ベンゾフラン抗寄生虫剤
本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩、そのような化合物を含有する組成物ならびに抗寄生虫剤としてのそのような化合物の使用に関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペンタフルオロチオベンズアミドアセトニトリル誘導体に関する。本発明はまた、そのような化合物を含有する医薬組成物および寄生虫侵入の治療でのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトおよび動物の健康に対して脅威をもたらす寄生虫侵入を制御するための新規薬剤を提供することが、引き続き必要とされている。特に、この適応症に現在認可されている多くの薬剤に対して耐性を有する寄生虫、特に線虫の有病率の上昇により、家畜動物における内部寄生侵入を管理するために新規の薬剤が必要とされている。
【０００３】
欧州特許出願ＥＰ−０９５３５６５−Ａ２（日本農薬株式会社）には、ある属のアミドアセトニトリル誘導体が記載されており、これらの化合物が殺虫特性を有することが報告されている。国際特許出願ＷＯ−２００２／０６０２５７−Ａ１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）には、その同じ属が蠕虫などの内部寄生虫に対して活性であることが記録されている。関連する属および亜属が、ＷＯ−２００２／０４９６４１−Ａ２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＷＯ−２００２／０５００５２−Ａ１（Ｓｙｎｇｅｎｔａ）、ＷＯ−２００５／０４４７８４−Ａ１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＷＯ−２００５／１２１０７５−Ａ１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＷＯ−２００６／０４３６５４（日本農薬株式会社）で検討されている。これらの薬剤が作用する機構は、未だ十分には解明されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
別のまたは改善された治療剤としてのさらなる化合物に対する必要性が残っている。好ましい化合物は、宿主動物に対して毒性をほとんど示さないか、毒性を示すことなく強力な殺寄生生物剤であるべきであり、安定で、非吸湿性で、かつ容易に製剤することができる物理的形態で存在すべきである。これらの化合物は、高い生物学的利用率を有し、代謝安定性であり、好ましい薬物動態特性を有するべきである。家畜動物で使用することが意図されている場合には、化合物は、食物連鎖に対する危険を示すことなく、保留時間を最小にするように除去されるべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第１の態様では、本発明は、下式の化合物またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩を提供する
【０００６】
【化１】
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＲＡで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＲＡで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ａｒ、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＢ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ａｒ、Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＯＲＢ、Ｏ−ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ａｒ、ＯＣ（Ｏ）ＨｅｔＡ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲＥ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ、ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＲＥ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣＲＤ、Ｓ（Ｏ）ｎＲＥおよびＳ（Ｏ）２ＮＲＣＲＤから選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよびＳ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
ＲＡは、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＯＲＢ、ＮＲＣＲＤ、Ｓ（Ｏ）ｎＲＥ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ａｒ、ＨｅｔＡおよびＨｅｔＢから選択され、
ＲＢは、ＨおよびＲＥから選択され、
ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立に、ＨおよびＲＥから選択されるか、またはＲＣおよびＲＤは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成し、
ＲＥは、Ａｒ、ＨｅｔＡ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔＡで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ａｒは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＨおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていてもよいフェニルであり、
ＨｅｔＡは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子ならびに任意選択で、１個または２個のさらなる窒素原子を有する５員または６員の芳香族環であり、この環は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていてもよく、
ＨｅｔＢは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する３員、４員、５員、６員または７員の飽和環であり、この環は、３個までの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよく、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２である］。
【０００７】
さらなる態様では、本発明は、医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩を提供する。
【０００８】
さらなる態様では、本発明は、宿主動物における寄生虫侵入を治療するための医薬品を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【０００９】
さらなる態様では、本発明は、宿主動物における寄生虫侵入を治療する方法を提供し、これは、宿主動物を有効量の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩で治療することを含む。
【００１０】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本書類の目的では、次の定義が適用される。
【００１２】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であってよい飽和一価炭化水素基ＣｎＨ２ｎ＋１を意味する。Ｃ１〜Ｃ４アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（１−メチルエチル）、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル（１−メチルプロピル）、イソブチル（２−メチルプロピル）およびｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）が包含される。「置換アルキル」は、アルキル基の水素原子が、指示されている置換基に置き換えられていることを示している。
【００１３】
「シクロアルキル」は、飽和一価単環式または架橋もしくは縮合多環式炭化水素基を意味している。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが包含される。「置換シクロアルキル」は、シクロアルキル基の水素原子が、指示されている置換基に置き換えられていることを示している。
【００１４】
「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードが包含される。
【００１５】
「ハロアルキル」は、ひとつまたは複数の水素原子が、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子により置き換えられている上記で定義される通りのアルキル基を意味している。この基が、１個を超えるハロゲン原子を含有する場合、これらの原子は、同じか、または異なってよい。ハロアルキルは、ペルハロアルキル、即ち、全ての水素原子がハロゲン原子により置き換えられているアルキル基を包含する。Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルには、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ブロモジクロロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３−ヨードプロピルおよび２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチルが包含される。
【００１６】
例えば、塩および溶媒和物に関して本明細書で使用される「薬学的に許容できる」との用語は、「獣医学的に許容できる」および「農業的に許容できる」を包含する。
【００１７】
ＨｅｔＡの定義内の５員および６員の芳香族環の具体的な実施形態には、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジン−２−オニル、ピリジン−４−オニル、ピラン−２−オニルおよびピラン−４−オニルが包含される。
【００１８】
ＨｅｔＢの定義内の３員、４員、５員、６員および７員の飽和環の具体的な実施形態には、アジリジニル、オキシラニル、チラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびジアゼパニルが包含される。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、下記の構造式中で１＊および２＊と標識されている２個の不斉炭素原子（キラル中心）を有する。置換基Ｒ１からＲ１１のある種の実施形態には、追加のキラル中心が包含されることがある。したがって、式（Ｉ）の化合物は、光学異性体として存在することがある。本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体ならびにラセミ化合物を包含するそれらの混合物を包含する。置換基中に、追加のキラル中心がある場合、本発明は、ジアステレオ異性体混合物、さらに、個々の立体異性体を包含する。
【００２０】
【化２】
式（Ｉ）のある種の化合物は、幾何異性体として存在することがある。本発明は、シス（Ｚ−）またはトランス（Ｅ−）配置のこのような化合物、さらにこれらの幾何異性体の混合物を包含する。
【００２１】
式（Ｉ）のある種の化合物は、１種を超える互変異性形態で存在することがある。本発明は、このような互変異性体、さらにその混合物の全てを包含する。
【００２２】
本発明は、ひとつまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然で優勢である原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている、薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉ）の化合物全てを包含する。
【００２３】
本発明の化合物中に包含されるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が包含される。
【００２４】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を導入されたものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
【００２５】
ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば高いｉｎ ｖｉｖｏ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすことがあるので、場合によっては好ましいことがある。
【００２６】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。
【００２７】
当業者に知られている慣用の技術により、または前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載のプロセスと同様のプロセスにより、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を通常は調製することができる。
【００２８】
塩基性官能基を有するある種の式（Ｉ）の化合物は、酸と共に付加塩を形成することができる。酸性官能基を有するある種の式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基と共に塩を形成することができる。このような塩は、それらが、獣医学的または薬学的使用に適している限り、本発明の範囲内に包含される。
【００２９】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナフォ酸塩が包含される。
【００３０】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が包含される。
【００３１】
酸および塩基の半塩、例えば半硫酸塩および半カルシウム塩もまた形成することができる。
【００３２】
適切な塩に関する概説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）参照。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、３種の方法：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物と所望の酸または塩基とを反応させる方法、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から、酸または塩基不安定性保護基を除去するか、所望の酸または塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環する方法または
（ｉｉｉ）適切な酸または塩基と反応させるか、適切なイオン交換カラムを用いて、式（Ｉ）の化合物の１種の塩を、他の塩に変換する方法
のうちの１つまたは複数により調製することができる。
【００３４】
３種の反応は全て、典型的には溶液中で実施する。生じた塩を沈殿させ、濾過により集めるか、溶媒を蒸発させることにより回収することができる。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、完全な非晶質から完全な結晶までの固体状態の連続で存在しうる。「非晶質」との用語は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示しうる状態を指している。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、液体としてより形式的には記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、状態変化、典型的には二次変化により特徴づけられる（「ガラス遷移」）。「結晶」との用語は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固相を指している。このような物質は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次変化により特徴づけられる（「融点」）。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物およびその塩はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在しうる。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００３７】
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立サイト、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義する分類体系である。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）参照。孤立サイト水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に存在し、他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
【００３８】
溶媒または水が十分に結合していると、複合体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含分は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が標準となる。
【００３９】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってよいものが包含される。
【００４０】
薬物および少なくとも１種の他の成分が、化学量論的量または非化学量論的量で存在している多成分複合体（塩および溶媒和物以外）もまた、本発明の範囲内に包含される。このタイプの複合体には、包接化合物（薬物−ホスト包接複合体）および共結晶が包含される。後者は典型的には、非共有結合相互作用を介して相互に結合している中性分子成分同士の結晶複合体と定義されるが、中性分子と塩との複合体であってもよい。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化または成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４年）参照。多成分複合体の一般的総説に関しては、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）参照。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物およびその塩はまた、適切な条件に掛けると、中間状態（中間相または液晶）でも存在しうる。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第２の成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性のある化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）極性ヘッド基を所有する分子からなる。さらなる情報に関しては、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）参照。
【００４２】
後記では、式（Ｉ）の化合物に関する言及は全て、その塩、溶媒和物、多成分複合体および液晶ならびにその塩の溶媒和物、多成分複合体および液晶に対する言及を包含する。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよびＯＲＢから選択され、ＲＢは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルである。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくともひとつは、ＣＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも２個は、Ｈである。いっそうより好ましくは、Ｒ１およびＲ４の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ３から選択され、Ｒ２およびＲ３の一方は、Ｈであり、他方は、ＣＮである。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのひとつは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＳＦ５およびＳ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、他は、Ｈである。より好ましくは、Ｒ６およびＲ７の一方は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、他方は、Ｈである。最も好ましくは、Ｒ７は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈである。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。より好ましくは、Ｒ１０は、メチルである。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。より好ましくは、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｘは、Ｏである。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態は、下式の化合物である
【００４８】
【化３】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＲＡで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＲＡで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ａｒ、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＢ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ａｒ、Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＯＲＢ、Ｏ−ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ａｒ、ＯＣ（Ｏ）ＨｅｔＡ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲＥ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ、ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＲＥ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣＲＤ、Ｓ（Ｏ）ｎＲＥおよびＳ（Ｏ）２ＮＲＣＲＤから選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよびＳ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
ＲＡは、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＯＲＢ、ＮＲＣＲＤ、Ｓ（Ｏ）ｎＲＥ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ａｒ、ＨｅｔＡおよびＨｅｔＢから選択され、
ＲＢは、ＨおよびＲＥから選択され、
ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立に、ＨおよびＲＥから選択されるか、またはＲＣおよびＲＤは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成し、
ＲＥは、Ａｒ、ＨｅｔＡ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔＡで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ａｒは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＨおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていてもよいフェニルであり、
ＨｅｔＡは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子ならびに任意選択で、１個または２個のさらなる窒素原子を有する５員または６員の芳香族環であり、この環は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていてもよく、
ＨｅｔＢは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する３員、４員、５員、６員または７員の飽和環であり、この環は、３個までの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよく、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２である］。
【００４９】
式（ＩＡ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよびＯＲＢから選択され、ＲＢは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルである。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくともひとつは、ＣＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも２個は、Ｈである。いっそうより好ましくは、Ｒ１およびＲ４の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ３から選択され、Ｒ２およびＲ３の一方は、Ｈであり、他方は、ＣＮである。
【００５０】
式（ＩＡ）の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのひとつは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＳＦ５およびＳ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、他は、Ｈである。より好ましくは、Ｒ６およびＲ７の一方は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、他方は、Ｈである。最も好ましくは、Ｒ７は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈである。
【００５１】
式（ＩＡ）の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。より好ましくは、Ｒ１０は、メチルである。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態は、下式の化合物である
【００５３】
【化４】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＲＡで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＲＡで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ａｒ、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＢ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ａｒ、Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＯＲＢ、Ｏ−ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ａｒ、ＯＣ（Ｏ）ＨｅｔＡ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲＥ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ、ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＲＥ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣＲＤ、Ｓ（Ｏ）ｎＲＥおよびＳ（Ｏ）２ＮＲＣＲＤから選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよびＳ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
ＲＡは、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＯＲＢ、ＮＲＣＲＤ、Ｓ（Ｏ）ｎＲＥ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ａｒ、ＨｅｔＡおよびＨｅｔＢから選択され、
ＲＢは、ＨおよびＲＥから選択され、
ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立に、ＨおよびＲＥから選択されるか、またはＲＣおよびＲＤは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成し、
ＲＥは、Ａｒ、ＨｅｔＡ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔＡで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ａｒは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＨおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていてもよいフェニルであり、
ＨｅｔＡは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子ならびに任意選択で、１個または２個のさらなる窒素原子を有する５員または６員の芳香族環であり、この環は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていてもよく、
ＨｅｔＢは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する３員、４員、５員、６員または７員の飽和環であり、この環は、３個までの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよく、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２である］。
【００５４】
式（ＩＢ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよびＯＲＢから選択され、ＲＢは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルである。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくともひとつは、ＣＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも２個は、Ｈである。よりいっそう好ましくは、Ｒ１およびＲ４の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ３から選択され、Ｒ２およびＲ３の一方は、Ｈであり、他方は、ＣＮである。
【００５５】
式（ＩＢ）の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのひとつは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＳＦ５およびＳ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、他は、Ｈである。より好ましくは、Ｒ６およびＲ７の一方は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、他方は、Ｈである。最も好ましくは、Ｒ７は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈである。
【００５６】
式（ＩＢ）の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。より好ましくは、Ｒ１０は、メチルである。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態は、下式の化合物である
【００５８】
【化５】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＲＡで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＲＡで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ａｒ、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＢ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ａｒ、Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＯＲＢ、Ｏ−ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ａｒ、ＯＣ（Ｏ）ＨｅｔＡ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲＥ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ、ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＲＥ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣＲＤ、Ｓ（Ｏ）ｎＲＥおよびＳ（Ｏ）２ＮＲＣＲＤから選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよびＳ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
ＲＡは、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＯＲＢ、ＮＲＣＲＤ、Ｓ（Ｏ）ｎＲＥ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ａｒ、ＨｅｔＡおよびＨｅｔＢから選択され、
ＲＢは、ＨおよびＲＥから選択され、
ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立に、ＨおよびＲＥから選択されるか、またはＲＣおよびＲＤは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成し、
ＲＥは、Ａｒ、ＨｅｔＡ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔＡで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ａｒは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＨおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていてもよいフェニルであり、
ＨｅｔＡは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子ならびに任意選択で、１個または２個のさらなる窒素原子を有する５員または６員の芳香族環であり、この環は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていてもよく、
ＨｅｔＢは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する３員、４員、５員、６員または７員の飽和環であり、この環は、３個までの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよく、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２である］。
【００５９】
式（ＩＣ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよびＯＲＢから選択され、ＲＢは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルである。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくともひとつは、ＣＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも２個は、Ｈである。よりいっそう好ましくは、Ｒ１およびＲ４の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ３から選択され、Ｒ２およびＲ３の一方は、Ｈであり、他方は、ＣＮである。
【００６０】
式（ＩＣ）の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのひとつは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＳＦ５およびＳ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、他は、Ｈである。より好ましくは、Ｒ６およびＲ７の一方は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、他方は、Ｈである。最も好ましくは、Ｒ７は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈである。
【００６１】
式（ＩＣ）の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。より好ましくは、Ｒ１０は、メチルである。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態は、下式の化合物である
【００６３】
【化６】
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＲＡで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよびＯＲＢから選択され、
Ｒ２およびＲ３の一方は、ＣＮであり、他方は、ＨおよびＣＮから選択され、
Ｒ７およびＲ８の一方は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、他方は、Ｈであり、
ＲＡは、ＣＮおよびＯＲＢから選択され、
ＲＢは、ＨおよびＲＥから選択され、
ＲＥは、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される］。
【００６４】
式（ＩＤ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ３から選択され、Ｒ７は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、Ｒ８は、Ｈである。より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ３から選択され、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＣＮであり、Ｒ４は、Ｈである。
【００６５】
式（ＩＤ）の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｘは、Ｏである。
【００６６】
式（ＩＤ）の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｘは、Ｏであり、Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ３から選択され、Ｒ７は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、Ｒ８は、Ｈである。より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ３から選択され、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＣＮであり、Ｒ４は、Ｈである。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態は、下式の化合物である
【００６８】
【化７】
［式中、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）の化合物の上記実施形態のいずれかで定義される通りであり、示されている立体化学は、絶対立体化学ではなく相対立体化学である］。式（ＩＥ）は、（Ｒ＊，Ｒ＊）ジアステレオ異性体を示し、式（ＩＦ）は、（Ｒ＊，Ｓ＊）ジアステレオ異性体を示していることは理解されるであろう。
【００６９】
式（Ｉ）による特に好ましい化合物には：
Ｎ−［１−シアノ−１−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−シアノ−１−［（２Ｒ＊）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−１−［（２Ｒ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−１−［（２Ｓ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−シアノ−１−［（２Ｓ＊）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−１−［（２Ｓ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−１−［（２Ｒ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−１−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−シアノ−１−［（２Ｒ＊）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−１−［（２Ｒ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−１−［（２Ｓ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−シアノ−１−［（２Ｓ＊）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−１−［（２Ｓ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−１−［（２Ｒ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−［１−（７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−［（２Ｒ＊）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−［（２Ｓ＊）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｓ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−［１−（７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−［（２Ｒ＊）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−１−シアノエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−［（２Ｓ＊）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｓ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド、および
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
が包含される。
【００７０】
さらなる態様では、本発明は、下記で説明される通り、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的、獣医学的もしくは農業的に許容できる塩、またはいずれかの実態の薬学的、獣医学的もしくは農業的に許容できる溶媒和物（水和物を包含する）を調製するプロセスを提供する。
【００７１】
不安定な官能基を、本発明の化合物を合成する間に保護および脱保護しなければならないことがあることは、当業者であれば認めるであろう。これは、例えばＴＷ ＧｒｅｅｎおよびＰＧＭ Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ（１９９９年）およびその参照文献に記載されているような従来の方法により達成することができる。
【００７２】
次のプロセスは、本発明の化合物を得るために採用することができる一般的な合成手順の例示である。
【００７３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちのひとつまたは複数が反応性官能基を含有する場合、式（Ｉ）の化合物を合成する間、標準的な手順に従って、追加の保護が提供されることがある。下記のプロセスでは、式（Ｉ）の化合物の合成で使用される合成手順の全てで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は式（Ｉ）に関して定義される通りであるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の定義は、適切に保護された変異体Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５、Ｐ６、Ｐ７、Ｐ８、Ｐ９、Ｐ１０およびＰ１１を包含してもよいことが意図されている。これらの官能基のためのこのような適切な保護基は、本明細書に挙げられている参考文献に記載されており、必要とされる場合のこれらの保護基の使用は、式（Ｉ）の化合物およびその前駆体を製造するために本発明で記載されているプロセスの範囲内に該当することが特に意図されている。適切な保護基を使用する場合、式（Ｉ）の化合物を得るために、これらを除去することが必要である。脱保護は、本明細書に挙げられている参考文献に記載されている手順を包含する標準的な手順に従って行うことができる。
【００７４】
１ 式（ＩＡ）の化合物の合成
【００７５】
【化８】
【００７６】
１．１ アミド結合形成
式（ＩＡ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、式（Ｉ）で定義される通りである］は、式（ＩＩ）のアミノ−ニトリル［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、式（Ｉ）で定義される通りである］を、式（ＩＩＩ）の酸［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）で定義される通りである］またはアシルハロゲン化物、エステルもしくは無水物などの適切に活性化された酸誘導体とカップリングさせることにより合成することができる。
【００７７】
【化９】
多くの標準的な文献反応条件を使用して、このようなアミド結合形成を行うことができることを、当業者であれば認めるであろう。これらのうちのいくつかは、「Ａｍｉｄｅ ｂｏｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ」、Ｃ．Ａ．Ｇ．Ｎ．ＭｏｎｔａｌｂｅｔｔｉおよびＶ．Ｆａｌｑｕｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００５年、６１、１０８２７〜１０８５２に概説されている。
【００７８】
【化１０】
例えば、式（ＩＩ）のアミノ−ニトリルを、式（ＩＶ）の酸塩化物［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）に関して定義される通りである］と、テトラヒドロフランなどの双極性非プロトン性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、低い温度、典型的には０℃で、２から２４時間反応させることができる。
【００７９】
１．２ 式（ＩＩ）のアミノ−ニトリルの合成
【００８０】
【化１１】
式（ＩＩ）のアミノニトリル［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、式（Ｉ）に関して定義される通りである］は、式（Ｖ）のケトンから、標準的な文献ストレッカー合成条件を使用して合成することができる。例えば、式（Ｖ）のケトンを、塩化アンモニウムと、アンモニアメタノール溶液中、室温で１５〜４５分間反応させ、次いで、シアン化ナトリウムを加え、反応を室温で２〜１０時間継続することができる。
【００８１】
式（ＩＩ）のアミノ−ニトリル［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、式（Ｉ）に関して定義される通りである］は、ニトリルに対して一方はアルファおよび他方はベータの２個の立体中心を有するが、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、立体中心を欠いている。ニトリルに対してアルファと定義された立体化学を有する式（ＩＩ）のアミノ−ニトリルは、様々な文献不斉ストレッカー合成を使用して調製することができる。これらの手順のうちのいくつかは、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０００年、２、６、８６７〜８７０；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ−Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００１年、１２、１１４７〜１１５０；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３年、１２５、５６３４〜５６３５；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９８年、１２０、５３１５〜５３１６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６年、３７、３３、５８３９〜５８４０；およびＯｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４年、５、２６、５０２７〜５０２９に記載されている。
【００８２】
１．３ 式（ＩＶ）の酸塩化物
大抵の式（ＩＶ）の酸塩化物は、当業者によく知られている標準的な文献手順により、式（ＩＩＩ）の酸から調製することができる。式（ＩＩＩ）の酸は通常、市販されているか、または当業者によく知られている標準的な文献手順により調製される。
【００８３】
式（ＩＩＩ）の酸［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのひとつは、ＳＦ５であり、他のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）に関して定義される通りである］は、ＷＯ−０５４７２４０、ＷＯ−０５４７２３９、ＪＰ−２００４０６７５２５、ＷＯ−０３９７５９１、ＵＳ−６１４０５２８およびＷ．Ａ．Ｓｈｅｐｐａｒｄ、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６２年、８４、３０６４〜３０７２に記載されている通りに、または本明細書に記載されている手順を簡単に変更することにより調製することができる。
【００８４】
特に、塩化４−ペンタフルオロチオベンゾイルは、スキームＡに従って調製することができる。
【００８５】
【化１２】
１−ヨード−４−（ペンタフルオロチオ）ベンゼンである式（ＶＩＩ）の化合物は、４−（ペンタフルオロチオ）アニリンを亜硝酸ナトリウムと塩酸水溶液中で反応させることにより形成されるジアゾニウム塩を、ヨウ化カリウムと反応させることにより調製することができる。ジアゾニウム塩を好ましくは、０℃で形成し、引き続くヨウ素化を、室温で１８〜６０時間にわたって行うことができる。式（ＶＩＩＩ）のアルケンは、式（ＶＩＩ）のヨード化合物をトリブチル（ビニル）スズと、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒を使用して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、１００℃で、窒素下に１〜５時間、典型的には１．５時間反応させることにより調製することができる。式（ＩＸ）の酸は、例えば、過ヨウ素酸ナトリウムを使用して、アセトニトリル／四塩化炭素／水溶媒混合物中、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物触媒の存在下、不活性雰囲気下、室温で、１〜２０時間、式（ＶＩＩＩ）のアルケンを酸化することにより調製することができる。式（Ｘ）の酸塩化物は、式（ＸＶ）の酸から、例えば、過剰の塩化チオニルと共に６５℃で２〜４時間加熱するなどの当業者によく知られている文献手順を使用して調製することができる。
【００８６】
式（ＩＸ）の酸は、式（ＶＩＩ）の化合物から直接、二酸化炭素を、（ＶＩＩ）から生じた有機金属種と反応させることにより、例えば、塩化イソプロピルマグネシウムをテトラヒドロフランなどの無水非プロトン性溶媒中で使用して調製することができる。
【００８７】
式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物はまた、商業的に得ることもできる。
【００８８】
１．４ 式（Ｖ）のケトンの合成
式（Ｖ）のケトン［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、式（Ｉ）に関して定義される通りである］は、スキームＢに示されている通りに調製することができる。
【００８９】
【化１３】
式（ＸＩＩ）のジヒドロフラン［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）で定義される通りである］は、式（ＸＩ）の化合物から、炭素上の水酸化パラジウムなどの金属触媒の存在下、例えば酢酸などのプロトン性溶媒中の水素などの標準的な還元剤または「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ」、Ｓ．Ｄ．ＢｕｒｋｅおよびＲ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ編に記載されているものなどを使用して調製することができる。式（ＸＩＩＩ）のメトキシアミドは、式（ＸＩＩ）の酸を塩酸Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを１，１−カルボニルジイミダゾールの存在下、ジクロロメタンなどの無水非プロトン性溶媒中で１〜７２時間カップリングさせることにより調製することができる。式（Ｖ）のケトンは、式（ＸＩＩＩ）のメトキシアミドをグリニャール試薬などの有機金属試薬と、非プロトン性溶媒、典型的にはテトラヒドロフラン中、低温、通常は０℃で、不活性雰囲気下に反応させることにより調製することができる。
【００９０】
式（ＸＩＩ）の酸はまた、市販されているか、または標準的な文献手順に従い調製することができる。このような酸は、スキームＢ中の残りの反応を通して取ることができる。
【００９１】
別法では、式（Ｖ）のケトン［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、式（Ｉ）に関して定義される通りである］は、スキームＣに示されている通り調製することができる。
【００９２】
【化１４】
式（ＸＩＶ）のケトン［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、式（Ｉ）に関して定義される通りである］は、酸触媒、典型的には、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、メタノール中、還流で、数時間、典型的には１．５時間、オルトギ酸トリメチルと反応させることにより、ケタールとして保護することができる。式（ＸＶＩ）のジヒドロフランは、式（ＸＶ）のベンゾフラン式（ＸＩ）の化合物から、湿潤炭素上の水酸化パラジウムなどの金属触媒の存在下、極性溶媒、例えば、２−プロパノール中の水素などの標準的な還元剤または「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ」、Ｓ．Ｄ．ＢｕｒｋｅおよびＲ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ編に記載されているものなどを使用して調製することができる。上記の条件を使用して、ケタールの脱保護を行い、ケトンを、第２級アルコールに還元する。式（Ｖ）のケトンへの酸化は、シクロヘキサン中の二酸化マンガンまたは「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ」、Ｓ．Ｄ．ＢｕｒｋｅおよびＲ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ編に記載されているものなどの標準的な酸化剤を使用して行うことができる。
【００９３】
式（Ｖ）の化合物［式中、Ｒ１０＝ＣＨ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）に関して定義される通りである］は、式（ＸＶＩＩ）の酸塩化物から、臭化メチルマグネシウムと、アセチルアセトン酸鉄の存在下、テトラヒドロフランなどの無水非プロトン性溶媒中、低温、通常は−７８℃で反応させることにより調製することができる。
【００９４】
特に、式（ＸＸＩ）のケトンは、スキームＤに示されている通り調製することができる。
【００９５】
【化１５】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）に関して定義される通りである］は、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを式（ＸＶＩＩ）のフェノールおよびブト−３−エン−２−オールにトリフェニルホスフィンの存在下、適切な溶媒、典型的にはテトラヒドロフラン中で加え、その際、加える間に、温度が２０℃を超えて上昇しないことを保証することにより調製することができる。次いで、反応を室温で長時間、典型的には１８時間撹拌する。式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、１５〜６０分間、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの典型的には２５０℃の高沸点溶媒中、例えば、３００Ｗマイクロ波オーブンを使用して加熱することにより調製することができる。３−クロロ過安息香酸をジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、不活性雰囲気下に、低温、典型的には０℃で一晩使用して、式（ＸＩＸ）の化合物を（ＸＸ）に酸化させる。式（ＸＸＩ）のケトンは、式（ＸＸ）のアルコールから、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナンまたは「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ」Ｓ．Ｄ．ＢｕｒｋｅおよびＲ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ編に記載されているものなどの標準的な酸化剤を使用して調製することができる。
【００９６】
２ 式（ＩＢ）の化合物の合成
【００９７】
【化１６】
式（ＩＢ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、式（Ｉ）の化合物に関して定義される通りであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである］は、当業者によく知られている標準的な文献手順を使用して、式（ＩＡ）の化合物をＮ−アルキル化することにより調製することができる。例えば、式（ＩＡ）の化合物からのアニオンは、水素化ナトリウムまたは他の強塩基をテトラヒドロフランなどの双極性非プロトン性溶媒中、低温、通常は０℃で加えることにより、その場で調製することができる。式（ＩＢ）のＮ−アルキル化アミドは、アニオンを式Ｒ１１−Ｙの化合物［式中、Ｙは、これらに限られないが、クロリド、ブロミドまたはヨージドなどのハロ、メタンスルホネート（メシレート）およびトルエンスルホネート（トシレート）を包含する適切な脱離基である］と室温で数時間、典型的には１６時間反応させることにより調製することができる。
【００９８】
３ 式（１Ｃ）の化合物の合成
【００９９】
【化１７】
式（ＩＣ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、式（Ｉ）の化合物に関して定義される通りである］は、式（ＩＡ）の化合物から、アミドをチオアミドに変換するための標準的な文献条件を使用して調製することができる。例えば、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬と共に数時間、典型的には１６時間、適切な溶媒、典型的には、テトラヒドロフラン中で還流させることにより。
【０１００】
５ 官能基相互変換
式（ＩＡ）の化合物または式（Ｖ）の化合物中の、式（Ｉ）の化合物に関して定義される通りの置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、化学的に実行可能な場合に、式（ＩＡ）の化合物に関して定義される通りの他の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４に変換することができる。例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ」、Ｓ．Ｄ．ＢｕｒｋｅおよびＲ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ編に記載されているものなどの標準的な還元剤を使用して、対応するニトロ置換化合物を還元することにより得ることができる、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちのひとつまたは複数がＮＨ２である式（ＩＡ）または（Ｖ）の化合物を、標準的な文献条件を使用して、モノ／ビスアルキル化、モノ／ビススルホニル化またはアシル化することができる。
【０１０１】
式（ＩＡ）の化合物または式（Ｖ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちのひとつは、ハロ、特に、ブロモである］は、他の式（ＩＡ）の化合物または式（Ｖ）の化合物を製造するための特に有用な中間体である。このようなブロモ化合物を、パラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）触媒の存在下に、置換ボロン酸またはエステルとのスズキカップリングに掛けると、式（ＩＡ）の化合物または式（Ｖ）の化合物を得ることができる［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちのひとつは、アルキルまたはシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルまたはアリールまたはアリールアルキルである］。エステルは、このようなブロモ化合物から、一酸化炭素をアルコールの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で使用するＰｄ−触媒によるカルボニル化により得ることができる。これらのエステルは、当業者によく知られている文献手順を使用して、酸およびアミドに変換することができる。これらのブロモ化合物をまた、様々な有機金属カップリング反応に掛けることができる。これらの反応では、分子中の他の場所の他の不安的な官能基を、適切に保護することが必要なことがある。例えば、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、不活性雰囲気中で、ブチルリチウムを使用するリチオ化により、中間体のアリールリチウム種が得られ、これを、ジアルキル硫化物と反応させると、アルキルチオ誘導体を得ることができる。これらは、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ」、Ｓ．Ｄ．ＢｕｒｋｅおよびＲ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ編に記載されているものなどの標準的な酸化剤を使用すると、スルホキシドおよびスルホンに容易に酸化される。
【０１０２】
これらのアリールリチウム種をクロロギ酸エステルと反応させると、式（ＩＡ）の化合物または式（Ｖ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちのひとつは、−ＣＯＯ（アルキル）である］を得ることができる。
【０１０３】
ブロモ化合物はまた、文献に記載されている手順に従い、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｔｅｂｂｅ、ＢｕｃｈｗａｌｄおよびＨｅｃｋカップリングに掛けることができる。
【０１０４】
特に、式（Ｖ）の化合物［式中、Ｒ３＝ヨード］を、水中、臭化テトラブチルアンモニウムの存在下、１００Ｗのマイクロ波オーブンを使用して、反応を１４０℃から１８０℃の範囲の温度で数分間、典型的には３分以下加熱してシアン化銅と反応させることにより、式（Ｖ）の化合物に変換することができる［式中、Ｒ３は、シアノである］。式（Ｖ）の化合物［式中、Ｒ３は、ブロモ（またはクロロ）である］は、対応するヨード化合物から、臭化（または塩化）ニッケルと共に、ＤＭＦ中、１５〜４５分間、典型的には２０分間音波処理し、続いて、１００Ｗマイクロ波オーブン中、１７０℃で、数分間、典型的には５分間加熱することにより、調製することができる。特に、５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸は、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸から、適切な溶媒、典型的には酢酸中、塩化亜鉛の存在下、室温で３０〜５０時間ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウムでヨウ素化することにより調製することができる。
【０１０５】
また、ある種の記載のプロセス内では、使用される合成ステップの順序は、変動することがあり、特に、特定の基質に存在する他の官能基の性質、鍵となる中間体の利用率および採用された保護基ストラテジー（存在する場合）などの要因に依存していることを当業者であれば理解するであろう。明らかに、このような要因はまた、前記合成ステップで使用するための試薬の選択に影響を有するであろう。
【０１０６】
本発明の化合物は、本明細書に記載されている方法以外の方法により、本明細書に記載されている方法を採用するか、および／または当分野、例えば、本明細書に記載の分野で知られている方法を採用するか、または「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＲＣ Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９９年または後年の版）などの標準的な教本を使用することにより、製造することができることは、当業者であれば理解するであろう。
【０１０７】
本明細書に挙げられている合成変換方法は、例示に過ぎず、所望の化合物を有効に組み立てることができる様々な異なる順序で実施することができることは理解されるべきである。熟練した化学者であれば、所定のターゲット化合物を合成するために最も有効な反応順序のために、その判断および技術を働かせるであろう。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物は、抗寄生虫活性を有するので、宿主動物における寄生虫侵入の制御で有用である。
【０１０９】
寄生虫は、蠕虫などの内部寄生虫または節足動物などの外部寄生虫であってよい。
【０１１０】
蠕虫の例には、Ｐｌａｔｙｈｅｌｍｉｎｔｈｅｓ門（条虫および吸虫など；例えば、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｓｐｐ．；Ｆａｓｃｉｏｌｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．；Ｐａｒａｍｐｈｉｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．；Ｄｉｃｒｏｃｏｅｌｉｕｍ ｓｐｐ．；Ｅｕｒｙｔｒｅｍａ ｓｐｐ．；Ｏｐｈｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．；Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｓｉｓ ｓｐｐ．；Ｅｃｈｉｎｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．；Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ ｓｐｐ．）ならびにＮｅｍａｔｏｄａ門（フィラリア、腸管および組織線虫など；例えば、Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｓｐｐ．；Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ ｓｐｐ．；Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｓｐｐ．；Ｏｅｓｐｈａｇａｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．；Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ ｓｐｐ．；Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ ｓｐｐ．；Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｓｐｐ．；Ｔｏｘｏｃａｒａ ｓｐｐ．；Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．；Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ ｓｐｐ．；Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．；Ａｎｃｙｃｌｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．；Ｎｅｃａｔｏｒ ｓｐｐ．；Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．；Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ ｓｐｐ．；Ａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．；Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ ｓｐｐ．；およびＴｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）の寄生虫が包含される。
【０１１１】
節足動物の例には、マダニ（例えば、Ｉｘｏｄｅｓ ｓｐｐ．、Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、例えば、Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ、Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ｓｐｐ．、Ｈｙａｌｏｍｍａ ｓｐｐ．、Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．、例えば、Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ａｐｐｅｎｄｉｃｕｌａｔｕｓ、Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ ｓｐｐ．、Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｓｐｐ．、Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｕｓ ｓｐｐ．（例えば、Ｏｍｉｔｈｏｄｏｒｕｓ ｍｏｕｂａｔａ））、ダニ（例えば、Ｄａｍａｌｉｎｉａ ｓｐｐ．、Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ ｇａｌｌｉｎａｅ、Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．、例えば、Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｃａｂｉｅｉ、Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．、Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．、Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．、Ｅｕｔｒｏｍｂｉｃｕｌａ ｓｐｐ．）を包含するダニ目；ハエ目（例えば、Ａｅｄｅｓ ｓｐｐ．、Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ ｓｐｐ．、Ｍｕｓｃｉｄａｅ ｓｐｐ．、例えば、Ｓｔｏｍｏｘｙｓ ｃａｌｃｉｔｒａｎｓおよびＨａｅｍａｔｏｂｉａ ｉｒｒｉｔａｎｓ、Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｓｐｐ．、Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｉｍｕｌｉｕｍ ｓｐｐ．）；半翅目（例えば、Ｔｒｉａｔｏｍａ ｓｐｐ．）；シラミ目（例えば、Ｄａｍａｌｉｎｉａ ｓｐｐ．、Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｓｐｐ．）；ノミ目（例えば、Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｓｐｐ．）；網翅目（例えば、Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａ ｓｐｐ．、Ｂｌａｔｅｌｌａ ｓｐｐ．）ならびに膜翅目（例えば、Ｍｏｎｏｍｏｒｉｕｍ ｐｈａｒａｏｎｉｓ）が包含される。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物は特に、蠕虫侵入の制御のために有用である。
【０１１３】
宿主動物は、哺乳動物またはトリもしくはサカナなどの非哺乳動物であってよい。宿主動物が哺乳動物である場合、ヒトまたは非ヒト哺乳動物であってよい。非ヒト哺乳動物には、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌおよびネコなどの家畜動物およびコンパニオン動物が包含される。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な経路で投与することができる。適切な投与経路の例には、経口、局所および非経口投与が包含される。経路の選択は、宿主動物の種類および寄生虫侵入の性質に左右される。例えば、経口投与は、ヒトまたはコンパニオン動物宿主で、または内部寄生虫の治療で好ましいであろう一方で、局所投与は、ウシの群れなどの多数の家畜動物を治療するためにより簡便であろう。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または企図されている特定の使用に適切な製剤で投与することができる。通常、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」との用語は本明細書では、活性成分以外の任意の成分を記載するために使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに投与形態の性質などの要因に広範に左右される。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物は、結晶または非晶質生成物、例えば、噴霧乾燥分散液として、または溶融押出またはナノ粉砕により製造されたものとして投与することができる。これらは、例えば、固体プラグ、粉末またはフィルム（例えば、急速溶解または粘膜接着フィルム）として、沈殿、結晶化、凍結乾燥または噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することもできる。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物を投与することができる方法には、カプセル、ボーラス、錠剤、粉末、ロゼンジ、チューイングガム、マルチおよびナノ粒子、ゲル、固溶体、フィルム、スプレーまたは液体製剤による経口投与が包含される。液体形態には、懸濁剤、液剤、シロップ、飲薬およびエリキシルが包含される。このような製剤は、軟質または硬質カプセルでの充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。また、液体製剤を、例えばサシェから固体を再構成することにより調製することもできる。経口飲薬を一般に、活性成分を適切な媒体に溶解または懸濁させることにより調製する。
【０１１８】
したがって、経口投与で有用な組成物は、活性成分を適切に微粉砕された希釈剤および／または崩壊剤および／または結合剤および／または滑剤などと混合することにより調製することができる。他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が包含される。
【０１１９】
経口投与形態では、用量に応じて、薬物は、投与形態の１重量％から８０重量％、より典型的には投与形態の５重量％から６０重量％を構成していてよい。本明細書で使用するのに適切な崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが包含される。通常、崩壊剤は、投与形態の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を構成している。
【０１２０】
通常は結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。本明細書で使用するのに適切な結合剤の例には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。希釈剤の例には、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物が包含される。
【０１２１】
経口製剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を構成してよく、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を構成してよい。
【０１２２】
滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物が包含される。滑剤は通常、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％を構成する。
【０１２３】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。
【０１２４】
錠剤の製剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０年（ＩＳＢＮ ０−８２４７−６９１８−Ｘ））で検討されている。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物は、皮膚に局所で、即ち、皮膚または経皮で投与することができる。化合物はまた、粘液または粘膜を介して投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、プアオン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）、スポットオン、浸液、スプレー、ムース、シャンプー、粉末製剤、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。また、リポソームを使用することもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含される。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）参照。プアオンまたはスポットオン製剤は、任意選択で、プロパン−２−オールなどの揮発性成分を加えて、活性成分をブチルジゴール、流動パラフィンまたは不揮発性エステルなどの許容できる液体担体媒体に溶解させることにより調製することができる。別法では、活性成分の残りを動物の表面に残すために、プアオン、スポットオンまたはスプレー製剤をカプセル封入により調製することができる。
【０１２６】
注射可能な製剤は、他の物質、例えば液剤を血液と等張性にするために十分な塩またはグルコースを含有してもよい無菌液剤の形態で調製することができる。許容できる液体担体には、ゴマ油などの植物油、トリアセチンなどのグリセリド、安息香酸ベンジル、ミリスチン酸イソプロピルおよびプロピレングリコールの脂肪酸誘導体などのエステル、さらに、ピロリジン−２−オンおよびグリセリンホルマールなどの有機溶媒が包含される。最終製剤が活性成分０．０１から１０重量％を含有するように、活性成分を液体担体に溶解または懸濁させることにより、製剤を調製する。これらの製剤は、自己防腐性、自己滅菌性であってよく、または防腐剤を加えることもできる非滅菌性であってよい。
【０１２７】
同等に適切に、式（Ｉ）の化合物を非経口で、または血流中、筋肉中もしくは内部器官に直接注射することにより投与することができる。非経口投与に適切な経路には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器および注入技術が包含される。非経口製剤は典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは３から９のｐＨに）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらを、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される粉末化乾燥形態として、より適切に製剤することができる。例えば凍結乾燥による無菌状態下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。非経口溶液を調製する際に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性を、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。
【０１２８】
このような製剤を、標準的な医学的または獣医学的実施に従い従来の方法で調製する。
【０１２９】
治療される宿主動物の種類、感染の重症度およびタイプならびに宿主の体重に応じて、これらの製剤は、含有される活性化合物の重量に関して変動する。非経口、局所および経口投与では、活性成分の典型的な用量範囲は、動物の体重１ｋｇ当たり０．０１から１００ｍｇである。好ましくはこの範囲は、１ｋｇ当たり０．１から１０ｍｇである。
【０１３０】
製剤は、即時放出であってよく、または調節もしくは変更放出プロファイルを有するように設計されていてよい。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、ターゲット放出またはプログラム放出を有する製剤が包含される。本発明の目的に適している適切な変更放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号明細書に記載されている。高エネルギー分散液ならびに浸透圧およびコーティング粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１年）で見ることができる。調節放出を達成するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。別法では、本発明の化合物を、活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤することもできる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントおよびＰＧＬＡ微小球が包含される。
【０１３１】
代案として、式（Ｉ）の化合物を、非ヒト動物に飼料と共に投与することができ、この目的のために、通常の動物飼料と混合するための濃縮飼料添加剤またはプレミックスを調製することができる。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物は有利には、これらに限られないが、さらなる抗寄生虫剤を包含する１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせて使用することができる。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができる抗寄生虫剤の例には、駆虫剤、肝蛭類撲滅薬および外部寄生生物撲滅薬が包含される。
【０１３４】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、第２の駆虫剤と組み合わせて使用する。このような組合せにより、耐性発生の可能性を低減することができる。適切なさらなる駆虫剤には：
大環状ラクトン群の化合物（イベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチン、ミルベマイシンおよびＥＰ−３５７４６０、ＥＰ−４４４９６４およびＥＰ−５９４２９１に記載されているものなどのミルベマイシン誘導体ならびにＵＳ−５０１５６３０、ＷＯ−９４１５９４４およびＷＯ−９５２２５５２に記載されているものなどの半合成および生合成アベルメクチン／ミルベマイシン誘導体など）；
ベンズイミダゾール（アルベンダゾール、カムベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾールおよびパルベンダゾールなど）；
イミダゾチアゾールおよびテトラヒドロピリミジン（テトラミソール、レバミソール、パモ酸ピランテル、オキサンテルまたはモランテルなど）；
パラヘルクアミド／マルクフォルチン群の駆虫剤の誘導体および類似体、特に、２−デスオキソパラヘルクアミド；
ニトロスカネート；
抗寄生虫オキサゾリン（ＵＳ−５４７８８５５、ＵＳ−４６３９７７１およびＤＥ−１９５２０９３６に開示されているものなど）；
ＷＯ−９６１５１２１に記載されているジオキソモルホリン抗寄生虫剤の一般的な群の誘導体および類似体；ならびに
環式デプシペプチド（ＷＯ−９６１１９４５、ＷＯ−９３１９０５３、ＷＯ−９３２５５４３、ＥＰ−６２６３７５、ＥＰ−３８２１７３、ＷＯ−９４１９３３４、ＥＰ−３８２１７３およびＥＰ−５０３５３８に記載されているもの、および特に、エモデプシドなど）が包含される。
【０１３５】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、イベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチンおよびミルベマイシンオキシムから選択される大環状ラクトン駆虫剤と組み合わせて使用する。
【０１３６】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、アルベンダゾール、カムベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾールおよびパルベンダゾールから選択されるベンズイミダゾール駆虫剤と組み合わせて使用する。
【０１３７】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、テトラミソール、レバミソール、パモ酸ピランテル、オキサンテルおよびモランテルから選択される駆虫剤と組み合わせて使用する。
【０１３８】
本発明の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、殺吸虫剤、例えば、肝蛭類撲滅薬と組み合わせて使用する。適切な薬剤には、クロサンテル、トリクラベンダゾール、クロルスロン、ラフォキサニド、ニクロスアミド、プラジクアンテルおよびエプシプランテルが包含される。
【０１３９】
本発明の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、外部寄生生物撲滅薬と組み合わせて使用する。適切な薬剤には、
アリールピラゾール（フィプロニルなど）；
ピレスロイド；
オルガノホスフェート；
昆虫成長調節剤（ルフェヌロンなど）；
エクジソンアゴニスト（テブフェノジドなど）；
スピノシン（スピノサッドなど）および
ネオニコチノイド（イミダクロプリドなど）が包含される。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物を家畜動物での寄生虫侵入を治療するために使用する場合、これらを、このような家畜動物のための試料添加剤として有用であると当分野で一般に知られていて、「２００６ Ｆｅｅｄ Ａｄｄｉｔｉｖｅ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ」および「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｅｅｄ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ ２００６」などのマニュアルに記載されている任意の薬剤と組み合わせて使用することができる。適切な薬剤には：
ポリエーテルイオノフォア（ラサロシド、モネンシン、サリノマイシン、ナラシンおよびレイドロマイシンなど）；
抗生物質（テトラサイクリン、バシトラシン、タイロシン、チアムリン、リンコマイシン、バージニアマイシン、キノロン抗菌剤およびカルバドックスなど）；
ステロイド誘導体（酢酸メレンゲステロールなど）；
亜急性ルーメンアシドーシスを予防または治療するための薬剤（重炭酸ナトリウム、アカルボースおよび他のアミラーゼまたはグルコシダーゼ阻害剤など）；
屠体品質／蛋白同化剤（ラクトパミン、サルブタモールおよびアルメテロールを包含するベータアドレナリン作動性リガンドなど）；および
他のサプリメント（酵素、ミネラルおよびビタミンなど）が包含される。
【０１４１】
２種の成分を同時に、連続して、または別々に投与することができる。２種の成分を連続して、または別々に投与する場合、これら両方を、同じ経路で与えることができるか、またはこれらを、異なる経路で投与することができる。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、同時投与は、両方の成分を宿主動物に、１回の動作で投与することを意味していて、これは、２種の成分を単一の錠剤または単一のプアオン液剤などの単一の投与単位に導入することを必要とする。
【０１４３】
連続投与は、各成分の投与が別々の動作であるが、２つの動作がリンクしていることを意味している。例えば、一方の成分を含む錠剤および第２の成分を含む第２の錠剤の投与は、２個の錠剤を宿主動物に同時に投与する場合であっても、連続投与であると考えられる。
【０１４４】
別々の投与は、各成分を相互に独立に投与することを指している。
【０１４５】
簡便さのために、同時投与が好ましいことがある。
【０１４６】
２種の成分が、キット形態で存在してもよい。このようなキットは、そのうちの少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物を含有し、一方はさらなる抗寄生虫剤を含有する２種以上の別々の医薬組成物と、容器、別々のボトルまたは別々のフォイルパケットなどの前記の組成物を別々に保持するための手段とを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
【０１４７】
キットは、別の投与形態、例えば、経口投与形態と非経口投与形態を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または別々の組成物を相互に用量決定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供されうる。
【実施例】
【０１４８】
次の実施例では、式（Ｉ）の化合物の調製を説明する。
【０１４９】
次の実験詳細では、核磁気共鳴（Ｎ．ｍ．ｒ）スペクトルデータを、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ３００、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ４００、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙｐｌｕｓ ４００、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ ３００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ ２５０ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ Ｔ６０ ＭＨｚ分光計を使用して得て、その際、観察された化学シフトは、提案されている構造と一致した。Ｎ．ｍ．ｒ化学シフトは、テトラメチルシランからのｐ．ｐ．ｍダウンフィールドで引用される。次の実施例では、実施例が、ジアステレオ異性体の混合物であると示されている場合、示されているｎ．ｍ．ｒ．積分は、引用されている化学シフトでの積分の相対比に関する。質量スペクトルデータは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＴｈｅｒｍｏＱｕｅｓｔ Ａｑａ、Ｗａｔｅｒｓ ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱまたはＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＧＣＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ Ｍｏｄｅｌ ５９７１分光計で得た。引用されている計算および観察イオンは、最小質量の同位体組成に関している。ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを意味している。室温は、２０から２５℃を意味している。
【０１５０】
簡単な前駆体の源が特定されていない場合、これらの化合物は、市場の供給者から、または文献手順に従って得ることができる。以下は、このような化合物のための市場供給者のリストである：
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐ Ｏ Ｂｏｘ １４５０８、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、６３１７８、ＵＳＡ、
Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ Ｌｔｄ．、Ｗｅｓｌｅｙ Ｓｔｒｅｅｔ、Ｏｌｄ Ｇｌｏｓｓｏｐ、Ｄｅｒｂｙｓｈｉｒｅ、ＳＫ１３ ７ＲＹ、ＵＫ、
Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、２６ Ｐａｒｋｒｉｄｇｅ Ｒｏａｄ、Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ、ＭＡ、０１８３５、ＵＳＡ、
Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｔｄ．、Ｗｈｉｔｅｆｉｅｌｄ Ｒｄ．、Ｂｒｅｄｂｕｒｙ、Ｓｔｏｃｋｐｏｒｔ、Ｃｈｅｓｈｉｒｅ、ＳＫ６ ２ＱＲ、ＵＫ、
Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ、Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓｔｒａｓｓｅ ２５、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ２６０、ＣＨ−９４７１ Ｂｕｃｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ。
【０１５１】
生物学的アッセイ
Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ Ｌ３（ＨｃＬ３）試験を使用して、請求されている化合物の生物学的活性を測定する。アッセイは、次の一般的な手順に従って行われるＨ．ｃｏｎｔｏｒｔｕｓに対するｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を含む。
【０１５２】
ＨｃＬ３幼生を、感染したヒツジから集め、洗浄した後に、水中、１２℃で１ヶ月まで貯蔵した。生存可能な感染性幼生を、抗生物質を含有するグルコースタイロード平衡塩類溶液中１０％の次亜塩素酸塩を使用して鞘除去し、基本培地（２０ｇ／ｌのバクト−トリプトン、５ｇ／ｌの酵母エキス、５７ｇ／ｌのグルコース、０．８ｇ／ｌのオルトリン酸水素二カリウム、０．８ｇ／ｌのオルトリン酸二水素カリウムおよび２μＭのＨｅｐｅｓ、抗生物質を伴う）に再懸濁させた。虫懸濁液９５μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。
【０１５３】
試験化合物を、ジメチルスルホキシドに溶かし、２０ｍｇ／ｍｌの作業ストック溶液を得た。ストック濃縮液を基本培地で１：１０に希釈して、２．０ｍｇ／ｍｌ（１０％ＤＭＳＯ）を得た。ストック化合物溶液５μｌを、虫懸濁液に加えて、１００μｇ／ｍｌの最終濃度を得た。プレートを感圧フィルムで密閉し、３７℃でインキュベーションした。倒立顕微鏡を使用して、処理の２時間、２４時間、４８時間、７２時間および４日後に観察を行った。１％のＤＭＳＯを含有する対照ウェルと比較した場合に、化合物によって、かなりの割の虫が死ぬか、または不利な影響を受けた場合に、活性を記録した。化合物を初めに、１００μｇ／ｍｌで試験し、ここから、関連用量応答（１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１μｇ／ｍｌ）を二重実験で行い、ｎ＝２を生じさせた。データを、最小有効用量として記録した。
【０１５４】
（実施例１）
Ｎ−［１−シアノ−１−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【０１５５】
【化１８】
調製１の化合物（１４．４ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．０ｍｌ、８１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に０℃で、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の塩化４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル（１０．８ｍｌ、７０．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残渣に、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、溶液を塩酸（０．１Ｍ、８０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）および真空濃縮した。一部の残渣（約５ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカ）により、ジクロロメタン中１％のメタノールで溶離して精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮すると、実施例１ａの化合物（１．４ｇ）が４種のジアステレオ異性体の混合物として得られた。
【０１５６】
実施例１ａの化合物（約３ｇ）を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）、６５Ｍシリカカートリッジ）により、勾配溶離、酢酸エチル：シクロヘキサン［５：９５から６０：４０］で精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮すると、実施例１ｂの化合物（１．３ｇ）が鏡像異性体の対として得られた。
【０１５７】
実施例１ｂの化合物（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）に溶かし、鏡像異性体を、自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、２５０×５０ｍｍＩＤキラルセルＡＤ、２０μｍカラム、５０ｍｌ／分）により、移動相としてエタノール：ヘキサン［２０：８０］を使用して分離した。適切なフラクションを合わせ、濃縮すると、２種の鏡像異性的に純粋な生成物である実施例１ｃの化合物（６６ｍｇ）および実施例１ｄの化合物（６５ｍｇ）が得られた。
【０１５８】
【表１】
【０１５９】
実施例１ａ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７６〜１．７８および１．９０〜１．９２（３Ｈ）、３．３９〜３．４６（１Ｈ）、３．４６〜３．６０（１Ｈ）、５．２０〜５．２４および５．５９〜５．６２（１Ｈ）、６．３７〜６．３９および６．５２〜６．５４（１Ｈ）、６．８６〜６．９１（１Ｈ）、７．３０〜７．３４（２Ｈ）、７．４８〜７．５１（２Ｈ）、７．８０〜７．８５（２Ｈ）
【０１６０】
実施例１ｂ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７２〜１．７５（３Ｈ）、３．３５〜３．４０（１Ｈ）、３．４６〜３．５１（１Ｈ）、５．５８〜５．６１（１Ｈ）、６．３２〜６．３５（１Ｈ）、６．９０〜６．９２（１Ｈ）、７．３０〜７．３３（２Ｈ）、７．４９〜７．５１（２Ｈ）、７．８１〜７．８３（２Ｈ）
【０１６１】
実施例１ｃ
保持時間＝１５．３６分 ２５０×４．６ｍｍ キラルセルＡＤ−Ｈ、５μｍカラム、エタノール：ヘキサン［２０：８０］、１ｍｌ／分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８９〜１．９２（３Ｈ）、３．４０〜３．４５（１Ｈ）、３．５２〜３．５８（１Ｈ）、５．２１〜５．２５（１Ｈ）、６．９０〜６．９３（１Ｈ）、７．２８〜７．３１（２Ｈ）、７．５０〜７．５３（２Ｈ）、７．７９〜７．８３（２Ｈ）
【０１６２】
実施例１ｄ
保持時間＝３３．８７分 ２５０×４．６ｍｍ キラルセルＡＤ−Ｈ、５μｍカラム、エタノール：ヘキサン［２０：８０］、１ｍｌ／分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８８〜１．９２（３Ｈ）、３．４０〜３．４６（１Ｈ）、３．５２〜３．５９（１Ｈ）、５．２１〜５．２６（１Ｈ）、６．９２〜６．９５（１Ｈ）、７．２９〜７．３３（２Ｈ）、７．４９〜７．５３（２Ｈ）、７．８０〜７．８４（２Ｈ）
【０１６３】
（実施例２）
Ｎ−［１−シアノ−１−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
【０１６４】
【化１９】
調製１の化合物（２１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の塩化４−（トリフルオロメチルチオ）ベンゾイル（３０２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温に２時間にわたって加温し、次いで、真空濃縮した。残渣を水およびブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を、数滴のジメチルスルホキシドを伴うアセトニトリル（２ｍｌ）に溶かし、自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡＣ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）により、アセトニトリル：水勾配［５５：４５（１６分間）から９８：２（３分間）、５５：４５（１分間）へ］を使用して精製した。適切なフラクションを真空濃縮すると、表題化合物（１１６ｍｇ）が４種のジアステレオ異性体の混合物として得られた。
実験値（Ｍ−Ｈ＋）− ４１６．１；期待値４１６．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７５〜１．７７および１．８８〜１．９０（３Ｈ）、３．３７〜３．４３（１Ｈ）、３．５０〜３．６０（１Ｈ）、５．２７〜５．３１および５．５７〜５．６１（１Ｈ）、６．７７〜６．８３（１Ｈ）、６．８９〜６．９５（１Ｈ）、７．５０〜７．５４（１Ｈ）、７．７５〜７．７９（２Ｈ）、７．８０〜７．８８（２Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝３μｇ／ｍｌ
【０１６５】
（実施例３）
Ｎ−［１−シアノ−１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【０１６６】
【化２０】
調製２の化合物（１４４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の塩化４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル（１９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温に２時間にわたって加温し、次いで、真空濃縮した。残渣を水およびブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶かし、自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）により、アセトニトリル：水勾配［５５：４５（２０分間）から９８：２（３分間）、５５：４５（１分間）へ］を使用して精製した。適切なフラクションを真空濃縮すると、表題化合物（９１ｍｇ）が４種のジアステレオ異性体の混合物として得られた。
実験値ＭＨ＋ ３７７．１；期待値３７７．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７４〜１．７６および１．９２〜１．９４（３Ｈ）、３．３０〜３．６０（２Ｈ）、５．００〜５．０３および５．３７〜５．４０（１Ｈ）、６．４７〜６．５０および６．６０〜６．６３（１Ｈ）、６．８０〜６．８４（１Ｈ）、６．９５〜６．９９（１Ｈ）、７．１７〜７．２０（１Ｈ）、７．２１〜７．２８（３Ｈ）、７．７２〜７．７５（１Ｈ）、７．８０〜７．８３（１Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝３０μｇ／ｍｌ
【０１６７】
（実施例４）
Ｎ−［１−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１６８】
【化２１】
調製３の化合物（２４１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（２３３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に２時間にわたって加温し、次いで、真空濃縮した。残渣を水およびブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を、数滴のジメチルスルホキシドを伴うアセトニトリル（１．８ｍｌ）に溶かし、自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）により、アセトニトリル：水勾配［６０：４０（１８分間）から９８：２（３分間）、６０：４０（１分間）へ］を使用して精製した。適切なフラクションを真空濃縮すると、表題化合物（２２３ｍｇ）が４種のジアステレオ異性体の混合物として得られた。
実験値ＭＨ＋ ４３９．８；期待値４３９．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７２〜１．７３および１．９５〜１．９６（３Ｈ）、３．４０〜３．６０（２Ｈ）、５．０２〜５．０７および５．４０〜５．４５（１Ｈ）、６．４２〜６．４４および６．６０〜６．６２（１Ｈ）、７．３７〜７．３８および７．５３〜７．５４（１Ｈ）、７．７０〜７．７９（３Ｈ）、７．８０〜７．９０（２Ｈ）、８．１８〜８．２０および８．２５〜８．２７（１Ｈ）
【０１６９】
（実施例５）
Ｎ−［１−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１７０】
【化２２】
調製４の化合物（２６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（３０８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に２時間にわたって加温し、次いで、真空濃縮した。残渣を水およびブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を、数滴のジメチルスルホキシドを伴うアセトニトリル（２ｍｌ）に溶かし、自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）により、アセトニトリル：水勾配［６０：４０（１８分間）から９８：２（３分間）、６０：４０（１分間）へ］を使用して精製した。適切なフラクションを真空濃縮すると、表題化合物（１６１ｍｇ）が４種のジアステレオ異性体の混合物として得られた。
実験値ＭＨ＋ ３９３．８；期待値３９４．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７３〜１．７５および１．９２〜１．９３（３Ｈ）、３．３０〜３．６０（２Ｈ）、５．０４〜５．０８および５．４０〜５．４３（１Ｈ）、６．４２〜６．４４および６．６０〜６．６２（１Ｈ）、７．１０〜７．１８（１Ｈ）、７．７１〜７．７９（３Ｈ）、７．８０〜７．９０（２Ｈ）、８．１８〜８．２０および８．２５〜８．２７（１Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝３０μｇ／ｍｌ
【０１７１】
（実施例６）
Ｎ−［１−シアノ−１−（７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【０１７２】
【化２３】
調製５の化合物（１３９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、０℃、窒素下で、テトラヒドロフラン（０．２ｍｌ）中の塩化４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル（１７６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌し、その後、水（５ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）を加えた。２層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×７ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を炭酸カリウム水溶液（１０％）、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶かし、自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）により、アセトニトリル：水勾配［５５：４５（１５分間）から９８：２（３分間）、５５：４５（１分間）へ］を使用して精製した。適切なフラクションを真空濃縮すると、表題化合物（１０９ｍｇ）が４種のジアステレオ異性体の混合物として得られた。
実験値（Ｍ−Ｈ＋）− ４００．１；期待値４００．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９６〜１．９７および１．９８〜２．００（３Ｈ）、３．３９〜３．４３および３．５１〜３．６１（２Ｈ）、５．２０〜５．２３および５．６２〜５．６５（１Ｈ）、７．００〜７．０３（１Ｈ）、７．２９〜７．３５（２Ｈ）、７．３９〜７．４５（２Ｈ）、７．８０〜７．８２および７．８３〜７．８５（２Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝１０μｇ／ｍｌ
【０１７３】
調製５の化合物および塩化４−（トリフルオロメチルチオ）ベンゾイルから、実施例６と同様に調製した：
【０１７４】
（実施例７）
Ｎ−［１−シアノ−１−（７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
【０１７５】
【化２４】
実験値（Ｍ−Ｈ＋）− ４１６．１；期待値４１６．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９６〜１．９７および１．９８〜２．００（３Ｈ）、３．３９〜３．４４および３．５４〜３．６５（２Ｈ）、５．２０〜５．２３および５．６３〜５．６５（１Ｈ）、７．００〜７．０３（１Ｈ）、７．３９〜７．４５（２Ｈ）、７．７４〜７．８０（３Ｈ）、７．８３〜７．８５（１Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝１０μｇ／ｍｌ
【０１７６】
（実施例８）
Ｎ−［１−（７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【０１７７】
【化２５】
調製１９の化合物（１６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、０℃で、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の塩化４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル（１４４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、その後、水（１０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、疎水性フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ １ＰＳ）に通し、濾液を窒素流下に濃縮した。残渣をアセトニトリル（１．５ｍｌ）に溶かし、自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）により、アセトニトリル：水勾配［５５：４５（１７分間）から９８：２（３分間）、５５：４５（１分間）へ］を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物（６１ｍｇ）が４種のジアステレオ異性体の混合物として得られた。
実験値ＭＨ＋ ４３６．０；期待値４３６．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．７９〜１．８１および１．８３〜１．８６（３Ｈ）、３．６０〜３．７０および３．８０〜３．８５（２Ｈ）、５．７５〜５．７９および５．８６〜５．９０（１Ｈ）、７．４１〜７．４５（２Ｈ）、７．６０〜７．７０（２Ｈ）、８．０１〜８．０５（２Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＜１μｇ／ｍｌ
【０１７８】
（実施例９）
Ｎ−［１−（７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
【０１７９】
【化２６】
調製１９の化合物（１５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、０℃で、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の調製２４の化合物（１３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、その後、水（１０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、疎水性フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ １ＰＳ）に通し、濾液を窒素流下に濃縮した。残渣をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶かし、自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）により、アセトニトリル：水勾配［５５：４５（１９分間）から９８：２（３分間）、５５：４５（１分間）へ］を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物（１５３ｍｇ）が４種のジアステレオ異性体の混合物として得られた。
実験値ＭＨ＋ ４７８．０；期待値４７８．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．８０〜１．８２および１．８３〜１．８５（３Ｈ）、３．６０〜３．７５および３．８０〜３．８５（２Ｈ）、５．７６〜５．７９および５．８４〜５．８７（１Ｈ）、７．６０〜７．６５（１Ｈ）、７．７０〜７．７３（１Ｈ）、８．００〜８．０３（２Ｈ）、８．０９〜８．１２（２Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＜１μｇ／ｍｌ。
【０１８０】
調製
次の調製により、先行する実施例の調製で使用されるある種の中間体の合成を説明する。
【０１８１】
調製１
２−（１−アミノ−１−シアノエチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル
調製６の化合物（２０３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびアンモニア（メタノール中７Ｎの溶液、３．１ｍｌ、２１．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、シアン化ナトリウム（６９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残渣に、酢酸エチルを加え、溶液を濾過した。濾液を真空濃縮すると、表題化合物（２１６ｍｇ）が得られた。
実験値ＭＨ＋ ２１４．３；期待値２１４．１
【０１８２】
同様に、調製した：
【０１８３】
【表２】
【０１８４】
調製５
２−（１−アミノ−１−シアノエチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．４３〜１．４４および１．６０〜１．６１（３Ｈ）、３．４０〜３．４４（２Ｈ）、４．８９〜４．９２（１Ｈ）、６．９９〜７．０２（１Ｈ）、７．３７〜７．４０（１Ｈ）、７．７８〜７．５０（１Ｈ）
【０１８５】
調製６
２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル
調製７の化合物（４１３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（４６３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（２５７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）中の混合物を、１７０℃でマイクロ波オーブン（１００Ｗ）中で３分間加熱した。混合物に、水（２ｍｌ）を加え、２層を分離した。水性層をジエチルエーテルで抽出し、有機相に、アセトニトリルを加えた。有機相を濾過し、濾液を有機抽出物と合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ）により、ジクロロメタンで溶離して精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物（２０８ｍｇ）が得られた。
実験値ＭＨ＋ １８８．１；期待値１８８．１
【０１８６】
調製７
１−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エタノン
調製８の化合物（３９．８ｇ、１１９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に、０℃、窒素下で、塩化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、８３．８ｍｌ、２３９．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム水溶液（１０％、３５ｍｌ）を加えることによりクエンチした。混合物を真空濃縮し、残渣に、塩化アンモニウム水溶液（１０％、２００ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（２８．４ｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２６〜２．２８（３Ｈ）、３．２２〜３．２５（１Ｈ）、３．４１〜３．４４（１Ｈ）、５．００〜５．０３（１Ｈ）、６．６０〜６．６２（１Ｈ）、７．４０〜７．４３（２Ｈ）
【０１８７】
調製８
５−ヨード−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製９の化合物（２．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、窒素下に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。３日間撹拌した後に、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（９０３ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を塩酸（１Ｎ）、続いて、１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（１．６ｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．１６〜３．２１（３Ｈ）、３．３２〜３．４０（２Ｈ）、３．６９〜３．７２（３Ｈ）、５．４１〜５．４８（１Ｈ）、６．５５〜６．５９（１Ｈ）、７．３１〜７．３９（２Ｈ）
【０１８８】
調製９
５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸
調製１０の化合物（３９．５ｇ、２４１．０ｍｍｏｌ）の酢酸（３９５ｍｌ）溶液に、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム（１２５．０ｇ、３５９．０ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（４９．５ｇ、３６３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０時間撹拌し、次いで、水（５００ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（６×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０％、３×２５０ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣に、シクロヘキサン（２００ｍｌ）を加え、溶液を還流に加熱し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加えて、残渣を可溶化した。溶液を０℃に冷却し、生じた沈殿物を濾過により集め、真空乾燥させると、表題化合物（４４．１ｇ）が得られた。
実験値（Ｍ−Ｈ＋）− ２８９．０；期待値２８９．０。
【０１８９】
調製１０
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸
１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（４０．０ｇ、２５０．０ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（炭素上２０重量％、２．０ｇ）の酢酸（４００ｍｌ）中の混合物を６０℃で、水素雰囲気下（８０ｐｓｉ）に２時間加熱した。混合物を濾過すると、表題化合物（３９．５ｇ）の酢酸溶液が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．１９〜３．２３（１Ｈ）、３．５０〜３．５４（１Ｈ）、５．１６〜５．２０（１Ｈ）、６．７８〜６．８２（２Ｈ）、７．０９〜７．１２（１Ｈ）、７．１８〜７．２０（１Ｈ）
【０１９０】
調製１１
１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エタノン
調製１２の化合物（３５２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、０℃、窒素下で、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、１．１３ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（２４６ｍｇ）が得られた。
実験値ＭＨ＋ １６３．２；期待値１６３．１
【０１９１】
調製１２
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、窒素下で１，１’−カルボニルジイミダゾール（５４３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後に、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（３２７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を塩酸（１Ｎ）、続いて、１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（３５２ｍｇ）が得られた。
実験値ＭＨ＋ ２０８．２；期待値２０８．１
【０１９２】
調製１３
１−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エタノン
調製７の化合物（２８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および無水臭化ニッケル（ＩＩ）（４３７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）混合物を、２０分間音波処理し、次いで、１７０℃で、マイクロ波オーブン（１００Ｗ）中で５分間加熱した。混合物を水（２０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２０ｍｌ）に分配し、２層を分離した。水性層をジエチルエーテルで再抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（２２８ｍｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２４〜２．２６（３Ｈ）、３．２２〜３．２６（１Ｈ）、３．４０〜３．４５（１Ｈ）、５．００〜５．０３（１Ｈ）、６．７４〜６．７７（１Ｈ）、７．２０〜７．２５（２Ｈ）
【０１９３】
調製１４
１−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エタノン
調製７の化合物（２８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および無水塩化ニッケル（ＩＩ）（４７５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の混合物を２０分間音波処理し、次いで、１７０℃で、マイクロ波オーブン（１００Ｗ）中で５分間加熱した。混合物を水（２０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２０ｍｌ）に分配し、２層を分離した。水性層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（２４３ｍｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２５〜２．２７（３Ｈ）、３．２２〜３．２７（１Ｈ）、３．４０〜３．４６（１Ｈ）、５．００〜５．０４（１Ｈ）、６．８０〜６．８３（１Ｈ）、７．１０〜７．２０（２Ｈ）
【０１９４】
調製１５
２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル
調製１６（４５７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）溶液に、ジクロロメタン（１８ｍｌ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６０時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）に注いだ。混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で洗浄し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（３４０ｍｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３８〜２．４０（３Ｈ）、３．４０〜３．５０（２Ｈ）、５．１７〜５．２０（１Ｈ）、６．９６〜６．９９（１Ｈ）、７．３９〜７．４１（２Ｈ）
【０１９５】
調製１６
２−（１−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル
調製１７（４８７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、０℃で、窒素下に、３−クロロペルオキシ安息香酸（６０６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。混合物を炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（４５７ｍｇ）が得られ、これをそのまま、次の段階で使用した。
【０１９６】
調製１７
３−［（２Ｅ）−ブト−２−エン−１−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル
調製１８（９００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１ｍｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン（３００Ｗ）中、２５０℃で３０分間加熱した。反応混合物をジエチルエーテルおよび塩酸（１Ｎ）に分配し、２層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（４８７ｍｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７４〜１．７６（３Ｈ）、３．３８〜３．４０（２Ｈ）、５．５５〜５．６５（２Ｈ）、７．０２〜７．０４（１Ｈ）、７．１６〜７．２０（２Ｈ）
【０１９７】
調製１８
２−［（１−メチルプロプ−２−エン−１−イル）オキシ］ベンゾニトリル
サリチロニトリル（２．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびブト−３−エン−２−オール（１．５ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の混合物に、トリフェニルホスフィン（４．４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．３ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）を滴加して、反応温度が２０℃を超えないことを保証した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残渣に、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加え、溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により、勾配溶離、ジエチルエーテル：シクロヘキサン［１：９から１：１へ］で精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物（１．９ｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４５〜１．４６（３Ｈ）、４．８１〜４．８４（１Ｈ）、５．１８〜５．２０（１Ｈ）、５．２４〜５．２６（１Ｈ）、５．８２〜５．８６（１Ｈ）、６．９７〜７．００（２Ｈ）、７．４０〜７．４２（１Ｈ）、７．４８〜７．５０（１Ｈ）
【０１９８】
調製１９
２−（１−アミノ−１−シアノエチル）−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル
調製２０の化合物（１８９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（７１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびアンモニア（メタノール中２Ｍの溶液、８．５ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、その後、シアン化ナトリウム（５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１９時間撹拌し、追加の塩化アンモニウム（７１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、アンモニア（メタノール中２Ｍの溶液、８．５ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８０時間撹拌し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３０ｍｌ）を加えることによりクエンチした。混合物をトルエン（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（１５４ｍｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５５〜１．６０（３Ｈ）、３．４０〜３．４８（２Ｈ）、４．７９〜４．８１および４．８４〜４．８６（１Ｈ）、７．３８〜７．４０（１Ｈ）、７．４７〜７．４９（１Ｈ）
【０１９９】
調製２０
２−アセチル−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル
調製２１の化合物（６１５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５５ｍｌ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（９８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２２時間撹拌した。混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、４×１００ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を、数滴のジメチルスルホキシドを伴うアセトニトリル（３ｍｌ）に溶かし、自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）により、アセトニトリル：水勾配［４０：６０（１５分）から、９８：２（３分間）、４０：６０（１分間）へ］を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物（１５５ｍｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１０〜２．１２（３Ｈ）、３．２０〜３．２２（１Ｈ）、３．５８〜３．６０（１Ｈ）、６．９９〜７．００（１Ｈ）、７．４０〜７．４１（１Ｈ）、７．５２〜７．５３（１Ｈ）
【０２００】
調製２１
７−クロロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル
調製２２の化合物（１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍｌ）溶液に、０℃で、窒素下に、３−クロロペルオキシ安息香酸（純度５０％、３．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。混合物を炭酸カリウム水溶液（５％、３×７５ｍｌ）で洗浄し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（５９１ｍｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２１〜１．２３（３Ｈ）、３．２０〜３．２３（１Ｈ）、３．３７〜３．４０（１Ｈ）、４．２１〜４．２３（１Ｈ）、４．８４〜４．８６（１Ｈ）、７．３５〜７．３６（１Ｈ）、７．４２〜７．４３（１Ｈ）
【０２０１】
調製２２
３−［（２）−ブト−２−エン−１−イル］−５−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル
調製２３の化合物（１．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１．５４ｍｌ）の混合物を、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（商標）マイクロ波オーブン（３００Ｗ）中、２００℃で１０分間加熱した。反応混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、溶液を、塩酸（１Ｍ、３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３×５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた塩基洗浄液を、濃塩酸を加えることにより、ｐＨ１に調節し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（１．１ｇ）が得られた。
実験値ＭＨ＋ ２０８．２；期待値２０８．１
【０２０２】
調製２３
３−クロロ−４−［（１−メチルプロプ−２−エン−１−イル）オキシ］ベンゾニトリル
ポリマー−支持トリフェニルホスフィン（４７０ｍｇ、１９．０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（２．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２８ｍｌ）中の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２７ｍｌ）溶液を加えた。３０分間撹拌した後に、無水テトラヒドロフラン（４３ｍｌ）中のブト−３−エン−２−オール（１．１ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、無水テトラヒドロフラン（２×４０ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。残渣に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４０ｍｌ）を加え、溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３×１００ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をシクロヘキサン（３０ｍｌ）と共に粉砕すると、表題化合物（１．７ｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５２〜１．５４（３Ｈ）、４．８５〜４．８８（１Ｈ）、５．２１〜５．２９（２Ｈ）、５．８４〜５．９０（１Ｈ）、６．９８〜７．００（１Ｈ）、７．４２〜７．４４（１Ｈ）、７．６１〜７．６２（１Ｈ）
【０２０３】
調製２４
塩化４−（ペンタフルオロチオ）ベンゾイル
調製２５の化合物（８．５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（５０ｍｌ）溶液を、６５℃で４時間加熱した。混合物を真空濃縮し、残渣をトルエンと共に粉砕すると、表題化合物（７．６ｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９５〜８．００（２Ｈ）、８．２１〜８．２６（２Ｈ）
【０２０４】
調製２５
４−（ペンタフルオロチオ）安息香酸
調製２６の化合物（８．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（３０．５ｇ、１４２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍｌ）、四塩化炭素（６０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）中の混合物を脱ガスし、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（１５７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルおよび水に分配した。２層を分離し、有機相を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で洗浄した。水性相を、塩酸を加えることにより、ｐＨ１に調節し、次いで、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（２．８ｇ）が得られた。
実験値（Ｍ−Ｈ＋）− ２４７．１；期待値２４７．０。
【０２０５】
調製２６
１−（ペンタフルオロチオ）−４−ビニルベンゼン
調製２７の化合物（１６．６ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（２２．１ｍｌ、２４．０ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７０ｍｌ）中の混合物を、窒素でパージし、１００℃で１．５時間加熱した。混合物をジエチルエーテルおよび水に分配し、有機相を分離し、フッ化カリウム水溶液（２×５０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、８００ｇ）により、ペンタンで溶離して精製した。残渣を蒸留によりさらに精製すると、表題化合物（１８．０ｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５．３９〜５．４３（１Ｈ）、５．８０〜５．８４（１Ｈ）、６．６５〜６．７０（１Ｈ）、７．４１〜７．４４（２Ｈ）、７．６８〜７．７２（２Ｈ）
【０２０６】
調製２７
１−ヨード−４−（ペンタフルオロチオ）ベンゼン
４−（ペンタフルオロチオ）アニリン（１５．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）および氷（４０．０ ｇ）の塩酸（１２Ｍ、３０ｍｌ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（５．０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）水（１２０ｍｌ）溶液を０℃で加えた。２分間撹拌した後に、混合物を、水（１２０ｍｌ）中のヨウ化カリウム（１３．０ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）に加え、その際、温度が１０℃を超えないことを保証した。反応混合物を０℃で１０分間、次いで、室温で６０時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、３００ｇ）により、ジエチルエーテル／シクロヘキサン［１：１０］で溶離して精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物（１６．６ｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９０〜７．９５（２Ｈ）、８．２０〜８．２５（２Ｈ）
【０２０７】
これらに限られないが、付与された特許、特許出願および雑誌論文を包含する、本出願に挙げられている全ての刊行物はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０２０８】
上記では本発明を、開示されている実施形態を参照しつつ記載したが、当業者であれば、詳述されている個々の実施例は、本発明の例示に過ぎないことを容易に理解するであろう。本発明の意図から逸脱することなく、様々な変更を行うことができることを理解すべきである。したがって、本発明は次の請求項によってのみ限定される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペンタフルオロチオベンズアミドアセトニトリル誘導体に関する。本発明はまた、そのような化合物を含有する医薬組成物および寄生虫侵入の治療でのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトおよび動物の健康に対して脅威をもたらす寄生虫侵入を制御するための新規薬剤を提供することが、引き続き必要とされている。特に、この適応症に現在認可されている多くの薬剤に対して耐性を有する寄生虫、特に線虫の有病率の上昇により、家畜動物における内部寄生侵入を管理するために新規の薬剤が必要とされている。
【０００３】
欧州特許出願ＥＰ−０９５３５６５−Ａ２（日本農薬株式会社）には、ある属のアミドアセトニトリル誘導体が記載されており、これらの化合物が殺虫特性を有することが報告されている。国際特許出願ＷＯ−２００２／０６０２５７−Ａ１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）には、その同じ属が蠕虫などの内部寄生虫に対して活性であることが記録されている。関連する属および亜属が、ＷＯ−２００２／０４９６４１−Ａ２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＷＯ−２００２／０５００５２−Ａ１（Ｓｙｎｇｅｎｔａ）、ＷＯ−２００５／０４４７８４−Ａ１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＷＯ−２００５／１２１０７５−Ａ１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＷＯ−２００６／０４３６５４（日本農薬株式会社）で検討されている。これらの薬剤が作用する機構は、未だ十分には解明されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
別のまたは改善された治療剤としてのさらなる化合物に対する必要性が残っている。好ましい化合物は、宿主動物に対して毒性をほとんど示さないか、毒性を示すことなく強力な殺寄生生物剤であるべきであり、安定で、非吸湿性で、かつ容易に製剤することができる物理的形態で存在すべきである。これらの化合物は、高い生物学的利用率を有し、代謝安定性であり、好ましい薬物動態特性を有するべきである。家畜動物で使用することが意図されている場合には、化合物は、食物連鎖に対する危険を示すことなく、保留時間を最小にするように除去されるべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第１の態様では、本発明は、下式の化合物またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩を提供する
【０００６】
【化１】
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＲＡで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＲＡで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ａｒ、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＢ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ａｒ、Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＯＲＢ、Ｏ−ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ａｒ、ＯＣ（Ｏ）ＨｅｔＡ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲＥ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ、ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＲＥ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣＲＤ、Ｓ（Ｏ）ｎＲＥおよびＳ（Ｏ）２ＮＲＣＲＤから選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよびＳ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
ＲＡは、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＯＲＢ、ＮＲＣＲＤ、Ｓ（Ｏ）ｎＲＥ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ａｒ、ＨｅｔＡおよびＨｅｔＢから選択され、
ＲＢは、ＨおよびＲＥから選択され、
ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立に、ＨおよびＲＥから選択されるか、またはＲＣおよびＲＤは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成し、
ＲＥは、Ａｒ、ＨｅｔＡ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔＡで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ａｒは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＨおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていてもよいフェニルであり、
ＨｅｔＡは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子ならびに任意選択で、１個または２個のさらなる窒素原子を有する５員または６員の芳香族環であり、この環は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていてもよく、
ＨｅｔＢは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する３員、４員、５員、６員または７員の飽和環であり、この環は、３個までの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよく、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２である］。
【０００７】
さらなる態様では、本発明は、医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩を提供する。
【０００８】
さらなる態様では、本発明は、宿主動物における寄生虫侵入を治療するための医薬品を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【０００９】
さらなる態様では、本発明は、宿主動物における寄生虫侵入を治療する方法を提供し、これは、宿主動物を有効量の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩で治療することを含む。
【００１０】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本書類の目的では、次の定義が適用される。
【００１２】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であってよい飽和一価炭化水素基ＣｎＨ２ｎ＋１を意味する。Ｃ１〜Ｃ４アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（１−メチルエチル）、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル（１−メチルプロピル）、イソブチル（２−メチルプロピル）およびｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）が包含される。「置換アルキル」は、アルキル基の水素原子が、指示されている置換基に置き換えられていることを示している。
【００１３】
「シクロアルキル」は、飽和一価単環式または架橋もしくは縮合多環式炭化水素基を意味している。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが包含される。「置換シクロアルキル」は、シクロアルキル基の水素原子が、指示されている置換基に置き換えられていることを示している。
【００１４】
「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードが包含される。
【００１５】
「ハロアルキル」は、ひとつまたは複数の水素原子が、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子により置き換えられている上記で定義される通りのアルキル基を意味している。この基が、１個を超えるハロゲン原子を含有する場合、これらの原子は、同じか、または異なってよい。ハロアルキルは、ペルハロアルキル、即ち、全ての水素原子がハロゲン原子により置き換えられているアルキル基を包含する。Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルには、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ブロモジクロロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３−ヨードプロピルおよび２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチルが包含される。
【００１６】
例えば、塩および溶媒和物に関して本明細書で使用される「薬学的に許容できる」との用語は、「獣医学的に許容できる」および「農業的に許容できる」を包含する。
【００１７】
ＨｅｔＡの定義内の５員および６員の芳香族環の具体的な実施形態には、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジン−２−オニル、ピリジン−４−オニル、ピラン−２−オニルおよびピラン−４−オニルが包含される。
【００１８】
ＨｅｔＢの定義内の３員、４員、５員、６員および７員の飽和環の具体的な実施形態には、アジリジニル、オキシラニル、チラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびジアゼパニルが包含される。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、下記の構造式中で１＊および２＊と標識されている２個の不斉炭素原子（キラル中心）を有する。置換基Ｒ１からＲ１１のある種の実施形態には、追加のキラル中心が包含されることがある。したがって、式（Ｉ）の化合物は、光学異性体として存在することがある。本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体ならびにラセミ化合物を包含するそれらの混合物を包含する。置換基中に、追加のキラル中心がある場合、本発明は、ジアステレオ異性体混合物、さらに、個々の立体異性体を包含する。
【００２０】
【化２】
式（Ｉ）のある種の化合物は、幾何異性体として存在することがある。本発明は、シス（Ｚ−）またはトランス（Ｅ−）配置のこのような化合物、さらにこれらの幾何異性体の混合物を包含する。
【００２１】
式（Ｉ）のある種の化合物は、１種を超える互変異性形態で存在することがある。本発明は、このような互変異性体、さらにその混合物の全てを包含する。
【００２２】
本発明は、ひとつまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然で優勢である原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている、薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉ）の化合物全てを包含する。
【００２３】
本発明の化合物中に包含されるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が包含される。
【００２４】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を導入されたものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
【００２５】
ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば高いｉｎ ｖｉｖｏ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすことがあるので、場合によっては好ましいことがある。
【００２６】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。
【００２７】
当業者に知られている慣用の技術により、または前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載のプロセスと同様のプロセスにより、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を通常は調製することができる。
【００２８】
塩基性官能基を有するある種の式（Ｉ）の化合物は、酸と共に付加塩を形成することができる。酸性官能基を有するある種の式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基と共に塩を形成することができる。このような塩は、それらが、獣医学的または薬学的使用に適している限り、本発明の範囲内に包含される。
【００２９】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナフォ酸塩が包含される。
【００３０】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が包含される。
【００３１】
酸および塩基の半塩、例えば半硫酸塩および半カルシウム塩もまた形成することができる。
【００３２】
適切な塩に関する概説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）参照。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、３種の方法：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物と所望の酸または塩基とを反応させる方法、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から、酸または塩基不安定性保護基を除去するか、所望の酸または塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環する方法または
（ｉｉｉ）適切な酸または塩基と反応させるか、適切なイオン交換カラムを用いて、式（Ｉ）の化合物の１種の塩を、他の塩に変換する方法
のうちの１つまたは複数により調製することができる。
【００３４】
３種の反応は全て、典型的には溶液中で実施する。生じた塩を沈殿させ、濾過により集めるか、溶媒を蒸発させることにより回収することができる。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、完全な非晶質から完全な結晶までの固体状態の連続で存在しうる。「非晶質」との用語は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示しうる状態を指している。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、液体としてより形式的には記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、状態変化、典型的には二次変化により特徴づけられる（「ガラス遷移」）。「結晶」との用語は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固相を指している。このような物質は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次変化により特徴づけられる（「融点」）。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物およびその塩はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在しうる。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００３７】
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立サイト、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義する分類体系である。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）参照。孤立サイト水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に存在し、他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
【００３８】
溶媒または水が十分に結合していると、複合体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含分は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が標準となる。
【００３９】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってよいものが包含される。
【００４０】
薬物および少なくとも１種の他の成分が、化学量論的量または非化学量論的量で存在している多成分複合体（塩および溶媒和物以外）もまた、本発明の範囲内に包含される。このタイプの複合体には、包接化合物（薬物−ホスト包接複合体）および共結晶が包含される。後者は典型的には、非共有結合相互作用を介して相互に結合している中性分子成分同士の結晶複合体と定義されるが、中性分子と塩との複合体であってもよい。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化または成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４年）参照。多成分複合体の一般的総説に関しては、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）参照。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物およびその塩はまた、適切な条件に掛けると、中間状態（中間相または液晶）でも存在しうる。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第２の成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性のある化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）極性ヘッド基を所有する分子からなる。さらなる情報に関しては、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）参照。
【００４２】
後記では、式（Ｉ）の化合物に関する言及は全て、その塩、溶媒和物、多成分複合体および液晶ならびにその塩の溶媒和物、多成分複合体および液晶に対する言及を包含する。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよびＯＲＢから選択され、ＲＢは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルである。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくともひとつは、ＣＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも２個は、Ｈである。いっそうより好ましくは、Ｒ１およびＲ４の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ３から選択され、Ｒ２およびＲ３の一方は、Ｈであり、他方は、ＣＮである。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのひとつは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＳＦ５およびＳ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、他は、Ｈである。より好ましくは、Ｒ６およびＲ７の一方は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、他方は、Ｈである。最も好ましくは、Ｒ７は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈである。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。より好ましくは、Ｒ１０は、メチルである。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。より好ましくは、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｘは、Ｏである。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態は、下式の化合物である
【００４８】
【化３】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＲＡで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＲＡで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ａｒ、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＢ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ａｒ、Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＯＲＢ、Ｏ−ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ａｒ、ＯＣ（Ｏ）ＨｅｔＡ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲＥ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ、ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＲＥ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣＲＤ、Ｓ（Ｏ）ｎＲＥおよびＳ（Ｏ）２ＮＲＣＲＤから選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよびＳ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
ＲＡは、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＯＲＢ、ＮＲＣＲＤ、Ｓ（Ｏ）ｎＲＥ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ａｒ、ＨｅｔＡおよびＨｅｔＢから選択され、
ＲＢは、ＨおよびＲＥから選択され、
ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立に、ＨおよびＲＥから選択されるか、またはＲＣおよびＲＤは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成し、
ＲＥは、Ａｒ、ＨｅｔＡ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔＡで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ａｒは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＨおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていてもよいフェニルであり、
ＨｅｔＡは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子ならびに任意選択で、１個または２個のさらなる窒素原子を有する５員または６員の芳香族環であり、この環は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていてもよく、
ＨｅｔＢは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する３員、４員、５員、６員または７員の飽和環であり、この環は、３個までの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよく、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２である］。
【００４９】
式（ＩＡ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよびＯＲＢから選択され、ＲＢは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルである。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくともひとつは、ＣＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも２個は、Ｈである。いっそうより好ましくは、Ｒ１およびＲ４の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ３から選択され、Ｒ２およびＲ３の一方は、Ｈであり、他方は、ＣＮである。
【００５０】
式（ＩＡ）の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのひとつは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＳＦ５およびＳ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、他は、Ｈである。より好ましくは、Ｒ６およびＲ７の一方は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、他方は、Ｈである。最も好ましくは、Ｒ７は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈである。
【００５１】
式（ＩＡ）の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。より好ましくは、Ｒ１０は、メチルである。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態は、下式の化合物である
【００５３】
【化４】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＲＡで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＲＡで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ａｒ、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＢ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ａｒ、Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＯＲＢ、Ｏ−ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ａｒ、ＯＣ（Ｏ）ＨｅｔＡ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲＥ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ、ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＲＥ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣＲＤ、Ｓ（Ｏ）ｎＲＥおよびＳ（Ｏ）２ＮＲＣＲＤから選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよびＳ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
ＲＡは、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＯＲＢ、ＮＲＣＲＤ、Ｓ（Ｏ）ｎＲＥ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ａｒ、ＨｅｔＡおよびＨｅｔＢから選択され、
ＲＢは、ＨおよびＲＥから選択され、
ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立に、ＨおよびＲＥから選択されるか、またはＲＣおよびＲＤは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成し、
ＲＥは、Ａｒ、ＨｅｔＡ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔＡで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ａｒは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＨおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていてもよいフェニルであり、
ＨｅｔＡは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子ならびに任意選択で、１個または２個のさらなる窒素原子を有する５員または６員の芳香族環であり、この環は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていてもよく、
ＨｅｔＢは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する３員、４員、５員、６員または７員の飽和環であり、この環は、３個までの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよく、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２である］。
【００５４】
式（ＩＢ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよびＯＲＢから選択され、ＲＢは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルである。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくともひとつは、ＣＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも２個は、Ｈである。よりいっそう好ましくは、Ｒ１およびＲ４の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ３から選択され、Ｒ２およびＲ３の一方は、Ｈであり、他方は、ＣＮである。
【００５５】
式（ＩＢ）の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのひとつは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＳＦ５およびＳ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、他は、Ｈである。より好ましくは、Ｒ６およびＲ７の一方は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、他方は、Ｈである。最も好ましくは、Ｒ７は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈである。
【００５６】
式（ＩＢ）の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。より好ましくは、Ｒ１０は、メチルである。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態は、下式の化合物である
【００５８】
【化５】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＲＡで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＲＡで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ａｒ、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＢ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ａｒ、Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＯＲＢ、Ｏ−ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ａｒ、ＯＣ（Ｏ）ＨｅｔＡ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲＥ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ、ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＲＥ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣＲＤ、Ｓ（Ｏ）ｎＲＥおよびＳ（Ｏ）２ＮＲＣＲＤから選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよびＳ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
ＲＡは、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＯＲＢ、ＮＲＣＲＤ、Ｓ（Ｏ）ｎＲＥ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ａｒ、ＨｅｔＡおよびＨｅｔＢから選択され、
ＲＢは、ＨおよびＲＥから選択され、
ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立に、ＨおよびＲＥから選択されるか、またはＲＣおよびＲＤは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成し、
ＲＥは、Ａｒ、ＨｅｔＡ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔＡで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ａｒは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＨおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていてもよいフェニルであり、
ＨｅｔＡは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子ならびに任意選択で、１個または２個のさらなる窒素原子を有する５員または６員の芳香族環であり、この環は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていてもよく、
ＨｅｔＢは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する３員、４員、５員、６員または７員の飽和環であり、この環は、３個までの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよく、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２である］。
【００５９】
式（ＩＣ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよびＯＲＢから選択され、ＲＢは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルである。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくともひとつは、ＣＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも２個は、Ｈである。よりいっそう好ましくは、Ｒ１およびＲ４の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ３から選択され、Ｒ２およびＲ３の一方は、Ｈであり、他方は、ＣＮである。
【００６０】
式（ＩＣ）の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのひとつは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＳＦ５およびＳ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、他は、Ｈである。より好ましくは、Ｒ６およびＲ７の一方は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、他方は、Ｈである。最も好ましくは、Ｒ７は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈである。
【００６１】
式（ＩＣ）の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。より好ましくは、Ｒ１０は、メチルである。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態は、下式の化合物である
【００６３】
【化６】
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＲＡで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよびＯＲＢから選択され、
Ｒ２およびＲ３の一方は、ＣＮであり、他方は、ＨおよびＣＮから選択され、
Ｒ７およびＲ８の一方は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、他方は、Ｈであり、
ＲＡは、ＣＮおよびＯＲＢから選択され、
ＲＢは、ＨおよびＲＥから選択され、
ＲＥは、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される］。
【００６４】
式（ＩＤ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ３から選択され、Ｒ７は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、Ｒ８は、Ｈである。より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ３から選択され、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＣＮであり、Ｒ４は、Ｈである。
【００６５】
式（ＩＤ）の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｘは、Ｏである。
【００６６】
式（ＩＤ）の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｘは、Ｏであり、Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ３から選択され、Ｒ７は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、Ｒ８は、Ｈである。より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ３から選択され、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＣＮであり、Ｒ４は、Ｈである。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態は、下式の化合物である
【００６８】
【化７】
［式中、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）の化合物の上記実施形態のいずれかで定義される通りであり、示されている立体化学は、絶対立体化学ではなく相対立体化学である］。式（ＩＥ）は、（Ｒ＊，Ｒ＊）ジアステレオ異性体を示し、式（ＩＦ）は、（Ｒ＊，Ｓ＊）ジアステレオ異性体を示していることは理解されるであろう。
【００６９】
式（Ｉ）による特に好ましい化合物には：
Ｎ−［１−シアノ−１−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−シアノ−１−［（２Ｒ＊）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−１−［（２Ｒ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−１−［（２Ｓ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−シアノ−１−［（２Ｓ＊）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−１−［（２Ｓ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−１−［（２Ｒ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−１−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−シアノ−１−［（２Ｒ＊）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−１−［（２Ｒ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−１−［（２Ｓ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−シアノ−１−［（２Ｓ＊）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−１−［（２Ｓ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−１−［（２Ｒ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−［１−（７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−［（２Ｒ＊）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−［（２Ｓ＊）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｓ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−［１−（７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−［（２Ｒ＊）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−１−シアノエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−［（２Ｓ＊）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｓ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド、および
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
が包含される。
【００７０】
さらなる態様では、本発明は、下記で説明される通り、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的、獣医学的もしくは農業的に許容できる塩、またはいずれかの実態の薬学的、獣医学的もしくは農業的に許容できる溶媒和物（水和物を包含する）を調製するプロセスを提供する。
【００７１】
不安定な官能基を、本発明の化合物を合成する間に保護および脱保護しなければならないことがあることは、当業者であれば認めるであろう。これは、例えばＴＷ ＧｒｅｅｎおよびＰＧＭ Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ（１９９９年）およびその参照文献に記載されているような従来の方法により達成することができる。
【００７２】
次のプロセスは、本発明の化合物を得るために採用することができる一般的な合成手順の例示である。
【００７３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちのひとつまたは複数が反応性官能基を含有する場合、式（Ｉ）の化合物を合成する間、標準的な手順に従って、追加の保護が提供されることがある。下記のプロセスでは、式（Ｉ）の化合物の合成で使用される合成手順の全てで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は式（Ｉ）に関して定義される通りであるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の定義は、適切に保護された変異体Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５、Ｐ６、Ｐ７、Ｐ８、Ｐ９、Ｐ１０およびＰ１１を包含してもよいことが意図されている。これらの官能基のためのこのような適切な保護基は、本明細書に挙げられている参考文献に記載されており、必要とされる場合のこれらの保護基の使用は、式（Ｉ）の化合物およびその前駆体を製造するために本発明で記載されているプロセスの範囲内に該当することが特に意図されている。適切な保護基を使用する場合、式（Ｉ）の化合物を得るために、これらを除去することが必要である。脱保護は、本明細書に挙げられている参考文献に記載されている手順を包含する標準的な手順に従って行うことができる。
【００７４】
１ 式（ＩＡ）の化合物の合成
【００７５】
【化８】
【００７６】
１．１ アミド結合形成
式（ＩＡ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、式（Ｉ）で定義される通りである］は、式（ＩＩ）のアミノ−ニトリル［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、式（Ｉ）で定義される通りである］を、式（ＩＩＩ）の酸［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）で定義される通りである］またはアシルハロゲン化物、エステルもしくは無水物などの適切に活性化された酸誘導体とカップリングさせることにより合成することができる。
【００７７】
【化９】
多くの標準的な文献反応条件を使用して、このようなアミド結合形成を行うことができることを、当業者であれば認めるであろう。これらのうちのいくつかは、「Ａｍｉｄｅ ｂｏｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ」、Ｃ．Ａ．Ｇ．Ｎ．ＭｏｎｔａｌｂｅｔｔｉおよびＶ．Ｆａｌｑｕｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００５年、６１、１０８２７〜１０８５２に概説されている。
【００７８】
【化１０】
例えば、式（ＩＩ）のアミノ−ニトリルを、式（ＩＶ）の酸塩化物［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）に関して定義される通りである］と、テトラヒドロフランなどの双極性非プロトン性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、低い温度、典型的には０℃で、２から２４時間反応させることができる。
【００７９】
１．２ 式（ＩＩ）のアミノ−ニトリルの合成
【００８０】
【化１１】
式（ＩＩ）のアミノニトリル［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、式（Ｉ）に関して定義される通りである］は、式（Ｖ）のケトンから、標準的な文献ストレッカー合成条件を使用して合成することができる。例えば、式（Ｖ）のケトンを、塩化アンモニウムと、アンモニアメタノール溶液中、室温で１５〜４５分間反応させ、次いで、シアン化ナトリウムを加え、反応を室温で２〜１０時間継続することができる。
【００８１】
式（ＩＩ）のアミノ−ニトリル［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、式（Ｉ）に関して定義される通りである］は、ニトリルに対して一方はアルファおよび他方はベータの２個の立体中心を有するが、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、立体中心を欠いている。ニトリルに対してアルファと定義された立体化学を有する式（ＩＩ）のアミノ−ニトリルは、様々な文献不斉ストレッカー合成を使用して調製することができる。これらの手順のうちのいくつかは、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０００年、２、６、８６７〜８７０；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ−Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００１年、１２、１１４７〜１１５０；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３年、１２５、５６３４〜５６３５；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９８年、１２０、５３１５〜５３１６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６年、３７、３３、５８３９〜５８４０；およびＯｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４年、５、２６、５０２７〜５０２９に記載されている。
【００８２】
１．３ 式（ＩＶ）の酸塩化物
大抵の式（ＩＶ）の酸塩化物は、当業者によく知られている標準的な文献手順により、式（ＩＩＩ）の酸から調製することができる。式（ＩＩＩ）の酸は通常、市販されているか、または当業者によく知られている標準的な文献手順により調製される。
【００８３】
式（ＩＩＩ）の酸［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのひとつは、ＳＦ５であり、他のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）に関して定義される通りである］は、ＷＯ−０５４７２４０、ＷＯ−０５４７２３９、ＪＰ−２００４０６７５２５、ＷＯ−０３９７５９１、ＵＳ−６１４０５２８およびＷ．Ａ．Ｓｈｅｐｐａｒｄ、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６２年、８４、３０６４〜３０７２に記載されている通りに、または本明細書に記載されている手順を簡単に変更することにより調製することができる。
【００８４】
特に、塩化４−ペンタフルオロチオベンゾイルは、スキームＡに従って調製することができる。
【００８５】
【化１２】
１−ヨード−４−（ペンタフルオロチオ）ベンゼンである式（ＶＩＩ）の化合物は、４−（ペンタフルオロチオ）アニリンを亜硝酸ナトリウムと塩酸水溶液中で反応させることにより形成されるジアゾニウム塩を、ヨウ化カリウムと反応させることにより調製することができる。ジアゾニウム塩を好ましくは、０℃で形成し、引き続くヨウ素化を、室温で１８〜６０時間にわたって行うことができる。式（ＶＩＩＩ）のアルケンは、式（ＶＩＩ）のヨード化合物をトリブチル（ビニル）スズと、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒を使用して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、１００℃で、窒素下に１〜５時間、典型的には１．５時間反応させることにより調製することができる。式（ＩＸ）の酸は、例えば、過ヨウ素酸ナトリウムを使用して、アセトニトリル／四塩化炭素／水溶媒混合物中、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物触媒の存在下、不活性雰囲気下、室温で、１〜２０時間、式（ＶＩＩＩ）のアルケンを酸化することにより調製することができる。式（Ｘ）の酸塩化物は、式（ＸＶ）の酸から、例えば、過剰の塩化チオニルと共に６５℃で２〜４時間加熱するなどの当業者によく知られている文献手順を使用して調製することができる。
【００８６】
式（ＩＸ）の酸は、式（ＶＩＩ）の化合物から直接、二酸化炭素を、（ＶＩＩ）から生じた有機金属種と反応させることにより、例えば、塩化イソプロピルマグネシウムをテトラヒドロフランなどの無水非プロトン性溶媒中で使用して調製することができる。
【００８７】
式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物はまた、商業的に得ることもできる。
【００８８】
１．４ 式（Ｖ）のケトンの合成
式（Ｖ）のケトン［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、式（Ｉ）に関して定義される通りである］は、スキームＢに示されている通りに調製することができる。
【００８９】
【化１３】
式（ＸＩＩ）のジヒドロフラン［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）で定義される通りである］は、式（ＸＩ）の化合物から、炭素上の水酸化パラジウムなどの金属触媒の存在下、例えば酢酸などのプロトン性溶媒中の水素などの標準的な還元剤または「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ」、Ｓ．Ｄ．ＢｕｒｋｅおよびＲ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ編に記載されているものなどを使用して調製することができる。式（ＸＩＩＩ）のメトキシアミドは、式（ＸＩＩ）の酸を塩酸Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを１，１−カルボニルジイミダゾールの存在下、ジクロロメタンなどの無水非プロトン性溶媒中で１〜７２時間カップリングさせることにより調製することができる。式（Ｖ）のケトンは、式（ＸＩＩＩ）のメトキシアミドをグリニャール試薬などの有機金属試薬と、非プロトン性溶媒、典型的にはテトラヒドロフラン中、低温、通常は０℃で、不活性雰囲気下に反応させることにより調製することができる。
【００９０】
式（ＸＩＩ）の酸はまた、市販されているか、または標準的な文献手順に従い調製することができる。このような酸は、スキームＢ中の残りの反応を通して取ることができる。
【００９１】
別法では、式（Ｖ）のケトン［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、式（Ｉ）に関して定義される通りである］は、スキームＣに示されている通り調製することができる。
【００９２】
【化１４】
式（ＸＩＶ）のケトン［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、式（Ｉ）に関して定義される通りである］は、酸触媒、典型的には、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、メタノール中、還流で、数時間、典型的には１．５時間、オルトギ酸トリメチルと反応させることにより、ケタールとして保護することができる。式（ＸＶＩ）のジヒドロフランは、式（ＸＶ）のベンゾフラン式（ＸＩ）の化合物から、湿潤炭素上の水酸化パラジウムなどの金属触媒の存在下、極性溶媒、例えば、２−プロパノール中の水素などの標準的な還元剤または「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ」、Ｓ．Ｄ．ＢｕｒｋｅおよびＲ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ編に記載されているものなどを使用して調製することができる。上記の条件を使用して、ケタールの脱保護を行い、ケトンを、第２級アルコールに還元する。式（Ｖ）のケトンへの酸化は、シクロヘキサン中の二酸化マンガンまたは「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ」、Ｓ．Ｄ．ＢｕｒｋｅおよびＲ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ編に記載されているものなどの標準的な酸化剤を使用して行うことができる。
【００９３】
式（Ｖ）の化合物［式中、Ｒ１０＝ＣＨ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）に関して定義される通りである］は、式（ＸＶＩＩ）の酸塩化物から、臭化メチルマグネシウムと、アセチルアセトン酸鉄の存在下、テトラヒドロフランなどの無水非プロトン性溶媒中、低温、通常は−７８℃で反応させることにより調製することができる。
【００９４】
特に、式（ＸＸＩ）のケトンは、スキームＤに示されている通り調製することができる。
【００９５】
【化１５】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）に関して定義される通りである］は、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを式（ＸＶＩＩ）のフェノールおよびブト−３−エン−２−オールにトリフェニルホスフィンの存在下、適切な溶媒、典型的にはテトラヒドロフラン中で加え、その際、加える間に、温度が２０℃を超えて上昇しないことを保証することにより調製することができる。次いで、反応を室温で長時間、典型的には１８時間撹拌する。式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、１５〜６０分間、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの典型的には２５０℃の高沸点溶媒中、例えば、３００Ｗマイクロ波オーブンを使用して加熱することにより調製することができる。３−クロロ過安息香酸をジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、不活性雰囲気下に、低温、典型的には０℃で一晩使用して、式（ＸＩＸ）の化合物を（ＸＸ）に酸化させる。式（ＸＸＩ）のケトンは、式（ＸＸ）のアルコールから、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナンまたは「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ」Ｓ．Ｄ．ＢｕｒｋｅおよびＲ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ編に記載されているものなどの標準的な酸化剤を使用して調製することができる。
【００９６】
２ 式（ＩＢ）の化合物の合成
【００９７】
【化１６】
式（ＩＢ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、式（Ｉ）の化合物に関して定義される通りであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである］は、当業者によく知られている標準的な文献手順を使用して、式（ＩＡ）の化合物をＮ−アルキル化することにより調製することができる。例えば、式（ＩＡ）の化合物からのアニオンは、水素化ナトリウムまたは他の強塩基をテトラヒドロフランなどの双極性非プロトン性溶媒中、低温、通常は０℃で加えることにより、その場で調製することができる。式（ＩＢ）のＮ−アルキル化アミドは、アニオンを式Ｒ１１−Ｙの化合物［式中、Ｙは、これらに限られないが、クロリド、ブロミドまたはヨージドなどのハロ、メタンスルホネート（メシレート）およびトルエンスルホネート（トシレート）を包含する適切な脱離基である］と室温で数時間、典型的には１６時間反応させることにより調製することができる。
【００９８】
３ 式（１Ｃ）の化合物の合成
【００９９】
【化１７】
式（ＩＣ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、式（Ｉ）の化合物に関して定義される通りである］は、式（ＩＡ）の化合物から、アミドをチオアミドに変換するための標準的な文献条件を使用して調製することができる。例えば、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬と共に数時間、典型的には１６時間、適切な溶媒、典型的には、テトラヒドロフラン中で還流させることにより。
【０１００】
５ 官能基相互変換
式（ＩＡ）の化合物または式（Ｖ）の化合物中の、式（Ｉ）の化合物に関して定義される通りの置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、化学的に実行可能な場合に、式（ＩＡ）の化合物に関して定義される通りの他の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４に変換することができる。例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ」、Ｓ．Ｄ．ＢｕｒｋｅおよびＲ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ編に記載されているものなどの標準的な還元剤を使用して、対応するニトロ置換化合物を還元することにより得ることができる、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちのひとつまたは複数がＮＨ２である式（ＩＡ）または（Ｖ）の化合物を、標準的な文献条件を使用して、モノ／ビスアルキル化、モノ／ビススルホニル化またはアシル化することができる。
【０１０１】
式（ＩＡ）の化合物または式（Ｖ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちのひとつは、ハロ、特に、ブロモである］は、他の式（ＩＡ）の化合物または式（Ｖ）の化合物を製造するための特に有用な中間体である。このようなブロモ化合物を、パラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）触媒の存在下に、置換ボロン酸またはエステルとのスズキカップリングに掛けると、式（ＩＡ）の化合物または式（Ｖ）の化合物を得ることができる［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちのひとつは、アルキルまたはシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルまたはアリールまたはアリールアルキルである］。エステルは、このようなブロモ化合物から、一酸化炭素をアルコールの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で使用するＰｄ−触媒によるカルボニル化により得ることができる。これらのエステルは、当業者によく知られている文献手順を使用して、酸およびアミドに変換することができる。これらのブロモ化合物をまた、様々な有機金属カップリング反応に掛けることができる。これらの反応では、分子中の他の場所の他の不安的な官能基を、適切に保護することが必要なことがある。例えば、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、不活性雰囲気中で、ブチルリチウムを使用するリチオ化により、中間体のアリールリチウム種が得られ、これを、ジアルキル硫化物と反応させると、アルキルチオ誘導体を得ることができる。これらは、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ」、Ｓ．Ｄ．ＢｕｒｋｅおよびＲ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ編に記載されているものなどの標準的な酸化剤を使用すると、スルホキシドおよびスルホンに容易に酸化される。
【０１０２】
これらのアリールリチウム種をクロロギ酸エステルと反応させると、式（ＩＡ）の化合物または式（Ｖ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちのひとつは、−ＣＯＯ（アルキル）である］を得ることができる。
【０１０３】
ブロモ化合物はまた、文献に記載されている手順に従い、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｔｅｂｂｅ、ＢｕｃｈｗａｌｄおよびＨｅｃｋカップリングに掛けることができる。
【０１０４】
特に、式（Ｖ）の化合物［式中、Ｒ３＝ヨード］を、水中、臭化テトラブチルアンモニウムの存在下、１００Ｗのマイクロ波オーブンを使用して、反応を１４０℃から１８０℃の範囲の温度で数分間、典型的には３分以下加熱してシアン化銅と反応させることにより、式（Ｖ）の化合物に変換することができる［式中、Ｒ３は、シアノである］。式（Ｖ）の化合物［式中、Ｒ３は、ブロモ（またはクロロ）である］は、対応するヨード化合物から、臭化（または塩化）ニッケルと共に、ＤＭＦ中、１５〜４５分間、典型的には２０分間音波処理し、続いて、１００Ｗマイクロ波オーブン中、１７０℃で、数分間、典型的には５分間加熱することにより、調製することができる。特に、５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸は、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸から、適切な溶媒、典型的には酢酸中、塩化亜鉛の存在下、室温で３０〜５０時間ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウムでヨウ素化することにより調製することができる。
【０１０５】
また、ある種の記載のプロセス内では、使用される合成ステップの順序は、変動することがあり、特に、特定の基質に存在する他の官能基の性質、鍵となる中間体の利用率および採用された保護基ストラテジー（存在する場合）などの要因に依存していることを当業者であれば理解するであろう。明らかに、このような要因はまた、前記合成ステップで使用するための試薬の選択に影響を有するであろう。
【０１０６】
本発明の化合物は、本明細書に記載されている方法以外の方法により、本明細書に記載されている方法を採用するか、および／または当分野、例えば、本明細書に記載の分野で知られている方法を採用するか、または「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＲＣ Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９９年または後年の版）などの標準的な教本を使用することにより、製造することができることは、当業者であれば理解するであろう。
【０１０７】
本明細書に挙げられている合成変換方法は、例示に過ぎず、所望の化合物を有効に組み立てることができる様々な異なる順序で実施することができることは理解されるべきである。熟練した化学者であれば、所定のターゲット化合物を合成するために最も有効な反応順序のために、その判断および技術を働かせるであろう。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物は、抗寄生虫活性を有するので、宿主動物における寄生虫侵入の制御で有用である。
【０１０９】
寄生虫は、蠕虫などの内部寄生虫または節足動物などの外部寄生虫であってよい。
【０１１０】
蠕虫の例には、Ｐｌａｔｙｈｅｌｍｉｎｔｈｅｓ門（条虫および吸虫など；例えば、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｓｐｐ．；Ｆａｓｃｉｏｌｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．；Ｐａｒａｍｐｈｉｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．；Ｄｉｃｒｏｃｏｅｌｉｕｍ ｓｐｐ．；Ｅｕｒｙｔｒｅｍａ ｓｐｐ．；Ｏｐｈｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．；Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｓｉｓ ｓｐｐ．；Ｅｃｈｉｎｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．；Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ ｓｐｐ．）ならびにＮｅｍａｔｏｄａ門（フィラリア、腸管および組織線虫など；例えば、Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｓｐｐ．；Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ ｓｐｐ．；Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｓｐｐ．；Ｏｅｓｐｈａｇａｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．；Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ ｓｐｐ．；Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ ｓｐｐ．；Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｓｐｐ．；Ｔｏｘｏｃａｒａ ｓｐｐ．；Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．；Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ ｓｐｐ．；Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．；Ａｎｃｙｃｌｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．；Ｎｅｃａｔｏｒ ｓｐｐ．；Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．；Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ ｓｐｐ．；Ａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．；Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ ｓｐｐ．；およびＴｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）の寄生虫が包含される。
【０１１１】
節足動物の例には、マダニ（例えば、Ｉｘｏｄｅｓ ｓｐｐ．、Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、例えば、Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ、Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ｓｐｐ．、Ｈｙａｌｏｍｍａ ｓｐｐ．、Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．、例えば、Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ａｐｐｅｎｄｉｃｕｌａｔｕｓ、Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ ｓｐｐ．、Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｓｐｐ．、Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｕｓ ｓｐｐ．（例えば、Ｏｍｉｔｈｏｄｏｒｕｓ ｍｏｕｂａｔａ））、ダニ（例えば、Ｄａｍａｌｉｎｉａ ｓｐｐ．、Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ ｇａｌｌｉｎａｅ、Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．、例えば、Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｃａｂｉｅｉ、Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．、Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．、Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．、Ｅｕｔｒｏｍｂｉｃｕｌａ ｓｐｐ．）を包含するダニ目；ハエ目（例えば、Ａｅｄｅｓ ｓｐｐ．、Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ ｓｐｐ．、Ｍｕｓｃｉｄａｅ ｓｐｐ．、例えば、Ｓｔｏｍｏｘｙｓ ｃａｌｃｉｔｒａｎｓおよびＨａｅｍａｔｏｂｉａ ｉｒｒｉｔａｎｓ、Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｓｐｐ．、Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｉｍｕｌｉｕｍ ｓｐｐ．）；半翅目（例えば、Ｔｒｉａｔｏｍａ ｓｐｐ．）；シラミ目（例えば、Ｄａｍａｌｉｎｉａ ｓｐｐ．、Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｓｐｐ．）；ノミ目（例えば、Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｓｐｐ．）；網翅目（例えば、Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａ ｓｐｐ．、Ｂｌａｔｅｌｌａ ｓｐｐ．）ならびに膜翅目（例えば、Ｍｏｎｏｍｏｒｉｕｍ ｐｈａｒａｏｎｉｓ）が包含される。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物は特に、蠕虫侵入の制御のために有用である。
【０１１３】
宿主動物は、哺乳動物またはトリもしくはサカナなどの非哺乳動物であってよい。宿主動物が哺乳動物である場合、ヒトまたは非ヒト哺乳動物であってよい。非ヒト哺乳動物には、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌおよびネコなどの家畜動物およびコンパニオン動物が包含される。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な経路で投与することができる。適切な投与経路の例には、経口、局所および非経口投与が包含される。経路の選択は、宿主動物の種類および寄生虫侵入の性質に左右される。例えば、経口投与は、ヒトまたはコンパニオン動物宿主で、または内部寄生虫の治療で好ましいであろう一方で、局所投与は、ウシの群れなどの多数の家畜動物を治療するためにより簡便であろう。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または企図されている特定の使用に適切な製剤で投与することができる。通常、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」との用語は本明細書では、活性成分以外の任意の成分を記載するために使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに投与形態の性質などの要因に広範に左右される。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物は、結晶または非晶質生成物、例えば、噴霧乾燥分散液として、または溶融押出またはナノ粉砕により製造されたものとして投与することができる。これらは、例えば、固体プラグ、粉末またはフィルム（例えば、急速溶解または粘膜接着フィルム）として、沈殿、結晶化、凍結乾燥または噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することもできる。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物を投与することができる方法には、カプセル、ボーラス、錠剤、粉末、ロゼンジ、チューイングガム、マルチおよびナノ粒子、ゲル、固溶体、フィルム、スプレーまたは液体製剤による経口投与が包含される。液体形態には、懸濁剤、液剤、シロップ、飲薬およびエリキシルが包含される。このような製剤は、軟質または硬質カプセルでの充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。また、液体製剤を、例えばサシェから固体を再構成することにより調製することもできる。経口飲薬を一般に、活性成分を適切な媒体に溶解または懸濁させることにより調製する。
【０１１８】
したがって、経口投与で有用な組成物は、活性成分を適切に微粉砕された希釈剤および／または崩壊剤および／または結合剤および／または滑剤などと混合することにより調製することができる。他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が包含される。
【０１１９】
経口投与形態では、用量に応じて、薬物は、投与形態の１重量％から８０重量％、より典型的には投与形態の５重量％から６０重量％を構成していてよい。本明細書で使用するのに適切な崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが包含される。通常、崩壊剤は、投与形態の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を構成している。
【０１２０】
通常は結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。本明細書で使用するのに適切な結合剤の例には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。希釈剤の例には、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物が包含される。
【０１２１】
経口製剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を構成してよく、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を構成してよい。
【０１２２】
滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物が包含される。滑剤は通常、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％を構成する。
【０１２３】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。
【０１２４】
錠剤の製剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０年（ＩＳＢＮ ０−８２４７−６９１８−Ｘ））で検討されている。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物は、皮膚に局所で、即ち、皮膚または経皮で投与することができる。化合物はまた、粘液または粘膜を介して投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、プアオン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）、スポットオン、浸液、スプレー、ムース、シャンプー、粉末製剤、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。また、リポソームを使用することもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含される。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）参照。プアオンまたはスポットオン製剤は、任意選択で、プロパン−２−オールなどの揮発性成分を加えて、活性成分をブチルジゴール、流動パラフィンまたは不揮発性エステルなどの許容できる液体担体媒体に溶解させることにより調製することができる。別法では、活性成分の残りを動物の表面に残すために、プアオン、スポットオンまたはスプレー製剤をカプセル封入により調製することができる。
【０１２６】
注射可能な製剤は、他の物質、例えば液剤を血液と等張性にするために十分な塩またはグルコースを含有してもよい無菌液剤の形態で調製することができる。許容できる液体担体には、ゴマ油などの植物油、トリアセチンなどのグリセリド、安息香酸ベンジル、ミリスチン酸イソプロピルおよびプロピレングリコールの脂肪酸誘導体などのエステル、さらに、ピロリジン−２−オンおよびグリセリンホルマールなどの有機溶媒が包含される。最終製剤が活性成分０．０１から１０重量％を含有するように、活性成分を液体担体に溶解または懸濁させることにより、製剤を調製する。これらの製剤は、自己防腐性、自己滅菌性であってよく、または防腐剤を加えることもできる非滅菌性であってよい。
【０１２７】
同等に適切に、式（Ｉ）の化合物を非経口で、または血流中、筋肉中もしくは内部器官に直接注射することにより投与することができる。非経口投与に適切な経路には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器および注入技術が包含される。非経口製剤は典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは３から９のｐＨに）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらを、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される粉末化乾燥形態として、より適切に製剤することができる。例えば凍結乾燥による無菌状態下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。非経口溶液を調製する際に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性を、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。
【０１２８】
このような製剤を、標準的な医学的または獣医学的実施に従い従来の方法で調製する。
【０１２９】
治療される宿主動物の種類、感染の重症度およびタイプならびに宿主の体重に応じて、これらの製剤は、含有される活性化合物の重量に関して変動する。非経口、局所および経口投与では、活性成分の典型的な用量範囲は、動物の体重１ｋｇ当たり０．０１から１００ｍｇである。好ましくはこの範囲は、１ｋｇ当たり０．１から１０ｍｇである。
【０１３０】
製剤は、即時放出であってよく、または調節もしくは変更放出プロファイルを有するように設計されていてよい。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、ターゲット放出またはプログラム放出を有する製剤が包含される。本発明の目的に適している適切な変更放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号明細書に記載されている。高エネルギー分散液ならびに浸透圧およびコーティング粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１年）で見ることができる。調節放出を達成するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。別法では、本発明の化合物を、活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤することもできる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントおよびＰＧＬＡ微小球が包含される。
【０１３１】
代案として、式（Ｉ）の化合物を、非ヒト動物に飼料と共に投与することができ、この目的のために、通常の動物飼料と混合するための濃縮飼料添加剤またはプレミックスを調製することができる。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物は有利には、これらに限られないが、さらなる抗寄生虫剤を包含する１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせて使用することができる。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができる抗寄生虫剤の例には、駆虫剤、肝蛭類撲滅薬および外部寄生生物撲滅薬が包含される。
【０１３４】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、第２の駆虫剤と組み合わせて使用する。このような組合せにより、耐性発生の可能性を低減することができる。適切なさらなる駆虫剤には：
大環状ラクトン群の化合物（イベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチン、ミルベマイシンおよびＥＰ−３５７４６０、ＥＰ−４４４９６４およびＥＰ−５９４２９１に記載されているものなどのミルベマイシン誘導体ならびにＵＳ−５０１５６３０、ＷＯ−９４１５９４４およびＷＯ−９５２２５５２に記載されているものなどの半合成および生合成アベルメクチン／ミルベマイシン誘導体など）；
ベンズイミダゾール（アルベンダゾール、カムベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾールおよびパルベンダゾールなど）；
イミダゾチアゾールおよびテトラヒドロピリミジン（テトラミソール、レバミソール、パモ酸ピランテル、オキサンテルまたはモランテルなど）；
パラヘルクアミド／マルクフォルチン群の駆虫剤の誘導体および類似体、特に、２−デスオキソパラヘルクアミド；
ニトロスカネート；
抗寄生虫オキサゾリン（ＵＳ−５４７８８５５、ＵＳ−４６３９７７１およびＤＥ−１９５２０９３６に開示されているものなど）；
ＷＯ−９６１５１２１に記載されているジオキソモルホリン抗寄生虫剤の一般的な群の誘導体および類似体；ならびに
環式デプシペプチド（ＷＯ−９６１１９４５、ＷＯ−９３１９０５３、ＷＯ−９３２５５４３、ＥＰ−６２６３７５、ＥＰ−３８２１７３、ＷＯ−９４１９３３４、ＥＰ−３８２１７３およびＥＰ−５０３５３８に記載されているもの、および特に、エモデプシドなど）が包含される。
【０１３５】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、イベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチンおよびミルベマイシンオキシムから選択される大環状ラクトン駆虫剤と組み合わせて使用する。
【０１３６】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、アルベンダゾール、カムベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾールおよびパルベンダゾールから選択されるベンズイミダゾール駆虫剤と組み合わせて使用する。
【０１３７】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、テトラミソール、レバミソール、パモ酸ピランテル、オキサンテルおよびモランテルから選択される駆虫剤と組み合わせて使用する。
【０１３８】
本発明の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、殺吸虫剤、例えば、肝蛭類撲滅薬と組み合わせて使用する。適切な薬剤には、クロサンテル、トリクラベンダゾール、クロルスロン、ラフォキサニド、ニクロスアミド、プラジクアンテルおよびエプシプランテルが包含される。
【０１３９】
本発明の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、外部寄生生物撲滅薬と組み合わせて使用する。適切な薬剤には、
アリールピラゾール（フィプロニルなど）；
ピレスロイド；
オルガノホスフェート；
昆虫成長調節剤（ルフェヌロンなど）；
エクジソンアゴニスト（テブフェノジドなど）；
スピノシン（スピノサッドなど）および
ネオニコチノイド（イミダクロプリドなど）が包含される。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物を家畜動物での寄生虫侵入を治療するために使用する場合、これらを、このような家畜動物のための試料添加剤として有用であると当分野で一般に知られていて、「２００６ Ｆｅｅｄ Ａｄｄｉｔｉｖｅ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ」および「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｅｅｄ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ ２００６」などのマニュアルに記載されている任意の薬剤と組み合わせて使用することができる。適切な薬剤には：
ポリエーテルイオノフォア（ラサロシド、モネンシン、サリノマイシン、ナラシンおよびレイドロマイシンなど）；
抗生物質（テトラサイクリン、バシトラシン、タイロシン、チアムリン、リンコマイシン、バージニアマイシン、キノロン抗菌剤およびカルバドックスなど）；
ステロイド誘導体（酢酸メレンゲステロールなど）；
亜急性ルーメンアシドーシスを予防または治療するための薬剤（重炭酸ナトリウム、アカルボースおよび他のアミラーゼまたはグルコシダーゼ阻害剤など）；
屠体品質／蛋白同化剤（ラクトパミン、サルブタモールおよびアルメテロールを包含するベータアドレナリン作動性リガンドなど）；および
他のサプリメント（酵素、ミネラルおよびビタミンなど）が包含される。
【０１４１】
２種の成分を同時に、連続して、または別々に投与することができる。２種の成分を連続して、または別々に投与する場合、これら両方を、同じ経路で与えることができるか、またはこれらを、異なる経路で投与することができる。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、同時投与は、両方の成分を宿主動物に、１回の動作で投与することを意味していて、これは、２種の成分を単一の錠剤または単一のプアオン液剤などの単一の投与単位に導入することを必要とする。
【０１４３】
連続投与は、各成分の投与が別々の動作であるが、２つの動作がリンクしていることを意味している。例えば、一方の成分を含む錠剤および第２の成分を含む第２の錠剤の投与は、２個の錠剤を宿主動物に同時に投与する場合であっても、連続投与であると考えられる。
【０１４４】
別々の投与は、各成分を相互に独立に投与することを指している。
【０１４５】
簡便さのために、同時投与が好ましいことがある。
【０１４６】
２種の成分が、キット形態で存在してもよい。このようなキットは、そのうちの少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物を含有し、一方はさらなる抗寄生虫剤を含有する２種以上の別々の医薬組成物と、容器、別々のボトルまたは別々のフォイルパケットなどの前記の組成物を別々に保持するための手段とを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
【０１４７】
キットは、別の投与形態、例えば、経口投与形態と非経口投与形態を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または別々の組成物を相互に用量決定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供されうる。
【実施例】
【０１４８】
次の実施例では、式（Ｉ）の化合物の調製を説明する。
【０１４９】
次の実験詳細では、核磁気共鳴（Ｎ．ｍ．ｒ）スペクトルデータを、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ３００、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ４００、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙｐｌｕｓ ４００、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ ３００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ ２５０ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ Ｔ６０ ＭＨｚ分光計を使用して得て、その際、観察された化学シフトは、提案されている構造と一致した。Ｎ．ｍ．ｒ化学シフトは、テトラメチルシランからのｐ．ｐ．ｍダウンフィールドで引用される。次の実施例では、実施例が、ジアステレオ異性体の混合物であると示されている場合、示されているｎ．ｍ．ｒ．積分は、引用されている化学シフトでの積分の相対比に関する。質量スペクトルデータは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＴｈｅｒｍｏＱｕｅｓｔ Ａｑａ、Ｗａｔｅｒｓ ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱまたはＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＧＣＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ Ｍｏｄｅｌ ５９７１分光計で得た。引用されている計算および観察イオンは、最小質量の同位体組成に関している。ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを意味している。室温は、２０から２５℃を意味している。
【０１５０】
簡単な前駆体の源が特定されていない場合、これらの化合物は、市場の供給者から、または文献手順に従って得ることができる。以下は、このような化合物のための市場供給者のリストである：
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐ Ｏ Ｂｏｘ １４５０８、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、６３１７８、ＵＳＡ、
Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ Ｌｔｄ．、Ｗｅｓｌｅｙ Ｓｔｒｅｅｔ、Ｏｌｄ Ｇｌｏｓｓｏｐ、Ｄｅｒｂｙｓｈｉｒｅ、ＳＫ１３ ７ＲＹ、ＵＫ、
Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、２６ Ｐａｒｋｒｉｄｇｅ Ｒｏａｄ、Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ、ＭＡ、０１８３５、ＵＳＡ、
Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｔｄ．、Ｗｈｉｔｅｆｉｅｌｄ Ｒｄ．、Ｂｒｅｄｂｕｒｙ、Ｓｔｏｃｋｐｏｒｔ、Ｃｈｅｓｈｉｒｅ、ＳＫ６ ２ＱＲ、ＵＫ、
Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ、Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓｔｒａｓｓｅ ２５、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ２６０、ＣＨ−９４７１ Ｂｕｃｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ。
【０１５１】
生物学的アッセイ
Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ Ｌ３（ＨｃＬ３）試験を使用して、請求されている化合物の生物学的活性を測定する。アッセイは、次の一般的な手順に従って行われるＨ．ｃｏｎｔｏｒｔｕｓに対するｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を含む。
【０１５２】
ＨｃＬ３幼生を、感染したヒツジから集め、洗浄した後に、水中、１２℃で１ヶ月まで貯蔵した。生存可能な感染性幼生を、抗生物質を含有するグルコースタイロード平衡塩類溶液中１０％の次亜塩素酸塩を使用して鞘除去し、基本培地（２０ｇ／ｌのバクト−トリプトン、５ｇ／ｌの酵母エキス、５７ｇ／ｌのグルコース、０．８ｇ／ｌのオルトリン酸水素二カリウム、０．８ｇ／ｌのオルトリン酸二水素カリウムおよび２μＭのＨｅｐｅｓ、抗生物質を伴う）に再懸濁させた。虫懸濁液９５μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。
【０１５３】
試験化合物を、ジメチルスルホキシドに溶かし、２０ｍｇ／ｍｌの作業ストック溶液を得た。ストック濃縮液を基本培地で１：１０に希釈して、２．０ｍｇ／ｍｌ（１０％ＤＭＳＯ）を得た。ストック化合物溶液５μｌを、虫懸濁液に加えて、１００μｇ／ｍｌの最終濃度を得た。プレートを感圧フィルムで密閉し、３７℃でインキュベーションした。倒立顕微鏡を使用して、処理の２時間、２４時間、４８時間、７２時間および４日後に観察を行った。１％のＤＭＳＯを含有する対照ウェルと比較した場合に、化合物によって、かなりの割の虫が死ぬか、または不利な影響を受けた場合に、活性を記録した。化合物を初めに、１００μｇ／ｍｌで試験し、ここから、関連用量応答（１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１μｇ／ｍｌ）を二重実験で行い、ｎ＝２を生じさせた。データを、最小有効用量として記録した。
【０１５４】
（実施例１）
Ｎ−［１−シアノ−１−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【０１５５】
【化１８】
調製１の化合物（１４．４ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．０ｍｌ、８１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に０℃で、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の塩化４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル（１０．８ｍｌ、７０．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残渣に、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、溶液を塩酸（０．１Ｍ、８０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）および真空濃縮した。一部の残渣（約５ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカ）により、ジクロロメタン中１％のメタノールで溶離して精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮すると、実施例１ａの化合物（１．４ｇ）が４種のジアステレオ異性体の混合物として得られた。
【０１５６】
実施例１ａの化合物（約３ｇ）を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）、６５Ｍシリカカートリッジ）により、勾配溶離、酢酸エチル：シクロヘキサン［５：９５から６０：４０］で精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮すると、実施例１ｂの化合物（１．３ｇ）が鏡像異性体の対として得られた。
【０１５７】
実施例１ｂの化合物（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）に溶かし、鏡像異性体を、自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、２５０×５０ｍｍＩＤキラルセルＡＤ、２０μｍカラム、５０ｍｌ／分）により、移動相としてエタノール：ヘキサン［２０：８０］を使用して分離した。適切なフラクションを合わせ、濃縮すると、２種の鏡像異性的に純粋な生成物である実施例１ｃの化合物（６６ｍｇ）および実施例１ｄの化合物（６５ｍｇ）が得られた。
【０１５８】
【表１】
【０１５９】
実施例１ａ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７６〜１．７８および１．９０〜１．９２（３Ｈ）、３．３９〜３．４６（１Ｈ）、３．４６〜３．６０（１Ｈ）、５．２０〜５．２４および５．５９〜５．６２（１Ｈ）、６．３７〜６．３９および６．５２〜６．５４（１Ｈ）、６．８６〜６．９１（１Ｈ）、７．３０〜７．３４（２Ｈ）、７．４８〜７．５１（２Ｈ）、７．８０〜７．８５（２Ｈ）
【０１６０】
実施例１ｂ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７２〜１．７５（３Ｈ）、３．３５〜３．４０（１Ｈ）、３．４６〜３．５１（１Ｈ）、５．５８〜５．６１（１Ｈ）、６．３２〜６．３５（１Ｈ）、６．９０〜６．９２（１Ｈ）、７．３０〜７．３３（２Ｈ）、７．４９〜７．５１（２Ｈ）、７．８１〜７．８３（２Ｈ）
【０１６１】
実施例１ｃ
保持時間＝１５．３６分 ２５０×４．６ｍｍ キラルセルＡＤ−Ｈ、５μｍカラム、エタノール：ヘキサン［２０：８０］、１ｍｌ／分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８９〜１．９２（３Ｈ）、３．４０〜３．４５（１Ｈ）、３．５２〜３．５８（１Ｈ）、５．２１〜５．２５（１Ｈ）、６．９０〜６．９３（１Ｈ）、７．２８〜７．３１（２Ｈ）、７．５０〜７．５３（２Ｈ）、７．７９〜７．８３（２Ｈ）
【０１６２】
実施例１ｄ
保持時間＝３３．８７分 ２５０×４．６ｍｍ キラルセルＡＤ−Ｈ、５μｍカラム、エタノール：ヘキサン［２０：８０］、１ｍｌ／分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８８〜１．９２（３Ｈ）、３．４０〜３．４６（１Ｈ）、３．５２〜３．５９（１Ｈ）、５．２１〜５．２６（１Ｈ）、６．９２〜６．９５（１Ｈ）、７．２９〜７．３３（２Ｈ）、７．４９〜７．５３（２Ｈ）、７．８０〜７．８４（２Ｈ）
【０１６３】
（実施例２）
Ｎ−［１−シアノ−１−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
【０１６４】
【化１９】
調製１の化合物（２１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の塩化４−（トリフルオロメチルチオ）ベンゾイル（３０２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温に２時間にわたって加温し、次いで、真空濃縮した。残渣を水およびブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を、数滴のジメチルスルホキシドを伴うアセトニトリル（２ｍｌ）に溶かし、自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡＣ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）により、アセトニトリル：水勾配［５５：４５（１６分間）から９８：２（３分間）、５５：４５（１分間）へ］を使用して精製した。適切なフラクションを真空濃縮すると、表題化合物（１１６ｍｇ）が４種のジアステレオ異性体の混合物として得られた。
実験値（Ｍ−Ｈ＋）− ４１６．１；期待値４１６．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７５〜１．７７および１．８８〜１．９０（３Ｈ）、３．３７〜３．４３（１Ｈ）、３．５０〜３．６０（１Ｈ）、５．２７〜５．３１および５．５７〜５．６１（１Ｈ）、６．７７〜６．８３（１Ｈ）、６．８９〜６．９５（１Ｈ）、７．５０〜７．５４（１Ｈ）、７．７５〜７．７９（２Ｈ）、７．８０〜７．８８（２Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝３μｇ／ｍｌ
【０１６５】
（実施例３）
Ｎ−［１−シアノ−１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【０１６６】
【化２０】
調製２の化合物（１４４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の塩化４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル（１９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温に２時間にわたって加温し、次いで、真空濃縮した。残渣を水およびブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶かし、自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）により、アセトニトリル：水勾配［５５：４５（２０分間）から９８：２（３分間）、５５：４５（１分間）へ］を使用して精製した。適切なフラクションを真空濃縮すると、表題化合物（９１ｍｇ）が４種のジアステレオ異性体の混合物として得られた。
実験値ＭＨ＋ ３７７．１；期待値３７７．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７４〜１．７６および１．９２〜１．９４（３Ｈ）、３．３０〜３．６０（２Ｈ）、５．００〜５．０３および５．３７〜５．４０（１Ｈ）、６．４７〜６．５０および６．６０〜６．６３（１Ｈ）、６．８０〜６．８４（１Ｈ）、６．９５〜６．９９（１Ｈ）、７．１７〜７．２０（１Ｈ）、７．２１〜７．２８（３Ｈ）、７．７２〜７．７５（１Ｈ）、７．８０〜７．８３（１Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝３０μｇ／ｍｌ
【０１６７】
（実施例４）
Ｎ−［１−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１６８】
【化２１】
調製３の化合物（２４１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（２３３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に２時間にわたって加温し、次いで、真空濃縮した。残渣を水およびブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を、数滴のジメチルスルホキシドを伴うアセトニトリル（１．８ｍｌ）に溶かし、自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）により、アセトニトリル：水勾配［６０：４０（１８分間）から９８：２（３分間）、６０：４０（１分間）へ］を使用して精製した。適切なフラクションを真空濃縮すると、表題化合物（２２３ｍｇ）が４種のジアステレオ異性体の混合物として得られた。
実験値ＭＨ＋ ４３９．８；期待値４３９．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７２〜１．７３および１．９５〜１．９６（３Ｈ）、３．４０〜３．６０（２Ｈ）、５．０２〜５．０７および５．４０〜５．４５（１Ｈ）、６．４２〜６．４４および６．６０〜６．６２（１Ｈ）、７．３７〜７．３８および７．５３〜７．５４（１Ｈ）、７．７０〜７．７９（３Ｈ）、７．８０〜７．９０（２Ｈ）、８．１８〜８．２０および８．２５〜８．２７（１Ｈ）
【０１６９】
（実施例５）
Ｎ−［１−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１７０】
【化２２】
調製４の化合物（２６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（３０８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に２時間にわたって加温し、次いで、真空濃縮した。残渣を水およびブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を、数滴のジメチルスルホキシドを伴うアセトニトリル（２ｍｌ）に溶かし、自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）により、アセトニトリル：水勾配［６０：４０（１８分間）から９８：２（３分間）、６０：４０（１分間）へ］を使用して精製した。適切なフラクションを真空濃縮すると、表題化合物（１６１ｍｇ）が４種のジアステレオ異性体の混合物として得られた。
実験値ＭＨ＋ ３９３．８；期待値３９４．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７３〜１．７５および１．９２〜１．９３（３Ｈ）、３．３０〜３．６０（２Ｈ）、５．０４〜５．０８および５．４０〜５．４３（１Ｈ）、６．４２〜６．４４および６．６０〜６．６２（１Ｈ）、７．１０〜７．１８（１Ｈ）、７．７１〜７．７９（３Ｈ）、７．８０〜７．９０（２Ｈ）、８．１８〜８．２０および８．２５〜８．２７（１Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝３０μｇ／ｍｌ
【０１７１】
（実施例６）
Ｎ−［１−シアノ−１−（７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【０１７２】
【化２３】
調製５の化合物（１３９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、０℃、窒素下で、テトラヒドロフラン（０．２ｍｌ）中の塩化４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル（１７６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌し、その後、水（５ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）を加えた。２層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×７ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を炭酸カリウム水溶液（１０％）、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶かし、自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）により、アセトニトリル：水勾配［５５：４５（１５分間）から９８：２（３分間）、５５：４５（１分間）へ］を使用して精製した。適切なフラクションを真空濃縮すると、表題化合物（１０９ｍｇ）が４種のジアステレオ異性体の混合物として得られた。
実験値（Ｍ−Ｈ＋）− ４００．１；期待値４００．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９６〜１．９７および１．９８〜２．００（３Ｈ）、３．３９〜３．４３および３．５１〜３．６１（２Ｈ）、５．２０〜５．２３および５．６２〜５．６５（１Ｈ）、７．００〜７．０３（１Ｈ）、７．２９〜７．３５（２Ｈ）、７．３９〜７．４５（２Ｈ）、７．８０〜７．８２および７．８３〜７．８５（２Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝１０μｇ／ｍｌ
【０１７３】
調製５の化合物および塩化４−（トリフルオロメチルチオ）ベンゾイルから、実施例６と同様に調製した：
【０１７４】
（実施例７）
Ｎ−［１−シアノ−１−（７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
【０１７５】
【化２４】
実験値（Ｍ−Ｈ＋）− ４１６．１；期待値４１６．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９６〜１．９７および１．９８〜２．００（３Ｈ）、３．３９〜３．４４および３．５４〜３．６５（２Ｈ）、５．２０〜５．２３および５．６３〜５．６５（１Ｈ）、７．００〜７．０３（１Ｈ）、７．３９〜７．４５（２Ｈ）、７．７４〜７．８０（３Ｈ）、７．８３〜７．８５（１Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝１０μｇ／ｍｌ
【０１７６】
（実施例８）
Ｎ−［１−（７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【０１７７】
【化２５】
調製１９の化合物（１６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、０℃で、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の塩化４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル（１４４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、その後、水（１０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、疎水性フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ １ＰＳ）に通し、濾液を窒素流下に濃縮した。残渣をアセトニトリル（１．５ｍｌ）に溶かし、自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）により、アセトニトリル：水勾配［５５：４５（１７分間）から９８：２（３分間）、５５：４５（１分間）へ］を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物（６１ｍｇ）が４種のジアステレオ異性体の混合物として得られた。
実験値ＭＨ＋ ４３６．０；期待値４３６．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．７９〜１．８１および１．８３〜１．８６（３Ｈ）、３．６０〜３．７０および３．８０〜３．８５（２Ｈ）、５．７５〜５．７９および５．８６〜５．９０（１Ｈ）、７．４１〜７．４５（２Ｈ）、７．６０〜７．７０（２Ｈ）、８．０１〜８．０５（２Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＜１μｇ／ｍｌ
【０１７８】
（実施例９）
Ｎ−［１−（７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
【０１７９】
【化２６】
調製１９の化合物（１５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、０℃で、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の調製２４の化合物（１３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、その後、水（１０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、疎水性フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ １ＰＳ）に通し、濾液を窒素流下に濃縮した。残渣をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶かし、自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）により、アセトニトリル：水勾配［５５：４５（１９分間）から９８：２（３分間）、５５：４５（１分間）へ］を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物（１５３ｍｇ）が４種のジアステレオ異性体の混合物として得られた。
実験値ＭＨ＋ ４７８．０；期待値４７８．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．８０〜１．８２および１．８３〜１．８５（３Ｈ）、３．６０〜３．７５および３．８０〜３．８５（２Ｈ）、５．７６〜５．７９および５．８４〜５．８７（１Ｈ）、７．６０〜７．６５（１Ｈ）、７．７０〜７．７３（１Ｈ）、８．００〜８．０３（２Ｈ）、８．０９〜８．１２（２Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＜１μｇ／ｍｌ。
【０１８０】
調製
次の調製により、先行する実施例の調製で使用されるある種の中間体の合成を説明する。
【０１８１】
調製１
２−（１−アミノ−１−シアノエチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル
調製６の化合物（２０３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびアンモニア（メタノール中７Ｎの溶液、３．１ｍｌ、２１．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、シアン化ナトリウム（６９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残渣に、酢酸エチルを加え、溶液を濾過した。濾液を真空濃縮すると、表題化合物（２１６ｍｇ）が得られた。
実験値ＭＨ＋ ２１４．３；期待値２１４．１
【０１８２】
同様に、調製した：
【０１８３】
【表２】
【０１８４】
調製５
２−（１−アミノ−１−シアノエチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．４３〜１．４４および１．６０〜１．６１（３Ｈ）、３．４０〜３．４４（２Ｈ）、４．８９〜４．９２（１Ｈ）、６．９９〜７．０２（１Ｈ）、７．３７〜７．４０（１Ｈ）、７．７８〜７．５０（１Ｈ）
【０１８５】
調製６
２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル
調製７の化合物（４１３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（４６３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（２５７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）中の混合物を、１７０℃でマイクロ波オーブン（１００Ｗ）中で３分間加熱した。混合物に、水（２ｍｌ）を加え、２層を分離した。水性層をジエチルエーテルで抽出し、有機相に、アセトニトリルを加えた。有機相を濾過し、濾液を有機抽出物と合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ）により、ジクロロメタンで溶離して精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物（２０８ｍｇ）が得られた。
実験値ＭＨ＋ １８８．１；期待値１８８．１
【０１８６】
調製７
１−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エタノン
調製８の化合物（３９．８ｇ、１１９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に、０℃、窒素下で、塩化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、８３．８ｍｌ、２３９．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム水溶液（１０％、３５ｍｌ）を加えることによりクエンチした。混合物を真空濃縮し、残渣に、塩化アンモニウム水溶液（１０％、２００ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（２８．４ｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２６〜２．２８（３Ｈ）、３．２２〜３．２５（１Ｈ）、３．４１〜３．４４（１Ｈ）、５．００〜５．０３（１Ｈ）、６．６０〜６．６２（１Ｈ）、７．４０〜７．４３（２Ｈ）
【０１８７】
調製８
５−ヨード−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製９の化合物（２．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、窒素下に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。３日間撹拌した後に、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（９０３ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を塩酸（１Ｎ）、続いて、１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（１．６ｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．１６〜３．２１（３Ｈ）、３．３２〜３．４０（２Ｈ）、３．６９〜３．７２（３Ｈ）、５．４１〜５．４８（１Ｈ）、６．５５〜６．５９（１Ｈ）、７．３１〜７．３９（２Ｈ）
【０１８８】
調製９
５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸
調製１０の化合物（３９．５ｇ、２４１．０ｍｍｏｌ）の酢酸（３９５ｍｌ）溶液に、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム（１２５．０ｇ、３５９．０ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（４９．５ｇ、３６３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０時間撹拌し、次いで、水（５００ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（６×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０％、３×２５０ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣に、シクロヘキサン（２００ｍｌ）を加え、溶液を還流に加熱し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加えて、残渣を可溶化した。溶液を０℃に冷却し、生じた沈殿物を濾過により集め、真空乾燥させると、表題化合物（４４．１ｇ）が得られた。
実験値（Ｍ−Ｈ＋）− ２８９．０；期待値２８９．０。
【０１８９】
調製１０
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸
１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（４０．０ｇ、２５０．０ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（炭素上２０重量％、２．０ｇ）の酢酸（４００ｍｌ）中の混合物を６０℃で、水素雰囲気下（８０ｐｓｉ）に２時間加熱した。混合物を濾過すると、表題化合物（３９．５ｇ）の酢酸溶液が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．１９〜３．２３（１Ｈ）、３．５０〜３．５４（１Ｈ）、５．１６〜５．２０（１Ｈ）、６．７８〜６．８２（２Ｈ）、７．０９〜７．１２（１Ｈ）、７．１８〜７．２０（１Ｈ）
【０１９０】
調製１１
１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エタノン
調製１２の化合物（３５２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、０℃、窒素下で、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、１．１３ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（２４６ｍｇ）が得られた。
実験値ＭＨ＋ １６３．２；期待値１６３．１
【０１９１】
調製１２
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、窒素下で１，１’−カルボニルジイミダゾール（５４３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後に、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（３２７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を塩酸（１Ｎ）、続いて、１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（３５２ｍｇ）が得られた。
実験値ＭＨ＋ ２０８．２；期待値２０８．１
【０１９２】
調製１３
１−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エタノン
調製７の化合物（２８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および無水臭化ニッケル（ＩＩ）（４３７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）混合物を、２０分間音波処理し、次いで、１７０℃で、マイクロ波オーブン（１００Ｗ）中で５分間加熱した。混合物を水（２０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２０ｍｌ）に分配し、２層を分離した。水性層をジエチルエーテルで再抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（２２８ｍｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２４〜２．２６（３Ｈ）、３．２２〜３．２６（１Ｈ）、３．４０〜３．４５（１Ｈ）、５．００〜５．０３（１Ｈ）、６．７４〜６．７７（１Ｈ）、７．２０〜７．２５（２Ｈ）
【０１９３】
調製１４
１−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エタノン
調製７の化合物（２８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および無水塩化ニッケル（ＩＩ）（４７５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の混合物を２０分間音波処理し、次いで、１７０℃で、マイクロ波オーブン（１００Ｗ）中で５分間加熱した。混合物を水（２０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２０ｍｌ）に分配し、２層を分離した。水性層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（２４３ｍｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２５〜２．２７（３Ｈ）、３．２２〜３．２７（１Ｈ）、３．４０〜３．４６（１Ｈ）、５．００〜５．０４（１Ｈ）、６．８０〜６．８３（１Ｈ）、７．１０〜７．２０（２Ｈ）
【０１９４】
調製１５
２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル
調製１６（４５７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）溶液に、ジクロロメタン（１８ｍｌ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６０時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）に注いだ。混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で洗浄し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（３４０ｍｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３８〜２．４０（３Ｈ）、３．４０〜３．５０（２Ｈ）、５．１７〜５．２０（１Ｈ）、６．９６〜６．９９（１Ｈ）、７．３９〜７．４１（２Ｈ）
【０１９５】
調製１６
２−（１−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル
調製１７（４８７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、０℃で、窒素下に、３−クロロペルオキシ安息香酸（６０６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。混合物を炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（４５７ｍｇ）が得られ、これをそのまま、次の段階で使用した。
【０１９６】
調製１７
３−［（２Ｅ）−ブト−２−エン−１−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル
調製１８（９００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１ｍｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン（３００Ｗ）中、２５０℃で３０分間加熱した。反応混合物をジエチルエーテルおよび塩酸（１Ｎ）に分配し、２層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（４８７ｍｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７４〜１．７６（３Ｈ）、３．３８〜３．４０（２Ｈ）、５．５５〜５．６５（２Ｈ）、７．０２〜７．０４（１Ｈ）、７．１６〜７．２０（２Ｈ）
【０１９７】
調製１８
２−［（１−メチルプロプ−２−エン−１−イル）オキシ］ベンゾニトリル
サリチロニトリル（２．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびブト−３−エン−２−オール（１．５ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の混合物に、トリフェニルホスフィン（４．４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．３ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）を滴加して、反応温度が２０℃を超えないことを保証した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残渣に、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加え、溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により、勾配溶離、ジエチルエーテル：シクロヘキサン［１：９から１：１へ］で精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物（１．９ｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４５〜１．４６（３Ｈ）、４．８１〜４．８４（１Ｈ）、５．１８〜５．２０（１Ｈ）、５．２４〜５．２６（１Ｈ）、５．８２〜５．８６（１Ｈ）、６．９７〜７．００（２Ｈ）、７．４０〜７．４２（１Ｈ）、７．４８〜７．５０（１Ｈ）
【０１９８】
調製１９
２−（１−アミノ−１−シアノエチル）−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル
調製２０の化合物（１８９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（７１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびアンモニア（メタノール中２Ｍの溶液、８．５ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、その後、シアン化ナトリウム（５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１９時間撹拌し、追加の塩化アンモニウム（７１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、アンモニア（メタノール中２Ｍの溶液、８．５ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８０時間撹拌し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３０ｍｌ）を加えることによりクエンチした。混合物をトルエン（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（１５４ｍｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５５〜１．６０（３Ｈ）、３．４０〜３．４８（２Ｈ）、４．７９〜４．８１および４．８４〜４．８６（１Ｈ）、７．３８〜７．４０（１Ｈ）、７．４７〜７．４９（１Ｈ）
【０１９９】
調製２０
２−アセチル−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル
調製２１の化合物（６１５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５５ｍｌ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（９８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２２時間撹拌した。混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、４×１００ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を、数滴のジメチルスルホキシドを伴うアセトニトリル（３ｍｌ）に溶かし、自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）により、アセトニトリル：水勾配［４０：６０（１５分）から、９８：２（３分間）、４０：６０（１分間）へ］を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物（１５５ｍｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１０〜２．１２（３Ｈ）、３．２０〜３．２２（１Ｈ）、３．５８〜３．６０（１Ｈ）、６．９９〜７．００（１Ｈ）、７．４０〜７．４１（１Ｈ）、７．５２〜７．５３（１Ｈ）
【０２００】
調製２１
７−クロロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル
調製２２の化合物（１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍｌ）溶液に、０℃で、窒素下に、３−クロロペルオキシ安息香酸（純度５０％、３．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。混合物を炭酸カリウム水溶液（５％、３×７５ｍｌ）で洗浄し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（５９１ｍｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２１〜１．２３（３Ｈ）、３．２０〜３．２３（１Ｈ）、３．３７〜３．４０（１Ｈ）、４．２１〜４．２３（１Ｈ）、４．８４〜４．８６（１Ｈ）、７．３５〜７．３６（１Ｈ）、７．４２〜７．４３（１Ｈ）
【０２０１】
調製２２
３−［（２）−ブト−２−エン−１−イル］−５−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル
調製２３の化合物（１．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１．５４ｍｌ）の混合物を、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（商標）マイクロ波オーブン（３００Ｗ）中、２００℃で１０分間加熱した。反応混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、溶液を、塩酸（１Ｍ、３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３×５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた塩基洗浄液を、濃塩酸を加えることにより、ｐＨ１に調節し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（１．１ｇ）が得られた。
実験値ＭＨ＋ ２０８．２；期待値２０８．１
【０２０２】
調製２３
３−クロロ−４−［（１−メチルプロプ−２−エン−１−イル）オキシ］ベンゾニトリル
ポリマー−支持トリフェニルホスフィン（４７０ｍｇ、１９．０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（２．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２８ｍｌ）中の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２７ｍｌ）溶液を加えた。３０分間撹拌した後に、無水テトラヒドロフラン（４３ｍｌ）中のブト−３−エン−２−オール（１．１ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、無水テトラヒドロフラン（２×４０ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。残渣に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４０ｍｌ）を加え、溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３×１００ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をシクロヘキサン（３０ｍｌ）と共に粉砕すると、表題化合物（１．７ｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５２〜１．５４（３Ｈ）、４．８５〜４．８８（１Ｈ）、５．２１〜５．２９（２Ｈ）、５．８４〜５．９０（１Ｈ）、６．９８〜７．００（１Ｈ）、７．４２〜７．４４（１Ｈ）、７．６１〜７．６２（１Ｈ）
【０２０３】
調製２４
塩化４−（ペンタフルオロチオ）ベンゾイル
調製２５の化合物（８．５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（５０ｍｌ）溶液を、６５℃で４時間加熱した。混合物を真空濃縮し、残渣をトルエンと共に粉砕すると、表題化合物（７．６ｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９５〜８．００（２Ｈ）、８．２１〜８．２６（２Ｈ）
【０２０４】
調製２５
４−（ペンタフルオロチオ）安息香酸
調製２６の化合物（８．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（３０．５ｇ、１４２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍｌ）、四塩化炭素（６０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）中の混合物を脱ガスし、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（１５７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルおよび水に分配した。２層を分離し、有機相を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で洗浄した。水性相を、塩酸を加えることにより、ｐＨ１に調節し、次いで、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、表題化合物（２．８ｇ）が得られた。
実験値（Ｍ−Ｈ＋）− ２４７．１；期待値２４７．０。
【０２０５】
調製２６
１−（ペンタフルオロチオ）−４−ビニルベンゼン
調製２７の化合物（１６．６ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（２２．１ｍｌ、２４．０ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７０ｍｌ）中の混合物を、窒素でパージし、１００℃で１．５時間加熱した。混合物をジエチルエーテルおよび水に分配し、有機相を分離し、フッ化カリウム水溶液（２×５０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、８００ｇ）により、ペンタンで溶離して精製した。残渣を蒸留によりさらに精製すると、表題化合物（１８．０ｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５．３９〜５．４３（１Ｈ）、５．８０〜５．８４（１Ｈ）、６．６５〜６．７０（１Ｈ）、７．４１〜７．４４（２Ｈ）、７．６８〜７．７２（２Ｈ）
【０２０６】
調製２７
１−ヨード−４−（ペンタフルオロチオ）ベンゼン
４−（ペンタフルオロチオ）アニリン（１５．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）および氷（４０．０ ｇ）の塩酸（１２Ｍ、３０ｍｌ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（５．０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）水（１２０ｍｌ）溶液を０℃で加えた。２分間撹拌した後に、混合物を、水（１２０ｍｌ）中のヨウ化カリウム（１３．０ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）に加え、その際、温度が１０℃を超えないことを保証した。反応混合物を０℃で１０分間、次いで、室温で６０時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、３００ｇ）により、ジエチルエーテル／シクロヘキサン［１：１０］で溶離して精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物（１６．６ｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９０〜７．９５（２Ｈ）、８．２０〜８．２５（２Ｈ）
【０２０７】
これらに限られないが、付与された特許、特許出願および雑誌論文を包含する、本出願に挙げられている全ての刊行物はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０２０８】
上記では本発明を、開示されている実施形態を参照しつつ記載したが、当業者であれば、詳述されている個々の実施例は、本発明の例示に過ぎないことを容易に理解するであろう。本発明の意図から逸脱することなく、様々な変更を行うことができることを理解すべきである。したがって、本発明は次の請求項によってのみ限定される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式の化合物またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩：
【化１】
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＲＡで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＲＡで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ａｒ、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＢ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ａｒ、Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＯＲＢ、Ｏ−ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ａｒ、ＯＣ（Ｏ）ＨｅｔＡ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲＥ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ、ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＲＥ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣＲＤ、Ｓ（Ｏ）ｎＲＥおよびＳ（Ｏ）２ＮＲＣＲＤから選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよびＳ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
ＲＡは、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＯＲＢ、ＮＲＣＲＤ、Ｓ（Ｏ）ｎＲＥ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ａｒ、ＨｅｔＡおよびＨｅｔＢから選択され、
ＲＢは、ＨおよびＲＥから選択され、
ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立に、ＨおよびＲＥから選択されるか、またはＲＣおよびＲＤは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成し、
ＲＥは、Ａｒ、ＨｅｔＡ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔＡで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ａｒは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＨおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていてもよいフェニルであり、
ＨｅｔＡは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子ならびに任意選択で、１個または２個のさらなる窒素原子を有する５員または６員の芳香族環であり、この環は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていてもよく、
ＨｅｔＢは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する３員、４員、５員、６員または７員の飽和環であり、この環は、３個までの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよく、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２である］。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよびＯＲＢから選択され、
ＲＢが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくともひとつが、ＣＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも２個が、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ４の一方が、Ｈであり、他方が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ３から選択され、Ｒ２およびＲ３の一方が、Ｈであり、他方が、ＣＮである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのひとつが、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＳＦ５およびＳ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、他が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６およびＲ７の一方が、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、他方が、Ｈである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０が、メチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、Ｏである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
下式の化合物または薬学的に許容できるその塩
【化２】
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＲＡで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよびＯＲＢから選択され、
Ｒ２およびＲ３の一方は、ＣＮであり、他方は、ＨおよびＣＮから選択され、
Ｒ７およびＲ８の一方は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、他方は、Ｈであり、
ＲＡは、ＣＮおよびＯＲＢから選択され、
ＲＢは、ＨおよびＲＥから選択され、
ＲＥは、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される］。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ４が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ３から選択され、Ｒ７が、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、Ｒ８が、Ｈである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、Ｏである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ３から選択され、Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、ＣＮであり、Ｒ４が、Ｈである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎ−［１−シアノ−１−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−シアノ−１−［（２Ｒ＊）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−１−［（２Ｒ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−１−［（２Ｓ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−シアノ−１−［（２Ｓ＊）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−１−［（２Ｓ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−１−［（２Ｒ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−１−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−シアノ−１−［（２Ｒ＊）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−１−［（２Ｒ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−１−［（２Ｓ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−シアノ−１−［（２Ｓ＊）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−１−［（２Ｓ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−１−［（２Ｒ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−［１−（７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−［（２Ｒ＊）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−［（２Ｓ＊）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｓ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−［１−（７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−［（２Ｒ＊）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド。
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−１−シアノエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド。
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−［（２Ｓ＊）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｓ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド、および
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
から選択される請求項１または請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１７】
医薬品として使用するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１８】
宿主動物における寄生虫侵入を治療するための医薬品を調製するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項１９】
前記宿主動物が、非ヒト動物である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記寄生虫が、線虫である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
宿主動物における寄生虫侵入を治療する方法であって、前記宿主動物を、有効量の請求項１から１６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩で治療することを含む方法。
【請求項２２】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
第２の治療剤をさらに含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記第２の治療剤が、イベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチンおよびミルベマイシンオキシムから選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記第２の治療剤が、アルベンダゾール、カムベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾールおよびパルベンダゾールから選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記第２の治療剤が、テトラミソール、レバミソール、パモ酸ピランテル、オキサンテルおよびモランテルから選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記第２の治療剤が、クロサンテル、トリクラベンダゾール、クロルスロン、ラフォキサニド、ニクロサミド、プラジクアンテルおよびエプシプランテルから選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記第２の治療剤が、フィプロニル、ルフェヌロン、テブフェノジド、スピノサッドおよびイミダクロプリドから選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項１】
下式の化合物またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩：
【化１】
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＲＡで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＲＡで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ａｒ、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＢ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ａｒ、Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＯＲＢ、Ｏ−ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ａｒ、ＯＣ（Ｏ）ＨｅｔＡ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲＥ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ、ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＲＥ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣＲＤ、Ｓ（Ｏ）ｎＲＥおよびＳ（Ｏ）２ＮＲＣＲＤから選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよびＳ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
ＲＡは、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＯＲＢ、ＮＲＣＲＤ、Ｓ（Ｏ）ｎＲＥ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ａｒ、ＨｅｔＡおよびＨｅｔＢから選択され、
ＲＢは、ＨおよびＲＥから選択され、
ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立に、ＨおよびＲＥから選択されるか、またはＲＣおよびＲＤは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成し、
ＲＥは、Ａｒ、ＨｅｔＡ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔＡで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ａｒは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＨおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていてもよいフェニルであり、
ＨｅｔＡは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子ならびに任意選択で、１個または２個のさらなる窒素原子を有する５員または６員の芳香族環であり、この環は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていてもよく、
ＨｅｔＢは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する３員、４員、５員、６員または７員の飽和環であり、この環は、３個までの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよく、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２である］。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよびＯＲＢから選択され、
ＲＢが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくともひとつが、ＣＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも２個が、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ４の一方が、Ｈであり、他方が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ３から選択され、Ｒ２およびＲ３の一方が、Ｈであり、他方が、ＣＮである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのひとつが、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＳＦ５およびＳ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、他が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６およびＲ７の一方が、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、他方が、Ｈである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０が、メチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、Ｏである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
下式の化合物または薬学的に許容できるその塩
【化２】
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＲＡで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよびＯＲＢから選択され、
Ｒ２およびＲ３の一方は、ＣＮであり、他方は、ＨおよびＣＮから選択され、
Ｒ７およびＲ８の一方は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、他方は、Ｈであり、
ＲＡは、ＣＮおよびＯＲＢから選択され、
ＲＢは、ＨおよびＲＥから選択され、
ＲＥは、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される］。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ４が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ３から選択され、Ｒ７が、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ＳＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、Ｒ８が、Ｈである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、Ｏである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ３から選択され、Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、ＣＮであり、Ｒ４が、Ｈである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎ−［１−シアノ−１−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−シアノ−１−［（２Ｒ＊）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−１−［（２Ｒ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−１−［（２Ｓ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−シアノ−１−［（２Ｓ＊）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−１−［（２Ｓ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−１−［（２Ｒ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−１−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−シアノ−１−［（２Ｒ＊）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−１−［（２Ｒ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−１−［（２Ｓ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−シアノ−１−［（２Ｓ＊）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−１−［（２Ｓ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−１−［（２Ｒ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−［１−（７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−［（２Ｒ＊）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−［（２Ｓ＊）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｓ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−［１−（７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−［（２Ｒ＊）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド。
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−１−シアノエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド。
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ＊）−１−［（２Ｓ＊）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｓ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド、および
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ）−７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
から選択される請求項１または請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１７】
医薬品として使用するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１８】
宿主動物における寄生虫侵入を治療するための医薬品を調製するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項１９】
前記宿主動物が、非ヒト動物である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記寄生虫が、線虫である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
宿主動物における寄生虫侵入を治療する方法であって、前記宿主動物を、有効量の請求項１から１６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩で治療することを含む方法。
【請求項２２】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
第２の治療剤をさらに含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記第２の治療剤が、イベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチンおよびミルベマイシンオキシムから選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記第２の治療剤が、アルベンダゾール、カムベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾールおよびパルベンダゾールから選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記第２の治療剤が、テトラミソール、レバミソール、パモ酸ピランテル、オキサンテルおよびモランテルから選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記第２の治療剤が、クロサンテル、トリクラベンダゾール、クロルスロン、ラフォキサニド、ニクロサミド、プラジクアンテルおよびエプシプランテルから選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記第２の治療剤が、フィプロニル、ルフェヌロン、テブフェノジド、スピノサッドおよびイミダクロプリドから選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【公表番号】特表２０１０−５１９２４９（Ｐ２０１０−５１９２４９Ａ）
【公表日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５０３３１（Ｐ２００９−５５０３３１）
【出願日】平成２０年２月８日（２００８．２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０００３６２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０２２３２
【国際公開日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【出願人】（５９７０１４５０１）ファイザー・リミテッド (107)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】Ｒａｍｓｇａｔｅ Ｒｏａｄ， Ｓａｎｄｗｉｃｈ， Ｋｅｎｔ， Ｅｎｇｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月８日（２００８．２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０００３６２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０２２３２
【国際公開日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【出願人】（５９７０１４５０１）ファイザー・リミテッド (107)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】Ｒａｍｓｇａｔｅ Ｒｏａｄ， Ｓａｎｄｗｉｃｈ， Ｋｅｎｔ， Ｅｎｇｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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