本発明は、概して、ポリマーおよび高分子、特に、ナノ粒子などの粒子中で有用なポリマーに関する。本発明の一態様は、所望の特性を有するナノ粒子を開発する方法を対象とする。実施形態の一セットでは、本方法は、高度に制御された特性を有するナノ粒子のライブラリーを作製するステップを含み、これは、種々の割合の２種以上の高分子を一緒に混合することによって形成できる。１種以上の高分子は、生体適合性ポリマーの一部のポリマーコンジュゲートであり得る。いくつかの場合には、ナノ粒子は、薬物を含み得る。本発明のその他の態様は、ナノ粒子ライブラリーを用いる方法を対象とする。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の標的特異的ステルスナノ粒子を含んでなる制御放出系であって、
前記ナノ粒子が、前記ナノ粒子と結合しているターゲッティング部分を含み、ターゲッティング部分が、血管の基底膜を標的とするポリ（アミノ酸）である、制御放出系。
【請求項２】
ナノ粒子が、不安定プラークの治療を必要とする被験体における、その治療にとって有効な量のターゲッティング部分を有する、請求項１に記載の制御放出系。
【請求項３】
ナノ粒子が、再狭窄の治療にとって有効な量のターゲッティング部分を有する、請求項１に記載の制御放出系。
【請求項４】
ナノ粒子が、癌の治療を必要とする被験体における、その治療にとって有効な量のターゲッティング部分を有する、請求項１に記載の制御放出系。
【請求項５】
癌が、乳癌、卵巣癌、脳癌、結腸癌、腎癌、肺癌、膀胱癌、前立腺癌および黒色腫からなる群から選択される、請求項４に記載の制御放出系。
【請求項６】
癌が乳癌である、請求項４に記載の制御放出系。
【請求項７】
ポリ（アミノ酸）が、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、修飾されたアミノ酸または保護されたアミノ酸を含んでなる、請求項１に記載の制御放出系。
【請求項８】
ポリ（アミノ酸）が、タンパク質、ペプチド模倣物、アフィボディまたはペプチドからなる群から選択される、請求項１に記載の制御放出系。
【請求項９】
ポリ（アミノ酸）が、血管の基底膜と結合する、請求項１に記載の制御放出系。
【請求項１０】
ポリ（アミノ酸）が、コラーゲンと結合する、請求項１に記載の制御放出系。
【請求項１１】
ポリ（アミノ酸）が、コラーゲンＩＶと結合する、請求項１に記載の制御放出系。
【請求項１２】
アフィボディが、抗ＨＥＲ２アフィボディである、請求項８に記載の制御放出系。
【請求項１３】
ペプチドが、ＡＫＥＲＣ、ＣＲＥＫＡ、ＡＲＹＬＱＫＬＮおよびＡＸＹＬＺＺＬＮからなる群から選択される配列を含んでなり、ＸおよびＺが、可変アミノ酸である、請求項８に記載の制御放出系。
【請求項１４】
ナノ粒子が、ポリマーマトリックスを含んでなる、請求項１に記載の制御放出系。
【請求項１５】
ポリマーマトリックスが２種以上のポリマーを含んでなる、請求項１４に記載の制御放出系。
【請求項１６】
ポリマーマトリックスが、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリ酸無水物、ポリヒドロキシ酸、ポリプロピルフメレート、ポリカプロラクトン、ポリアミド、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル、ポリ（オルトエステル）、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリシアノアクリレート、ポリ尿素、ポリスチレン、デキストランもしくはポリアミンまたはそれらの組み合わせを含んでなる、請求項１３に記載の制御放出系。
【請求項１７】
ポリマーマトリックスが、１種以上のポリエステル、ポリ酸無水物、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリメタクリレート、ポリアクリレートまたはポリシアノアクリレートを含んでなる、請求項１４に記載の制御放出系。
【請求項１８】
少なくとも１種のポリマーが、ポリアルキレングリコールである、請求項１４に記載の制御放出系。
【請求項１９】
ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコールである、請求項１８に記載の制御放出系。
【請求項２０】
少なくとも１種のポリマーが、ポリエステルである、請求項１４に記載の制御放出系。
【請求項２１】
ポリエステルが、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ＰＧＡおよびポリカプロラクトンからなる群から選択される、請求項２０に記載の制御放出系。
【請求項２２】
ポリエステルが、ＰＬＧＡまたはＰＬＡである、請求項２０に記載の制御放出系。
【請求項２３】
ポリマーマトリックスが、２種以上のポリマーの共重合体を含んでなる、請求項１４に記載の制御放出系。
【請求項２４】
共重合体が、ポリアルキレングリコールおよびポリエステルの共重合体である、請求項２３に記載の制御放出系。
【請求項２５】
共重合体が、ＰＬＧＡおよびＰＥＧの共重合体である、請求項２４に記載の制御放出系。
【請求項２６】
ポリマーマトリックスが、ＰＬＧＡと、ＰＬＧＡおよびＰＥＧの共重合体とを含んでなる、請求項２４に記載の制御放出系。
【請求項２７】
ポリマーマトリックスが、脂質終端ポリアルキレングリコールおよびポリエステルを含んでなる、請求項１４に記載の制御放出系。
【請求項２８】
ポリマーマトリックスが、脂質終端ＰＥＧおよびＰＬＧＡを含んでなる、請求項１４に記載の制御放出系。
【請求項２９】
脂質が、式Ｖ：
【化５】

［式中、各Ｒは独立に、Ｃ_１〜３０アルキルである］のものおよびその塩である、請求項２８に記載の制御放出系。
【請求項３０】
脂質が、１，２ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）およびその塩である、請求項２９に記載の制御放出系。
【請求項３１】
ポリマーマトリックスの一部が、ポリ（アミノ酸）と共有結合している、請求項１４に記載の制御放出系。
【請求項３２】
ポリマーマトリックスが、ＰＥＧの遊離末端を介して、ポリ（アミノ酸）と共有結合している、請求項３１に記載の制御放出系。
【請求項３３】
ポリマーマトリックスが、ＰＥＧの遊離末端のカルボキシル基を介してポリ（アミノ酸）と共有結合している、請求項３１に記載の制御放出系。
【請求項３４】
ポリマーマトリックスが、ＰＥＧの遊離末端のマレイミド官能基を介してポリ（アミノ酸）と共有結合している、請求項３１に記載の制御放出系。
【請求項３５】
ナノ粒子が、癌の治療にとって有効な、リガンドが結合しているポリマー対官能基を有さないポリマーの比を有する、請求項１４に記載の制御放出系。
【請求項３６】
ナノ粒子が、不安定プラークの治療にとって有効な、リガンドが結合しているポリマー対官能基を有さないポリマーの比を有する、請求項１４に記載の制御放出系。
【請求項３７】
ポリマーマトリックスのポリマーが、癌の治療にとって有効な分子量を有する、請求項１４に記載の制御放出系。
【請求項３８】
ポリマーマトリックスのポリマーが、不安定プラークの治療にとって有効な分子量を有する、請求項１４に記載の制御放出系。
【請求項３９】
ナノ粒子が、癌の治療にとって有効な表面電荷を有する、請求項１に記載の制御放出系。
【請求項４０】
ナノ粒子が、不安定プラークの治療にとって有効な表面電荷を有する、請求項１に記載の制御放出系。
【請求項４１】
ナノ粒子が、再狭窄の治療にとって有効な表面電荷を有する、請求項１に記載の制御放出系。
【請求項４２】
前記系が、疾患または障害の標的特異的治療および治療薬の送達に適している、請求項１に記載の制御放出系。
【請求項４３】
ナノ粒子が、治療薬をさらに含んでなる、請求項１に記載の制御放出系。
【請求項４４】
治療薬が、ナノ粒子の表面と会合している、ナノ粒子内にカプセル化されている、ナノ粒子によって囲まれている、またはナノ粒子中に分散されている、請求項４３に記載の制御放出系。
【請求項４５】
治療薬が、ナノ粒子の疎水性コア内にカプセル化されている、請求項４３に記載の制御放出系。
【請求項４６】
治療薬が、ミトキサントロンおよびドセタキセルからなる群から選択される、請求項４３に記載の制御放出系。
【請求項４７】
治療薬が、ＶＥＧＦ、繊維芽細胞増殖因子、単球化学誘引物質タンパク質１（ＭＣＰ−１）、トランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦ−α）、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）、ＤＥＬ−１、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、胎盤増殖因子（ＰＬＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、プロスタグランジンＥ１（ＰＧ−Ｅ１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧ−Ｅ２）、腫瘍壊死因子α（ＴＢＦ−α）、顆粒球刺激増殖因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激増殖因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、アンギオゲニン、フォリスタチンおよびプロリフェリン、ＰＲ３９、ＰＲ１１、ニコチン、ヒドロキシ−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、スタチン、ナイアシン、胆汁酸樹脂、フィブラート、抗酸化物質、細胞外マトリックス合成プロモーター、プラーク炎症および細胞外分解の阻害剤ならびにエストラジオールからなる群から選択される、請求項４３に記載の制御放出系。
【請求項４８】
治療薬が、エベロリムス、パクリタキセル、ゾタロリムス、ピオグリタゾン、ＢＯ−６５３、ロシグリタゾン、シロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、タクロリムス、ビオホスホネート、エストロゲン、アンギオペプチン、スタチン、ＰＤＧＦ阻害剤、ＲＯＣＫ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、２−ＣｄＡ、ゾタロリムスおよびデキサメタゾンからなる群から選択される、請求項４３に記載の制御放出系。
【請求項４９】
被験体に、有効量の請求項１に記載の制御放出系を投与するステップを含んでなる、乳癌の治療を必要とする被験体において、乳癌を治療する方法。
【請求項５０】
制御放出系が、全身に投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
制御放出系が、乳癌細胞に直接投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
制御放出系が、乳癌細胞を含んでなる組織への注射によって、乳癌細胞に直接投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
制御放出系が、腫瘍の外科的切除の際に、乳癌細胞への、またはその付近へのナノ粒子の移植によって被験体に投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
制御放出系が、静脈内投与によって投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
被験体に有効量の請求項１に記載の制御放出系を投与するステップを含んでなる、不安定プラークの治療を必要とする被験体において、不安定プラークを治療する方法。
【請求項５６】
被験体に、有効量の請求項１に記載の制御放出系を投与するステップを含んでなる、再狭窄の治療を必要とする被験体において、再狭窄を治療する方法。
【請求項５７】
制御放出系が、不安定プラークが生じる血管の指定された領域に局所的に投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
制御放出系が、医療装置によって投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
医療装置が、薬物溶出ステント、ニードルカテーテルまたはステントグラフトである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
疾患の治療にとって有効な、リガンドが結合しているポリマー対官能基を有さないポリマーの比を有する、ステルスナノ粒子を調製する方法であって、
治療薬を提供するステップと、
ポリマーを提供するステップと、
ポリ（アミノ酸）リガンドを提供するステップと、
ポリマーを治療薬と混合して、粒子を調製するステップと、
粒子をポリ（アミノ酸）リガンドと会合させるステップと
を含んでなる方法。
【請求項６１】
ポリマーが、２種以上のポリマーの共重合体を含んでなる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
共重合体が、ＰＬＧＡおよびＰＥＧの共重合体である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
疾患の治療にとって有効な、リガンドが結合しているポリマー対官能基を有さないポリマーの比を有する、ステルスナノ粒子を調製する方法であって、
治療薬を提供するステップと、
第１のポリマーを提供するステップと、
ポリ（アミノ酸）リガンドを提供するステップと、
第１のポリマーを、ポリ（アミノ酸）リガンドと反応させて、リガンドが結合しているポリマーを調製するステップと、
リガンドが結合しているポリマーを、第２の官能基を有さないポリマーおよび治療薬と混合するステップと、
を含んでなり、このようにしてステルスナノ粒子が形成される方法。
【請求項６４】
第１のポリマーが、２種以上のポリマーの共重合体を含んでなる、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
第２の、官能基を有さないポリマーが、２種以上のポリマーの共重合体を含んでなる、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
第１のポリマーを、まず、脂質と反応させてポリマー／脂質コンジュゲートを形成し、次いで、これを、ポリ（アミノ酸）と反応させる、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
脂質が、１，２ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）およびその塩である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
共重合体が、ＰＬＧＡおよびＰＥＧの共重合体である、請求項６４または６５に記載の方法。
【請求項６９】
第１のポリマーが、ＰＬＧＡおよびＰＥＧの共重合体であり、ＰＥＧが、遊離末端にカルボキシル基を有する、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
疾患が、癌または不安定プラークである、請求項６０または６３に記載の方法。
【請求項７１】
ＰＬＧＡおよびＰＥＧの共重合体と、
ミトキサントロンまたはドセタキセルを含んでなる治療薬と
を含んでなるステルスナノ粒子であって、
前記ナノ粒子が前記ナノ粒子と結合しているターゲッティング部分を含み、ターゲッティング部分が、抗ＨＥＲ２アフィボディであるステルスナノ粒子。
【請求項７２】
ＰＬＧＡおよびＰＥＧの共重合体と、
治療薬と
を含んでなるステルスナノ粒子であって、
前記ナノ粒子が前記ナノ粒子と結合しているターゲッティング部分を含み、ターゲッティング部分がＡＫＥＲＣまたはＣＲＥＫＡを含んでなるステルスナノ粒子。
【請求項７３】
リン脂質結合型ＰＥＧおよびＰＬＧＡの複合体を含んでなるポリマーマトリックスと、
治療薬と
を含んでなるステルスナノ粒子であって、
前記ナノ粒子が前記ナノ粒子と結合しているターゲッティング部分を含み、ターゲッティング部分がポリ（アミノ酸）であるステルスナノ粒子。
【請求項７４】
複数の標的特異的ステルスナノ粒子を含んでなる制御放出系であって、
前記ナノ粒子が前記ナノ粒子と結合しているターゲッティング部分を含み、ターゲッティング部分が基底膜を標的とする部分である制御放出系。
【請求項７５】
基底膜を標的とする部分が、ＡＫＥＲＣ、ＣＲＥＫＡ、ＡＲＹＬＱＫＬＮまたはＡＸＹＬＺＺＬＮであり、ＸおよびＺが、可変アミノ酸である、請求項７４に記載の制御放出系。
【請求項７６】
ポリマーマトリックスが、脂質単層シェルによって囲まれている、請求項１４に記載の制御放出系。
【請求項７７】
脂質単層シェルが、両親媒性化合物を含んでなる、請求項７６に記載の制御放出系。
【請求項７８】
両親媒性化合物が、レシチンである、請求項７７に記載の制御放出系。
【請求項７９】
複数の標的特異的ステルスナノ粒子を含んでなる制御放出系であって、前記ナノ粒子が、前記ナノ粒子と結合しているターゲッティング部分を含み、ターゲッティング部分がポリ（アミノ酸）である制御放出系。
【請求項８０】
前記ナノ粒子が、抗原提示細胞を標的とし、免疫調節性反応を誘発する、請求項７９に記載の制御放出系。
【請求項８１】
以下の化合物：
【化６】

［式中、ｎは２０〜１７２０である］および
【化７】

［式中、Ｒ_７はアルキル基であり、Ｒ_８はエステルまたはアミド結合であり、Ｘ＝０〜１モル分率であり、Ｙ＝０〜０．５モル分率であり、Ｘ＋Ｙ＝２０〜１７２０であり、Ｚ＝２５〜４５５である］。

【図３】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１２Ａ】

【図１２Ｂ】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１４Ａ】

【図１４Ｂ】

【図１５Ａ】

【図１５Ｂ】

【図１６Ａ】

【図１６Ｂ】

【図１８（Ａ）】

【図１８（Ｂ）】

【図１８（Ｃ）】

【図１８（Ｄ）】

【図１８（Ｅ）】

【図１８（Ｆ）】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【図２０Ａ】

【図２０Ｂ】

【図２１Ｃ】

【図２３】

【図１】

【図２】

【図４】

【図９】

【図１０】

【図１７】

【図２１Ａ】

【図２１Ｂ】

【図２２】

【図２４】

【公表番号】特表２０１０−５２３５９５（Ｐ２０１０−５２３５９５Ａ）
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０２３３７（Ｐ２０１０−５０２３３７）
【出願日】平成２０年４月４日（２００８．４．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５９４９１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２４６３９
【国際公開日】平成２０年１０月１６日（２００８．１０．１６）
【出願人】（５９６０６０６９７）マサチューセッツ　インスティテュート　オブ　テクノロジー (233)
【出願人】（５０４４１２９４５）ザ　ブライハム　アンド　ウイメンズ　ホスピタル，　インコーポレイテッド (54)
【Ｆターム（参考）】