説明

ベンゾジアゼピン−2−オン誘導体

本発明は、式(I)


[式中、Rは水素原子等を示し、Rは低級アルキル基等を示し、R及びRは低級アルキル基等を示し、Rはフェニル基等を示し、Rは水素原子等を示し、mは、0乃至2の整数を示し、pは、1乃至4の整数を示し、qは、1乃至5の整数を示す]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

[式中、
は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し;
は、水素原子又は低級アルキル基を示し;
及びRは、それぞれ独立して低級アルキル基を示すか、或いは、R、R及びこれらが互いに結合する炭素原子が一緒になって形成する炭素数3乃至7のシクロアルキル基を示し(ただし、R及びRが共に水素原子である場合は除く);
は、
(1)フェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原子及び低級アルコキシ基(該低級アルコキシ基は、同一又は異なる1乃至3のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群より選択される基で、同一又は異なって1乃至3置換されていてもよい)、
(2)ピリジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基及びオキサゾリル基からなる群より選択されるヘテロアリール基(該へテロアリール基は、ハロゲン原子及び低級アルキル基(該低級アルキル基は、同一又は異なる1乃至3のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群より選択される基で、同一又は異なって1乃至3置換されていてもよい)、
(3)−O−C3−6分岐低級アルキル基(該−O−C3−6分岐低級アルキル基は、同一又は異なる1乃至3のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(4)C3−7シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、トリフルオロメチル基で置換されていてもよい)、及び
(5)−N(H)−C3−6分岐低級アルキル基又は−N(R)R(N、R及びRが一緒になって、5乃至7員環を形成する)
からなる群より選択される基を示し;
はそれぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、及び低級アルコキシカルボニルメチル基からなる群より選択される基を示し;
mは、0乃至2の整数を示し;
pは、1乃至4の整数を示し;そして
qは、1乃至5の整数を示す]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
がメチル基である請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
mが0又は1であり、R及びRが、共にメチル基であるか、或いは、R、R及びこれらが互いに結合する炭素原子とが一緒になって形成するシクロプロピル基である請求項2記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
が、
フェニル基(該フェニル基は、フッ素原子、塩素原子、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基からなる群より選択される基で同一又は異なって、1もしくは2置換されていてもよい)、
ピリジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基又はオキサゾリル基(該ピリジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基及びオキサゾリル基は、フッ素原子、塩素原子及びメチル基からなる群より選択される基で同一又は異なって、1もしくは2置換されていてもよい)、
tert−ブトキシ基又は1−エチルプロポキシ基1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル基、
1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル基又は4−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、及び
tert−ブチルアミノ基又は1−ピペリジニル基、
からなる群より選択される基である請求項3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
が、
フェニル基、4−クロロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、5−フルオロ−2−ピリジニル基、2−フルオロ−4−ピリジニル基、3−クロロ−2−チアゾリル基、tert−ブトキシ基、1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル基、4−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、及びtert−ブチルアミノ基からなる群より選択される基である請求項3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
前記式(I)中の式(II):
【化2】

[式中、
【化3】

は、結合部位を表す]で表される基が、
4−トリフルオロメトキシフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、2−クロロフェニル基、4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル基、2−トリフルオロメチルフェニル基、2−フルオロフェニル基、2−トリフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3−メチルフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基、3,5−(ビストリフルオロメチル)フェニル基及び3−クロロ−5−フルオロフェニル基からなる群より選択される基である請求項3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
がフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、5−フルオロ−2−ピリジニル基、1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル基及びtert−ブトキシ基からなる群より選択される基である請求項6記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
式(I)で表される化合物が、
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
4−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミド、
N−{1−[({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミド、
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
N−[2−({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−2−フルオロイソニコチンアミド、
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−2−フルオロイソニコチンアミド、
N−{(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}−2−メチル−N−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミド、
N−[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミド、
N−[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミド、
N−[2−({(3S)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミド、
N−[1,1−ジメチル−2−({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−{1−[({(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−1,3−チアゾール−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド、
−[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]−N−[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチルアラニンアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−3,4−ジフルオロベンズアミド、
4−(ジフルオロメトキシ)−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
3−クロロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]チオフェン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−7,8−ジフルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−{1−[({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミド、
N−[1−({[(3R)−5−(3,5−ジクロロベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミド、
N−{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミド、
N−[1−({[(3R)−5−(4−クロロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−5−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(2−クロロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
4−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−5−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミド、
N−[2−({(3R)−5−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
tert−ブチル{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}カルバメート、
4−クロロ−N−{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミド、
N−{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン−2−カルボキシアミド、
1−エチルプロピル{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}カルバメート、
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシアミド、又は
N−{1−[({(3R)−7−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
請求項1乃至8のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項10】
請求項1乃至8のいずれか一項に記載の化合物を有効成分とするDGAT1阻害剤。
【請求項11】
請求項1乃至8のいずれか一項に記載の化合物を有効成分とする高脂血症、糖尿病及び/又は肥満症の治療剤。

【公表番号】特表2012−515713(P2012−515713A)
【公表日】平成24年7月12日(2012.7.12)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−530181(P2011−530181)
【出願日】平成22年1月19日(2010.1.19)
【国際出願番号】PCT/JP2010/050867
【国際公開番号】WO2010/084979
【国際公開日】平成22年7月29日(2010.7.29)
【出願人】(595152759)MSD株式会社 (22)
【Fターム(参考)】