ペンタフルオロスルファニルフェニル−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製造法、医薬又は診断薬としてのそれらの使用及び該化合物を含有する医薬品
本発明は、式Ｉ及びＩＩのペンタフルオロスルファニルフェニル−置換のベンゾイルグアニジンに関し、式中のＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＸは請求項の中に記載された通りである。上記化合物は、梗塞の治療及び予防並びに狭心症の治療のための、心臓保護の成分を有する抗不整脈薬として使用するのに好適である。それらは、又、虚血による損傷の病態生理学的な過程、特に虚血による心不整脈の誘発を予防的に阻止する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００１】
本発明は、式Ｉ及びＩＩ：
【化１】
【０００２】
ここで、
Ｒ１及びＲ１’は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３、又は４個有するアルキル、炭素原子を１、２、３、又は４個有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏa−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3又は−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−（ＣＦ2）g−ＣＦ3であり；ここで、
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり;
ｄは、０、１又は２であり；
ａ、ｂ、ｃ、ｅ、ｆ及びｇは、互いに独立に、０又は１であり；
【０００３】
Ｒ２及びＲ２’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏa−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3、−（ＳＯh）k−（ＣＨ2）l−（ＣＦ2）m−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３、４、５又は６個有するアルキル、炭素原子を３、４、５、６、７又は８個有するシクロアルキルであり、ここで、
１、２、３又は４個の水素原子は、フッ素原子；無置換の、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏo−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１、２又は３個の基で置換された−（ＣＨ2）n−フェニル；又は無置換の、若しくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏl−（ＣＨ2）s−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１、２又は３個の基で置換された−（ＣＨ2）q−ヘテロアリールで置換されてもよく；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ａ、ｂ及びｃは、互いに独立に０又は１であり；
ｈは、０、１又は２であり；
ｋは、０又は１であり；
ｌは、０、１、２、３又は４であり；
ｍ及びｏは、お互いに独立に０又は１であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｒは、０又は１であり；
ｓは、０、１、２又は３であり；
ｑは、０、１、２、３又は４であり；
【０００４】
Ｒ３及びＲ３’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、炭素原子を１、２、３、４、５又は６個有するアルキル、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ又は−Ｏt−（ＣＨ2）u−ＣＦ3であり；ここで、
ｔは、０又は１であり；
ｕは、０、１、２又は３であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、ＮＲ５Ｒ６、−（ＳＯv）w−（ＣＨ2）x−（ＣＦ2）y−ＣＦ3、−Ｏz−（ＣＨ2）aa−（ＣＦ2）bb−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３、４、５又は６個有するアルキル、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ又は炭素原子を３、４、５、６、７又は８個有するシクロアルキルであり、ここで
１、２、３又は４個の水素原子がフッ素原子で置換されてもよく；
Ｒ５及びＲ６はお互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｖは、０、１又は２であり；
ｘは、０、１、２、３又は４であり；
ｗ、ｙ、ｚ、ａａ及びｂｂは、お互いに独立に、０又は１であり；
【０００５】
又は、
Ｒ４は、無置換の、若しくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏdd−（ＣＨ2）ee−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１、２又は３個の基で置換された−（ＣＨ2）cc−フェニルであり；ここで、
ｄｄは、０又は１であり；
ｅｅは、０、１、２又は３であり；
ｃｃは、０、１、２、３又は４であり；
又は、
Ｒ４は、無置換の、若しくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏgg−（ＣＨ2）hh−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１、２又は３個の基で置換された−（ＣＨ2）ff−ヘテロアリールであり；ここで、
ｇｇは、０又は１であり；
ｈｈは、０、１、２又は３であり；
ｆｆは、０、１、２、３又は４であり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ（Ｏ）kkであり；ここで、
Ｒ７は、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル、−（ＣＨ2）mm−ＣＦ3又は−ＳＯ2ＣＨ3であり;
ｋｋは、０、１又は２であり；
ｍｍは、０、１、２又は３であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２及びＲ２’の定義における−Ｏa−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3は互いに独立に選択され、そして、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ４の定義におけるＮＲ５Ｒ６は、互いに独立に選択される；
のペンタフルオロスルファニルフェニル−置換ベンゾイルグアニジン、並びに薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【０００６】
好ましくは、本発明は、式Ｉ及びＩＩの化合物であって：ここで、
Ｒ１及びＲ１’は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−ＣＦ3であり；ここで、
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｄは、０、１又は２であり；
ｅ及びｆは、互いに独立に０又は１であり；
Ｒ２及びＲ２’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯh）k−（ＣＨ2）l−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル又は炭素原子を３、４、５、６又は７個有するシクロアルキルであり、ここで、
１、２、３又は４個の水素原子は、フッ素原子；無置換、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏo−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3 からなるグループから選択される１から２個の基で置換されたフェニル；又は無置換；若しくは、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏr−（ＣＨ2）s−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１から２個の基で置換されたヘテロアリールで置換されていてもよく；
ｈは、０、１又は２であり；
ｋは、０又は１であり；
ｌは、０、１、２、３又は４であり；
ｏは、０又は１であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｒは、０又は１であり；
ｓは、０、１、２又は３であり；
【０００７】
Ｒ３及びＲ３’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル、メトキシ、エトキシ又は−Ｏt−（ＣＨ2）u−ＣＦ3であり、ここで、
ｔは、０又は１であり；
ｕは、０、１、２又は３であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯv）w−（ＣＨ2）x−ＣＦ3、−Ｏz−（ＣＨ2）aa−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル、メトキシ、エトキシ又は炭素原子を３、４、５、６又は７個有するシクロアルキルであり、ここで
１、２、３又は４個の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく；
ｖは、０、１又は２であり；
ｗ、ｘ、ｚ及びａａは、互いに独立に、０又は１であり；
又は、
Ｒ４は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏdd-（ＣＨ2）ee−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を１、２、３若しくは４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１から２個の基で置換されたフェニルであり；ここで、
ｄｄ及びｅｅは、互いに独立に、０又は１であり；
又は、
Ｒ４は，無置換、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏgg−（ＣＨ2）hh−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を１、２、３若しくは４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１から２個の基で置換されたヘテロアリールであり；ここで、
ｇｇ及びｈｈは、互いに独立に、０又は１であり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ（Ｏ）kkであり；ここで、
Ｒ７は、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル、−ＣＨ2−ＣＦ3
又は−ＳＯ2ＣＨ3であり;
ｋｋは、０、１又は２である；
化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【０００８】
特に好ましくは、本発明は、式Ｉ及びＩＩの化合物であって、ここで、
Ｒ１及びＲ１’は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−ＣＦ3であり；ここで、
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり;
ｄは、０、１又は２であり；
ｅ及びｆは、互いに独立に０又は１であり；
Ｒ２及びＲ２’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯh）k−（ＣＨ2）l−ＣＦ3、メチル、炭素原子を３、４、５、６又は７個有するシクロアルキルであり；ここで、
１、２、３又は４個の水素原子は、フッ素原子；無置換、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏo−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を１、２、３若しくは４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１個の基で置換されたフェニル；又は無置換、若しくは、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏr−（ＣＨ2）s−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を１、２、３若しくは４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１個の基で置換されたヘテロアリールで置換されていてもよく；
ｈは、０、１又は２であり；
ｋ、ｌ、ｏ、ｐ、ｒ及びｓは、互いに独立に、０又は１であり；
【０００９】
Ｒ３及びＲ３’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、メチル、メトキシ、エトキシ又は−Ｏt−（ＣＨ2）u−ＣＦ3であり；ここで、
ｔ及びｕは、互いに独立に、０又は１であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯv）w−（ＣＨ2）x−ＣＦ3、−Ｏz−（ＣＨ2）aa−ＣＦ3、メチル、メトキシ、エトキシ又は炭素原子を３、４、５、６又は７個有するシクロアルキルであり；ここで、
１、２、３又は４個の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく；
ｖは、０、１又は２であり；
ｗ、ｘ、ｚ及びａａは、互いに独立に、０又は１であり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ７又はＳ（Ｏ）kkであり；ここで、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2ＣＦ3又は−ＳＯ2ＣＨ3であり；
ｋｋは、０、１又は２である；
化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【００１０】
更に特に好ましくは、本発明は、式Ｉ及びＩＩの化合物であって、ここで、
Ｒ１及びＲ１’は、互いに独立に、水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
Ｒ２及びＲ２’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2−ＣＦ3、ＣＦ3又はメチルであり；
Ｒ３及びＲ３’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、メチル、−ＣＦ3又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又はメチルであり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ７又はＳ（Ｏ）kkであり；ここで、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2−ＣＦ3又は−ＳＯ2ＣＨ3であり；
ｋｋは、０、１又は２である；
化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【００１１】
一つの実施態様において、更に好ましくは、本発明は、Ｒ１及びＲ１’が互いに独立に、水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3であると記載される式Ｉ及びＩＩの化合物に関し、そして、特に好ましくは、Ｒ１及びＲ１’が、互いに独立に、水素又はメチルであると記載される化合物に関する。
更なる別の実施態様において、好ましくは、本発明は、Ｒ２及びＲ２’が互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＦ3、−ＣＦ3又はメチルであると記載される式Ｉ及びＩＩの化合物に関し、そして、特に好ましくは、Ｒ２及びＲ２’が、互いに独立に、水素又は−ＳＯ2ＣＨ3であると記載される化合物に関する。
【００１２】
更なる別の実施態様において、好ましくは、本発明は、Ｒ３及びＲ３’が互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、メチル、−ＣＦ3又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3であると記載される式Ｉ及びＩＩの化合物に関し、そして、特に好ましくは、Ｒ３及びＲ３’が互いに独立に、水素又はメチルであると記載される化合物に関する。
更なる別の実施態様において、好ましくは、本発明はＲ４が水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又はメチルであると記載される式Ｉ及びＩＩの化合物に関し、そして、特に好ましくは、Ｒ４が水素であると記載される化合物に関する。
更なる別の実施態様において、好ましくは、本発明は、Ｘが直接の結合、又はＯ、ＮＲ７若しくはＳ（Ｏ）kkであり、ここで、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2−ＣＦ3又は−ＳＯ2ＣＨ3、好ましくは水素又はメチルであり、そしてｋｋは、０、１又は２、好ましくは０又は２であると記載される式Ｉ及びＩＩの化合物に関する。
【００１３】
特に好ましくは、本発明は、以下のグループ：
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルファニル）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルホニル）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−｛５−メタンスルホニル−２−メチル−４−［メチル−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）アミノ］ベンゾイル｝グアニジン；
Ｎ−｛５−メタンスルホニル−２−メチル−４−［メチル−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニル）アミノ］ベンゾイル｝グアニジン；
Ｎ−（２−メタンスルホニル−５−メチル−４’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−４−カルボニル）グアニジン；
Ｎ−（２−メタンスルホニル−５−メチル−３’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−４−カルボニル）グアニジン；及び
Ｎ−（２−メタンスルホニル−５，２’−ジメチル−４’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−４−カルボニル）グアニジン；
から選択される化合物に関する。
【００１４】
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’又はＲ４の置換基が、一つ又はそれ以上の不斉中心を含む場合、これらは互いに独立に、Ｓ及びＲ配置の両者をとることができる。これらの化合物は、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体又はそれらの混合物の形態をとることができる。
【００１５】
本発明は、式Ｉ及びＩＩの化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００１６】
アルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状であってよい。これらが置換基を有するか、又は、例えば、フルオロアルキル基、アルコキシ基、フルオロアルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びアルキルスルホニル基の様な他の基の置換基として存在する場合も同様である。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（＝１−メチルエチル）、ｎ−ブチル、イソブチル、（＝２−メチルプロピル）、ｓｅｃ−ブチル（＝１−メチルプロピル）、ｔｅｒｔ−ブチル（＝１，１−ジメチルエチル）、ペンチル及びヘキシルである。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルあり、特に好ましいのは、メチル及びエチルである。アルキル基の一つ又はそれ以上の、例えば、１、２、３、４又は５個の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよい。その様なフルオロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びペンタフルオロエチルである。置換アルキル基は、いかなる位置で置換されてもよい。
【００１７】
シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。シクロアルキル基の一つ又はそれ以上の、例えば、１、２、３又は４個の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよい。置換シクロアルキル基は、いかなる位置で置換されてもよい。
【００１８】
フェニル基は、無置換、又は１回若しくはそれ以上置換され、例えば、同一又は異なる基により１回、２回又は３回置換されてもよい。このことは、例えば、フェニルアルキル又はフェノキシの様な基におけるフェニル基にも同様に適用される。モノ置換フェニル基における置換基は、１−位、２−位、３−位又は４−位の位置でもよい。二置換フェニル基は、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位又は３，５−位の位置でも良い。三置換フェニル基の置換基は、２，３，４−位、２，３，５−位、２，４，５−位、２，４，６−位、２，３，６−位又は３，４，５−位の位置でもよい。
【００１９】
ヘテロアリール基は、その中の一つ又はそれ以上の原子が、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子であり、例えば、１、２又は３個の窒素原子、１又は２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子、又は種々のヘテロ原子の組み合わせである芳香環化合物である。ヘテロアリール基は、全ての位置で置換され得る。例えば、１−位、２−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位又は８−位である。ヘテロアリール基は、無置換、又は１回若しくはそれ以上置換され、例えば、同一又は異なる基により１回、２回又は３回置換されてもよい。このことは、例えば、ヘテロアリールアルキル基におけるようなヘテロアリール基にも同様に適用される。ヘテロアリールの例は、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びシンノリルである。
【００２０】
ヘテロアリール基は、特に、２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、 ４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−又は−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−又は−５−イル、１−又は５−テトラゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−又は−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−又は−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル又は−５−イル、２−、４−又は ５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−又は−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−又は−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−又は−５−イル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、３−又は４−ピリリダジニル、２−又は３−ピリダジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、１−、２−、４−又は５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−又は７−インダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８‐イソキノリル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリル、３−、４−、５−、６−、７−又は８−シンノリル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−キノキサリニル、１−、４−、５−、６−、７−又は８−フタラジニルである。又、これらの化合物の対応するＮ−オキシド、例えば、１−オキシ−２−、３−又は４−ピリジルが包含される。特に好ましいヘテロ芳香族基は、２−又は３−チエニル、２−又は３‐フリル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８‐キノリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、３−又は４‐ピリジル、２−又は３−ピラジニル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル及び３−又は４−ピリダジニルである。
【００２１】
本発明は、又、式Ｉ及び／又はＩＩの化合物を製造するための、以下に記載する方法に関する。
【００２２】
本発明は、Ｘが酸素である式Ｉ又はＩＩの化合物、及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩を製造するための方法であって、以下のスキーム１：
【化２】
【００２３】
ここで、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’及びＲ４は、上記の意味を有し、そして、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ８は水素、又は炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル基である；
に示されるように、
ａ）式ＩＩＩ又は式ＩＶのフェノールを式Ｖの芳香族化合物と反応させて、式ＶＩａ又は式ＶＩＩａの化合物を得ること；及び
ｂ）式ＶＩａ又はＶＩＩａの化合物をグアニジンと反応させて、式Ｉａ又はＩＩａのアシルグアニジンを得ること；
を含む方法に関する。
【００２４】
式ＩＩＩ又はＩＶのフェノール類は、好適な溶媒中で、好ましくは、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＳＯの様な双極性非プロトン溶媒中で、例えば、Ｋ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3の様な無機塩基を用いて、又は、例えば、トリエチルアミン若しくはＴＢＴＭＧの様な有機塩基を用いて、０℃と使用する溶媒の沸点の間の温度で脱プロトン化し、次いで、０℃と使用する溶媒沸点の間の温度で、好ましくは、室温と１５０℃の間の温度で求核的芳香族置換を行い、式Ｖの求電子芳香族化合物と反応させて、式ＶＩａ又はＶＩＩａの化合物を得る。
【００２５】
式Ｉａ又はＩＩａのアシルグアニジンを得るための、式ＶＩａ又はＶＩＩａの化合物の反応は、遊離のグアニジン塩基との間で、又は、好ましくは、塩化グアニジニウムとの間で起こり、その際初めは不活性溶媒中で、好ましくは、ＤＭＦ又はＮＭＰ中でＫＯｔＢｕと撹拌し、次いで、０℃と使用する溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温と１００℃の間の温度で、上記エステルと一緒に撹拌する。Ｒ８がアルキルである式ＶＩａ又はＶＩＩａのエステルも、又、最初にカルボン酸に加水分解され、次いで、好ましくは活性化剤の存在下でグアニジンと反応し、式Ｉａ又はＩＩａのアシルグアニジンを得る。
式ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの出発化合物は市販品を入手することができ、又は文献に記載され当業者に公知の方法と同様にして製造することができる。
【００２６】
本発明は、更に、ＸがＮＲ７である、式Ｉ又はＩＩの化合物、及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩を製造するための方法であって、以下のスキーム２：
【化３】
【００２７】
【化４】
【００２８】
ここで、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’Ｒ４及びＲ７は、上記の意味を有し；そして、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ８は、水素又は炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキルである；
に示されるように、
ａ）式ＶＩＩＩ又は式ＩＸのアニリンを、例えば、メタン塩化スルホニルの様な塩化スルホニルでスルホン化させて、式Ｘ又は式ＸＩの化合物を得ること；
ｂ）式Ｘ又はＸＩの化合物を式Ｖの芳香族化合物と反応させて、式ＶＩｂ又はＶＩＩｂの化合物を得ること；
ｃ）Ｒ７が水素と異なる式Ｉｂ又はＩＩｂの化合物を製造するために、式ＶＩｂ又はＶＩＩｂの化合物を誘導して、式ＶＩｃ又はＶＩＩｃの化合物を得ること；
ｄ）式ＶＩｂ／ｃ又はＶＩＩｂ／ｃの化合物とグアニジンを反応させて、式Ｉｂ又はＩＩｂのアシルグアニジンを得ること；
を含む方法に関する。
【００２９】
式ＶＩＩＩ又は式ＩＸのアニリン類は、好適な溶媒中で、好ましくは、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ又はＮＭＰの様な不活性溶媒中で、例えば、メタン塩化スルホニルの様な塩化スルホニルと、例えば、トリエチルアミンの様な塩基の存在下で、−３０℃と１００℃の間の温度で、好ましくは０℃と６０℃の間の温度でスルホン化される。これにより、式Ｘ若しくはＸＩのモノスルホン化アニリン、又は対応するビススルホン化アニリン、又は両者の混合物が得られる。
【００３０】
ビススルホン化アニリン又は両者の混合物の場合、スルホニル基の脱離は、好適な求核剤、好ましくは、例えば、ＮａＯＨ水溶液の様なアルカリ水溶液を用いて、室温と１２０℃の間の温度での加水分解により行われる。
【００３１】
式Ｘ及びＸＩの化合物は、好適な溶媒中で、好ましくは、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＳＯの様な双極性非プロトン溶媒中で、例えば、Ｋ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3の様な無機塩基の助剤を用居て、又は、例えば、 トリエチルアミン若しくはＴＢＴＭＧの様な有機塩基の助剤を用いて、０℃と使用する溶媒の沸点間の温度で脱プロトン化され、次いで、０℃と使用する溶媒の沸点間の温度で、好ましくは、室温と１６０℃間の温度での求核的芳香族置換反応において、式Ｖの求電子芳香族化合物との反応が行われ、式ＶＩｂ又はＶＩＩｂの化合物を得る。
【００３２】
任意の誘導体を得るために、一般式ＶＩｂ又はＶＩＩｂの化合物は、初めに、例えば、ＮａＨの様な無機塩基を用いて、又は、例えば、ＴＢＴＭＧの様な有機塩基を用いて、−３０℃と８０℃間の温度で、好ましくは室温で脱プロトン化され、次いで、例えば、ヨウ化メチル又はメタン塩化スルホニルの様な好適な求電子剤と、−３０℃と８０℃の間の温度で、好ましくは室温で反応させ、式ＶＩｃ又はＶＩＩｃの誘導体を得る。
【００３３】
式ＶＩｂ／ｃ又はＶＩＩｂ／ｃのエステル類は、例えばＲ７が水素である場合、例えば、メタノール又はエタノールの様な好適な溶媒中に溶解し、続いて、例えば、ＮａＯＨ水溶液の様な水溶性アルカリ溶液を加えることにより加水分解し、カルボン酸類を得る。反応混合物は、−３０℃から溶媒の沸点の温度で、好ましくは、室温で反応させる。
【００３４】
カルボン酸類を当業者に公知の活性化方法の一つを用いて、好ましくはＣＤＩを用いて、不活性溶媒中で、好ましくは、ＤＭＦ又はＮＭＰ中で、−３０℃と１００℃の間の温度で、好ましくは室温で、初めに活性化し、続いて、好ましくは、塩化グアニジニウムとＫＯｔＢｕから生成したグアニジント、ＤＭＦ又はＮＭＰ中で、０℃と１００℃の間の温度で、好ましくは室温と８０℃間の温度で反応させ、式Ｉｂ又はＩＩｂのアシルグアニジンを得る。
【００３５】
更に別の可能性は、又、式ＶＩｂ／ｃ又はＶＩＩｂ／ｃのエステルを、スキーム１に記載される様に、遊離のグアニジン塩基、又は、好ましくは塩化グアニジンと、塩基の存在下で直接反応させて、式Ｉｂ又はＩＩＢのアシルグアニジンを得る方法である。
【００３６】
式ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＶの出発化合物は市販品を入手することができ、又は当業者に公知で文献に記載された方法と同様にして製造することができる。
【００３７】
本発明は、更に、ＸがＳ（Ｏ）kkである、式Ｉ又はＩＩの化合物、及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩を製造するための方法であって、以下のスキーム３：
【化５】
【００３８】
ここで、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’Ｒ４及びｋｋは、上記の意味を有し；そして、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ８は、水素又は炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキルである；
に示されるように、
ａ）式ＸＩＩ又はＸＩＩＩのチオフェノールを式Ｖの芳香族化合物と反応させて、式ＶＩｅ又はＶＩＩｅの化合物を得ること；
ｂ）ｋｋが０とは異なる式Ｉｃ又はＩＩｃの化合物を製造するために、式ＶＩｅ又はＶＩＩｅの化合物を酸化して、式ＶＩｆ又はＶＩＩｆの化合物を得ること；及び
ｃ）式ＶＩｅ／ｆ又はＶＩＩｅ／ｆの化合物をグアニジンと反応させて、式Ｉｃ又はＩＩｃのアシルグアニジンを得ること；
を含む方法に関する。
【００３９】
式ＸＩＩ又はＸＩＩＩのチオフェノール類は、好適な溶媒中で、好ましくは、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＳＯの様な、双極性非プロトン溶媒中で、例えば、Ｋ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3の様な無機塩基を用いて、又は、例えば、トリエチルアミン又はＴＢＴＭＧの様な有機塩基を用いて、０℃と使用する溶媒の沸点間の温度で脱プロトン化され、次いで、０℃と使用する溶媒の沸点間の温度で、好ましくは、室温と１５０℃の間の温度で行われる求核的芳香族置換反応において、式Ｖの求電子芳香族化合物と反応し、式ＶＩｅ又はＶＩＩｅの化合物を得る。
【００４０】
ｋｋが零の場合、式ＶＩｅ又はＶＩＩｅのエステル類は、続いて遊離のグアニジン塩基又は塩化グアニジンと塩基の存在下で反応させることができ、スキーム１において上記した様に、式Ｉｃ又はＩＩｃノアシルグアニジンを得る。
【００４１】
ｋｋが１又は２である場合、式ＶＩｆ又はＶＩＩｆの化合物を任意に酸化するためは、式ＶＩｅ又はＶＩＩｅのチオエーテルを、−３０℃と溶媒沸点間の温度で、好ましくは室温で、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2の様な不活性溶媒中に溶解し、過酸化物誘導体、好ましくはｍＣＰＢＡと化学量論的に反応させ、式ＶＩｆ又はＶＩＩｆのスルホキシド又はスルホンを得る。この方法で得た式ＶＩｆ又はＶＩＩｆのエステル類は、スキーム１で記載した様に、塩基の存在下で、遊離のグアニジン塩基又は塩化グアニジニウムと反応させ、式Ｉｃ及びＩＩｃのアシルグアニジンを得る。
【００４２】
Ｒ８がアルキルである式ＶＩｅ／ｆ又はＶＩＩｅ／ｆのエステル類は、又、初めにカルボン酸に加水分解され、続いて、好ましくは活性化剤の存在下でグアニジンと反応させて、式Ｉｃ又はＩＩｃのアシルグアニジンを得ることができる。
【００４３】
式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ及びＶの出発化合物は、市販品を入手することができ、又は当業者に公知の文献に記載された方法と同様にして製造することができる。例えば、式ＸＩＩ及びＸＩＩＩの化合物は、Ｒｕｎｄｅｌ，Ｗｏｌｆｇａｎｇ；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６８），１０１（８），２９５６と同様にして製造することができる。
【００４４】
本発明は、更に、Ｘが直接連結している式Ｉ又はＩＩの化合物、及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩を製造するための方法であって、以下のスキーム４：
【化６】
【００４５】
ここで、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’及びＲ４は上記の意味を有し；そして、
Ｙ及びＹ’は、互いに独立に、Ｃｌ、Ｂｒ又Ｉであり；
Ｒ８は、水素又は炭素原子を１、２、３又は４個含むアルキルである；
に示されるように、
ａ）式ＸＩＶ又はＸＶのハロゲン化物を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応で式Ｖａの安息香酸エステルとカップリングさせ、式ＶＩｇ又はＶＩＩｇのビフェニル誘導体を得ること；及び
ｂ）式ＶＩｇ及びＶＩＩｇの化合物をグアニジンと反応させて、式Ｉｄ又はＩＩｄのアシルグアニジンを得ること；
を含む方法に関する。
【００４６】
式ＸＩＶ又はＸＶのペンタフルオロスルファニルアリールハライドは、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応で式Ｖａの安息香酸エステルとカップリングする。この目的の為に、対応するアリールボロン酸は、最初は当業者に公知の方法で式ＸＩＶ又はＸＶのハライドから製造される。又は、アリールボロン酸は、例えば、式ＸＶＩ：
【化７】
の化合物を用いて、反応中間体として製造される。
【００４７】
この目的のために、ペンタフルオロスルファニルアリールのハロゲン化物を式ＸＶＩのビス（ピナコラト）ジボロン及び、例えば、Ｋ2ＣＯ3の様な塩基、及び、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2の様な触媒と一緒に、好適な溶媒中で、好ましくはＤＭＦ又はＮＭＰ中で、室温と１２０℃の間の温度で、好ましくは６０℃から１００℃の温度で攪拌する。次いで、この反応混合物を式Ｖａのエステルと、室温と１２０℃の間の温度で、好ましくは６０℃と１００℃の間の温度で反応させ、式ＶＩｇ又はＶＩＩｇのビフェニル誘導体を得る。この様な方法で得られる一般式ＶＩｇ及びＶＩＩｇのエステル類を、スキーム１に記載した様に反応させ、式Ｉｄ又はＩＩｄのアシルグアニジンを得る。
【００４８】
式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ及びＶａの出発化合物は市販品を入手することができ、又は当業者に公知で文献に記載された方法と同様にして製造することができる。
【００４９】
製品及び／又は中間体の反応処理、及び必要により精製は、抽出、クロマトグラフィー又は結晶化及び通常の乾燥の様な従来の方法で行われる。
【００５０】
本発明は、又、式ＶＩ及びＶＩＩ：
【化８】
ここで、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＸは、上記の意味を有し；そして、
Ｒ８は、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキルである；
の前駆体及びそれらの塩、及び、例えば、式Ｉ又はＩＩの化合物、及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の様な、活性医薬成分を製造するための合成中間体としてのそれらの使用も包含する。
【００５１】
式Ｉ及びＩＩのペンタフルオロスルファニルフェニル−置換ベンゾイルグアニジンは、一般的に弱塩基であり、酸と結合して塩を形成することができる。好適な酸付加塩は、特に全てが薬理学的に許容される酸の塩であり、例えば、ハロゲン化物特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００５２】
式Ｉ及びＩＩの化合物は、置換アシルグアニジンであり、細胞性のナトリウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体、ＮＨＥ）、特にＮＨＥ１サブタイプを阻害する。
【００５３】
既知のＮＨＥ阻害剤と比較して、本発明の化合物は、極めて高いＮａ+／Ｈ+交換の阻害活性、改善したＡＤＭＥＴ特性、例えば、より長期のＳ９安定性（肝臓での安定性、酵素分解に対する安定性）及び長い生体内半減期を有することで際立っている。それらは更に良好な吸収特性及び高い生体利用効率を示す。
【００５４】
式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、ＮＨＥ阻害特性を有するため、ＮＨＥの活性化又は活性化されたＮＨＥによって起こる病気及びＮＨＥが関連した損傷によって二次的に起こる病気の予防及び治療に好適である。
【００５５】
ＮＨＥ阻害剤は、主として細胞性ｐＨ制御を経由して作用するため、一般に細胞内ｐＨを制御する他の化合物、炭酸脱水酵素群（carbonic anhydratase enzyme group）の阻害剤である好適な併用パートナー、重炭酸ナトリウム共輸送体（ＮＢＣ）又はナトリウム依存性の塩酸塩−重炭酸塩交換体（ＮＣＢＥ）等の重炭酸イオン輸送システム阻害剤、及び他のＮＨＥサブタイプに阻害作用を有するＮＨＥ阻害剤との併用は有益である。その理由は、それらを介して本明細書に記載のＮＨＥ阻害剤の薬理学的なｐＨ制御作用を増強又は調節することができるからである。
【００５６】
本発明の化合物の使用は、獣医学及びヒトの医学における急性及び慢性の病気の予防及び治療に関する。
【００５７】
従って、本発明のＮＨＥ阻害剤は、虚血及び再潅流によって起こる病気の治療に好適である。
【００５８】
本明細書に記載の化合物は、その薬理学的特性から抗不整脈薬として好適である。その心臓保護要素のおかげで、式Ｉ及びＩＩ並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、心筋梗塞の予防及び心筋梗塞の治療並びに狭心症の治療のために極めて好適であり、それらの場合においても、虚血で誘導される損傷の進行の病態生理学的過程、特に虚血で誘導される心不整脈の誘発を、予防的に阻止するか又は著しく低減させる。本発明に基づく式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、細胞性のＮａ+／Ｈ+交換機構を阻害し病理学的な低酸素状態及び虚血状態に対する防護効果があるため、全ての急性又は慢性の虚血で誘導される損傷、或いはそれらにより一次的又は二次的に誘導される病気の治療薬として使うことができる。
【００５９】
本発明は、又、外科的介入用のための医薬品としての使用に関する。従って、本化合物は、臓器移植手術の期間中に使用することができて、臓器の提供者から摘出する前及び摘出中の臓器を保護するためと、摘出後の、例えば生理的浴液を用いた処理又はその中での保存、及び受容する生体までの移送期間の臓器の保護の両者に使用することができる。
【００６０】
本発明の化合物は、同様に、血管形成の外科的介入を、例えば末梢の器官及び脈管のみならず心臓に実施する場合に、予防的効果を有する有益な医薬品である。
【００６１】
本発明の化合物は、生命にかかわる不整脈の治療に対して格別に有効な医薬品であることが明らかになった。心室細動が止まり、生理学的な洞律動が回復する。
【００６２】
ヒトの組織及び器官、特に心臓のＮＨＥ１阻害剤は、虚血及び再潅流によって起きる損傷に対してのみではなく、特に癌治療及び自己免疫疾患の治療に使用されるような医薬品の細胞毒性に対しても効果的な防護作用があるため、式Ｉ及びＩＩ並びに薬学的に許容されるそれらの塩との併用投与は前記の医薬品の細胞毒性、特に心臓毒性の副作用を抑えるのに好適である。ＮＨＥ１阻害剤との併用投薬で細胞毒性特に心臓毒性が低減されるため、細胞毒性のある治療薬の投与量を増加させること、及び／又は、そのような医薬品を用いる投薬療法の期間を延長させることが可能になる。この様な細胞毒性療法の治療メリットは、ＮＨＥ阻害剤との併用により著しく増大させることができる。
【００６３】
更に、本発明の式Ｉ及びＩＩのＮＨＥ１阻害剤並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、心臓障害を起こす甲状腺ホルモンの過剰生産、即ち、甲状腺中毒症がある場合、又は外部から甲状腺ホルモンを供給する場合に使うことができる。式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、従って、心臓毒性のある医薬品を使う治療法の改善に好適である。
【００６４】
虚血で誘導される損傷に対するそれらの防護作用に準ずれば、本発明の化合物は、又、神経系、特に中枢神経系の虚血、例えば、脳梗塞又は脳浮腫を治療する医薬品としても好適である。
【００６５】
式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、又、中枢神経系の過剰興奮で誘導される病気及び疾患の治療並びに予防、特に癲癇性の疾患、中枢的に誘導される間代性及び緊張性痙攣、精神的なうつ状態、不安障害及び精神病の治療に好適である。これらの場合、本明細書に記載のＮＨＥ阻害剤は、単独で、又は他の抗癲癇活性を有する物質又は抗精神病活性成分或いは炭酸脱水酵素阻害剤の、例えば、アセタゾールアミドとの併用で、及び他のＮＨＥ阻害剤又はナトリウム依存性塩酸塩−重炭酸塩交換体（ＮＣＢＥ）の阻害剤と併用して使うことができる。
【００６６】
本発明の式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、更に同じように、ある種のショック、例えば、アレルギー性、心臓性、血液量減少性及び細菌性ショック等のショックの治療に好適である。
【００６７】
式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、ＮＨＥ阻害剤としてそれ自体で血小板凝集を阻害するため、同じように血栓性の疾患の予防及び治療に用いることができる。それらは、更に、虚血及び再潅流の後に発生する、炎症性及び凝固性のメディエータの、特にフォン−ヴィルブランド因子及び血栓形成のセクレチン蛋白質の過剰放出を阻害又は防止することができる。その結果として、顕著な血栓形成因子の病原的作用を低減させ除去することができる。従って、本発明のＮＨＥ阻害剤は、例えば遺伝子組み換え又は天然の組織プラスミノーゲンアクチベータ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アセチルサリチル酸、トロンビン・アンタゴニスト、第Ｘａ因子・アンタゴニスト、線維素溶解活性を有する医薬品、トロンボキサン受容体・アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、第ＶＩＩａ因子・アンタゴニスト、クロピドグレル、チクロビジン等の他の抗凝固剤及び／又は血栓溶解活性を有する成分と併用することができる。本ＮＨＥ阻害剤と、ＮＣＢＥ阻害剤及び／又は炭酸脱水素酵素阻害剤の、例えば、アセタゾラミド等との併用は、特に有益である。
【００６８】
本発明に従って使用される式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、更に、例えば線維芽細胞の増殖及び血管平滑筋細胞の増殖に対して、強い細胞増殖抑制作用があることでも際立っている。従って、式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、細胞増殖が一次的又は二次的な原因である疾患に対する治療薬として好適であり、それ故、抗アテローム性動脈硬化剤、慢性腎障害薬及び癌治療薬として使用することができる。
【００６９】
細胞の移動がＮＨＥ阻害剤によって阻止されることを示すことができた。従って、式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、細胞移動が一次的又は二次的な原因である疾患、例えば転移傾向が顕著な癌等に対する貴重な治療薬として好適である。
【００７０】
式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、更に、線維性疾患の発症を遅延又は阻止することで際立っている。それらは、従って、心臓線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症及び他の線維性疾患の優れた治療薬として好適である。それらは、従って、例えば心臓及び前立腺等の臓器肥大並びに過形成の治療に使用できる。それらは、心不全（うっ血性心不全：ＣＨＦ）の予防及び治療、並びに前立腺過形成又は前立腺肥大の治療及び予防に好適である。
【００７１】
本態性高血圧症の患者ではＮＨＥの著しい上昇が起こるので、式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、高血圧症及び心臓血管性疾患の予防及び治療に好適である。その場合に、それらの化合物は、単独で又は好適な併用及び処方のパートナー物質と共に、高血圧症及び心臓血管性疾患の治療に使うことができる。従って、例えば、それらは１つ又はそれ以上のチアジド様の作用を有する利尿薬、ループ利尿薬、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、ポリチアジド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、ブメタニド、アミロリド、トリアムテレン、スピロノラクトン又はエプレロン等のアルドステロン及び仮性アルドステロン・アンタゴニストと併用することができる。本発明のＮＨＥ阻害剤は、更に、ベラパミル、ジルチアゼム、アムロジピン又はニフェジピン等のカルシウムチャンネル遮断剤、及び、例えばラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリル又はカプトプリル等のＡＣＥ阻害剤と併用することができる。更に有益な併用剤としては、メトプロロール、アルブテロール等のベータ遮断剤；ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン等のアンギオテンシン受容体及びその受容体サブタイプのアンタゴニスト；オマパトリラート；ゲモパトリラート；エンドセリン・アンタゴニスト；レニン阻害剤；アデノシン受容体・アゴニスト；グリベンクラミド、グリメピリド、ジアゾキシド、クロマカリム、ミノキシジル及びその誘導体等のカリウムチャンネル阻害剤及び活性化剤；ミトコンドリアＡＴＰ感受性カリウムチャンネル（ｍｉｔｏＫ（ＡＴＰ）ｃｈａｎｎｅｌ）活性化剤、Ｋｖ１.５（電位依存性カリウムイオン・チャンネル、Ｋｖ１.５）の阻害剤等がある。
【００７２】
ＮＨＥ１阻害剤は顕著な抗炎症作用があり、従って抗炎症剤として使用できることが明らかにされた。炎症メディエータ放出の阻害は、この関連では特筆すべきことである。従って、本化合物は、慢性及び急性の炎症性疾患の予防又は治療に単独で或いは抗炎症剤との併用で使うことができる。優先的に使用される併用パートナーはステロイド性及び非ステロイド性の抗炎症剤である。ＮＨＥ１阻害剤は、又、原虫による病気、マラリア及び家禽のコクシジウム症の治療に使うことができる。
【００７３】
ＮＨＥ１阻害剤は、更に、血清リポ蛋白質に対して有益な作用を示すことが見出されている。高リポ蛋白血症と呼ばれる過剰に高い血液脂肪濃度は、一般に動脈硬化性の血管障害、特に冠状動脈性心臓病に進行する本質的な危険因子を指すものと理解されている。従って、上昇した血清リポ蛋白質の低減化は、アテローム硬化性病変の予防及び軽減のために格別な重要性を有する。血清総コレステロール量の低減に加え、この総コレステロールに対する特定の粥腫発生性脂質画分、特に低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）及び超低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）の比率を低下させることは、これらの脂質画分が粥腫発生の危険因子であるため、とりわけ重要である。それに反して、冠状動脈性心臓病に対する予防的な機能は、高密度リポ蛋白質が果たしている。従って、脂質低下薬は全コレステロール値を低下させるだけでなく、特に、血清のＶＬＤＬ及びＬＤＬ画分も低下させ得るはずである。現在、ＮＨＥ１阻害剤は、血清脂質濃度に影響を与えることに関連する、治療的に利用可能な性質を有することが見出されている。従って、それらは、例えばコレステロール及び脂質の多い食物の多量摂取、又は、例えば遺伝的な高脂血症等の病理学的代謝変調によって上昇が認められる、ＬＤＬ及びＶＬＤＬの血清濃度を著しく低下させる。それ故、それらは、原因となる危険因子を排除することにより、アテローム性硬化病変の予防及び軽減のために使うことができる。
【００７４】
本明細書に挙げたものには、本来の高脂血症だけでなく例えば糖尿病に合併して起こるある種の二次的な高脂血症も含まれる。更に、式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、代謝系の異状によって誘導される梗塞を著しく減少させ、特に誘導される梗塞のサイズ及びその重症度を著しく低減させる。
【００７５】
それ故、上記の化合物は、高コレステロール血症の治療；アテローム形成を阻止する医薬品の製造；アテローム性動脈硬化症の予防及び治療用の医薬品の製造、コレステロール濃度の上昇により誘導される病気の予防及び治療用の医薬品の製造、内皮機能障害により誘導される病気の予防及び治療用の医薬品の製造、アテローム性動脈硬化症により誘導される高血圧症の予防及び治療用の医薬品の製造、アテローム性動脈硬化症により誘導される血栓症の予防及び治療用の医薬品の製造、高コレステロール血症及び内皮機能障害により誘導される虚血性損傷並びに虚血後再潅流損傷の予防及び治療用の医薬品の製造、高コレステロール血症及び内皮機能障害により誘導される心臓肥大及び心筋症、並びにうっ血性心不全（ＣＨＦ）の予防及び治療用の医薬品の製造、高コレステロール血症及び内皮機能障害により誘導される冠攣縮性狭心症及び心筋梗塞の予防及び治療用の医薬品の製造、血圧降下剤、好ましくはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びアンギオテンシン受容体・アンタゴニストとの併用で上記疾患を治療する医薬品の製造に優先的に使用される。式Ｉ及びＩＩのＮＨＥ阻害剤並びに薬学的に許容されるそれらの塩の、血液脂肪を低下させる活性成分、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、ロバスタチン又はプラバスタチン）との併用は、後者が脂質低下効果をもたらし、その結果式Ｉ及びＩＩのＮＨＥ阻害剤並びに薬学的に許容されるそれらの塩の脂質低下特性が増大し、少ない活性成分の使用で効果が強まる好ましい併用であることが分かる。
【００７６】
従って、式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、種々の起源の内皮損傷に対して効果的に防護するように働く。この様に内皮機能障害の症候群から脈管を防護するということは、式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩が、冠攣縮性狭心症、末梢血管障害、特に間欠性跛行、粥腫発生及びアテローム性動脈硬化、左心室肥大及び拡張型心筋症、並びに血栓性疾患の予防及び治療のための重要な医薬品であることを意味する。
【００７７】
更に、式Ｉ及びＩＩのベンゾイルグアニジン並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、インシュリン非依存性の糖尿病（ＮＩＤＤＭ）のインシュリン耐性を抑制して治療するのに好適であることが見出されている。これに関して、抗糖尿病活性及び本発明の化合物の効果の質を高めるために、それらを、メトホルミン等のビグアニドと、グリブリド、グリメプリド、トルブタミド等抗糖尿病性のスルホニル尿素と、グルコシダーゼ阻害剤と、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン等のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）・アゴニストと、違った投与形態のインシュリン製剤と、ＤＢ４阻害剤と、インシュリン増感剤と又はメグリチニドと併用することは有益である。
【００７８】
急性の抗糖尿作用の他に、式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、糖尿病の後期合併症の発症を妨げるため、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症及び他の糖尿病が原因で起こる疾患の予防及び治療のための医薬品として使用することができる。これに関して、それらは、ＮＩＤＤＭ治療のすぐ下に記載した抗糖尿病薬と併用することが有利である。有益なインシュリン剤形との併用は、この関連において特に重要である。
【００７９】
本発明の式Ｉ及びＩＩのＮＨＥ阻害剤並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、急性の虚血事象及びそれに続く同等に急性ストレスがかかる再潅流の事象に対する防護作用以外に、急性の灌流低下状態とは関係なく、哺乳生物全体で長期間に進行する老化過程の徴候に付随し、正常な非虚血条件で起こる病気や疾患の治療に使用することができる直接的な作用を有する。これらの病理学的な疾病、傷病及び死等の長い加齢期間を経て誘導される老化の徴候は、現在はＮＨＥ阻害剤による治療に任せることができるが、本質的に生きた器官及びその機能の老化に関連した変化によって起こる病気及び疾患であり、老化する生物において重要性が増している。
【００８０】
加齢に関連した機能的障害又は加齢に関連した器官磨耗の出現に結びつく疾患は、例えば、収縮及び緩和反応に対する血管の不適切な応答及び反応性である。収縮及び緩和の刺激に対する血管の反応は、心臓血管系即ち生命及び健康の本質的な作用であり、その加齢に関連した減退は、ＮＨＥ阻害剤によってかなり除かれるか又は低減させることができる。脈管の反応性を維持させる１つの重要な機能及び方法は、内皮機能不全の加齢に関連した進行の遮断又は妨害であり、その進行はＮＨＥ阻害剤によって極めて高度に排除することができる。式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、従って、内皮機能不全の加齢に関連した進行、特に間欠性跛行の治療又は予防のために極めて好適である。
【００８１】
加齢の過程を特徴づけるもう１つの例は、心臓の収縮力の減退及び必要なポンプ出力に対する心臓の適応性の減退である。加齢進行の結果としての心臓の能力減退は、とりわけ心筋組織内への結合組織の堆積によって起こり、殆どの場合心機能不全につながる。この結合組織の堆積は、心臓重量の増加、心臓の肥大及び制限された心臓機能によって特徴付けられる。驚くべきことに、この様な心臓器官の加齢はほぼ完全に阻止することができる。式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、従って、心不全、うっ血性心不全（ＣＨＦ）の治療及び予防のために極めて好適である。
【００８２】
既に発症している種々の形態の癌の治療は既に公知であるのに対して、非常に驚くべきことに、増殖性を阻害することによって既に発症している癌を治癒できるだけでなく、ＮＨＥ阻害剤により、加齢に関連する癌発生の予防及び高い有意性の遅延が認められることである。特に注目すべき発見は、或る種の癌だけでなく、加齢の結果として発症する全ての器官の疾患が、抑制されるか、又は高い有意性を持って発症が遅延されることである。式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、従って、加齢に関連するタイプの癌の治療、及び、特に予防のために極めて好適である。
【００８３】
ＮＨＥ１阻害剤による加齢に関連した疾患の発症の遅延は、心臓、脈管、肝臓等を含む調査した全ての器官において、通常の統計的な範囲を超えた非常に顕著な時間の移動の遅延が認められるだけでなく、高齢者の癌の発症においても高い有意性を持つ遅延が認められる。それどころか、今日まで他の医薬品グループ又は天然物では達成できなかった様な驚くべき寿命の延長が起こる。ＮＨＥ阻害剤が有するこのユニークな作用によって、活性成分をヒト及び動物に単独で使用すること以外に、ＮＨＥ阻害剤を、他の積極的な原理、方法、物質、及び老人病学で使われ、異なった作用機序を有する天然物と併用することが可能になる。その様な部類の老人病学の療法に用いられる活性成分は、特にビタミン類及び酸化防止活性を有する物質である。カロリー負荷又は食物摂取と老化過程の間には相関関係があるため、例えば食欲抑制剤との併用等の食事手段をとることができる。同様に、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン受容体・アンタゴニスト、利尿薬、Ｃａ2+チャンネル遮断剤等の高血圧薬又はコレステロール低下薬等の代謝正常化薬との併用が考えられる。式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、従って、加齢に関連する組織変化を予防し、質の高い生活を保って長生きするために極めて好適である。
【００８４】
本発明の化合物は、多くの疾患（本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病等）において、例えば赤血球、血小板又はリンパ球等の容易に計測可能な細胞内で増加が認められる、細胞性ナトリウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の効果的な阻害剤である。従って、例えば異なるタイプの高血圧症の判定と区別だけでなく、アテローム性動脈硬化症、糖尿病及び糖尿病の後期合併症、増殖性疾患等を判定し区別する診断薬としての使用においても、本発明に従って用いられる化合物は簡単で優れた科学的手段である。
【００８５】
又、特許請求される発明は、ヒト、獣医又は植物保護のために使用する薬品であり、式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩の有効量、共存させる薬学的に許容される担体及び添加剤、単独使用又は他の活性医薬成分又は医薬品との併用を含む。
【００８６】
式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩を含む医薬品は、この関連において、例えば経口的に、非経口的に、静脈内に、直腸的に、経皮的に又は吸入によって投与することができるが、疾患特有の性質に依存した投与が好ましい。式Ｉ及びＩＩの化合物は、獣医用及びヒト用医薬品の両者において、単独で又は医薬賦形剤と併せて使うことができる。本医薬品は、一般に、単位投与量当たり０.０１ｍｇから１ｇの量の式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【００８７】
目的とする医薬製剤に好適な賦形剤について、当業者は、彼らの専門知識として精通している。溶媒、ゲル化剤、坐剤の基材、錠剤の賦形剤及び他の活性成分担体の他に、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、香味料、保存料、可溶化剤又は色素を使うことができる。
【００８８】
経口投与用の形態にするために、本活性物質をこの目的に好適な担体、安定化剤又は不活性な希釈剤等の添加剤と混合し、従来の方法で好適な剤形、例えば錠剤、コーティング錠剤、硬カプセル剤、水性、アルコール性又は油性の液剤等に変換される。使用できる不活性担体の例には、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコース又は澱粉、特にコーンスターチがある。更に、乾性顆粒及び湿性顆粒に製造することは可能である。好適な油性の担体又は溶剤は、ひまわり油又は魚肝油等の植物性又は動物性の油である。
【００８９】
皮下、筋肉内又は静脈内投与のためには、使用する本活性物質は、必要に応じてこの目的に慣例的に使われる物質、例えば可溶化剤、乳化剤又は他の賦形剤を用いて、溶液、懸濁液又は乳剤に変換される。好適な溶剤の例には、水、生理食塩水、又は例えば、エタノール、プロパノール及びグリセリン等のアルコール類、並びにグルコース又はマンニトール溶液等の糖溶液、或いは前記の種々の溶剤の混合液がある。
【００９０】
エアゾール剤又はスプレー剤の形態で投与するための好適な医薬製剤は、例えば式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩を薬学的に許容される溶剤、例えば特にエタノール又は水、或いはそれらの混合液に溶かした溶液、懸濁液又は乳剤である。製剤には、又、必要に応じて界面活性剤、乳化剤及び安定化剤、並びに噴射用のガスが含まれる。この様な製剤は、通常、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度の活性成分を含む。
【００９１】
投与する式Ｉ及びＩＩの活性成分の用量及び投与頻度は、使用する化合物の活性力価と作用持続性；更に又、治療する疾患の性質と重症度及び治療される哺乳類の性差、年齢、体重及び個体の感応性に依存する。
【００９２】
平均的には、体重が約７５ｋｇの患者の、式Ｉ及び／又はＩＩの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の１日投与量は、少なくとも０.００１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇ体重から、最大で１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重である。疾患の急性発作に対して、例えば心筋梗塞に罹った直後は、高用量の、例えば１日４回までの単回投与が必要になる。特に、例えば梗塞が起きて集中治療室にいる患者には、静脈内投与で１日８００ｍｇまでが必要になる。１日投与量は、複数回、例えば４回までの単回投与に分割することができる。
【００９３】
略語表：
ＡＤＭＥＴ：吸収・分布・代謝・排泄・毒性
ビス（ピナコラト）ジボロン：４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン
ＣＤＩ：ジイミダゾール−１−イルメタノン
ＤＩＰ ： ジイソプロピル エーテル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＡ：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
ｅｑ．：当量
ＨＥＰ：ｎ−ヘプタン
ＨＯＡｃ：酢酸
ＫＯｔＢｕ：カリウム２−メチルプロパン−２−オラート
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｐ：融点
ｍＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸
ＭＴＢ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＮＭＰ：１−メチルピロリジン−２−オン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２： ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド−塩化メチレン錯体（１：１）
ＲＴ：室温
ＴＢＴＭＧ：Ｎ”−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン
【実施例１】
【００９４】
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）ベンゾイル］グアニジン
【化９】
【００９５】
ａ）３−ペンタフルオロスルファニルフェノール
【化１０】
３−ペンタフルオロスルファニルアニリン（５.０ｇ）を、３５％Ｈ2ＳＯ4水溶液（５０ｍｌ）に懸濁した。次いで、０℃で、ＮａＮＯ2（１.５７ｇ）を水（５ｍｌ）に溶かした溶液を１０分間に亘って滴下した。混合物を０℃で４０分間撹拌した。次いで、水（５０ｍｌ）にＣｕ（ＮＯ3）2（８.５６ｇ）を溶かした溶液を０℃に冷却し、この懸濁液に加えた。その後すぐに、Ｃｕ2Ｏ（３.２６ｇ）を加えた。直ちに顕著なガスの発生が見られた。ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で各々３回抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。ＤＩＰと短いシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、フェノール（３.５ｇ）を無色の油状物質として得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ＝１：１０）＝０.１５、ＭＳ（ＥＩ）：２２０。
【００９６】
ｂ）５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）安息香酸メチル
【化１１】
４−フルオロ−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル（６００ｍｇ）、３ペンタフルオロスルファニルフェノール（７００ｍｇ）及びＣｓ2ＣＯ3（１.６ｇ）を無水ＤＭＦ（４ｍｌ）中、１００℃で３時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却してＥＡ（１００ｍｌ）で希釈し、各回２０ｍｌの水で３回洗浄した。残留物をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した後、ＤＩＰトシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーで分離した。無色の油状物質（３００ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＤＩＰ）＝０.２７、ＭＳ（ＥＳ+）：４４６。
【００９７】
ｃ）Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）ベンゾイル］グアニジン
塩化グアニジン（３８５ｍｇ）を無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＫＯｔＢｕ（３７７ｍｇ）と一緒に室温で３０分間撹拌した。この懸濁液に、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）安息香酸メチル（３００ｍｇ）を加え、室温で５時間放置した。混合物をＥＡ（３０ｍｌ）で希釈し、各回５ｍｌの水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１の溶媒とシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで分離した。無色の非晶質固体（２００ｍｇ）を得た。ＤＩＰ／ＭＴＢ＝３：１の溶媒から再結晶し、ｍｐ＝１６６〜１６８℃の無色の結晶を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１）＝０.２６、ＭＳ（ＥＳ+）：４７３。
【実施例２】
【００９８】
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）ベンゾイル］グアニジン
【化１２】
実施例２の標題の化合物を、実施例１と同様の方法で合成した。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１）＝０.２６、ＭＳ（ＥＳ+）：４７３。
【実施例３】
【００９９】
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルファニル）ベンゾイル］グアニジン
【化１３】
【０１００】
ａ）４−ペンタフルオロスルファニルチオフェノール
【化１４】
４−ペンタフルオロスルファニルアニリン（３.０ｇ）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、３５％硫酸水溶液（３０ｍｌ）を加えた。その後、０℃で、水（８ｍｌ）中にＮａＮＯ2(１.０ｇ)を含む溶液を加え、その混合物を０℃で１０分間攪拌した。この様にして得られたジアゾニウム塩溶液をＮａ2Ｓ2溶液（０.６１ｇの硫黄を、４.４ｇのＮａ2Ｓと１.０ｇのＮａＯＨを３０ｍｌの水に溶解することにより製造した）に、 ５０から６０℃で徐々に加えた。混合物を６０℃で３０分間攪拌した。冷却後ジエチルエーテル（３００ｍｌ）で抽出し、その後、１０％ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した後の残留物を、無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で回収した。ＬｉＡｌＨ4（０.５２ｇ）を０℃でこの溶液に１度に加え、それから室温で１時間撹拌した。反応混合物に注意深く１０％ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）を加え、そしてエーテル相をＮａＣｌの飽和水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。残留物をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した後、ＨＥＰ／ＤＩＰ＝１：１の溶媒とシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで分離し、無色の油状物質（２８０ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＤＩＰ／ＨＥＰ＝１：１）＝０.７３。
【０１０１】
ｂ）５メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルファニル）安息香酸メチル
【化１５】
４ペンタフルオロスルファニルチオフェノール（０.２８ｇ）、４ブロモ−５メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル（０.３６ｇ）及びＫ2ＣＯ3（０.３３ｇ）を無水ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解し、１１０℃で２時間攪拌した。次いで、反応混合物に水（１００ｍｌ）を注ぎ、各回１００ｍｌのＥＡで２回抽出した。その後、ＥＡ相を各回３０ｍｌの水で２回洗浄した。残留物をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した後、ＣＨ2Ｃｌ2／ＤＩＰ＝１：２の溶媒とシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで分離し、無色の泡状体（３２０ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＣＨ2Ｃｌ2／ＤＩＰ＝１：２）＝０.８５。
【０１０２】
ｃ）Ｎ−［５メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルファニル）ベンゾイル］グアニジン
ＫＯｔＢｕ（４１ｍｇ）及び塩化グアニジニウム（４２ｍｇ）を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中で、室温で３０分間攪拌した。その後、無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中の５メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルファニル）安息香酸メチル（３４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、次いで水（１０ｍｌ）で希釈し、ｐＨをＨＣｌ水溶液で８に調節した。生成物を吸引濾過した。室温で減圧乾燥し、非晶質の固体（３５ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＥＡ）＝０.１６、ＭＳ（ＥＳ+）：４９０。
【実施例４】
【０１０３】
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルホニル）ベンゾイル］グアニジン
【化１６】
【０１０４】
ａ）５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルホニル）安息香酸メチル
【化１７】
５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルファニル）安息香酸メチル（実施例３ｂ）（１００ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中に室温で溶解し、ｍＣＰＢＡ（１３６ｍｇ）を加えた。室温で２０時間攪拌した後、更に、ｍＣＰＢＡ（５０ｍｇ）を加え、そして、混合物を室温で１時間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈し、その後、初めに各回１０ｍｌのＮａ2ＳＯ3飽和水溶液で２回洗浄し、その後、各回１０ｍｌのＮａ2ＣＯ3飽和水溶液で２回洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。無色の泡状体（１００ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＣＨ2Ｃｌ2）＝０.２９。
【０１０５】
ｂ）Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルホニル）ベンゾイル］グアニジン
ＫＯｔＢｕ（１１４ｍｇ）と塩化グアニジニウム（１１６ｍｇ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中で、室温において３０分間攪拌した。次いで、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルホニル）安息香酸メチル（１００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し、次いで水（１５ｍｌ）で希釈し、ｐＨをＨＣｌ水溶液で８に調節し、生成物を吸引濾過した。室温で減圧乾燥し、非晶質の固体（３０ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＥＡ）＝０.１４、ＭＳ（ＥＳ+）：１０４３（２Ｍ＋Ｈ）+ 。
【実施例５】
【０１０６】
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）ベンゾイル］グアニジン
【化１８】
【０１０７】
ａ）Ｎ−メタンスルホニル−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）メタンスルホンアミド
【化１９】
３−ペンタフルオロスルファニルアニリン（１.５ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2(１００ｍｌ)に溶解し、トリエチルアミン(２.８ｍｌ)を加えた。次いで、メタンスルホニルクロリド（１.６ｍｌ）を室温で徐々に滴下した。室温で２日間放置した後、揮発性成分を減圧下で除去した。残留物をＥＡ（２００ｍｌ）で回収し、各回５０ｍｌの１０％ＮａＨＳＯ4水溶液で３回洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、無色の油状物質（２.３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：３７５。
【０１０８】
ｂ）Ｎ−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）メタンスルホンアミド
【化２０】
Ｎ−メタンスルホニル−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）メタンスルホンアミド（２.３ｇ）をＭｅＯＨ３０ｍｌ中に溶解し、２ＮのＮａＯＨ水溶液（８ｍｌ）を加え、混合物を３時間還流下で加熱した。冷却後、揮発性成分を減圧下で除去し、そして残留物を水（２００ｍｌ）で回収し、不溶性成分を濾別した。濾液をＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１に調節し、次いで２時間攪拌した。生成物を吸引濾過した。黄色を帯びた固体（１.２ｇ）を得た。
ｍｐ＝８０−８２℃、ＭＳ（ＥＩ）：２９７。
【０１０９】
ｃ）５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）安息香酸メチル
【化２１】
Ｎ−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）メタンスルホンアミド（１.０ｇ）、４−フルオロ−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル（０.８ｇ）及びＴＢＴＭＧ（１.４ｍｌ）を無水ＮＭＰ（１０ｍｌ）中に溶解し、１５０℃で７時間攪拌した。混合物をＥＡ（１００ｍｌ）で希釈し、初めに各回３０ｍｌのＮａ2ＣＯ3飽和水溶液で３回洗浄し、次いで、各回３０ｍｌのＮａＨＳＯ4飽和水溶液で３回洗浄した。残留物をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した後、ＤＩＰとシリカゲルを用いてクロマトグラフィーで分離した。樹脂状固体(３７０ｍｇ)を得た。
Ｒf（ＤＩＰ）＝０.２９、ＭＳ（ＥＩ）：４４５。
【０１１０】
ｄ）５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）安息香酸
【化２２】
ＫＯｔＢｕ（４７０ｍｇ）と塩化グアニジニウム（４８０ｍｇ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中で室温において、１時間攪拌した。この懸濁液に、５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）安息香酸メチル（３７０ｍｇ）を加えて、室温で３時間攪拌した。次いで、混合物を７０℃で２時間攪拌した。（アシルグアニジンを生成する）反応は、無視できる程であった。それ故、エステルを２ＮのＮａＯＨの水溶液（１ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加えて、室温で６時間攪拌することにより加水分解した。次いで、揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を水（３０ｍｌ）で回収し、ＨＣｌ水溶液でｐＨを２に調節した。生成物は白色非晶質固体として沈殿したが、濾紙上で再び溶解した。それ故、ＥＡ（３０ｍｌ）に再溶解した。溶媒を減圧下に除去した後、白色泡状体（２３０ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＥＡ）＝０.４７、ＭＳ（ＥＳ-）：４３０。
【０１１１】
ｅ）Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）ベンゾイル］グアニジン
５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）安息香酸（２２０ｍｇ）を無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、次いでＣＤＩ（１０８ｍｇ）を加えた。その後、混合物を室温で６時間攪拌した。塩化グアニジウム（２９０ｍｇ）とＫＯｔＢｕ（２９０ｍｇ）を一緒に無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、室温で３０分間攪拌した。このグアニジン懸濁液に活性化した酸誘導体、イミダゾール−１−イル−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）フェニル］メタノンを加え、そして、室温で２０時間放置した。この反応混合物に、水（５０ｍｌ）を注ぎ、ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝８に調節し、各回３０ｍｌのＥＡで３回抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した後、残留物をＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１とシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで分離した。無色の泡状体（１７０ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１）＝０.１３、ＭＳ（ＥＳ+）：４７３。
【実施例６】
【０１１２】
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）ベンゾイル］グアニジン
【化２３】
【０１１３】
ａ）５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）安息香酸メチル
【化２４】
出発材料を、実施例５ａ）からｃ）と同様の方法で合成した。
【０１１４】
ｂ）５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）安息香酸
【化２５】
５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）安息香酸メチル（７０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、そして、２ＮのＮａＯＨ水溶液（０.１２ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、室温で１６時間放置した。その後、反応混合物に水（５０ｍｌ）を注いで、ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に調節し、室温で３０分間攪拌し、最後に生成物を吸引濾過し、無色の結晶（６６ｍｇ）を得た。
ｍｐ＝１０６〜１０９℃、ＭＳ（ＥＳ-）：４３０。
【０１１５】
ｃ）Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）ベンゾイル］グアニジン
５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）安息香酸（６５ｍｇ）を無水ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（３７ｍｇ）を加えた。そして混合物を室温で４時間放置した。塩化グアニジニウム（８７ｍｇ）とＫＯｔＢｕ（８５ｍｇ）を一緒に、ＤＭＦ（３ｍｌ）中で室温で３０分間攪拌した。この懸濁液に、活性化した酸誘導体であるイミダゾール−１−イル−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）フェニル］メタノンを加えて、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水（８０ｍｌ）を注ぎ、ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝８に調節し、各回２０ｍｌのＥＡで２回抽出した。残留物をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した後、ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１とシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで分離し、無色の泡状体（３２ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１）＝０.３１、ＭＳ（ＥＳ+）：４７３。
【実施例７】
【０１１６】
Ｎ−｛５−メタンスルホニル−２−メチル−４−［メチル−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）アミノ］ベンゾイル｝グアニジン
【化２６】
【０１１７】
ａ）５−メタンスルホニル−２−メチル−４−［メチル−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）アミノ］安息香酸メチル
【化２７】
５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）安息香酸メチル（実施例５ｃ）（１５０ｍｇ）を無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（１３.５ｍｇ）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、ＣＨ3Ｉ（１５μｌ）を注入し、混合物を室温で１８時間放置した。反応混合物に、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（１０ｍｌ）を注ぎ、ＥＡ（４０ｍｌ）で抽出した。続いて、有機相を水（１０ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した後、薄黄色の泡状体（１２０ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＤＩＰ）＝０.２４、ＭＳ（ＥＳ+）：４６０。
【０１１８】
ｂ）Ｎ−｛５−メタンスルホニル−２−メチル−４−［メチル−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）アミノ］ベンゾイル｝グアニジン
ＫＯｔＢｕ（１４６ｍｇ）及び塩化グアニジニウム（１５０ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中で、室温で３０分間攪拌した。次いで、５−メタンスルホニル−２−メチル−４−［メチル−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−アミノ］安息香酸メチル（１２０ｍｇ）を加えて、室温で２時間攪拌し、室温で１５時間放置した。反応混合物に水（５０ｍｌ）を注ぎ、そしてＨＣｌ水溶液でｐＨ＝８に調節した。室温で３０分間攪拌した後、続いて各回２０ｍｌのＥＡで２回抽出した。そして、有機相を、各回５ｍｌの水で２回洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した後、薄黄色の泡状体（５３ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１）＝０.１７、ＭＳ（ＥＳ+）：９７３（２Ｍ＋Ｈ）+。
【実施例８】
【０１１９】
Ｎ−｛５−メタンスルホニル−２−メチル−４−［メチル−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニル）アミノ］ベンゾイル｝グアニジン
【化２８】
実施例８の標題の化合物を、実施例６ａから、実施例７と同様の方法で合成した。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１）＝０.２６、ＭＳ（ＥＳ+）：９７３（２Ｍ＋Ｈ）+。
【実施例９】
【０１２０】
Ｎ−（２−メタンスルホニル−５−メチル−４’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−４−カルボニル）グアニジン
【化２９】
【０１２１】
ａ）１−ブロモ−４−ペンタフルオロスルファニルベンゼン
【化３０】
４−ペンタフルオロスルファニルアニリン（５.０ｇ）を、酢酸（２０ｍｌ）中に溶解し、そして、０℃で飽和ＨＢｒ水溶液を加えた。次いで、水（５ｍｌ）中にＮａＮＯ2（１.９ｇ）を溶解した溶液を徐々に５分間で滴下した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、その後、０℃で、半飽和ＨＢｒ水溶液（２０ｍｌ）中にＣｕＢｒ（６.５ｇ）を懸濁した溶液を一度に加えた。この間窒素が脱離した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温で１時間攪拌した。引続いて各回１００ｍｌのＨＥＰで３回抽出した。その後、ＨＥＰを各回５０ｍｌの飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で２度洗浄した。残留物をＭｇＳＯ4で乾燥後、溶媒を減圧下で除去し、ＨＥＰとシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで分離した。無色の油状物質（１.８ｇ）を得た。
Ｒf（ＨＥＰ）＝０.５０、ＭＳ（ＥＩ）：２８４。
【０１２２】
ｂ）２−メタンスルホニル−５−メチル−４’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−４−カルボン酸メチル
【化３１】
１−ブロモ−４−ペンタフルオロスルファニルベンゼン（１５０ｍｇ）をビス（ピナコラト）ジボロン（１３５ｍｇ）、酢酸カリウム（１５６ｍｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）2(６４ｍｇ)と一緒に、ＤＭＦ（４ｍｌ）中８０℃で２時間撹拌した。次いで、４−ブロモ−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル（１６３ｍｇ）、Ｎａ2ＣＯ3（３３７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2（６４ｍｇ）及び水（２ｍｌ）を加えて、撹拌を８０℃で３時間続けた。冷却後、ＥＡ（５０ｍｌ）で希釈し、そして、各回１０ｍｌの水で２回洗浄した。残留物をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去後、ＤＩＰとシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで分離した。無色の油状物質（１５０ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＤＩＰ）＝０.２８、ＭＳ（Ｃｌ）：４３０。
【０１２３】
ｃ）Ｎ−（２−メタンスルホニル−５−メチル−４’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−４−カルボニル）グアニジン
塩化グアニジニウム（１８６ｍｇ）及びＫＯｔＢｕ（１８２ｍｇ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中、室温で３０分間撹拌した。この懸濁液に、２−メタンスルホニル−５−メチル−４’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−４−カルボン酸メチル（１４０ｍｇ）を加えて、室温で４時間撹拌した。続いて、水（２０ｍｌ）を注いで、ＨＣｌ水溶液でｐＨを８に調節した。次いで、沈澱した生成物を吸引濾過して、白色の結晶（１００ｍｇ）を得た。
ｍｐ＝２３８〜２４０℃、Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１）＝０.３２、ＭＳ（ＥＳ+）：４５８。
【実施例１０】
【０１２４】
Ｎ−（２−メタンスルホニル−５−メチル−３’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−４−カルボニル）グアニジン
【化３２】
実施例１０の標題化合物を、実施例９と同様の方法で合成した。
ｍｐ＝１６９〜１７５℃、Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１）＝０.３２、ＭＳ（ＥＳ+）
：４５８。
【実施例１１】
【０１２５】
Ｎ−（２−メタンスルホニル−５，２’−ジメチル−４’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−４−カルボニル）グアニジン
【化３３】
実施例１１の標題化合物を、実施例９と同様の方法で合成した。
ＭＳ（ＥＳ+）：９４３（２Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２６】
ＮＨＥ阻害の方法
ＮＨＥ−１阻害活性のＩＣ50は、ヒトＮＨＥ−１を発現する遺伝子移入細胞内のｐＨi回収量を測定するＦＬＩＰＲアッセイで測定した。
本アッセイは、底が透明で黒い壁面を持つ９６穴（ウェル）のマイクロタイタープレートを装着したＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレート読み取り装置）で行った。種々のＮＨＥサブタイプを発現する遺伝子移入細胞株（親株のＬＡＰ−１は、突然変異後に選別したため内因性のＮＨＥ活性を持たない）を、前日に、約２５,０００細胞／ウェルの細胞密度で播種した。
移入細胞の増殖用培地（Ｉｓｃｏｖｅ培地＋１０％牛胎児血清）には、更に移入した遺伝子配列の存在を確認するための選択用抗生物質として、Ｇ４１８を添加した。
【０１２７】
実際の試験は、先ず増殖培地を除き、ウェル当たり１００μＬのローディングバッファー（５μＭのＢＣＥＣＦ−ＡＭ、（２’，７’−ビス（カルボキシエチル）−５−（６）−カルボキシフルオレセイン、アセトオキシメチルエステル）を含む２０ｍＭの塩化アンモニウム、１１５ｍＭの塩化コリン、１ｍＭの塩化カルシウム、５ｍＭの塩化カリウム、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び５ｍＭのグルコース；ｐＨ ７.４（水酸化カリウムで調整））を加えた。次に、細胞を３７℃で２０分間インキュベートした。このインキュベーションで蛍光強度がｐＨiに依存する蛍光色素が細胞内に取り込まれ、そして塩化アンモニウムで細胞が僅かに塩基性になる。
非蛍光染料である前駆物質のＢＣＥＣＦ−ＡＭは、エステルとして膜を透過できる。実際の染料のＢＣＥＣＦは膜を透過しないが、エステラーゼによって細胞内に遊離される。
【０１２８】
この２０分間のインキュベーションの後、塩化アンモニウムと遊離のＢＣＥＣＦ−ＡＭを含むローディングバッファーは細胞洗浄装置（Ｔｅｃａｎ Ｃｏｌｕｍｂｕｓ）で３回洗浄して除き、各回の洗浄は４００μＬの洗浄用バッファー（１３３.８ｍＭの塩化コリン、４.７ｍＭの塩化カリウム、１.２５ｍＭの塩化マグネシウム、１.２５ｍＭの塩化カルシウム、０.９７ｍＭのリン酸水素二カリウム、０.２３ｍＭのリン酸二水素カリウム、５ｍＭのＨＥＰＥＳ及び５ｍＭのグルコース；ｐＨ ７.４（水酸化カリウムで調整））で行った。ウェル内の残存液量は９０μＬ（多分５０〜１２５μＬ程度）である。この洗浄工程で遊離のＢＣＥＣＦ−ＡＭが除かれ、細胞外のアンモニウムイオンが除かれることにより、細胞内が酸性（ｐＨiが約６.３〜６.４）になる。
細胞外アンモニウムイオン（ＮＨ4+）の除去及び次の急速なアンモニア（ＮＨ3）の細胞膜通過により、細胞内アンモニウムイオン（ＮＨ4+）のアンモニア（ＮＨ3）とプロトン（Ｈ+）の平衡が壊わされ、結果的に洗浄工程が細胞内にプロトン（Ｈ+）を滞留させ、それが細胞内酸性化の原因となる。この細胞内酸性化が長引けば最終的に細胞死が起こる。
【０１２９】
細胞外のナトリウムイオンはクローン化したＮＨＥイソ型の活性によりｐＨiを急速に上昇させるため、洗浄用バッファーにナトリウムが含まれないこと（＜１ｍＭ）が重要であった。又、重炭酸イオンの存在はＬＡＰ−１親細胞株が有している重炭酸依存のｐＨi制御系を混乱に導くので、使用する全てのバッファー（ローディングバッファー、洗浄用バッファー及び再生バッファー）は重炭酸イオン（ＨＣＯ3-）を含まないことが重要であった。
【０１３０】
酸性化した細胞を含むマイクロタイタープレートを（酸性化後２０分以内に）ＦＬＩＰＲに移した。ＦＬＩＰＲ内で、細胞内蛍光染料はアルゴンレーザーで発生する波長が４８８ｎｍの光で励起され、測定したパラメーター（レーザー出力、照射時間及びＦＬＩＰＲ内に組み込まれたＣＣＤカメラの絞り）は、ウェル当たり蛍光シグナルの平均値が３０,０００と３５,０００相対蛍光単位の間になるように選択した。
【０１３１】
ＦＬＩＰＲ内の実際の測定は、ソフトウェアー・コントロールのもとに２秒毎のＣＣＤカメラによる写真撮影で開始した。１０秒後、９０μＬの再生バッファー（１３３.８ｍＭの塩化ナトリウム、４.７ｍＭの塩化カリウム、１.２５ｍＭの塩化マグネシウム、１.２５ｍＭの塩化カルシウム、０.９７ｍＭのリン酸水素二カリウム、０.２３ｍＭのリン酸二水素カリウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び５ｍＭのグルコース；ｐＨ ７.４（水酸化カリウムで調整））をＦＬＩＰＲに装着した９６ウェルピペットを使って添加することによって、細胞内ｐＨの上昇を開始させた。再生バッファーのみを添加したウェルをポジティブ・コントロール（ＮＨＥ活性１００％）とし、洗浄バッファーを添加したウェルをネガティブ・コントロール（ＮＨＥ活性０％）とした。試験物質の２倍濃度の再生バッファーを他の全てのウェルに添加した。ＦＬＩＰＲ内の測定は、６０回測定（２分）後に終了した。
【０１３２】
生データは、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅプログラムに転送した。このプログラムは、最初に各試験物質の濃度についてＮＨＥ活性を計算し、それらの値から各物質のＩＣ50値を算出した。実験中のｐＨi上昇の進行は直線的でなく、高いｐＨi値ではＮＨＥ活性が低下し最後には減衰したため、測定を評価するための部分が、ポジティブ・コントロールでの蛍光強度が直線的に上昇する部分であるように選択することが重要であった。
【０１３３】
〔表１〕
実施例 ＮＨＥ１阻害、ＩＣ５０（ｎＭ）
１ ３.９
２ １.９
３ ４.７
４ ４６７５
５ ６.４
６ ２７.１
７ １４.５
８ ３.７
９ ２.１
１０ ３８.８
１１ ８１.５
【０１３４】
生体内薬物動態学−「ｎ ｉｎ ｏｎｅ ｍｅｔｈｏｄ」による解析
露光データ及び半減期は、特徴的薬物動態データとして以下のように測定した。
本発明の２つのＮＨＥ１阻害剤（実施例１及び実施例９）並びに既知のＮＨＥ−１対照物（カリポリド）：
【化３４】
を僅かに酸性の水性溶剤（水、ｐＨ４、１Ｍ塩酸で調整）に溶解した。この様にして調製した水性製剤の濃度は、溶液１ｇ当たりの各物質の量が約１.５ｍｇであった。この製剤の１０ｍＬを、絶食させた雄性ビーグル犬の頚部静脈にカテーテルを用いて１回ボーラス投与した（各物質の投与量は犬体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ）。血液サンプルは第２のカテーテルを使って、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間及び２４時間後に採取し、適切な血漿試験管中で１０００×Ｇで遠心分離してヘパリン添加血漿を調製した。
【０１３５】
血漿サンプルを用意し、ＨＰＬＣで分離した後ＭＳ／ＭＳで定量した。この方法は特異性が高いため、複数の物質の同時測定が可能である。半減期は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎコンピュータープログラムを使って濃度−時間のプロット（図１参照）から計算し、既知のＮＨＥ−１対照物質の半減期と比較した。種々の物質を同じ動物で同時に測定できたため、化合物の比較が正確であり、半減期の順位付けが可能になった。
【０１３６】
〔表２〕
化合物 半減期（時間）
実施例１ ２０.２
実施例９ ３９.９
比較例カリポリド ４.１
【０１３７】
図１の濃度−時間のプロット及び求めた半減期から、本発明の化合物は血中に長時間保持され、半減期は対照物質カリポリドの５から１０倍長いことが証明された。
【０１３８】
図の表題及び記号は以下の通りである。
図１は、実施例１、実施例９及びカリポリドを約１ｍｇ／ｋｇ投与後の犬血漿における濃度−時間のプロットを示し、Ｙ軸は測定化合物の血漿中の濃度（μｇ／ｍＬ）を、Ｘ軸は時間を表す。
【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】実施例１、実施例９及びカリポリドを約１ｍｇ／ｋｇ投与後の犬血漿における濃度−時間のプロットを示す図である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００１】
本発明は、式Ｉ及びＩＩ：
【化１】
【０００２】
ここで、
Ｒ１及びＲ１’は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３、又は４個有するアルキル、炭素原子を１、２、３、又は４個有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏa−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3又は−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−（ＣＦ2）g−ＣＦ3であり；ここで、
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり;
ｄは、０、１又は２であり；
ａ、ｂ、ｃ、ｅ、ｆ及びｇは、互いに独立に、０又は１であり；
【０００３】
Ｒ２及びＲ２’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏa−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3、−（ＳＯh）k−（ＣＨ2）l−（ＣＦ2）m−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３、４、５又は６個有するアルキル、炭素原子を３、４、５、６、７又は８個有するシクロアルキルであり、ここで、
１、２、３又は４個の水素原子は、フッ素原子；無置換の、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏo−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１、２又は３個の基で置換された−（ＣＨ2）n−フェニル；又は無置換の、若しくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏl−（ＣＨ2）s−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１、２又は３個の基で置換された−（ＣＨ2）q−ヘテロアリールで置換されてもよく；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ａ、ｂ及びｃは、互いに独立に０又は１であり；
ｈは、０、１又は２であり；
ｋは、０又は１であり；
ｌは、０、１、２、３又は４であり；
ｍ及びｏは、お互いに独立に０又は１であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｒは、０又は１であり；
ｓは、０、１、２又は３であり；
ｑは、０、１、２、３又は４であり；
【０００４】
Ｒ３及びＲ３’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、炭素原子を１、２、３、４、５又は６個有するアルキル、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ又は−Ｏt−（ＣＨ2）u−ＣＦ3であり；ここで、
ｔは、０又は１であり；
ｕは、０、１、２又は３であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、ＮＲ５Ｒ６、−（ＳＯv）w−（ＣＨ2）x−（ＣＦ2）y−ＣＦ3、−Ｏz−（ＣＨ2）aa−（ＣＦ2）bb−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３、４、５又は６個有するアルキル、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ又は炭素原子を３、４、５、６、７又は８個有するシクロアルキルであり、ここで
１、２、３又は４個の水素原子がフッ素原子で置換されてもよく；
Ｒ５及びＲ６はお互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｖは、０、１又は２であり；
ｘは、０、１、２、３又は４であり；
ｗ、ｙ、ｚ、ａａ及びｂｂは、お互いに独立に、０又は１であり；
【０００５】
又は、
Ｒ４は、無置換の、若しくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏdd−（ＣＨ2）ee−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１、２又は３個の基で置換された−（ＣＨ2）cc−フェニルであり；ここで、
ｄｄは、０又は１であり；
ｅｅは、０、１、２又は３であり；
ｃｃは、０、１、２、３又は４であり；
又は、
Ｒ４は、無置換の、若しくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏgg−（ＣＨ2）hh−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１、２又は３個の基で置換された−（ＣＨ2）ff−ヘテロアリールであり；ここで、
ｇｇは、０又は１であり；
ｈｈは、０、１、２又は３であり；
ｆｆは、０、１、２、３又は４であり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ（Ｏ）kkであり；ここで、
Ｒ７は、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル、−（ＣＨ2）mm−ＣＦ3又は−ＳＯ2ＣＨ3であり;
ｋｋは、０、１又は２であり；
ｍｍは、０、１、２又は３であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２及びＲ２’の定義における−Ｏa−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3は互いに独立に選択され、そして、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ４の定義におけるＮＲ５Ｒ６は、互いに独立に選択される；
のペンタフルオロスルファニルフェニル−置換ベンゾイルグアニジン、並びに薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【０００６】
好ましくは、本発明は、式Ｉ及びＩＩの化合物であって：ここで、
Ｒ１及びＲ１’は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−ＣＦ3であり；ここで、
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｄは、０、１又は２であり；
ｅ及びｆは、互いに独立に０又は１であり；
Ｒ２及びＲ２’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯh）k−（ＣＨ2）l−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル又は炭素原子を３、４、５、６又は７個有するシクロアルキルであり、ここで、
１、２、３又は４個の水素原子は、フッ素原子；無置換、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏo−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3 からなるグループから選択される１から２個の基で置換されたフェニル；又は無置換；若しくは、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏr−（ＣＨ2）s−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１から２個の基で置換されたヘテロアリールで置換されていてもよく；
ｈは、０、１又は２であり；
ｋは、０又は１であり；
ｌは、０、１、２、３又は４であり；
ｏは、０又は１であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｒは、０又は１であり；
ｓは、０、１、２又は３であり；
【０００７】
Ｒ３及びＲ３’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル、メトキシ、エトキシ又は−Ｏt−（ＣＨ2）u−ＣＦ3であり、ここで、
ｔは、０又は１であり；
ｕは、０、１、２又は３であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯv）w−（ＣＨ2）x−ＣＦ3、−Ｏz−（ＣＨ2）aa−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル、メトキシ、エトキシ又は炭素原子を３、４、５、６又は７個有するシクロアルキルであり、ここで
１、２、３又は４個の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく；
ｖは、０、１又は２であり；
ｗ、ｘ、ｚ及びａａは、互いに独立に、０又は１であり；
又は、
Ｒ４は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏdd-（ＣＨ2）ee−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を１、２、３若しくは４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１から２個の基で置換されたフェニルであり；ここで、
ｄｄ及びｅｅは、互いに独立に、０又は１であり；
又は、
Ｒ４は，無置換、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏgg−（ＣＨ2）hh−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を１、２、３若しくは４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１から２個の基で置換されたヘテロアリールであり；ここで、
ｇｇ及びｈｈは、互いに独立に、０又は１であり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ（Ｏ）kkであり；ここで、
Ｒ７は、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル、−ＣＨ2−ＣＦ3
又は−ＳＯ2ＣＨ3であり;
ｋｋは、０、１又は２である；
化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【０００８】
特に好ましくは、本発明は、式Ｉ及びＩＩの化合物であって、ここで、
Ｒ１及びＲ１’は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−ＣＦ3であり；ここで、
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり;
ｄは、０、１又は２であり；
ｅ及びｆは、互いに独立に０又は１であり；
Ｒ２及びＲ２’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯh）k−（ＣＨ2）l−ＣＦ3、メチル、炭素原子を３、４、５、６又は７個有するシクロアルキルであり；ここで、
１、２、３又は４個の水素原子は、フッ素原子；無置換、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏo−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を１、２、３若しくは４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１個の基で置換されたフェニル；又は無置換、若しくは、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏr−（ＣＨ2）s−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を１、２、３若しくは４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１個の基で置換されたヘテロアリールで置換されていてもよく；
ｈは、０、１又は２であり；
ｋ、ｌ、ｏ、ｐ、ｒ及びｓは、互いに独立に、０又は１であり；
【０００９】
Ｒ３及びＲ３’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、メチル、メトキシ、エトキシ又は−Ｏt−（ＣＨ2）u−ＣＦ3であり；ここで、
ｔ及びｕは、互いに独立に、０又は１であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯv）w−（ＣＨ2）x−ＣＦ3、−Ｏz−（ＣＨ2）aa−ＣＦ3、メチル、メトキシ、エトキシ又は炭素原子を３、４、５、６又は７個有するシクロアルキルであり；ここで、
１、２、３又は４個の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく；
ｖは、０、１又は２であり；
ｗ、ｘ、ｚ及びａａは、互いに独立に、０又は１であり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ７又はＳ（Ｏ）kkであり；ここで、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2ＣＦ3又は−ＳＯ2ＣＨ3であり；
ｋｋは、０、１又は２である；
化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【００１０】
更に特に好ましくは、本発明は、式Ｉ及びＩＩの化合物であって、ここで、
Ｒ１及びＲ１’は、互いに独立に、水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
Ｒ２及びＲ２’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2−ＣＦ3、ＣＦ3又はメチルであり；
Ｒ３及びＲ３’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、メチル、−ＣＦ3又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又はメチルであり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ７又はＳ（Ｏ）kkであり；ここで、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2−ＣＦ3又は−ＳＯ2ＣＨ3であり；
ｋｋは、０、１又は２である；
化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【００１１】
一つの実施態様において、更に好ましくは、本発明は、Ｒ１及びＲ１’が互いに独立に、水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3であると記載される式Ｉ及びＩＩの化合物に関し、そして、特に好ましくは、Ｒ１及びＲ１’が、互いに独立に、水素又はメチルであると記載される化合物に関する。
更なる別の実施態様において、好ましくは、本発明は、Ｒ２及びＲ２’が互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＦ3、−ＣＦ3又はメチルであると記載される式Ｉ及びＩＩの化合物に関し、そして、特に好ましくは、Ｒ２及びＲ２’が、互いに独立に、水素又は−ＳＯ2ＣＨ3であると記載される化合物に関する。
【００１２】
更なる別の実施態様において、好ましくは、本発明は、Ｒ３及びＲ３’が互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、メチル、−ＣＦ3又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3であると記載される式Ｉ及びＩＩの化合物に関し、そして、特に好ましくは、Ｒ３及びＲ３’が互いに独立に、水素又はメチルであると記載される化合物に関する。
更なる別の実施態様において、好ましくは、本発明はＲ４が水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又はメチルであると記載される式Ｉ及びＩＩの化合物に関し、そして、特に好ましくは、Ｒ４が水素であると記載される化合物に関する。
更なる別の実施態様において、好ましくは、本発明は、Ｘが直接の結合、又はＯ、ＮＲ７若しくはＳ（Ｏ）kkであり、ここで、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2−ＣＦ3又は−ＳＯ2ＣＨ3、好ましくは水素又はメチルであり、そしてｋｋは、０、１又は２、好ましくは０又は２であると記載される式Ｉ及びＩＩの化合物に関する。
【００１３】
特に好ましくは、本発明は、以下のグループ：
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルファニル）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルホニル）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−｛５−メタンスルホニル−２−メチル−４−［メチル−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）アミノ］ベンゾイル｝グアニジン；
Ｎ−｛５−メタンスルホニル−２−メチル−４−［メチル−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニル）アミノ］ベンゾイル｝グアニジン；
Ｎ−（２−メタンスルホニル−５−メチル−４’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−４−カルボニル）グアニジン；
Ｎ−（２−メタンスルホニル−５−メチル−３’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−４−カルボニル）グアニジン；及び
Ｎ−（２−メタンスルホニル−５，２’−ジメチル−４’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−４−カルボニル）グアニジン；
から選択される化合物に関する。
【００１４】
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’又はＲ４の置換基が、一つ又はそれ以上の不斉中心を含む場合、これらは互いに独立に、Ｓ及びＲ配置の両者をとることができる。これらの化合物は、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体又はそれらの混合物の形態をとることができる。
【００１５】
本発明は、式Ｉ及びＩＩの化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００１６】
アルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状であってよい。これらが置換基を有するか、又は、例えば、フルオロアルキル基、アルコキシ基、フルオロアルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びアルキルスルホニル基の様な他の基の置換基として存在する場合も同様である。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（＝１−メチルエチル）、ｎ−ブチル、イソブチル、（＝２−メチルプロピル）、ｓｅｃ−ブチル（＝１−メチルプロピル）、ｔｅｒｔ−ブチル（＝１，１−ジメチルエチル）、ペンチル及びヘキシルである。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルあり、特に好ましいのは、メチル及びエチルである。アルキル基の一つ又はそれ以上の、例えば、１、２、３、４又は５個の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよい。その様なフルオロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びペンタフルオロエチルである。置換アルキル基は、いかなる位置で置換されてもよい。
【００１７】
シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。シクロアルキル基の一つ又はそれ以上の、例えば、１、２、３又は４個の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよい。置換シクロアルキル基は、いかなる位置で置換されてもよい。
【００１８】
フェニル基は、無置換、又は１回若しくはそれ以上置換され、例えば、同一又は異なる基により１回、２回又は３回置換されてもよい。このことは、例えば、フェニルアルキル又はフェノキシの様な基におけるフェニル基にも同様に適用される。モノ置換フェニル基における置換基は、１−位、２−位、３−位又は４−位の位置でもよい。二置換フェニル基は、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位又は３，５−位の位置でも良い。三置換フェニル基の置換基は、２，３，４−位、２，３，５−位、２，４，５−位、２，４，６−位、２，３，６−位又は３，４，５−位の位置でもよい。
【００１９】
ヘテロアリール基は、その中の一つ又はそれ以上の原子が、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子であり、例えば、１、２又は３個の窒素原子、１又は２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子、又は種々のヘテロ原子の組み合わせである芳香環化合物である。ヘテロアリール基は、全ての位置で置換され得る。例えば、１−位、２−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位又は８−位である。ヘテロアリール基は、無置換、又は１回若しくはそれ以上置換され、例えば、同一又は異なる基により１回、２回又は３回置換されてもよい。このことは、例えば、ヘテロアリールアルキル基におけるようなヘテロアリール基にも同様に適用される。ヘテロアリールの例は、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びシンノリルである。
【００２０】
ヘテロアリール基は、特に、２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、 ４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−又は−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−又は−５−イル、１−又は５−テトラゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−又は−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−又は−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル又は−５−イル、２−、４−又は ５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−又は−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−又は−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−又は−５−イル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、３−又は４−ピリリダジニル、２−又は３−ピリダジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、１−、２−、４−又は５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−又は７−インダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８‐イソキノリル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリル、３−、４−、５−、６−、７−又は８−シンノリル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−キノキサリニル、１−、４−、５−、６−、７−又は８−フタラジニルである。又、これらの化合物の対応するＮ−オキシド、例えば、１−オキシ−２−、３−又は４−ピリジルが包含される。特に好ましいヘテロ芳香族基は、２−又は３−チエニル、２−又は３‐フリル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８‐キノリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、３−又は４‐ピリジル、２−又は３−ピラジニル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル及び３−又は４−ピリダジニルである。
【００２１】
本発明は、又、式Ｉ及び／又はＩＩの化合物を製造するための、以下に記載する方法に関する。
【００２２】
本発明は、Ｘが酸素である式Ｉ又はＩＩの化合物、及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩を製造するための方法であって、以下のスキーム１：
【化２】
【００２３】
ここで、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’及びＲ４は、上記の意味を有し、そして、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ８は水素、又は炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル基である；
に示されるように、
ａ）式ＩＩＩ又は式ＩＶのフェノールを式Ｖの芳香族化合物と反応させて、式ＶＩａ又は式ＶＩＩａの化合物を得ること；及び
ｂ）式ＶＩａ又はＶＩＩａの化合物をグアニジンと反応させて、式Ｉａ又はＩＩａのアシルグアニジンを得ること；
を含む方法に関する。
【００２４】
式ＩＩＩ又はＩＶのフェノール類は、好適な溶媒中で、好ましくは、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＳＯの様な双極性非プロトン溶媒中で、例えば、Ｋ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3の様な無機塩基を用いて、又は、例えば、トリエチルアミン若しくはＴＢＴＭＧの様な有機塩基を用いて、０℃と使用する溶媒の沸点の間の温度で脱プロトン化し、次いで、０℃と使用する溶媒沸点の間の温度で、好ましくは、室温と１５０℃の間の温度で求核的芳香族置換を行い、式Ｖの求電子芳香族化合物と反応させて、式ＶＩａ又はＶＩＩａの化合物を得る。
【００２５】
式Ｉａ又はＩＩａのアシルグアニジンを得るための、式ＶＩａ又はＶＩＩａの化合物の反応は、遊離のグアニジン塩基との間で、又は、好ましくは、塩化グアニジニウムとの間で起こり、その際初めは不活性溶媒中で、好ましくは、ＤＭＦ又はＮＭＰ中でＫＯｔＢｕと撹拌し、次いで、０℃と使用する溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温と１００℃の間の温度で、上記エステルと一緒に撹拌する。Ｒ８がアルキルである式ＶＩａ又はＶＩＩａのエステルも、又、最初にカルボン酸に加水分解され、次いで、好ましくは活性化剤の存在下でグアニジンと反応し、式Ｉａ又はＩＩａのアシルグアニジンを得る。
式ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの出発化合物は市販品を入手することができ、又は文献に記載され当業者に公知の方法と同様にして製造することができる。
【００２６】
本発明は、更に、ＸがＮＲ７である、式Ｉ又はＩＩの化合物、及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩を製造するための方法であって、以下のスキーム２：
【化３】
【００２７】
【化４】
【００２８】
ここで、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’Ｒ４及びＲ７は、上記の意味を有し；そして、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ８は、水素又は炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキルである；
に示されるように、
ａ）式ＶＩＩＩ又は式ＩＸのアニリンを、例えば、メタン塩化スルホニルの様な塩化スルホニルでスルホン化させて、式Ｘ又は式ＸＩの化合物を得ること；
ｂ）式Ｘ又はＸＩの化合物を式Ｖの芳香族化合物と反応させて、式ＶＩｂ又はＶＩＩｂの化合物を得ること；
ｃ）Ｒ７が水素と異なる式Ｉｂ又はＩＩｂの化合物を製造するために、式ＶＩｂ又はＶＩＩｂの化合物を誘導して、式ＶＩｃ又はＶＩＩｃの化合物を得ること；
ｄ）式ＶＩｂ／ｃ又はＶＩＩｂ／ｃの化合物とグアニジンを反応させて、式Ｉｂ又はＩＩｂのアシルグアニジンを得ること；
を含む方法に関する。
【００２９】
式ＶＩＩＩ又は式ＩＸのアニリン類は、好適な溶媒中で、好ましくは、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ又はＮＭＰの様な不活性溶媒中で、例えば、メタン塩化スルホニルの様な塩化スルホニルと、例えば、トリエチルアミンの様な塩基の存在下で、−３０℃と１００℃の間の温度で、好ましくは０℃と６０℃の間の温度でスルホン化される。これにより、式Ｘ若しくはＸＩのモノスルホン化アニリン、又は対応するビススルホン化アニリン、又は両者の混合物が得られる。
【００３０】
ビススルホン化アニリン又は両者の混合物の場合、スルホニル基の脱離は、好適な求核剤、好ましくは、例えば、ＮａＯＨ水溶液の様なアルカリ水溶液を用いて、室温と１２０℃の間の温度での加水分解により行われる。
【００３１】
式Ｘ及びＸＩの化合物は、好適な溶媒中で、好ましくは、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＳＯの様な双極性非プロトン溶媒中で、例えば、Ｋ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3の様な無機塩基の助剤を用居て、又は、例えば、 トリエチルアミン若しくはＴＢＴＭＧの様な有機塩基の助剤を用いて、０℃と使用する溶媒の沸点間の温度で脱プロトン化され、次いで、０℃と使用する溶媒の沸点間の温度で、好ましくは、室温と１６０℃間の温度での求核的芳香族置換反応において、式Ｖの求電子芳香族化合物との反応が行われ、式ＶＩｂ又はＶＩＩｂの化合物を得る。
【００３２】
任意の誘導体を得るために、一般式ＶＩｂ又はＶＩＩｂの化合物は、初めに、例えば、ＮａＨの様な無機塩基を用いて、又は、例えば、ＴＢＴＭＧの様な有機塩基を用いて、−３０℃と８０℃間の温度で、好ましくは室温で脱プロトン化され、次いで、例えば、ヨウ化メチル又はメタン塩化スルホニルの様な好適な求電子剤と、−３０℃と８０℃の間の温度で、好ましくは室温で反応させ、式ＶＩｃ又はＶＩＩｃの誘導体を得る。
【００３３】
式ＶＩｂ／ｃ又はＶＩＩｂ／ｃのエステル類は、例えばＲ７が水素である場合、例えば、メタノール又はエタノールの様な好適な溶媒中に溶解し、続いて、例えば、ＮａＯＨ水溶液の様な水溶性アルカリ溶液を加えることにより加水分解し、カルボン酸類を得る。反応混合物は、−３０℃から溶媒の沸点の温度で、好ましくは、室温で反応させる。
【００３４】
カルボン酸類を当業者に公知の活性化方法の一つを用いて、好ましくはＣＤＩを用いて、不活性溶媒中で、好ましくは、ＤＭＦ又はＮＭＰ中で、−３０℃と１００℃の間の温度で、好ましくは室温で、初めに活性化し、続いて、好ましくは、塩化グアニジニウムとＫＯｔＢｕから生成したグアニジント、ＤＭＦ又はＮＭＰ中で、０℃と１００℃の間の温度で、好ましくは室温と８０℃間の温度で反応させ、式Ｉｂ又はＩＩｂのアシルグアニジンを得る。
【００３５】
更に別の可能性は、又、式ＶＩｂ／ｃ又はＶＩＩｂ／ｃのエステルを、スキーム１に記載される様に、遊離のグアニジン塩基、又は、好ましくは塩化グアニジンと、塩基の存在下で直接反応させて、式Ｉｂ又はＩＩＢのアシルグアニジンを得る方法である。
【００３６】
式ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＶの出発化合物は市販品を入手することができ、又は当業者に公知で文献に記載された方法と同様にして製造することができる。
【００３７】
本発明は、更に、ＸがＳ（Ｏ）kkである、式Ｉ又はＩＩの化合物、及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩を製造するための方法であって、以下のスキーム３：
【化５】
【００３８】
ここで、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’Ｒ４及びｋｋは、上記の意味を有し；そして、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ８は、水素又は炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキルである；
に示されるように、
ａ）式ＸＩＩ又はＸＩＩＩのチオフェノールを式Ｖの芳香族化合物と反応させて、式ＶＩｅ又はＶＩＩｅの化合物を得ること；
ｂ）ｋｋが０とは異なる式Ｉｃ又はＩＩｃの化合物を製造するために、式ＶＩｅ又はＶＩＩｅの化合物を酸化して、式ＶＩｆ又はＶＩＩｆの化合物を得ること；及び
ｃ）式ＶＩｅ／ｆ又はＶＩＩｅ／ｆの化合物をグアニジンと反応させて、式Ｉｃ又はＩＩｃのアシルグアニジンを得ること；
を含む方法に関する。
【００３９】
式ＸＩＩ又はＸＩＩＩのチオフェノール類は、好適な溶媒中で、好ましくは、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＳＯの様な、双極性非プロトン溶媒中で、例えば、Ｋ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3の様な無機塩基を用いて、又は、例えば、トリエチルアミン又はＴＢＴＭＧの様な有機塩基を用いて、０℃と使用する溶媒の沸点間の温度で脱プロトン化され、次いで、０℃と使用する溶媒の沸点間の温度で、好ましくは、室温と１５０℃の間の温度で行われる求核的芳香族置換反応において、式Ｖの求電子芳香族化合物と反応し、式ＶＩｅ又はＶＩＩｅの化合物を得る。
【００４０】
ｋｋが零の場合、式ＶＩｅ又はＶＩＩｅのエステル類は、続いて遊離のグアニジン塩基又は塩化グアニジンと塩基の存在下で反応させることができ、スキーム１において上記した様に、式Ｉｃ又はＩＩｃノアシルグアニジンを得る。
【００４１】
ｋｋが１又は２である場合、式ＶＩｆ又はＶＩＩｆの化合物を任意に酸化するためは、式ＶＩｅ又はＶＩＩｅのチオエーテルを、−３０℃と溶媒沸点間の温度で、好ましくは室温で、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2の様な不活性溶媒中に溶解し、過酸化物誘導体、好ましくはｍＣＰＢＡと化学量論的に反応させ、式ＶＩｆ又はＶＩＩｆのスルホキシド又はスルホンを得る。この方法で得た式ＶＩｆ又はＶＩＩｆのエステル類は、スキーム１で記載した様に、塩基の存在下で、遊離のグアニジン塩基又は塩化グアニジニウムと反応させ、式Ｉｃ及びＩＩｃのアシルグアニジンを得る。
【００４２】
Ｒ８がアルキルである式ＶＩｅ／ｆ又はＶＩＩｅ／ｆのエステル類は、又、初めにカルボン酸に加水分解され、続いて、好ましくは活性化剤の存在下でグアニジンと反応させて、式Ｉｃ又はＩＩｃのアシルグアニジンを得ることができる。
【００４３】
式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ及びＶの出発化合物は、市販品を入手することができ、又は当業者に公知の文献に記載された方法と同様にして製造することができる。例えば、式ＸＩＩ及びＸＩＩＩの化合物は、Ｒｕｎｄｅｌ，Ｗｏｌｆｇａｎｇ；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６８），１０１（８），２９５６と同様にして製造することができる。
【００４４】
本発明は、更に、Ｘが直接連結している式Ｉ又はＩＩの化合物、及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩を製造するための方法であって、以下のスキーム４：
【化６】
【００４５】
ここで、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’及びＲ４は上記の意味を有し；そして、
Ｙ及びＹ’は、互いに独立に、Ｃｌ、Ｂｒ又Ｉであり；
Ｒ８は、水素又は炭素原子を１、２、３又は４個含むアルキルである；
に示されるように、
ａ）式ＸＩＶ又はＸＶのハロゲン化物を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応で式Ｖａの安息香酸エステルとカップリングさせ、式ＶＩｇ又はＶＩＩｇのビフェニル誘導体を得ること；及び
ｂ）式ＶＩｇ及びＶＩＩｇの化合物をグアニジンと反応させて、式Ｉｄ又はＩＩｄのアシルグアニジンを得ること；
を含む方法に関する。
【００４６】
式ＸＩＶ又はＸＶのペンタフルオロスルファニルアリールハライドは、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応で式Ｖａの安息香酸エステルとカップリングする。この目的の為に、対応するアリールボロン酸は、最初は当業者に公知の方法で式ＸＩＶ又はＸＶのハライドから製造される。又は、アリールボロン酸は、例えば、式ＸＶＩ：
【化７】
の化合物を用いて、反応中間体として製造される。
【００４７】
この目的のために、ペンタフルオロスルファニルアリールのハロゲン化物を式ＸＶＩのビス（ピナコラト）ジボロン及び、例えば、Ｋ2ＣＯ3の様な塩基、及び、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2の様な触媒と一緒に、好適な溶媒中で、好ましくはＤＭＦ又はＮＭＰ中で、室温と１２０℃の間の温度で、好ましくは６０℃から１００℃の温度で攪拌する。次いで、この反応混合物を式Ｖａのエステルと、室温と１２０℃の間の温度で、好ましくは６０℃と１００℃の間の温度で反応させ、式ＶＩｇ又はＶＩＩｇのビフェニル誘導体を得る。この様な方法で得られる一般式ＶＩｇ及びＶＩＩｇのエステル類を、スキーム１に記載した様に反応させ、式Ｉｄ又はＩＩｄのアシルグアニジンを得る。
【００４８】
式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ及びＶａの出発化合物は市販品を入手することができ、又は当業者に公知で文献に記載された方法と同様にして製造することができる。
【００４９】
製品及び／又は中間体の反応処理、及び必要により精製は、抽出、クロマトグラフィー又は結晶化及び通常の乾燥の様な従来の方法で行われる。
【００５０】
本発明は、又、式ＶＩ及びＶＩＩ：
【化８】
ここで、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＸは、上記の意味を有し；そして、
Ｒ８は、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキルである；
の前駆体及びそれらの塩、及び、例えば、式Ｉ又はＩＩの化合物、及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の様な、活性医薬成分を製造するための合成中間体としてのそれらの使用も包含する。
【００５１】
式Ｉ及びＩＩのペンタフルオロスルファニルフェニル−置換ベンゾイルグアニジンは、一般的に弱塩基であり、酸と結合して塩を形成することができる。好適な酸付加塩は、特に全てが薬理学的に許容される酸の塩であり、例えば、ハロゲン化物特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００５２】
式Ｉ及びＩＩの化合物は、置換アシルグアニジンであり、細胞性のナトリウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体、ＮＨＥ）、特にＮＨＥ１サブタイプを阻害する。
【００５３】
既知のＮＨＥ阻害剤と比較して、本発明の化合物は、極めて高いＮａ+／Ｈ+交換の阻害活性、改善したＡＤＭＥＴ特性、例えば、より長期のＳ９安定性（肝臓での安定性、酵素分解に対する安定性）及び長い生体内半減期を有することで際立っている。それらは更に良好な吸収特性及び高い生体利用効率を示す。
【００５４】
式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、ＮＨＥ阻害特性を有するため、ＮＨＥの活性化又は活性化されたＮＨＥによって起こる病気及びＮＨＥが関連した損傷によって二次的に起こる病気の予防及び治療に好適である。
【００５５】
ＮＨＥ阻害剤は、主として細胞性ｐＨ制御を経由して作用するため、一般に細胞内ｐＨを制御する他の化合物、炭酸脱水酵素群（carbonic anhydratase enzyme group）の阻害剤である好適な併用パートナー、重炭酸ナトリウム共輸送体（ＮＢＣ）又はナトリウム依存性の塩酸塩−重炭酸塩交換体（ＮＣＢＥ）等の重炭酸イオン輸送システム阻害剤、及び他のＮＨＥサブタイプに阻害作用を有するＮＨＥ阻害剤との併用は有益である。その理由は、それらを介して本明細書に記載のＮＨＥ阻害剤の薬理学的なｐＨ制御作用を増強又は調節することができるからである。
【００５６】
本発明の化合物の使用は、獣医学及びヒトの医学における急性及び慢性の病気の予防及び治療に関する。
【００５７】
従って、本発明のＮＨＥ阻害剤は、虚血及び再潅流によって起こる病気の治療に好適である。
【００５８】
本明細書に記載の化合物は、その薬理学的特性から抗不整脈薬として好適である。その心臓保護要素のおかげで、式Ｉ及びＩＩ並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、心筋梗塞の予防及び心筋梗塞の治療並びに狭心症の治療のために極めて好適であり、それらの場合においても、虚血で誘導される損傷の進行の病態生理学的過程、特に虚血で誘導される心不整脈の誘発を、予防的に阻止するか又は著しく低減させる。本発明に基づく式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、細胞性のＮａ+／Ｈ+交換機構を阻害し病理学的な低酸素状態及び虚血状態に対する防護効果があるため、全ての急性又は慢性の虚血で誘導される損傷、或いはそれらにより一次的又は二次的に誘導される病気の治療薬として使うことができる。
【００５９】
本発明は、又、外科的介入用のための医薬品としての使用に関する。従って、本化合物は、臓器移植手術の期間中に使用することができて、臓器の提供者から摘出する前及び摘出中の臓器を保護するためと、摘出後の、例えば生理的浴液を用いた処理又はその中での保存、及び受容する生体までの移送期間の臓器の保護の両者に使用することができる。
【００６０】
本発明の化合物は、同様に、血管形成の外科的介入を、例えば末梢の器官及び脈管のみならず心臓に実施する場合に、予防的効果を有する有益な医薬品である。
【００６１】
本発明の化合物は、生命にかかわる不整脈の治療に対して格別に有効な医薬品であることが明らかになった。心室細動が止まり、生理学的な洞律動が回復する。
【００６２】
ヒトの組織及び器官、特に心臓のＮＨＥ１阻害剤は、虚血及び再潅流によって起きる損傷に対してのみではなく、特に癌治療及び自己免疫疾患の治療に使用されるような医薬品の細胞毒性に対しても効果的な防護作用があるため、式Ｉ及びＩＩ並びに薬学的に許容されるそれらの塩との併用投与は前記の医薬品の細胞毒性、特に心臓毒性の副作用を抑えるのに好適である。ＮＨＥ１阻害剤との併用投薬で細胞毒性特に心臓毒性が低減されるため、細胞毒性のある治療薬の投与量を増加させること、及び／又は、そのような医薬品を用いる投薬療法の期間を延長させることが可能になる。この様な細胞毒性療法の治療メリットは、ＮＨＥ阻害剤との併用により著しく増大させることができる。
【００６３】
更に、本発明の式Ｉ及びＩＩのＮＨＥ１阻害剤並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、心臓障害を起こす甲状腺ホルモンの過剰生産、即ち、甲状腺中毒症がある場合、又は外部から甲状腺ホルモンを供給する場合に使うことができる。式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、従って、心臓毒性のある医薬品を使う治療法の改善に好適である。
【００６４】
虚血で誘導される損傷に対するそれらの防護作用に準ずれば、本発明の化合物は、又、神経系、特に中枢神経系の虚血、例えば、脳梗塞又は脳浮腫を治療する医薬品としても好適である。
【００６５】
式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、又、中枢神経系の過剰興奮で誘導される病気及び疾患の治療並びに予防、特に癲癇性の疾患、中枢的に誘導される間代性及び緊張性痙攣、精神的なうつ状態、不安障害及び精神病の治療に好適である。これらの場合、本明細書に記載のＮＨＥ阻害剤は、単独で、又は他の抗癲癇活性を有する物質又は抗精神病活性成分或いは炭酸脱水酵素阻害剤の、例えば、アセタゾールアミドとの併用で、及び他のＮＨＥ阻害剤又はナトリウム依存性塩酸塩−重炭酸塩交換体（ＮＣＢＥ）の阻害剤と併用して使うことができる。
【００６６】
本発明の式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、更に同じように、ある種のショック、例えば、アレルギー性、心臓性、血液量減少性及び細菌性ショック等のショックの治療に好適である。
【００６７】
式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、ＮＨＥ阻害剤としてそれ自体で血小板凝集を阻害するため、同じように血栓性の疾患の予防及び治療に用いることができる。それらは、更に、虚血及び再潅流の後に発生する、炎症性及び凝固性のメディエータの、特にフォン−ヴィルブランド因子及び血栓形成のセクレチン蛋白質の過剰放出を阻害又は防止することができる。その結果として、顕著な血栓形成因子の病原的作用を低減させ除去することができる。従って、本発明のＮＨＥ阻害剤は、例えば遺伝子組み換え又は天然の組織プラスミノーゲンアクチベータ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アセチルサリチル酸、トロンビン・アンタゴニスト、第Ｘａ因子・アンタゴニスト、線維素溶解活性を有する医薬品、トロンボキサン受容体・アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、第ＶＩＩａ因子・アンタゴニスト、クロピドグレル、チクロビジン等の他の抗凝固剤及び／又は血栓溶解活性を有する成分と併用することができる。本ＮＨＥ阻害剤と、ＮＣＢＥ阻害剤及び／又は炭酸脱水素酵素阻害剤の、例えば、アセタゾラミド等との併用は、特に有益である。
【００６８】
本発明に従って使用される式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、更に、例えば線維芽細胞の増殖及び血管平滑筋細胞の増殖に対して、強い細胞増殖抑制作用があることでも際立っている。従って、式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、細胞増殖が一次的又は二次的な原因である疾患に対する治療薬として好適であり、それ故、抗アテローム性動脈硬化剤、慢性腎障害薬及び癌治療薬として使用することができる。
【００６９】
細胞の移動がＮＨＥ阻害剤によって阻止されることを示すことができた。従って、式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、細胞移動が一次的又は二次的な原因である疾患、例えば転移傾向が顕著な癌等に対する貴重な治療薬として好適である。
【００７０】
式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、更に、線維性疾患の発症を遅延又は阻止することで際立っている。それらは、従って、心臓線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症及び他の線維性疾患の優れた治療薬として好適である。それらは、従って、例えば心臓及び前立腺等の臓器肥大並びに過形成の治療に使用できる。それらは、心不全（うっ血性心不全：ＣＨＦ）の予防及び治療、並びに前立腺過形成又は前立腺肥大の治療及び予防に好適である。
【００７１】
本態性高血圧症の患者ではＮＨＥの著しい上昇が起こるので、式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、高血圧症及び心臓血管性疾患の予防及び治療に好適である。その場合に、それらの化合物は、単独で又は好適な併用及び処方のパートナー物質と共に、高血圧症及び心臓血管性疾患の治療に使うことができる。従って、例えば、それらは１つ又はそれ以上のチアジド様の作用を有する利尿薬、ループ利尿薬、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、ポリチアジド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、ブメタニド、アミロリド、トリアムテレン、スピロノラクトン又はエプレロン等のアルドステロン及び仮性アルドステロン・アンタゴニストと併用することができる。本発明のＮＨＥ阻害剤は、更に、ベラパミル、ジルチアゼム、アムロジピン又はニフェジピン等のカルシウムチャンネル遮断剤、及び、例えばラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリル又はカプトプリル等のＡＣＥ阻害剤と併用することができる。更に有益な併用剤としては、メトプロロール、アルブテロール等のベータ遮断剤；ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン等のアンギオテンシン受容体及びその受容体サブタイプのアンタゴニスト；オマパトリラート；ゲモパトリラート；エンドセリン・アンタゴニスト；レニン阻害剤；アデノシン受容体・アゴニスト；グリベンクラミド、グリメピリド、ジアゾキシド、クロマカリム、ミノキシジル及びその誘導体等のカリウムチャンネル阻害剤及び活性化剤；ミトコンドリアＡＴＰ感受性カリウムチャンネル（ｍｉｔｏＫ（ＡＴＰ）ｃｈａｎｎｅｌ）活性化剤、Ｋｖ１.５（電位依存性カリウムイオン・チャンネル、Ｋｖ１.５）の阻害剤等がある。
【００７２】
ＮＨＥ１阻害剤は顕著な抗炎症作用があり、従って抗炎症剤として使用できることが明らかにされた。炎症メディエータ放出の阻害は、この関連では特筆すべきことである。従って、本化合物は、慢性及び急性の炎症性疾患の予防又は治療に単独で或いは抗炎症剤との併用で使うことができる。優先的に使用される併用パートナーはステロイド性及び非ステロイド性の抗炎症剤である。ＮＨＥ１阻害剤は、又、原虫による病気、マラリア及び家禽のコクシジウム症の治療に使うことができる。
【００７３】
ＮＨＥ１阻害剤は、更に、血清リポ蛋白質に対して有益な作用を示すことが見出されている。高リポ蛋白血症と呼ばれる過剰に高い血液脂肪濃度は、一般に動脈硬化性の血管障害、特に冠状動脈性心臓病に進行する本質的な危険因子を指すものと理解されている。従って、上昇した血清リポ蛋白質の低減化は、アテローム硬化性病変の予防及び軽減のために格別な重要性を有する。血清総コレステロール量の低減に加え、この総コレステロールに対する特定の粥腫発生性脂質画分、特に低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）及び超低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）の比率を低下させることは、これらの脂質画分が粥腫発生の危険因子であるため、とりわけ重要である。それに反して、冠状動脈性心臓病に対する予防的な機能は、高密度リポ蛋白質が果たしている。従って、脂質低下薬は全コレステロール値を低下させるだけでなく、特に、血清のＶＬＤＬ及びＬＤＬ画分も低下させ得るはずである。現在、ＮＨＥ１阻害剤は、血清脂質濃度に影響を与えることに関連する、治療的に利用可能な性質を有することが見出されている。従って、それらは、例えばコレステロール及び脂質の多い食物の多量摂取、又は、例えば遺伝的な高脂血症等の病理学的代謝変調によって上昇が認められる、ＬＤＬ及びＶＬＤＬの血清濃度を著しく低下させる。それ故、それらは、原因となる危険因子を排除することにより、アテローム性硬化病変の予防及び軽減のために使うことができる。
【００７４】
本明細書に挙げたものには、本来の高脂血症だけでなく例えば糖尿病に合併して起こるある種の二次的な高脂血症も含まれる。更に、式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、代謝系の異状によって誘導される梗塞を著しく減少させ、特に誘導される梗塞のサイズ及びその重症度を著しく低減させる。
【００７５】
それ故、上記の化合物は、高コレステロール血症の治療；アテローム形成を阻止する医薬品の製造；アテローム性動脈硬化症の予防及び治療用の医薬品の製造、コレステロール濃度の上昇により誘導される病気の予防及び治療用の医薬品の製造、内皮機能障害により誘導される病気の予防及び治療用の医薬品の製造、アテローム性動脈硬化症により誘導される高血圧症の予防及び治療用の医薬品の製造、アテローム性動脈硬化症により誘導される血栓症の予防及び治療用の医薬品の製造、高コレステロール血症及び内皮機能障害により誘導される虚血性損傷並びに虚血後再潅流損傷の予防及び治療用の医薬品の製造、高コレステロール血症及び内皮機能障害により誘導される心臓肥大及び心筋症、並びにうっ血性心不全（ＣＨＦ）の予防及び治療用の医薬品の製造、高コレステロール血症及び内皮機能障害により誘導される冠攣縮性狭心症及び心筋梗塞の予防及び治療用の医薬品の製造、血圧降下剤、好ましくはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びアンギオテンシン受容体・アンタゴニストとの併用で上記疾患を治療する医薬品の製造に優先的に使用される。式Ｉ及びＩＩのＮＨＥ阻害剤並びに薬学的に許容されるそれらの塩の、血液脂肪を低下させる活性成分、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、ロバスタチン又はプラバスタチン）との併用は、後者が脂質低下効果をもたらし、その結果式Ｉ及びＩＩのＮＨＥ阻害剤並びに薬学的に許容されるそれらの塩の脂質低下特性が増大し、少ない活性成分の使用で効果が強まる好ましい併用であることが分かる。
【００７６】
従って、式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、種々の起源の内皮損傷に対して効果的に防護するように働く。この様に内皮機能障害の症候群から脈管を防護するということは、式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩が、冠攣縮性狭心症、末梢血管障害、特に間欠性跛行、粥腫発生及びアテローム性動脈硬化、左心室肥大及び拡張型心筋症、並びに血栓性疾患の予防及び治療のための重要な医薬品であることを意味する。
【００７７】
更に、式Ｉ及びＩＩのベンゾイルグアニジン並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、インシュリン非依存性の糖尿病（ＮＩＤＤＭ）のインシュリン耐性を抑制して治療するのに好適であることが見出されている。これに関して、抗糖尿病活性及び本発明の化合物の効果の質を高めるために、それらを、メトホルミン等のビグアニドと、グリブリド、グリメプリド、トルブタミド等抗糖尿病性のスルホニル尿素と、グルコシダーゼ阻害剤と、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン等のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）・アゴニストと、違った投与形態のインシュリン製剤と、ＤＢ４阻害剤と、インシュリン増感剤と又はメグリチニドと併用することは有益である。
【００７８】
急性の抗糖尿作用の他に、式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、糖尿病の後期合併症の発症を妨げるため、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症及び他の糖尿病が原因で起こる疾患の予防及び治療のための医薬品として使用することができる。これに関して、それらは、ＮＩＤＤＭ治療のすぐ下に記載した抗糖尿病薬と併用することが有利である。有益なインシュリン剤形との併用は、この関連において特に重要である。
【００７９】
本発明の式Ｉ及びＩＩのＮＨＥ阻害剤並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、急性の虚血事象及びそれに続く同等に急性ストレスがかかる再潅流の事象に対する防護作用以外に、急性の灌流低下状態とは関係なく、哺乳生物全体で長期間に進行する老化過程の徴候に付随し、正常な非虚血条件で起こる病気や疾患の治療に使用することができる直接的な作用を有する。これらの病理学的な疾病、傷病及び死等の長い加齢期間を経て誘導される老化の徴候は、現在はＮＨＥ阻害剤による治療に任せることができるが、本質的に生きた器官及びその機能の老化に関連した変化によって起こる病気及び疾患であり、老化する生物において重要性が増している。
【００８０】
加齢に関連した機能的障害又は加齢に関連した器官磨耗の出現に結びつく疾患は、例えば、収縮及び緩和反応に対する血管の不適切な応答及び反応性である。収縮及び緩和の刺激に対する血管の反応は、心臓血管系即ち生命及び健康の本質的な作用であり、その加齢に関連した減退は、ＮＨＥ阻害剤によってかなり除かれるか又は低減させることができる。脈管の反応性を維持させる１つの重要な機能及び方法は、内皮機能不全の加齢に関連した進行の遮断又は妨害であり、その進行はＮＨＥ阻害剤によって極めて高度に排除することができる。式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、従って、内皮機能不全の加齢に関連した進行、特に間欠性跛行の治療又は予防のために極めて好適である。
【００８１】
加齢の過程を特徴づけるもう１つの例は、心臓の収縮力の減退及び必要なポンプ出力に対する心臓の適応性の減退である。加齢進行の結果としての心臓の能力減退は、とりわけ心筋組織内への結合組織の堆積によって起こり、殆どの場合心機能不全につながる。この結合組織の堆積は、心臓重量の増加、心臓の肥大及び制限された心臓機能によって特徴付けられる。驚くべきことに、この様な心臓器官の加齢はほぼ完全に阻止することができる。式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、従って、心不全、うっ血性心不全（ＣＨＦ）の治療及び予防のために極めて好適である。
【００８２】
既に発症している種々の形態の癌の治療は既に公知であるのに対して、非常に驚くべきことに、増殖性を阻害することによって既に発症している癌を治癒できるだけでなく、ＮＨＥ阻害剤により、加齢に関連する癌発生の予防及び高い有意性の遅延が認められることである。特に注目すべき発見は、或る種の癌だけでなく、加齢の結果として発症する全ての器官の疾患が、抑制されるか、又は高い有意性を持って発症が遅延されることである。式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、従って、加齢に関連するタイプの癌の治療、及び、特に予防のために極めて好適である。
【００８３】
ＮＨＥ１阻害剤による加齢に関連した疾患の発症の遅延は、心臓、脈管、肝臓等を含む調査した全ての器官において、通常の統計的な範囲を超えた非常に顕著な時間の移動の遅延が認められるだけでなく、高齢者の癌の発症においても高い有意性を持つ遅延が認められる。それどころか、今日まで他の医薬品グループ又は天然物では達成できなかった様な驚くべき寿命の延長が起こる。ＮＨＥ阻害剤が有するこのユニークな作用によって、活性成分をヒト及び動物に単独で使用すること以外に、ＮＨＥ阻害剤を、他の積極的な原理、方法、物質、及び老人病学で使われ、異なった作用機序を有する天然物と併用することが可能になる。その様な部類の老人病学の療法に用いられる活性成分は、特にビタミン類及び酸化防止活性を有する物質である。カロリー負荷又は食物摂取と老化過程の間には相関関係があるため、例えば食欲抑制剤との併用等の食事手段をとることができる。同様に、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン受容体・アンタゴニスト、利尿薬、Ｃａ2+チャンネル遮断剤等の高血圧薬又はコレステロール低下薬等の代謝正常化薬との併用が考えられる。式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩は、従って、加齢に関連する組織変化を予防し、質の高い生活を保って長生きするために極めて好適である。
【００８４】
本発明の化合物は、多くの疾患（本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病等）において、例えば赤血球、血小板又はリンパ球等の容易に計測可能な細胞内で増加が認められる、細胞性ナトリウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の効果的な阻害剤である。従って、例えば異なるタイプの高血圧症の判定と区別だけでなく、アテローム性動脈硬化症、糖尿病及び糖尿病の後期合併症、増殖性疾患等を判定し区別する診断薬としての使用においても、本発明に従って用いられる化合物は簡単で優れた科学的手段である。
【００８５】
又、特許請求される発明は、ヒト、獣医又は植物保護のために使用する薬品であり、式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩の有効量、共存させる薬学的に許容される担体及び添加剤、単独使用又は他の活性医薬成分又は医薬品との併用を含む。
【００８６】
式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩を含む医薬品は、この関連において、例えば経口的に、非経口的に、静脈内に、直腸的に、経皮的に又は吸入によって投与することができるが、疾患特有の性質に依存した投与が好ましい。式Ｉ及びＩＩの化合物は、獣医用及びヒト用医薬品の両者において、単独で又は医薬賦形剤と併せて使うことができる。本医薬品は、一般に、単位投与量当たり０.０１ｍｇから１ｇの量の式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【００８７】
目的とする医薬製剤に好適な賦形剤について、当業者は、彼らの専門知識として精通している。溶媒、ゲル化剤、坐剤の基材、錠剤の賦形剤及び他の活性成分担体の他に、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、香味料、保存料、可溶化剤又は色素を使うことができる。
【００８８】
経口投与用の形態にするために、本活性物質をこの目的に好適な担体、安定化剤又は不活性な希釈剤等の添加剤と混合し、従来の方法で好適な剤形、例えば錠剤、コーティング錠剤、硬カプセル剤、水性、アルコール性又は油性の液剤等に変換される。使用できる不活性担体の例には、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコース又は澱粉、特にコーンスターチがある。更に、乾性顆粒及び湿性顆粒に製造することは可能である。好適な油性の担体又は溶剤は、ひまわり油又は魚肝油等の植物性又は動物性の油である。
【００８９】
皮下、筋肉内又は静脈内投与のためには、使用する本活性物質は、必要に応じてこの目的に慣例的に使われる物質、例えば可溶化剤、乳化剤又は他の賦形剤を用いて、溶液、懸濁液又は乳剤に変換される。好適な溶剤の例には、水、生理食塩水、又は例えば、エタノール、プロパノール及びグリセリン等のアルコール類、並びにグルコース又はマンニトール溶液等の糖溶液、或いは前記の種々の溶剤の混合液がある。
【００９０】
エアゾール剤又はスプレー剤の形態で投与するための好適な医薬製剤は、例えば式Ｉ及びＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩を薬学的に許容される溶剤、例えば特にエタノール又は水、或いはそれらの混合液に溶かした溶液、懸濁液又は乳剤である。製剤には、又、必要に応じて界面活性剤、乳化剤及び安定化剤、並びに噴射用のガスが含まれる。この様な製剤は、通常、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度の活性成分を含む。
【００９１】
投与する式Ｉ及びＩＩの活性成分の用量及び投与頻度は、使用する化合物の活性力価と作用持続性；更に又、治療する疾患の性質と重症度及び治療される哺乳類の性差、年齢、体重及び個体の感応性に依存する。
【００９２】
平均的には、体重が約７５ｋｇの患者の、式Ｉ及び／又はＩＩの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の１日投与量は、少なくとも０.００１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇ体重から、最大で１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重である。疾患の急性発作に対して、例えば心筋梗塞に罹った直後は、高用量の、例えば１日４回までの単回投与が必要になる。特に、例えば梗塞が起きて集中治療室にいる患者には、静脈内投与で１日８００ｍｇまでが必要になる。１日投与量は、複数回、例えば４回までの単回投与に分割することができる。
【００９３】
略語表：
ＡＤＭＥＴ：吸収・分布・代謝・排泄・毒性
ビス（ピナコラト）ジボロン：４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン
ＣＤＩ：ジイミダゾール−１−イルメタノン
ＤＩＰ ： ジイソプロピル エーテル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＡ：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
ｅｑ．：当量
ＨＥＰ：ｎ−ヘプタン
ＨＯＡｃ：酢酸
ＫＯｔＢｕ：カリウム２−メチルプロパン−２−オラート
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｐ：融点
ｍＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸
ＭＴＢ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＮＭＰ：１−メチルピロリジン−２−オン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２： ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド−塩化メチレン錯体（１：１）
ＲＴ：室温
ＴＢＴＭＧ：Ｎ”−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン
【実施例１】
【００９４】
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）ベンゾイル］グアニジン
【化９】
【００９５】
ａ）３−ペンタフルオロスルファニルフェノール
【化１０】
３−ペンタフルオロスルファニルアニリン（５.０ｇ）を、３５％Ｈ2ＳＯ4水溶液（５０ｍｌ）に懸濁した。次いで、０℃で、ＮａＮＯ2（１.５７ｇ）を水（５ｍｌ）に溶かした溶液を１０分間に亘って滴下した。混合物を０℃で４０分間撹拌した。次いで、水（５０ｍｌ）にＣｕ（ＮＯ3）2（８.５６ｇ）を溶かした溶液を０℃に冷却し、この懸濁液に加えた。その後すぐに、Ｃｕ2Ｏ（３.２６ｇ）を加えた。直ちに顕著なガスの発生が見られた。ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で各々３回抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。ＤＩＰと短いシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、フェノール（３.５ｇ）を無色の油状物質として得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ＝１：１０）＝０.１５、ＭＳ（ＥＩ）：２２０。
【００９６】
ｂ）５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）安息香酸メチル
【化１１】
４−フルオロ−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル（６００ｍｇ）、３ペンタフルオロスルファニルフェノール（７００ｍｇ）及びＣｓ2ＣＯ3（１.６ｇ）を無水ＤＭＦ（４ｍｌ）中、１００℃で３時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却してＥＡ（１００ｍｌ）で希釈し、各回２０ｍｌの水で３回洗浄した。残留物をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した後、ＤＩＰトシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーで分離した。無色の油状物質（３００ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＤＩＰ）＝０.２７、ＭＳ（ＥＳ+）：４４６。
【００９７】
ｃ）Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）ベンゾイル］グアニジン
塩化グアニジン（３８５ｍｇ）を無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＫＯｔＢｕ（３７７ｍｇ）と一緒に室温で３０分間撹拌した。この懸濁液に、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）安息香酸メチル（３００ｍｇ）を加え、室温で５時間放置した。混合物をＥＡ（３０ｍｌ）で希釈し、各回５ｍｌの水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１の溶媒とシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで分離した。無色の非晶質固体（２００ｍｇ）を得た。ＤＩＰ／ＭＴＢ＝３：１の溶媒から再結晶し、ｍｐ＝１６６〜１６８℃の無色の結晶を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１）＝０.２６、ＭＳ（ＥＳ+）：４７３。
【実施例２】
【００９８】
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）ベンゾイル］グアニジン
【化１２】
実施例２の標題の化合物を、実施例１と同様の方法で合成した。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１）＝０.２６、ＭＳ（ＥＳ+）：４７３。
【実施例３】
【００９９】
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルファニル）ベンゾイル］グアニジン
【化１３】
【０１００】
ａ）４−ペンタフルオロスルファニルチオフェノール
【化１４】
４−ペンタフルオロスルファニルアニリン（３.０ｇ）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、３５％硫酸水溶液（３０ｍｌ）を加えた。その後、０℃で、水（８ｍｌ）中にＮａＮＯ2(１.０ｇ)を含む溶液を加え、その混合物を０℃で１０分間攪拌した。この様にして得られたジアゾニウム塩溶液をＮａ2Ｓ2溶液（０.６１ｇの硫黄を、４.４ｇのＮａ2Ｓと１.０ｇのＮａＯＨを３０ｍｌの水に溶解することにより製造した）に、 ５０から６０℃で徐々に加えた。混合物を６０℃で３０分間攪拌した。冷却後ジエチルエーテル（３００ｍｌ）で抽出し、その後、１０％ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した後の残留物を、無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で回収した。ＬｉＡｌＨ4（０.５２ｇ）を０℃でこの溶液に１度に加え、それから室温で１時間撹拌した。反応混合物に注意深く１０％ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）を加え、そしてエーテル相をＮａＣｌの飽和水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。残留物をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した後、ＨＥＰ／ＤＩＰ＝１：１の溶媒とシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで分離し、無色の油状物質（２８０ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＤＩＰ／ＨＥＰ＝１：１）＝０.７３。
【０１０１】
ｂ）５メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルファニル）安息香酸メチル
【化１５】
４ペンタフルオロスルファニルチオフェノール（０.２８ｇ）、４ブロモ−５メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル（０.３６ｇ）及びＫ2ＣＯ3（０.３３ｇ）を無水ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解し、１１０℃で２時間攪拌した。次いで、反応混合物に水（１００ｍｌ）を注ぎ、各回１００ｍｌのＥＡで２回抽出した。その後、ＥＡ相を各回３０ｍｌの水で２回洗浄した。残留物をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した後、ＣＨ2Ｃｌ2／ＤＩＰ＝１：２の溶媒とシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで分離し、無色の泡状体（３２０ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＣＨ2Ｃｌ2／ＤＩＰ＝１：２）＝０.８５。
【０１０２】
ｃ）Ｎ−［５メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルファニル）ベンゾイル］グアニジン
ＫＯｔＢｕ（４１ｍｇ）及び塩化グアニジニウム（４２ｍｇ）を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中で、室温で３０分間攪拌した。その後、無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中の５メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルファニル）安息香酸メチル（３４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、次いで水（１０ｍｌ）で希釈し、ｐＨをＨＣｌ水溶液で８に調節した。生成物を吸引濾過した。室温で減圧乾燥し、非晶質の固体（３５ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＥＡ）＝０.１６、ＭＳ（ＥＳ+）：４９０。
【実施例４】
【０１０３】
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルホニル）ベンゾイル］グアニジン
【化１６】
【０１０４】
ａ）５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルホニル）安息香酸メチル
【化１７】
５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルファニル）安息香酸メチル（実施例３ｂ）（１００ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中に室温で溶解し、ｍＣＰＢＡ（１３６ｍｇ）を加えた。室温で２０時間攪拌した後、更に、ｍＣＰＢＡ（５０ｍｇ）を加え、そして、混合物を室温で１時間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈し、その後、初めに各回１０ｍｌのＮａ2ＳＯ3飽和水溶液で２回洗浄し、その後、各回１０ｍｌのＮａ2ＣＯ3飽和水溶液で２回洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。無色の泡状体（１００ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＣＨ2Ｃｌ2）＝０.２９。
【０１０５】
ｂ）Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルホニル）ベンゾイル］グアニジン
ＫＯｔＢｕ（１１４ｍｇ）と塩化グアニジニウム（１１６ｍｇ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中で、室温において３０分間攪拌した。次いで、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルホニル）安息香酸メチル（１００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し、次いで水（１５ｍｌ）で希釈し、ｐＨをＨＣｌ水溶液で８に調節し、生成物を吸引濾過した。室温で減圧乾燥し、非晶質の固体（３０ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＥＡ）＝０.１４、ＭＳ（ＥＳ+）：１０４３（２Ｍ＋Ｈ）+ 。
【実施例５】
【０１０６】
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）ベンゾイル］グアニジン
【化１８】
【０１０７】
ａ）Ｎ−メタンスルホニル−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）メタンスルホンアミド
【化１９】
３−ペンタフルオロスルファニルアニリン（１.５ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2(１００ｍｌ)に溶解し、トリエチルアミン(２.８ｍｌ)を加えた。次いで、メタンスルホニルクロリド（１.６ｍｌ）を室温で徐々に滴下した。室温で２日間放置した後、揮発性成分を減圧下で除去した。残留物をＥＡ（２００ｍｌ）で回収し、各回５０ｍｌの１０％ＮａＨＳＯ4水溶液で３回洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、無色の油状物質（２.３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：３７５。
【０１０８】
ｂ）Ｎ−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）メタンスルホンアミド
【化２０】
Ｎ−メタンスルホニル−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）メタンスルホンアミド（２.３ｇ）をＭｅＯＨ３０ｍｌ中に溶解し、２ＮのＮａＯＨ水溶液（８ｍｌ）を加え、混合物を３時間還流下で加熱した。冷却後、揮発性成分を減圧下で除去し、そして残留物を水（２００ｍｌ）で回収し、不溶性成分を濾別した。濾液をＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１に調節し、次いで２時間攪拌した。生成物を吸引濾過した。黄色を帯びた固体（１.２ｇ）を得た。
ｍｐ＝８０−８２℃、ＭＳ（ＥＩ）：２９７。
【０１０９】
ｃ）５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）安息香酸メチル
【化２１】
Ｎ−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）メタンスルホンアミド（１.０ｇ）、４−フルオロ−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル（０.８ｇ）及びＴＢＴＭＧ（１.４ｍｌ）を無水ＮＭＰ（１０ｍｌ）中に溶解し、１５０℃で７時間攪拌した。混合物をＥＡ（１００ｍｌ）で希釈し、初めに各回３０ｍｌのＮａ2ＣＯ3飽和水溶液で３回洗浄し、次いで、各回３０ｍｌのＮａＨＳＯ4飽和水溶液で３回洗浄した。残留物をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した後、ＤＩＰとシリカゲルを用いてクロマトグラフィーで分離した。樹脂状固体(３７０ｍｇ)を得た。
Ｒf（ＤＩＰ）＝０.２９、ＭＳ（ＥＩ）：４４５。
【０１１０】
ｄ）５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）安息香酸
【化２２】
ＫＯｔＢｕ（４７０ｍｇ）と塩化グアニジニウム（４８０ｍｇ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中で室温において、１時間攪拌した。この懸濁液に、５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）安息香酸メチル（３７０ｍｇ）を加えて、室温で３時間攪拌した。次いで、混合物を７０℃で２時間攪拌した。（アシルグアニジンを生成する）反応は、無視できる程であった。それ故、エステルを２ＮのＮａＯＨの水溶液（１ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加えて、室温で６時間攪拌することにより加水分解した。次いで、揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を水（３０ｍｌ）で回収し、ＨＣｌ水溶液でｐＨを２に調節した。生成物は白色非晶質固体として沈殿したが、濾紙上で再び溶解した。それ故、ＥＡ（３０ｍｌ）に再溶解した。溶媒を減圧下に除去した後、白色泡状体（２３０ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＥＡ）＝０.４７、ＭＳ（ＥＳ-）：４３０。
【０１１１】
ｅ）Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）ベンゾイル］グアニジン
５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）安息香酸（２２０ｍｇ）を無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、次いでＣＤＩ（１０８ｍｇ）を加えた。その後、混合物を室温で６時間攪拌した。塩化グアニジウム（２９０ｍｇ）とＫＯｔＢｕ（２９０ｍｇ）を一緒に無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、室温で３０分間攪拌した。このグアニジン懸濁液に活性化した酸誘導体、イミダゾール−１−イル−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）フェニル］メタノンを加え、そして、室温で２０時間放置した。この反応混合物に、水（５０ｍｌ）を注ぎ、ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝８に調節し、各回３０ｍｌのＥＡで３回抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した後、残留物をＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１とシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで分離した。無色の泡状体（１７０ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１）＝０.１３、ＭＳ（ＥＳ+）：４７３。
【実施例６】
【０１１２】
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）ベンゾイル］グアニジン
【化２３】
【０１１３】
ａ）５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）安息香酸メチル
【化２４】
出発材料を、実施例５ａ）からｃ）と同様の方法で合成した。
【０１１４】
ｂ）５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）安息香酸
【化２５】
５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）安息香酸メチル（７０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、そして、２ＮのＮａＯＨ水溶液（０.１２ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、室温で１６時間放置した。その後、反応混合物に水（５０ｍｌ）を注いで、ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に調節し、室温で３０分間攪拌し、最後に生成物を吸引濾過し、無色の結晶（６６ｍｇ）を得た。
ｍｐ＝１０６〜１０９℃、ＭＳ（ＥＳ-）：４３０。
【０１１５】
ｃ）Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）ベンゾイル］グアニジン
５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）安息香酸（６５ｍｇ）を無水ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（３７ｍｇ）を加えた。そして混合物を室温で４時間放置した。塩化グアニジニウム（８７ｍｇ）とＫＯｔＢｕ（８５ｍｇ）を一緒に、ＤＭＦ（３ｍｌ）中で室温で３０分間攪拌した。この懸濁液に、活性化した酸誘導体であるイミダゾール−１−イル−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）フェニル］メタノンを加えて、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水（８０ｍｌ）を注ぎ、ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝８に調節し、各回２０ｍｌのＥＡで２回抽出した。残留物をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した後、ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１とシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで分離し、無色の泡状体（３２ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１）＝０.３１、ＭＳ（ＥＳ+）：４７３。
【実施例７】
【０１１６】
Ｎ−｛５−メタンスルホニル−２−メチル−４−［メチル−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）アミノ］ベンゾイル｝グアニジン
【化２６】
【０１１７】
ａ）５−メタンスルホニル−２−メチル−４−［メチル−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）アミノ］安息香酸メチル
【化２７】
５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）安息香酸メチル（実施例５ｃ）（１５０ｍｇ）を無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（１３.５ｍｇ）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、ＣＨ3Ｉ（１５μｌ）を注入し、混合物を室温で１８時間放置した。反応混合物に、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（１０ｍｌ）を注ぎ、ＥＡ（４０ｍｌ）で抽出した。続いて、有機相を水（１０ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した後、薄黄色の泡状体（１２０ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＤＩＰ）＝０.２４、ＭＳ（ＥＳ+）：４６０。
【０１１８】
ｂ）Ｎ−｛５−メタンスルホニル−２−メチル−４−［メチル−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）アミノ］ベンゾイル｝グアニジン
ＫＯｔＢｕ（１４６ｍｇ）及び塩化グアニジニウム（１５０ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中で、室温で３０分間攪拌した。次いで、５−メタンスルホニル−２−メチル−４−［メチル−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−アミノ］安息香酸メチル（１２０ｍｇ）を加えて、室温で２時間攪拌し、室温で１５時間放置した。反応混合物に水（５０ｍｌ）を注ぎ、そしてＨＣｌ水溶液でｐＨ＝８に調節した。室温で３０分間攪拌した後、続いて各回２０ｍｌのＥＡで２回抽出した。そして、有機相を、各回５ｍｌの水で２回洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した後、薄黄色の泡状体（５３ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１）＝０.１７、ＭＳ（ＥＳ+）：９７３（２Ｍ＋Ｈ）+。
【実施例８】
【０１１９】
Ｎ−｛５−メタンスルホニル−２−メチル−４−［メチル−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニル）アミノ］ベンゾイル｝グアニジン
【化２８】
実施例８の標題の化合物を、実施例６ａから、実施例７と同様の方法で合成した。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１）＝０.２６、ＭＳ（ＥＳ+）：９７３（２Ｍ＋Ｈ）+。
【実施例９】
【０１２０】
Ｎ−（２−メタンスルホニル−５−メチル−４’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−４−カルボニル）グアニジン
【化２９】
【０１２１】
ａ）１−ブロモ−４−ペンタフルオロスルファニルベンゼン
【化３０】
４−ペンタフルオロスルファニルアニリン（５.０ｇ）を、酢酸（２０ｍｌ）中に溶解し、そして、０℃で飽和ＨＢｒ水溶液を加えた。次いで、水（５ｍｌ）中にＮａＮＯ2（１.９ｇ）を溶解した溶液を徐々に５分間で滴下した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、その後、０℃で、半飽和ＨＢｒ水溶液（２０ｍｌ）中にＣｕＢｒ（６.５ｇ）を懸濁した溶液を一度に加えた。この間窒素が脱離した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温で１時間攪拌した。引続いて各回１００ｍｌのＨＥＰで３回抽出した。その後、ＨＥＰを各回５０ｍｌの飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で２度洗浄した。残留物をＭｇＳＯ4で乾燥後、溶媒を減圧下で除去し、ＨＥＰとシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで分離した。無色の油状物質（１.８ｇ）を得た。
Ｒf（ＨＥＰ）＝０.５０、ＭＳ（ＥＩ）：２８４。
【０１２２】
ｂ）２−メタンスルホニル−５−メチル−４’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−４−カルボン酸メチル
【化３１】
１−ブロモ−４−ペンタフルオロスルファニルベンゼン（１５０ｍｇ）をビス（ピナコラト）ジボロン（１３５ｍｇ）、酢酸カリウム（１５６ｍｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）2(６４ｍｇ)と一緒に、ＤＭＦ（４ｍｌ）中８０℃で２時間撹拌した。次いで、４−ブロモ−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル（１６３ｍｇ）、Ｎａ2ＣＯ3（３３７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2（６４ｍｇ）及び水（２ｍｌ）を加えて、撹拌を８０℃で３時間続けた。冷却後、ＥＡ（５０ｍｌ）で希釈し、そして、各回１０ｍｌの水で２回洗浄した。残留物をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去後、ＤＩＰとシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで分離した。無色の油状物質（１５０ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＤＩＰ）＝０.２８、ＭＳ（Ｃｌ）：４３０。
【０１２３】
ｃ）Ｎ−（２−メタンスルホニル−５−メチル−４’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−４−カルボニル）グアニジン
塩化グアニジニウム（１８６ｍｇ）及びＫＯｔＢｕ（１８２ｍｇ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中、室温で３０分間撹拌した。この懸濁液に、２−メタンスルホニル−５−メチル−４’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−４−カルボン酸メチル（１４０ｍｇ）を加えて、室温で４時間撹拌した。続いて、水（２０ｍｌ）を注いで、ＨＣｌ水溶液でｐＨを８に調節した。次いで、沈澱した生成物を吸引濾過して、白色の結晶（１００ｍｇ）を得た。
ｍｐ＝２３８〜２４０℃、Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１）＝０.３２、ＭＳ（ＥＳ+）：４５８。
【実施例１０】
【０１２４】
Ｎ−（２−メタンスルホニル−５−メチル−３’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−４−カルボニル）グアニジン
【化３２】
実施例１０の標題化合物を、実施例９と同様の方法で合成した。
ｍｐ＝１６９〜１７５℃、Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１）＝０.３２、ＭＳ（ＥＳ+）
：４５８。
【実施例１１】
【０１２５】
Ｎ−（２−メタンスルホニル−５，２’−ジメチル−４’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−４−カルボニル）グアニジン
【化３３】
実施例１１の標題化合物を、実施例９と同様の方法で合成した。
ＭＳ（ＥＳ+）：９４３（２Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２６】
ＮＨＥ阻害の方法
ＮＨＥ−１阻害活性のＩＣ50は、ヒトＮＨＥ−１を発現する遺伝子移入細胞内のｐＨi回収量を測定するＦＬＩＰＲアッセイで測定した。
本アッセイは、底が透明で黒い壁面を持つ９６穴（ウェル）のマイクロタイタープレートを装着したＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレート読み取り装置）で行った。種々のＮＨＥサブタイプを発現する遺伝子移入細胞株（親株のＬＡＰ−１は、突然変異後に選別したため内因性のＮＨＥ活性を持たない）を、前日に、約２５,０００細胞／ウェルの細胞密度で播種した。
移入細胞の増殖用培地（Ｉｓｃｏｖｅ培地＋１０％牛胎児血清）には、更に移入した遺伝子配列の存在を確認するための選択用抗生物質として、Ｇ４１８を添加した。
【０１２７】
実際の試験は、先ず増殖培地を除き、ウェル当たり１００μＬのローディングバッファー（５μＭのＢＣＥＣＦ−ＡＭ、（２’，７’−ビス（カルボキシエチル）−５−（６）−カルボキシフルオレセイン、アセトオキシメチルエステル）を含む２０ｍＭの塩化アンモニウム、１１５ｍＭの塩化コリン、１ｍＭの塩化カルシウム、５ｍＭの塩化カリウム、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び５ｍＭのグルコース；ｐＨ ７.４（水酸化カリウムで調整））を加えた。次に、細胞を３７℃で２０分間インキュベートした。このインキュベーションで蛍光強度がｐＨiに依存する蛍光色素が細胞内に取り込まれ、そして塩化アンモニウムで細胞が僅かに塩基性になる。
非蛍光染料である前駆物質のＢＣＥＣＦ−ＡＭは、エステルとして膜を透過できる。実際の染料のＢＣＥＣＦは膜を透過しないが、エステラーゼによって細胞内に遊離される。
【０１２８】
この２０分間のインキュベーションの後、塩化アンモニウムと遊離のＢＣＥＣＦ−ＡＭを含むローディングバッファーは細胞洗浄装置（Ｔｅｃａｎ Ｃｏｌｕｍｂｕｓ）で３回洗浄して除き、各回の洗浄は４００μＬの洗浄用バッファー（１３３.８ｍＭの塩化コリン、４.７ｍＭの塩化カリウム、１.２５ｍＭの塩化マグネシウム、１.２５ｍＭの塩化カルシウム、０.９７ｍＭのリン酸水素二カリウム、０.２３ｍＭのリン酸二水素カリウム、５ｍＭのＨＥＰＥＳ及び５ｍＭのグルコース；ｐＨ ７.４（水酸化カリウムで調整））で行った。ウェル内の残存液量は９０μＬ（多分５０〜１２５μＬ程度）である。この洗浄工程で遊離のＢＣＥＣＦ−ＡＭが除かれ、細胞外のアンモニウムイオンが除かれることにより、細胞内が酸性（ｐＨiが約６.３〜６.４）になる。
細胞外アンモニウムイオン（ＮＨ4+）の除去及び次の急速なアンモニア（ＮＨ3）の細胞膜通過により、細胞内アンモニウムイオン（ＮＨ4+）のアンモニア（ＮＨ3）とプロトン（Ｈ+）の平衡が壊わされ、結果的に洗浄工程が細胞内にプロトン（Ｈ+）を滞留させ、それが細胞内酸性化の原因となる。この細胞内酸性化が長引けば最終的に細胞死が起こる。
【０１２９】
細胞外のナトリウムイオンはクローン化したＮＨＥイソ型の活性によりｐＨiを急速に上昇させるため、洗浄用バッファーにナトリウムが含まれないこと（＜１ｍＭ）が重要であった。又、重炭酸イオンの存在はＬＡＰ−１親細胞株が有している重炭酸依存のｐＨi制御系を混乱に導くので、使用する全てのバッファー（ローディングバッファー、洗浄用バッファー及び再生バッファー）は重炭酸イオン（ＨＣＯ3-）を含まないことが重要であった。
【０１３０】
酸性化した細胞を含むマイクロタイタープレートを（酸性化後２０分以内に）ＦＬＩＰＲに移した。ＦＬＩＰＲ内で、細胞内蛍光染料はアルゴンレーザーで発生する波長が４８８ｎｍの光で励起され、測定したパラメーター（レーザー出力、照射時間及びＦＬＩＰＲ内に組み込まれたＣＣＤカメラの絞り）は、ウェル当たり蛍光シグナルの平均値が３０,０００と３５,０００相対蛍光単位の間になるように選択した。
【０１３１】
ＦＬＩＰＲ内の実際の測定は、ソフトウェアー・コントロールのもとに２秒毎のＣＣＤカメラによる写真撮影で開始した。１０秒後、９０μＬの再生バッファー（１３３.８ｍＭの塩化ナトリウム、４.７ｍＭの塩化カリウム、１.２５ｍＭの塩化マグネシウム、１.２５ｍＭの塩化カルシウム、０.９７ｍＭのリン酸水素二カリウム、０.２３ｍＭのリン酸二水素カリウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び５ｍＭのグルコース；ｐＨ ７.４（水酸化カリウムで調整））をＦＬＩＰＲに装着した９６ウェルピペットを使って添加することによって、細胞内ｐＨの上昇を開始させた。再生バッファーのみを添加したウェルをポジティブ・コントロール（ＮＨＥ活性１００％）とし、洗浄バッファーを添加したウェルをネガティブ・コントロール（ＮＨＥ活性０％）とした。試験物質の２倍濃度の再生バッファーを他の全てのウェルに添加した。ＦＬＩＰＲ内の測定は、６０回測定（２分）後に終了した。
【０１３２】
生データは、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅプログラムに転送した。このプログラムは、最初に各試験物質の濃度についてＮＨＥ活性を計算し、それらの値から各物質のＩＣ50値を算出した。実験中のｐＨi上昇の進行は直線的でなく、高いｐＨi値ではＮＨＥ活性が低下し最後には減衰したため、測定を評価するための部分が、ポジティブ・コントロールでの蛍光強度が直線的に上昇する部分であるように選択することが重要であった。
【０１３３】
〔表１〕
実施例 ＮＨＥ１阻害、ＩＣ５０（ｎＭ）
１ ３.９
２ １.９
３ ４.７
４ ４６７５
５ ６.４
６ ２７.１
７ １４.５
８ ３.７
９ ２.１
１０ ３８.８
１１ ８１.５
【０１３４】
生体内薬物動態学−「ｎ ｉｎ ｏｎｅ ｍｅｔｈｏｄ」による解析
露光データ及び半減期は、特徴的薬物動態データとして以下のように測定した。
本発明の２つのＮＨＥ１阻害剤（実施例１及び実施例９）並びに既知のＮＨＥ−１対照物（カリポリド）：
【化３４】
を僅かに酸性の水性溶剤（水、ｐＨ４、１Ｍ塩酸で調整）に溶解した。この様にして調製した水性製剤の濃度は、溶液１ｇ当たりの各物質の量が約１.５ｍｇであった。この製剤の１０ｍＬを、絶食させた雄性ビーグル犬の頚部静脈にカテーテルを用いて１回ボーラス投与した（各物質の投与量は犬体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ）。血液サンプルは第２のカテーテルを使って、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間及び２４時間後に採取し、適切な血漿試験管中で１０００×Ｇで遠心分離してヘパリン添加血漿を調製した。
【０１３５】
血漿サンプルを用意し、ＨＰＬＣで分離した後ＭＳ／ＭＳで定量した。この方法は特異性が高いため、複数の物質の同時測定が可能である。半減期は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎコンピュータープログラムを使って濃度−時間のプロット（図１参照）から計算し、既知のＮＨＥ−１対照物質の半減期と比較した。種々の物質を同じ動物で同時に測定できたため、化合物の比較が正確であり、半減期の順位付けが可能になった。
【０１３６】
〔表２〕
化合物 半減期（時間）
実施例１ ２０.２
実施例９ ３９.９
比較例カリポリド ４.１
【０１３７】
図１の濃度−時間のプロット及び求めた半減期から、本発明の化合物は血中に長時間保持され、半減期は対照物質カリポリドの５から１０倍長いことが証明された。
【０１３８】
図の表題及び記号は以下の通りである。
図１は、実施例１、実施例９及びカリポリドを約１ｍｇ／ｋｇ投与後の犬血漿における濃度−時間のプロットを示し、Ｙ軸は測定化合物の血漿中の濃度（μｇ／ｍＬ）を、Ｘ軸は時間を表す。
【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】実施例１、実施例９及びカリポリドを約１ｍｇ／ｋｇ投与後の犬血漿における濃度−時間のプロットを示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ又はＩＩ：
【化１】
［式中、
Ｒ１及びＲ１’は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３、又は４個有するアルキル、炭素原子を１、２、３、又は４個有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏa−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3又は−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−（ＣＦ2）g−ＣＦ3であり；ここで、
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり;
ｄは、０、１又は２であり；
ａ、ｂ、ｃ、ｅ、ｆ及びｇは、互いに独立に、０又は１であり；
Ｒ２及びＲ２’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏa−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3、−（ＳＯh）k−（ＣＨ2）l−（ＣＦ2）m−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３、４、５又は６個有するアルキル、炭素原子を３、４、５、６、７又は８個有するシクロアルキルであり、ここで、
１、２、３又は４個の水素原子は、フッ素原子；無置換の、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏo−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１、２又は３個の基で置換された−（ＣＨ2）n−フェニル；又は無置換の、若しくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏl−（ＣＨ2）s−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１、２又は３個の基で置換された−（ＣＨ2）q−ヘテロアリールで置換されてもよく；ここで、
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ａ、ｂ及びｃは、互いに独立に０又は１であり；
ｈは、０、１又は２であり；
ｋは、０又は１であり；
ｌは、０、１、２、３又は４であり；
ｍ及びｏは、互いに独立に０又は１であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｒは、０又は１であり；
ｓは、０、１、２又は３であり；
ｑは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ３及びＲ３’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、炭素原子を１、２、３、４、５又は６個有するアルキル、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ又は−Ｏt−（ＣＨ2）u−ＣＦ3であり；ここで、
ｔは、０又は１であり；
ｕは、０、１、２又は３であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、ＮＲ５Ｒ６、−（ＳＯv）w−（ＣＨ2）x−（ＣＦ2）y−ＣＦ3、−Ｏz−（ＣＨ2）aa−（ＣＦ2）bb−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３、４、５又は６個有するアルキル、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ又は炭素原子を３、４、５、６、７又は８個有するシクロアルキルであり、ここで
１、２、３又は４個の水素原子がフッ素原子で置換されてもよく；
Ｒ５及びＲ６は互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｖは、０、１又は２であり；
ｘは、０、１、２、３又は４であり；
ｗ、ｙ、ｚ、ａａ及びｂｂは、互いに独立に、０又は１であり；
又は、
Ｒ４は、無置換の、若しくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏdd−（ＣＨ2）ee−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１、２又は３個の基で置換された−（ＣＨ2）cc−フェニルであり；
ｄｄは、０又は１であり；
ｅｅは、０、１、２又は３であり；
ｃｃは、０、１、２、３又は４であり；
又は、
Ｒ４は、無置換の、若しくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏgg−（ＣＨ2）hh−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１、２又は３個の基で置換された−（ＣＨ2）ff−ヘテロアリールであり；ここで、
ｇｇは、０又は１であり；
ｈｈは、０、１、２又は３であり；
ｆｆは、０、１、２、３又は４であり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ（Ｏ）kkであり；ここで、
Ｒ７は、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル、−（ＣＨ2）mm−ＣＦ3又は−ＳＯ2ＣＨ3であり;
ｋｋは、０、１又は２であり；
ｍｍは、０、１、２又は３であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２及びＲ２’の定義における−Ｏa−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3は互いに独立に選択されることができ、そして、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ４の定義におけるＮＲ５Ｒ６は、互いに独立に選択されることができる］
のペンタフルオロスルファニルフェニル−置換ベンゾイルグアニジン、及び薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ１’は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−ＣＦ3であり；ここで、
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｄは、０、１又は２であり；
ｅ及びｆは、互いに独立に０又は１であり；
Ｒ２及びＲ２’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯh）k−（ＣＨ2）l−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル又は炭素原子を３、４、５、６又は７個有するシクロアルキルであり、ここで、
１、２、３又は４個の水素原子は、フッ素原子；無置換、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏo−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１から２個の基で置換されたフェニル；又は無置換；若しくは、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏr−（ＣＨ2）s−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１から２個の基で置換されたヘテロアリールで置換されていてもよく；
ｈは、０、１又は２であり；
ｋは、０又は１であり；
ｌは、０、１、２、３又は４であり；
ｏは、０又は１であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｒは、０又は１であり；
ｓは、０、１、２又は３であり；
Ｒ３及びＲ３’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル、メトキシ、エトキシ又は−Ｏt−（ＣＨ2）u−ＣＦ3であり、ここで、
ｔは、０又は１であり；
ｕは、０、１、２又は３であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯv）w−（ＣＨ2）x−ＣＦ3、−Ｏz−（ＣＨ2）aa−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル、メトキシ、エトキシ又は炭素原子を３、４、５、６又は７個有するシクロアルキルであり、ここで
１、２、３又は４個の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく；
ｖは、０、１又は２であり；
ｗ、ｘ、ｚ及びａａは、互いに独立に、０又は１であり；
又は、
Ｒ４は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏdd−（ＣＨ2）ee−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を１、２、３若しくは４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１から２個の基で置換されたフェニルであり；ここで、
ｄｄ及びｅｅは、互いに独立に、０又は１であり；
又は、
Ｒ４は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏgg−（ＣＨ2）hh−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を１、２、３若しくは４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１から２個の基で置換されたヘテロアリールであり；ここで、
ｇｇ及びｈｈは、互いに独立に、０又は１であり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ（Ｏ）kkであり；ここで、
Ｒ７は、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル、−ＣＨ2−ＣＦ3又は−ＳＯ2ＣＨ3であり;
ｋｋは、０、１又は２である；
請求項１に記載の式Ｉ又ＩＩの化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ１’は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−ＣＦ3であり；ここで、
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり;
ｄは、０、１又は２であり；
ｅ及びｆは、互いに独立に０又は１であり；
Ｒ２及びＲ２’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯh）k−（ＣＨ2）l−ＣＦ3、メチル、炭素原子を３、４、５、６又は７個有するシクロアルキルであり；ここで、
１、２、３又は４個の水素原子は、フッ素原子；無置換、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏo−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を１、２、３若しくは４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１個の基で置換されたフェニル；又は無置換、若しくは、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏr−（ＣＨ2）s−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を１、２、３若しくは４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１個の基で置換されたヘテロアリールで置換されていてもよく；
ｈは、０、１又は２であり；
ｋ、ｌ、ｏ、ｐ、ｒ及びｓは、互いに独立に、０又は１であり；
Ｒ３及びＲ３’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、メチル、メトキシ、エトキシ又は−Ｏt−（ＣＨ2）u−ＣＦ3であり；ここで、
ｔ及びｕは、互いに独立に、０又は１であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯv）w−（ＣＨ2）x−ＣＦ3、−Ｏz−（ＣＨ2）aa−ＣＦ3、メチル、メトキシ、エトキシ又は炭素原子を３、４、５、６又は７個有するシクロアルキルであり；ここで、
１、２、３又は４個の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく；
ｖは、０、１又は２であり；
ｗ、ｘ、ｚ及びａａは、互いに独立に、０又は１であり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ７又はＳ（Ｏ）kkであり；ここで、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2ＣＦ3又は−ＳＯ2ＣＨ3であり;
ｋｋは、０、１又は２である；
請求項１又は２に記載の式Ｉ又はＩＩの化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ１’は、互いに独立に、水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
Ｒ２及びＲ２’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2−ＣＦ3、ＣＦ3又はメチルであり；
Ｒ３及びＲ３’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、メチル、−ＣＦ3又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又はメチルであり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ７又はＳ（Ｏ）kkであり；ここで、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2−ＣＦ3又は−ＳＯ2ＣＨ3であり；
ｋｋは、０、１又は２である；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉ又はＩＩの化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項５】
以下のグループ：
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルファニル）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルホニル）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−｛５−メタンスルホニル−２−メチル−４−［メチル−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）アミノ］ベンゾイル｝グアニジン；
Ｎ−｛５−メタンスルホニル−２−メチル−４−［メチル−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニル）アミノ］ベンゾイル｝グアニジン；
Ｎ−（２−メタンスルホニル−５−メチル−４’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−４−カルボニル）グアニジン；
Ｎ−（２−メタンスルホニル−５−メチル−３’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−４−カルボニル）グアニジン；及び
Ｎ−（２−メタンスルホニル−５，２’−ジメチル−４’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−４−カルボニル）グアニジン；
から選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉ又はＩＩの化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項６】
Ｘが酸素である式Ｉ又はＩＩの化合物、及び／又は薬学的に許容されるその塩を製造する方法であって、
ａ）式ＩＩＩ又はＩＶのフェノールを式Ｖの芳香族化合物と反応させて、式ＶＩａ又はＶＩＩａの化合物を得ること；及び、
ｂ）式ＶＩａ又はＶＩＩａの化合物をグアニジンと反応させて、式Ｉａ又はＩＩａのアシルグアニジンを得ること；
【化２】
（ここで、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’及びＲ４は、請求項１、２、３又は４で示された意味を有し、そして、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ８は、水素又は炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキルである）
を含む、上記方法。
【請求項７】
ＸがＮＲ７である式Ｉ又はＩＩの化合物、及び／又は薬学的に許容されるその塩を製造する方法であって、
ａ）式ＶＩＩＩ又はＩＸのアニリンを塩化スルホニルでスルホン化して、式Ｘ又はＸＩの化合物を得ること；
ｂ）式Ｘ又はＸＩの化合物を式Ｖの芳香族化合物と反応させて、式ＶＩｂ又はＶＩＩｂの化合物を得ること；
ｃ）Ｒ７が水素とは異なる式Ｉｂ又はＩＩｂの化合物を製造するために、式ＶＩｂ、ＶＩＩｂの化合物を誘導して、式ＶＩｃ又はＶＩＩｃの化合物を得ること；及び
ｄ）式ＶＩｂ／ｃ又はＶＩＩｂ／ｃの化合物をグアニジンと反応させて、式Ｉｂ又はＩＩｂのアシルグアニジンを得ること；
【化３】
【化４】
（ここで、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ７は、請求項１、２、３又は４で示された意味を有し、そして、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ，Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ８は、水素又は炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキルである）
を含む、上記方法。
【請求項８】
ＸがＳ（Ｏ）kkである式Ｉ又はＩＩの化合物、及び／又は薬学的に許容されるその塩を製造する方法であって、
ａ）式ＸＩＩ又はＸＩＩＩのチオフェノールを式Ｖの芳香族化合物と反応させて、式ＶＩｅ又はＶＩＩｅの化合物を得ること；
ｂ）ｋｋが０とは異なる式Ｉｃ又はＩＩｃの化合物を製造するために、式ＶＩｅ又はＶＩＩｅの化合物を酸化して、式ＶＩｆ又はＶＩＩｆの化合物を得ること；及び
ｃ）式ＶＩｅ／ｆ又はＶＩＩｅ／ｆの化合物をグアニジンと反応させて、式Ｉｃ又はＩＩｃのアシルグアニジンを得ること；
【化５】
（ここで、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びｋｋは、請求項１、２、３又は４で示された意味を有し；そして、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ８は、水素又は炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキルである）
を含む、上記方法。
【請求項９】
Ｘが直接の結合である式Ｉ又はＩＩの化合物、及び／又は薬学的に許容されるその塩を製造する方法であって、
ａ）式ＸＩＶ又はＸＶのハロゲン化物を、式Ｖａの安息香酸エステルを用いるＳｕｚｕｋｉカップリング反応でカップリングさせて、式ＶＩｇ又はＶＩＩｇのビフェニル誘導体を得ること；及び
ｂ）式ＶＩｇ及びＶＩＩｇの化合物をグアニジンと反応させて、式Ｉｄ又はＩＩｄのアシルグアニジンを得ること；
【化６】
（ここで、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’及びＲ４は、請求項１、２、３又は４で示された意味を有し；そして、
Ｙ及びＹ’は、互いに独立に、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ８は、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキルである）
を含む、上記方法。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉ及び／又はＩＩの化合物、及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の医薬品としての使用。
【請求項１１】
急性若しくは慢性の損傷、虚血若しくは再潅流事象によって起こる器官若しくは組織の障害、又は間接的な続発症の治療又は予防のための、不整脈、生命にかかわる心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療又は予防のための、心臓の虚血状態、末梢及び中枢神経系の虚血状態、又は脳卒中若しくは末梢の器官及び組織の虚血状態の治療又は予防のための、ショック状態、細胞増殖が一次的又は二次的原因である疾患、癌、転移癌、前立腺肥大及び前立腺過形成症、アテローム性動脈硬化症又は脂質代謝障害、高血圧症、本態性高血圧症、中枢神経系の疾患、癲癇又は中枢誘導性痙攣等のＣＮＳの過興奮性から起こる疾患、中枢神経系の疾患、不安神経症、うつ病又は精神病の治療又は予防のための、非インシュリン依存性の糖尿病（ＮＩＤＤＭ）又は糖尿病から来る後期損傷、血栓症、内皮不全症から起こる疾患、間欠性跛行の治療又は予防のための、線維性内臓疾患、肝の線維性疾患、腎の線維性疾患、脈管の線維性疾患及び心臓の線維性疾患の治療又は予防のための、心不全又はうっ血性心不全、急性又は慢性の炎症性疾患、原虫によって起こる疾患、マラリア又は家禽のコクシジウム病の治療又は予防のための医薬品製造のための、又は外科手術及び臓器移植への使用のための、手術処置用の移植器官の保存及び貯蔵のための、加齢に関連した組織変化の防止のための、加齢対策又は生命延長を指向した医薬品の製造のための、甲状腺中毒症における心臓毒性作用の治療若しくは低減のための、又は診断補助剤の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉ及び／又はＩＩの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
【請求項１２】
急性若しくは慢性の損傷、虚血若しくは再潅流事象で起こる器官若しくは組織の障害、又は間接的な続発症の治療又は予防のための、不整脈、生命にかかわる心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療又は予防のための、心臓の虚血状態、末梢及び中枢神経系の虚血状態又は脳卒中或いは末梢の器官及び組織の虚血状態の治療又は予防のための、ショック状態、細胞増殖が一次的又は二次的原因である疾患、癌、転移癌、前立腺肥大及び前立腺過形成症、アテローム性動脈硬化症又は脂質代謝障害、高血圧症、本態性高血圧症、中枢神経系の疾患、癲癇又は中枢誘導性痙攣等のＣＮＳの過興奮性から起こる疾患、中枢神経系の疾患、不安神経症、うつ病又は精神病の治療又は予防のための、非インシュリン依存性の糖尿病（ＮＩＤＤＭ）又は糖尿病から来る後期損傷、血栓症、内皮不全症から起こる疾患、間欠性跛行の治療又は予防のための、線維性内臓疾患、肝の線維性疾患、腎の線維性疾患、脈管の線維性疾患及び心臓の線維性疾患の治療又は予防のための、心不全又はうっ血性心不全、急性又は慢性の炎症性疾患、原虫によって起こる疾患、マラリア又は家禽のコクシジウム病の治療又は予防のための医薬品製造のための、又は外科手術及び臓器移植への使用のための、手術処置用の移植器官の保存及び貯蔵のための、加齢に関連した組織変化の防止のための、加齢対策又は生命延長を指向した医薬品の製造のための、甲状腺中毒症における心臓毒性作用の治療又は低減のための、又は診断補助剤の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉ及び／又はＩＩの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の、他の医薬品又は活性成分との組み合せによる使用。
【請求項１３】
心臓毒性及び細胞毒性を低減した医薬品を製造するための、請求項１２に記載した式Ｉ及び／又はＩＩの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の、心臓毒性及び細胞毒性を有する医薬品又は活性成分との組み合せによる使用。
【請求項１４】
急性若しくは慢性の損傷、虚血若しくは再潅流事象で起こる器官及び組織の障害又は間接的な続発症を治療又は予防する医薬品を製造するための、請求項１１又は１２に記載の式Ｉ及び／又はＩＩの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の、単独又は他の医薬品又は活性成分との組み合せによる使用。
【請求項１５】
生命にかかわる心室細動を治療する医薬品を製造するための、請求項１１又は１２に記載の式Ｉ及び／又はＩＩの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の、単独又は他の医薬品又は活性成分との組み合せによる使用。
【請求項１６】
転移を治療又は予防する医薬品を製造するための、請求項１１又は１２に記載される式Ｉ及び／又はＩＩの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の、単独又は他の医薬品又は活性成分との組み合せによる使用。
【請求項１７】
心臓の線維性疾患、心不全又はうっ血性心不全を治療又は予防する医薬品を製造するための、請求項１１又は１２に記載される式Ｉ及び／又はＩＩの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の、単独又は他の医薬品又は活性成分との組み合せによる使用。
【請求項１８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載される式Ｉ及び／又はＩＩの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の少なくとも１つの有効量を、薬学的に許容される担体及び添加剤と共に含む、ヒト、獣医学及び／又は植物防護に使用するための医薬品。
【請求項１９】
請求項１〜５のいずれか１項に記載される式Ｉ及び／又はＩＩの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の少なくとも１つの有効量を、少なくとも１つの他の薬理活性成分又は医薬品と配合して、薬学的に許容される担体及び添加剤と共に含む、ヒト、獣医学及び／又は植物防護に使用するための医薬品。
【請求項２０】
式ＶＩ又はＶＩＩ：
【化７】
（ここで、
Ｒ１からＲ４、Ｒ１’からＲ３’及びＸは請求項１、２、３又は４で定義した通りであり；
Ｒ８は水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルである）
の化合物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の式ＶＩ又はＶＩＩの化合物の、合成中間体としての使用。
【請求項１】
式Ｉ又はＩＩ：
【化１】
［式中、
Ｒ１及びＲ１’は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３、又は４個有するアルキル、炭素原子を１、２、３、又は４個有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏa−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3又は−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−（ＣＦ2）g−ＣＦ3であり；ここで、
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり;
ｄは、０、１又は２であり；
ａ、ｂ、ｃ、ｅ、ｆ及びｇは、互いに独立に、０又は１であり；
Ｒ２及びＲ２’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏa−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3、−（ＳＯh）k−（ＣＨ2）l−（ＣＦ2）m−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３、４、５又は６個有するアルキル、炭素原子を３、４、５、６、７又は８個有するシクロアルキルであり、ここで、
１、２、３又は４個の水素原子は、フッ素原子；無置換の、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏo−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１、２又は３個の基で置換された−（ＣＨ2）n−フェニル；又は無置換の、若しくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏl−（ＣＨ2）s−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１、２又は３個の基で置換された−（ＣＨ2）q−ヘテロアリールで置換されてもよく；ここで、
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ａ、ｂ及びｃは、互いに独立に０又は１であり；
ｈは、０、１又は２であり；
ｋは、０又は１であり；
ｌは、０、１、２、３又は４であり；
ｍ及びｏは、互いに独立に０又は１であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｒは、０又は１であり；
ｓは、０、１、２又は３であり；
ｑは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ３及びＲ３’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、炭素原子を１、２、３、４、５又は６個有するアルキル、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ又は−Ｏt−（ＣＨ2）u−ＣＦ3であり；ここで、
ｔは、０又は１であり；
ｕは、０、１、２又は３であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、ＮＲ５Ｒ６、−（ＳＯv）w−（ＣＨ2）x−（ＣＦ2）y−ＣＦ3、−Ｏz−（ＣＨ2）aa−（ＣＦ2）bb−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３、４、５又は６個有するアルキル、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ又は炭素原子を３、４、５、６、７又は８個有するシクロアルキルであり、ここで
１、２、３又は４個の水素原子がフッ素原子で置換されてもよく；
Ｒ５及びＲ６は互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｖは、０、１又は２であり；
ｘは、０、１、２、３又は４であり；
ｗ、ｙ、ｚ、ａａ及びｂｂは、互いに独立に、０又は１であり；
又は、
Ｒ４は、無置換の、若しくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏdd−（ＣＨ2）ee−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１、２又は３個の基で置換された−（ＣＨ2）cc−フェニルであり；
ｄｄは、０又は１であり；
ｅｅは、０、１、２又は３であり；
ｃｃは、０、１、２、３又は４であり；
又は、
Ｒ４は、無置換の、若しくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏgg−（ＣＨ2）hh−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルコキシ、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１、２又は３個の基で置換された−（ＣＨ2）ff−ヘテロアリールであり；ここで、
ｇｇは、０又は１であり；
ｈｈは、０、１、２又は３であり；
ｆｆは、０、１、２、３又は４であり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ（Ｏ）kkであり；ここで、
Ｒ７は、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル、−（ＣＨ2）mm−ＣＦ3又は−ＳＯ2ＣＨ3であり;
ｋｋは、０、１又は２であり；
ｍｍは、０、１、２又は３であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２及びＲ２’の定義における−Ｏa−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3は互いに独立に選択されることができ、そして、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ４の定義におけるＮＲ５Ｒ６は、互いに独立に選択されることができる］
のペンタフルオロスルファニルフェニル−置換ベンゾイルグアニジン、及び薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ１’は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−ＣＦ3であり；ここで、
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｄは、０、１又は２であり；
ｅ及びｆは、互いに独立に０又は１であり；
Ｒ２及びＲ２’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯh）k−（ＣＨ2）l−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル又は炭素原子を３、４、５、６又は７個有するシクロアルキルであり、ここで、
１、２、３又は４個の水素原子は、フッ素原子；無置換、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏo−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１から２個の基で置換されたフェニル；又は無置換；若しくは、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏr−（ＣＨ2）s−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１から２個の基で置換されたヘテロアリールで置換されていてもよく；
ｈは、０、１又は２であり；
ｋは、０又は１であり；
ｌは、０、１、２、３又は４であり；
ｏは、０又は１であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｒは、０又は１であり；
ｓは、０、１、２又は３であり；
Ｒ３及びＲ３’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル、メトキシ、エトキシ又は−Ｏt−（ＣＨ2）u−ＣＦ3であり、ここで、
ｔは、０又は１であり；
ｕは、０、１、２又は３であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯv）w−（ＣＨ2）x−ＣＦ3、−Ｏz−（ＣＨ2）aa−ＣＦ3、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル、メトキシ、エトキシ又は炭素原子を３、４、５、６又は７個有するシクロアルキルであり、ここで
１、２、３又は４個の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく；
ｖは、０、１又は２であり；
ｗ、ｘ、ｚ及びａａは、互いに独立に、０又は１であり；
又は、
Ｒ４は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏdd−（ＣＨ2）ee−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を１、２、３若しくは４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１から２個の基で置換されたフェニルであり；ここで、
ｄｄ及びｅｅは、互いに独立に、０又は１であり；
又は、
Ｒ４は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏgg−（ＣＨ2）hh−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を１、２、３若しくは４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１から２個の基で置換されたヘテロアリールであり；ここで、
ｇｇ及びｈｈは、互いに独立に、０又は１であり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ（Ｏ）kkであり；ここで、
Ｒ７は、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル、−ＣＨ2−ＣＦ3又は−ＳＯ2ＣＨ3であり;
ｋｋは、０、１又は２である；
請求項１に記載の式Ｉ又ＩＩの化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ１’は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−ＣＦ3であり；ここで、
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり;
ｄは、０、１又は２であり；
ｅ及びｆは、互いに独立に０又は１であり；
Ｒ２及びＲ２’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯh）k−（ＣＨ2）l−ＣＦ3、メチル、炭素原子を３、４、５、６又は７個有するシクロアルキルであり；ここで、
１、２、３又は４個の水素原子は、フッ素原子；無置換、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏo−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を１、２、３若しくは４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１個の基で置換されたフェニル；又は無置換、若しくは、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏr−（ＣＨ2）s−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を１、２、３若しくは４個有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3からなるグループから選択される１個の基で置換されたヘテロアリールで置換されていてもよく；
ｈは、０、１又は２であり；
ｋ、ｌ、ｏ、ｐ、ｒ及びｓは、互いに独立に、０又は１であり；
Ｒ３及びＲ３’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、メチル、メトキシ、エトキシ又は−Ｏt−（ＣＨ2）u−ＣＦ3であり；ここで、
ｔ及びｕは、互いに独立に、０又は１であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯv）w−（ＣＨ2）x−ＣＦ3、−Ｏz−（ＣＨ2）aa−ＣＦ3、メチル、メトキシ、エトキシ又は炭素原子を３、４、５、６又は７個有するシクロアルキルであり；ここで、
１、２、３又は４個の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく；
ｖは、０、１又は２であり；
ｗ、ｘ、ｚ及びａａは、互いに独立に、０又は１であり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ７又はＳ（Ｏ）kkであり；ここで、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2ＣＦ3又は−ＳＯ2ＣＨ3であり;
ｋｋは、０、１又は２である；
請求項１又は２に記載の式Ｉ又はＩＩの化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ１’は、互いに独立に、水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
Ｒ２及びＲ２’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2−ＣＦ3、ＣＦ3又はメチルであり；
Ｒ３及びＲ３’は、互いに独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、メチル、−ＣＦ3又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又はメチルであり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ７又はＳ（Ｏ）kkであり；ここで、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2−ＣＦ3又は−ＳＯ2ＣＨ3であり；
ｋｋは、０、１又は２である；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉ又はＩＩの化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項５】
以下のグループ：
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルファニル）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルホニル）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ）ベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−｛５−メタンスルホニル−２−メチル−４−［メチル−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）アミノ］ベンゾイル｝グアニジン；
Ｎ−｛５−メタンスルホニル−２−メチル−４−［メチル−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニル）アミノ］ベンゾイル｝グアニジン；
Ｎ−（２−メタンスルホニル−５−メチル−４’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−４−カルボニル）グアニジン；
Ｎ−（２−メタンスルホニル−５−メチル−３’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−４−カルボニル）グアニジン；及び
Ｎ−（２−メタンスルホニル−５，２’−ジメチル−４’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−４−カルボニル）グアニジン；
から選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉ又はＩＩの化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項６】
Ｘが酸素である式Ｉ又はＩＩの化合物、及び／又は薬学的に許容されるその塩を製造する方法であって、
ａ）式ＩＩＩ又はＩＶのフェノールを式Ｖの芳香族化合物と反応させて、式ＶＩａ又はＶＩＩａの化合物を得ること；及び、
ｂ）式ＶＩａ又はＶＩＩａの化合物をグアニジンと反応させて、式Ｉａ又はＩＩａのアシルグアニジンを得ること；
【化２】
（ここで、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’及びＲ４は、請求項１、２、３又は４で示された意味を有し、そして、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ８は、水素又は炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキルである）
を含む、上記方法。
【請求項７】
ＸがＮＲ７である式Ｉ又はＩＩの化合物、及び／又は薬学的に許容されるその塩を製造する方法であって、
ａ）式ＶＩＩＩ又はＩＸのアニリンを塩化スルホニルでスルホン化して、式Ｘ又はＸＩの化合物を得ること；
ｂ）式Ｘ又はＸＩの化合物を式Ｖの芳香族化合物と反応させて、式ＶＩｂ又はＶＩＩｂの化合物を得ること；
ｃ）Ｒ７が水素とは異なる式Ｉｂ又はＩＩｂの化合物を製造するために、式ＶＩｂ、ＶＩＩｂの化合物を誘導して、式ＶＩｃ又はＶＩＩｃの化合物を得ること；及び
ｄ）式ＶＩｂ／ｃ又はＶＩＩｂ／ｃの化合物をグアニジンと反応させて、式Ｉｂ又はＩＩｂのアシルグアニジンを得ること；
【化３】
【化４】
（ここで、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ７は、請求項１、２、３又は４で示された意味を有し、そして、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ，Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ８は、水素又は炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキルである）
を含む、上記方法。
【請求項８】
ＸがＳ（Ｏ）kkである式Ｉ又はＩＩの化合物、及び／又は薬学的に許容されるその塩を製造する方法であって、
ａ）式ＸＩＩ又はＸＩＩＩのチオフェノールを式Ｖの芳香族化合物と反応させて、式ＶＩｅ又はＶＩＩｅの化合物を得ること；
ｂ）ｋｋが０とは異なる式Ｉｃ又はＩＩｃの化合物を製造するために、式ＶＩｅ又はＶＩＩｅの化合物を酸化して、式ＶＩｆ又はＶＩＩｆの化合物を得ること；及び
ｃ）式ＶＩｅ／ｆ又はＶＩＩｅ／ｆの化合物をグアニジンと反応させて、式Ｉｃ又はＩＩｃのアシルグアニジンを得ること；
【化５】
（ここで、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びｋｋは、請求項１、２、３又は４で示された意味を有し；そして、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ８は、水素又は炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキルである）
を含む、上記方法。
【請求項９】
Ｘが直接の結合である式Ｉ又はＩＩの化合物、及び／又は薬学的に許容されるその塩を製造する方法であって、
ａ）式ＸＩＶ又はＸＶのハロゲン化物を、式Ｖａの安息香酸エステルを用いるＳｕｚｕｋｉカップリング反応でカップリングさせて、式ＶＩｇ又はＶＩＩｇのビフェニル誘導体を得ること；及び
ｂ）式ＶＩｇ及びＶＩＩｇの化合物をグアニジンと反応させて、式Ｉｄ又はＩＩｄのアシルグアニジンを得ること；
【化６】
（ここで、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’及びＲ４は、請求項１、２、３又は４で示された意味を有し；そして、
Ｙ及びＹ’は、互いに独立に、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ８は、水素、炭素原子を１、２、３又は４個有するアルキルである）
を含む、上記方法。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉ及び／又はＩＩの化合物、及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の医薬品としての使用。
【請求項１１】
急性若しくは慢性の損傷、虚血若しくは再潅流事象によって起こる器官若しくは組織の障害、又は間接的な続発症の治療又は予防のための、不整脈、生命にかかわる心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療又は予防のための、心臓の虚血状態、末梢及び中枢神経系の虚血状態、又は脳卒中若しくは末梢の器官及び組織の虚血状態の治療又は予防のための、ショック状態、細胞増殖が一次的又は二次的原因である疾患、癌、転移癌、前立腺肥大及び前立腺過形成症、アテローム性動脈硬化症又は脂質代謝障害、高血圧症、本態性高血圧症、中枢神経系の疾患、癲癇又は中枢誘導性痙攣等のＣＮＳの過興奮性から起こる疾患、中枢神経系の疾患、不安神経症、うつ病又は精神病の治療又は予防のための、非インシュリン依存性の糖尿病（ＮＩＤＤＭ）又は糖尿病から来る後期損傷、血栓症、内皮不全症から起こる疾患、間欠性跛行の治療又は予防のための、線維性内臓疾患、肝の線維性疾患、腎の線維性疾患、脈管の線維性疾患及び心臓の線維性疾患の治療又は予防のための、心不全又はうっ血性心不全、急性又は慢性の炎症性疾患、原虫によって起こる疾患、マラリア又は家禽のコクシジウム病の治療又は予防のための医薬品製造のための、又は外科手術及び臓器移植への使用のための、手術処置用の移植器官の保存及び貯蔵のための、加齢に関連した組織変化の防止のための、加齢対策又は生命延長を指向した医薬品の製造のための、甲状腺中毒症における心臓毒性作用の治療若しくは低減のための、又は診断補助剤の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉ及び／又はＩＩの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
【請求項１２】
急性若しくは慢性の損傷、虚血若しくは再潅流事象で起こる器官若しくは組織の障害、又は間接的な続発症の治療又は予防のための、不整脈、生命にかかわる心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療又は予防のための、心臓の虚血状態、末梢及び中枢神経系の虚血状態又は脳卒中或いは末梢の器官及び組織の虚血状態の治療又は予防のための、ショック状態、細胞増殖が一次的又は二次的原因である疾患、癌、転移癌、前立腺肥大及び前立腺過形成症、アテローム性動脈硬化症又は脂質代謝障害、高血圧症、本態性高血圧症、中枢神経系の疾患、癲癇又は中枢誘導性痙攣等のＣＮＳの過興奮性から起こる疾患、中枢神経系の疾患、不安神経症、うつ病又は精神病の治療又は予防のための、非インシュリン依存性の糖尿病（ＮＩＤＤＭ）又は糖尿病から来る後期損傷、血栓症、内皮不全症から起こる疾患、間欠性跛行の治療又は予防のための、線維性内臓疾患、肝の線維性疾患、腎の線維性疾患、脈管の線維性疾患及び心臓の線維性疾患の治療又は予防のための、心不全又はうっ血性心不全、急性又は慢性の炎症性疾患、原虫によって起こる疾患、マラリア又は家禽のコクシジウム病の治療又は予防のための医薬品製造のための、又は外科手術及び臓器移植への使用のための、手術処置用の移植器官の保存及び貯蔵のための、加齢に関連した組織変化の防止のための、加齢対策又は生命延長を指向した医薬品の製造のための、甲状腺中毒症における心臓毒性作用の治療又は低減のための、又は診断補助剤の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉ及び／又はＩＩの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の、他の医薬品又は活性成分との組み合せによる使用。
【請求項１３】
心臓毒性及び細胞毒性を低減した医薬品を製造するための、請求項１２に記載した式Ｉ及び／又はＩＩの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の、心臓毒性及び細胞毒性を有する医薬品又は活性成分との組み合せによる使用。
【請求項１４】
急性若しくは慢性の損傷、虚血若しくは再潅流事象で起こる器官及び組織の障害又は間接的な続発症を治療又は予防する医薬品を製造するための、請求項１１又は１２に記載の式Ｉ及び／又はＩＩの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の、単独又は他の医薬品又は活性成分との組み合せによる使用。
【請求項１５】
生命にかかわる心室細動を治療する医薬品を製造するための、請求項１１又は１２に記載の式Ｉ及び／又はＩＩの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の、単独又は他の医薬品又は活性成分との組み合せによる使用。
【請求項１６】
転移を治療又は予防する医薬品を製造するための、請求項１１又は１２に記載される式Ｉ及び／又はＩＩの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の、単独又は他の医薬品又は活性成分との組み合せによる使用。
【請求項１７】
心臓の線維性疾患、心不全又はうっ血性心不全を治療又は予防する医薬品を製造するための、請求項１１又は１２に記載される式Ｉ及び／又はＩＩの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の、単独又は他の医薬品又は活性成分との組み合せによる使用。
【請求項１８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載される式Ｉ及び／又はＩＩの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の少なくとも１つの有効量を、薬学的に許容される担体及び添加剤と共に含む、ヒト、獣医学及び／又は植物防護に使用するための医薬品。
【請求項１９】
請求項１〜５のいずれか１項に記載される式Ｉ及び／又はＩＩの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の少なくとも１つの有効量を、少なくとも１つの他の薬理活性成分又は医薬品と配合して、薬学的に許容される担体及び添加剤と共に含む、ヒト、獣医学及び／又は植物防護に使用するための医薬品。
【請求項２０】
式ＶＩ又はＶＩＩ：
【化７】
（ここで、
Ｒ１からＲ４、Ｒ１’からＲ３’及びＸは請求項１、２、３又は４で定義した通りであり；
Ｒ８は水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルである）
の化合物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の式ＶＩ又はＶＩＩの化合物の、合成中間体としての使用。
【図１】
【公表番号】特表２００７−５０３３７８（Ｐ２００７−５０３３７８Ａ）
【公表日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２３５８０（Ｐ２００６−５２３５８０）
【出願日】平成１６年８月１２日（２００４．８．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００９０２０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２１４９２
【国際公開日】平成１７年３月１０日（２００５．３．１０）
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月１２日（２００４．８．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００９０２０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２１４９２
【国際公開日】平成１７年３月１０日（２００５．３．１０）
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
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