ポリアルキレンオキサイド共重合体を含む架橋構造体
【課題】 十分な強度と吸水性を併せ持つポリアルキレンオキサイド共重合体を含む架橋構造体を提供する。
【解決手段】 （Ａ）：ポリオール化合物、（Ｂ）：下記化学式（１）で表される共重合体、（Ｃ）：架橋剤、とからなることを特徴とする架橋構造体。
［(CH2CH2O) l 、(CH2CH(CH2OH)O) m 、(CH2CHRO) n ］ （１）
（ただし式中、ｌ、ｍ、ｎは高分子主鎖に含有される各繰返し単位のｍｏｌ％を表わしｌ＋ｍ＋ｎ＝１００である。ｌ、ｍ、ｎは、０＜ｌ＜１００、かつ０＜ｍ＜１００、かつ０≦ｎ＜１００を満たす。また、０．００１≦ｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）≦０．５を満たし、かつ共重合体の重量平均分子量は５００以上１００００００以下である。Ｒは炭素数１〜３０化合物に由来する官能基またはハロゲン基である。）
【解決手段】 （Ａ）：ポリオール化合物、（Ｂ）：下記化学式（１）で表される共重合体、（Ｃ）：架橋剤、とからなることを特徴とする架橋構造体。
［(CH2CH2O) l 、(CH2CH(CH2OH)O) m 、(CH2CHRO) n ］ （１）
（ただし式中、ｌ、ｍ、ｎは高分子主鎖に含有される各繰返し単位のｍｏｌ％を表わしｌ＋ｍ＋ｎ＝１００である。ｌ、ｍ、ｎは、０＜ｌ＜１００、かつ０＜ｍ＜１００、かつ０≦ｎ＜１００を満たす。また、０．００１≦ｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）≦０．５を満たし、かつ共重合体の重量平均分子量は５００以上１００００００以下である。Ｒは炭素数１〜３０化合物に由来する官能基またはハロゲン基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリアルキレンオキサイド共重合体を含む架橋構造体に関する。詳しくは、ポリオール化合物、側鎖にヒドロキシル基を有するポリアルキレンオキサイド共重合体、架橋剤とからなる強度と吸水性のバランスに優れた架橋構造体に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、高分子量ポリエチレングリコールであるポリエチレンオキサイド等に代表されるポリアルキレンオキサイドは、分散作用、凝集作用、増粘作用等に優れていることから、各種産業用途に広く用いられている。
例えば、紙処理剤や樹脂改質剤、凝集剤などの一般工業用添加剤用途、界面活性剤、増粘剤、皮膚平滑剤などの化粧品や食品工業用途、蛋白質処理剤、医療容器、医薬品、生化学用材料としての医療用途等が挙げられる。
特に、ポリエチレンオキサイドは高い水和能を有し、タンパク質吸着抑制能があり、さらには、一般的に生体組織に対して不活性であることが知られており、多くの医療用具や医療用材料として、特に皮膚等の生体組織や血液等の体液と接触する部材として有用である。
【０００３】
一方、ポリエチレングリコールやポリエチレンオキサイドを、γ線等の放射線により架橋したり、その末端のヒドロキシル基を利用して、種々の架橋剤により架橋して得られる架橋構造体も、同様に、生体組織に対して不活性となることが知られており、創傷被覆材用途やドラッグデリバリーシステム用担体用途等での利用が提案（特許文献１および特許文献２参照）されている。
これら一般的なポリアルキレンオキサイドからなる架橋構造体は、例えば、創傷被覆材等の医療用具や医療用材料として用いられる場合には、使用中に破断しない等の破断強度に代表される十分な物理的強度が要求される。
ところで、これら通常用いられるポリアルキレンオキサイドからなる架橋構造体は、一般に吸水性を有しており、吸水した状態であるハイドロゲルとしても有用である。例えば、上記創傷被覆材用途では、ハイドロゲル状態での利用が提案されており、さらには創傷部位の湿潤状態の保持や、創傷部位から出る体液の吸収性が要求され、これら医療用材料としては該吸水性能が高いことが、上記物理的強度と同時に、架橋構造体の性能として強く求められている。
【０００４】
しかしながら、ポリエチレンオキサイドに代表されるポリアルキレンオキサイドは、一般的には、ヒドロキシル基を分子鎖の両末端のみに有するため、得られる架橋構造体は、破断強度等の物理的強度が低い傾向にある。その傾向は、ポリエチレンオキサイドの分子量の増加にともない顕著であり、例えば、重量平均分子量が１万を超える高分子量のポリエチレングリコールを用いて架橋剤により架橋することにより得られる架橋構造体は、十分な吸水性は有するものの、破断強度が低い。
また、ポリエチレンオキサイドの分子量が低い場合には、破断強度が増加する傾向にある一方で、吸水性が低下する傾向にある。
例えば、特許文献２では低分子量のポリエチレングリコールの両末端に加水分解可能な反応性官能基を導入することにより、架橋ポリエチレングリコールを製造する方法が提案されている。しかしながら、得られる架橋構造体は、吸水性が低い。
同様に、ポリプロピレングリコールを架橋剤とともに架橋して得られる架橋構造体は、破断強度が改善されるものの、吸水性が著しく低下する傾向にある。
従って、ポリアルキレンオキサイドを分子鎖の基本骨格とした架橋構造体において、強度と吸水性のバランスを満たすことは困難であった。
【０００５】
【特許文献１】特公平０６−００７８５８号公報
【特許文献２】特表２００１−５１８５２８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、十分な強度と吸水性を併せ持つポリアルキレンオキサイド共重合体を含む架橋構造体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、側鎖に複数のヒドロキシル基を有するポリアルキレンオキサイド共重合体を用いることにより、得られる架橋構造体の強度が向上することを見出した。また、驚くべきことにポリオール化合物とポリアルキレンオキサイド共重合体の組成割合が特定の範囲内にある時、架橋剤と反応して得られる架橋構造体は強度を保持し、かつ吸水性が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち本発明は、以下にとおりのものである。
［１］（Ａ）：ポリオール化合物、（Ｂ）：下記化学式（１）で表される共重合体、（Ｃ）：架橋剤、とからなることを特徴とする架橋構造体。
［(CH2CH2O) l 、(CH2CH(CH2OH)O) m 、(CH2CHRO) n ］ （１）
（ただし式中、ｌ、ｍ、ｎは高分子主鎖に含有される各繰返し単位のｍｏｌ％を表わしｌ＋ｍ＋ｎ＝１００である。ｌ、ｍ、ｎは、０＜ｌ＜１００、かつ０＜ｍ＜１００、かつ０≦ｎ＜１００を満たす。また、０．００１≦ｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）≦０．５を満たし、かつ共重合体の重量平均分子量は５００以上１００００００以下である。Ｒは炭素数１〜３０化合物に由来する官能基またはハロゲン基である。）
［２］（Ｂ）：共重合体が、式中ｎ＝０であることを特徴とする上記［１］に記載の共重合体。
［３］（Ａ）：ポリオール化合物が、分子内に２個以上４個以下のヒドロキシル基を有することを特徴とする上記［１］または［２］に記載の架橋構造体。
［４］（Ａ）：ポリオール化合物と（Ｂ）：化学式（１）で表される共重合体の割合が、０．００１≦（Ｂ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］≦０．９９９であることを特徴とする上記［１］〜［３］のいずれかに記載の架橋構造体。
［５］（Ａ）：ポリオール化合物と（Ｂ）：化学式（１）で表される共重合体の割合が、０．５≦（Ｂ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］≦０．９９９であることを特徴とする上記［１］〜［４］のいずれかに記載の架橋構造体。
【０００９】
［６］（Ｂ）：化学式（１）で表される共重合体のｌ、ｍおよびｎが、０．０１≦ｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）≦０．１であり、かつ該共重合体の重量平均分子量が５０００以上１０００００以下であることを特徴とする上記［１］〜［５］のいずれかに記載の架橋構造体。
［７］（Ａ）：ポリオール化合物が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレンオキサイド、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール共重合体から選ばれる少なくとも１種からなることを特徴とする上記［１］〜［６］のいずれかに記載の架橋構造体。
［８］（Ｃ）：架橋剤が、エポキシ基、イソシアネート基、カルボキシル基、エステル基、ホルミル基から選ばれる１種類以上の官能基を少なくとも２個以上有する化合物であることを特徴とする上記［１］〜［７］のいずれかに記載の架橋構造体。
［９］上記［１］〜［８］のいずれかに記載の架橋構造体および膨潤剤からなることを特徴とする膨潤剤含有架橋構造体。
［１０］膨潤剤の含有量が０．１重量％以上９９．９重量％以下であることを特徴とする上記［９］に記載の膨潤剤含有硬化体。
［１１］該膨潤剤が水であることを特徴とする上記［９］または［１０］に記載の膨潤剤含有架橋構造体。
［１２］上記［１］〜［８］のいずれかに記載の架橋構造体または上記［９］〜［１２］のいずれかに記載の膨潤剤含有架橋構造体の生体組織または体液と接触する部分への使用。
【００１０】
本発明について、以下具体的に説明する。
本発明の共重合体は、次の化学式（１）よりなる。
［(CH2CH2O) l 、(CH2CH(CH2OH)O) m 、(CH2CHRO) n ］ （１）
式（１）におけるＲは、炭素数１〜３０の化合物に由来する官能基またはハロゲン基であれば何ら限定されない。ここで、炭素数１〜３０の化合物に由来する官能基には、ハロゲン原子及び／又はヘテロ原子を含むことが可能である。本発明におけるハロゲン原子には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。また、本発明のおけるヘテロ原子とは、酸素、硫黄、窒素、リンが挙げられる。
本発明における炭素数１〜３０の化合物に由来する官能基には、飽和炭化水素基、不飽和炭化水素基、芳香族炭化水素基などが挙げられる。本発明において、該炭化水素基にハロゲン原子及び／又はヒドロキシル基等のヘテロ原子を含む官能基を有していても良い。
また、本発明における炭素数１〜３０の化合物に由来する官能基（Ｒ）は、Ｒが結合する炭素原子に直接結合していても、ヘテロ原子を介して結合していても良い。
【００１１】
上記炭化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロデシル基、シクロオクチル基などが挙げられる。上記不飽和炭化水素基としては、ビニル基、アリル基などが挙げられる。上記芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基などが挙げられる。
また、ヘテロ原子を介して上記官能基が結合した場合の官能基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、フェノキシ基などのエーテル結合を介した官能基、メチルチオ基、エチルチオ基、フェニルチオ基などのチオエーテル結合を介した官能基、ＯＣＯＣＨ3 、ＯＣＯＣ2 Ｈ5 、ＯＣＯＣ6 Ｈ5 、などのエステル結合を介した官能基、ＯＰＯ（ＯＨ）2 などのリン酸エステル結合を介した官能基などが挙げられる。これらの中でも、入手のし易さ、取扱いの良さから炭化水素基およびエーテル結合を介した官能基がより好ましく、炭化水素基が特に好ましい。
本発明において、化学式（１）のＲの炭素数が３０を超える場合は、該共重合体の疎水性が高くなる傾向にあるため、架橋して得られる架橋構造体の吸水性が低下する傾向にあることから、好ましくない。Ｒの炭素数は１〜２０であることが好ましく、炭素数が１〜１０が特に好ましい。
【００１２】
本発明における共重合体の末端は、架橋構造体の性能に影響を与えない構造であれば、特に制限はない。このような構造としては、ヒドロキシル基、アルコキシル基、さらには重合触媒に由来する有機金属化合物がエーテル結合を介して結合していても良い。その中でも、ヒドロキシル基が、架橋剤との反応において架橋に関与する場合が、得られる架橋構造体の破断強度が向上するため、望ましい。
本発明における高分子主鎖に含有される各繰返し単位のｍｏｌ％であるｌ、ｍ、ｎはｌ＋ｍ＋ｎ＝１００、かつ０．００１≦ｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）≦０．５であれば共重合体と架橋剤の反応の際の均一性が保たれ、かつ得られる架橋構造体が十分な強度を持つことが可能である。ｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）が０．００１未満の場合には、共重合体に含まれるヒドロキシル基の割合が小さいため、得られる架橋構造体が十分な強度を持つことができない。また、ｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）が０．５を超える場合には、架橋剤との反応において架橋が早く進行するため、共重合体と架橋剤の反応の際の均一性が保たれない。そして、それに起因して得られる架橋構造体の強度が低くなる。共重合体と架橋剤の反応の際の均一性と得られる架橋構造体の強度のバランスを向上させるには０．００５≦ｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）≦０．３であることが好ましく、更に好ましくは０．０１≦ｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）≦０．１である。
【００１３】
本発明の化学物式（１）におけるｎは、０≦ｎ＜１００であるが、０≦ｎ≦１０の範囲が、硬化して得られる架橋構造体の吸水性および破断強度が高くなるため好ましく、さらには、ｎ＝０の場合が特に好ましい。
本発明における重量平均分子量とは、既知の重量平均分子量のポリエチレンオキサイドを標準として、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーによって測定される。
本発明に用いる共重合体の重量平均分子量は５００以上１００００００以下である。該分子量が５００未満の場合には、得られる架橋構造体の破断強度が低下する。また１００００００を超える場合には、共重合体の粘度が低く、成型性が著しく低下する。さらには、架橋剤を用いて架橋構造体を得る場合に、架橋剤との混練性が低く、均一に混練することが困難となり、また得られる架橋構造体の破断強度が低下する。本発明において、該分子量は１０００以上５０００００以下が好ましく、特に５０００以上１０００００が好ましい。
本発明に用いる共重合体は、ランダム共重合体であってもブロック共重合体であっても良い。
【００１４】
以下に本発明に用いる共重合体の製造方法について説明する。
本発明の共重合体は、炭素−炭素−酸素からなる三員環であるオキシラン基を有する各種単量体化合物を、所望の共重合体組成になるように直接重合することにより得ても良いし、ハロゲン基を有する各種単量体化合物を、所望の共重合体組成になるように重合した後に、公知の方法によって、ハロゲン基をヒドロキシル基にすることにより得ても良いし、または、ヒドロキシル基を後工程で生成させる目的で、ヒドロキシル基を保護した単量体を共重合することにより保護基含有共重合体を得、次いで後工程として脱保護反応により、ヒドロキシル基を生成させることにより本発明の共重合体を得ても良い。
本発明で用いられる重合法は、特に制限は無いが、通常のエチレンオキサイド等のオキシラン化合物の重合に用いられている、触媒を用いた開環重合法が好適に用いられる。
本発明においては、上記開環重合法は、塊状重合、溶液重合、スラリー重合等の形態で適宜実施可能であるが、反応熱の制御の観点から、溶液重合、スラリー重合が好適であり、さらには、得られる共重合体の精製の簡便さの観点から、スラリー重合が特に好適である。
【００１５】
本発明における直接重合により共重合体を得る方法としては、エチレンオキサイドとグリシドールを共重合させる方法などが挙げられる。
本発明におけるハロゲン基を有する各種単量体化合物を、所望の共重合体組成になるように重合した後に、公知の方法によって、ハロゲン基をヒドロキシル基にすることにより得る方法としては、エチレンオキサイドとエピクロロヒドリン、エピブロモヒドリンなどのハロゲンを有する化合物を共重合させた後に、アルカリ処理などによってヒドロキシル基に変換する方法などが挙げられる。
所望の共重合体組成の制御が容易である観点から、ヒドロキシル基を後工程で生成させる目的で、ヒドロキシル基を保護した単量体を共重合することにより保護基含有共重合体を得、次いで後工程として脱保護反応により、ヒドロキシル基を生成させる方法が、最も好適である。
そこで、以下にスラリー重合による開環重合によってヒドロキシル基を保護した共重合体を得た後に、該保護基を脱保護することによって本発明の共重合体を得る方法を例にあげて本発明に用いることができる共重合体の製造条件について説明する。
【００１６】
本発明において使用される重合溶媒としては、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのような炭素数２〜６のエーテル化合物、アセトン、メチルエチルケトンのような炭素数２〜６のケトン化合物、ノーマルペンタン、シクロペンタン、ノーマルヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリンのような炭素数５〜１０の飽和炭化水素化合物、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリンのような炭素数６〜１０の芳香族炭化水素化合物、酢酸メチル、酢酸エチルのような炭素数３〜６のエステル化合物、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのような炭素数２〜１０の含窒素化合物、ジメチルスルホキシドのような含硫黄化合物が挙げられる。また、無溶媒中でも実施される。これらは工業的な生産性、次反応への影響などを考慮して任意に選択可能であり、必要に応じて１種、あるいは２種以上の混合物であっても良い。特に好ましい溶媒としては炭素数２〜６エーテル化合物および炭素数５〜１０の飽和炭化水素化合物が挙げられる。
【００１７】
本発明における重合触媒は特に制限されないが、トリアルキルアルミニウム、水酸化物、アルカリ金属アルコキシドなどの公知の化合物から適宜選択できる。具体的なこれらの化合物には、トリエチルアルミニウム、トリフェニルアルミニウム、トリブチルアルミニウムなどのトリアルキルアルミニウムや三フッ化ホウ素エーテル錯体、あるいは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムなどの水酸化物、あるいはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウム-tert-ブトキシド、カリウムプロポキシド、カリウム-tert-ブトキシド、カリウム-tert-２−メチル−２−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。また、必要に応じて１種、あるいは２種以上の混合物であっても良い。この中でも特に、入手の容易さや反応の制御の観点からカリウム-tert-ブトキシド、トリエチルアルミニウム、トリフェニルアルミニウム、トリブチルアルミニウムが好ましい。
【００１８】
本発明における重合温度は１５℃以上１２０℃以下で実施することが好ましい。１５℃以上あれば重合が開始され、また１２０℃以下であれば重合触媒の失活が無い。好ましくは２０℃以上１００℃以下、さらに好ましくは２０℃以上８０℃以下である。
重合反応に要する時間は、目的あるいは重合条件によって異なるが、通常は９６時間以内であり、特に好適には３０分から３０時間の範囲で実施される。
重合終了後における本発明の共重合体の回収は、重合溶液中の固体を減圧濾過することに行うことができる。
以上、保護基を含んだ共重合体をスラリー重合方法による開環重合で得る方法を例として述べた。
続いて、上記重合方法により得られるヒドロキシル基を保護した共重合体から、保護基を脱保護する方法について説明する。
脱保護方法としては、導入した保護基によって、公知の方法を適宜選択することが可能である。例えば、ｔ−ブチル基やエトキシエチル基などが保護基の場合は酸処理、アセチル基などが保護基の場合は塩基処理、ベンジル基などが保護基の場合は水素添加処理などが挙げられる。脱保護工程の簡便さから、酸処理による脱保護が好適に用いられる。
【００１９】
そこで、以下に保護基としてｔ−ブチル基を用いた場合の本発明の共重合体を得る方法を例に挙げて、本発明に用いることができる共重合体の製造方法について説明する。
本発明において使用される脱保護溶媒としては、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのような炭素数２〜６のエーテル化合物、アセトン、メチルエチルケトンのような炭素数２〜６のケトン化合物、ノーマルペンタン、シクロペンタン、ノーマルヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリンのような炭素数５〜１０の飽和炭化水素化合物、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリンのような炭素数６〜１０の芳香族炭化水素化合物、酢酸メチル、酢酸エチルのような炭素数３〜６のエステル化合物、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのような炭素数２〜１０の含窒素化合物、ジメチルスルホキシドのような含硫黄化合物および水が挙げられる。また、無溶媒中でも実施される。これらは工業的な生産性、次反応への影響などを考慮して任意に選択可能であり、必要に応じて１種、あるいは２種以上の混合物であっても良い。特に好ましい溶媒としては、水、炭素数２〜６のエーテル化合物および炭素数３〜６のエステル化合物が挙げられる。
【００２０】
本発明の脱保護に用いる酸は、特に制限されないが、無機酸、有機酸、ルイス酸およびイオン交換樹脂などの公知の化合物から適宜選択できる。具体的なこれらの化合物としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などの有機酸、三臭化ホウ素などのルイス酸などが挙げられる。また、必要に応じて１種、あるいは２種以上の混合物であっても良い。この中でも特に、入手の容易さや反応の制御の観点から、塩酸、硫酸、硝酸、イオン交換樹脂が好ましく、塩酸、イオン交換樹脂が特に好ましい。
本発明における脱保護反応温度は１５℃以上１２０℃以下で実施することが好ましい。１５℃以上あれば反応が開始され、また１２０℃以下であれば副反応等が無い。好ましくは２０℃以上１００℃以下、さらに好ましくは２０℃以上９５℃以下である。
脱保護反応に要する時間は、反応条件によって異なるが、通常は９６時間以内であり、特に好適には３０分から３０時間の範囲で実施される。
脱保護反応終了後における本発明に用いる共重合体の回収は、反応溶液中の固体を減圧濾過することに行うことができる。
【００２１】
本発明の共重合体の精製方法としては、共重合体を溶解させた後に、蒸留水を外液とする透析により行うことができる。得られた透析液を０．２２μｍのフィルターを用いて濾過することにより、更に精製することができる。これらの精製方法を繰り返すことにより、残留金属原子を必要十分な濃度に達するまで除去することができる。更に特別に高純度な共重合体が必要な場合は二酸化炭素超臨界法による抽出法も可能である。重合体中の残留金属原子濃度は上記の精製法を用いて０．０１ｗｔｐｐｍ以上１５００ｗｔｐｐｍ以下にすることができる。好ましくは０．０１ｗｔｐｐｍ以上３００ｗｔｐｐｍ以下、更に好ましくは０．０１ｗｔｐｐｍ以上１０ｗｔｐｐｍ以下である。
【００２２】
本発明におけるポリオール化合物としては、ヒドロキシル基を２個以上有する化合物であれば、特に制限されない。その中で特に、分子内のヒドロキシル基が２個以上４個以下の化合物が好ましい。分子内のヒドロキシル基の数が４個を超えると、得られる架橋構造体の吸水性が低くなる傾向にある。このような化合物としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレンオキサイド、ポリエチレングリコールーポリプロピレングリコール共重合体などのポリアルキレンオキサイドおよびそれを含む共重合体、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリメチロールプロパンなどの有機低分子化合物などが挙げられる。この中で、入手の容易さ、取扱いの良さからポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレンオキサイド、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール共重合体が好ましく、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレンオキサイドが特に好ましい。
【００２３】
本発明における（Ａ）：ポリオール化合物と（Ｂ）：ポリアルキレンオキサイド共重合体の割合である（Ｂ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］は、架橋構造体を製造し得る割合であれば、特に制限されない。その中で０．００１≦（Ｂ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］≦０．９９９が好ましい。（Ｂ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］が０．００１未満の場合は、ポリアルキレンオキサイド共重合体の割合が小さいため、得られる架橋構造体の強度が低くなる。また、０．９９９を超える場合は、得られる架橋構造体の吸水性が低下する。その中で、０．５≦（Ｂ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］≦０．９９９が特に好ましい。
本発明の架橋剤としては、ヒドロキシル基と反応しうる官能基を２個以上有する化合物であれば、特に制限されない。
該官能基としては、エポキシ基、イソシアネート基、カルボキシル基、エステル基、ホルミル基などが挙げられる。また、シランカップリング剤のような化合物も用いることができる。
【００２４】
２個以上のエポキシ化合物を有する化合物としては、エチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル、テトラメチレンジグリシジルエーテル、ポリテトラメチレンジグリシジルエーテル、１，６−ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、グリセリンジグリシジルエーテル、グリセリントリグリシジルエーテル、ポリグリセリンポリグリシジルエーテル、エリスリトールジグリシジルエーテル、エリスリトールトリグリシジルエーテル、ペンタエリスリトールジグリシジルエーテル、ペンタエリスリトールトリグリシジルエーテル、ペンタエリスリトールテトラグリシジルエーテル、ソルビトールジグリシジルエーテル、ソルビトールトリグリシジルエーテル、ソルビトールテトラグリシジルエーテル、ソルビトールペンタグリシジルエーテル、ソルビトールヘキサグリシジルエーテル、ジグリセロールポリグリシジルエーテル、トリグリシジルトリス（２−ヒドロキシエチル）イソシアヌレート、トリメチロールプロパンポリグリシジルエーテル、レソルシノールジグリシジルエーテル、ヒドロキノンジグリシジルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテルなどが挙げられる。
【００２５】
２個以上のイソシアネート基を有する化合物としては、デュラネート（商標）、トリレンジイソシアネート、ジフェニルメタンジイソシアネート、１，５−ナフタレンジイソシアネート、トリジンジイソシアネート、トリフェニルメタントリイソシアネート、トリスー（ｐ−イソシアネートフェニル）チオホスファイト、ポリメチレンポリフェニルイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、リジンジイソシアネート、テトラメチルキシレンジイソシアネート、１，６，１１−ウンデカントリイソシアネート、１，３，６−ヘキサメチレントリイソシアネート、ビシクロヘプタントリイソシアネート、１，４−ジイソシアネートブタン、１，１２−ジイソシアネートドデカン、１，６−ジイソシアネートヘキサン、１，５−ジイソシアネート−２−メチルペンタン、１，８−ジイソシアネートオクタン、１−クロロメチル−２，４−ジイソシアネートベンゼン、４，４’−メチレンービス（シクロヘキシルイソシアネート）などが挙げられる。
【００２６】
２個以上のカルボキシル基を有する化合物としては、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、メチルコハク酸、グルタール酸、１，１−ジメチル−１，３−ジカルボキシプロパン、ブタン−１，２，３−トリカルボン酸メチル、ブタンテトラカルボン酸などが挙げられる。
２個以上のエステル基を有する化合物としては、シュウ酸ジメチルエステル、シュウ酸ジエチルエステル、マロン酸ジメチルエステル、マロン酸ジエチルエステル、マロン酸ジプロピルエステル、コハク酸ジメチルエステル、コハク酸ジエチルエステル、エチルマロン酸ジエチルエステル、グルタール酸ジメチルエステルなどが挙げられる。
２個以上のホルミル基を有する化合物としては、グリオキサール、グルタルジアルデヒドなどが挙げられる。
【００２７】
シランカップリング剤としては、ビニルトリメトキシシラン、ビニルトリエトキシシラン、γ−クロロプロピルトリメトキシシラン、γ−アミノプロピルトリエトキシシラン、アミノエチル−アミノプロピル−メチルジメトキシシラン、グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、グリシドキシプロピルメチルジメトキシシラン、メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、メルカプトプロピルトリメトキシシランなどが挙げられる。
これらの化合物は、必要に応じて１種または２種以上の混合物であってもよい。
これらの化合物の中でも、イソシアネート基を２個以上有する化合物が入手のし易さ、取扱いのし易さなどから好ましく、その中で、デュラネート（商標）、トリレンジイソシアネート、ジフェニルメタンジイソシアネートが特に好ましい。本発明で用いるデュラネート（商標）には、ビウレット型、イソシアヌレート型、アダクト型などの構造が挙げられる。
【００２８】
本発明の共重合体およびポリオール化合物のヒドロキシル基の当量と架橋剤の官能基の当量は、架橋構造体が製造される当量比であれば、特に制限されない。その中でも、架橋剤の官能基の当量が０．１以上１０以下が好ましい。０．１未満の場合は、強度の高い架橋構造体を製造することが困難となる傾向にある。また、１０を超える場合には未反応の化合物が残る傾向にある。得られる架橋構造体の強度と未反応の化合物の残存の観点から、０．２以上５以下がより好ましい。
本発明の共重合体、ポリオール化合物、架橋剤とからなる架橋構造体は、架橋構造体を製造する際、もしくは得られる架橋構造体に悪影響を及ぼさない範囲で、その他の化合物を含有することができる。その他の化合物とは、アミノ基やチオール基などの反応性官能基を有する化合物である。このような化合物としては、エチレンジアミン、エタノールアミン等のアミノ基を有する化合物、ベンゼン１，２−ジチオール、１，３−ブタンジチオール、１，４−ブタンジチオールなどのチオール基を有する化合物などが挙げられる。
本発明におけるその他化合物の量としては、本発明の共重合体、ポリオール化合物、架橋剤の量を１００とした場合、得られる架橋構造体の強度と吸水性の観点から、通常１５重量％以下である。
【００２９】
続いて、本発明における架橋構造体の製造方法について説明する。
本発明の架橋構造体は、本発明の共重合体、ポリオール化合物、架橋剤とを反応させることによって得ることができる。
本発明の架橋方法には、本発明の共重合体、ポリオール化合物、架橋剤とを水または有機溶媒に溶解及び／又は分散させて反応させることによっても得ることができ、また、本発明の共重合体、ポリオール化合物、架橋剤とを無溶媒下で反応させることによっても得ることができる。
本発明の共重合体、ポリオール化合物、架橋剤とを水または有機溶媒に溶解及び／又は分散させて反応させる方法としては、本発明の共重合体、ポリオール化合物、架橋剤とを水または有機溶媒に溶解及び／又は分散させた後に、共重合体、ポリオール化合物および架橋剤が反応しうる温度以上にて反応させる方法が挙げられる。また、必要に応じて、触媒を添加することができる。
【００３０】
本発明の共重合体、ポリオール化合物、架橋剤とを無溶媒下で反応させることによって得る方法としては、本発明の共重合体、ポリオール化合物および架橋剤が溶融する温度以上で反応させることにより架橋構造体を得る方法が挙げられる。また、必要に応じて、触媒を添加することができる。
得られる架橋構造体の強度および収率の観点から、本発明の共重合体、ポリオール化合物、架橋剤とを無溶媒下で反応させる方法が好ましい。そこで、以下、本発明の共重合体、ポリオール化合物、架橋剤とを無溶媒下で反応させる製造方法を例に挙げて、本発明の架橋構造体の製造方法を説明する。
本発明における架橋構造体を製造する際の反応温度は、２０℃以上３００℃以下であることが好ましい。２０℃以上であれば、共重合体および架橋剤の反応が開始され、３００℃以下であれば、熱分解等の副反応が無い。好ましくは、３０℃以上２５０℃以下、さらに好ましくは、５０℃以上２００℃以下である。
架橋構造体の製造に要する時間は、反応条件によって異なるが、通常は２４時間以内であり、特に好適には１分から３時間の範囲で実施される。
本発明の架橋構造体の精製方法としては、水または有機溶媒に浸漬させることにより、不純物を取り除くことができる。
【００３１】
本発明における架橋構造体は、膨潤剤を含んだ膨潤剤含有架橋構造体としても利用可能である。
本発明における膨潤剤とは、水または公知の有機溶媒の中から適宜選択することが可能である。この中でも、取扱いの良さや入手の容易さなどから水または炭素数１〜１０のアルコール化合物が好ましく、水が特に好ましい。
本発明における水には、膨潤剤含有架橋構造体に悪影響を及ぼさない範囲で、無機塩または有機塩などを含むことができる。本発明における無機塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムなどが挙げられる。有機塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどが挙げられる。
本発明における無機塩または有機塩の割合は、全組成物の重量を１００重量％とした場合、通常１５重量％以下である。
【００３２】
本発明の膨潤剤含有架橋構造体における膨潤剤は、０．１重量％以上９９．９重量％以下であれば特に制限されない。０．１重量％以上であれば、膨潤剤含有架橋構造体中に均一に膨潤剤分子が入り込むために好ましく、９９．９重量％以下であれば、膨潤剤含有架橋構造体が十分な強度を持つことができる。好ましくは、１重量％以上９９重量％以下であり、特に好ましくは５重量％以上９５％以下である。
本発明における、架橋構造体、膨潤剤含有架橋構造体は、医療材料として広く用いられているポリエチレングリコール骨格を有するため、優れた生体適合性を発揮し得る。本発明における生体適合性とは、生体と相互作用しないこと、または生体と干渉作用をしないこと、または生体に対して不活性であることを意味する。従って、本発明の架橋構造体、膨潤剤含有架橋構造体は、その優れた生体適合性ゆえに、体液または生体組織などと接触する部分に用いることができる。体液とは、血液、リンパ液、脊髄液、関節液などが挙げられる。また、生体組織とは、臓器および組織を指し、肝臓、膵臓、腎臓、脾臓などの内臓組織や上皮組織、結合組織、血球・骨髄組織、筋肉、骨、軟骨、血管、目、脂肪組織、消化管・消化管粘膜、神経組織などが挙げられる。
【実施例】
【００３３】
以下に実施例などを挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
＜試薬＞
実施例および比較例において、用いた試薬であるヘキサン（和光純薬工業社製、特級）、トリイソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）およびカリウムｔ−ブトキシド１Ｍ；ＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、エチレンオキサイド、ｔ−ブチルグリシジルエーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、ｎ−ブチルグリシジルエーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、ポリエチレングリコール１０００（和光純薬工業社製）、ポリエチレングリコール２００００（和光純薬工業社製）、ポリプロピレングリコール（和光純薬工業社製）、蒸留水（和光純薬工業社製）、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（国産化学社製）、塩酸（和光純薬工業社製）、炭酸ナトリウム（和光純薬工業社製、特級）、ドデシル硫酸ナトリウム（和光純薬工業社製、生化学用）、牛血清アルブミン（ＳＩＧＭＡ社製）は特別な精製を実施せずに、反応に用いた。
＜精製＞
重合により得られた共重合体を、蒸留水（共栄製薬社製）に溶解した後に、Ｓｐｅｔｒａ／Ｐｏｒ Ｍｅｍｂｒａｎｅ（スペクトラポア社製、ＭＷＣＯ：１２０００−１４０００）（商標）に入れ、蒸留水を外液とする透析を２日間行った。次いで得られた水溶液をＤＵＲＡＰＯＲＥ ＭＥＭＢＲＡＮＥ ＦＩＬＴＥＲＳ（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ社製、フィルタータイプ０．２２μｍ ＧＶ）（商標）により濾過し、凍結乾燥することにより精製を行った。
【００３４】
＜重量平均分子量測定＞
本発明における重量平均分子量の測定法であるゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）は、下記の条件により測定を行った。
カラム：Ｇ４０００ＰＷＸＬ（東ソー（株）製）、
Ｇ５０００ＰＷＸＬ（東ソー（株）製）
以上２本を直列に配した。
移動相：２０％アセトニトリル（５０ｍＭ塩化リチウムを含む）
流速：０．８ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
ポンプ：Ｌ−６２００（（株）日立製作所製）
検出器：Ｌ−３３００（ＲＩ：示差屈折計、（株）日立製作所製）
Ｌ−４２００（ＵＶ−ＶＩＳ：紫外可視吸光計、（株）日立製作所製）
また、該分子量を算出するための検量線は、スタンダードポリエチレンオキサイド（ＴＯＳＯＨ製、重量平均分子量が２．４０×１０4 、５．００×１０4 、１．０７×１０5 、１．４０×１０5 、２．５×１０5 、５．４×１０5 の６種類）を用いて作成した。
【００３５】
＜ＮＭＲ測定＞
ＮＭＲ測定は、ＪＥＯＬ社製、ＪＮＭ−ＧＳＸ４００を用いた。測定に用いた溶媒は、重ジメチルスルフォキシド（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製、純度９９．９ｗｔ％、内部標準０．０５ｗｔ％テトラメチルシラン含有）であり、共重合体５．０×１０-3ｇに対して重ジメチルスルフォキシド５．０×１０-4リットルの濃度で測定を行った。測定温度は３０℃にて行った。
＜共重合体の組成割合の測定＞
本発明におけるエチレンオキサイド単量体に由来する繰り返し単位の組成割合ｌおよび（ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ2 ＯＨ）Ｏ）のヒドロキシル基をｔ−ブチル基で保護した繰り返し単位の組成割合ｐおよび（ＣＨ2 ＣＨＲＯ）に由来する繰り返し単位の組成割合ｎ（Ｒがｎ−ブチル基の場合について記述する）は、前述のＮＭＲ測定により求めた。前述の測定条件において、ｔ−ブチル基に由来するピークは、δ１．１１に観測された。また、ｎ−ブチル基に由来するピークは、δ１．５５に観測された。また、ポリエチレングリコールに由来するピークは、δ３．４０〜４．１５に観測された。そしてこれらの積分比から、組成割合ｍｏｌ％を求めた。また、ｔ−ブチル基の組成割合ｐと脱保護反応後に得られるヒドロキシル基の組成割合ｍは同値であると仮定し、ｐ＝ｍとした。
【００３６】
＜架橋構造体の吸水量測定＞
本発明における吸水量測定は、あらかじめ恒量になるまで乾燥させた架橋構造体の重量を測定（以下、乾燥重量とする）した後に、２０℃で２４時間、大多量の水中に浸漬することにより架橋構造体を膨潤させ、重量を測定（以下、膨潤重量とする）した。
そして、吸水量＝（膨潤重量―乾燥重量）／乾燥重量の式より吸水量を算出した。
＜破断強度測定＞
本発明における破断強度の測定（以下、強度測定とする）は、クリープメータＲＨＥＯＮＥＲ；３３００５（山電社製）を用いて行った。治具は、Ｎｏ．４、直径３ｍｍのポリアセタール樹脂製プランジャーを用いた。速度は、０．５ｍｍ／分、歪率２０％の応力を測定した。
【００３７】
＜タンパク吸着量測定＞
本発明におけるタンパク吸着の測定は、厚さ１ｍｍに加工した膨潤剤含有架橋構造体を直径１３ｍｍに切り取った後に、Ｃｏｓｔａｒ；２４穴プレート（商標）（コーニング社製、商品番号３５４２）に入れ、３５ｍｇ／ｍｌの牛血清アルブミン（ＳＩＧＭＡ社製）溶液を加えた後に３７℃で２４時間で接触させた。この膨潤剤含有架橋構造体を大量のリン酸緩衝溶液中、室温で２４時間浸漬した後に、１重量％Ｎａ2 ＣＯ3 −ドデシル硫酸ナトリウム水溶液を加え、６０℃で２４時間接触させることにより膨潤剤含有架橋構造体に吸着しているタンパクを抽出した。この抽出液をＭｉｃｒｏ ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｋｉｔ（商標）（ＰＩＥＲＣＥ社製）を用いてタンパク吸着量を測定した。
【００３８】
［実施例１］
耐圧反応容器に、ｔ−ブチルグリシジルエーテル（０．０４２ｌ）、エチレンオキサイド（０．０８５ｌ）、トリイソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液（４．５×１０-3ｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド１Ｍ；ＴＨＦ溶液（０．５×１０-3ｍｏｌ）、ヘキサン（０．２５ｌ）を加え、２５℃で２０時間反応を行った。析出した固体を減圧濾過した後に、蒸留水（共栄製薬社製）に溶解させ、Ｓｐｅｔｒａ／Ｐｏｒ Ｍｅｍｂｒａｎｅ（スペクトラポア社製、ＭＷＣＯ：１２０００−１４０００）（商標）に入れ、蒸留水を外液とする透析を２日間行った。次いで得られた水溶液をＤＵＲＡＰＯＲＥ ＭＥＭＢＲＡＮＥ ＦＩＬＴＥＲＳ（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ社製、フィルタータイプ０．２２μｍ ＧＶ）（商標）により濾過し、凍結乾燥することによりｔ−ブチル基で保護した共重合体を得た後に、ｔ−ブチル基で保護した該共重合体（１０．０ｇ）と蒸留水（０．２ｌ）および５Ｍ塩酸水溶液（０．００７ｌ）を入れ、９０℃で２４時間加熱撹拌した。この溶液を室温まで冷却した後に、減圧濃縮し、再び上記の精製を行うことによりヒドロキシル基を有する共重合体を得た。
続いて１５０℃に保ったホットプレート上に、該共重合体（０．５ｇ）およびポリエチレングリコール１０００（０．５ｇ）およびイソシアヌレート型デュラネート（商標）であるＴＰＡ−１００（０．２５ｇ）を置き、よく混練した後に１０分間静置することにより、目的の架橋構造体（１）を得た
【００３９】
［実施例２］
１５０℃に保ったホットプレート上に、実施例１で得られた共重合体（０．５ｇ）およびポリエチレングリコール２００００（０．５ｇ）およびイソシアヌレート型デュラネート（商標）であるＴＰＡ−１００（０．２８ｇ）を置き、よく混練した後に３０分間静置することにより、目的の架橋構造体（２）を得た。
［実施例３］
１５０℃に保ったホットプレート上に、実施例１で得られた共重合体（０．５ｇ）およびポリプロピレングリコールトリオール型（０．５ｇ）およびイソシアヌレート型デュラネート（商標）であるＴＰＡ−１００（０．６０ｇ）を置き、よく混練した後に２５分間静置することにより、目的の架橋構造体（３）を得た。
【００４０】
［実施例４］
耐圧反応容器に、ｔ−ブチルグリシジルエーテル（０．０１３ｌ）、ｎ−ブチルグリシジルエーテル（０．００９ｌ）、エチレンオキサイド（０．１ｌ）、トリイソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液（５．０×１０-3ｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド１Ｍ；ＴＨＦ溶液（０．７×１０-3ｍｏｌ）、ヘキサン（０．３ｌ）を加え、２５℃で２０時間反応を行った。実施例１と同様の条件で回収、精製を行い、ｔ−ブチル基で保護した共重合体を得た後に、ｔ−ブチル基で保護した該共重合体（１０．０ｇ）と４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（０．２ｌ）を入れ、２５℃で２４時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮し、実施例１と同様の条件で回収、精製を行いヒドロキシル基を有する共重合体を得た。
１５０℃に保ったホットプレート上に、該共重合体（０．５ｇ）およびポリエチレングリコール１０００（０．５ｇ）およびイソシアヌレート型デュラネート（商標）であるＴＰＡ−１００（０．３０ｇ）を置き、よく混練した後に１０分間静置することにより、目的の架橋構造体（４）を得た
【００４１】
［実施例５］
１５０℃に保ったホットプレート上に、実施例４で得られた共重合体（０．５ｇ）およびポリエチレングリコール２００００（０．５ｇ）およびイソシアヌレート型デュラネート（商標）であるＴＰＡ−１００（０．２５ｇ）を置き、よく混練した後に３０分間静置することにより、目的の架橋構造体（５）を得た。
［実施例６］
１５０℃に保ったホットプレート上に、実施例４で得られた共重合体（０．５ｇ）およびポリプロピレングリコールトリオール型（０．５ｇ）およびイソシアヌレート型デュラネート（商標）であるＴＰＡ−１００（０．３０ｇ）を置き、よく混練した後に２５分間静置することにより、目的の架橋構造体（６）を得た。
表１に、本発明に用いた共重合体の重量平均分子量（Ｍｗ）、組成割合およびポリオール化合物の種類、（Ｂ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］の値を記した。
【００４２】
［実施例７］
本発明の架橋構造体（１）〜（６）それぞれ（１．０ｇ）を、５０ｍｌのサンプルビンに入れた後に、蒸留水（０．０２ｌ）を入れ、２０℃で２０時間浸漬することにより、目的の膨潤剤含有架橋構造体（７）〜（１２）を得た。
［実施例８］
本発明の膨潤剤含有架橋構造体（（７）〜（１２））をＮｏ．４、直径３ｍｍのポリアセタール樹脂製プランジャーを用いて、クリープメータＲＨＥＯＮＥＲ ３３００５にて破断強度の測定を行った。速度は、０．５ｍｍ／分、歪率２０％の応力を測定した。
【００４３】
［実施例９］
本発明の膨潤剤含有架橋構造体（（７）〜（１２））を、厚さ１ｍｍに加工した後に直径１３ｍｍに切り取り、Ｃｏｓｔａｒ ２４穴プレート（商標）に入れ、３５ｍｇ／ｍｌのアルブミン溶液（０．００１ｌ）を加えた後に、３７℃で２４時間で接触させた。この組成物をのリン酸緩衝溶液（１０ｍｌ）中、室温で２４時間浸漬した後に、１重量％Ｎａ2 ＣＯ3 −ドデシル硫酸ナトリウム水溶液（０．４ｍｌ）を加え、６０℃で２４時間接触させることにより膨潤剤含有硬化体に吸着しているアルブミンを抽出した。この抽出液をＭｉｃｒｏ ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｋｉｔ（商標）を用いてタンパク吸着量を測定した。
表２に、本発明の膨潤剤含有架橋構造体（（７）〜（１２））の吸水量、破断強度、アルブミン吸着量の値を記した。
【００４４】
［比較例１］
１５０℃に保ったホットプレート上に、ポリエチレングリコール１０００（１．９９ｇ）、実施例１で得られた共重合体（０．０１ｇ）およびＴＰＡ−１００（１．１０ｇ）を置き、よく混練した後に３０分間静置することにより、架橋構造体を得た。
［比較例２］
１５０℃に保ったホットプレート上に、ポリエチレングリコール２００００（１．９９ｇ）、実施例１で得られた共重合体（０．０１ｇ）およびＴＰＡ−１００（０．５０ｇ）を置き、よく混練した後に６０分間静置することにより、架橋構造体を得た。
［比較例３］
１５０℃に保ったホットプレート上に、ポリプロピレングリコールトリオール型（１．９９ｇ）、実施例１で得られた共重合体（０．０１ｇ）およびＴＰＡ−１００（１．２０ｇ）を置き、よく撹拌した後に４０分間静置することにより、架橋構造体を得た。
【００４５】
［比較例４］
１５０℃に保ったホットプレート上に、ポリエチレングリコール１０００（１．９９ｇ）、実施例２で得られた共重合体（０．０１ｇ）およびＴＰＡ−１００（１．１０ｇ）を置き、よく混練した後に３０分間静置することにより、架橋構造体を得た。
［比較例５］
１５０℃に保ったホットプレート上に、ポリエチレングリコール２００００（１．９９ｇ）、実施例２で得られた共重合体（０．０１ｇ）およびＴＰＡ−１００（０．５０ｇ）を置き、よく混練した後に６０分間静置することにより、架橋構造体を得た。
［比較例６］
１５０℃に保ったホットプレート上に、ポリプロピレングリコールトリオール型（１．９９ｇ）、実施例２で得られた共重合体（０．０１ｇ）およびＴＰＡ−１００（１．２０ｇ）を置き、よく撹拌した後に４０分間静置することにより、架橋構造体を得た。
【００４６】
表１に、比較例１〜６の共重合体の重量平均分子量（Ｍｗ）、組成割合およびポリオール化合物の種類、（Ｂ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］の値を記した。
実施例１と比較例１および実施例４と比較例４との比較から、本発明の共重合体とポリエチレングリコール１０００の組成割合が０．５の場合は、該組成割合が０．０００５の場合と比較して破断強度が著しく向上していることがわかる。
また、実施例２と比較例２および実施例５と比較例５との比較から、本発明の共重合体とポリエチレングリコール２００００の組成割合が０．５の場合は、該組成割合が０．０００５の場合と比較して吸水量と破断強度のバランスに優れた架橋構造体が得られることがわかる。
また、実施例３と比較例３および実施例６と比較例６との比較から、本発明の共重合体とポリプロピレングリコールトリオール型の組成割合が０．５の場合は、該組成割合が０．０００５の場合と比較して吸水量が著しく向上していることがわかる。
【００４７】
【表１】
【００４８】
【表２】
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明の架橋構造体は、強度と吸水性のバランスに優れていることから、医療材料等の分野で使用される。また、本発明における架橋構造体および膨潤剤含有架橋構造体は、タンパク質と相互作用を起こさないという意味で、血漿蛋白接着抑制効果、血小板の粘着および活性化の抑制効果、補体系の活性化の抑制効果を有する。その結果、例えば、人工腎臓用膜、血漿分離膜、人工肺用膜、人工血管、癒着防止膜、創傷被覆材、人工皮膚、白血球除去膜、血漿蛋白回収・分離・除去膜、血小板回収、細胞回収・分離・除去膜等の生体材料、医療用材料、細胞分離用材料および細胞培養用材料の構成材料として使用される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリアルキレンオキサイド共重合体を含む架橋構造体に関する。詳しくは、ポリオール化合物、側鎖にヒドロキシル基を有するポリアルキレンオキサイド共重合体、架橋剤とからなる強度と吸水性のバランスに優れた架橋構造体に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、高分子量ポリエチレングリコールであるポリエチレンオキサイド等に代表されるポリアルキレンオキサイドは、分散作用、凝集作用、増粘作用等に優れていることから、各種産業用途に広く用いられている。
例えば、紙処理剤や樹脂改質剤、凝集剤などの一般工業用添加剤用途、界面活性剤、増粘剤、皮膚平滑剤などの化粧品や食品工業用途、蛋白質処理剤、医療容器、医薬品、生化学用材料としての医療用途等が挙げられる。
特に、ポリエチレンオキサイドは高い水和能を有し、タンパク質吸着抑制能があり、さらには、一般的に生体組織に対して不活性であることが知られており、多くの医療用具や医療用材料として、特に皮膚等の生体組織や血液等の体液と接触する部材として有用である。
【０００３】
一方、ポリエチレングリコールやポリエチレンオキサイドを、γ線等の放射線により架橋したり、その末端のヒドロキシル基を利用して、種々の架橋剤により架橋して得られる架橋構造体も、同様に、生体組織に対して不活性となることが知られており、創傷被覆材用途やドラッグデリバリーシステム用担体用途等での利用が提案（特許文献１および特許文献２参照）されている。
これら一般的なポリアルキレンオキサイドからなる架橋構造体は、例えば、創傷被覆材等の医療用具や医療用材料として用いられる場合には、使用中に破断しない等の破断強度に代表される十分な物理的強度が要求される。
ところで、これら通常用いられるポリアルキレンオキサイドからなる架橋構造体は、一般に吸水性を有しており、吸水した状態であるハイドロゲルとしても有用である。例えば、上記創傷被覆材用途では、ハイドロゲル状態での利用が提案されており、さらには創傷部位の湿潤状態の保持や、創傷部位から出る体液の吸収性が要求され、これら医療用材料としては該吸水性能が高いことが、上記物理的強度と同時に、架橋構造体の性能として強く求められている。
【０００４】
しかしながら、ポリエチレンオキサイドに代表されるポリアルキレンオキサイドは、一般的には、ヒドロキシル基を分子鎖の両末端のみに有するため、得られる架橋構造体は、破断強度等の物理的強度が低い傾向にある。その傾向は、ポリエチレンオキサイドの分子量の増加にともない顕著であり、例えば、重量平均分子量が１万を超える高分子量のポリエチレングリコールを用いて架橋剤により架橋することにより得られる架橋構造体は、十分な吸水性は有するものの、破断強度が低い。
また、ポリエチレンオキサイドの分子量が低い場合には、破断強度が増加する傾向にある一方で、吸水性が低下する傾向にある。
例えば、特許文献２では低分子量のポリエチレングリコールの両末端に加水分解可能な反応性官能基を導入することにより、架橋ポリエチレングリコールを製造する方法が提案されている。しかしながら、得られる架橋構造体は、吸水性が低い。
同様に、ポリプロピレングリコールを架橋剤とともに架橋して得られる架橋構造体は、破断強度が改善されるものの、吸水性が著しく低下する傾向にある。
従って、ポリアルキレンオキサイドを分子鎖の基本骨格とした架橋構造体において、強度と吸水性のバランスを満たすことは困難であった。
【０００５】
【特許文献１】特公平０６−００７８５８号公報
【特許文献２】特表２００１−５１８５２８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、十分な強度と吸水性を併せ持つポリアルキレンオキサイド共重合体を含む架橋構造体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、側鎖に複数のヒドロキシル基を有するポリアルキレンオキサイド共重合体を用いることにより、得られる架橋構造体の強度が向上することを見出した。また、驚くべきことにポリオール化合物とポリアルキレンオキサイド共重合体の組成割合が特定の範囲内にある時、架橋剤と反応して得られる架橋構造体は強度を保持し、かつ吸水性が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち本発明は、以下にとおりのものである。
［１］（Ａ）：ポリオール化合物、（Ｂ）：下記化学式（１）で表される共重合体、（Ｃ）：架橋剤、とからなることを特徴とする架橋構造体。
［(CH2CH2O) l 、(CH2CH(CH2OH)O) m 、(CH2CHRO) n ］ （１）
（ただし式中、ｌ、ｍ、ｎは高分子主鎖に含有される各繰返し単位のｍｏｌ％を表わしｌ＋ｍ＋ｎ＝１００である。ｌ、ｍ、ｎは、０＜ｌ＜１００、かつ０＜ｍ＜１００、かつ０≦ｎ＜１００を満たす。また、０．００１≦ｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）≦０．５を満たし、かつ共重合体の重量平均分子量は５００以上１００００００以下である。Ｒは炭素数１〜３０化合物に由来する官能基またはハロゲン基である。）
［２］（Ｂ）：共重合体が、式中ｎ＝０であることを特徴とする上記［１］に記載の共重合体。
［３］（Ａ）：ポリオール化合物が、分子内に２個以上４個以下のヒドロキシル基を有することを特徴とする上記［１］または［２］に記載の架橋構造体。
［４］（Ａ）：ポリオール化合物と（Ｂ）：化学式（１）で表される共重合体の割合が、０．００１≦（Ｂ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］≦０．９９９であることを特徴とする上記［１］〜［３］のいずれかに記載の架橋構造体。
［５］（Ａ）：ポリオール化合物と（Ｂ）：化学式（１）で表される共重合体の割合が、０．５≦（Ｂ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］≦０．９９９であることを特徴とする上記［１］〜［４］のいずれかに記載の架橋構造体。
【０００９】
［６］（Ｂ）：化学式（１）で表される共重合体のｌ、ｍおよびｎが、０．０１≦ｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）≦０．１であり、かつ該共重合体の重量平均分子量が５０００以上１０００００以下であることを特徴とする上記［１］〜［５］のいずれかに記載の架橋構造体。
［７］（Ａ）：ポリオール化合物が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレンオキサイド、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール共重合体から選ばれる少なくとも１種からなることを特徴とする上記［１］〜［６］のいずれかに記載の架橋構造体。
［８］（Ｃ）：架橋剤が、エポキシ基、イソシアネート基、カルボキシル基、エステル基、ホルミル基から選ばれる１種類以上の官能基を少なくとも２個以上有する化合物であることを特徴とする上記［１］〜［７］のいずれかに記載の架橋構造体。
［９］上記［１］〜［８］のいずれかに記載の架橋構造体および膨潤剤からなることを特徴とする膨潤剤含有架橋構造体。
［１０］膨潤剤の含有量が０．１重量％以上９９．９重量％以下であることを特徴とする上記［９］に記載の膨潤剤含有硬化体。
［１１］該膨潤剤が水であることを特徴とする上記［９］または［１０］に記載の膨潤剤含有架橋構造体。
［１２］上記［１］〜［８］のいずれかに記載の架橋構造体または上記［９］〜［１２］のいずれかに記載の膨潤剤含有架橋構造体の生体組織または体液と接触する部分への使用。
【００１０】
本発明について、以下具体的に説明する。
本発明の共重合体は、次の化学式（１）よりなる。
［(CH2CH2O) l 、(CH2CH(CH2OH)O) m 、(CH2CHRO) n ］ （１）
式（１）におけるＲは、炭素数１〜３０の化合物に由来する官能基またはハロゲン基であれば何ら限定されない。ここで、炭素数１〜３０の化合物に由来する官能基には、ハロゲン原子及び／又はヘテロ原子を含むことが可能である。本発明におけるハロゲン原子には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。また、本発明のおけるヘテロ原子とは、酸素、硫黄、窒素、リンが挙げられる。
本発明における炭素数１〜３０の化合物に由来する官能基には、飽和炭化水素基、不飽和炭化水素基、芳香族炭化水素基などが挙げられる。本発明において、該炭化水素基にハロゲン原子及び／又はヒドロキシル基等のヘテロ原子を含む官能基を有していても良い。
また、本発明における炭素数１〜３０の化合物に由来する官能基（Ｒ）は、Ｒが結合する炭素原子に直接結合していても、ヘテロ原子を介して結合していても良い。
【００１１】
上記炭化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロデシル基、シクロオクチル基などが挙げられる。上記不飽和炭化水素基としては、ビニル基、アリル基などが挙げられる。上記芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基などが挙げられる。
また、ヘテロ原子を介して上記官能基が結合した場合の官能基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、フェノキシ基などのエーテル結合を介した官能基、メチルチオ基、エチルチオ基、フェニルチオ基などのチオエーテル結合を介した官能基、ＯＣＯＣＨ3 、ＯＣＯＣ2 Ｈ5 、ＯＣＯＣ6 Ｈ5 、などのエステル結合を介した官能基、ＯＰＯ（ＯＨ）2 などのリン酸エステル結合を介した官能基などが挙げられる。これらの中でも、入手のし易さ、取扱いの良さから炭化水素基およびエーテル結合を介した官能基がより好ましく、炭化水素基が特に好ましい。
本発明において、化学式（１）のＲの炭素数が３０を超える場合は、該共重合体の疎水性が高くなる傾向にあるため、架橋して得られる架橋構造体の吸水性が低下する傾向にあることから、好ましくない。Ｒの炭素数は１〜２０であることが好ましく、炭素数が１〜１０が特に好ましい。
【００１２】
本発明における共重合体の末端は、架橋構造体の性能に影響を与えない構造であれば、特に制限はない。このような構造としては、ヒドロキシル基、アルコキシル基、さらには重合触媒に由来する有機金属化合物がエーテル結合を介して結合していても良い。その中でも、ヒドロキシル基が、架橋剤との反応において架橋に関与する場合が、得られる架橋構造体の破断強度が向上するため、望ましい。
本発明における高分子主鎖に含有される各繰返し単位のｍｏｌ％であるｌ、ｍ、ｎはｌ＋ｍ＋ｎ＝１００、かつ０．００１≦ｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）≦０．５であれば共重合体と架橋剤の反応の際の均一性が保たれ、かつ得られる架橋構造体が十分な強度を持つことが可能である。ｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）が０．００１未満の場合には、共重合体に含まれるヒドロキシル基の割合が小さいため、得られる架橋構造体が十分な強度を持つことができない。また、ｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）が０．５を超える場合には、架橋剤との反応において架橋が早く進行するため、共重合体と架橋剤の反応の際の均一性が保たれない。そして、それに起因して得られる架橋構造体の強度が低くなる。共重合体と架橋剤の反応の際の均一性と得られる架橋構造体の強度のバランスを向上させるには０．００５≦ｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）≦０．３であることが好ましく、更に好ましくは０．０１≦ｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）≦０．１である。
【００１３】
本発明の化学物式（１）におけるｎは、０≦ｎ＜１００であるが、０≦ｎ≦１０の範囲が、硬化して得られる架橋構造体の吸水性および破断強度が高くなるため好ましく、さらには、ｎ＝０の場合が特に好ましい。
本発明における重量平均分子量とは、既知の重量平均分子量のポリエチレンオキサイドを標準として、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーによって測定される。
本発明に用いる共重合体の重量平均分子量は５００以上１００００００以下である。該分子量が５００未満の場合には、得られる架橋構造体の破断強度が低下する。また１００００００を超える場合には、共重合体の粘度が低く、成型性が著しく低下する。さらには、架橋剤を用いて架橋構造体を得る場合に、架橋剤との混練性が低く、均一に混練することが困難となり、また得られる架橋構造体の破断強度が低下する。本発明において、該分子量は１０００以上５０００００以下が好ましく、特に５０００以上１０００００が好ましい。
本発明に用いる共重合体は、ランダム共重合体であってもブロック共重合体であっても良い。
【００１４】
以下に本発明に用いる共重合体の製造方法について説明する。
本発明の共重合体は、炭素−炭素−酸素からなる三員環であるオキシラン基を有する各種単量体化合物を、所望の共重合体組成になるように直接重合することにより得ても良いし、ハロゲン基を有する各種単量体化合物を、所望の共重合体組成になるように重合した後に、公知の方法によって、ハロゲン基をヒドロキシル基にすることにより得ても良いし、または、ヒドロキシル基を後工程で生成させる目的で、ヒドロキシル基を保護した単量体を共重合することにより保護基含有共重合体を得、次いで後工程として脱保護反応により、ヒドロキシル基を生成させることにより本発明の共重合体を得ても良い。
本発明で用いられる重合法は、特に制限は無いが、通常のエチレンオキサイド等のオキシラン化合物の重合に用いられている、触媒を用いた開環重合法が好適に用いられる。
本発明においては、上記開環重合法は、塊状重合、溶液重合、スラリー重合等の形態で適宜実施可能であるが、反応熱の制御の観点から、溶液重合、スラリー重合が好適であり、さらには、得られる共重合体の精製の簡便さの観点から、スラリー重合が特に好適である。
【００１５】
本発明における直接重合により共重合体を得る方法としては、エチレンオキサイドとグリシドールを共重合させる方法などが挙げられる。
本発明におけるハロゲン基を有する各種単量体化合物を、所望の共重合体組成になるように重合した後に、公知の方法によって、ハロゲン基をヒドロキシル基にすることにより得る方法としては、エチレンオキサイドとエピクロロヒドリン、エピブロモヒドリンなどのハロゲンを有する化合物を共重合させた後に、アルカリ処理などによってヒドロキシル基に変換する方法などが挙げられる。
所望の共重合体組成の制御が容易である観点から、ヒドロキシル基を後工程で生成させる目的で、ヒドロキシル基を保護した単量体を共重合することにより保護基含有共重合体を得、次いで後工程として脱保護反応により、ヒドロキシル基を生成させる方法が、最も好適である。
そこで、以下にスラリー重合による開環重合によってヒドロキシル基を保護した共重合体を得た後に、該保護基を脱保護することによって本発明の共重合体を得る方法を例にあげて本発明に用いることができる共重合体の製造条件について説明する。
【００１６】
本発明において使用される重合溶媒としては、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのような炭素数２〜６のエーテル化合物、アセトン、メチルエチルケトンのような炭素数２〜６のケトン化合物、ノーマルペンタン、シクロペンタン、ノーマルヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリンのような炭素数５〜１０の飽和炭化水素化合物、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリンのような炭素数６〜１０の芳香族炭化水素化合物、酢酸メチル、酢酸エチルのような炭素数３〜６のエステル化合物、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのような炭素数２〜１０の含窒素化合物、ジメチルスルホキシドのような含硫黄化合物が挙げられる。また、無溶媒中でも実施される。これらは工業的な生産性、次反応への影響などを考慮して任意に選択可能であり、必要に応じて１種、あるいは２種以上の混合物であっても良い。特に好ましい溶媒としては炭素数２〜６エーテル化合物および炭素数５〜１０の飽和炭化水素化合物が挙げられる。
【００１７】
本発明における重合触媒は特に制限されないが、トリアルキルアルミニウム、水酸化物、アルカリ金属アルコキシドなどの公知の化合物から適宜選択できる。具体的なこれらの化合物には、トリエチルアルミニウム、トリフェニルアルミニウム、トリブチルアルミニウムなどのトリアルキルアルミニウムや三フッ化ホウ素エーテル錯体、あるいは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムなどの水酸化物、あるいはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウム-tert-ブトキシド、カリウムプロポキシド、カリウム-tert-ブトキシド、カリウム-tert-２−メチル−２−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。また、必要に応じて１種、あるいは２種以上の混合物であっても良い。この中でも特に、入手の容易さや反応の制御の観点からカリウム-tert-ブトキシド、トリエチルアルミニウム、トリフェニルアルミニウム、トリブチルアルミニウムが好ましい。
【００１８】
本発明における重合温度は１５℃以上１２０℃以下で実施することが好ましい。１５℃以上あれば重合が開始され、また１２０℃以下であれば重合触媒の失活が無い。好ましくは２０℃以上１００℃以下、さらに好ましくは２０℃以上８０℃以下である。
重合反応に要する時間は、目的あるいは重合条件によって異なるが、通常は９６時間以内であり、特に好適には３０分から３０時間の範囲で実施される。
重合終了後における本発明の共重合体の回収は、重合溶液中の固体を減圧濾過することに行うことができる。
以上、保護基を含んだ共重合体をスラリー重合方法による開環重合で得る方法を例として述べた。
続いて、上記重合方法により得られるヒドロキシル基を保護した共重合体から、保護基を脱保護する方法について説明する。
脱保護方法としては、導入した保護基によって、公知の方法を適宜選択することが可能である。例えば、ｔ−ブチル基やエトキシエチル基などが保護基の場合は酸処理、アセチル基などが保護基の場合は塩基処理、ベンジル基などが保護基の場合は水素添加処理などが挙げられる。脱保護工程の簡便さから、酸処理による脱保護が好適に用いられる。
【００１９】
そこで、以下に保護基としてｔ−ブチル基を用いた場合の本発明の共重合体を得る方法を例に挙げて、本発明に用いることができる共重合体の製造方法について説明する。
本発明において使用される脱保護溶媒としては、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのような炭素数２〜６のエーテル化合物、アセトン、メチルエチルケトンのような炭素数２〜６のケトン化合物、ノーマルペンタン、シクロペンタン、ノーマルヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリンのような炭素数５〜１０の飽和炭化水素化合物、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリンのような炭素数６〜１０の芳香族炭化水素化合物、酢酸メチル、酢酸エチルのような炭素数３〜６のエステル化合物、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのような炭素数２〜１０の含窒素化合物、ジメチルスルホキシドのような含硫黄化合物および水が挙げられる。また、無溶媒中でも実施される。これらは工業的な生産性、次反応への影響などを考慮して任意に選択可能であり、必要に応じて１種、あるいは２種以上の混合物であっても良い。特に好ましい溶媒としては、水、炭素数２〜６のエーテル化合物および炭素数３〜６のエステル化合物が挙げられる。
【００２０】
本発明の脱保護に用いる酸は、特に制限されないが、無機酸、有機酸、ルイス酸およびイオン交換樹脂などの公知の化合物から適宜選択できる。具体的なこれらの化合物としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などの有機酸、三臭化ホウ素などのルイス酸などが挙げられる。また、必要に応じて１種、あるいは２種以上の混合物であっても良い。この中でも特に、入手の容易さや反応の制御の観点から、塩酸、硫酸、硝酸、イオン交換樹脂が好ましく、塩酸、イオン交換樹脂が特に好ましい。
本発明における脱保護反応温度は１５℃以上１２０℃以下で実施することが好ましい。１５℃以上あれば反応が開始され、また１２０℃以下であれば副反応等が無い。好ましくは２０℃以上１００℃以下、さらに好ましくは２０℃以上９５℃以下である。
脱保護反応に要する時間は、反応条件によって異なるが、通常は９６時間以内であり、特に好適には３０分から３０時間の範囲で実施される。
脱保護反応終了後における本発明に用いる共重合体の回収は、反応溶液中の固体を減圧濾過することに行うことができる。
【００２１】
本発明の共重合体の精製方法としては、共重合体を溶解させた後に、蒸留水を外液とする透析により行うことができる。得られた透析液を０．２２μｍのフィルターを用いて濾過することにより、更に精製することができる。これらの精製方法を繰り返すことにより、残留金属原子を必要十分な濃度に達するまで除去することができる。更に特別に高純度な共重合体が必要な場合は二酸化炭素超臨界法による抽出法も可能である。重合体中の残留金属原子濃度は上記の精製法を用いて０．０１ｗｔｐｐｍ以上１５００ｗｔｐｐｍ以下にすることができる。好ましくは０．０１ｗｔｐｐｍ以上３００ｗｔｐｐｍ以下、更に好ましくは０．０１ｗｔｐｐｍ以上１０ｗｔｐｐｍ以下である。
【００２２】
本発明におけるポリオール化合物としては、ヒドロキシル基を２個以上有する化合物であれば、特に制限されない。その中で特に、分子内のヒドロキシル基が２個以上４個以下の化合物が好ましい。分子内のヒドロキシル基の数が４個を超えると、得られる架橋構造体の吸水性が低くなる傾向にある。このような化合物としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレンオキサイド、ポリエチレングリコールーポリプロピレングリコール共重合体などのポリアルキレンオキサイドおよびそれを含む共重合体、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリメチロールプロパンなどの有機低分子化合物などが挙げられる。この中で、入手の容易さ、取扱いの良さからポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレンオキサイド、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール共重合体が好ましく、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレンオキサイドが特に好ましい。
【００２３】
本発明における（Ａ）：ポリオール化合物と（Ｂ）：ポリアルキレンオキサイド共重合体の割合である（Ｂ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］は、架橋構造体を製造し得る割合であれば、特に制限されない。その中で０．００１≦（Ｂ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］≦０．９９９が好ましい。（Ｂ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］が０．００１未満の場合は、ポリアルキレンオキサイド共重合体の割合が小さいため、得られる架橋構造体の強度が低くなる。また、０．９９９を超える場合は、得られる架橋構造体の吸水性が低下する。その中で、０．５≦（Ｂ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］≦０．９９９が特に好ましい。
本発明の架橋剤としては、ヒドロキシル基と反応しうる官能基を２個以上有する化合物であれば、特に制限されない。
該官能基としては、エポキシ基、イソシアネート基、カルボキシル基、エステル基、ホルミル基などが挙げられる。また、シランカップリング剤のような化合物も用いることができる。
【００２４】
２個以上のエポキシ化合物を有する化合物としては、エチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル、テトラメチレンジグリシジルエーテル、ポリテトラメチレンジグリシジルエーテル、１，６−ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、グリセリンジグリシジルエーテル、グリセリントリグリシジルエーテル、ポリグリセリンポリグリシジルエーテル、エリスリトールジグリシジルエーテル、エリスリトールトリグリシジルエーテル、ペンタエリスリトールジグリシジルエーテル、ペンタエリスリトールトリグリシジルエーテル、ペンタエリスリトールテトラグリシジルエーテル、ソルビトールジグリシジルエーテル、ソルビトールトリグリシジルエーテル、ソルビトールテトラグリシジルエーテル、ソルビトールペンタグリシジルエーテル、ソルビトールヘキサグリシジルエーテル、ジグリセロールポリグリシジルエーテル、トリグリシジルトリス（２−ヒドロキシエチル）イソシアヌレート、トリメチロールプロパンポリグリシジルエーテル、レソルシノールジグリシジルエーテル、ヒドロキノンジグリシジルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテルなどが挙げられる。
【００２５】
２個以上のイソシアネート基を有する化合物としては、デュラネート（商標）、トリレンジイソシアネート、ジフェニルメタンジイソシアネート、１，５−ナフタレンジイソシアネート、トリジンジイソシアネート、トリフェニルメタントリイソシアネート、トリスー（ｐ−イソシアネートフェニル）チオホスファイト、ポリメチレンポリフェニルイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、リジンジイソシアネート、テトラメチルキシレンジイソシアネート、１，６，１１−ウンデカントリイソシアネート、１，３，６−ヘキサメチレントリイソシアネート、ビシクロヘプタントリイソシアネート、１，４−ジイソシアネートブタン、１，１２−ジイソシアネートドデカン、１，６−ジイソシアネートヘキサン、１，５−ジイソシアネート−２−メチルペンタン、１，８−ジイソシアネートオクタン、１−クロロメチル−２，４−ジイソシアネートベンゼン、４，４’−メチレンービス（シクロヘキシルイソシアネート）などが挙げられる。
【００２６】
２個以上のカルボキシル基を有する化合物としては、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、メチルコハク酸、グルタール酸、１，１−ジメチル−１，３−ジカルボキシプロパン、ブタン−１，２，３−トリカルボン酸メチル、ブタンテトラカルボン酸などが挙げられる。
２個以上のエステル基を有する化合物としては、シュウ酸ジメチルエステル、シュウ酸ジエチルエステル、マロン酸ジメチルエステル、マロン酸ジエチルエステル、マロン酸ジプロピルエステル、コハク酸ジメチルエステル、コハク酸ジエチルエステル、エチルマロン酸ジエチルエステル、グルタール酸ジメチルエステルなどが挙げられる。
２個以上のホルミル基を有する化合物としては、グリオキサール、グルタルジアルデヒドなどが挙げられる。
【００２７】
シランカップリング剤としては、ビニルトリメトキシシラン、ビニルトリエトキシシラン、γ−クロロプロピルトリメトキシシラン、γ−アミノプロピルトリエトキシシラン、アミノエチル−アミノプロピル−メチルジメトキシシラン、グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、グリシドキシプロピルメチルジメトキシシラン、メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、メルカプトプロピルトリメトキシシランなどが挙げられる。
これらの化合物は、必要に応じて１種または２種以上の混合物であってもよい。
これらの化合物の中でも、イソシアネート基を２個以上有する化合物が入手のし易さ、取扱いのし易さなどから好ましく、その中で、デュラネート（商標）、トリレンジイソシアネート、ジフェニルメタンジイソシアネートが特に好ましい。本発明で用いるデュラネート（商標）には、ビウレット型、イソシアヌレート型、アダクト型などの構造が挙げられる。
【００２８】
本発明の共重合体およびポリオール化合物のヒドロキシル基の当量と架橋剤の官能基の当量は、架橋構造体が製造される当量比であれば、特に制限されない。その中でも、架橋剤の官能基の当量が０．１以上１０以下が好ましい。０．１未満の場合は、強度の高い架橋構造体を製造することが困難となる傾向にある。また、１０を超える場合には未反応の化合物が残る傾向にある。得られる架橋構造体の強度と未反応の化合物の残存の観点から、０．２以上５以下がより好ましい。
本発明の共重合体、ポリオール化合物、架橋剤とからなる架橋構造体は、架橋構造体を製造する際、もしくは得られる架橋構造体に悪影響を及ぼさない範囲で、その他の化合物を含有することができる。その他の化合物とは、アミノ基やチオール基などの反応性官能基を有する化合物である。このような化合物としては、エチレンジアミン、エタノールアミン等のアミノ基を有する化合物、ベンゼン１，２−ジチオール、１，３−ブタンジチオール、１，４−ブタンジチオールなどのチオール基を有する化合物などが挙げられる。
本発明におけるその他化合物の量としては、本発明の共重合体、ポリオール化合物、架橋剤の量を１００とした場合、得られる架橋構造体の強度と吸水性の観点から、通常１５重量％以下である。
【００２９】
続いて、本発明における架橋構造体の製造方法について説明する。
本発明の架橋構造体は、本発明の共重合体、ポリオール化合物、架橋剤とを反応させることによって得ることができる。
本発明の架橋方法には、本発明の共重合体、ポリオール化合物、架橋剤とを水または有機溶媒に溶解及び／又は分散させて反応させることによっても得ることができ、また、本発明の共重合体、ポリオール化合物、架橋剤とを無溶媒下で反応させることによっても得ることができる。
本発明の共重合体、ポリオール化合物、架橋剤とを水または有機溶媒に溶解及び／又は分散させて反応させる方法としては、本発明の共重合体、ポリオール化合物、架橋剤とを水または有機溶媒に溶解及び／又は分散させた後に、共重合体、ポリオール化合物および架橋剤が反応しうる温度以上にて反応させる方法が挙げられる。また、必要に応じて、触媒を添加することができる。
【００３０】
本発明の共重合体、ポリオール化合物、架橋剤とを無溶媒下で反応させることによって得る方法としては、本発明の共重合体、ポリオール化合物および架橋剤が溶融する温度以上で反応させることにより架橋構造体を得る方法が挙げられる。また、必要に応じて、触媒を添加することができる。
得られる架橋構造体の強度および収率の観点から、本発明の共重合体、ポリオール化合物、架橋剤とを無溶媒下で反応させる方法が好ましい。そこで、以下、本発明の共重合体、ポリオール化合物、架橋剤とを無溶媒下で反応させる製造方法を例に挙げて、本発明の架橋構造体の製造方法を説明する。
本発明における架橋構造体を製造する際の反応温度は、２０℃以上３００℃以下であることが好ましい。２０℃以上であれば、共重合体および架橋剤の反応が開始され、３００℃以下であれば、熱分解等の副反応が無い。好ましくは、３０℃以上２５０℃以下、さらに好ましくは、５０℃以上２００℃以下である。
架橋構造体の製造に要する時間は、反応条件によって異なるが、通常は２４時間以内であり、特に好適には１分から３時間の範囲で実施される。
本発明の架橋構造体の精製方法としては、水または有機溶媒に浸漬させることにより、不純物を取り除くことができる。
【００３１】
本発明における架橋構造体は、膨潤剤を含んだ膨潤剤含有架橋構造体としても利用可能である。
本発明における膨潤剤とは、水または公知の有機溶媒の中から適宜選択することが可能である。この中でも、取扱いの良さや入手の容易さなどから水または炭素数１〜１０のアルコール化合物が好ましく、水が特に好ましい。
本発明における水には、膨潤剤含有架橋構造体に悪影響を及ぼさない範囲で、無機塩または有機塩などを含むことができる。本発明における無機塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムなどが挙げられる。有機塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどが挙げられる。
本発明における無機塩または有機塩の割合は、全組成物の重量を１００重量％とした場合、通常１５重量％以下である。
【００３２】
本発明の膨潤剤含有架橋構造体における膨潤剤は、０．１重量％以上９９．９重量％以下であれば特に制限されない。０．１重量％以上であれば、膨潤剤含有架橋構造体中に均一に膨潤剤分子が入り込むために好ましく、９９．９重量％以下であれば、膨潤剤含有架橋構造体が十分な強度を持つことができる。好ましくは、１重量％以上９９重量％以下であり、特に好ましくは５重量％以上９５％以下である。
本発明における、架橋構造体、膨潤剤含有架橋構造体は、医療材料として広く用いられているポリエチレングリコール骨格を有するため、優れた生体適合性を発揮し得る。本発明における生体適合性とは、生体と相互作用しないこと、または生体と干渉作用をしないこと、または生体に対して不活性であることを意味する。従って、本発明の架橋構造体、膨潤剤含有架橋構造体は、その優れた生体適合性ゆえに、体液または生体組織などと接触する部分に用いることができる。体液とは、血液、リンパ液、脊髄液、関節液などが挙げられる。また、生体組織とは、臓器および組織を指し、肝臓、膵臓、腎臓、脾臓などの内臓組織や上皮組織、結合組織、血球・骨髄組織、筋肉、骨、軟骨、血管、目、脂肪組織、消化管・消化管粘膜、神経組織などが挙げられる。
【実施例】
【００３３】
以下に実施例などを挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
＜試薬＞
実施例および比較例において、用いた試薬であるヘキサン（和光純薬工業社製、特級）、トリイソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）およびカリウムｔ−ブトキシド１Ｍ；ＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、エチレンオキサイド、ｔ−ブチルグリシジルエーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、ｎ−ブチルグリシジルエーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、ポリエチレングリコール１０００（和光純薬工業社製）、ポリエチレングリコール２００００（和光純薬工業社製）、ポリプロピレングリコール（和光純薬工業社製）、蒸留水（和光純薬工業社製）、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（国産化学社製）、塩酸（和光純薬工業社製）、炭酸ナトリウム（和光純薬工業社製、特級）、ドデシル硫酸ナトリウム（和光純薬工業社製、生化学用）、牛血清アルブミン（ＳＩＧＭＡ社製）は特別な精製を実施せずに、反応に用いた。
＜精製＞
重合により得られた共重合体を、蒸留水（共栄製薬社製）に溶解した後に、Ｓｐｅｔｒａ／Ｐｏｒ Ｍｅｍｂｒａｎｅ（スペクトラポア社製、ＭＷＣＯ：１２０００−１４０００）（商標）に入れ、蒸留水を外液とする透析を２日間行った。次いで得られた水溶液をＤＵＲＡＰＯＲＥ ＭＥＭＢＲＡＮＥ ＦＩＬＴＥＲＳ（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ社製、フィルタータイプ０．２２μｍ ＧＶ）（商標）により濾過し、凍結乾燥することにより精製を行った。
【００３４】
＜重量平均分子量測定＞
本発明における重量平均分子量の測定法であるゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）は、下記の条件により測定を行った。
カラム：Ｇ４０００ＰＷＸＬ（東ソー（株）製）、
Ｇ５０００ＰＷＸＬ（東ソー（株）製）
以上２本を直列に配した。
移動相：２０％アセトニトリル（５０ｍＭ塩化リチウムを含む）
流速：０．８ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
ポンプ：Ｌ−６２００（（株）日立製作所製）
検出器：Ｌ−３３００（ＲＩ：示差屈折計、（株）日立製作所製）
Ｌ−４２００（ＵＶ−ＶＩＳ：紫外可視吸光計、（株）日立製作所製）
また、該分子量を算出するための検量線は、スタンダードポリエチレンオキサイド（ＴＯＳＯＨ製、重量平均分子量が２．４０×１０4 、５．００×１０4 、１．０７×１０5 、１．４０×１０5 、２．５×１０5 、５．４×１０5 の６種類）を用いて作成した。
【００３５】
＜ＮＭＲ測定＞
ＮＭＲ測定は、ＪＥＯＬ社製、ＪＮＭ−ＧＳＸ４００を用いた。測定に用いた溶媒は、重ジメチルスルフォキシド（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製、純度９９．９ｗｔ％、内部標準０．０５ｗｔ％テトラメチルシラン含有）であり、共重合体５．０×１０-3ｇに対して重ジメチルスルフォキシド５．０×１０-4リットルの濃度で測定を行った。測定温度は３０℃にて行った。
＜共重合体の組成割合の測定＞
本発明におけるエチレンオキサイド単量体に由来する繰り返し単位の組成割合ｌおよび（ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ2 ＯＨ）Ｏ）のヒドロキシル基をｔ−ブチル基で保護した繰り返し単位の組成割合ｐおよび（ＣＨ2 ＣＨＲＯ）に由来する繰り返し単位の組成割合ｎ（Ｒがｎ−ブチル基の場合について記述する）は、前述のＮＭＲ測定により求めた。前述の測定条件において、ｔ−ブチル基に由来するピークは、δ１．１１に観測された。また、ｎ−ブチル基に由来するピークは、δ１．５５に観測された。また、ポリエチレングリコールに由来するピークは、δ３．４０〜４．１５に観測された。そしてこれらの積分比から、組成割合ｍｏｌ％を求めた。また、ｔ−ブチル基の組成割合ｐと脱保護反応後に得られるヒドロキシル基の組成割合ｍは同値であると仮定し、ｐ＝ｍとした。
【００３６】
＜架橋構造体の吸水量測定＞
本発明における吸水量測定は、あらかじめ恒量になるまで乾燥させた架橋構造体の重量を測定（以下、乾燥重量とする）した後に、２０℃で２４時間、大多量の水中に浸漬することにより架橋構造体を膨潤させ、重量を測定（以下、膨潤重量とする）した。
そして、吸水量＝（膨潤重量―乾燥重量）／乾燥重量の式より吸水量を算出した。
＜破断強度測定＞
本発明における破断強度の測定（以下、強度測定とする）は、クリープメータＲＨＥＯＮＥＲ；３３００５（山電社製）を用いて行った。治具は、Ｎｏ．４、直径３ｍｍのポリアセタール樹脂製プランジャーを用いた。速度は、０．５ｍｍ／分、歪率２０％の応力を測定した。
【００３７】
＜タンパク吸着量測定＞
本発明におけるタンパク吸着の測定は、厚さ１ｍｍに加工した膨潤剤含有架橋構造体を直径１３ｍｍに切り取った後に、Ｃｏｓｔａｒ；２４穴プレート（商標）（コーニング社製、商品番号３５４２）に入れ、３５ｍｇ／ｍｌの牛血清アルブミン（ＳＩＧＭＡ社製）溶液を加えた後に３７℃で２４時間で接触させた。この膨潤剤含有架橋構造体を大量のリン酸緩衝溶液中、室温で２４時間浸漬した後に、１重量％Ｎａ2 ＣＯ3 −ドデシル硫酸ナトリウム水溶液を加え、６０℃で２４時間接触させることにより膨潤剤含有架橋構造体に吸着しているタンパクを抽出した。この抽出液をＭｉｃｒｏ ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｋｉｔ（商標）（ＰＩＥＲＣＥ社製）を用いてタンパク吸着量を測定した。
【００３８】
［実施例１］
耐圧反応容器に、ｔ−ブチルグリシジルエーテル（０．０４２ｌ）、エチレンオキサイド（０．０８５ｌ）、トリイソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液（４．５×１０-3ｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド１Ｍ；ＴＨＦ溶液（０．５×１０-3ｍｏｌ）、ヘキサン（０．２５ｌ）を加え、２５℃で２０時間反応を行った。析出した固体を減圧濾過した後に、蒸留水（共栄製薬社製）に溶解させ、Ｓｐｅｔｒａ／Ｐｏｒ Ｍｅｍｂｒａｎｅ（スペクトラポア社製、ＭＷＣＯ：１２０００−１４０００）（商標）に入れ、蒸留水を外液とする透析を２日間行った。次いで得られた水溶液をＤＵＲＡＰＯＲＥ ＭＥＭＢＲＡＮＥ ＦＩＬＴＥＲＳ（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ社製、フィルタータイプ０．２２μｍ ＧＶ）（商標）により濾過し、凍結乾燥することによりｔ−ブチル基で保護した共重合体を得た後に、ｔ−ブチル基で保護した該共重合体（１０．０ｇ）と蒸留水（０．２ｌ）および５Ｍ塩酸水溶液（０．００７ｌ）を入れ、９０℃で２４時間加熱撹拌した。この溶液を室温まで冷却した後に、減圧濃縮し、再び上記の精製を行うことによりヒドロキシル基を有する共重合体を得た。
続いて１５０℃に保ったホットプレート上に、該共重合体（０．５ｇ）およびポリエチレングリコール１０００（０．５ｇ）およびイソシアヌレート型デュラネート（商標）であるＴＰＡ−１００（０．２５ｇ）を置き、よく混練した後に１０分間静置することにより、目的の架橋構造体（１）を得た
【００３９】
［実施例２］
１５０℃に保ったホットプレート上に、実施例１で得られた共重合体（０．５ｇ）およびポリエチレングリコール２００００（０．５ｇ）およびイソシアヌレート型デュラネート（商標）であるＴＰＡ−１００（０．２８ｇ）を置き、よく混練した後に３０分間静置することにより、目的の架橋構造体（２）を得た。
［実施例３］
１５０℃に保ったホットプレート上に、実施例１で得られた共重合体（０．５ｇ）およびポリプロピレングリコールトリオール型（０．５ｇ）およびイソシアヌレート型デュラネート（商標）であるＴＰＡ−１００（０．６０ｇ）を置き、よく混練した後に２５分間静置することにより、目的の架橋構造体（３）を得た。
【００４０】
［実施例４］
耐圧反応容器に、ｔ−ブチルグリシジルエーテル（０．０１３ｌ）、ｎ−ブチルグリシジルエーテル（０．００９ｌ）、エチレンオキサイド（０．１ｌ）、トリイソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液（５．０×１０-3ｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド１Ｍ；ＴＨＦ溶液（０．７×１０-3ｍｏｌ）、ヘキサン（０．３ｌ）を加え、２５℃で２０時間反応を行った。実施例１と同様の条件で回収、精製を行い、ｔ−ブチル基で保護した共重合体を得た後に、ｔ−ブチル基で保護した該共重合体（１０．０ｇ）と４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（０．２ｌ）を入れ、２５℃で２４時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮し、実施例１と同様の条件で回収、精製を行いヒドロキシル基を有する共重合体を得た。
１５０℃に保ったホットプレート上に、該共重合体（０．５ｇ）およびポリエチレングリコール１０００（０．５ｇ）およびイソシアヌレート型デュラネート（商標）であるＴＰＡ−１００（０．３０ｇ）を置き、よく混練した後に１０分間静置することにより、目的の架橋構造体（４）を得た
【００４１】
［実施例５］
１５０℃に保ったホットプレート上に、実施例４で得られた共重合体（０．５ｇ）およびポリエチレングリコール２００００（０．５ｇ）およびイソシアヌレート型デュラネート（商標）であるＴＰＡ−１００（０．２５ｇ）を置き、よく混練した後に３０分間静置することにより、目的の架橋構造体（５）を得た。
［実施例６］
１５０℃に保ったホットプレート上に、実施例４で得られた共重合体（０．５ｇ）およびポリプロピレングリコールトリオール型（０．５ｇ）およびイソシアヌレート型デュラネート（商標）であるＴＰＡ−１００（０．３０ｇ）を置き、よく混練した後に２５分間静置することにより、目的の架橋構造体（６）を得た。
表１に、本発明に用いた共重合体の重量平均分子量（Ｍｗ）、組成割合およびポリオール化合物の種類、（Ｂ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］の値を記した。
【００４２】
［実施例７］
本発明の架橋構造体（１）〜（６）それぞれ（１．０ｇ）を、５０ｍｌのサンプルビンに入れた後に、蒸留水（０．０２ｌ）を入れ、２０℃で２０時間浸漬することにより、目的の膨潤剤含有架橋構造体（７）〜（１２）を得た。
［実施例８］
本発明の膨潤剤含有架橋構造体（（７）〜（１２））をＮｏ．４、直径３ｍｍのポリアセタール樹脂製プランジャーを用いて、クリープメータＲＨＥＯＮＥＲ ３３００５にて破断強度の測定を行った。速度は、０．５ｍｍ／分、歪率２０％の応力を測定した。
【００４３】
［実施例９］
本発明の膨潤剤含有架橋構造体（（７）〜（１２））を、厚さ１ｍｍに加工した後に直径１３ｍｍに切り取り、Ｃｏｓｔａｒ ２４穴プレート（商標）に入れ、３５ｍｇ／ｍｌのアルブミン溶液（０．００１ｌ）を加えた後に、３７℃で２４時間で接触させた。この組成物をのリン酸緩衝溶液（１０ｍｌ）中、室温で２４時間浸漬した後に、１重量％Ｎａ2 ＣＯ3 −ドデシル硫酸ナトリウム水溶液（０．４ｍｌ）を加え、６０℃で２４時間接触させることにより膨潤剤含有硬化体に吸着しているアルブミンを抽出した。この抽出液をＭｉｃｒｏ ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｋｉｔ（商標）を用いてタンパク吸着量を測定した。
表２に、本発明の膨潤剤含有架橋構造体（（７）〜（１２））の吸水量、破断強度、アルブミン吸着量の値を記した。
【００４４】
［比較例１］
１５０℃に保ったホットプレート上に、ポリエチレングリコール１０００（１．９９ｇ）、実施例１で得られた共重合体（０．０１ｇ）およびＴＰＡ−１００（１．１０ｇ）を置き、よく混練した後に３０分間静置することにより、架橋構造体を得た。
［比較例２］
１５０℃に保ったホットプレート上に、ポリエチレングリコール２００００（１．９９ｇ）、実施例１で得られた共重合体（０．０１ｇ）およびＴＰＡ−１００（０．５０ｇ）を置き、よく混練した後に６０分間静置することにより、架橋構造体を得た。
［比較例３］
１５０℃に保ったホットプレート上に、ポリプロピレングリコールトリオール型（１．９９ｇ）、実施例１で得られた共重合体（０．０１ｇ）およびＴＰＡ−１００（１．２０ｇ）を置き、よく撹拌した後に４０分間静置することにより、架橋構造体を得た。
【００４５】
［比較例４］
１５０℃に保ったホットプレート上に、ポリエチレングリコール１０００（１．９９ｇ）、実施例２で得られた共重合体（０．０１ｇ）およびＴＰＡ−１００（１．１０ｇ）を置き、よく混練した後に３０分間静置することにより、架橋構造体を得た。
［比較例５］
１５０℃に保ったホットプレート上に、ポリエチレングリコール２００００（１．９９ｇ）、実施例２で得られた共重合体（０．０１ｇ）およびＴＰＡ−１００（０．５０ｇ）を置き、よく混練した後に６０分間静置することにより、架橋構造体を得た。
［比較例６］
１５０℃に保ったホットプレート上に、ポリプロピレングリコールトリオール型（１．９９ｇ）、実施例２で得られた共重合体（０．０１ｇ）およびＴＰＡ−１００（１．２０ｇ）を置き、よく撹拌した後に４０分間静置することにより、架橋構造体を得た。
【００４６】
表１に、比較例１〜６の共重合体の重量平均分子量（Ｍｗ）、組成割合およびポリオール化合物の種類、（Ｂ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］の値を記した。
実施例１と比較例１および実施例４と比較例４との比較から、本発明の共重合体とポリエチレングリコール１０００の組成割合が０．５の場合は、該組成割合が０．０００５の場合と比較して破断強度が著しく向上していることがわかる。
また、実施例２と比較例２および実施例５と比較例５との比較から、本発明の共重合体とポリエチレングリコール２００００の組成割合が０．５の場合は、該組成割合が０．０００５の場合と比較して吸水量と破断強度のバランスに優れた架橋構造体が得られることがわかる。
また、実施例３と比較例３および実施例６と比較例６との比較から、本発明の共重合体とポリプロピレングリコールトリオール型の組成割合が０．５の場合は、該組成割合が０．０００５の場合と比較して吸水量が著しく向上していることがわかる。
【００４７】
【表１】
【００４８】
【表２】
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明の架橋構造体は、強度と吸水性のバランスに優れていることから、医療材料等の分野で使用される。また、本発明における架橋構造体および膨潤剤含有架橋構造体は、タンパク質と相互作用を起こさないという意味で、血漿蛋白接着抑制効果、血小板の粘着および活性化の抑制効果、補体系の活性化の抑制効果を有する。その結果、例えば、人工腎臓用膜、血漿分離膜、人工肺用膜、人工血管、癒着防止膜、創傷被覆材、人工皮膚、白血球除去膜、血漿蛋白回収・分離・除去膜、血小板回収、細胞回収・分離・除去膜等の生体材料、医療用材料、細胞分離用材料および細胞培養用材料の構成材料として使用される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）：ポリオール化合物、（Ｂ）：下記化学式（１）で表される共重合体、（Ｃ）：架橋剤、とからなることを特徴とする架橋構造体。
［(CH2CH2O) l 、(CH2CH(CH2OH)O) m 、(CH2CHRO) n ］ （１）
（ただし式中、ｌ、ｍ、ｎは高分子主鎖に含有される各繰返し単位のｍｏｌ％を表わしｌ＋ｍ＋ｎ＝１００である。ｌ、ｍ、ｎは、０＜ｌ＜１００、かつ０＜ｍ＜１００、かつ０≦ｎ＜１００を満たす。また、０．００１≦ｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）≦０．５を満たし、かつ共重合体の重量平均分子量は５００以上１００００００以下である。Ｒは炭素数１〜３０化合物に由来する官能基またはハロゲン基である。）
【請求項２】
（Ｂ）：共重合体が、式中ｎ＝０であることを特徴とする請求項１記載の共重合体。
【請求項３】
（Ａ）：ポリオール化合物が、分子内に２個以上４個以下のヒドロキシル基を有することを特徴とする請求項１または２に記載の架橋構造体。
【請求項４】
（Ａ）：ポリオール化合物と（Ｂ）：化学式（１）で表される共重合体の割合が、０．００１≦（Ｂ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］≦０．９９９であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の架橋構造体。
【請求項５】
（Ａ）：ポリオール化合物と（Ｂ）：化学式（１）で表される共重合体の割合が、０．５≦（Ｂ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］≦０．９９９であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の架橋構造体。
【請求項６】
（Ｂ）：化学式（１）で表される共重合体のｌ、ｍおよびｎが、０．０１≦ｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）≦０．１であり、かつ該共重合体の重量平均分子量が５０００以上１０００００以下であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の架橋構造体。
【請求項７】
（Ａ）：ポリオール化合物が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレンオキサイド、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール共重合体から選ばれる少なくとも１種からなることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の架橋構造体。
【請求項８】
（Ｃ）：架橋剤が、エポキシ基、イソシアネート基、カルボキシル基、エステル基、ホルミル基から選ばれる１種類以上の官能基を少なくとも２個以上有する化合物であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の架橋構造体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の架橋構造体および膨潤剤からなることを特徴とする膨潤剤含有架橋構造体。
【請求項１０】
膨潤剤の含有量が０．１重量％以上９９．９重量％以下であることを特徴とする請求項９に記載の膨潤剤含有硬化体。
【請求項１１】
該膨潤剤が水であることを特徴とする請求項９または１０に記載の膨潤剤含有架橋構造体。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれかに記載の架橋構造体または請求項９〜１１のいずれかに記載の膨潤剤含有架橋構造体の生体組織または体液と接触する部分への使用。
【請求項１】
（Ａ）：ポリオール化合物、（Ｂ）：下記化学式（１）で表される共重合体、（Ｃ）：架橋剤、とからなることを特徴とする架橋構造体。
［(CH2CH2O) l 、(CH2CH(CH2OH)O) m 、(CH2CHRO) n ］ （１）
（ただし式中、ｌ、ｍ、ｎは高分子主鎖に含有される各繰返し単位のｍｏｌ％を表わしｌ＋ｍ＋ｎ＝１００である。ｌ、ｍ、ｎは、０＜ｌ＜１００、かつ０＜ｍ＜１００、かつ０≦ｎ＜１００を満たす。また、０．００１≦ｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）≦０．５を満たし、かつ共重合体の重量平均分子量は５００以上１００００００以下である。Ｒは炭素数１〜３０化合物に由来する官能基またはハロゲン基である。）
【請求項２】
（Ｂ）：共重合体が、式中ｎ＝０であることを特徴とする請求項１記載の共重合体。
【請求項３】
（Ａ）：ポリオール化合物が、分子内に２個以上４個以下のヒドロキシル基を有することを特徴とする請求項１または２に記載の架橋構造体。
【請求項４】
（Ａ）：ポリオール化合物と（Ｂ）：化学式（１）で表される共重合体の割合が、０．００１≦（Ｂ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］≦０．９９９であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の架橋構造体。
【請求項５】
（Ａ）：ポリオール化合物と（Ｂ）：化学式（１）で表される共重合体の割合が、０．５≦（Ｂ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］≦０．９９９であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の架橋構造体。
【請求項６】
（Ｂ）：化学式（１）で表される共重合体のｌ、ｍおよびｎが、０．０１≦ｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）≦０．１であり、かつ該共重合体の重量平均分子量が５０００以上１０００００以下であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の架橋構造体。
【請求項７】
（Ａ）：ポリオール化合物が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレンオキサイド、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール共重合体から選ばれる少なくとも１種からなることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の架橋構造体。
【請求項８】
（Ｃ）：架橋剤が、エポキシ基、イソシアネート基、カルボキシル基、エステル基、ホルミル基から選ばれる１種類以上の官能基を少なくとも２個以上有する化合物であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の架橋構造体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の架橋構造体および膨潤剤からなることを特徴とする膨潤剤含有架橋構造体。
【請求項１０】
膨潤剤の含有量が０．１重量％以上９９．９重量％以下であることを特徴とする請求項９に記載の膨潤剤含有硬化体。
【請求項１１】
該膨潤剤が水であることを特徴とする請求項９または１０に記載の膨潤剤含有架橋構造体。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれかに記載の架橋構造体または請求項９〜１１のいずれかに記載の膨潤剤含有架橋構造体の生体組織または体液と接触する部分への使用。
【公開番号】特開２００６−２３３０２７（Ｐ２００６−２３３０２７Ａ）
【公開日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−４９９４３（Ｐ２００５−４９９４３）
【出願日】平成１７年２月２５日（２００５．２．２５）
【出願人】（０００００００３３）旭化成株式会社 (901)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月２５日（２００５．２．２５）
【出願人】（０００００００３３）旭化成株式会社 (901)
【Ｆターム（参考）】
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