は（１）−（ＣＨ２）ｎ’−（４−置換フェニル）（ここで、ｎ’は０〜５であり、置換基は場合によりＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾル−４−イル、モルホリノ、（ＣＨ２）２−８ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−８ＮＨ２及びＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）、（２）−（ＣＨ２）ｎ”−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）、または（３）−（ＣＨ２）ｎ”−ＮＨ２（ここで、ｎ”は２〜８である）である］
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が３，４−ジクロロフェニル、２−ナフチルまたは２，４，６−トリメチルフェニルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
２−キノキサリノン環の３位の立体配置がＲである請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−（ＣＨ２）０−２−（４−置換フェニル）（ここで、置換基は場合によりＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１−イミダゾリル及び１，２，４−トリアゾル−４−イルから選択される）であり、Ｒ２が３，４−ジクロロフェニルまたは２−ナフチルであり、ＹがＳＯ２である請求の範囲第６項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が−（ＣＨ２）３−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）または（ＣＨ２）５−７−ＮＨ２であり、Ｒ２が３，４−ジクロロフェニルまたは２−ナフチルであり、ＹがＳＯ２である請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
治療有効量の請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療または予防を要する患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む疼痛及び炎症の治療または予防方法。
【請求項１１】
治療を要する患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与するステップを含む骨関節症、反復運動痛、歯痛、ガン痛、筋膜痛、筋肉損傷痛、線維筋痛、周術期痛の治療方法。
【請求項１２】
治療または予防を要する患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与するステップを含む慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、鼻炎、膵炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎、炎症性皮膚疾患、関節リウマチ、火傷を伴う外傷により生ずる浮腫、捻挫または骨折、術後介入、骨関節症、リウマチ疾患、腱滑膜炎または痛風に起因する炎症性疼痛の治療または予防方法。
【請求項１３】
治療または予防を要する患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与するステップを含むアンギナ、月経またはガンに関連する疼痛の治療または予防方法。
【請求項１４】
治療を要する患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与するステップを含む偏頭痛、糖尿病性血管障害、後毛細血管抵抗、インスリン炎を伴う糖尿病性症状、乾癬、湿疹、胃腸管または子宮の痙攣、クローン病、潰瘍性大腸炎または膵炎の治療または予防方法。
【請求項１５】
治療または予防を要する患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与するステップを含む神経障害性疼痛の治療または予防方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｘは（１）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、（２）−（ＣＨ２）ｍＮＲｂＣ（Ｏ）−、（３）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、（４）−（ＣＨ）ｍＳ（Ｏ）ｍ−、（５）−（ＣＨ）ｍＯ−、（６）−（ＣＨ）ｍＮＲｂ−、（７）−Ｃ（Ｏ）−、（８）ＨＣ＝ＣＨ及び（９）−（ＣＨ２）ｍ−から選択され、ただしＸが−（ＣＨ２）ｍ−またはＨＣ＝ＣＨのときＲ１はＲａから選択される基で置換された（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
Ｙは（１）−Ｃ（Ｏ）−、（２）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（３）−ＳＯ２−及び（４）−ＣＨ２−から選択され；
Ｒ１は
（１）Ｒａから独立して選択される１〜３個の基で置換された（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（２）Ｒａ’から独立して選択される１〜３個の基で置換された（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（２）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＲｃ、
（３）
【化２】
（式中、
【化３】
は単結合または二重結合を表す）、
（４）（ＣＨ２）ｎ−ピラゾリル、
（５）場合によりＮＲｂＲｃまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、
（６）（ＣＨ２）ｎ−インダゾリル、
（７）（ＣＨ２）ｎ−メチレンジオキシフェニル、
（８）ピラジニル、
（９）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１０）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、
（１１）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、及び
（１２）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ
から選択され；
Ｒ２は（１）場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（２）Ｃ３−７シクロアルキル、（３）アリール及び（４）アラ−Ｃ１−４アルキルから選択され、前記アリール及びアルアルキルはハロゲン、場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ及びＮＲｂＲｃから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されていてもよく、前記アリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、イソキノリニル及びチエニルからなる群から選択され；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して（１）Ｈ、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１−６アルキル、（４）ヒドロキシ、（５）シアノ、（６）ニトロ、（７）Ｃ１−６アルコキシ及び（８）トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ４は（１）Ｈ、（２）場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（３）Ｃ３−７シクロアルキル、（４）（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ及び（５）（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲｂＲｃから選択され；
Ｒａは（１）−Ｏ−（ＣＨ２）ｑＮＲｂＲｃ、（２）−（ＣＨ２）ｑＮＲｂＲｃ、（３）−（ＣＨ２）ｑＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、（４）−（ＣＨ２）ｑＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（５）−（ＣＨ２）ｑＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（６）−（ＣＨ２）ｑＯＨ、（７）
【化４】
、（８）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（９）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、（１０）１−イミダゾリル、（１１）２−イミダゾリル、（１２）４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル及び（１３）１，２，４−トリアゾル−４−イルから選択され、前記したイミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル及びトリアゾリル環はそれぞれ場合により１〜２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく；
ＺはＯ、Ｓ及びＮ−Ｒｄから選択され；
Ｒａ’は（１）シアノ及び（２）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒｂ及びＲｃは独立して（１）Ｈ及び（２）Ｃ１−６アルキルから選択されるか、またはＲｂ及びＲｃは一緒になって場合により環ＯまたはＮ−Ｒｄ基を含有する４〜７員環を形成し；
ＲｄはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０〜１０であり；
ｐは１または２であり；
ｑは２〜１０である］
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が（１）−（ＣＨ２）ｎ’−（４−置換フェニル）（ここで、ｎ’は０〜５であり、置換基は場合によりＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾル−４−イル、モルホリノ、（ＣＨ２）２−８ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−８ＮＨ２及びＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）、（２）−（ＣＨ２）ｎ”−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）、または（３）−（ＣＨ２）ｎ”−ＮＨ２（ここで、ｎ”は２〜８である）である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲｂ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉａ：
【化５】
［式中、Ｙは−ＳＯ２−、−ＣＯ−またはＣＨ２であり；Ｒ２は場合により置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり；Ｒ３ａは水素またはハロゲンであり；Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１は（１）−（ＣＨ２）ｎ’−（４−置換フェニル）（ここで、ｎ’は０〜５であり、置換基は場合によりＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾル−４−イル、モルホリノ、（ＣＨ２）２−８ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−８ＮＨ２及びＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）、（２）−（ＣＨ２）ｎ”−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）、または（３）−（ＣＨ２）ｎ”−ＮＨ２（ここで、ｎ”は２〜８である）である］
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が３，４−ジクロロフェニル、２−ナフチルまたは２，４，６−トリメチルフェニルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
２−キノキサリノン環の３位の立体配置がＲである請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−（ＣＨ２）０−２−（４−置換フェニル）（ここで、置換基は場合によりＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１−イミダゾリル及び１，２，４−トリアゾル−４−イルから選択される）であり、Ｒ２が３，４−ジクロロフェニルまたは２−ナフチルであり、ＹがＳＯ２である請求の範囲第６項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が−（ＣＨ２）３−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）または（ＣＨ２）５−７−ＮＨ２であり、Ｒ２が３，４−ジクロロフェニルまたは２−ナフチルであり、ＹがＳＯ２である請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
治療有効量の請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療または予防を要する患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む疼痛及び炎症の治療または予防方法。
【請求項１１】
治療を要する患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与するステップを含む骨関節症、反復運動痛、歯痛、ガン痛、筋膜痛、筋肉損傷痛、線維筋痛、周術期痛の治療方法。
【請求項１２】
治療または予防を要する患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与するステップを含む慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、鼻炎、膵炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎、炎症性皮膚疾患、関節リウマチ、火傷を伴う外傷により生ずる浮腫、捻挫または骨折、術後介入、骨関節症、リウマチ疾患、腱滑膜炎または痛風に起因する炎症性疼痛の治療または予防方法。
【請求項１３】
治療または予防を要する患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与するステップを含むアンギナ、月経またはガンに関連する疼痛の治療または予防方法。
【請求項１４】
治療を要する患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与するステップを含む偏頭痛、糖尿病性血管障害、後毛細血管抵抗、インスリン炎を伴う糖尿病性症状、乾癬、湿疹、胃腸管または子宮の痙攣、クローン病、潰瘍性大腸炎または膵炎の治療または予防方法。
【請求項１５】
治療または予防を要する患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与するステップを含む神経障害性疼痛の治療または予防方法。
【公表番号】特表２００６−５１１５５０（Ｐ２００６−５１１５５０Ａ）
【公表日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６０７３５（Ｐ２００４−５６０７３５）
【出願日】平成１５年１２月９日（２００３．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３９０５８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５４５８４
【国際公開日】平成１６年７月１日（２００４．７．１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月９日（２００３．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３９０５８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５４５８４
【国際公開日】平成１６年７月１日（２００４．７．１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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