本明細書に提供されたものは、ヘッジホッグ阻害剤を、単独で又は別の抗癌剤（例えば、パクリタキセル又はパクリタキセル剤、チロシンキナーゼ阻害剤（受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤）又はｍＴＯＲ阻害剤）と併用して被験者に投与することによって、ヘッジホッグ関連癌（例えば、神経内分泌癌、肉腫（例えば、軟骨肉腫及び骨肉腫のような筋骨格肉腫）から選択されたヘッジホッグリガンド依存性癌細胞増殖）、頭頚部癌、又は肺癌を治療又は予防するための方法及び組成物である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘッジホッグ阻害を必要とする被験者におけるヘッジホッグ関連癌又は腫瘍を治療する方法であって、前記方法は、被験者に、第１の抗癌剤と第２の抗癌剤とを、癌又は腫瘍を治療するのに十分な量で投与することを含み、前記第１の抗癌剤がヘッジホッグ阻害剤であり、並びに前記ヘッジホッグ関連癌又は腫瘍と前記第２の抗癌剤が、
ａ）前記ヘッジホッグ関連癌又は腫瘍が肉腫であり、並びに前記第２の抗癌剤が、ｍＴＯＲ阻害剤、ドキソルビシン、シスプラチン、イフォスファミド、又はメトトレキサートの１つまたはそれより多くから選択されることと、
ｂ）前記ヘッジホッグ関連癌又は腫瘍が神経内分泌癌であり、並びに前記第２の抗癌剤が、チロシンキナーゼ阻害剤であることと、
ｃ）前記ヘッジホッグ関連癌又は腫瘍が頭頚部扁平上皮癌であり、並びに前記第２の抗癌剤がチロシンキナーゼ阻害剤であることと、
ｄ）前記ヘッジホッグ関連癌又は腫瘍が膵臓癌であり、並びに前記第２の抗癌剤がパクリタキセル剤であることと、
ｅ）前記ヘッジホッグ関連癌又は腫瘍が膵臓癌であり、並びに前記第２の抗癌剤がＶＥＧＦ阻害剤であることと、
ｆ）前記ヘッジホッグ関連癌又は腫瘍が肺癌であり、並びに前記第２の抗癌剤がスニチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、又はソラフェニブから選択されるチロシンキナーゼ阻害剤であることと、からなる群からそれぞれ選択される、方法。
【請求項２】
被験者でのチロシンキナーゼ阻害剤による療法後に、ヘッジホッグ関連癌又は腫瘍の再発を低減又は予防する方法であって、前記方法は、癌又は腫瘍の再増殖又は再発を低減又は阻害するのに十分な量で、ヘッジホッグ阻害剤を被験者に投与することを含み、前記被験者が前記チロシンキナーゼ阻害剤による療法を実施中又は実施された被験者であり、並びにヘッジホッグ関連癌又は腫瘍が肺癌又は頭頚部扁平上皮細胞癌である、方法。
【請求項３】
前記ヘッジホッグ阻害剤が、腫瘍細胞、腫瘍微小環境、又はヘッジホッグリガンドに反応する他の残存病変の１つ又はそれより多くを標的とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ヘッジホッグ阻害剤がＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ拮抗剤である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
前記ヘッジホッグ阻害剤が、式Ｉの化合物：
【化１６】

、又はその薬剤的に許容し得る塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ヘッジホッグ阻害剤が、式Ｉの化合物：
【化１７】

、又はその薬剤的に許容し得る塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記肉腫が、骨の肉腫、軟組織の肉腫、滑液膜の肉腫、脂肪肉腫、筋骨格肉腫、軟骨の肉腫、軟骨肉腫又は骨肉腫のうちの１つ又はそれより多くから選択される、請求項１又は５に記載の方法。
【請求項８】
前記ヘッジホッグ阻害剤が、ｍＴＯＲ阻害剤と同時に又は順次に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ヘッジホッグ阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤が、局所的又は転移性肉腫侵襲を低減又は阻害する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ヘッジホッグ阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤が再発した又は治療抵抗性骨肉腫を低減又は阻害する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ラパマイシン、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））、エベロリムス（ＲＡＤ００１、ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））、リダフォロリムス、ＡＰ２３５７３、ＡＺＤ８０５５、ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５、ＰＦ−４６９１５０２、ＧＤＣ０９８０、ＳＦ１１２６又はＯＳＩ−０２７のうちの１つ又はそれより多くから選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記神経内分泌癌が、膵臓、肺、虫垂、十二指腸、回腸、直腸、又は小腸の神経内分泌癌；副腎髄質、下垂体、副甲状腺、甲状腺内分泌島、膵臓内分泌島、呼吸管又は胃腸管に分散された内分泌細胞からの神経内分泌癌；あるいは、機能的又は非機能的癌様体神経内分泌癌のうちの１つ又はそれより多くから選択される、請求項１又は５に記載の方法。
【請求項１３】
前記ヘッジホッグ阻害剤が、前記チロシンキナーゼ阻害剤と同時に又は順次に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ヘッジホッグ阻害剤が、前記チロシンキナーゼ阻害剤による治療が開始される前に、又は前記チロシンキナーゼ阻害剤による治療が終了した後に投与され、若しくは互いに部分的に重複し、並びにそのいずれかが他の薬剤による治療が終了した後に、単独投与薬剤として継続される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ヘッジホッグ関連癌又は腫瘍が、頭頚部扁平上皮癌であり、並びに前記チロシンキナーゼ阻害剤がＥＧＦＲ−チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項１、２、５又は６に記載の方法。
【請求項１６】
前記ヘッジホッグ阻害剤が、前記ＥＧＦＲ−チロシンキナーゼ阻害剤と同時又は順次投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ヘッジホッグ阻害剤が、前記ＥＧＦＲ−チロシンキナーゼ阻害剤による治療が終了した後に投与されるか、又は互いに部分的に重複して投与され、並びに前記ＥＧＦＲ−チロシンキナーゼ阻害剤による治療が終了した後に、単独投与薬剤として継続される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記肺癌が、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌から選択される、請求項１、２、５又は６に記載の方法。
【請求項１９】
前記ヘッジホッグ阻害剤が、前記チロシンキナーゼ阻害剤と同時又は順次に投与され、前記チロシンキナーゼ阻害剤がゲフィチニブである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ヘッジホッグ阻害剤が、ゲフィチニブによる治療が終了した後に投与されるか、又は互いに部分的に重複して投与され、並びにゲフィチニブによる治療が終了した後に単独投与薬剤として継続される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、スニチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、又はソラフェニブから選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＥＧＦＲ−チロシンキナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、バンデタニブ、ＢＩＢＷ２９９２又はＸＬ−６４７のうちの１つ又はそれより多くから選択される小分子ＥＧＦＲ−チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＥＧＦＲ−チロシンキナーゼ阻害剤が、セツキマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、ネシツムマブ又はマツズマブから選択されるモノクローナル抗体である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
前記ヘッジホッグ関連癌又は腫瘍が膵臓癌であり、前記第２の抗癌剤がパクリタキセル剤である、請求項１又は５に記載の方法。
【請求項２５】
前記パクリタキセル剤が、アルブミン安定化ナノ粒子パクリタキセル製剤又はリポソーマルパクリタキセル製剤から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ヘッジホッグ阻害剤と前記パクリタキセル剤が、順次又は連続的に投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記ヘッジホッグ阻害剤の前記投与が、前記パクリタキセル剤による治療と重複し、並びに前記パクリタキセル又は前記パクリタキセル剤による治療が終了した後に継続する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ヘッジホッグ阻害剤と前記パクリタキセル剤が、ゲムシタビン、シスプラチン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、抗−ＶＥＧＦ抗体）、ロイコボリン、オキサリプラチン、又はそれらの組み合わせから選択される第３の抗癌剤と併用して投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記被験者が、第３の抗癌剤、手術及び／又は放射線療法による治療を実施中、又は実施した患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記被験者が、１つ又はそれより多くの追加の抗癌剤、手術及び／又は放射線療法による治療を実施中、又は実施した患者である、請求項２に記載の方法。
【請求項３１】
前記第３の抗癌剤が、インシュリン様成長因子受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、フォルフィリノクス、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、細胞毒性剤又は細胞増殖抑制剤のうちの１つ又はそれより多くから選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記１つ又はそれより多くの抗癌剤が、インシュリン様成長因子受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、フォルフィリノクス、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、細胞毒性剤又は細胞増殖抑制剤のうちの１つ又はそれより多くから選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記ヘッジホッグ阻害剤と前記第２の又は第３の抗癌剤が、別個の又は同一の医薬組成物で同時に投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記ヘッジホッグ阻害剤と前記第２の又は第３の抗癌剤が、順次に投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、経口投与量として、１日当たり、少なくとも約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８７．５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、又は約１５０ｍｇで被験者に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３６】
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、約１週、２週、３週、４週又はそれより多くの週の期間、毎日被験者に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３７】
第３の抗癌剤、手術又は放射線療法のうちの１つ又はそれより多くから選択された癌治療を更に含む、請求項５に記載の方法。
【請求項３８】
第３の抗癌剤、手術又は放射線療法のうちの１つ又はそれより多くから選択された癌治療を更に含む、請求項６に記載の方法。
【請求項３９】
前記ヘッジホッグ阻害剤が、癌治療前に、癌治療と同時に、治療後に、又は癌の寛解状態中に、前記被験者に投与される、請求項３７又は３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ヘッジホッグ阻害剤が、
前記ヘッジホッグ関連癌又は腫瘍の第一選択治療、
前記ヘッジホッグ関連癌又は腫瘍の第二選択治療、
前記ヘッジホッグ関連癌又は腫瘍の第三又は第四選択治療、
術前補助療法、或いは、
補助療法、の１つ又はそれより多くの治療として投与される、請求項１又は５に記載の方法。
【請求項４１】
前記ヘッジホッグ阻害剤が、前記ヘッジホッグ関連癌又は腫瘍の外科的切除／除去の前又は後に、被験者に投与される、請求項１、２、５又は６のうちのいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記ヘッジホッグ阻害剤が、前記ヘッジホッグ関連癌又は腫瘍の放射線療法前、放射線療法中又はその後に、被験者に投与される、請求項１、２、５又は６のうちのいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
腫瘍サイズ、ヘッジホッグレベル又はシグナル伝達、間質活性化、１つ又はそれより多くの癌マーカーのレベル、新しい病巣の出現速度、新しい疾患関連症状の出現、軟組織腫瘤のサイズ、生活の質、又は臨床転帰に関連する任意の他のパラメータのうちの１つ又はそれより多くでの変化に関して、前記被験者を監視する工程を更に含む、請求項１、２、５又は６のうちのいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記被験者からの核酸又は蛋白質を分析する工程を更に含む、請求項１、２、５又は６のうちのいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
ヘッジホッグリガンド、ヘッジホッグリガンドをコードする核酸、又は前記ヘッジホッグシグナル伝達の上流又は下流成分のうちの１つ又はそれより多くが分析される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ヘッジホッグリガンドが、血液中、尿中、循環する腫瘍細胞中、腫瘍生検中又は骨髄生検中で検出される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ＥＧＦＲ遺伝子又は遺伝子生成物中の変化の存在又は不在を検出するために、前記腫瘍、前記癌細胞又は前記被験者からのサンプルを評価する工程を更に含む、請求項１、２、５又は６のうちのいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
ヘッジホッグ阻害剤と併用してのＥＧＦＲ阻害剤を含む治療に反応する傾向を有するとして腫瘍、癌細胞、又は被験者を同定又は選択する工程を更に含み、前記ＥＧＦＲ遺伝子又は遺伝子生成物の前記変化の存在が、前記治療に対する増加した反応性の指標である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＥＧＦＲ遺伝子又は遺伝子生成物中の前記変化が、ＥＧＦＲエクソン欠失、及び／又はエクソン突然変異である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
請求項１〜４９のうちのいずれかに記載の前記ヘッジホッグ関連腫瘍又は癌の治療で使用されるための組成物。
【請求項５１】
薬剤的に許容し得る担体又は賦形剤中に、ヘッジホッグ阻害剤とパクリタキセル若しくはパクリタキセル剤、チロシンキナーゼ阻害剤、又はｍＴＯＲ阻害剤とを含む医薬組成物。
【請求項５２】
請求項５１に記載の前記医薬組成物を製造するための方法。
【請求項５３】
ヘッジホッグ阻害剤とパクリタキセル若しくはパクリタキセル剤、チロシンキナーゼ阻害剤、又はｍＴＯＲ阻害剤、並びにヘッジホッグ関連癌又は腫瘍の治療のための使用に関する使用説明書を含むキット。

【図１７】

【図２０Ａ】

【図２０Ｂ】

【図２０Ｃ】

【図１】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５Ａ】

【図１５Ｂ】

【図１５Ｃ】

【図１５Ｄ】

【図１５Ｅ】

【図１５Ｆ】

【図１５Ｇ】

【図１６−１】

【図１６−２】

【図１８】

【図１９】

【図２１−１】

【図２１−２】

【図２２−１】

【図２２−２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７Ａ】

【図２７Ｂ】

【図２８Ａ】

【図２８Ｂ】

【図２９Ａ】

【図２９Ｂ】

【図２９Ｃ】

【図２９Ｄ】

【図３０Ａ】

【図３０Ｂ】

【図３０Ｃ】

【図３０Ｄ】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【公表番号】特表２０１３−５１１５４９（Ｐ２０１３−５１１５４９Ａ）
【公表日】平成２５年４月４日（２０１３．４．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４０１２１（Ｐ２０１２−５４０１２１）
【出願日】平成２２年１１月１９日（２０１０．１１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５７５３４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６３３０９
【国際公開日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【出願人】（５０９１０１８８２）インフィニティー　ファーマシューティカルズ，　インコーポレイテッド (4)
【Ｆターム（参考）】