ヘテロアリールチオメチルピリジン誘導体
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｘは、
【化２】
で表される基等を示し、Ｙは、
【化３】
で表される基等を示し、Ａｒ１は、
【化４】
で表される基等を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【化１】
［式中、Ｘは、
【化２】
で表される基等を示し、Ｙは、
【化３】
で表される基等を示し、Ａｒ１は、
【化４】
で表される基等を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロアリールチオメチルピリジン誘導体を有効成分として含有する神経ペプチドＹ受容体拮抗剤に関する。さらに、新規なヘテロアリールチオメチルピリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経ペプチドＹ（以下ＮＰＹと称す）は３６アミノ酸からなるペプチドであり、１９８２年、立元等によりブタ脳より初めて単離された（例えば、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２９６巻、６５９頁（１９８２年）参照）。ＮＰＹは中枢神経系及び末梢神経系に広く分布し、神経系における最も多量に存在するペプチドの一つとして、生体において多様な機能を司っている。すなわち、ＮＰＹは中枢においては食欲促進物質として働くとともに、各種ホルモンの分泌又は神経系の作用を介して脂肪蓄積を顕著に促進する。ＮＰＹの脳室内連続投与はこれらの作用に基づき、肥満及びインスリン抵抗性を誘発することが知られている。また、感情の制御や中枢自律神経系の機能等にも関係している。更に、末梢では、ＮＰＹは交感神経終末にノルエピネフリンと共存し、交感神経系の緊張性と関係している。ＮＰＹの末梢投与は血管収縮を引き起こし、またノルエピネフリンを初めとする他の血管収縮物質の作用を増強することが知られている（例えば、インターナショナル・ジャーナル・オブ・オベシティー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ）、１９巻、５１７頁（１９９５年）、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３３巻、１７５３頁（１９９３年）、ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、９５巻、４１９頁（１９８８年）、及びフロンティアーズ・イン・ニューロエンドクリノロジー（Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、２７巻、３０８頁（２００６年）参照）。ＮＰＹの機能は中枢又は末梢神経系に存在するＮＰＹ受容体と結合することにより発現される。したがって、ＮＰＹのＮＰＹ受容体との結合を阻害すれば、ＮＰＹの作用発現を阻止することができる。その結果、ＮＰＹのＮＰＹ受容体結合に拮抗する物質はＮＰＹが関与する各種の疾患、例えば高血圧、動脈硬化症、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、不安症、アルコール依存症、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の予防又は治療における有用性が期待できる（例えば、トレンド・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１５巻、１５３頁（１９９４年）参照）。
【０００３】
また、ＮＰＹの近縁誘導体がＮＰＹ受容体に結合し、ＮＰＹの活性に拮抗することが述べられている（例えば、欧州特許３５５７９４号、デンマーク特許３８１１１９３号及びジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３７巻、８１１頁（１９９４年）参照）。
【０００４】
また、最近、ある種のペプチドがＮＰＹのＮＰＹ受容体との結合を阻害することが明らかとなった（ＷＯ９４／００４８６号公報及び特開平６−１１６２８４号参照）。
【０００５】
しかしながら、これらのペプチド性化合物は医薬として開発するには大きな問題点を抱えている。即ち、これら高分子量のペプチド類は、一般に生体内での安定性が悪く、また持続性も短い。
【０００６】
更に、これら化合物は、通常、経口吸収性や脳内移行性は殆ど期待できない化合物群である。
【０００７】
一方、ある種の非ペプチド性化合物がＮＰＹのＮＰＹ受容体との結合を阻害し、ＮＰＹの活性に拮抗することが明らかとなった（例えば、特開平６−２９３７９４号公報及びドイツ特許ＤＥ４３０１４５２−Ａ１号公報参照）。
【０００８】
しかしながら、これらの非ペプチド性ＮＰＹ拮抗剤は構造的に本発明化合物とは全く異なっており、本発明に何ら示唆を与えるものではない。
【０００９】
また、ＮＰＹ Ｙ１アンタゴニスト作用を有する化合物として、下記化合物（Ａ）
【００１０】
【化１】
が開示されている（ＷＯ９７／３４８７３号公報参照）。
【００１１】
しかしながら、本発明に係る化合物は、アリルオキシカルボニルアミノフェニル基及びチアジアゾリル基を有していない。
【００１２】
また、本発明に係る化合物は、前記化合物（Ａ）に比べて、ＮＰＹ Ｙ１アンタゴニスト活性が高いため、及び／又はヒトにおけるＰ糖タンパク質の基質性が低く、脳からの排出が低いため、医薬としてより有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、ＮＰＹ Ｙ１アンタゴニスト活性が高く、及び／又はヒトにおけるＰ糖タンパク質の基質性の低い新規な化合物を提供することにある。また、ＰＥＴリガンド候補となる化合物を提供することも本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、ＮＰＹ Ｙ１アンタゴニスト活性が高く、及び／又はヒトにおけるＰ糖タンパク質の基質性の低い新規ヘテロアリールチオメチルピリジン化合物を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、
式（Ｉ）
【００１５】
【化２】
【００１６】
［式中、
Ｘは、
【００１７】
【化３】
からなる群より選択される基を示し；
Ｙは、
【００１８】
【化４】
からなる群より選択される基を示し；
Ａｒ１は、
【００１９】
【化５】
からなる群より選択される基を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００２０】
本発明に係る化合物（Ｉ）は、ＮＰＹ拮抗作用を有しているため、ＮＰＹが関与する各種の疾患、例えば高血圧、動脈硬化症、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、不安症、アルコール依存症、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の治療及び／又は予防に有用である。
【００２１】
また、本発明に係る化合物（Ｉ）は、ヒトにおけるＰ糖タンパク質の基質性が低く、医薬として有用である。
【００２２】
また、本発明に係る化合物（Ｉ）中のＣを１１Ｃに、又はＦを１８Ｆで標識した化合物は、ＰＥＴリガンドとして有用である。
【発明の効果】
【００２３】
式（Ｉ）で表される本発明に係るヘテロアリールチオメチルピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、強力なＮＰＹ拮抗作用を有しており、ＮＰＹが関与する各種の疾患、例えば、高血圧、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば高血圧、動脈硬化症、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、不安症、アルコール依存症、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障の治療及び／又は予防に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下に、本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化合物について更に説明する。
【００２５】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００２６】
「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
【００２７】
本発明に係る式（Ｉ）
【００２８】
【化６】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物について、更に具体的に開示するために、式（Ｉ）において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。
【００２９】
Ｘは、
【００３０】
【化７】
からなる群より選択される基を示す。
【００３１】
これらのうち、Ｘとしては、
【００３２】
【化８】
から選択される基が好ましい。
【００３３】
Ｙは、
【００３４】
【化９】
からなる群より選択される基を示す。
【００３５】
これらのうち、Ｙとしては、
【００３６】
【化１０】
から選択される基が好ましい。
【００３７】
Ａｒ１は、
【００３８】
【化１１】
からなる群より選択される基を示す。
【００３９】
これらのうち、Ａｒ１としては、
【００４０】
【化１２】
から選択される基が好ましい。
【００４１】
以上で説明した、Ｘ、Ｙ及びＡｒ１の好ましい態様は、いずれを組み合わせてもよい。
【００４２】
式（Ｉ）で表される化合物としては、具体的には、例えば、
６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
６−｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピリジン−２−アミン、
６−｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−［（３−エキソ）−３−フルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル］−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）ピリジン−２−アミン、
４−（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル）−６−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピリジン−２−アミン、
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−ブチル−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−アミン、
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−アミン、
６−（｛［４−（フルオロメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
６−（｛［５−エチル−４−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、又は
６−（｛［５−シクロプロピル−４−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００４３】
また、式（Ｉ）で表される化合物中のＣを１１Ｃに、又はＦを１８Ｆで標識することによって、ＰＥＴリガンドとして用いることもできる。
【００４４】
式（（Ｉ）で表される化合物中のＣを１１Ｃに、又はＦを１８Ｆに置き換えた化合物は、当業者が通常用いる方法又はこれに準じた方法によって製造することができる。
【００４５】
ＰＥＴリガンド候補化合物としては、具体的には、例えば、上記に記載した化合物のうち、
６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
６−（｛［４−（フルオロメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、又は
６−（｛［５−エチル−４−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン中のＦを１８Ｆに置き換えた化合物が好ましい。
【００４６】
また、６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
６−（｛［４−（フルオロメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、又は
６−（｛［５−エチル−４−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミンは、ヒトにおけるＰ糖タンパク質の基質性がとりわけ低い化合物である。
【００４７】
本発明に係る化合物の好ましい態様は、ＮＰＹ Ｙ１アンタゴニスト活性が高く、かつ、ヒトにおけるＰ糖タンパク質の基質性が低い化合物である。
【００４８】
また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、ＮＰＹ Ｙ１アゴニスト活性が高い化合物である。
【００４９】
また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、ヒトにおけるＰ糖タンパク質の基質性が低い化合物である。
【００５０】
次に、本発明に係る化合物の製造方法について説明する。本発明に係る化合物は、以下に示す方法、参考例又は実施例に記載の方法により製造することができる。ただし、本発明化合物の製造方法は、これら反応例に限定されるものではない。
【００５１】
本発明に係る化合物（Ｉ−１）
【００５２】
【化１３】
［式中、Ａｒ１１は、
【００５３】
【化１４】
で表される基を示し、他の記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
【００５４】
【化１５】
［式中、Ｌ１はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＯＴｆ）等の脱離基を示し、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｐｒｏ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｌ２はメタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等を示し、Ａｒ’１＝Ｓは、
【００５５】
【化１６】
で表される化合物を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程１）
本工程は、化合物（１）と化合物（２）とを反応させることにより、化合物（３）を製造する方法である。
【００５６】
用いられる化合物（２）の量は、化合物（１）１当量に対して、通常２．０乃至２０．０当量、好ましくは、２．０乃至１０．０当量である。
【００５７】
また、反応系中に塩基を加えて本反応を行ってもよい。
【００５８】
該塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
【００５９】
該塩基の量は、化合物（１）１当量に対して、通常１．０乃至１０．０当量、好ましくは、１．０乃至５．０当量である。
【００６０】
本工程に用いられる化合物（１）は、参考例に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
【００６１】
また、本工程において用いられる化合物（２）ＸＨは、
【００６２】
【化１７】
で表される基を意味する。
【００６３】
化合物（２）ＸＨは、市販の化合物を用いるか、或いは、市販の化合物を用いて参考例に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した化合物を用いることができる。
【００６４】
反応温度は、通常０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、室温乃至１００℃である。
【００６５】
反応時間は、通常１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、１０分間乃至２４時間である。
【００６６】
用いられる反応溶媒は、本反応に支障をきたすものでなければ、いかなるものを用いてもよいが、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦと略すこともある）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦと略すこともある）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡと略すこともある）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯと略すこともある）、ジメトキシエタン（ＤＭＥと略すこともある）、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル等が挙げられる。
【００６７】
このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程２）
本工程は、前記工程１で得られた化合物（３）の有するエステルを加水分解することにより、カルボン酸化合物（４）を製造する方法である。
【００６８】
エステルとしては、例えば、メチルエステル、エチルエステル等が挙げられる。
【００６９】
本工程における反応は、文献（例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、例えば、メタノール中、水酸化ナトリウムを用いて化合物（３）を化合物（４）に変換することができる。
【００７０】
このようにして得られる化合物（４）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程３）
本工程は、塩基の存在下、化合物（４）、ｔｅｒｔ−ブタノール及びジフェニルホスホリルアジドを反応させることにより、化合物（５）を製造する方法である
本工程において用いられる塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
【００７１】
用いられる塩基の量は、化合物（４）１当量に対して、通常１．０乃至１０．０当量、好ましくは、１．０乃至５．０当量である。
【００７２】
上記反応は、ｔｅｒｔ−ブタノール、または、ｔｅｒｔ−ブタノールと有機溶媒の混合溶液中で行うことができる。
【００７３】
該有機溶媒としては、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル等が挙げられる。
【００７４】
用いられるジフェニルホスホリルアジドの量は、化合物（４）１当量に対して、通常１．０乃至１０．０当量、好ましくは、１．０乃至５．０当量である。
【００７５】
用いられるｔｅｒｔ−ブタノールの量は、化合物（４）１当量に対して、通常１．０当量乃至大過剰量である。
【００７６】
反応温度は、通常０℃乃至１５０℃、好ましくは、室温乃至１００℃である。
【００７７】
反応時間は、通常１０分間乃至４８時間、好ましくは、１０分間乃至２４時間である。
【００７８】
このようにして得られる化合物（５）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程４）
本工程は、化合物（５）の有するヒドロキシ基の保護基Ｐｒｏ１を除去することにより、化合物（６）を製造する方法である。
【００７９】
本工程における反応は、文献（例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
【００８０】
Ｐｒｏ１として、テトラヒドロピラニル基を用いる場合には、例えば、エタノール、メタノール等の溶媒中、化合物（５）とｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物とを反応させることにより、化合物（６）を得ることができる。
【００８１】
このようにして得られる化合物（６）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程５）
本工程は、塩基の存在下、化合物（６）と化合物（７）とを反応させることにより、化合物（８）を製造する方法である。
【００８２】
本工程において用いられる塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム等が挙げられる。
【００８３】
該塩基の量は、化合物（６）１当量に対して、通常１．０乃至１０．０当量、好ましくは、１．０乃至５．０当量である。
【００８４】
用いられる化合物（７）の量は、化合物（６）１当量に対して、通常１．０乃至１０．０当量、好ましくは、１．０乃至５．０当量である。
【００８５】
用いられる化合物（７）としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド等が挙げられる。
【００８６】
反応温度は、通常０℃乃至１００℃、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
【００８７】
反応時間は、通常１０分間乃至４８時間、好ましくは１０分間乃至２４時間である。
【００８８】
本工程において用いられる溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン等が挙げられる。
【００８９】
このようにして得られる化合物（８）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程６）
本工程は、塩基の存在下、化合物（８）と化合物（９）とを反応させることにより、化合物（１０）を製造する方法である。
【００９０】
用いられる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロウンデセン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム等が挙げられる。
【００９１】
該塩基の量は、化合物（８）１当量に対して、通常１．０当量乃至１０．０当量、好ましくは、１．０当量乃至５．０当量である。
【００９２】
用いられる化合物（９）の量は、化合物（８）１当量に対して、通常１．０乃至１０．０当量、好ましくは１．０乃至５．０当量である。
【００９３】
化合物（９）又はその許容される塩は、市販の化合物を用いるか、或いは、市販の化合物を用いて参考例に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した化合物を用いることができる。
【００９４】
反応温度は、通常０℃乃至１５０℃、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
【００９５】
反応時間は、通常１０分間乃至４８時間、好ましくは１０分間乃至２４時間である。
【００９６】
本工程において用いられる溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられる。
【００９７】
このようにして得られる化合物（１０）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程６−１）
本工程は、化合物（１０）中においてＡｒ’１が
【００９８】
【化１８】
である場合に、ＤＭＦ等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基の存在下、化合物（１０）とヨウ化メチルとを反応させることにより、化合物（１０−１）を製造する方法である。
【００９９】
用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム等が挙げられる。
【０１００】
該塩基の量は、化合物（１０）１当量に対して、通常１．０乃至１０．０当量、好ましくは、１，０乃至５．０当量である。
【０１０１】
用いられるヨウ化メチルの量は、化合物（１０）１当量に対して、通常１．０乃至１０．０当量、好ましくは、１．０乃至５．０当量である。
【０１０２】
反応温度は、通常０℃乃至１５０℃、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
【０１０３】
反応時間は、通常１０分間乃至４８時間、好ましくは、１０分間乃至２４時間である。
【０１０４】
用いられる溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられる。
【０１０５】
このようにして得られる化合物（１０−１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程７）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１０）又は化合物（１０−１）と化合物（１１）
【０１０６】
【化１９】
とを反応させることにより化合物（１２）を製造する方法である。
【０１０７】
Ｈａｌとしては、塩素原子又は臭素原子が好ましい。
【０１０８】
本工程において用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。
【０１０９】
該塩基の量は、化合物（１０）又は化合物（１０−１）１当量に対して、通常１．０乃至１０．０当量、好ましくは、１．０乃至５．０当量である。
【０１１０】
用いられる化合物（１１）の量は、化合物（１０）又は化合物（１０−１）１当量に対して、通常１．０乃至５．０ 当量、好ましくは、１．０乃至３．０当量である。
【０１１１】
反応温度は、通常０℃乃至１５０℃、好ましくは０℃乃至１００℃である。
【０１１２】
反応時間は、通常１０分間乃至４８時間、好ましくは、１０分間乃至２４時間である。
【０１１３】
本工程において用いられる溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられる。
【０１１４】
このようにして得られる化合物（１２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程８）
本工程は、化合物（１２）の有するＢｏｃ基を除去することにより、本発明に係る化合物（Ｉ−１）を製造する方法である。
【０１１５】
本工程における反応は、文献（例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
【０１１６】
このようにして得られる化合物（Ｉ−１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１１７】
また、本発明に係る化合物（Ｉ−２）
【０１１８】
【化２０】
［式中、Ａｒ１２は
【０１１９】
【化２１】
で表される基を示し、他の記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【０１２０】
【化２２】
［式中、Ａｒ’’１＝Ｓは、
【０１２１】
【化２３】
で表される化合物を示し、Ａｒ’１２は、
【０１２２】
【化２４】
で表される基を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程９）
本工程は、塩基の存在下、化合物（５）と化合物（１１）
【０１２３】
【化２５】
とを反応させることにより化合物（１３）を製造する方法である。
【０１２４】
本工程における反応は、前記工程７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
【０１２５】
このようにして得られる化合物（１３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１０）
本工程は、化合物（１３）の有するヒドロキシ基の保護基Ｐｒｏ１を除去することにより、化合物（１４）を製造する方法である。
【０１２６】
本工程における反応は、前記工程４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
【０１２７】
このようにして得られる化合物（１４）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１１）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１４）と化合物（７）とを反応させることにより、化合物（１５）を製造する方法である。
【０１２８】
本工程における反応は、前記工程５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
【０１２９】
このようにして得られる化合物（１５）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１２）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１５）と化合物（１６）とを反応させることにより、化合物（１７）を製造する方法である。
【０１３０】
本工程における反応は、前記工程６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。
【０１３１】
このようにして得られる化合物（１７）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１３）
本工程は、化合物（１７）の有するエステル基ＣＯＯＲを還元することにより、化合物（１８）を製造する方法である。
【０１３２】
本工程において用いられる還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−硫化メチル錯体等が挙げられる。
【０１３３】
該還元剤の量は、化合物（１７）１当量に対して、通常１．０乃至１０．０当量、好ましくは１．０乃至５．０当量である。
【０１３４】
反応時間は、通常１０分間乃至４８時間、好ましくは１０分間乃至２４時間である。
【０１３５】
反応温度は、通常−１００℃乃至１５０℃、好ましくは−７８℃乃至１００℃である。
【０１３６】
本工程において用いられる溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ＴＨＦ、トルエン、ジエチルエーテル、ヘキサン、メタノール、エタノール、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられる。
【０１３７】
このようにして得られる化合物（１８）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１４）
本工程は、化合物（１８）の有するＢｏｃ基を除去し、次いで、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオライド）で処理することにより、本発明に係る化合物（Ｉ−２）を製造する方法である。
【０１３８】
Ｂｏｃ基を除去する反応は、文献（例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
【０１３９】
Ｂｏｃ基を除去した後、ＤＡＳＴで処理することにより、ヒドロキシ基をフッ素化して、本発明に係る化合物を得る。
【０１４０】
用いられるＤＡＳＴの量は、化合物（１８）のＢｏｃ基を除去した化合物１当量に対して、通常１．０乃至１０．０当量、好ましくは１．０乃至５．０当量である。
【０１４１】
反応時間は、通常１０分間乃至４８時間、好ましくは１０分間乃至２４時間である。
【０１４２】
反応温度は、通常−１００℃乃至１００℃、好ましくは−７８℃乃至５０℃である。
【０１４３】
本工程において用いられる溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ＴＨＦ、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられる。
【０１４４】
このようにして得られる化合物（Ｉ−２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１４５】
本発明によって提供されるヘテロアリールチオメチルピリジン誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は、本発明に係る化合物（Ｉ）、及び該化合物（Ｉ）に包含される前記式（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）で表される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。
【０１４６】
具体的には、上記（Ｉ）の化合物が、当該分子内に例えばアミノ基、ピリジル基等に由来する塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。
【０１４７】
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
【０１４８】
また、本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。さらに、これらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
【０１４９】
本発明に係る化合物の医薬としての有用性は、例えば、下記の薬理試験例１又は２により具体的に証明される。
【０１５０】
薬理試験例１(ＮＰＹ結合阻害試験)
ヒトＮＰＹ Ｙ１受容体をコードするｃＤＮＡ配列［Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｌ０７６１５］を、発現ベクターｐＥＦ１ｘ（インビトロジェン社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをカチオン性脂質法［プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、８４巻、７４１３頁（１９８７年）参照］を用いて宿主細胞ＣＨＯ−Ｋ１ ＮＦＡＴ β−Ｌａｃｔａｍａｓｅ（Ａｕｒｏｒａ社）にトランスフェクトし、ＮＰＹ Ｙ１受容体発現細胞を得た。
【０１５１】
ＮＰＹ Ｙ１受容体を発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び２０，０００ｃｐｍの［１２５Ｉ］ペプタイドＹＹ（アマーシャム社製）とともに、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．５％ＢＳＡ、１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフルオリド及び０．１％バシトラシンを含むＨＢＳＳ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、２時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１μＭ ペプタイドＹＹ存在下で測定し、特異的［１２５Ｉ］ペプタイドＹＹ結合に対する被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３１巻、２０９０頁（１９９２年）参照］。その結果を表に示す。
【０１５２】
【表１】
【０１５３】
また、前記化合物（Ａ）のＷＯ９７／３４８７３号公報に記載のＩＣ５０値は、０．３３（ｎＭ）であった。
【０１５４】
上記に示すとおり、本発明化合物はＮＰＹ Ｙ１受容体に対するペプタイドＹＹ（ＮＰＹと同族物質）の結合を強力に阻害した。
【０１５５】
以上の結果、本発明に係る化合物（Ｉ）は、ＮＰＹが関与する各種の疾患、例えば高血圧、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の予防及び／又は治療剤、特に例えば過食症、肥満症、糖尿病等の予防及び／又は治療剤として有用である。
【０１５６】
薬理試験例２（Ｐ糖タンパク質の基質性についてのアッセイ）
Ｐ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の基質性を、、ヒトＰ糖タンパク質を発現する細胞を用い、経細胞輸送試験系で評価した。ヒトＰ糖タンパク質発現細胞は、宿主細胞としてブタ腎臓由来のＬＬＣ−ＰＫ１細胞を使用したもので、オランダ癌研究所（Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）のアルフレッド シンケル博士（Ｄｒ． Ａｌｆｒｅｄ Ｓｃｈｉｎｋｅｌ）より入手した［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、９６巻、１６９８頁（１９９５年）参照］。 ２４ウェル・ＨＴＳ・マルチウェル・インサートシステム （ベクトン・ディッキンソン社製）のフィルターメンブレン上に、０．１５ ｍｉｌｌｉｏｎ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度になるように細胞を播種した。細胞による単層膜を形成するため約１週間細胞培養を行った。マルチウェル・インサートシステムは２つのコンパートメント（頂側膜側＝Ａｐｉｃａｌ側及び側底膜側＝Ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ側）に分かれる。輸送実験前に両側（Ａｐｉｃａｌ側及びＢａｓｏｌａｔｅｒａｌ側） の細胞培養液をアッセイ緩衝液 （１０ ｍＭ Ｈｅｐｅｓ （ｐＨ ７．４） を含んだＨａｎｋ’ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ （ＨＢＳＳ）） に交換した。約１時間後、Ａｐｉｃａｌ→Ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ （Ａ→Ｂ）の輸送に関しては、Ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ 側をアッセイ緩衝液 ０．５ ｍＬに、Ａｐｉｃａｌ側を１ μＭ被験化合物入りのアッセイ緩衝液 ０．５ ｍＬに交換し、輸送実験を開始した。３時間後、Ａｐｉｃａｌ、Ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ 両側から５０ μＬずつ測定用サンプルとして採取した。Ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ→Ａｐｉｃａｌ（Ｂ→Ａ）輸送に関してはこの逆の操作を行った。被験化合物添加側をｄｏｎｏｒ、他方をｒｅｃｅｉｖｅｒとする。細胞単層膜の形成は、被験化合物と共に０．５ μＭ Ｄｅｘｔｒａｎ Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ （３０００ ＭＷ） をｄｏｎｏｒ側に添加しておき、インキュベーション終了後、ｒｅｃｅｉｖｅｒ側への漏れを蛍光プレートリーダー （Ｅｘ ５９０ ｎｍ−Ｅｍ ６３５ ｎｍ） で測定することにより確認した。輸送実験終了後、測定用サンプルに内部標準物質入りアセトニトリルを等量添加した。測定用サンプルはＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用い測定し、相対検量線法により被験化合物濃度を計算した。 Ａ→Ｂ、Ｂ→Ａそれぞれに対して輸送された被験化合物の透過係数 （Ｐａｐｐ：式１） を算出した。また、Ａ→Ｂ、Ｂ→Ａの透過係数の比を求めた（ＢＡ／ＡＢ：式２）。ＢＡ／ＡＢをＰ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の基質性の指標とした［ドラッグ・メタボリズム・アンド・ディスポジション（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）、３１巻、１２５１頁（２００３年）参照］。その結果を表に示す。
【０１５７】
【表２】
【０１５８】
ヒトにおけるＰ糖タンパク質に関する上記アッセイにおいては、ＢＡ／ＡＢが３未満であることが好ましい。
式１：Ｐａｐｐ＝（０．５ｍＬ×ＣＲ）／（（ＣＤ＋ＣＲ）×３ｈｒ×Ａｒｅａ）
式２：ＢＡ／ＡＢ＝Ｐａｐｐ（Ｂ→Ａ）／Ｐａｐｐ（Ａ→Ｂ）Ａｒｅａ：フィルターの表面積、ＣＤ：３時間後のｄｏｎｏｒ側の被験化合物濃度、ＣＲ：３時間後のｒｅｃｅｉｖｅｒ側の被験化合物濃度
薬理試験例１及び２で用いた化合物（Ａ）は、特許文献７に記載の前記化合物である。
【０１５９】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、高血圧、腎臓病、電解質異常、血管れん縮、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状、概日リズムの変調、統合失調症、記憶障害、睡眠障害、認知障害等の中枢神経系疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高コレステロール血症、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば不妊、早産、性機能障害等の生殖系疾患、消化管系疾患、呼吸器系疾患、炎症性疾患又は緑内障等、また、例えばアテローム性動脈硬化症、性腺機能低下症、高アンドロゲン症、多嚢胞性卵巣症候群、多毛症、消化管運動障害、肥満に関連した胃食道逆流、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群、炎症、全身性脈管炎、変形性関節症、インシュリン抵抗性、気管支収縮、アルコール嗜好性、代謝異常症候群（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｘ）、アルツハイマー病、心肥大、左心室肥大、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール血症、例えば冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）、脳血管性疾患、脳卒中、末梢脈管疾患、突然死等の循環器系疾患、胆嚢疾患、癌（乳癌、子宮内膜癌、結腸癌）、息切れ、高尿酸血症、生殖能障害、腰痛又は麻酔薬過敏症等の処置剤として供することができる。本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
【０１６０】
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【０１６１】
本発明の化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
【０１６２】
通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行を阻止し、抑制し又は停止させるに必要な効果的薬物量を容易に決定し処理することができる。
【０１６３】
これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
【０１６４】
本発明化合物は代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用な他剤と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、本発明における投与はそのように解釈すべきである。本発明化合物と代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、原則として代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含される。
【０１６５】
糖尿病は複合因子によって引き起こされ、絶食状態における血漿中のグルコース濃度の上昇（高血糖症）によって特徴付けられる。糖尿病には一般に認知された二つの型がある。１型は、グルコースの活用を制御するホルモンであるインスリンの分泌不全によるインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）で、２型は、高血糖症を呈するインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）であり、高インスリン血症（血漿中のインスリン濃度が糖尿病でない患者と比較して同等若しくはむしろ高い）を呈する。１型の糖尿病は、通常注射による外来性インスリンの投与により治療される。しかしながら、２型の糖尿病は、主たるインスリン感受性組織、すなわち筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるグルコース及び脂肪の代謝を促進するインスリンの作用が低減するインスリン抵抗性が亢進する現象をしばしば示す。すなわち、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）患者において、血漿中のインスリン濃度は、その濃度が上昇時でさえ、顕著なインスリン抵抗性を克服するには不十分で、結果として患者が高血糖症に陥る。そのため、外来性インスリン単独投与による治療は困難を呈する。
【０１６６】
インスリン抵抗性は、未だ完全には理解されていないが、筋肉中におけるグルコース取り込み阻害、グルコースの酸化減退、グリコーゲンの蓄積、脂肪組織中における脂肪分解阻害並びに肝臓におけるグルコースの産生及び分泌の異常を来たす。糖尿病における高血糖の放置は高い疾病への羅患率及び死亡率と関係がある。２型の糖尿病では、循環器系の合併症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、脳卒中、末梢脈管疾患、高血圧、腎臓病、神経障害及び網膜症の亢進の危険性が増加する。
【０１６７】
インスリン非依存性糖尿病は、また心肥大、特に左心室肥大と関係がある（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｒ．Ｂ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０１：２２７１−２２７６（２０００））。左心室肥大の如き心肥大は慢性的な血圧上昇あるいは循環血液量の増加に起因するものである。左心室肥大（ＬＶＨ）は左心室質量の増加を含む左心室壁の肥厚化を特徴としており、体表面積あたりの左心室質量で表される指数、すなわち男性の場合１３１ｇ／ｍ２を超える数値、女性の場合１００ｇ／ｍ２を超える数値によって左心室肥大が定義づけられている（サヴェイジら、Ｔｈｅ Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ Ｓｔｕｄｙ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，７５（１Ｐｔ２）：２６−３３（１９８７））。
【０１６８】
左心室肥大はうっ血性心不全、虚血性心不全、循環器及びその他に起因する死、突然死及び脳卒中の如き循環器系疾患の発生率の増加に関与している。そのため、左心室肥大の退縮は循環器系疾患の低減と関係している。左心室肥大が進行した患者は、左心室肥大が退縮した患者よりも重篤な事態におちいる危険性が高いことが報告されている。
減量、ナトリウム摂取制限及び有酸素運動の如き非薬理的手法を含む現行の心肥大症に対する治療は、左心室の質量を減少させることができる（ガリ、Ｊ．Ｋら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，６：３８−４９（１９９７））。
【０１６９】
インスリン抵抗性を示すが２型糖尿病にまでは進行していない多くの患者でも症候群Ｘ（ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｘ）、又は多代謝異常症候群とも呼称される代謝異常症候群（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）に進行する危険性にも曝されている。耐糖能異常に到るまでの５〜１０年の期間も多くのホルモン失調症を伴い、内臓脂肪の蓄積、高血圧、インスリン抵抗性及び高脂血症を助長する（Ｂｊｏｒｎｓｔｏｐ，Ｐ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｅｄｓ．Ｂｅｌｆｏｒｅ，Ｆ．，Ｂｅｒｇｍａｎ．Ｒ．Ｎ．，ａｎｄ Ｍｏｌｉｎａｔｈ．Ｇ．Ｍ．，Ｆｒｏｎｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｋａｒｇｅｒ，１２：１８２−１９２（１９９３））。また、代謝異常症候群は内臓脂肪の蓄積、高インスリン血症、高血糖、症候群Ｘ、低ＨＤＬ血症及び高ＶＬＤＬ血症を伴うインスリン抵抗性で特徴付けられる。そのため、代謝異常症候群の種々の構成因子間の因果関係については不明な点もあるが、インスリン抵抗性が重要な役割を演じていると考えられる（Ｒｅｑｕｅｎ，Ｇ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３４．３７４：３８１（１９９６）；Ｄｅｓｐｒｅｓ，Ｊ−Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３４：９５２−９５７（１９９６）；Ｗａｊｃｈｅｎｂｅｒｇ，Ｂ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ／Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖ．１０：１９−２９（１９９４））。代謝異常症候群患者は、糖尿病に進行するしないに拘わらず上記した循環器系の合併症に進行する危険性に曝されている。左心室肥大と代謝異常症候群との間の関連性についても近年報告されている（Ｍａｒｃｕｓ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９０：９２８−９３６（１９９４））；Ｌｉｎｄ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．１３：４３３−３８（１９９５）；Ｐａｏｌｉｓｓｏ，Ｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１０：１２５０−１２５６（１９９７））。
【０１７０】
２型糖尿病は例えばグリタゾン等のＰＰＡＲ作動薬、ビグアナイド剤、タンパク質チロシンリン酸化酵素１Ｂ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩV阻害剤、インスリン、インスリン模倣剤、スルホニル尿素、メグリティナイド、α−グルコシド加水分解酵素阻害剤、及びα−アミラーゼ阻害剤等の多種多様の治療薬を用いて治療される。
【０１７１】
膵臓β−細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌させるスルホニル尿素（例えば、トルブタミド及びグリピジド）又はメグリティナイドの投与及びこれら薬剤の効果がなくなる場合にはインスリンの注射により、血漿中のインスリン濃度レベルをインスリン抵抗性組織をも刺激するに充分な高い濃度に達する。しかしながら、血糖値が危険なほど低濃度に達する低血糖症を引き起こす可能性があるとともに、更にインスリン抵抗性を助長する。ビグアナイド剤はインスリンの感度を上昇させ、高血糖症を幾分改善する方向に働く。α−アミラーゼ阻害剤は澱粉又はグリコーゲンのマルトースへの酵素的分解を阻害し、腸内での糖吸収を遅らせる働きをするとともに利用可能な糖類の量を低下させる。メトフォルミンによる単独療法は肥満体及び／又は脂肪異常症のタイプ２型糖尿病患者の治療にしばしば用いられる。メトフォルミンがしかるべき効能を示さない場合はスルホニル尿素、チアゾリジンジオン、インスリン又はα−グルコシド阻害剤を用いて引き続き治療が続けられる。しかしながら、二つのビグアナイド剤、フェンフォルミン及びメトフォルミンは乳酸アシドーシス及び吐き気／下痢をもそれぞれ誘発する。アカルボース等のα−グルコシダーゼ阻害剤は、腸管の機能障害をひきおこす。
【０１７２】
チアゾリジンジオン（例えば、５−ベンジルチゾリジン−２，４−ジオン）としても知られるグリタゾンは、２型の糖尿病の多くの症状を改善するための新しい作用様式の薬剤としてごく最近報告された化合物類の一つである。これらの薬剤はペルオキシソーム増殖活性化レセプター（ＰＰＡＲ）γ−サブタイプの作動薬であり、２型糖尿病のいくつかの動物モデル中の筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるインスリン感度を本質的に上昇させ、低血糖を誘発することなく血漿中の上昇した糖濃度を部分的又は完全に改善する。２型糖尿病及び／又は脂質異常症の治療のために開発されつつあるより新しいＰＰＡＲ作動薬はＰＰＡＲα、γ及びδサブタイプのうちの１又はそれ以上の作動薬である。
【０１７３】
しかしながら、ＰＰＡＲγ作動薬による糖尿病の治療は心肥大又は心重量増大をきたすことがある。ＰＰＡＲγ作動薬であるアバンディア（Ａｖａｎｄｉａ）（ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）のマレイン酸塩）の最近のラベル改定は患者が浮腫及びうっ血性心不全の如き体液貯留及び質量増加に関連した症状を呈する可能性を示唆している。ＰＰＡＲγ作動薬による治療に関連した心肥大は薬剤投与を中止することが典型的な治療方法であると言える。
２型糖尿病の治療方法の中には通常、運動及び食餌療法による体重調整が含まれる。運動、及び食事摂取カロリーの低減により糖尿病としての病態は劇的に改善されるが、身に付いたほとんど運動しない生活習慣及び過食、特に飽和脂質を含む食物の過食ゆえに、この治療方法に対する順守性は非常に悪い。更に、運動強化による体重減少は関連の病状のため、多くの糖尿病患者にとって行うことが困難である。
【０１７４】
異常なグルコース恒常性（ホメオスタシス）はまた肥満、高血圧及び脂質代謝異常と直接あるいは間接的に関連している。また、肥満はインスリン抵抗性を助長し、及び結果として発症するインスリン抵抗性が体重増加を助長する。それゆえに、グルコース恒常性、脂質代謝異常、肥満及び高血圧の治療管理は糖尿病の臨床管理及び治療にとって極めて重要である。
理想体重の２０％以上高い体重を以って定義される肥満は西洋社会における主要な健康に関する関心事である。米国民の３人に一人の成人が過体重又は肥満であると推定されている。肥満はエネルギー消費量よりも摂取カロリー量が上回ることによりエネルギーバランスがプラス側になった結果起こる。（Ｂ．Ｓｔａｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（２７），１５９５８（１９９５）；Ｆ．Ｌｏｎｎｑｕｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ１（９），９５０（１９９５））。食物摂取及び体重バランスを規制する分子レベルの要因に関しては未だ完全に理解されていない部分もあるが、いくつかの遺伝子的因子が特定されている。
【０１７５】
疫学的研究により過体重及び肥満の進行度が寿命短縮の重要な因子であることが明らかにされた。肥満は他の疾患とは独立して又は関連して多くの健康問題を惹起又は悪化させる。深刻かつ生命を脅かす肥満と関係する医学上の問題は２型糖尿病、高血圧、高インスリン、インスリン抵抗性、脂質代謝異常、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、腎臓癌及び大腸癌、変形性関節症、呼吸器系合併症、具体的には不閉塞型睡眠時無呼吸症候群、胆石、動脈硬化症、心疾患、心拍リズムの異常及び不整脈を含む（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｇ．，Ｎａｔｕｒｅ ４０４，６３５−６４３（２０００））。肥満はまた代謝異常症及び循環器障害、例えば、心肥大、特に左心室肥大、若年死亡及び脳卒中による死亡率、羅患率の深刻な増加、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患及び突然死と関連性がある。
【０１７６】
内臓型肥満は高い危険率で冠動脈疾患との関連性があり、また、主たる三つの危険因子として高血圧、成人期に発症する糖尿病、高脂血症との関連もある。体重減少は、劇的にこれらのリスクを軽減する。更に、内臓型肥満は、耐糖能異常、高インスリン血症、高トリグリセリド血症及び高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）の低下及び極低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の上昇の如き代謝異常症候群（症候群Ｘ）と関連性のある他の疾患（ＶＬＤＬ）と密接な関連性を有している（Ｍｏｎｔａｇｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０００，４９：８８３−８８８）。
【０１７７】
肥満及び肥満に関連する糖尿病の如き疾患に対して、食事摂取量を減らすか又はエネルギー消費量を増加するために運動量を増すことによって減量するよう患者に勧める治療方法が取られる。体重の５〜１０％の減量の維持を行うことにより糖尿病、左心室肥大、変形性関節症及び心肺機能障害の如き肥満関連疾患をも改善することができる。
【０１７８】
肥満症の治療に用いられる減量用薬としてオルリスタット（Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｍ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）ＪＡＭＡ ２８１：２３５−４２）、デクスフェンフルラミン（Ｇｕｙ Ｇｒａｎｄ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｌａｎｃｅｔ ２：１１４２−５）、シブトラミン（Ｂｒａｙ，Ｇ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｏｂｅｓ．Ｒｅｓ．＆：１８９−９８）及びフェンテルミン（Ｄｏｕｇｌａｓ，Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９８３）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．７：５９１−５）が挙げられる。しかしながら、これらの抗肥満症薬には副作用があり、その使用が制限を受ける。デクスフェンフルラミンは心臓弁膜症という副作用を惹起する疑いのために市場から撤退された。オルリスタットは胃腸への副作用のためにその投与が制限される。シブトラミンは心臓への副作用による死亡報告のためイタリア市場から撤退されており、その投与が制限されている。
【０１７９】
ここで用いられる「糖尿病」の用語はインスリン依存性糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、１型糖尿病としても知られている）及びインスリン非依存性糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、２型糖尿病としても知られている）両者を含む。本発明の組成物はタイプ１及びタイプ２の糖尿病の両者の治療にとって有用である。本組成物は特に２型糖尿病の治療に対して有用である。本発明の組成物はまた妊娠糖尿病の治療及び／又は予防に対して特に有用である。
【０１８０】
本発明の化合物又は組み合わせ組成物は糖尿病治療に有効である。治療の一成果は上昇したグルコース濃度を低減させることにある。治療の別の成果は上昇したインスリン濃度を低減させることにある。治療の別の成果は上昇した血中トリグリセリド濃度を低減させることにある。治療の別の成果は上昇したＬＤＬコレステロール濃度を低減させることにある。治療の別の成果は低濃度のＨＤＬコレステロールを上昇させうることにある。治療の別の成果はインスリン感度を上げることにある。治療の別の成果は耐糖能異常を改善することにある。治療の別の成果はインスリン抵抗性を低減させうることにある。
【０１８１】
本発明の化合物又は組み合わせ組成物は糖尿病予防に有効である。
【０１８２】
ここで用いられている用語「高血圧」はその原因が知られていないか、又は心臓及び血管の両方に変化を来たすような、その原因が一つ以上から起こる本態性高血圧及びその原因が知られている二次性高血圧を含む。二次性高血圧の原因は肥満症を含むがそれに限られておらず、腎疾患、ホルモン失調及び経口避妊薬、副腎皮質ステロイド、サイクロスポリン等のある種の薬の服用による原因を包含する。用語「高血圧」は収縮期血圧及び拡張期血圧共に上昇した高血圧の場合、及び拡張期血圧は９０ｍｍＨｇ未満であるのに、収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ以上である場合を包含する。治療の一成果は上昇した血圧を低減させることにある。
【０１８３】
脂質代謝異常又は脂質代謝疾患は一つあるいはそれ以上の脂質（例えばコレステロール及びトリグリセリド）及び／又はアポリポタンパク質（例えばアポリポタンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ及びＥ）及び／又はリポタンパク質（例えば脂質を血中に循環させる脂質及びアポリポタンパク質から形成される、例えばＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びＩＤＬの如き高分子複合体）の異常濃度で特徴付けられる種々の状態を包含する。高脂血症は脂質、ＬＤＬ及びＶＬＤＬコレステロール及び／又はトリグリセライド異常な上昇を伴う。
【０１８４】
症候群Ｘとしても知られている用語「代謝異常症候群」はＴｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ， Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓの中で定義されている（ＡＴＰ−ＩＩＩ）（Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ３５６−３５９）。例えば、内臓型肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び空腹時高血糖のうち、三つ又はそれ以上の症状を有する場合に、その人は代謝異常症候群を有すると定義されている。これらの基準はＡＴＰ−ＩＩＩに定義されている。
【０１８５】
ここで用いられている「左心室肥大」（ＬＶＨ）は左心室質量指数（ＬＶＭＩ＝左心室質量（ｇ）を体表面領域（ｍ２）で除した値）及び相対的壁厚さ（ＲＷＴ＝２×後壁厚さ／心臓拡張終点時の左心室直径）に基づいて定義された左心室肥大症の三つの型を包含する。三つの型は左心室質量指数が１４４及び相対壁厚みが０．５２の場合を典型例として挙げられる求心性ＬＶＨ、左心室質量指数が１３６及び相対壁厚みが０．３８の場合を典型例として挙げられる遠心性ＬＶＨ及びＬＶＭＩが９３、相対的壁厚みが０．３８の場合を典型的な例として挙げられる変形求心性左心室を意味する。正常なＬＶＭＩの典型的な数値は８５及び正常なＲＷＴの典型的な数値は約０．３６である。変形求心性左心室（ＬＶ）を持つ患者の心血管系疾患への進行危険率は正常な左心室構造を有する患者と左心室肥大症患者の中間に位置する。
【０１８６】
心肥大又は左心室肥大を最小限に抑えながら行う糖尿病治療の一成果は心室質量を低減させうることである。心肥大又は左心室肥大を最小限に抑えながら行う糖尿病治療の他の一成果は心室質量の増加率を低下させうることである。心肥大又は左心室肥大を最小限に抑えながら行う糖尿病治療の他の一成果は左心室壁の厚さを低減させうることである。心肥大又は左心室肥大を最小限に抑えながら行う糖尿病治療の他の一成果は左心室壁の厚さの増加率を低下させうることである。
【０１８７】
ここで用いられる用語「肥満」は体脂肪が過剰にある状態を言う。肥満の定義は体重を身長の二乗で除して計算される身体質量指数（ＢＭＩ）（ｋｇ／ｍ２）に基づいている。欧米においては、肥満症とはＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上の健常者又はＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上の少なくとも一つの合併症を有する者の健康状態のことを言う。肥満症になる危険性のある者とはＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２未満の健常者、又はＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上２７ｋｇ／ｍ２未満の少なくとも一つの合併症を有する者のことを言う。
【０１８８】
アジア人においては、肥満に関連するリスクは、欧米人に比してより低いＢＭＩから発生する。日本を含むアジア諸国においては、肥満症とは、減量を必要とする又は減量によって改善するであろう少なくとも一つの肥満に誘発されたか又は肥満に関連した合併疾患に罹患し、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する者の健康状態のことを言う。アジア諸国において、肥満症になる危険性のある者とは２３ｋｇ／ｍ２以上、２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する者のことを言う。
【０１８９】
ここで用いられているように、用語「肥満」は上記に定義したすべての肥満を包含する。
【０１９０】
肥満によって誘発するか又は肥満に関連した合併疾患は、これらに制限されることはないが、糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、脂質異常、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血発作、整形外科疾患、変形性関節症、腰痛症、月経異常及び不妊症を包含する。特に合併疾患として、高血圧、高脂血症、脂質異常、耐糖能異常、循環器系疾患、睡眠時無呼吸症候群、糖尿病及び他の肥満関連病状を包含する。
【０１９１】
肥満及び肥満関連疾患の治療は肥満患者の体重を低減又は維持するために本発明の化合物又は混合剤組成物を投与することを意味する。治療の一成果は肥満患者の体重が、本発明に係る化合物又は混合組成物の投与前の患者の体重に比較して減少し始めうることにある。他の治療の成果は食餌療法、運動又は薬物療法の結果減量した体重を維持しうることにある。他の治療の成果は肥満関連疾患の発症及び／又は重症度を低減させうることにある。治療の成果は食物摂取量及び／又はカロリー摂取量の低減にある。すなわち、食物摂取の総量の減少又は炭水化物若しくは脂肪の如き特別な食物成分の摂取量の減少及び／又は栄養素の吸収阻害及び／又は代謝率の低下阻害にある。また治療の成果は代謝率の変化にある。すなわち、代謝率減少の阻止又は代謝率の増大の如き代謝率の変化及び／又は通常、減量から来る代謝抵抗の最小化にある。
【０１９２】
肥満及び肥満関連疾患の予防は肥満に進行する危険性のある者の体重を低減又は維持するために本発明の化合物又は混合組成物を投与することを意味する。予防の一成果は肥満に進行する危険性のある者の体重が、本発明に係る化合物又は混合組成物の投与前の患者の体重に比較して減少し始めうることにある。他の予防の成果は食餌療法、運動又は薬物療法の結果減量した体重を維持しうることにある。他の予防の成果は、肥満になる危険性のある者が肥満を呈する前に治療が開始されれば肥満の発症が予防されうることにある。他の予防の成果は、肥満になる危険性のある者が肥満を呈する前に治療が開始されれば肥満症関連疾患の発症及び／又は重症度を低減させうることにある。更に、肥満者に治療が行われれば、それによって肥満関連疾患の発症、進行が予防され又は重症度が低減さることにある。そのような肥満関連疾患として、動脈硬化症、２型糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、循環器系疾患、変形性関節症、皮膚疾患、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症が挙げられるが、これらに制限されない。
【０１９３】
ここで用いられる「アテローム性動脈硬化症」は医師が当該分野の薬剤の投薬を通じて得た経験によって確認され、理解される血管疾患及び病態を包含する。アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患（冠動脈疾患又は虚血性心不全としても知られている）、脳血管疾患及び末梢血管拡張性疾患はすべてアテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、それ故に用語「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム性動脈硬化性疾患」に包含される。治療的に効果のある量の抗糖尿病薬剤と治療的に効果のある量の抗肥満症薬剤との組合せ組成物を潜在的に存在する冠動脈性心疾患、脳血管疾患又は間欠性跛行の発症又は再発の危険性を防止、低減するために投与することができる。冠動脈性心疾患事象はＣＨＤ死、心筋梗塞（例えば心臓発作）及び血管再開通術処置を包含する。脳血管疾患事象は虚血性又は出血性脳卒中（脳血管偶発事故としても知られている）及び一過性虚血性発作を包含することを意味する。間欠性跛行は末梢血管疾患の臨床症状である。ここで用いられる用語「アテローム性動脈硬化性疾患事象」は冠動脈性心疾患事象、脳血管疾患事象及び間欠性跛行を包含することを意味する。以前に１度又はそれ以上の非致命的アテローム性動脈硬化症事象に罹患した者はその事象の再発の潜在性を有している者であることを意味する。
【０１９４】
概日リズムが生理学的パラメーターに影響を与える。生理学的パラメーターとして休息と活動、睡眠と覚醒のサイクル、体温、ホルモン濃度のリズム、一般生理機能の変動等を挙げることができる。これらのパラメーターが日常の時間推移との共時性にずれを生じると、生理機能、多種の仕事の遂行能力及び情緒面の健康に影響を及ぼす概日リズムが変調をきたす。本発明は、概日リズムに関連した症状のみならず例えば時間帯を横切る旅行及び交代勤務制に関連した精神的、肉体的障害の予防又は治療に有益である。
【０１９５】
他の実施態様において、本発明は、哺乳動物候群、交替勤務制による障害、睡眠相後退症候群、睡眠相進行症候群及び非２４時間睡眠−覚醒障害を含む哺乳動物の概日リズム障害の予防又は治療方法を提供する。
【０１９６】
他の実施態様において、本発明は、睡眠−覚醒サイクルに異常をきたした患者の再同調（正常な概日リズムへの回復であり、環境的明−暗サイクルへの同調を意味する）時間を短縮する方法を提供する。
【０１９７】
他の実施態様において、本発明は、旅行者のジェット−ラグを緩和する方法を提供する。この態様の目的は時間帯を何度も横切る場合の睡眠及び摂食のパターンの変化に対して生理機能的に身体を順応させるよう支援することである。
【０１９８】
好ましい実施の態様は、患者の体内時計を患者の現時点の活動／睡眠サイクルにリセットする方法を提供することである。例えば、交代勤務者が夜から昼又は昼から夜へ勤務時間交代するときに有効である。
【０１９９】
本発明は、睡眠効率を上げ、睡眠持続性を増大することによる睡眠の質を高め又は改善するための方法を提供する。更に、本発明は睡眠障害及び睡眠妨害の予防及び治療のための方法を提供する。本発明は、更に睡眠の質を高め又は改善するための、及び睡眠効率や睡眠持続性を増大するための医薬組成物を提供する。本発明は、精神病理学的障害（特に不安に関連した）の結果として心理生理的原因から生じたり、薬物使用及びアルコール過剰摂取（特に断薬及び禁酒の段階における）、幼児期開始ＤＩＭＳ、夜間ミオクロヌス、老齢者に見られる脚不穏症及び非特異性ＲＥＭ（眼球運動）障害から発生する睡眠開始障害及び持続性睡眠障害（「ＤＩＭＳ」）を含む睡眠障害の治療に有益である。
【０２００】
本発明によってもたらされる患者の身の上に起こる次のような成果は睡眠の質向上に関係しうる。患者の睡眠時間を睡眠を試みようとする時間で除することにより得られる値の増加、睡眠潜時（眠りに落ちるまでの時間）、睡眠中における目覚める回数の減少、最初の睡眠開始後に完全に目覚めるまでにかかる時間の減少、全睡眠時間の増大、ＲＥＭ睡眠の量と割合の増大、ＲＥＭ睡眠の継続時間及び発生増大、ＲＥＭ睡眠寸断化の減少、徐波睡眠（例えばステージ３又は４）の量及び割合の増大、ステージ２睡眠の量及び割合の増大、特に早朝時の覚醒回数の減少、白昼時の意識・覚醒の向上及び睡眠持続性の増大を挙げることができる。本発明によってもたらされる二次的成果として認知機能の強化及び記憶保持力増大が含まれる。「睡眠の質を強化する方法」は、上記したように睡眠の質強化に関係する成果を含む、しかしこれに限定されないが、睡眠の質強化に関係する患者の身の上に起こる成果をもたらす方法を意味する。
【０２０１】
本発明は、更に不眠症、睡眠過剰、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー、夜間ミオクロヌス、ＲＥＭ睡眠妨害、ジェット−ラグ、交替勤務者の睡眠妨害、ダイソムニア（ｄｙｓｏｍｎｉａｓ）、夜間恐怖症、夜間飲食症候群、睡眠（睡眠時異常行動）と関連性のあるうつ病、情緒的／気分的障害、機能障害に関連した不眠症夢遊、遺尿症、老齢化に伴って起こる睡眠障害に関連性のある睡眠問題を含む睡眠障害及び睡眠妨害の予防及び治療に有益である。睡眠障害及び睡眠妨害は一般に睡眠の開始又は持続に困難があり、又は安らかな又は充分な睡眠を得るのが困難である。
【０２０２】
更に、ある薬物は副作用としてもＲＥＭ睡眠の減少が発症し、そして本発明がこれらのタイプの睡眠障害を是正するのにも使用されうる。本発明は、非回復性睡眠及び筋肉痛を示す線維筋痛症又は睡眠中の呼吸障害と関連性のある無呼吸睡眠の治療にも有効であろう。本発明は睡眠障害及び睡眠妨害に限定されることなく、睡眠の質が減退することにより生来する広範な病態に適用可能であることが明らかである。
【０２０３】
本発明の化合物及びその組成物又はこれらを用いた他剤との併用は、これらの病態の治療及び予防に有益である。
【０２０４】
本発明において、対象の哺乳動物が人間であることが好ましい。本発明は老若男女に適用可能であるが、年配の男女に対してより大きな適用性がありうる。更に、本発明は健康な人々の睡眠の質を向上するのに適用されるが、睡眠障害又は睡眠妨害に罹っている人々の睡眠の質を向上する方に特に効果がありうる。
【０２０５】
式Ｉの化合物においては、原子はそれらの天然同位体多数を呈してもよく、或いは１つ以上の原子を、同じ原子番号をもつが、原子質量又は質量数が自然界で主として見られる原子質量又は質量数とは異なる特定の同位体について人工的に増やしてもよい。本発明は、式Ｉの化合物の全ての適切な同位体変形物を包含するものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型は、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）を包含する。プロチウムは、自然界で見られる主な水素同位体である。重水素を強化することで、インビボの半減期が増加されるか又は必要投与量が低減されるといった、ある種の治療上の利点が得られることがあり、或いは生物試料のキャラクタリゼーションのための標準物として有用な化合物を提供し得る。式Ｉの範囲内で同位体を強化された化合物は、当業者に周知の通常の技術又は本明細書のスキーム及び実施例に記載されたものに類似のプロセスにより、適切に同位体富化された試薬及び／又は中間体を用いることで、過度の実験を伴わずに調製し得る。
【０２０６】
本発明に係る組成物は、高血圧、肥満と関連性のある高血圧、高血圧関連障害、心肥大、左心室肥大、及び代謝異常症候群、肥満及び肥満関連障害の如き障害の治療、予防又は管理にも有益な他の薬物と組み合わせて使用されることが出来る。そのような他の薬物は常法に従い、通常一般に用いられる量とルートで、本発明に係る組成物と同時に又は順次投与出来る。本発明の組成物が１又はそれ以上の他の薬物と同時に投与される場合、そのような他の薬物及び本発明の組成物を含む服用単位形態の薬剤組成物であることが好ましい。しかしながら、併用療法は本発明に係る薬物と１又はそれ以上の他の薬物との組み合わせ薬物が種々の重複服用計画に基づいて投与される療法をも包含する。また、１又はそれ以上の他の活性成分と組み合わされる場合、本発明に係る組成物と他の活性成分はそれらが各単独で服用される場合に比較してより少ない服用量でよいことが予期される。したがって、本発明の薬物組成物は本発明の組成物に加えて、１又はそれ以上の他の活性成分を含む組成物を包含する。
【０２０７】
本発明に係る組成物と組み合わせて、及び別々又は同一の薬物組成物として服用される他の活性成分の例として、以下のものが挙げられるが、これらに制約されない。
【０２０８】
（ａ）（ｉ）グリタゾン類（例えばシグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ等）、及びＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、及びＬＹ−３００５１２等の如きＰＰＡＲγ作動薬、（ｉｉ）ブフォルミン、メトフォルミン、フェンフォルミン等の如きビグアナイド類、（ｉｉｉ）タンパク質チロシンリン酸化酵素−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、（ｉｖ）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネーゼ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、及びトルブタミド等の如きスルホニル尿素類、（ｖ）レパグリニド及びナテグリニド等の如きメグリチニド類、（ｖｉ）アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミギリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５、及びＭＯＲ１４等の如きα−グルコシド加水分解酵素阻害剤、（ｖｉｉ）テンダミスタット、トレスタチン及びＡｌ−３６８８等の如きα−アミラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）リノグリリド、及びＡ−４１６６等の如きインスリン分泌促進物質、（ｉｘ）クロモキシル及びエトモキシルの如き脂肪酸酸化阻害剤、（ｘ）ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサン及びフルパロキサン等の如きＡ２拮抗薬、（ｘｉ）バイオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリン デテミール、インスリン リスプロ、インスリン グラルジン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）、及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）等の如きインスリン又はインスリン類似薬、（ｘｉｉ）ＪＴ−５０１、及びファルグリタザール（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）等の如き非チアゾリジンジオン類、（ｘｉｉｉ）ＭＫ−０７６７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４等の如きＰＰＡＲα／γ二重作動薬、（ｘｉｖ）他のインスリン感作薬物及び、（ｘｖ）ＶＰＡＣ２レセプター作動薬、のような抗糖尿病薬
（ｂ）（ｉ）コレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）、及びＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）等の如き胆汁酸吸収抑制薬、（ｉｉ）アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及びＺＤ−４５２２等の如きＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、（ｉｖ）スタノールエステル類、β−シトステロール、チクエシドの如きステロールグリコシド類及びエゼチミベ等の如きアゼチジノン類等の如きコレステロール吸収阻害剤、（ｖ）アバシミベ、エフルシミベ、ＫＹ５０５、ＳＭＰ７９７等の如きアシル補酵素Ａ−コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｖｉ）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ、ＣＰ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５等の如きＣＥＴＰ阻害剤、（ｖｉｉ）スクアレン合成酵素阻害剤、（ｖｉｉｉ）プロブコール等の如き抗酸化剤、（ｉｘ）ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ジェムカベン、及びジェムフィブロジル、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４、ＬＹ５１８６７４、及びＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）、及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）等の他のフィブル酸誘導体、の如きＰＰＡＲα作動薬、（ｘ）ＧＷ４０６４、ＳＲ１０３９１２等の如きＦＸＲレセプターモデュレータ、（ｘｉ）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、及びＸＴＣＯ１７９６２８等の如きＬＸＲレセプター、（ｘｉｉ）ナイアシンの如きリポタンパク質合成阻害剤、（ｘｉｉｉ）レニン・アンジオテンシン系阻害剤、（ｘｉｖ）ＰＰＡＲδ部分作動薬、（ｘｖ）ＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６等の如き胆汁酸再吸収阻害剤、（ｘｖｉ）ＧＷ５０１５１６、及びＧＷ５９０７３５等の如きＰＰＡＲδ作動薬、（ｘｖｉｉ）トリグルセリド合成阻害剤、（ｘｖｉｉｉ）インプリタピド、ＬＡＢ６８７、及びＣＰ３４６０８６等の如きミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害剤、（ｘｉｘ）転写モデュレータ、（ｘｘ）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、（ｘｘｉ）低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプター誘発剤、（ｘｘｉｉ）血小板凝集阻害剤、（ｘｘｉｉｉ）５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害剤、及び（ｘｘｉｖ）ナイアシンレセプター作動薬、のような脂質低減薬、及び
（ｃ）（ｉ）クロルタリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ハイドロフルメチアジド、インダパミド、及びハイドロクロロチアジドを含むチアジド類の如き利尿薬、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、及びトルセミドの如きループ利尿薬、アミロリド、及びトリアムテレンの如きカリウム保持性薬、及びスピロノラクトン、エピレノン等の如きアルドステロン拮抗薬、（ｉｉ）アセブトロール、アテノロール、ベタクソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベディロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール、及びチモロール等の如きβ−アドレナリン遮断薬、（ｉｉｉ）アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、及びベラパミル等の如きカルシウムチャネル遮断薬、（ｉｖ）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドロプリル、クアニプリル、スピラプリル、テノカプリル、トランドラプリル、及びゾフェノプリル等の如きアンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、（ｖ）オマパトリラット、カドクサトリル及びエカドトリル、フォシドトリル、サムパトリラット、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等の如き中性エンドペプチダーゼ阻害剤、（ｖｉ）テゾセンタン、Ａ３０８１６５、及びＹＭ６２８９９等の如きエンドセリン拮抗薬、（ｖｉｉ）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、及びニコチニルアルコール等の如き血管拡張薬、（ｖｉｉｉ）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、及びＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、及びＲＮＨ６２７０等の如きアンジオテンシンＩＩレセプター拮抗薬、（ｉｘ）ニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロール等の如き、α／βアドレナリン遮断薬、（ｘ）テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドクサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、及びＸＥＮ０１０等の如きα１遮断薬、（ｘｉ）ロフェキシジン、チアメニジン、モクソニジン、リルメニジン、及びグアノベンツ等の如きα２作動薬、（ｘｉｉ）アルドステロン阻害剤等、のような抗高血圧薬、及び
（ｄ）（ｉ）パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン、及びイミプラミンの如き５ＨＴ（セロトニン）輸送体阻害剤、（ｉｉ）ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム、及びノミフェンシンの如きＮＥ（ノルエピネフリン）輸送体阻害剤、（ｉｉｉ）リモナバント（サノフィシンセラボ社）、ＳＲ−１４７７７８（サノフィシンセラボ社）、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル社）、及びＳＬＶ３１９（ソルベー社）、及び米国特許Ｎｏ．５，５３２，２３７、４，９７３，５８７、５，０１３，８３７、５，０８１，１２２、５，１１２，８２０、５，２９２，７３６、５，６２４，９４１及び６，０２８，０８４、及びＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０３／００６００７、及びＷＯ０３／００７８８７、及びＥＰＯ出願Ｎｏ．ＥＰ−６５８５４６に開示された化合物の如きＣＢ−１（カンナビノインド−１レセプター）拮抗薬／反作動薬、（ｉｖ）ＷＯ０１／８７３３５、及びＷＯ０２／０８２５０において開示された薬物の如きグレリン拮抗薬、（ｖ）チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル Ｎ−（４−ペンテニル）カルバメート、クローベンプロピット、イオドフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（グリアテック）、及びＡ３３１４４０、及びＷＯ０２／１５９０５において開示された薬物、及びＯ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール〕カルバメート類（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−レセプター拮抗剤（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１））、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート類（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３：３３３５−４３（２０００））の如きＨ３（ヒスタミンＨ３）拮抗薬／反作動薬、（ｖｉ）Ｔ−２２６２９６（武田）、ＳＮＰ−７９４１（シナプチック社）、及びＷＯ０１／８２９２４、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、及び日本特許出願番号ＪＰ１３２２６２６９に開示された薬物の如きメラニン−濃縮ホルモン１レセプター（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬、（ｖｉｉ）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン濃縮ホルモン２Ｒ）作動薬／拮抗薬、（ｖｉｉｉ）ＢＩＢＰ３２２６、２−〔１−（５−クロロ−３−イソプロピルオキシカルボニルアミノフェニル）エチルアミノ〕−６−〔２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル〕−４−モルホリノピリジン、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、及びＧＩ−２６４８７９Ａ、及び米国特許Ｎｏ．６，００１，８３６、及びＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３、及びＷＯ０１／８９５２８で開示された薬物の如きＮＰＹ１（神経ペプチドＹ Ｙ１）拮抗薬、（ｉｘ）Ｌ−１５２，８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ−２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、及びＨ４０９／２２、及び米国特許Ｎｏ．６，１４０，３５４、６，１９１，１６０、６，２５８，８３７、６，３１３，２９８、６，３３７，３３２、６，３２９，３９５、及び６，３４０，６８３、米国特許Ｎｏ．６，３２６，３７５、６，３２９，３９５、６，３３７，３３２、６，３３５，３４５、欧州特許Ｎｏ．ＥＰ−０１０１０６９１、及びＥＰ−０１０４４９７０、及びＰＣＴ国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８及びＷＯ０２／０９４７８９、及びＮｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３：４２８８−４３１２（２０００）に記載された化合物の如きＮＰＹ５（神経ペプチドＹ Ｙ５）拮抗薬、（ｘ）組み換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）及び組み換えメチオニルヒトレプチン（アムジェン社）の如きレプチン類、（ｘｉ）米国特許Ｎｏ．５，５５２，５２４、５，５５２，５２３、５，５５２，５２２、５，５２１，２８３、及びＰＣＴ国際特許Ｎｏ．ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９、及びＷＯ９６／２３５２０の如きレプチン誘導体、（ｘｉｉ）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、及びナルトレキソン、及びＷＯ００／２１５０９に開示された化合物の如きオピオイド拮抗薬、（ｘｉｉｉ）ＳＢ−３３４８６７−Ａ、及びＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８、及びＷＯ０３／０２３５６１に開示された化合物の如きオレキシン拮抗薬、（ｘｉｖ）ＢＲＳ３（ボムベシンレセプターサブタイプ３）作動薬、（ｘｖ）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、及びＳＲ１４６１３１、及び米国特許５，７３９，１０６に開示された化合物の如きＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）拮抗薬、（ｘｖｉ）ＧＩ−１８１７７１（グラクソ−スミスクライン社）、ＳＲ１４６１３１（サノフィシンセラボ社）、ブタビンジド、及びＰＤ１７０２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー社）の如きＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、（ｘｖｉｉ）アクソカイン（レジェネロン）、及びＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、及びＷＯ９９／４３８１３で開示された化合物の如きＣＮＴＦ誘導体、（ｘｖｉｉｉ）ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５、及び米国特許Ｎｏ．６，３５８，９５１、米国特許出願Ｎｏ．２００２／０４９１９６及び２００２／０２２６３７、及びＷＯ０１／５６５９２、及びＷＯ０２／３２８８８に開示されたそれらの化合物の如きＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進レセプター）作動薬、（ｘｉｘ）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、及びＹＭ３４８、及びで米国特許Ｎｏ．３，９１４，２５０、及びＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６、及びＷＯ０２／４０４５７で開示された化合物の如き５ＨＴ２ｃ（セロトニンレセプター２ｃ）作動薬、（ｘｘ）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３レセプター）作動薬、（ｘｘｉ）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ社）、ＭＥ−１０１４２、及びＭＥ−１０１４５（メラキュア）、及びＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、及びＷＯ０３／００９８４７に開示された化合物の如きＭｃ４ｒ（メラノコルチン４レセプター）作動薬、（ｘｘｉｉ）シブトラトミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））及びその塩，及び米国特許Ｎｏ．４，７４６，６８０、４，８０６，５７０、及び５，４３６，２７２、及び米国特許公開Ｎｏ．２００２／０００６９６４、及びＷＯ０１／２７０６８、及びＷＯ０１／６２３４１に開示された化合物の如きモノアミン再摂取阻害剤、（ｘｘｉｉｉ）デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、及び米国特許Ｎｏ．６，３６５，６３３、及びＷＯ０１／２７０６０、及びＷＯ０１／１６２３４１に開示された化合物の如きセロトニン再摂取阻害剤、（ｘｘｉｖ）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）作動薬、（ｘｘｖ）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））、（ｘｘｖｉ）フィトファーム化合物５７（ＣＰ６４４，６７３）、（ｘｘｖｉｉ）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤、（ｘｘｖｉｉｉ）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／武田）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＷ４２７３５３、トレカドリン、ゼネカＤ７１１４、及びＳＲ５９１１９Ａ、及び米国特許出願Ｎｏ．５，７０５，５１５、米国特許５，４５１，６７７、及びＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７に開示された化合物の如きβ３（βアドレナリン受容体３）作動薬、（ｘｘｉｘ）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、（ｘｘｘ）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、（ｘｘｘｉ）セルレニン及びＣ７５の如きＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、（ｘｘｘｉｉ）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シリデナフィル、アムリノン、ミルリノオン、シロスタミド、ロリプラム、及びシロミラストの如きＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、（ｘｘｘｉｉｉ）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ社）、及びＷＯ０２／１５８４５及び日本特許出願番号ＪＰ２０００２５６１９０に開示された化合物の如き甲状腺ホルモンβ作動薬、（ｘｘｘｉｖ）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、及びレチノイン酸、及びＷＯ９９／００１２３に開示された化合物の如きＵＣＰ−１（脱共役タンパク質１）、２又は３活性物質、（ｘｘｘｖ）ｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されたオレオイル−エストロンの如きアシル−エストロゲン、（ｘｘｘｖｉ）グルココルチコイド拮抗薬、（ｘｘｘｖｉｉ）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、及びＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／
９００９０、ＷＯ０１／９００９２に開示された化合物の如き１１βＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１）阻害剤、（ｘｘｘｖｉｉｉ）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素−１）阻害剤、（ｘｘｘｉｘ）イソロイシン チアゾリジド、バリン ピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、及びＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０、及びＷＯ０３／０００１８１に開示された化合物の如きジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、（ｘｘｘｘ）テトラヒドロリプスタチン（Ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン、及びジエチルウムベリフェリルリン酸塩、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ、及びＲＨＣ８０２６７、及びＷＯ０１／７７０９４、及び米国特許Ｎｏ．４，５９８，０８９、４，４５２，８１３、５，５１２，５６５、５，３９１，５７１、５，６０２，１５１、４，４０５，６４４、４，１８９，４３８、及び４，２４２，４５３に開示された化合物の如きリパーゼ阻害剤、（ｘｘｘｘｉ）脂肪酸輸送阻害剤、（ｘｘｘｘｉｉ）ジカルボキシレート輸送阻害剤、（ｘｘｘｘｉｉｉ）グルコース輸送阻害剤、（ｘｘｘｘｉｖ）リン酸塩輸送阻害剤、（ｘｘｘｘｖ）メラノタンＩＩ又はＷＯ９９／６４００２及びＷＯ００／７４６７９９に記載されたそれらの化合物の如きメラノコルチン作動薬、（ｘｘｘｘｖｉ）メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、（ｘｘｘｘｖｉｉ）ガラニン拮抗薬、（ｘｘｘｘｖｉｉｉ）ＣＣＫ作動薬、（ｘｘｘｘｉｘ）コルチコトロピン−放出ホルモン作動薬、及び（ｘｘｘｘｘ）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤等、のような抗肥満薬。
【０２０９】
上記組み合わせは、本発明の組成物に一つの他の活性物質のみならず、２又はそれ以上の他の活性物質を組み合わせたものを包含する。本発明の組成物と、脂質低減薬剤及び抗高血圧薬剤から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせには多くの例が存在する。本発明の組成物と脂質低減薬剤及び抗糖尿病薬剤から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせは代謝異常症候群の治療、管理又は予防に有益である。特に、抗糖尿病薬剤及び／又は脂質低減剤に加えて、抗肥満薬剤、抗高血圧薬剤を包含する組成物は代謝異常症候群の治療、管理又は予防に相乗的な効果を発揮する。
【実施例】
【０２１０】
以下において、製剤例、実施例、参考例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【０２１１】
製剤例１
実施例１の化合物２０．０ｇ、乳糖４１７ｇ、結晶セルロース８０ｇ及び部分アルファー化デンプン８０ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、ステアリン酸マグネシウム３．０ｇを加え混合した。混合末を常法に従い打錠し直径７．０ｍｍ、１錠の重量１５０ｍｇの錠剤３０００錠を得る。
【０２１２】
一錠（１５０ｍｇ）あたりの含有量
実施例１の化合物５．０ｍｇ
乳糖１０４．２５ｍｇ
結晶セルロース２０．０ｍｇ
部分アルファー化デンプン２０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．７５ｍｇ
【０２１３】
製剤例２
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０ １０．８ｇ及びポリエチレングリコール６０００ ２．１ｇを精製水１７２．５ｇに溶解した後、二酸化チタン２．１ｇを分散し、コーティング液を調製する。別に調製した製剤例１の錠剤２５００錠にハイコーターミニを用いてコーティング液をスプレーコーティングし、重量１５５ｍｇのフィルムコート錠を得る。
【０２１４】
一錠（１５５ｍｇ）あたりの含有量
製剤例１の錠剤１５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０ ３．６ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００ ０．７ｍｇ
二酸化チタン０．７ｍｇ
【０２１５】
参考例及び実施例の薄層クロマトグラフは、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を、アミン系薄層クロマトグラフはプレートとしてＰＬＣ０５ ＮＨ（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ）を用い、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ−３００（和光純薬）を用い、充填済シリカゲルカラムとしては、ＦＬＡＳＨ用カートリッジ、ＫＰ−ＳＩＬ又はＫＰ−ＮＨ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｊａｐａｎ）、Ｐｕｒｉｆ−ｐａｃｋ ＳＩ又はＰｕｒｉｆ−ｐａｃｋ ＮＨ（Ｍｏｒｉｔｅｘ）を用いた。また、ＮＭＲスペクトルはＪＮＭ−ＡＬシリーズＦＴ ＮＭＲ４００（ＪＥＯＬ）を用い、マススペクトルはＱｕａｔｔｒｏＩＩ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）を用いて測定した。
【０２１６】
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
【０２１７】
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｔ：トリプレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｑ：カルテット
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
【０２１８】
参考例１−１
８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−オン 塩酸塩
トロピノン５．００ｇを１，２−ジクロロエタン１００ｍＬに溶解し、０℃で１−クロロエチルクロロホルメート４．７０ｍＬを加えた後、加熱還流下６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣にメタノール１００ｍＬを室温で加え、加熱還流下２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をジエチルエーテルで洗い、表題化合物４．５７ｇを淡黄色固体として得た。
ｍａｓｓ：１２６（Ｍ＋１）＋．
【０２１９】
参考例１−２
３−オキソ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−カルボン酸 ベンジルエステル
参考例１−１で得られた８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−オン 塩酸塩４．５７ｇをクロロホルム７０．０ｍＬに懸濁させ、トリエチルアミン１５．７ｍＬ及びベンジルオキシカルボニルクロリド５６．６ｍＬを０℃で加えた後、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７５：２５〜５０：５０）にて精製し、表題化合物２．７７ｇを淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：２６０（Ｍ＋１）＋．
【０２２０】
参考例１−３
３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−カルボン酸 ベンジルエステル
参考例１−２で得られた３−オキソ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−カルボン酸 ベンジルエステル２．５１ｇをトルエン３０．０ｍＬに溶解し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド６．３９ｍＬを窒素雰囲気下０℃で加えた後、１００℃で２４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物０．７７７ｇを淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：２８２（Ｍ＋１）＋．
【０２２１】
参考例１−４
３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン 塩酸塩
参考例１−３で得られた３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−カルボン酸 ベンジルエステル７７７ｍｇをメタノール１０．０ｍＬに溶解し、シクロヘキセン２．８０ｍＬ及び１０％パラジウムカーボン３００ｍｇを室温で加え、加熱還流下１時間攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液に１０％塩酸−メタノール溶液１０．０ｍＬを加えた後、減圧濃縮し、表題化合物４０９ｍｇを淡黄色固体として得た。
ｍａｓｓ：１４８（Ｍ＋１）＋．
【０２２２】
参考例１−５
３，３’−ジチオビス（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール）
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム２２．９ｇをテトラヒドロフラン５００ｍＬに懸濁し、室温でアセトン５．００ｍＬを滴下した。１０分間攪拌した後、室温で二硫化炭素４．１１ｍＬをテトラヒドロフラン５０．０ｍＬに溶解したものをゆっくり滴下し、２時間攪拌した。０℃で反応液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液５１．０ｍＬを加え、同温で３０分間攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、３−オキシブタンジチオン酸の粗生成物を得た。得られた３−オキシブタンジチオン酸をエタノール１５０ｍＬに溶解し、０℃でヒドラジン一水和物３．４１ｇを滴下した。加熱還流下６時間攪拌し、さらに室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１〜０：１）にて精製し、表題化合物２．０３ｇを茶褐色固体として得た。
ｍａｓｓ：２２７（Ｍ＋１）＋．
【０２２３】
参考例１−６
３，３’−ジチオビス（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）
参考例１−５で得られた３，３’−ジチオビス（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール）１．５０ｇをジメチルホルムアミド２５．０ｍＬに溶解し、ヨウ化メチル１．０４ｍＬと炭酸セシウム６．４８ｇを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１〜０：１）にて精製し、表題化合物４９２ｍｇを茶褐色固体として得た。
ｍａｓｓ：２５５（Ｍ＋１）＋．
【０２２４】
参考例１−７
１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−チオン
参考例１−６で得られた３，３’−ジチオビス（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）４９２ｍｇをテトラヒドロフラン１０．０ｍＬに溶解し、１Ｍハイドロサルファイトナトリウム水溶液１９．３ｍＬを加え、室温で６時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物の粗生成物２４０ｍｇを淡黄色固体として得た。
ｍａｓｓ：１２９（Ｍ＋１）＋．
【０２２５】
参考例１−８
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン 塩酸塩４．９９ｇを酢酸５０．０ｍＬに溶解し、３−オキソペンタン酸 メチルエステル５．０３ｍＬを室温で加えた後、１１０℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）で洗い、表題化合物４．３２ｇを白色固体として得た。
ｍａｓｓ：１６９（Ｍ＋１）＋．
【０２２６】
参考例１−９
５−エチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−チオン 塩酸塩
参考例１−８で得られた２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン１．００ｇをトルエン１５．０ｍＬに溶解し、ローソン試薬１．４４ｇを室温で加えた後、１００℃で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５．００ｍＬを加え、水層をジエチルエーテルで洗った。水層に濃塩酸６．００ｍＬを室温で加え、１００℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣にトルエンを加え、再び減圧濃縮した。この操作を３回繰り返し、表題化合物０．４５７ｇを白色固体として得た。
ｍａｓｓ：１２９（Ｍ＋１）＋．
【０２２７】
参考例１−１０
２−メチル−３−オキソペンタン酸 メチルエステル
３−オキソペンタン酸 メチルエステル５．０５ｍＬをテトラヒドロフラン７０．０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１６．６ｇを室温で加えた後、加熱還流下３時間攪拌した。反応液にヨウ化メチル３．００ｍＬを０℃で加え、室温で８時間攪拌した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物５．３８ｇを淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：１４５（Ｍ＋１）＋．
【０２２８】
参考例１−１１
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
３−オキソペンタン酸 メチルエステルの代わりに参考例１−１０で得られた２−メチル−３−オキソペンタン酸 メチルエステルを用いて、参考例１−８と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
ｍａｓｓ：１８３（Ｍ＋１）＋．
【０２２９】
参考例１−１２
５−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−チオン 塩酸塩
参考例１−８で得られた２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの代わりに参考例１−１１で得られた２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを用いて、参考例１−９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
ｍａｓｓ：１４３（Ｍ＋１）＋．
【０２３０】
参考例１−１３
２−オキソブタン酸 エチルエステル
２−オキソブタン酸１０．０ｇをエタノール２００ｍＬに溶解し、濃硫酸０．５００ｍＬを室温で加えた後、加熱還流下終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物１０．８ｇを無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：１３１（Ｍ＋１）＋．
【０２３１】
参考例１−１４
３−ブロモ−２−オキソブタン酸 エチルエステル
臭化銅（ＩＩ）４６．３ｇを酢酸エチル３５０ｍＬに懸濁させ、参考例１−１３で得られた２−オキソブタン酸 エチルエステル１０．８ｇをクロロホルム１００ｍＬに溶解させたものを室温で加えた後、加熱還流下１８時間攪拌した。反応液をシリカゲルを通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留（９ｔｏｒｒ，７６〜８０℃）にて精製し、表題化合物１１．８ｇを無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：２０９（Ｍ＋１）＋．
【０２３２】
参考例１−１５
５−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
参考例１−１４で得られた３−ブロモ−２−オキソブタン酸 エチルエステル５．００ｇをエタノール８０．０ｍＬに溶解し、アンモニウムカルバモジジオエート２．６４ｇを室温で加えた後、加熱還流下終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水を加えた。析出した固体をろ取した後、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）で洗浄し、表題化合物２．０４ｇを白色固体として得た。
ｍａｓｓ：２０４（Ｍ＋１）＋．
【０２３３】
参考例１−１６
２−オキソペンタン酸 エチルエステル
２−オキソブタン酸の代わりに２−オキソペンタン酸を用いて、参考例１−１３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：１４５（Ｍ＋１）＋．
【０２３４】
参考例１−１７
３−ブロモ−２−オキソペンタン酸 エチルエステル
参考例１−１３で得られた２−オキソブタン酸 エチルエステルの代わりに参考例１−１６で得られた２−オキソペンタン酸 エチルエステルを用いて、参考例１−１４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：２２３（Ｍ＋１）＋．
【０２３５】
参考例１−１８
５−エチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
参考例１−１４で得られた３−ブロモ−２−オキソブタン酸 エチルエステルの代わりに参考例１−１７で得られた３−ブロモ−２−オキソペンタン酸 エチルエステルを用いて、参考例１−１５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
ｍａｓｓ：２１８（Ｍ＋１）＋．
【０２３６】
参考例１−１９
２−（シクロプロピルメチル）−１，３−ジチアン−２−カルボン酸 エチルエステル
水素化ナトリウム１．０３ｇをトルエン４０．０ｍＬに懸濁させた後、エチル１，３−ジチアン−２−カルボキシレート４．１３ｇ及び（ブロモメチル）シクロプロパン２．５２ｍＬをジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解させたものを０℃で加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物５．２０ｇを無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：２４７（Ｍ＋１）＋．
【０２３７】
参考例１−２０
３−シクロプロピル−２−オキソプロパン酸 エチルエステル
Ｎ−ブロモスクシンイミド２２．５ｇをアセトニトリル１２０ｍＬ及び水３０ｍＬに懸濁させた後、参考例１−１９で得られた２−（シクロプロピルメチル）−１，３−ジチアン−２−カルボン酸 エチルエステル５．２０ｇをアセトニトリル１５．０ｍＬに溶解させたものを０℃で滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液をヘキサン／ジクロロメタン（１：１）で抽出し、有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物２．９５ｇを淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：１５７（Ｍ＋１）＋．
【０２３８】
参考例１−２１
３−ブロモ−３−シクロプロピル−２−オキソプロパン酸 エチルエステル
参考例１−１３で得られた２−オキソブタン酸 エチルエステルの代わりに参考例１−２０で得られた３−シクロプロピル−２−オキソプロパン酸 エチルエステルを用いて、参考例１−１４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：２３５（Ｍ＋１）＋．
【０２３９】
参考例１−２２
５−シクロプロピル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
参考例１−１４で得られた３−ブロモ−２−オキソブタン酸 エチルエステルの代わりに参考例１−２１で得られたエチル３−ブロモ−３−シクロプロピル−２−オキソプロパン酸 エチルエステルを用いて、参考例１−１５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
ｍａｓｓ：２３０（Ｍ＋１）＋．
【０２４０】
参考例２−１
４−ヒドロキシピリジン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステル
４−ヒドロキシピリジン−２，６−カルボン酸水和物３．００ｋｇをエタノール６０．０Ｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物５１４ｇを加え、一晩加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物３．４８ｋｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：２４０（Ｍ＋１）＋．
【０２４１】
参考例２−２
４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステル
参考例２−１で得られた４−ヒドロキシピリジン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステル３．４８ｋｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０．０Ｌに溶解し、炭酸カリウム２．０１ｋｇ及び臭化ベンジル１．７３Ｌを加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をヘプタン−酢酸エチルから再結晶し、表題化合物３．５６ｋｇを白色固体として得た。
ｍａｓｓ：３３０（Ｍ＋１）＋．
【０２４２】
参考例２−３
４−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル
参考例２−２で得られた４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１．７８ｋｇをエタノール８．９０Ｌに溶解し、０℃で塩化カルシウム４２０ｇ及び水素化ホウ素ナトリウム１４０ｇを加え、室温で５時間攪拌した。反応液に５Ｎ塩酸を加え、減圧濃縮した。残渣に１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をヘプタンから再結晶し、表題化合物１．０９ｋｇを白色固体として得た。
ｍａｓｓ：２８８（Ｍ＋１）＋．
【０２４３】
参考例２−４
４−（ベンジルオキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル
参考例２−３で得られた４−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル３００ｇをクロロホルム１５００ｍＬに溶解し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン１９１ｍＬ及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム２６．２ｇを加え、３時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物３８８ｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：３７２（Ｍ＋１）＋．
【０２４４】
参考例２−５
４−ヒドロキシ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル
参考例２−４で得られた４−（ベンジルオキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル３８８ｇをメタノール１９００ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素７７．６ｇ及びシクロヘキセン１０６０ｍＬを加え、８０℃で１時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物２９８ｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：２８２（Ｍ＋１）＋．
【０２４５】
参考例２−６
６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル
参考例２−５で得られた４−ヒドロキシ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル２５０ｇおよびトリエチルアミン１４９ｍＬをクロロホルム１２５０ｍＬに溶解し、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物１６５ｍＬをゆっくり加え、同温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、表題化合物３６４ｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４１４（Ｍ＋１）＋．
【０２４６】
参考例２−７
４−（ベンジルオキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸
参考例２−４で得られた４−（ベンジルオキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル２．０７ｋｇをメタノール８．３０Ｌに溶解し、０℃で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．２０Ｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。水層を５Ｎ塩酸でｐＨ４とし、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物２．０４ｋｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：３４２（Ｍ−１）＋．
【０２４７】
参考例２−８
｛４−（ベンジルオキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−７で得られた４−（ベンジルオキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸１．０２ｋｇ、トリエチルアミン６２０ｍＬ及びｔｅｒｔ−ブタノール２．８０Ｌをジオキサン８．２０Ｌに溶解し、８０℃でジフェニルホスホリルアジド６１０ｍＬをゆっくり加え、同温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル−ヘプタンから再結晶し、表題化合物６９０ｇを白色固体として得た。
ｍａｓｓ：４１５（Ｍ＋１）＋．
【０２４８】
参考例２−９
｛４−ヒドロキシ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−４で得られた４−（ベンジルオキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステルを参考例２−８で得られた｛４−（ベンジルオキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルに替え、参考例２−５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：３２５（Ｍ＋１）＋．
【０２４９】
参考例２−１０
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−４−イル トリフルオロメタンスルホン酸
参考例２−５で得られた４−ヒドロキシ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステルを参考例２−９で得られた｛４−ヒドロキシ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルに替え、参考例２−６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４５７（Ｍ＋１）＋．
【０２５０】
参考例２−１１
｛４−（モルホリン−４−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−１０で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−４−イル トリフルオロメタンスルホン酸１．０２ｇをジメチルスルホキシド１５．０ｍＬに溶解し、モルホリン１．１７ｍＬを加え、５０℃で２１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜１：１）にて精製し、表題化合物８７９ｍｇを無色固体として得た。
ｍａｓｓ：３９４（Ｍ＋１）＋．
【０２５１】
参考例２−１２
［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
モルホリンの代わりにチオモルホリンを用いて、参考例２−１１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４１０（Ｍ＋１）＋．
【０２５２】
参考例２−１３
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル
４，４−ジフルオロピペリジン 塩酸塩１１１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９００ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３３５ｍＬ及びモレキュラーシーブス４Ａ（粉末）１３００ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に参考例２−６で得られた６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジンカルボン酸 エチルエステル２６４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ｍＬに溶解したものを加え、１００℃で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈した。この溶液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）にて精製し、表題化合物２４１ｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：３８５（Ｍ＋１）＋．
【０２５３】
参考例２−１４
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−ピリジンカルボン酸
参考例２−１３で得られた４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル２４１ｇをメタノール９４０ｍＬに溶解し、０℃で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４７０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。水層を５Ｎ塩酸でｐＨ４とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物１９９ｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：３５７（Ｍ＋１）＋．
【０２５４】
参考例２−１５
｛４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−１４で得られた４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−ピリジンカルボン酸１９９ｇ、トリエチルアミン１１７ｍＬ及びｔｅｒｔ−ブタノール５３４ｍＬをジオキサン１６００ｍＬに溶解し、８０℃でジフェニルホスホリルアジド１３３ｍＬをゆっくり加え、同温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）にて精製し、表題化合物２２０ｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４２８（Ｍ＋１）＋．
【０２５５】
参考例２−１６
｛４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，４−ジフルオロピペリジン 塩酸塩の代わりに４−フルオロピペリジン 塩酸塩を用いて、参考例２−１３〜２−１５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４１０（Ｍ＋１）＋．
【０２５６】
参考例２−１７
｛４−［（３−エキソ）−３−フルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル］−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，４−ジフルオロピペリジン 塩酸塩の代わりに（３−エキソ）−３−フルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン 塩酸塩（合成法：Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，８９７０）を用いて、参考例２−１３〜２−１５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４３６（Ｍ＋１）＋．
【０２５７】
参考例２−１８
｛４−（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，４−ジフルオロピペリジン 塩酸塩の代わりに参考例１−４で得られた３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン 塩酸塩を用いて、参考例２−１３〜２−１５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４５４（Ｍ＋１）＋．
【０２５８】
参考例２−１９
［６−（ヒドロキシメチル）−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−１２で得られた［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル４００ｍｇをエタノール４．００ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２２３ｍｇを室温にて加え、終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９８：２〜３０：７０）で精製し、表題化合物３１８ｍｇを無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：３２６（Ｍ＋１）＋．
【０２５９】
参考例２−２０
［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル メタンスルホン酸
参考例２−１９で得られた［６−（ヒドロキシメチル）−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５０ｍｇを酢酸エチル１．５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン１２８μＬ、メタンスルホニルクロライド７２．０μＬを加え、同温度で３０分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物１８０ｍｇを無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４０４（Ｍ＋１）＋．
【０２６０】
参考例２−２１
｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル｝メチル メタンスルホン酸
参考例２−１２で得られた［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに参考例２−１５で得られた｛４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、参考例２−１９〜２−２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４２２（Ｍ＋１）＋．
【０２６１】
参考例２−２２
｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル｝メチル メタンスルホン酸
参考例２−１２で得られた［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに参考例２−１６で得られた｛４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、参考例２−１９〜２−２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４０４（Ｍ＋１）＋．
【０２６２】
参考例２−２３
｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（３−エキソ）−３−フルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル］ピリジン−２−イル｝メチル メタンスルホン酸
参考例２−１２で得られた［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに参考例２−１７で得られた｛４−［（３−エキソ）−３−フルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル］−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、参考例２−１９〜２−２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４３０（Ｍ＋１）＋．
【０２６３】
参考例２−２４
｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル）ピリジン−２−イル｝メチル メタンスルホン酸
参考例２−１２で得られた［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに参考例２−１８で得られた｛４−（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、参考例２−１９〜２−２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４４８（Ｍ＋１）＋．
【０２６４】
参考例２−２５
［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−２０で得られた［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル メタンスルホン酸１８０ｍｇをジメチルホルムアミド１．５０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１２７ｍｇ、４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン８９ｍｇを室温にて加え、２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５〜５０：５０）で精製し、表題化合物１９４ｍｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４３７（Ｍ＋１）＋．
【０２６５】
参考例２−２６
［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−チオンの代わりに４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−チオンを用いて、参考例２−２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４５３（Ｍ＋１）＋．
【０２６６】
参考例２−２７
［６−｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−２０で得られた［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル メタンスルホン酸の代わりに参考例２−２２で得られた［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル メタンスルホン酸を、また４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−チオンの代わりに５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−チオンを用いて、参考例２−２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４６７（Ｍ＋１）＋．
【０２６７】
参考例２−２８
（６−｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−［（３−エキソ）−３−フルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル］ピリジン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−２０で得られた［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（チオモルホリン−４−チオモルホリニル）ピリジン−２−イル］メチル メタンスルホン酸の代わりに参考例２−２３で得られた｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（３−エキソ）−３−フルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル］ピリジン−２−イル｝メチル メタンスルホン酸を、また４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−チオンの代わりに５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−チオンを用いて、参考例２−２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４９３（Ｍ＋１）＋．
【０２６８】
参考例２−２９
［４−（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル）−６−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−２０で得られた［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル メタンスルホン酸の代わりに参考例２−２４で得られた｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル）ピリジン−２−イル｝メチル メタンスルホン酸を、また４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−チオンの代わりに参考例１−７で得られた１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−チオンを用いて、参考例２−２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４８０（Ｍ＋１）＋．
【０２６９】
参考例２−３０
［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−２１で得られた｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル｝メチル メタンスルホン酸１４４ｍｇをジメチルホルムアミド２．００ｍＬに溶解し、ジアザビシクロウンデセン０．１３２ｍＬを室温で加えた。３０分間攪拌した後、参考例１−９で得られた５−エチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−チオン 塩酸塩１４８ｍｇ及び炭酸カリウム１４５ｍｇを室温で加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７５：２５〜５０：５０）にて精製し、表題化合物１６０ｍｇを淡黄色油状物質として得た。
ｍａｓｓ：４５４（Ｍ＋１）＋．
【０２７０】
参考例２−３１
［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−３０で得られた［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６０ｍｇをジメチルホルムアミド２．００ｍＬに溶解し、炭酸セシウム３４５ｍｇ及びヨウ化メチル３３．１μＬを室温で加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７５：２５〜３４：６６）にて精製し、表題化合物２７．４ｍｇを無色油状物質として得た。
ｍａｓｓ：４６８（Ｍ＋１）＋．
【０２７１】
参考例２−３２
［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１−９で得られた５−エチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−チオン 塩酸塩の代わりに参考例１−１２で得られた５−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−チオン 塩酸塩を用いて、参考例２−３０〜２−３１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４８２（Ｍ＋１）＋．
【０２７２】
参考例２−３３
［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−２５で得られた［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル８３．０ｍｇをジメチルホルムアミド１．５０ｍＬに溶解し、室温にて水素化ナトリウム２３．０ｍｇを加え、３０分間攪拌した。反応液に、２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジン１３８ｍｇを加え、３０時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５〜２５：７５）で精製し、表題化合物５１．３ｍｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５４６（Ｍ＋１）＋．
【０２７３】
参考例２−３４
［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−２５で得られた［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに参考例２−２６で得られた［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、また２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジンの代わりに２−（クロロメチル）−６−メチルピリジン 塩酸塩を用いて、参考例２−３３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５５８（Ｍ＋１）＋．
【０２７４】
参考例２−３５
［６−｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−２５で得られた［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに参考例２−２７で得られた［６−｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、また２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジンの代わりに２−（クロロメチル）−６−メチルピリジン 塩酸塩を用いて、参考例２−３３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５７２（Ｍ＋１）＋．
【０２７５】
参考例２−３６
（６−｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−［（３−エキソ）−３−フルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル］ピリジン−２−イル）２−プロペン−１−イルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−２５で得られた［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに参考例２−２８で得られた（６−｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−［（３−エキソ）−３−フルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル］ピリジン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、また２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジンの代わりにアリルブロミドを用いて、参考例２−３３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５３３（Ｍ＋１）＋．
【０２７６】
参考例２−３７
［４−（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル）−６−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−２５で得られた［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに参考例２−２９で得られた［４−（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル）−６−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、また２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジンの代わりに２−（クロロメチル）−６−メチルピリジン 塩酸塩を用いて、参考例２−３３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５８５（Ｍ＋１）＋．
【０２７７】
参考例２−３８
［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−イルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−２５で得られた［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに参考例２−３１で得られた［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、また２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジンの代わりにアリルブロミドを用いて、参考例２−３３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５０８（Ｍ＋１）＋．
【０２７８】
参考例２−２５で得られた［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに参考例２−３２で得られた［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、また２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジンの代わりに対応するアルキルハライドを用いて、参考例２−３３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、参考例２−３９〜２−４０の化合物を得た。
【０２７９】
参考例２−３９
ブチル［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジンの代わりにブチルブロミドを用いて、参考例２−３３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５３８（Ｍ＋１）＋．
【０２８０】
参考例２−４０
［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］（２−メトキシエチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジンの代わりに２−メトキシエチルブロミドを用いて、参考例２−３３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５４０（Ｍ＋１）＋．
【０２８１】
参考例２−４１
［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］｛４−（モルホリン−４−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−２５で得られた［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに参考例２−１１で得られた｛４−（モルホリン−４−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、また２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジンの代わりに２−（クロロメチル）−６−メチルピリジン 塩酸塩を用いて、参考例２−３３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４９９（Ｍ＋１）＋．
【０２８２】
参考例２−４２
［６−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル メタンスルホン酸
参考例２−１２で得られた［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに参考例２−４１で得られた［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］｛４−（モルホリン−４−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、参考例２−１９〜２−２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４９３（Ｍ＋１）＋．
【０２８３】
参考例２−２０で得られた［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル メタンスルホン酸の代わりに参考例２−４２で得られた［６−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル メタンスルホン酸を、また４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−チオンの代わりに対応する２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステルを用いて、参考例２−２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、参考例２−４３〜２−４５の化合物を得た。
【０２８４】
参考例２−４３
２−（｛［６−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝スルファニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−チオンの代わりに参考例１−１５で得られた５−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステルを用いて、参考例２−２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：６００（Ｍ＋１）＋．
【０２８５】
参考例２−４４
２−（｛［６−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝スルファニル）−５−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−チオンの代わりに参考例１−１８で得られた５−エチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステルを用いて、参考例２−２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：６１４（Ｍ＋１）＋．
【０２８６】
参考例２−４５
２−（｛［６−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝スルファニル）−５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−チオンの代わりに参考例１−２２で得られた５−シクロプロピル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステルを用いて、参考例２−２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：６２６（Ｍ＋１）＋．
【０２８７】
参考例２−４６
［６−（｛［４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−４３で得られた２−（｛［６−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝スルファニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステル４３．０ｍｇをテトラヒドロフラン３．００ｍＬに溶解し、水素化リチウムアルミニウム５．４７ｍｇを０℃で加え、２時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物を過剰量加え、室温で６時間攪拌した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物３９．６ｍｇを無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５５８（Ｍ＋１）＋．
【０２８８】
参考例２−４７
［６−（｛［５−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−４３で得られた２−（｛［６−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝スルファニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステルの代わりに参考例２−４４で得られた２−（｛［６−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝スルファニル）−５−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステルを用いて、参考例２−４６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５７２（Ｍ＋１）＋．
【０２８９】
参考例２−４８
［６−（｛［５−シクロプロピル−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−４３で得られた２−（｛［６−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝スルファニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステルの代わりに参考例２−４５で得られた２−（｛［６−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝スルファニル）−５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステルを用いて、参考例２−４６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５８４（Ｍ＋１）＋．
【０２９０】
実施例１
６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン
参考例２−３３で得られた［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル５０．２ｍｇにトリフルオロ酢酸１．００ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣を逆相高速液体カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＝１０：９０〜９０：１０）で精製し、表題化合物３９．０ｍｇを茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９１（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．４９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ｍａｓｓ：４４６（Ｍ＋１）＋．
【０２９１】
参考例２−３３で得られた［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに対応するＢｏｃ保護体を用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、実施例２〜８の化合物を得た。
【０２９２】
実施例２
６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン
参考例２−３４で得られた［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２８（６Ｈ，ｍ），２．５５−２．５８（７Ｈ，ｍ），３．６６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ｍａｓｓ：４５８（Ｍ＋１）＋．
【０２９３】
実施例３
６−｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピリジン−２−アミン
参考例２−３５で得られた［６−｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８５−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２３−３．４３（４Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７５−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．４２−５．４４（１Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４７２（Ｍ＋１）＋．
【０２９４】
実施例４
６−｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−［（３−エキソ）−３−フルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル］−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）ピリジン−２−アミン
参考例２−３６で得られた（６−｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−［（３−エキソ）−３−フルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル］ピリジン−２−イル）２−プロペン−１−イルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６７−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．９３−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．２０−４．２２（４Ｈ，ｍ），４．５７−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．８９−５．１０（１Ｈ，ｍ），５．１３−５．１７（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．３１（１Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．８８−５．９８（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４３３（Ｍ＋１）＋．
【０２９５】
実施例５
４−（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル）−６−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピリジン−２−アミン
参考例２−３７で得られた［４−（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル）−６−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７６−２．０３（８Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．１６−４．１８（２Ｈ，ｂｒ ｍ），４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４８５（Ｍ＋１）＋．
【０２９６】
実施例６
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）ピリジン−２−アミン
参考例２−３８で得られた［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−イルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９０−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４５−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．５Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．８６−５．９５（１Ｈ ｍ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４０８（Ｍ＋１）＋．
【０２９７】
実施例７
Ｎ−ブチル−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−アミン
参考例２−３９で得られたブチル［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３９（２Ｈ，ｄｄ Ｊ＝１５．１，７．６Ｈｚ），１．５２−１．５９（２Ｈ ｍ），１．８４（３Ｈ，ｓ），１．９０−１．９９（４Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｑ Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０９−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．３９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ ｓ）４．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４３８（Ｍ＋１）＋．
【０２９８】
実施例８
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−アミン
参考例２−４０で得られた［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］（２−メトキシエチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８８（３Ｈ，ｓ），１．９２−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．３９−３．４４（６Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），４．７０−４．７７（１Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４４０．３（Ｍ＋１）＋．
【０２９９】
実施例９
６−（｛［４−（フルオロメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン
参考例２−４６で得られた［６−（｛［４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル３９．６ｍｇにトリフルオロ酢酸２．００ｍＬを室温で加え、３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解した後、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド１８．０μＬを０℃で加え、２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を薄層ＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２５：７５）にて精製し、表題化合物１０．６ｍｇを無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．１３（４Ｈ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４８．９Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４６０（Ｍ＋１）＋．
【０３００】
参考例２−４６で得られた［６−（｛［４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに対応するＢｏｃ保護体を用いて、実施例９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、実施例１０〜１１の化合物を得た。
【０３０１】
実施例１０
６−（｛［５−エチル−４−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン
参考例２−４７で得られた［６−（｛［５−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．５，７．６Ｈｚ），３．１２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４８．９Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．４Ｈｚ）．ｍａｓｓ：４７４（Ｍ＋１）＋．
【０３０２】
実施例１１
６−（｛［５−シクロプロピル−４−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン
参考例２−４８で得られた［６−（｛［５−シクロプロピル−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６３−０．６５（２Ｈ，ｍ），１．０２−１．０７（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．１２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ５．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４８．９Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４８６（Ｍ＋１）＋．
【産業上の利用可能性】
【０３０３】
式（Ｉ）で表される本発明に係るヘテロアリールチオメチルピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、強力なＮＰＹ拮抗作用を有することから、ＮＰＹが関与する各種の疾患、例えば高血圧、動脈硬化症、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、不安症、アルコール依存症、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の治療及び／又は予防に有用である。本発明は、また、Ｐ糖タンパク質の基質性が低く、医薬として優れている。本発明の化合物は、放射性同位体を導入することにより、ＰＥＴリガンドとしても用いることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロアリールチオメチルピリジン誘導体を有効成分として含有する神経ペプチドＹ受容体拮抗剤に関する。さらに、新規なヘテロアリールチオメチルピリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経ペプチドＹ（以下ＮＰＹと称す）は３６アミノ酸からなるペプチドであり、１９８２年、立元等によりブタ脳より初めて単離された（例えば、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２９６巻、６５９頁（１９８２年）参照）。ＮＰＹは中枢神経系及び末梢神経系に広く分布し、神経系における最も多量に存在するペプチドの一つとして、生体において多様な機能を司っている。すなわち、ＮＰＹは中枢においては食欲促進物質として働くとともに、各種ホルモンの分泌又は神経系の作用を介して脂肪蓄積を顕著に促進する。ＮＰＹの脳室内連続投与はこれらの作用に基づき、肥満及びインスリン抵抗性を誘発することが知られている。また、感情の制御や中枢自律神経系の機能等にも関係している。更に、末梢では、ＮＰＹは交感神経終末にノルエピネフリンと共存し、交感神経系の緊張性と関係している。ＮＰＹの末梢投与は血管収縮を引き起こし、またノルエピネフリンを初めとする他の血管収縮物質の作用を増強することが知られている（例えば、インターナショナル・ジャーナル・オブ・オベシティー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ）、１９巻、５１７頁（１９９５年）、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３３巻、１７５３頁（１９９３年）、ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、９５巻、４１９頁（１９８８年）、及びフロンティアーズ・イン・ニューロエンドクリノロジー（Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、２７巻、３０８頁（２００６年）参照）。ＮＰＹの機能は中枢又は末梢神経系に存在するＮＰＹ受容体と結合することにより発現される。したがって、ＮＰＹのＮＰＹ受容体との結合を阻害すれば、ＮＰＹの作用発現を阻止することができる。その結果、ＮＰＹのＮＰＹ受容体結合に拮抗する物質はＮＰＹが関与する各種の疾患、例えば高血圧、動脈硬化症、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、不安症、アルコール依存症、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の予防又は治療における有用性が期待できる（例えば、トレンド・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１５巻、１５３頁（１９９４年）参照）。
【０００３】
また、ＮＰＹの近縁誘導体がＮＰＹ受容体に結合し、ＮＰＹの活性に拮抗することが述べられている（例えば、欧州特許３５５７９４号、デンマーク特許３８１１１９３号及びジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３７巻、８１１頁（１９９４年）参照）。
【０００４】
また、最近、ある種のペプチドがＮＰＹのＮＰＹ受容体との結合を阻害することが明らかとなった（ＷＯ９４／００４８６号公報及び特開平６−１１６２８４号参照）。
【０００５】
しかしながら、これらのペプチド性化合物は医薬として開発するには大きな問題点を抱えている。即ち、これら高分子量のペプチド類は、一般に生体内での安定性が悪く、また持続性も短い。
【０００６】
更に、これら化合物は、通常、経口吸収性や脳内移行性は殆ど期待できない化合物群である。
【０００７】
一方、ある種の非ペプチド性化合物がＮＰＹのＮＰＹ受容体との結合を阻害し、ＮＰＹの活性に拮抗することが明らかとなった（例えば、特開平６−２９３７９４号公報及びドイツ特許ＤＥ４３０１４５２−Ａ１号公報参照）。
【０００８】
しかしながら、これらの非ペプチド性ＮＰＹ拮抗剤は構造的に本発明化合物とは全く異なっており、本発明に何ら示唆を与えるものではない。
【０００９】
また、ＮＰＹ Ｙ１アンタゴニスト作用を有する化合物として、下記化合物（Ａ）
【００１０】
【化１】
が開示されている（ＷＯ９７／３４８７３号公報参照）。
【００１１】
しかしながら、本発明に係る化合物は、アリルオキシカルボニルアミノフェニル基及びチアジアゾリル基を有していない。
【００１２】
また、本発明に係る化合物は、前記化合物（Ａ）に比べて、ＮＰＹ Ｙ１アンタゴニスト活性が高いため、及び／又はヒトにおけるＰ糖タンパク質の基質性が低く、脳からの排出が低いため、医薬としてより有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、ＮＰＹ Ｙ１アンタゴニスト活性が高く、及び／又はヒトにおけるＰ糖タンパク質の基質性の低い新規な化合物を提供することにある。また、ＰＥＴリガンド候補となる化合物を提供することも本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、ＮＰＹ Ｙ１アンタゴニスト活性が高く、及び／又はヒトにおけるＰ糖タンパク質の基質性の低い新規ヘテロアリールチオメチルピリジン化合物を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、
式（Ｉ）
【００１５】
【化２】
【００１６】
［式中、
Ｘは、
【００１７】
【化３】
からなる群より選択される基を示し；
Ｙは、
【００１８】
【化４】
からなる群より選択される基を示し；
Ａｒ１は、
【００１９】
【化５】
からなる群より選択される基を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００２０】
本発明に係る化合物（Ｉ）は、ＮＰＹ拮抗作用を有しているため、ＮＰＹが関与する各種の疾患、例えば高血圧、動脈硬化症、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、不安症、アルコール依存症、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の治療及び／又は予防に有用である。
【００２１】
また、本発明に係る化合物（Ｉ）は、ヒトにおけるＰ糖タンパク質の基質性が低く、医薬として有用である。
【００２２】
また、本発明に係る化合物（Ｉ）中のＣを１１Ｃに、又はＦを１８Ｆで標識した化合物は、ＰＥＴリガンドとして有用である。
【発明の効果】
【００２３】
式（Ｉ）で表される本発明に係るヘテロアリールチオメチルピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、強力なＮＰＹ拮抗作用を有しており、ＮＰＹが関与する各種の疾患、例えば、高血圧、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば高血圧、動脈硬化症、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、不安症、アルコール依存症、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障の治療及び／又は予防に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下に、本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化合物について更に説明する。
【００２５】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００２６】
「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
【００２７】
本発明に係る式（Ｉ）
【００２８】
【化６】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物について、更に具体的に開示するために、式（Ｉ）において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。
【００２９】
Ｘは、
【００３０】
【化７】
からなる群より選択される基を示す。
【００３１】
これらのうち、Ｘとしては、
【００３２】
【化８】
から選択される基が好ましい。
【００３３】
Ｙは、
【００３４】
【化９】
からなる群より選択される基を示す。
【００３５】
これらのうち、Ｙとしては、
【００３６】
【化１０】
から選択される基が好ましい。
【００３７】
Ａｒ１は、
【００３８】
【化１１】
からなる群より選択される基を示す。
【００３９】
これらのうち、Ａｒ１としては、
【００４０】
【化１２】
から選択される基が好ましい。
【００４１】
以上で説明した、Ｘ、Ｙ及びＡｒ１の好ましい態様は、いずれを組み合わせてもよい。
【００４２】
式（Ｉ）で表される化合物としては、具体的には、例えば、
６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
６−｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピリジン−２−アミン、
６−｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−［（３−エキソ）−３−フルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル］−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）ピリジン−２−アミン、
４−（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル）−６−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピリジン−２−アミン、
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−ブチル−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−アミン、
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−アミン、
６−（｛［４−（フルオロメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
６−（｛［５−エチル−４−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、又は
６−（｛［５−シクロプロピル−４−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００４３】
また、式（Ｉ）で表される化合物中のＣを１１Ｃに、又はＦを１８Ｆで標識することによって、ＰＥＴリガンドとして用いることもできる。
【００４４】
式（（Ｉ）で表される化合物中のＣを１１Ｃに、又はＦを１８Ｆに置き換えた化合物は、当業者が通常用いる方法又はこれに準じた方法によって製造することができる。
【００４５】
ＰＥＴリガンド候補化合物としては、具体的には、例えば、上記に記載した化合物のうち、
６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
６−（｛［４−（フルオロメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、又は
６−（｛［５−エチル−４−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン中のＦを１８Ｆに置き換えた化合物が好ましい。
【００４６】
また、６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
６−（｛［４−（フルオロメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、又は
６−（｛［５−エチル−４−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミンは、ヒトにおけるＰ糖タンパク質の基質性がとりわけ低い化合物である。
【００４７】
本発明に係る化合物の好ましい態様は、ＮＰＹ Ｙ１アンタゴニスト活性が高く、かつ、ヒトにおけるＰ糖タンパク質の基質性が低い化合物である。
【００４８】
また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、ＮＰＹ Ｙ１アゴニスト活性が高い化合物である。
【００４９】
また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、ヒトにおけるＰ糖タンパク質の基質性が低い化合物である。
【００５０】
次に、本発明に係る化合物の製造方法について説明する。本発明に係る化合物は、以下に示す方法、参考例又は実施例に記載の方法により製造することができる。ただし、本発明化合物の製造方法は、これら反応例に限定されるものではない。
【００５１】
本発明に係る化合物（Ｉ−１）
【００５２】
【化１３】
［式中、Ａｒ１１は、
【００５３】
【化１４】
で表される基を示し、他の記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
【００５４】
【化１５】
［式中、Ｌ１はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＯＴｆ）等の脱離基を示し、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｐｒｏ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｌ２はメタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等を示し、Ａｒ’１＝Ｓは、
【００５５】
【化１６】
で表される化合物を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程１）
本工程は、化合物（１）と化合物（２）とを反応させることにより、化合物（３）を製造する方法である。
【００５６】
用いられる化合物（２）の量は、化合物（１）１当量に対して、通常２．０乃至２０．０当量、好ましくは、２．０乃至１０．０当量である。
【００５７】
また、反応系中に塩基を加えて本反応を行ってもよい。
【００５８】
該塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
【００５９】
該塩基の量は、化合物（１）１当量に対して、通常１．０乃至１０．０当量、好ましくは、１．０乃至５．０当量である。
【００６０】
本工程に用いられる化合物（１）は、参考例に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
【００６１】
また、本工程において用いられる化合物（２）ＸＨは、
【００６２】
【化１７】
で表される基を意味する。
【００６３】
化合物（２）ＸＨは、市販の化合物を用いるか、或いは、市販の化合物を用いて参考例に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した化合物を用いることができる。
【００６４】
反応温度は、通常０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、室温乃至１００℃である。
【００６５】
反応時間は、通常１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、１０分間乃至２４時間である。
【００６６】
用いられる反応溶媒は、本反応に支障をきたすものでなければ、いかなるものを用いてもよいが、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦと略すこともある）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦと略すこともある）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡと略すこともある）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯと略すこともある）、ジメトキシエタン（ＤＭＥと略すこともある）、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル等が挙げられる。
【００６７】
このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程２）
本工程は、前記工程１で得られた化合物（３）の有するエステルを加水分解することにより、カルボン酸化合物（４）を製造する方法である。
【００６８】
エステルとしては、例えば、メチルエステル、エチルエステル等が挙げられる。
【００６９】
本工程における反応は、文献（例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、例えば、メタノール中、水酸化ナトリウムを用いて化合物（３）を化合物（４）に変換することができる。
【００７０】
このようにして得られる化合物（４）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程３）
本工程は、塩基の存在下、化合物（４）、ｔｅｒｔ−ブタノール及びジフェニルホスホリルアジドを反応させることにより、化合物（５）を製造する方法である
本工程において用いられる塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
【００７１】
用いられる塩基の量は、化合物（４）１当量に対して、通常１．０乃至１０．０当量、好ましくは、１．０乃至５．０当量である。
【００７２】
上記反応は、ｔｅｒｔ−ブタノール、または、ｔｅｒｔ−ブタノールと有機溶媒の混合溶液中で行うことができる。
【００７３】
該有機溶媒としては、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル等が挙げられる。
【００７４】
用いられるジフェニルホスホリルアジドの量は、化合物（４）１当量に対して、通常１．０乃至１０．０当量、好ましくは、１．０乃至５．０当量である。
【００７５】
用いられるｔｅｒｔ−ブタノールの量は、化合物（４）１当量に対して、通常１．０当量乃至大過剰量である。
【００７６】
反応温度は、通常０℃乃至１５０℃、好ましくは、室温乃至１００℃である。
【００７７】
反応時間は、通常１０分間乃至４８時間、好ましくは、１０分間乃至２４時間である。
【００７８】
このようにして得られる化合物（５）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程４）
本工程は、化合物（５）の有するヒドロキシ基の保護基Ｐｒｏ１を除去することにより、化合物（６）を製造する方法である。
【００７９】
本工程における反応は、文献（例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
【００８０】
Ｐｒｏ１として、テトラヒドロピラニル基を用いる場合には、例えば、エタノール、メタノール等の溶媒中、化合物（５）とｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物とを反応させることにより、化合物（６）を得ることができる。
【００８１】
このようにして得られる化合物（６）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程５）
本工程は、塩基の存在下、化合物（６）と化合物（７）とを反応させることにより、化合物（８）を製造する方法である。
【００８２】
本工程において用いられる塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム等が挙げられる。
【００８３】
該塩基の量は、化合物（６）１当量に対して、通常１．０乃至１０．０当量、好ましくは、１．０乃至５．０当量である。
【００８４】
用いられる化合物（７）の量は、化合物（６）１当量に対して、通常１．０乃至１０．０当量、好ましくは、１．０乃至５．０当量である。
【００８５】
用いられる化合物（７）としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド等が挙げられる。
【００８６】
反応温度は、通常０℃乃至１００℃、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
【００８７】
反応時間は、通常１０分間乃至４８時間、好ましくは１０分間乃至２４時間である。
【００８８】
本工程において用いられる溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン等が挙げられる。
【００８９】
このようにして得られる化合物（８）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程６）
本工程は、塩基の存在下、化合物（８）と化合物（９）とを反応させることにより、化合物（１０）を製造する方法である。
【００９０】
用いられる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロウンデセン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム等が挙げられる。
【００９１】
該塩基の量は、化合物（８）１当量に対して、通常１．０当量乃至１０．０当量、好ましくは、１．０当量乃至５．０当量である。
【００９２】
用いられる化合物（９）の量は、化合物（８）１当量に対して、通常１．０乃至１０．０当量、好ましくは１．０乃至５．０当量である。
【００９３】
化合物（９）又はその許容される塩は、市販の化合物を用いるか、或いは、市販の化合物を用いて参考例に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した化合物を用いることができる。
【００９４】
反応温度は、通常０℃乃至１５０℃、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
【００９５】
反応時間は、通常１０分間乃至４８時間、好ましくは１０分間乃至２４時間である。
【００９６】
本工程において用いられる溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられる。
【００９７】
このようにして得られる化合物（１０）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程６−１）
本工程は、化合物（１０）中においてＡｒ’１が
【００９８】
【化１８】
である場合に、ＤＭＦ等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基の存在下、化合物（１０）とヨウ化メチルとを反応させることにより、化合物（１０−１）を製造する方法である。
【００９９】
用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム等が挙げられる。
【０１００】
該塩基の量は、化合物（１０）１当量に対して、通常１．０乃至１０．０当量、好ましくは、１，０乃至５．０当量である。
【０１０１】
用いられるヨウ化メチルの量は、化合物（１０）１当量に対して、通常１．０乃至１０．０当量、好ましくは、１．０乃至５．０当量である。
【０１０２】
反応温度は、通常０℃乃至１５０℃、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
【０１０３】
反応時間は、通常１０分間乃至４８時間、好ましくは、１０分間乃至２４時間である。
【０１０４】
用いられる溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられる。
【０１０５】
このようにして得られる化合物（１０−１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程７）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１０）又は化合物（１０−１）と化合物（１１）
【０１０６】
【化１９】
とを反応させることにより化合物（１２）を製造する方法である。
【０１０７】
Ｈａｌとしては、塩素原子又は臭素原子が好ましい。
【０１０８】
本工程において用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。
【０１０９】
該塩基の量は、化合物（１０）又は化合物（１０−１）１当量に対して、通常１．０乃至１０．０当量、好ましくは、１．０乃至５．０当量である。
【０１１０】
用いられる化合物（１１）の量は、化合物（１０）又は化合物（１０−１）１当量に対して、通常１．０乃至５．０ 当量、好ましくは、１．０乃至３．０当量である。
【０１１１】
反応温度は、通常０℃乃至１５０℃、好ましくは０℃乃至１００℃である。
【０１１２】
反応時間は、通常１０分間乃至４８時間、好ましくは、１０分間乃至２４時間である。
【０１１３】
本工程において用いられる溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられる。
【０１１４】
このようにして得られる化合物（１２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程８）
本工程は、化合物（１２）の有するＢｏｃ基を除去することにより、本発明に係る化合物（Ｉ−１）を製造する方法である。
【０１１５】
本工程における反応は、文献（例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
【０１１６】
このようにして得られる化合物（Ｉ−１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１１７】
また、本発明に係る化合物（Ｉ−２）
【０１１８】
【化２０】
［式中、Ａｒ１２は
【０１１９】
【化２１】
で表される基を示し、他の記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【０１２０】
【化２２】
［式中、Ａｒ’’１＝Ｓは、
【０１２１】
【化２３】
で表される化合物を示し、Ａｒ’１２は、
【０１２２】
【化２４】
で表される基を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程９）
本工程は、塩基の存在下、化合物（５）と化合物（１１）
【０１２３】
【化２５】
とを反応させることにより化合物（１３）を製造する方法である。
【０１２４】
本工程における反応は、前記工程７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
【０１２５】
このようにして得られる化合物（１３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１０）
本工程は、化合物（１３）の有するヒドロキシ基の保護基Ｐｒｏ１を除去することにより、化合物（１４）を製造する方法である。
【０１２６】
本工程における反応は、前記工程４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
【０１２７】
このようにして得られる化合物（１４）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１１）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１４）と化合物（７）とを反応させることにより、化合物（１５）を製造する方法である。
【０１２８】
本工程における反応は、前記工程５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
【０１２９】
このようにして得られる化合物（１５）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１２）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１５）と化合物（１６）とを反応させることにより、化合物（１７）を製造する方法である。
【０１３０】
本工程における反応は、前記工程６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。
【０１３１】
このようにして得られる化合物（１７）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１３）
本工程は、化合物（１７）の有するエステル基ＣＯＯＲを還元することにより、化合物（１８）を製造する方法である。
【０１３２】
本工程において用いられる還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−硫化メチル錯体等が挙げられる。
【０１３３】
該還元剤の量は、化合物（１７）１当量に対して、通常１．０乃至１０．０当量、好ましくは１．０乃至５．０当量である。
【０１３４】
反応時間は、通常１０分間乃至４８時間、好ましくは１０分間乃至２４時間である。
【０１３５】
反応温度は、通常−１００℃乃至１５０℃、好ましくは−７８℃乃至１００℃である。
【０１３６】
本工程において用いられる溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ＴＨＦ、トルエン、ジエチルエーテル、ヘキサン、メタノール、エタノール、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられる。
【０１３７】
このようにして得られる化合物（１８）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１４）
本工程は、化合物（１８）の有するＢｏｃ基を除去し、次いで、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオライド）で処理することにより、本発明に係る化合物（Ｉ−２）を製造する方法である。
【０１３８】
Ｂｏｃ基を除去する反応は、文献（例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
【０１３９】
Ｂｏｃ基を除去した後、ＤＡＳＴで処理することにより、ヒドロキシ基をフッ素化して、本発明に係る化合物を得る。
【０１４０】
用いられるＤＡＳＴの量は、化合物（１８）のＢｏｃ基を除去した化合物１当量に対して、通常１．０乃至１０．０当量、好ましくは１．０乃至５．０当量である。
【０１４１】
反応時間は、通常１０分間乃至４８時間、好ましくは１０分間乃至２４時間である。
【０１４２】
反応温度は、通常−１００℃乃至１００℃、好ましくは−７８℃乃至５０℃である。
【０１４３】
本工程において用いられる溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ＴＨＦ、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられる。
【０１４４】
このようにして得られる化合物（Ｉ−２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１４５】
本発明によって提供されるヘテロアリールチオメチルピリジン誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は、本発明に係る化合物（Ｉ）、及び該化合物（Ｉ）に包含される前記式（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）で表される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。
【０１４６】
具体的には、上記（Ｉ）の化合物が、当該分子内に例えばアミノ基、ピリジル基等に由来する塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。
【０１４７】
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
【０１４８】
また、本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。さらに、これらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
【０１４９】
本発明に係る化合物の医薬としての有用性は、例えば、下記の薬理試験例１又は２により具体的に証明される。
【０１５０】
薬理試験例１(ＮＰＹ結合阻害試験)
ヒトＮＰＹ Ｙ１受容体をコードするｃＤＮＡ配列［Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｌ０７６１５］を、発現ベクターｐＥＦ１ｘ（インビトロジェン社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをカチオン性脂質法［プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、８４巻、７４１３頁（１９８７年）参照］を用いて宿主細胞ＣＨＯ−Ｋ１ ＮＦＡＴ β−Ｌａｃｔａｍａｓｅ（Ａｕｒｏｒａ社）にトランスフェクトし、ＮＰＹ Ｙ１受容体発現細胞を得た。
【０１５１】
ＮＰＹ Ｙ１受容体を発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び２０，０００ｃｐｍの［１２５Ｉ］ペプタイドＹＹ（アマーシャム社製）とともに、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．５％ＢＳＡ、１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフルオリド及び０．１％バシトラシンを含むＨＢＳＳ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、２時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１μＭ ペプタイドＹＹ存在下で測定し、特異的［１２５Ｉ］ペプタイドＹＹ結合に対する被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３１巻、２０９０頁（１９９２年）参照］。その結果を表に示す。
【０１５２】
【表１】
【０１５３】
また、前記化合物（Ａ）のＷＯ９７／３４８７３号公報に記載のＩＣ５０値は、０．３３（ｎＭ）であった。
【０１５４】
上記に示すとおり、本発明化合物はＮＰＹ Ｙ１受容体に対するペプタイドＹＹ（ＮＰＹと同族物質）の結合を強力に阻害した。
【０１５５】
以上の結果、本発明に係る化合物（Ｉ）は、ＮＰＹが関与する各種の疾患、例えば高血圧、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の予防及び／又は治療剤、特に例えば過食症、肥満症、糖尿病等の予防及び／又は治療剤として有用である。
【０１５６】
薬理試験例２（Ｐ糖タンパク質の基質性についてのアッセイ）
Ｐ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の基質性を、、ヒトＰ糖タンパク質を発現する細胞を用い、経細胞輸送試験系で評価した。ヒトＰ糖タンパク質発現細胞は、宿主細胞としてブタ腎臓由来のＬＬＣ−ＰＫ１細胞を使用したもので、オランダ癌研究所（Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）のアルフレッド シンケル博士（Ｄｒ． Ａｌｆｒｅｄ Ｓｃｈｉｎｋｅｌ）より入手した［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、９６巻、１６９８頁（１９９５年）参照］。 ２４ウェル・ＨＴＳ・マルチウェル・インサートシステム （ベクトン・ディッキンソン社製）のフィルターメンブレン上に、０．１５ ｍｉｌｌｉｏｎ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度になるように細胞を播種した。細胞による単層膜を形成するため約１週間細胞培養を行った。マルチウェル・インサートシステムは２つのコンパートメント（頂側膜側＝Ａｐｉｃａｌ側及び側底膜側＝Ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ側）に分かれる。輸送実験前に両側（Ａｐｉｃａｌ側及びＢａｓｏｌａｔｅｒａｌ側） の細胞培養液をアッセイ緩衝液 （１０ ｍＭ Ｈｅｐｅｓ （ｐＨ ７．４） を含んだＨａｎｋ’ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ （ＨＢＳＳ）） に交換した。約１時間後、Ａｐｉｃａｌ→Ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ （Ａ→Ｂ）の輸送に関しては、Ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ 側をアッセイ緩衝液 ０．５ ｍＬに、Ａｐｉｃａｌ側を１ μＭ被験化合物入りのアッセイ緩衝液 ０．５ ｍＬに交換し、輸送実験を開始した。３時間後、Ａｐｉｃａｌ、Ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ 両側から５０ μＬずつ測定用サンプルとして採取した。Ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ→Ａｐｉｃａｌ（Ｂ→Ａ）輸送に関してはこの逆の操作を行った。被験化合物添加側をｄｏｎｏｒ、他方をｒｅｃｅｉｖｅｒとする。細胞単層膜の形成は、被験化合物と共に０．５ μＭ Ｄｅｘｔｒａｎ Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ （３０００ ＭＷ） をｄｏｎｏｒ側に添加しておき、インキュベーション終了後、ｒｅｃｅｉｖｅｒ側への漏れを蛍光プレートリーダー （Ｅｘ ５９０ ｎｍ−Ｅｍ ６３５ ｎｍ） で測定することにより確認した。輸送実験終了後、測定用サンプルに内部標準物質入りアセトニトリルを等量添加した。測定用サンプルはＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用い測定し、相対検量線法により被験化合物濃度を計算した。 Ａ→Ｂ、Ｂ→Ａそれぞれに対して輸送された被験化合物の透過係数 （Ｐａｐｐ：式１） を算出した。また、Ａ→Ｂ、Ｂ→Ａの透過係数の比を求めた（ＢＡ／ＡＢ：式２）。ＢＡ／ＡＢをＰ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の基質性の指標とした［ドラッグ・メタボリズム・アンド・ディスポジション（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）、３１巻、１２５１頁（２００３年）参照］。その結果を表に示す。
【０１５７】
【表２】
【０１５８】
ヒトにおけるＰ糖タンパク質に関する上記アッセイにおいては、ＢＡ／ＡＢが３未満であることが好ましい。
式１：Ｐａｐｐ＝（０．５ｍＬ×ＣＲ）／（（ＣＤ＋ＣＲ）×３ｈｒ×Ａｒｅａ）
式２：ＢＡ／ＡＢ＝Ｐａｐｐ（Ｂ→Ａ）／Ｐａｐｐ（Ａ→Ｂ）Ａｒｅａ：フィルターの表面積、ＣＤ：３時間後のｄｏｎｏｒ側の被験化合物濃度、ＣＲ：３時間後のｒｅｃｅｉｖｅｒ側の被験化合物濃度
薬理試験例１及び２で用いた化合物（Ａ）は、特許文献７に記載の前記化合物である。
【０１５９】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、高血圧、腎臓病、電解質異常、血管れん縮、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状、概日リズムの変調、統合失調症、記憶障害、睡眠障害、認知障害等の中枢神経系疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高コレステロール血症、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば不妊、早産、性機能障害等の生殖系疾患、消化管系疾患、呼吸器系疾患、炎症性疾患又は緑内障等、また、例えばアテローム性動脈硬化症、性腺機能低下症、高アンドロゲン症、多嚢胞性卵巣症候群、多毛症、消化管運動障害、肥満に関連した胃食道逆流、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群、炎症、全身性脈管炎、変形性関節症、インシュリン抵抗性、気管支収縮、アルコール嗜好性、代謝異常症候群（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｘ）、アルツハイマー病、心肥大、左心室肥大、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール血症、例えば冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）、脳血管性疾患、脳卒中、末梢脈管疾患、突然死等の循環器系疾患、胆嚢疾患、癌（乳癌、子宮内膜癌、結腸癌）、息切れ、高尿酸血症、生殖能障害、腰痛又は麻酔薬過敏症等の処置剤として供することができる。本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
【０１６０】
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【０１６１】
本発明の化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
【０１６２】
通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行を阻止し、抑制し又は停止させるに必要な効果的薬物量を容易に決定し処理することができる。
【０１６３】
これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
【０１６４】
本発明化合物は代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用な他剤と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、本発明における投与はそのように解釈すべきである。本発明化合物と代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、原則として代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含される。
【０１６５】
糖尿病は複合因子によって引き起こされ、絶食状態における血漿中のグルコース濃度の上昇（高血糖症）によって特徴付けられる。糖尿病には一般に認知された二つの型がある。１型は、グルコースの活用を制御するホルモンであるインスリンの分泌不全によるインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）で、２型は、高血糖症を呈するインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）であり、高インスリン血症（血漿中のインスリン濃度が糖尿病でない患者と比較して同等若しくはむしろ高い）を呈する。１型の糖尿病は、通常注射による外来性インスリンの投与により治療される。しかしながら、２型の糖尿病は、主たるインスリン感受性組織、すなわち筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるグルコース及び脂肪の代謝を促進するインスリンの作用が低減するインスリン抵抗性が亢進する現象をしばしば示す。すなわち、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）患者において、血漿中のインスリン濃度は、その濃度が上昇時でさえ、顕著なインスリン抵抗性を克服するには不十分で、結果として患者が高血糖症に陥る。そのため、外来性インスリン単独投与による治療は困難を呈する。
【０１６６】
インスリン抵抗性は、未だ完全には理解されていないが、筋肉中におけるグルコース取り込み阻害、グルコースの酸化減退、グリコーゲンの蓄積、脂肪組織中における脂肪分解阻害並びに肝臓におけるグルコースの産生及び分泌の異常を来たす。糖尿病における高血糖の放置は高い疾病への羅患率及び死亡率と関係がある。２型の糖尿病では、循環器系の合併症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、脳卒中、末梢脈管疾患、高血圧、腎臓病、神経障害及び網膜症の亢進の危険性が増加する。
【０１６７】
インスリン非依存性糖尿病は、また心肥大、特に左心室肥大と関係がある（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｒ．Ｂ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０１：２２７１−２２７６（２０００））。左心室肥大の如き心肥大は慢性的な血圧上昇あるいは循環血液量の増加に起因するものである。左心室肥大（ＬＶＨ）は左心室質量の増加を含む左心室壁の肥厚化を特徴としており、体表面積あたりの左心室質量で表される指数、すなわち男性の場合１３１ｇ／ｍ２を超える数値、女性の場合１００ｇ／ｍ２を超える数値によって左心室肥大が定義づけられている（サヴェイジら、Ｔｈｅ Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ Ｓｔｕｄｙ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，７５（１Ｐｔ２）：２６−３３（１９８７））。
【０１６８】
左心室肥大はうっ血性心不全、虚血性心不全、循環器及びその他に起因する死、突然死及び脳卒中の如き循環器系疾患の発生率の増加に関与している。そのため、左心室肥大の退縮は循環器系疾患の低減と関係している。左心室肥大が進行した患者は、左心室肥大が退縮した患者よりも重篤な事態におちいる危険性が高いことが報告されている。
減量、ナトリウム摂取制限及び有酸素運動の如き非薬理的手法を含む現行の心肥大症に対する治療は、左心室の質量を減少させることができる（ガリ、Ｊ．Ｋら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，６：３８−４９（１９９７））。
【０１６９】
インスリン抵抗性を示すが２型糖尿病にまでは進行していない多くの患者でも症候群Ｘ（ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｘ）、又は多代謝異常症候群とも呼称される代謝異常症候群（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）に進行する危険性にも曝されている。耐糖能異常に到るまでの５〜１０年の期間も多くのホルモン失調症を伴い、内臓脂肪の蓄積、高血圧、インスリン抵抗性及び高脂血症を助長する（Ｂｊｏｒｎｓｔｏｐ，Ｐ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｅｄｓ．Ｂｅｌｆｏｒｅ，Ｆ．，Ｂｅｒｇｍａｎ．Ｒ．Ｎ．，ａｎｄ Ｍｏｌｉｎａｔｈ．Ｇ．Ｍ．，Ｆｒｏｎｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｋａｒｇｅｒ，１２：１８２−１９２（１９９３））。また、代謝異常症候群は内臓脂肪の蓄積、高インスリン血症、高血糖、症候群Ｘ、低ＨＤＬ血症及び高ＶＬＤＬ血症を伴うインスリン抵抗性で特徴付けられる。そのため、代謝異常症候群の種々の構成因子間の因果関係については不明な点もあるが、インスリン抵抗性が重要な役割を演じていると考えられる（Ｒｅｑｕｅｎ，Ｇ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３４．３７４：３８１（１９９６）；Ｄｅｓｐｒｅｓ，Ｊ−Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３４：９５２−９５７（１９９６）；Ｗａｊｃｈｅｎｂｅｒｇ，Ｂ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ／Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖ．１０：１９−２９（１９９４））。代謝異常症候群患者は、糖尿病に進行するしないに拘わらず上記した循環器系の合併症に進行する危険性に曝されている。左心室肥大と代謝異常症候群との間の関連性についても近年報告されている（Ｍａｒｃｕｓ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９０：９２８−９３６（１９９４））；Ｌｉｎｄ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．１３：４３３−３８（１９９５）；Ｐａｏｌｉｓｓｏ，Ｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１０：１２５０−１２５６（１９９７））。
【０１７０】
２型糖尿病は例えばグリタゾン等のＰＰＡＲ作動薬、ビグアナイド剤、タンパク質チロシンリン酸化酵素１Ｂ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩV阻害剤、インスリン、インスリン模倣剤、スルホニル尿素、メグリティナイド、α−グルコシド加水分解酵素阻害剤、及びα−アミラーゼ阻害剤等の多種多様の治療薬を用いて治療される。
【０１７１】
膵臓β−細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌させるスルホニル尿素（例えば、トルブタミド及びグリピジド）又はメグリティナイドの投与及びこれら薬剤の効果がなくなる場合にはインスリンの注射により、血漿中のインスリン濃度レベルをインスリン抵抗性組織をも刺激するに充分な高い濃度に達する。しかしながら、血糖値が危険なほど低濃度に達する低血糖症を引き起こす可能性があるとともに、更にインスリン抵抗性を助長する。ビグアナイド剤はインスリンの感度を上昇させ、高血糖症を幾分改善する方向に働く。α−アミラーゼ阻害剤は澱粉又はグリコーゲンのマルトースへの酵素的分解を阻害し、腸内での糖吸収を遅らせる働きをするとともに利用可能な糖類の量を低下させる。メトフォルミンによる単独療法は肥満体及び／又は脂肪異常症のタイプ２型糖尿病患者の治療にしばしば用いられる。メトフォルミンがしかるべき効能を示さない場合はスルホニル尿素、チアゾリジンジオン、インスリン又はα−グルコシド阻害剤を用いて引き続き治療が続けられる。しかしながら、二つのビグアナイド剤、フェンフォルミン及びメトフォルミンは乳酸アシドーシス及び吐き気／下痢をもそれぞれ誘発する。アカルボース等のα−グルコシダーゼ阻害剤は、腸管の機能障害をひきおこす。
【０１７２】
チアゾリジンジオン（例えば、５−ベンジルチゾリジン−２，４−ジオン）としても知られるグリタゾンは、２型の糖尿病の多くの症状を改善するための新しい作用様式の薬剤としてごく最近報告された化合物類の一つである。これらの薬剤はペルオキシソーム増殖活性化レセプター（ＰＰＡＲ）γ−サブタイプの作動薬であり、２型糖尿病のいくつかの動物モデル中の筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるインスリン感度を本質的に上昇させ、低血糖を誘発することなく血漿中の上昇した糖濃度を部分的又は完全に改善する。２型糖尿病及び／又は脂質異常症の治療のために開発されつつあるより新しいＰＰＡＲ作動薬はＰＰＡＲα、γ及びδサブタイプのうちの１又はそれ以上の作動薬である。
【０１７３】
しかしながら、ＰＰＡＲγ作動薬による糖尿病の治療は心肥大又は心重量増大をきたすことがある。ＰＰＡＲγ作動薬であるアバンディア（Ａｖａｎｄｉａ）（ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）のマレイン酸塩）の最近のラベル改定は患者が浮腫及びうっ血性心不全の如き体液貯留及び質量増加に関連した症状を呈する可能性を示唆している。ＰＰＡＲγ作動薬による治療に関連した心肥大は薬剤投与を中止することが典型的な治療方法であると言える。
２型糖尿病の治療方法の中には通常、運動及び食餌療法による体重調整が含まれる。運動、及び食事摂取カロリーの低減により糖尿病としての病態は劇的に改善されるが、身に付いたほとんど運動しない生活習慣及び過食、特に飽和脂質を含む食物の過食ゆえに、この治療方法に対する順守性は非常に悪い。更に、運動強化による体重減少は関連の病状のため、多くの糖尿病患者にとって行うことが困難である。
【０１７４】
異常なグルコース恒常性（ホメオスタシス）はまた肥満、高血圧及び脂質代謝異常と直接あるいは間接的に関連している。また、肥満はインスリン抵抗性を助長し、及び結果として発症するインスリン抵抗性が体重増加を助長する。それゆえに、グルコース恒常性、脂質代謝異常、肥満及び高血圧の治療管理は糖尿病の臨床管理及び治療にとって極めて重要である。
理想体重の２０％以上高い体重を以って定義される肥満は西洋社会における主要な健康に関する関心事である。米国民の３人に一人の成人が過体重又は肥満であると推定されている。肥満はエネルギー消費量よりも摂取カロリー量が上回ることによりエネルギーバランスがプラス側になった結果起こる。（Ｂ．Ｓｔａｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（２７），１５９５８（１９９５）；Ｆ．Ｌｏｎｎｑｕｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ１（９），９５０（１９９５））。食物摂取及び体重バランスを規制する分子レベルの要因に関しては未だ完全に理解されていない部分もあるが、いくつかの遺伝子的因子が特定されている。
【０１７５】
疫学的研究により過体重及び肥満の進行度が寿命短縮の重要な因子であることが明らかにされた。肥満は他の疾患とは独立して又は関連して多くの健康問題を惹起又は悪化させる。深刻かつ生命を脅かす肥満と関係する医学上の問題は２型糖尿病、高血圧、高インスリン、インスリン抵抗性、脂質代謝異常、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、腎臓癌及び大腸癌、変形性関節症、呼吸器系合併症、具体的には不閉塞型睡眠時無呼吸症候群、胆石、動脈硬化症、心疾患、心拍リズムの異常及び不整脈を含む（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｇ．，Ｎａｔｕｒｅ ４０４，６３５−６４３（２０００））。肥満はまた代謝異常症及び循環器障害、例えば、心肥大、特に左心室肥大、若年死亡及び脳卒中による死亡率、羅患率の深刻な増加、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患及び突然死と関連性がある。
【０１７６】
内臓型肥満は高い危険率で冠動脈疾患との関連性があり、また、主たる三つの危険因子として高血圧、成人期に発症する糖尿病、高脂血症との関連もある。体重減少は、劇的にこれらのリスクを軽減する。更に、内臓型肥満は、耐糖能異常、高インスリン血症、高トリグリセリド血症及び高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）の低下及び極低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の上昇の如き代謝異常症候群（症候群Ｘ）と関連性のある他の疾患（ＶＬＤＬ）と密接な関連性を有している（Ｍｏｎｔａｇｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０００，４９：８８３−８８８）。
【０１７７】
肥満及び肥満に関連する糖尿病の如き疾患に対して、食事摂取量を減らすか又はエネルギー消費量を増加するために運動量を増すことによって減量するよう患者に勧める治療方法が取られる。体重の５〜１０％の減量の維持を行うことにより糖尿病、左心室肥大、変形性関節症及び心肺機能障害の如き肥満関連疾患をも改善することができる。
【０１７８】
肥満症の治療に用いられる減量用薬としてオルリスタット（Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｍ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）ＪＡＭＡ ２８１：２３５−４２）、デクスフェンフルラミン（Ｇｕｙ Ｇｒａｎｄ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｌａｎｃｅｔ ２：１１４２−５）、シブトラミン（Ｂｒａｙ，Ｇ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｏｂｅｓ．Ｒｅｓ．＆：１８９−９８）及びフェンテルミン（Ｄｏｕｇｌａｓ，Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９８３）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．７：５９１−５）が挙げられる。しかしながら、これらの抗肥満症薬には副作用があり、その使用が制限を受ける。デクスフェンフルラミンは心臓弁膜症という副作用を惹起する疑いのために市場から撤退された。オルリスタットは胃腸への副作用のためにその投与が制限される。シブトラミンは心臓への副作用による死亡報告のためイタリア市場から撤退されており、その投与が制限されている。
【０１７９】
ここで用いられる「糖尿病」の用語はインスリン依存性糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、１型糖尿病としても知られている）及びインスリン非依存性糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、２型糖尿病としても知られている）両者を含む。本発明の組成物はタイプ１及びタイプ２の糖尿病の両者の治療にとって有用である。本組成物は特に２型糖尿病の治療に対して有用である。本発明の組成物はまた妊娠糖尿病の治療及び／又は予防に対して特に有用である。
【０１８０】
本発明の化合物又は組み合わせ組成物は糖尿病治療に有効である。治療の一成果は上昇したグルコース濃度を低減させることにある。治療の別の成果は上昇したインスリン濃度を低減させることにある。治療の別の成果は上昇した血中トリグリセリド濃度を低減させることにある。治療の別の成果は上昇したＬＤＬコレステロール濃度を低減させることにある。治療の別の成果は低濃度のＨＤＬコレステロールを上昇させうることにある。治療の別の成果はインスリン感度を上げることにある。治療の別の成果は耐糖能異常を改善することにある。治療の別の成果はインスリン抵抗性を低減させうることにある。
【０１８１】
本発明の化合物又は組み合わせ組成物は糖尿病予防に有効である。
【０１８２】
ここで用いられている用語「高血圧」はその原因が知られていないか、又は心臓及び血管の両方に変化を来たすような、その原因が一つ以上から起こる本態性高血圧及びその原因が知られている二次性高血圧を含む。二次性高血圧の原因は肥満症を含むがそれに限られておらず、腎疾患、ホルモン失調及び経口避妊薬、副腎皮質ステロイド、サイクロスポリン等のある種の薬の服用による原因を包含する。用語「高血圧」は収縮期血圧及び拡張期血圧共に上昇した高血圧の場合、及び拡張期血圧は９０ｍｍＨｇ未満であるのに、収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ以上である場合を包含する。治療の一成果は上昇した血圧を低減させることにある。
【０１８３】
脂質代謝異常又は脂質代謝疾患は一つあるいはそれ以上の脂質（例えばコレステロール及びトリグリセリド）及び／又はアポリポタンパク質（例えばアポリポタンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ及びＥ）及び／又はリポタンパク質（例えば脂質を血中に循環させる脂質及びアポリポタンパク質から形成される、例えばＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びＩＤＬの如き高分子複合体）の異常濃度で特徴付けられる種々の状態を包含する。高脂血症は脂質、ＬＤＬ及びＶＬＤＬコレステロール及び／又はトリグリセライド異常な上昇を伴う。
【０１８４】
症候群Ｘとしても知られている用語「代謝異常症候群」はＴｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ， Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓの中で定義されている（ＡＴＰ−ＩＩＩ）（Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ３５６−３５９）。例えば、内臓型肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び空腹時高血糖のうち、三つ又はそれ以上の症状を有する場合に、その人は代謝異常症候群を有すると定義されている。これらの基準はＡＴＰ−ＩＩＩに定義されている。
【０１８５】
ここで用いられている「左心室肥大」（ＬＶＨ）は左心室質量指数（ＬＶＭＩ＝左心室質量（ｇ）を体表面領域（ｍ２）で除した値）及び相対的壁厚さ（ＲＷＴ＝２×後壁厚さ／心臓拡張終点時の左心室直径）に基づいて定義された左心室肥大症の三つの型を包含する。三つの型は左心室質量指数が１４４及び相対壁厚みが０．５２の場合を典型例として挙げられる求心性ＬＶＨ、左心室質量指数が１３６及び相対壁厚みが０．３８の場合を典型例として挙げられる遠心性ＬＶＨ及びＬＶＭＩが９３、相対的壁厚みが０．３８の場合を典型的な例として挙げられる変形求心性左心室を意味する。正常なＬＶＭＩの典型的な数値は８５及び正常なＲＷＴの典型的な数値は約０．３６である。変形求心性左心室（ＬＶ）を持つ患者の心血管系疾患への進行危険率は正常な左心室構造を有する患者と左心室肥大症患者の中間に位置する。
【０１８６】
心肥大又は左心室肥大を最小限に抑えながら行う糖尿病治療の一成果は心室質量を低減させうることである。心肥大又は左心室肥大を最小限に抑えながら行う糖尿病治療の他の一成果は心室質量の増加率を低下させうることである。心肥大又は左心室肥大を最小限に抑えながら行う糖尿病治療の他の一成果は左心室壁の厚さを低減させうることである。心肥大又は左心室肥大を最小限に抑えながら行う糖尿病治療の他の一成果は左心室壁の厚さの増加率を低下させうることである。
【０１８７】
ここで用いられる用語「肥満」は体脂肪が過剰にある状態を言う。肥満の定義は体重を身長の二乗で除して計算される身体質量指数（ＢＭＩ）（ｋｇ／ｍ２）に基づいている。欧米においては、肥満症とはＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上の健常者又はＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上の少なくとも一つの合併症を有する者の健康状態のことを言う。肥満症になる危険性のある者とはＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２未満の健常者、又はＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上２７ｋｇ／ｍ２未満の少なくとも一つの合併症を有する者のことを言う。
【０１８８】
アジア人においては、肥満に関連するリスクは、欧米人に比してより低いＢＭＩから発生する。日本を含むアジア諸国においては、肥満症とは、減量を必要とする又は減量によって改善するであろう少なくとも一つの肥満に誘発されたか又は肥満に関連した合併疾患に罹患し、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する者の健康状態のことを言う。アジア諸国において、肥満症になる危険性のある者とは２３ｋｇ／ｍ２以上、２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する者のことを言う。
【０１８９】
ここで用いられているように、用語「肥満」は上記に定義したすべての肥満を包含する。
【０１９０】
肥満によって誘発するか又は肥満に関連した合併疾患は、これらに制限されることはないが、糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、脂質異常、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血発作、整形外科疾患、変形性関節症、腰痛症、月経異常及び不妊症を包含する。特に合併疾患として、高血圧、高脂血症、脂質異常、耐糖能異常、循環器系疾患、睡眠時無呼吸症候群、糖尿病及び他の肥満関連病状を包含する。
【０１９１】
肥満及び肥満関連疾患の治療は肥満患者の体重を低減又は維持するために本発明の化合物又は混合剤組成物を投与することを意味する。治療の一成果は肥満患者の体重が、本発明に係る化合物又は混合組成物の投与前の患者の体重に比較して減少し始めうることにある。他の治療の成果は食餌療法、運動又は薬物療法の結果減量した体重を維持しうることにある。他の治療の成果は肥満関連疾患の発症及び／又は重症度を低減させうることにある。治療の成果は食物摂取量及び／又はカロリー摂取量の低減にある。すなわち、食物摂取の総量の減少又は炭水化物若しくは脂肪の如き特別な食物成分の摂取量の減少及び／又は栄養素の吸収阻害及び／又は代謝率の低下阻害にある。また治療の成果は代謝率の変化にある。すなわち、代謝率減少の阻止又は代謝率の増大の如き代謝率の変化及び／又は通常、減量から来る代謝抵抗の最小化にある。
【０１９２】
肥満及び肥満関連疾患の予防は肥満に進行する危険性のある者の体重を低減又は維持するために本発明の化合物又は混合組成物を投与することを意味する。予防の一成果は肥満に進行する危険性のある者の体重が、本発明に係る化合物又は混合組成物の投与前の患者の体重に比較して減少し始めうることにある。他の予防の成果は食餌療法、運動又は薬物療法の結果減量した体重を維持しうることにある。他の予防の成果は、肥満になる危険性のある者が肥満を呈する前に治療が開始されれば肥満の発症が予防されうることにある。他の予防の成果は、肥満になる危険性のある者が肥満を呈する前に治療が開始されれば肥満症関連疾患の発症及び／又は重症度を低減させうることにある。更に、肥満者に治療が行われれば、それによって肥満関連疾患の発症、進行が予防され又は重症度が低減さることにある。そのような肥満関連疾患として、動脈硬化症、２型糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、循環器系疾患、変形性関節症、皮膚疾患、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症が挙げられるが、これらに制限されない。
【０１９３】
ここで用いられる「アテローム性動脈硬化症」は医師が当該分野の薬剤の投薬を通じて得た経験によって確認され、理解される血管疾患及び病態を包含する。アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患（冠動脈疾患又は虚血性心不全としても知られている）、脳血管疾患及び末梢血管拡張性疾患はすべてアテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、それ故に用語「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム性動脈硬化性疾患」に包含される。治療的に効果のある量の抗糖尿病薬剤と治療的に効果のある量の抗肥満症薬剤との組合せ組成物を潜在的に存在する冠動脈性心疾患、脳血管疾患又は間欠性跛行の発症又は再発の危険性を防止、低減するために投与することができる。冠動脈性心疾患事象はＣＨＤ死、心筋梗塞（例えば心臓発作）及び血管再開通術処置を包含する。脳血管疾患事象は虚血性又は出血性脳卒中（脳血管偶発事故としても知られている）及び一過性虚血性発作を包含することを意味する。間欠性跛行は末梢血管疾患の臨床症状である。ここで用いられる用語「アテローム性動脈硬化性疾患事象」は冠動脈性心疾患事象、脳血管疾患事象及び間欠性跛行を包含することを意味する。以前に１度又はそれ以上の非致命的アテローム性動脈硬化症事象に罹患した者はその事象の再発の潜在性を有している者であることを意味する。
【０１９４】
概日リズムが生理学的パラメーターに影響を与える。生理学的パラメーターとして休息と活動、睡眠と覚醒のサイクル、体温、ホルモン濃度のリズム、一般生理機能の変動等を挙げることができる。これらのパラメーターが日常の時間推移との共時性にずれを生じると、生理機能、多種の仕事の遂行能力及び情緒面の健康に影響を及ぼす概日リズムが変調をきたす。本発明は、概日リズムに関連した症状のみならず例えば時間帯を横切る旅行及び交代勤務制に関連した精神的、肉体的障害の予防又は治療に有益である。
【０１９５】
他の実施態様において、本発明は、哺乳動物候群、交替勤務制による障害、睡眠相後退症候群、睡眠相進行症候群及び非２４時間睡眠−覚醒障害を含む哺乳動物の概日リズム障害の予防又は治療方法を提供する。
【０１９６】
他の実施態様において、本発明は、睡眠−覚醒サイクルに異常をきたした患者の再同調（正常な概日リズムへの回復であり、環境的明−暗サイクルへの同調を意味する）時間を短縮する方法を提供する。
【０１９７】
他の実施態様において、本発明は、旅行者のジェット−ラグを緩和する方法を提供する。この態様の目的は時間帯を何度も横切る場合の睡眠及び摂食のパターンの変化に対して生理機能的に身体を順応させるよう支援することである。
【０１９８】
好ましい実施の態様は、患者の体内時計を患者の現時点の活動／睡眠サイクルにリセットする方法を提供することである。例えば、交代勤務者が夜から昼又は昼から夜へ勤務時間交代するときに有効である。
【０１９９】
本発明は、睡眠効率を上げ、睡眠持続性を増大することによる睡眠の質を高め又は改善するための方法を提供する。更に、本発明は睡眠障害及び睡眠妨害の予防及び治療のための方法を提供する。本発明は、更に睡眠の質を高め又は改善するための、及び睡眠効率や睡眠持続性を増大するための医薬組成物を提供する。本発明は、精神病理学的障害（特に不安に関連した）の結果として心理生理的原因から生じたり、薬物使用及びアルコール過剰摂取（特に断薬及び禁酒の段階における）、幼児期開始ＤＩＭＳ、夜間ミオクロヌス、老齢者に見られる脚不穏症及び非特異性ＲＥＭ（眼球運動）障害から発生する睡眠開始障害及び持続性睡眠障害（「ＤＩＭＳ」）を含む睡眠障害の治療に有益である。
【０２００】
本発明によってもたらされる患者の身の上に起こる次のような成果は睡眠の質向上に関係しうる。患者の睡眠時間を睡眠を試みようとする時間で除することにより得られる値の増加、睡眠潜時（眠りに落ちるまでの時間）、睡眠中における目覚める回数の減少、最初の睡眠開始後に完全に目覚めるまでにかかる時間の減少、全睡眠時間の増大、ＲＥＭ睡眠の量と割合の増大、ＲＥＭ睡眠の継続時間及び発生増大、ＲＥＭ睡眠寸断化の減少、徐波睡眠（例えばステージ３又は４）の量及び割合の増大、ステージ２睡眠の量及び割合の増大、特に早朝時の覚醒回数の減少、白昼時の意識・覚醒の向上及び睡眠持続性の増大を挙げることができる。本発明によってもたらされる二次的成果として認知機能の強化及び記憶保持力増大が含まれる。「睡眠の質を強化する方法」は、上記したように睡眠の質強化に関係する成果を含む、しかしこれに限定されないが、睡眠の質強化に関係する患者の身の上に起こる成果をもたらす方法を意味する。
【０２０１】
本発明は、更に不眠症、睡眠過剰、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー、夜間ミオクロヌス、ＲＥＭ睡眠妨害、ジェット−ラグ、交替勤務者の睡眠妨害、ダイソムニア（ｄｙｓｏｍｎｉａｓ）、夜間恐怖症、夜間飲食症候群、睡眠（睡眠時異常行動）と関連性のあるうつ病、情緒的／気分的障害、機能障害に関連した不眠症夢遊、遺尿症、老齢化に伴って起こる睡眠障害に関連性のある睡眠問題を含む睡眠障害及び睡眠妨害の予防及び治療に有益である。睡眠障害及び睡眠妨害は一般に睡眠の開始又は持続に困難があり、又は安らかな又は充分な睡眠を得るのが困難である。
【０２０２】
更に、ある薬物は副作用としてもＲＥＭ睡眠の減少が発症し、そして本発明がこれらのタイプの睡眠障害を是正するのにも使用されうる。本発明は、非回復性睡眠及び筋肉痛を示す線維筋痛症又は睡眠中の呼吸障害と関連性のある無呼吸睡眠の治療にも有効であろう。本発明は睡眠障害及び睡眠妨害に限定されることなく、睡眠の質が減退することにより生来する広範な病態に適用可能であることが明らかである。
【０２０３】
本発明の化合物及びその組成物又はこれらを用いた他剤との併用は、これらの病態の治療及び予防に有益である。
【０２０４】
本発明において、対象の哺乳動物が人間であることが好ましい。本発明は老若男女に適用可能であるが、年配の男女に対してより大きな適用性がありうる。更に、本発明は健康な人々の睡眠の質を向上するのに適用されるが、睡眠障害又は睡眠妨害に罹っている人々の睡眠の質を向上する方に特に効果がありうる。
【０２０５】
式Ｉの化合物においては、原子はそれらの天然同位体多数を呈してもよく、或いは１つ以上の原子を、同じ原子番号をもつが、原子質量又は質量数が自然界で主として見られる原子質量又は質量数とは異なる特定の同位体について人工的に増やしてもよい。本発明は、式Ｉの化合物の全ての適切な同位体変形物を包含するものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型は、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）を包含する。プロチウムは、自然界で見られる主な水素同位体である。重水素を強化することで、インビボの半減期が増加されるか又は必要投与量が低減されるといった、ある種の治療上の利点が得られることがあり、或いは生物試料のキャラクタリゼーションのための標準物として有用な化合物を提供し得る。式Ｉの範囲内で同位体を強化された化合物は、当業者に周知の通常の技術又は本明細書のスキーム及び実施例に記載されたものに類似のプロセスにより、適切に同位体富化された試薬及び／又は中間体を用いることで、過度の実験を伴わずに調製し得る。
【０２０６】
本発明に係る組成物は、高血圧、肥満と関連性のある高血圧、高血圧関連障害、心肥大、左心室肥大、及び代謝異常症候群、肥満及び肥満関連障害の如き障害の治療、予防又は管理にも有益な他の薬物と組み合わせて使用されることが出来る。そのような他の薬物は常法に従い、通常一般に用いられる量とルートで、本発明に係る組成物と同時に又は順次投与出来る。本発明の組成物が１又はそれ以上の他の薬物と同時に投与される場合、そのような他の薬物及び本発明の組成物を含む服用単位形態の薬剤組成物であることが好ましい。しかしながら、併用療法は本発明に係る薬物と１又はそれ以上の他の薬物との組み合わせ薬物が種々の重複服用計画に基づいて投与される療法をも包含する。また、１又はそれ以上の他の活性成分と組み合わされる場合、本発明に係る組成物と他の活性成分はそれらが各単独で服用される場合に比較してより少ない服用量でよいことが予期される。したがって、本発明の薬物組成物は本発明の組成物に加えて、１又はそれ以上の他の活性成分を含む組成物を包含する。
【０２０７】
本発明に係る組成物と組み合わせて、及び別々又は同一の薬物組成物として服用される他の活性成分の例として、以下のものが挙げられるが、これらに制約されない。
【０２０８】
（ａ）（ｉ）グリタゾン類（例えばシグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ等）、及びＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、及びＬＹ−３００５１２等の如きＰＰＡＲγ作動薬、（ｉｉ）ブフォルミン、メトフォルミン、フェンフォルミン等の如きビグアナイド類、（ｉｉｉ）タンパク質チロシンリン酸化酵素−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、（ｉｖ）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネーゼ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、及びトルブタミド等の如きスルホニル尿素類、（ｖ）レパグリニド及びナテグリニド等の如きメグリチニド類、（ｖｉ）アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミギリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５、及びＭＯＲ１４等の如きα−グルコシド加水分解酵素阻害剤、（ｖｉｉ）テンダミスタット、トレスタチン及びＡｌ−３６８８等の如きα−アミラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）リノグリリド、及びＡ−４１６６等の如きインスリン分泌促進物質、（ｉｘ）クロモキシル及びエトモキシルの如き脂肪酸酸化阻害剤、（ｘ）ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサン及びフルパロキサン等の如きＡ２拮抗薬、（ｘｉ）バイオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリン デテミール、インスリン リスプロ、インスリン グラルジン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）、及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）等の如きインスリン又はインスリン類似薬、（ｘｉｉ）ＪＴ−５０１、及びファルグリタザール（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）等の如き非チアゾリジンジオン類、（ｘｉｉｉ）ＭＫ−０７６７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４等の如きＰＰＡＲα／γ二重作動薬、（ｘｉｖ）他のインスリン感作薬物及び、（ｘｖ）ＶＰＡＣ２レセプター作動薬、のような抗糖尿病薬
（ｂ）（ｉ）コレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）、及びＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）等の如き胆汁酸吸収抑制薬、（ｉｉ）アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及びＺＤ−４５２２等の如きＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、（ｉｖ）スタノールエステル類、β−シトステロール、チクエシドの如きステロールグリコシド類及びエゼチミベ等の如きアゼチジノン類等の如きコレステロール吸収阻害剤、（ｖ）アバシミベ、エフルシミベ、ＫＹ５０５、ＳＭＰ７９７等の如きアシル補酵素Ａ−コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｖｉ）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ、ＣＰ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５等の如きＣＥＴＰ阻害剤、（ｖｉｉ）スクアレン合成酵素阻害剤、（ｖｉｉｉ）プロブコール等の如き抗酸化剤、（ｉｘ）ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ジェムカベン、及びジェムフィブロジル、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４、ＬＹ５１８６７４、及びＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）、及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）等の他のフィブル酸誘導体、の如きＰＰＡＲα作動薬、（ｘ）ＧＷ４０６４、ＳＲ１０３９１２等の如きＦＸＲレセプターモデュレータ、（ｘｉ）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、及びＸＴＣＯ１７９６２８等の如きＬＸＲレセプター、（ｘｉｉ）ナイアシンの如きリポタンパク質合成阻害剤、（ｘｉｉｉ）レニン・アンジオテンシン系阻害剤、（ｘｉｖ）ＰＰＡＲδ部分作動薬、（ｘｖ）ＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６等の如き胆汁酸再吸収阻害剤、（ｘｖｉ）ＧＷ５０１５１６、及びＧＷ５９０７３５等の如きＰＰＡＲδ作動薬、（ｘｖｉｉ）トリグルセリド合成阻害剤、（ｘｖｉｉｉ）インプリタピド、ＬＡＢ６８７、及びＣＰ３４６０８６等の如きミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害剤、（ｘｉｘ）転写モデュレータ、（ｘｘ）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、（ｘｘｉ）低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプター誘発剤、（ｘｘｉｉ）血小板凝集阻害剤、（ｘｘｉｉｉ）５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害剤、及び（ｘｘｉｖ）ナイアシンレセプター作動薬、のような脂質低減薬、及び
（ｃ）（ｉ）クロルタリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ハイドロフルメチアジド、インダパミド、及びハイドロクロロチアジドを含むチアジド類の如き利尿薬、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、及びトルセミドの如きループ利尿薬、アミロリド、及びトリアムテレンの如きカリウム保持性薬、及びスピロノラクトン、エピレノン等の如きアルドステロン拮抗薬、（ｉｉ）アセブトロール、アテノロール、ベタクソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベディロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール、及びチモロール等の如きβ−アドレナリン遮断薬、（ｉｉｉ）アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、及びベラパミル等の如きカルシウムチャネル遮断薬、（ｉｖ）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドロプリル、クアニプリル、スピラプリル、テノカプリル、トランドラプリル、及びゾフェノプリル等の如きアンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、（ｖ）オマパトリラット、カドクサトリル及びエカドトリル、フォシドトリル、サムパトリラット、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等の如き中性エンドペプチダーゼ阻害剤、（ｖｉ）テゾセンタン、Ａ３０８１６５、及びＹＭ６２８９９等の如きエンドセリン拮抗薬、（ｖｉｉ）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、及びニコチニルアルコール等の如き血管拡張薬、（ｖｉｉｉ）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、及びＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、及びＲＮＨ６２７０等の如きアンジオテンシンＩＩレセプター拮抗薬、（ｉｘ）ニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロール等の如き、α／βアドレナリン遮断薬、（ｘ）テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドクサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、及びＸＥＮ０１０等の如きα１遮断薬、（ｘｉ）ロフェキシジン、チアメニジン、モクソニジン、リルメニジン、及びグアノベンツ等の如きα２作動薬、（ｘｉｉ）アルドステロン阻害剤等、のような抗高血圧薬、及び
（ｄ）（ｉ）パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン、及びイミプラミンの如き５ＨＴ（セロトニン）輸送体阻害剤、（ｉｉ）ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム、及びノミフェンシンの如きＮＥ（ノルエピネフリン）輸送体阻害剤、（ｉｉｉ）リモナバント（サノフィシンセラボ社）、ＳＲ−１４７７７８（サノフィシンセラボ社）、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル社）、及びＳＬＶ３１９（ソルベー社）、及び米国特許Ｎｏ．５，５３２，２３７、４，９７３，５８７、５，０１３，８３７、５，０８１，１２２、５，１１２，８２０、５，２９２，７３６、５，６２４，９４１及び６，０２８，０８４、及びＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０３／００６００７、及びＷＯ０３／００７８８７、及びＥＰＯ出願Ｎｏ．ＥＰ−６５８５４６に開示された化合物の如きＣＢ−１（カンナビノインド−１レセプター）拮抗薬／反作動薬、（ｉｖ）ＷＯ０１／８７３３５、及びＷＯ０２／０８２５０において開示された薬物の如きグレリン拮抗薬、（ｖ）チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル Ｎ−（４−ペンテニル）カルバメート、クローベンプロピット、イオドフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（グリアテック）、及びＡ３３１４４０、及びＷＯ０２／１５９０５において開示された薬物、及びＯ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール〕カルバメート類（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−レセプター拮抗剤（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１））、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート類（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３：３３３５−４３（２０００））の如きＨ３（ヒスタミンＨ３）拮抗薬／反作動薬、（ｖｉ）Ｔ−２２６２９６（武田）、ＳＮＰ−７９４１（シナプチック社）、及びＷＯ０１／８２９２４、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、及び日本特許出願番号ＪＰ１３２２６２６９に開示された薬物の如きメラニン−濃縮ホルモン１レセプター（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬、（ｖｉｉ）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン濃縮ホルモン２Ｒ）作動薬／拮抗薬、（ｖｉｉｉ）ＢＩＢＰ３２２６、２−〔１−（５−クロロ−３−イソプロピルオキシカルボニルアミノフェニル）エチルアミノ〕−６−〔２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル〕−４−モルホリノピリジン、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、及びＧＩ−２６４８７９Ａ、及び米国特許Ｎｏ．６，００１，８３６、及びＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３、及びＷＯ０１／８９５２８で開示された薬物の如きＮＰＹ１（神経ペプチドＹ Ｙ１）拮抗薬、（ｉｘ）Ｌ−１５２，８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ−２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、及びＨ４０９／２２、及び米国特許Ｎｏ．６，１４０，３５４、６，１９１，１６０、６，２５８，８３７、６，３１３，２９８、６，３３７，３３２、６，３２９，３９５、及び６，３４０，６８３、米国特許Ｎｏ．６，３２６，３７５、６，３２９，３９５、６，３３７，３３２、６，３３５，３４５、欧州特許Ｎｏ．ＥＰ−０１０１０６９１、及びＥＰ−０１０４４９７０、及びＰＣＴ国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８及びＷＯ０２／０９４７８９、及びＮｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３：４２８８−４３１２（２０００）に記載された化合物の如きＮＰＹ５（神経ペプチドＹ Ｙ５）拮抗薬、（ｘ）組み換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）及び組み換えメチオニルヒトレプチン（アムジェン社）の如きレプチン類、（ｘｉ）米国特許Ｎｏ．５，５５２，５２４、５，５５２，５２３、５，５５２，５２２、５，５２１，２８３、及びＰＣＴ国際特許Ｎｏ．ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９、及びＷＯ９６／２３５２０の如きレプチン誘導体、（ｘｉｉ）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、及びナルトレキソン、及びＷＯ００／２１５０９に開示された化合物の如きオピオイド拮抗薬、（ｘｉｉｉ）ＳＢ−３３４８６７−Ａ、及びＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８、及びＷＯ０３／０２３５６１に開示された化合物の如きオレキシン拮抗薬、（ｘｉｖ）ＢＲＳ３（ボムベシンレセプターサブタイプ３）作動薬、（ｘｖ）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、及びＳＲ１４６１３１、及び米国特許５，７３９，１０６に開示された化合物の如きＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）拮抗薬、（ｘｖｉ）ＧＩ−１８１７７１（グラクソ−スミスクライン社）、ＳＲ１４６１３１（サノフィシンセラボ社）、ブタビンジド、及びＰＤ１７０２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー社）の如きＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、（ｘｖｉｉ）アクソカイン（レジェネロン）、及びＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、及びＷＯ９９／４３８１３で開示された化合物の如きＣＮＴＦ誘導体、（ｘｖｉｉｉ）ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５、及び米国特許Ｎｏ．６，３５８，９５１、米国特許出願Ｎｏ．２００２／０４９１９６及び２００２／０２２６３７、及びＷＯ０１／５６５９２、及びＷＯ０２／３２８８８に開示されたそれらの化合物の如きＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進レセプター）作動薬、（ｘｉｘ）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、及びＹＭ３４８、及びで米国特許Ｎｏ．３，９１４，２５０、及びＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６、及びＷＯ０２／４０４５７で開示された化合物の如き５ＨＴ２ｃ（セロトニンレセプター２ｃ）作動薬、（ｘｘ）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３レセプター）作動薬、（ｘｘｉ）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ社）、ＭＥ−１０１４２、及びＭＥ−１０１４５（メラキュア）、及びＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、及びＷＯ０３／００９８４７に開示された化合物の如きＭｃ４ｒ（メラノコルチン４レセプター）作動薬、（ｘｘｉｉ）シブトラトミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））及びその塩，及び米国特許Ｎｏ．４，７４６，６８０、４，８０６，５７０、及び５，４３６，２７２、及び米国特許公開Ｎｏ．２００２／０００６９６４、及びＷＯ０１／２７０６８、及びＷＯ０１／６２３４１に開示された化合物の如きモノアミン再摂取阻害剤、（ｘｘｉｉｉ）デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、及び米国特許Ｎｏ．６，３６５，６３３、及びＷＯ０１／２７０６０、及びＷＯ０１／１６２３４１に開示された化合物の如きセロトニン再摂取阻害剤、（ｘｘｉｖ）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）作動薬、（ｘｘｖ）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））、（ｘｘｖｉ）フィトファーム化合物５７（ＣＰ６４４，６７３）、（ｘｘｖｉｉ）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤、（ｘｘｖｉｉｉ）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／武田）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＷ４２７３５３、トレカドリン、ゼネカＤ７１１４、及びＳＲ５９１１９Ａ、及び米国特許出願Ｎｏ．５，７０５，５１５、米国特許５，４５１，６７７、及びＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７に開示された化合物の如きβ３（βアドレナリン受容体３）作動薬、（ｘｘｉｘ）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、（ｘｘｘ）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、（ｘｘｘｉ）セルレニン及びＣ７５の如きＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、（ｘｘｘｉｉ）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シリデナフィル、アムリノン、ミルリノオン、シロスタミド、ロリプラム、及びシロミラストの如きＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、（ｘｘｘｉｉｉ）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ社）、及びＷＯ０２／１５８４５及び日本特許出願番号ＪＰ２０００２５６１９０に開示された化合物の如き甲状腺ホルモンβ作動薬、（ｘｘｘｉｖ）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、及びレチノイン酸、及びＷＯ９９／００１２３に開示された化合物の如きＵＣＰ−１（脱共役タンパク質１）、２又は３活性物質、（ｘｘｘｖ）ｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されたオレオイル−エストロンの如きアシル−エストロゲン、（ｘｘｘｖｉ）グルココルチコイド拮抗薬、（ｘｘｘｖｉｉ）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、及びＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／
９００９０、ＷＯ０１／９００９２に開示された化合物の如き１１βＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１）阻害剤、（ｘｘｘｖｉｉｉ）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素−１）阻害剤、（ｘｘｘｉｘ）イソロイシン チアゾリジド、バリン ピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、及びＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０、及びＷＯ０３／０００１８１に開示された化合物の如きジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、（ｘｘｘｘ）テトラヒドロリプスタチン（Ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン、及びジエチルウムベリフェリルリン酸塩、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ、及びＲＨＣ８０２６７、及びＷＯ０１／７７０９４、及び米国特許Ｎｏ．４，５９８，０８９、４，４５２，８１３、５，５１２，５６５、５，３９１，５７１、５，６０２，１５１、４，４０５，６４４、４，１８９，４３８、及び４，２４２，４５３に開示された化合物の如きリパーゼ阻害剤、（ｘｘｘｘｉ）脂肪酸輸送阻害剤、（ｘｘｘｘｉｉ）ジカルボキシレート輸送阻害剤、（ｘｘｘｘｉｉｉ）グルコース輸送阻害剤、（ｘｘｘｘｉｖ）リン酸塩輸送阻害剤、（ｘｘｘｘｖ）メラノタンＩＩ又はＷＯ９９／６４００２及びＷＯ００／７４６７９９に記載されたそれらの化合物の如きメラノコルチン作動薬、（ｘｘｘｘｖｉ）メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、（ｘｘｘｘｖｉｉ）ガラニン拮抗薬、（ｘｘｘｘｖｉｉｉ）ＣＣＫ作動薬、（ｘｘｘｘｉｘ）コルチコトロピン−放出ホルモン作動薬、及び（ｘｘｘｘｘ）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤等、のような抗肥満薬。
【０２０９】
上記組み合わせは、本発明の組成物に一つの他の活性物質のみならず、２又はそれ以上の他の活性物質を組み合わせたものを包含する。本発明の組成物と、脂質低減薬剤及び抗高血圧薬剤から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせには多くの例が存在する。本発明の組成物と脂質低減薬剤及び抗糖尿病薬剤から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせは代謝異常症候群の治療、管理又は予防に有益である。特に、抗糖尿病薬剤及び／又は脂質低減剤に加えて、抗肥満薬剤、抗高血圧薬剤を包含する組成物は代謝異常症候群の治療、管理又は予防に相乗的な効果を発揮する。
【実施例】
【０２１０】
以下において、製剤例、実施例、参考例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【０２１１】
製剤例１
実施例１の化合物２０．０ｇ、乳糖４１７ｇ、結晶セルロース８０ｇ及び部分アルファー化デンプン８０ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、ステアリン酸マグネシウム３．０ｇを加え混合した。混合末を常法に従い打錠し直径７．０ｍｍ、１錠の重量１５０ｍｇの錠剤３０００錠を得る。
【０２１２】
一錠（１５０ｍｇ）あたりの含有量
実施例１の化合物５．０ｍｇ
乳糖１０４．２５ｍｇ
結晶セルロース２０．０ｍｇ
部分アルファー化デンプン２０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．７５ｍｇ
【０２１３】
製剤例２
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０ １０．８ｇ及びポリエチレングリコール６０００ ２．１ｇを精製水１７２．５ｇに溶解した後、二酸化チタン２．１ｇを分散し、コーティング液を調製する。別に調製した製剤例１の錠剤２５００錠にハイコーターミニを用いてコーティング液をスプレーコーティングし、重量１５５ｍｇのフィルムコート錠を得る。
【０２１４】
一錠（１５５ｍｇ）あたりの含有量
製剤例１の錠剤１５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０ ３．６ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００ ０．７ｍｇ
二酸化チタン０．７ｍｇ
【０２１５】
参考例及び実施例の薄層クロマトグラフは、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を、アミン系薄層クロマトグラフはプレートとしてＰＬＣ０５ ＮＨ（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ）を用い、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ−３００（和光純薬）を用い、充填済シリカゲルカラムとしては、ＦＬＡＳＨ用カートリッジ、ＫＰ−ＳＩＬ又はＫＰ−ＮＨ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｊａｐａｎ）、Ｐｕｒｉｆ−ｐａｃｋ ＳＩ又はＰｕｒｉｆ−ｐａｃｋ ＮＨ（Ｍｏｒｉｔｅｘ）を用いた。また、ＮＭＲスペクトルはＪＮＭ−ＡＬシリーズＦＴ ＮＭＲ４００（ＪＥＯＬ）を用い、マススペクトルはＱｕａｔｔｒｏＩＩ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）を用いて測定した。
【０２１６】
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
【０２１７】
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｔ：トリプレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｑ：カルテット
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
【０２１８】
参考例１−１
８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−オン 塩酸塩
トロピノン５．００ｇを１，２−ジクロロエタン１００ｍＬに溶解し、０℃で１−クロロエチルクロロホルメート４．７０ｍＬを加えた後、加熱還流下６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣にメタノール１００ｍＬを室温で加え、加熱還流下２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をジエチルエーテルで洗い、表題化合物４．５７ｇを淡黄色固体として得た。
ｍａｓｓ：１２６（Ｍ＋１）＋．
【０２１９】
参考例１−２
３−オキソ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−カルボン酸 ベンジルエステル
参考例１−１で得られた８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−オン 塩酸塩４．５７ｇをクロロホルム７０．０ｍＬに懸濁させ、トリエチルアミン１５．７ｍＬ及びベンジルオキシカルボニルクロリド５６．６ｍＬを０℃で加えた後、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７５：２５〜５０：５０）にて精製し、表題化合物２．７７ｇを淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：２６０（Ｍ＋１）＋．
【０２２０】
参考例１−３
３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−カルボン酸 ベンジルエステル
参考例１−２で得られた３−オキソ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−カルボン酸 ベンジルエステル２．５１ｇをトルエン３０．０ｍＬに溶解し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド６．３９ｍＬを窒素雰囲気下０℃で加えた後、１００℃で２４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物０．７７７ｇを淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：２８２（Ｍ＋１）＋．
【０２２１】
参考例１−４
３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン 塩酸塩
参考例１−３で得られた３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−カルボン酸 ベンジルエステル７７７ｍｇをメタノール１０．０ｍＬに溶解し、シクロヘキセン２．８０ｍＬ及び１０％パラジウムカーボン３００ｍｇを室温で加え、加熱還流下１時間攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液に１０％塩酸−メタノール溶液１０．０ｍＬを加えた後、減圧濃縮し、表題化合物４０９ｍｇを淡黄色固体として得た。
ｍａｓｓ：１４８（Ｍ＋１）＋．
【０２２２】
参考例１−５
３，３’−ジチオビス（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール）
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム２２．９ｇをテトラヒドロフラン５００ｍＬに懸濁し、室温でアセトン５．００ｍＬを滴下した。１０分間攪拌した後、室温で二硫化炭素４．１１ｍＬをテトラヒドロフラン５０．０ｍＬに溶解したものをゆっくり滴下し、２時間攪拌した。０℃で反応液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液５１．０ｍＬを加え、同温で３０分間攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、３−オキシブタンジチオン酸の粗生成物を得た。得られた３−オキシブタンジチオン酸をエタノール１５０ｍＬに溶解し、０℃でヒドラジン一水和物３．４１ｇを滴下した。加熱還流下６時間攪拌し、さらに室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１〜０：１）にて精製し、表題化合物２．０３ｇを茶褐色固体として得た。
ｍａｓｓ：２２７（Ｍ＋１）＋．
【０２２３】
参考例１−６
３，３’−ジチオビス（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）
参考例１−５で得られた３，３’−ジチオビス（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール）１．５０ｇをジメチルホルムアミド２５．０ｍＬに溶解し、ヨウ化メチル１．０４ｍＬと炭酸セシウム６．４８ｇを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１〜０：１）にて精製し、表題化合物４９２ｍｇを茶褐色固体として得た。
ｍａｓｓ：２５５（Ｍ＋１）＋．
【０２２４】
参考例１−７
１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−チオン
参考例１−６で得られた３，３’−ジチオビス（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）４９２ｍｇをテトラヒドロフラン１０．０ｍＬに溶解し、１Ｍハイドロサルファイトナトリウム水溶液１９．３ｍＬを加え、室温で６時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物の粗生成物２４０ｍｇを淡黄色固体として得た。
ｍａｓｓ：１２９（Ｍ＋１）＋．
【０２２５】
参考例１−８
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン 塩酸塩４．９９ｇを酢酸５０．０ｍＬに溶解し、３−オキソペンタン酸 メチルエステル５．０３ｍＬを室温で加えた後、１１０℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）で洗い、表題化合物４．３２ｇを白色固体として得た。
ｍａｓｓ：１６９（Ｍ＋１）＋．
【０２２６】
参考例１−９
５−エチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−チオン 塩酸塩
参考例１−８で得られた２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン１．００ｇをトルエン１５．０ｍＬに溶解し、ローソン試薬１．４４ｇを室温で加えた後、１００℃で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５．００ｍＬを加え、水層をジエチルエーテルで洗った。水層に濃塩酸６．００ｍＬを室温で加え、１００℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣にトルエンを加え、再び減圧濃縮した。この操作を３回繰り返し、表題化合物０．４５７ｇを白色固体として得た。
ｍａｓｓ：１２９（Ｍ＋１）＋．
【０２２７】
参考例１−１０
２−メチル−３−オキソペンタン酸 メチルエステル
３−オキソペンタン酸 メチルエステル５．０５ｍＬをテトラヒドロフラン７０．０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１６．６ｇを室温で加えた後、加熱還流下３時間攪拌した。反応液にヨウ化メチル３．００ｍＬを０℃で加え、室温で８時間攪拌した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物５．３８ｇを淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：１４５（Ｍ＋１）＋．
【０２２８】
参考例１−１１
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
３−オキソペンタン酸 メチルエステルの代わりに参考例１−１０で得られた２−メチル−３−オキソペンタン酸 メチルエステルを用いて、参考例１−８と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
ｍａｓｓ：１８３（Ｍ＋１）＋．
【０２２９】
参考例１−１２
５−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−チオン 塩酸塩
参考例１−８で得られた２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの代わりに参考例１−１１で得られた２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを用いて、参考例１−９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
ｍａｓｓ：１４３（Ｍ＋１）＋．
【０２３０】
参考例１−１３
２−オキソブタン酸 エチルエステル
２−オキソブタン酸１０．０ｇをエタノール２００ｍＬに溶解し、濃硫酸０．５００ｍＬを室温で加えた後、加熱還流下終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物１０．８ｇを無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：１３１（Ｍ＋１）＋．
【０２３１】
参考例１−１４
３−ブロモ−２−オキソブタン酸 エチルエステル
臭化銅（ＩＩ）４６．３ｇを酢酸エチル３５０ｍＬに懸濁させ、参考例１−１３で得られた２−オキソブタン酸 エチルエステル１０．８ｇをクロロホルム１００ｍＬに溶解させたものを室温で加えた後、加熱還流下１８時間攪拌した。反応液をシリカゲルを通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留（９ｔｏｒｒ，７６〜８０℃）にて精製し、表題化合物１１．８ｇを無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：２０９（Ｍ＋１）＋．
【０２３２】
参考例１−１５
５−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
参考例１−１４で得られた３−ブロモ−２−オキソブタン酸 エチルエステル５．００ｇをエタノール８０．０ｍＬに溶解し、アンモニウムカルバモジジオエート２．６４ｇを室温で加えた後、加熱還流下終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水を加えた。析出した固体をろ取した後、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）で洗浄し、表題化合物２．０４ｇを白色固体として得た。
ｍａｓｓ：２０４（Ｍ＋１）＋．
【０２３３】
参考例１−１６
２−オキソペンタン酸 エチルエステル
２−オキソブタン酸の代わりに２−オキソペンタン酸を用いて、参考例１−１３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：１４５（Ｍ＋１）＋．
【０２３４】
参考例１−１７
３−ブロモ−２−オキソペンタン酸 エチルエステル
参考例１−１３で得られた２−オキソブタン酸 エチルエステルの代わりに参考例１−１６で得られた２−オキソペンタン酸 エチルエステルを用いて、参考例１−１４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：２２３（Ｍ＋１）＋．
【０２３５】
参考例１−１８
５−エチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
参考例１−１４で得られた３−ブロモ−２−オキソブタン酸 エチルエステルの代わりに参考例１−１７で得られた３−ブロモ−２−オキソペンタン酸 エチルエステルを用いて、参考例１−１５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
ｍａｓｓ：２１８（Ｍ＋１）＋．
【０２３６】
参考例１−１９
２−（シクロプロピルメチル）−１，３−ジチアン−２−カルボン酸 エチルエステル
水素化ナトリウム１．０３ｇをトルエン４０．０ｍＬに懸濁させた後、エチル１，３−ジチアン−２−カルボキシレート４．１３ｇ及び（ブロモメチル）シクロプロパン２．５２ｍＬをジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解させたものを０℃で加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物５．２０ｇを無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：２４７（Ｍ＋１）＋．
【０２３７】
参考例１−２０
３−シクロプロピル−２−オキソプロパン酸 エチルエステル
Ｎ−ブロモスクシンイミド２２．５ｇをアセトニトリル１２０ｍＬ及び水３０ｍＬに懸濁させた後、参考例１−１９で得られた２−（シクロプロピルメチル）−１，３−ジチアン−２−カルボン酸 エチルエステル５．２０ｇをアセトニトリル１５．０ｍＬに溶解させたものを０℃で滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液をヘキサン／ジクロロメタン（１：１）で抽出し、有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物２．９５ｇを淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：１５７（Ｍ＋１）＋．
【０２３８】
参考例１−２１
３−ブロモ−３−シクロプロピル−２−オキソプロパン酸 エチルエステル
参考例１−１３で得られた２−オキソブタン酸 エチルエステルの代わりに参考例１−２０で得られた３−シクロプロピル−２−オキソプロパン酸 エチルエステルを用いて、参考例１−１４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：２３５（Ｍ＋１）＋．
【０２３９】
参考例１−２２
５−シクロプロピル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
参考例１−１４で得られた３−ブロモ−２−オキソブタン酸 エチルエステルの代わりに参考例１−２１で得られたエチル３−ブロモ−３−シクロプロピル−２−オキソプロパン酸 エチルエステルを用いて、参考例１−１５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
ｍａｓｓ：２３０（Ｍ＋１）＋．
【０２４０】
参考例２−１
４−ヒドロキシピリジン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステル
４−ヒドロキシピリジン−２，６−カルボン酸水和物３．００ｋｇをエタノール６０．０Ｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物５１４ｇを加え、一晩加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物３．４８ｋｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：２４０（Ｍ＋１）＋．
【０２４１】
参考例２−２
４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステル
参考例２−１で得られた４−ヒドロキシピリジン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステル３．４８ｋｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０．０Ｌに溶解し、炭酸カリウム２．０１ｋｇ及び臭化ベンジル１．７３Ｌを加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をヘプタン−酢酸エチルから再結晶し、表題化合物３．５６ｋｇを白色固体として得た。
ｍａｓｓ：３３０（Ｍ＋１）＋．
【０２４２】
参考例２−３
４−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル
参考例２−２で得られた４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１．７８ｋｇをエタノール８．９０Ｌに溶解し、０℃で塩化カルシウム４２０ｇ及び水素化ホウ素ナトリウム１４０ｇを加え、室温で５時間攪拌した。反応液に５Ｎ塩酸を加え、減圧濃縮した。残渣に１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をヘプタンから再結晶し、表題化合物１．０９ｋｇを白色固体として得た。
ｍａｓｓ：２８８（Ｍ＋１）＋．
【０２４３】
参考例２−４
４−（ベンジルオキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル
参考例２−３で得られた４−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル３００ｇをクロロホルム１５００ｍＬに溶解し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン１９１ｍＬ及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム２６．２ｇを加え、３時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物３８８ｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：３７２（Ｍ＋１）＋．
【０２４４】
参考例２−５
４−ヒドロキシ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル
参考例２−４で得られた４−（ベンジルオキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル３８８ｇをメタノール１９００ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素７７．６ｇ及びシクロヘキセン１０６０ｍＬを加え、８０℃で１時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物２９８ｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：２８２（Ｍ＋１）＋．
【０２４５】
参考例２−６
６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル
参考例２−５で得られた４−ヒドロキシ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル２５０ｇおよびトリエチルアミン１４９ｍＬをクロロホルム１２５０ｍＬに溶解し、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物１６５ｍＬをゆっくり加え、同温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、表題化合物３６４ｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４１４（Ｍ＋１）＋．
【０２４６】
参考例２−７
４−（ベンジルオキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸
参考例２−４で得られた４−（ベンジルオキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル２．０７ｋｇをメタノール８．３０Ｌに溶解し、０℃で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．２０Ｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。水層を５Ｎ塩酸でｐＨ４とし、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物２．０４ｋｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：３４２（Ｍ−１）＋．
【０２４７】
参考例２−８
｛４−（ベンジルオキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−７で得られた４−（ベンジルオキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸１．０２ｋｇ、トリエチルアミン６２０ｍＬ及びｔｅｒｔ−ブタノール２．８０Ｌをジオキサン８．２０Ｌに溶解し、８０℃でジフェニルホスホリルアジド６１０ｍＬをゆっくり加え、同温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル−ヘプタンから再結晶し、表題化合物６９０ｇを白色固体として得た。
ｍａｓｓ：４１５（Ｍ＋１）＋．
【０２４８】
参考例２−９
｛４−ヒドロキシ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−４で得られた４−（ベンジルオキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステルを参考例２−８で得られた｛４−（ベンジルオキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルに替え、参考例２−５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：３２５（Ｍ＋１）＋．
【０２４９】
参考例２−１０
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−４−イル トリフルオロメタンスルホン酸
参考例２−５で得られた４−ヒドロキシ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステルを参考例２−９で得られた｛４−ヒドロキシ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルに替え、参考例２−６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４５７（Ｍ＋１）＋．
【０２５０】
参考例２−１１
｛４−（モルホリン−４−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−１０で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−４−イル トリフルオロメタンスルホン酸１．０２ｇをジメチルスルホキシド１５．０ｍＬに溶解し、モルホリン１．１７ｍＬを加え、５０℃で２１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜１：１）にて精製し、表題化合物８７９ｍｇを無色固体として得た。
ｍａｓｓ：３９４（Ｍ＋１）＋．
【０２５１】
参考例２−１２
［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
モルホリンの代わりにチオモルホリンを用いて、参考例２−１１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４１０（Ｍ＋１）＋．
【０２５２】
参考例２−１３
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル
４，４−ジフルオロピペリジン 塩酸塩１１１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９００ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３３５ｍＬ及びモレキュラーシーブス４Ａ（粉末）１３００ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に参考例２−６で得られた６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジンカルボン酸 エチルエステル２６４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ｍＬに溶解したものを加え、１００℃で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈した。この溶液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）にて精製し、表題化合物２４１ｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：３８５（Ｍ＋１）＋．
【０２５３】
参考例２−１４
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−ピリジンカルボン酸
参考例２−１３で得られた４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル２４１ｇをメタノール９４０ｍＬに溶解し、０℃で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４７０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。水層を５Ｎ塩酸でｐＨ４とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物１９９ｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：３５７（Ｍ＋１）＋．
【０２５４】
参考例２−１５
｛４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−１４で得られた４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−ピリジンカルボン酸１９９ｇ、トリエチルアミン１１７ｍＬ及びｔｅｒｔ−ブタノール５３４ｍＬをジオキサン１６００ｍＬに溶解し、８０℃でジフェニルホスホリルアジド１３３ｍＬをゆっくり加え、同温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）にて精製し、表題化合物２２０ｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４２８（Ｍ＋１）＋．
【０２５５】
参考例２−１６
｛４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，４−ジフルオロピペリジン 塩酸塩の代わりに４−フルオロピペリジン 塩酸塩を用いて、参考例２−１３〜２−１５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４１０（Ｍ＋１）＋．
【０２５６】
参考例２−１７
｛４−［（３−エキソ）−３−フルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル］−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，４−ジフルオロピペリジン 塩酸塩の代わりに（３−エキソ）−３−フルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン 塩酸塩（合成法：Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，８９７０）を用いて、参考例２−１３〜２−１５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４３６（Ｍ＋１）＋．
【０２５７】
参考例２−１８
｛４−（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，４−ジフルオロピペリジン 塩酸塩の代わりに参考例１−４で得られた３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン 塩酸塩を用いて、参考例２−１３〜２−１５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４５４（Ｍ＋１）＋．
【０２５８】
参考例２−１９
［６−（ヒドロキシメチル）−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−１２で得られた［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル４００ｍｇをエタノール４．００ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２２３ｍｇを室温にて加え、終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９８：２〜３０：７０）で精製し、表題化合物３１８ｍｇを無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：３２６（Ｍ＋１）＋．
【０２５９】
参考例２−２０
［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル メタンスルホン酸
参考例２−１９で得られた［６−（ヒドロキシメチル）−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５０ｍｇを酢酸エチル１．５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン１２８μＬ、メタンスルホニルクロライド７２．０μＬを加え、同温度で３０分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物１８０ｍｇを無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４０４（Ｍ＋１）＋．
【０２６０】
参考例２−２１
｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル｝メチル メタンスルホン酸
参考例２−１２で得られた［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに参考例２−１５で得られた｛４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、参考例２−１９〜２−２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４２２（Ｍ＋１）＋．
【０２６１】
参考例２−２２
｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル｝メチル メタンスルホン酸
参考例２−１２で得られた［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに参考例２−１６で得られた｛４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、参考例２−１９〜２−２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４０４（Ｍ＋１）＋．
【０２６２】
参考例２−２３
｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（３−エキソ）−３−フルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル］ピリジン−２−イル｝メチル メタンスルホン酸
参考例２−１２で得られた［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに参考例２−１７で得られた｛４−［（３−エキソ）−３−フルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル］−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、参考例２−１９〜２−２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４３０（Ｍ＋１）＋．
【０２６３】
参考例２−２４
｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル）ピリジン−２−イル｝メチル メタンスルホン酸
参考例２−１２で得られた［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに参考例２−１８で得られた｛４−（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、参考例２−１９〜２−２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４４８（Ｍ＋１）＋．
【０２６４】
参考例２−２５
［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−２０で得られた［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル メタンスルホン酸１８０ｍｇをジメチルホルムアミド１．５０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１２７ｍｇ、４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン８９ｍｇを室温にて加え、２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５〜５０：５０）で精製し、表題化合物１９４ｍｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４３７（Ｍ＋１）＋．
【０２６５】
参考例２−２６
［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−チオンの代わりに４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−チオンを用いて、参考例２−２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４５３（Ｍ＋１）＋．
【０２６６】
参考例２−２７
［６−｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−２０で得られた［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル メタンスルホン酸の代わりに参考例２−２２で得られた［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル メタンスルホン酸を、また４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−チオンの代わりに５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−チオンを用いて、参考例２−２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４６７（Ｍ＋１）＋．
【０２６７】
参考例２−２８
（６−｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−［（３−エキソ）−３−フルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル］ピリジン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−２０で得られた［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（チオモルホリン−４−チオモルホリニル）ピリジン−２−イル］メチル メタンスルホン酸の代わりに参考例２−２３で得られた｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（３−エキソ）−３−フルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル］ピリジン−２−イル｝メチル メタンスルホン酸を、また４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−チオンの代わりに５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−チオンを用いて、参考例２−２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４９３（Ｍ＋１）＋．
【０２６８】
参考例２−２９
［４−（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル）−６−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−２０で得られた［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル メタンスルホン酸の代わりに参考例２−２４で得られた｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル）ピリジン−２−イル｝メチル メタンスルホン酸を、また４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−チオンの代わりに参考例１−７で得られた１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−チオンを用いて、参考例２−２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４８０（Ｍ＋１）＋．
【０２６９】
参考例２−３０
［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−２１で得られた｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル｝メチル メタンスルホン酸１４４ｍｇをジメチルホルムアミド２．００ｍＬに溶解し、ジアザビシクロウンデセン０．１３２ｍＬを室温で加えた。３０分間攪拌した後、参考例１−９で得られた５−エチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−チオン 塩酸塩１４８ｍｇ及び炭酸カリウム１４５ｍｇを室温で加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７５：２５〜５０：５０）にて精製し、表題化合物１６０ｍｇを淡黄色油状物質として得た。
ｍａｓｓ：４５４（Ｍ＋１）＋．
【０２７０】
参考例２−３１
［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−３０で得られた［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６０ｍｇをジメチルホルムアミド２．００ｍＬに溶解し、炭酸セシウム３４５ｍｇ及びヨウ化メチル３３．１μＬを室温で加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７５：２５〜３４：６６）にて精製し、表題化合物２７．４ｍｇを無色油状物質として得た。
ｍａｓｓ：４６８（Ｍ＋１）＋．
【０２７１】
参考例２−３２
［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１−９で得られた５−エチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−チオン 塩酸塩の代わりに参考例１−１２で得られた５−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−チオン 塩酸塩を用いて、参考例２−３０〜２−３１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４８２（Ｍ＋１）＋．
【０２７２】
参考例２−３３
［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−２５で得られた［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル８３．０ｍｇをジメチルホルムアミド１．５０ｍＬに溶解し、室温にて水素化ナトリウム２３．０ｍｇを加え、３０分間攪拌した。反応液に、２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジン１３８ｍｇを加え、３０時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５〜２５：７５）で精製し、表題化合物５１．３ｍｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５４６（Ｍ＋１）＋．
【０２７３】
参考例２−３４
［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−２５で得られた［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに参考例２−２６で得られた［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、また２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジンの代わりに２−（クロロメチル）−６−メチルピリジン 塩酸塩を用いて、参考例２−３３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５５８（Ｍ＋１）＋．
【０２７４】
参考例２−３５
［６−｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−２５で得られた［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに参考例２−２７で得られた［６−｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、また２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジンの代わりに２−（クロロメチル）−６−メチルピリジン 塩酸塩を用いて、参考例２−３３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５７２（Ｍ＋１）＋．
【０２７５】
参考例２−３６
（６−｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−［（３−エキソ）−３−フルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル］ピリジン−２−イル）２−プロペン−１−イルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−２５で得られた［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに参考例２−２８で得られた（６−｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−［（３−エキソ）−３−フルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル］ピリジン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、また２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジンの代わりにアリルブロミドを用いて、参考例２−３３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５３３（Ｍ＋１）＋．
【０２７６】
参考例２−３７
［４−（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル）−６−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−２５で得られた［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに参考例２−２９で得られた［４−（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル）−６−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、また２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジンの代わりに２−（クロロメチル）−６−メチルピリジン 塩酸塩を用いて、参考例２−３３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５８５（Ｍ＋１）＋．
【０２７７】
参考例２−３８
［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−イルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−２５で得られた［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに参考例２−３１で得られた［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、また２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジンの代わりにアリルブロミドを用いて、参考例２−３３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５０８（Ｍ＋１）＋．
【０２７８】
参考例２−２５で得られた［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに参考例２−３２で得られた［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、また２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジンの代わりに対応するアルキルハライドを用いて、参考例２−３３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、参考例２−３９〜２−４０の化合物を得た。
【０２７９】
参考例２−３９
ブチル［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジンの代わりにブチルブロミドを用いて、参考例２−３３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５３８（Ｍ＋１）＋．
【０２８０】
参考例２−４０
［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］（２−メトキシエチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジンの代わりに２−メトキシエチルブロミドを用いて、参考例２−３３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５４０（Ｍ＋１）＋．
【０２８１】
参考例２−４１
［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］｛４−（モルホリン−４−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−２５で得られた［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに参考例２−１１で得られた｛４−（モルホリン−４−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、また２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジンの代わりに２−（クロロメチル）−６−メチルピリジン 塩酸塩を用いて、参考例２−３３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４９９（Ｍ＋１）＋．
【０２８２】
参考例２−４２
［６−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル メタンスルホン酸
参考例２−１２で得られた［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに参考例２−４１で得られた［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］｛４−（モルホリン−４−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、参考例２−１９〜２−２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４９３（Ｍ＋１）＋．
【０２８３】
参考例２−２０で得られた［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル メタンスルホン酸の代わりに参考例２−４２で得られた［６−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル メタンスルホン酸を、また４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−チオンの代わりに対応する２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステルを用いて、参考例２−２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、参考例２−４３〜２−４５の化合物を得た。
【０２８４】
参考例２−４３
２−（｛［６−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝スルファニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−チオンの代わりに参考例１−１５で得られた５−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステルを用いて、参考例２−２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：６００（Ｍ＋１）＋．
【０２８５】
参考例２−４４
２−（｛［６−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝スルファニル）−５−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−チオンの代わりに参考例１−１８で得られた５−エチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステルを用いて、参考例２−２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：６１４（Ｍ＋１）＋．
【０２８６】
参考例２−４５
２−（｛［６−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝スルファニル）−５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−チオンの代わりに参考例１−２２で得られた５−シクロプロピル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステルを用いて、参考例２−２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：６２６（Ｍ＋１）＋．
【０２８７】
参考例２−４６
［６−（｛［４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−４３で得られた２−（｛［６−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝スルファニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステル４３．０ｍｇをテトラヒドロフラン３．００ｍＬに溶解し、水素化リチウムアルミニウム５．４７ｍｇを０℃で加え、２時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物を過剰量加え、室温で６時間攪拌した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物３９．６ｍｇを無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５５８（Ｍ＋１）＋．
【０２８８】
参考例２−４７
［６−（｛［５−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−４３で得られた２−（｛［６−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝スルファニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステルの代わりに参考例２−４４で得られた２−（｛［６−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝スルファニル）−５−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステルを用いて、参考例２−４６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５７２（Ｍ＋１）＋．
【０２８９】
参考例２−４８
［６−（｛［５−シクロプロピル−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２−４３で得られた２−（｛［６−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝スルファニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステルの代わりに参考例２−４５で得られた２−（｛［６−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝スルファニル）−５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステルを用いて、参考例２−４６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５８４（Ｍ＋１）＋．
【０２９０】
実施例１
６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン
参考例２−３３で得られた［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル５０．２ｍｇにトリフルオロ酢酸１．００ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣を逆相高速液体カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＝１０：９０〜９０：１０）で精製し、表題化合物３９．０ｍｇを茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９１（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．４９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ｍａｓｓ：４４６（Ｍ＋１）＋．
【０２９１】
参考例２−３３で得られた［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに対応するＢｏｃ保護体を用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、実施例２〜８の化合物を得た。
【０２９２】
実施例２
６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン
参考例２−３４で得られた［６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２８（６Ｈ，ｍ），２．５５−２．５８（７Ｈ，ｍ），３．６６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ｍａｓｓ：４５８（Ｍ＋１）＋．
【０２９３】
実施例３
６−｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピリジン−２−アミン
参考例２−３５で得られた［６−｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８５−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２３−３．４３（４Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７５−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．４２−５．４４（１Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４７２（Ｍ＋１）＋．
【０２９４】
実施例４
６−｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−［（３−エキソ）−３−フルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル］−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）ピリジン−２−アミン
参考例２−３６で得られた（６−｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−［（３−エキソ）−３−フルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル］ピリジン−２−イル）２−プロペン−１−イルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６７−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．９３−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．２０−４．２２（４Ｈ，ｍ），４．５７−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．８９−５．１０（１Ｈ，ｍ），５．１３−５．１７（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．３１（１Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．８８−５．９８（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４３３（Ｍ＋１）＋．
【０２９５】
実施例５
４−（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル）−６−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピリジン−２−アミン
参考例２−３７で得られた［４−（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル）−６−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７６−２．０３（８Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．１６−４．１８（２Ｈ，ｂｒ ｍ），４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４８５（Ｍ＋１）＋．
【０２９６】
実施例６
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）ピリジン−２−アミン
参考例２−３８で得られた［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−イルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９０−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４５−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．５Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．８６−５．９５（１Ｈ ｍ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４０８（Ｍ＋１）＋．
【０２９７】
実施例７
Ｎ−ブチル−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−アミン
参考例２−３９で得られたブチル［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３９（２Ｈ，ｄｄ Ｊ＝１５．１，７．６Ｈｚ），１．５２−１．５９（２Ｈ ｍ），１．８４（３Ｈ，ｓ），１．９０−１．９９（４Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｑ Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０９−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．３９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ ｓ）４．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４３８（Ｍ＋１）＋．
【０２９８】
実施例８
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−アミン
参考例２−４０で得られた［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−イル］（２−メトキシエチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８８（３Ｈ，ｓ），１．９２−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．３９−３．４４（６Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），４．７０−４．７７（１Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４４０．３（Ｍ＋１）＋．
【０２９９】
実施例９
６−（｛［４−（フルオロメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン
参考例２−４６で得られた［６−（｛［４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル３９．６ｍｇにトリフルオロ酢酸２．００ｍＬを室温で加え、３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解した後、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド１８．０μＬを０℃で加え、２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を薄層ＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２５：７５）にて精製し、表題化合物１０．６ｍｇを無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．１３（４Ｈ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４８．９Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４６０（Ｍ＋１）＋．
【０３００】
参考例２−４６で得られた［６−（｛［４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに対応するＢｏｃ保護体を用いて、実施例９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、実施例１０〜１１の化合物を得た。
【０３０１】
実施例１０
６−（｛［５−エチル−４−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン
参考例２−４７で得られた［６−（｛［５−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．５，７．６Ｈｚ），３．１２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４８．９Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．４Ｈｚ）．ｍａｓｓ：４７４（Ｍ＋１）＋．
【０３０２】
実施例１１
６−（｛［５−シクロプロピル−４−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン
参考例２−４８で得られた［６−（｛［５−シクロプロピル−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６３−０．６５（２Ｈ，ｍ），１．０２−１．０７（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．１２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ５．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４８．９Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４８６（Ｍ＋１）＋．
【産業上の利用可能性】
【０３０３】
式（Ｉ）で表される本発明に係るヘテロアリールチオメチルピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、強力なＮＰＹ拮抗作用を有することから、ＮＰＹが関与する各種の疾患、例えば高血圧、動脈硬化症、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、不安症、アルコール依存症、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の治療及び／又は予防に有用である。本発明は、また、Ｐ糖タンパク質の基質性が低く、医薬として優れている。本発明の化合物は、放射性同位体を導入することにより、ＰＥＴリガンドとしても用いることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｘは、
【化２】
からなる群より選択される基を示し；
Ｙは、
【化３】
からなる群より選択される基を示し；
Ａｒ１は、
【化４】
からなる群より選択される基を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが、
【化５】
から選択される基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｙが、
【化６】
から選択される基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａｒ１が、
【化７】
から選択される基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物が、
６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−N−[（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル]−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−N−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
６−｛［（５−エチル−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−N−[（６−メチルピリジン−２−イル）メチル]ピリジン−２−アミン、
６−｛［（５−エチル−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−［（３−エキソ）−３−フルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル］−N−（プロプ−２−エン−１−イル）ピリジン−２−アミン、
４−（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル）−６−｛［（１，５−ジメチル−１H−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝−N−[（６−メチルピリジン−２−イル）メチル]ピリジン−２−アミン、
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１−メチル−１H−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝−N−（プロプ−２−エン−１−イル）ピリジン−２−アミン、
N−ブチル−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１，４−ジメチル−１H−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−アミン、
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１，４−ジメチル−１H−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝−N−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−アミン、
６−（｛［４−（フルオロメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−N−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
６−（｛［５−エチル−４−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−N−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、及び
６−（｛［５−シクロプロピル−４−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−N−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミンからなる群より選択される化合物である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（Ｉ）で表される化合物が、６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−N−[（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル]−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミンである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式（Ｉ）で表される化合物が、６−（｛［４−（フルオロメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−N−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミンである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉ）で表される化合物が、６−（｛［５−エチル−４−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−N−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミンである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ヒトＰ糖タンパク質の基質性が低い、請求項１乃至８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、ＮＰＹ Ｙ１アンタゴニスト。
【請求項１１】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、高脂血症、糖尿病及び／又は肥満症の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項１２】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｘは、
【化２】
からなる群より選択される基を示し；
Ｙは、
【化３】
からなる群より選択される基を示し；
Ａｒ１は、
【化４】
からなる群より選択される基を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが、
【化５】
から選択される基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｙが、
【化６】
から選択される基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａｒ１が、
【化７】
から選択される基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物が、
６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−N−[（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル]−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−N−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
６−｛［（５−エチル−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−N−[（６−メチルピリジン−２−イル）メチル]ピリジン−２−アミン、
６−｛［（５−エチル−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−４−［（３−エキソ）−３−フルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル］−N−（プロプ−２−エン−１−イル）ピリジン−２−アミン、
４−（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル）−６−｛［（１，５−ジメチル−１H−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝−N−[（６−メチルピリジン−２−イル）メチル]ピリジン−２−アミン、
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１−メチル−１H−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝−N−（プロプ−２−エン−１−イル）ピリジン−２−アミン、
N−ブチル−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１，４−ジメチル−１H−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ピリジン−２−アミン、
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−｛［（５−エチル−１，４−ジメチル−１H−ピラゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝−N−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−アミン、
６−（｛［４−（フルオロメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−N−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
６−（｛［５−エチル−４−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−N−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、及び
６−（｛［５−シクロプロピル−４−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−N−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミンからなる群より選択される化合物である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（Ｉ）で表される化合物が、６−｛［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）スルファニル］メチル｝−N−[（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル]−４−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミンである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式（Ｉ）で表される化合物が、６−（｛［４−（フルオロメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−N−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミンである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉ）で表される化合物が、６−（｛［５−エチル−４−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝メチル）−N−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミンである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ヒトＰ糖タンパク質の基質性が低い、請求項１乃至８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、ＮＰＹ Ｙ１アンタゴニスト。
【請求項１１】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、高脂血症、糖尿病及び／又は肥満症の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項１２】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【公表番号】特表２０１２−５２５３２５（Ｐ２０１２−５２５３２５Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４５９６０（Ｐ２０１１−５４５９６０）
【出願日】平成２２年４月２７日（２０１０．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０５７８４７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２６１６３
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５９５１５２７５９）ＭＳＤ株式会社 (22)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月２７日（２０１０．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０５７８４７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２６１６３
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５９５１５２７５９）ＭＳＤ株式会社 (22)
【Ｆターム（参考）】
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