ポリ（ヒドロキシアルカノエート）及び二酸の連結を含む埋め込み型用具のためのコーティング
埋め込み型医療用具のためのコーティング及びその製造方法が開示され、該コーティングは、少なくとも１つのポリ（ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシ−アルカノエート）のブロックと、生体適合性ポリマーの少なくとも１つのブロックと少なくとも１種の連結部分とを含むブロックポリマーを包含する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、たとえば、薬剤溶出用血管ステントのような薬剤送達用具のためのコーティング、及びその製造方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
経皮経管冠状血管形成術（ＰＴＣＡ）は、アテローム性硬化症により冠状動脈に狭窄として現れることが多い心臓疾患を治療する手段である。外科医は、上腕動脈又は大腿動脈を経由して皮膚を介して患者の循環器系にバルーン部分を有するカテーテル部品を挿入する。外科医は、閉塞病変を横切ってカテーテル部品の位置決めを行う。外科医は、いったん位置決めされたバルーンを所定のサイズに膨らませ、病変のアテローム硬化性プラークを放射状に圧迫し、動脈壁を再構築する。バルーンをしぼませた後、外科医は、患者の脈管構造からカテーテルを引き出す。
【０００３】
しかし、この処置は、内膜弁を形成したり、動脈内面を引き裂いたりすることがある。これらの損傷は、血管を破壊する又は閉塞する可能性がある。さらに、動脈は、この処置の数ヵ月後までに血栓及び再狭窄を発生する可能性があり、さらなる血管形成術又はバイパス手術による外科処置を必要とする可能性がある。動脈にステントを埋め込むことは、損傷を修正し、血管の開放性を維持するのに役立つ可能性がある。
【０００４】
関連した様態で、ステント又はステントコーティングによる治療剤の局所投与によって再狭窄が軽減されている。しかし、近年のステント技術の進歩によってさえも、ステントは依然として望ましくない影響を引き起こしうる。たとえば、ステントを血液に連続して暴露することは血栓形成自体を招きうるし、血管におけるステントの存在は、長期に亘ると血管壁を弱め、それによって動脈破裂又は動脈瘤の形成が生じうる。また、ステントは組織肥大を生じうるので、それが役に立たなくなり、且つその連続した存在が種々の問題又は合併症の原因となる可能性がある。従って、治療部位に、もはや必要のない用具が連続して存在することに関連するリスクを減らすには、生分解性又は生体吸収性のステントが望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ポリマーのステントコーティングは、生体内で有害反応及び炎症反応を起こしうる。そして、ポリマーで被覆されたステントの歴史はあまりない一方で、金属のままのステントは広範な歴史を有する。吸収可能な又は再吸収可能なコーティングを使用することによって、非吸収性ポリマーでは達成するのが難しい薬剤放出特性が可能になる。それ故、ステント上で浸食性、吸収性又は再吸収性のコーティングを使用することに大きな関心がある。次に、非ファウリング特性を持つ用具コーティングが望ましい。たとえば、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）のような非ファウリング化合物がこれらの特性を提供する。しかし、ＰＥＧを含有するコポリマーが非ファウリング特性を持つためには、反発するタンパク質がこれを必要とするので、コポリマーがポリマーと水の界面で高い濃度のＰＥＧを提示してタンパク質をはじかねばならないと考えられる。コポリマーにおける高い濃度のＰＥＧは、他のコーティング性能の態様に有害に影響する可能性がある。たとえば、高いレベルのＰＥＧは、水の膨潤を有意に高めることができる。このことは、言い換えれば、急速過ぎる薬剤放出につながりうる。それはまた、コーティングの機械的特性も低下させることができ、その耐久性を危うくする。従って、同時に非ファウリングであり、コーティングに好適な薬剤放出及び機械的特性を有する、生体吸収性又は生体分解性のポリマーに基づいた非ファウリング性コーティングに対するニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の実施態様は、ポリ(ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシアルカノエート）のブロックを含むブロックコポリマーに関するものであり、ブロックは、生体適合性ポリマー及び連結部分を含む。
【０００７】
一部の実施態様では、ポリ(ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシアルカノエート）は、以下に記載される特定の化合物から選択される。一部の実施態様では、ポリ（エチレングリコール）であるように生体適合性ポリマーを選択し、又は以下に記載されるそのほかのポリマーが選択される。
【０００８】
一部の実施態様では、ジカルボン酸、二酸塩化物、無水物から、又はジイソシアネートから連結部分が選択される。場合によっては、ジカルボン酸は、以下で議論される特定の化合物から選択される。
【０００９】
本発明のブロックポリマーは以下の式を有する
【化１】
【００１０】
（式中、Ａは、ポリ(ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシアルカノエート）のブロックであり、Ｂは、高分子生体適合性部分のブロックであり、Ｘは連結部分であり、ｎは約２〜約７００の間の整数である。）
【００１１】
ポリマーの実施態様に加えて、本発明の実施態様は、ポリマー、該ポリマーから作製されるコーティング及びそれらコーティングを含む医療用具の作製方法を対象とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下の定義が適用される。
【００１３】
「生体分解性」、「生体浸食性」、「生体吸収性」及び「生体再吸収性」のコーティング又はポリマーは、血液のような体液に暴露された場合、完全に分解する又は浸食されることができ、生体が徐々に再吸収する、吸収する又は排除するそれらコーティング又はポリマーを意味する。コーティング又はポリマーを分解する、吸収する及び排除する過程は、加水分解、代謝過程、酵素的過程、全体の又は表面の分解などによって生じる。
【００１４】
本開示の目的では、「生体分解性」、「生体浸食性(biologically erodable)」、「生体吸収性」及び「生体再吸収性」は、相互交換可能に使用される。
【００１５】
「生体分解性」、「生体浸食性」、「生体吸収性」及び「生体再吸収性」のステントコーティング又はポリマーは、分解、浸食、吸収又は再吸収の過程が終了した後、ステント上にコーティングが残らないそれらコーティングを意味する。「分解性」、「生分解性」又は「生体分解性」は広く、生体分解性、生体浸食性、生体吸収性及び生体再吸収性のコーティング又はポリマーを包含する。
【００１６】
「生体分解性」、「生体浸食性」、「生体吸収性」及び「生体再吸収性」は、コーティング又はポリマーを生体分解性、生体浸食性、生体吸収性及び生体再吸収性にするコーティング又はポリマーのそれら特性である。
【００１７】
「大規模分解」及び「大規模で分解すること」は、幾つかの特徴を持つ分解過程を言う。先ず、ステント又はコーティングの高分子体への水の浸透速度は、ポリマーの加水分解又は質量損失速度よりはるかに速い。次に、加水分解が誘発するポリマーの分子量の低下が高分子ステント体又はステントコーティングの全体に亘って生じる。高分子体内部での酸性分解産物の集積による加水分解速度の特定の空間的変動を生じることができ、自己触媒効果と呼ばれる。酸性の分解産物自体が、さらにポリマーの加水分解を触媒することができる。質量損失相は、高分子体の分子量が低下した後、大規模分解にて後で生じる。その結果、理想化された大規模分解の場合、ステント又はコーティングの質量損失は、表面だけではなく、ステント又はコーティング全体に亘って生じる。
【００１８】
用語「ブロックコポリマー」及び「グラフトコポリマー」は、国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）によって使用されている命名法に従って定義される。「ブロックコポリマー」は、ブロックの直鎖配置を有するコポリマーを言う。ブロックは、モノマー単位が隣接部分にない少なくとも１つの構成的な又は立体配置の特徴を有するポリマー分子の部分として定義される。「グラフトコポリマー」は、側鎖として主鎖に接続された１以上の種のブロックを伴った高分子から構成されるポリマーを言い、これらの側鎖は主鎖とは異なる構成的な又は立体配置の特徴を有する。
【００１９】
用語「ＡＢブロックコポリマー」は、一般式−｛［Ａ−］ｍ−［Ｂ］ｎ｝−ｘ（式中、「ｍ」、「ｎ」、及び「ｘ」は、それぞれ正の整数であり、ｍは２以上及びｎは２以上である）に従って配置される部分Ａ及びＢを有するブロックコポリマーとして定義される。
【００２０】
用語「ＡＢＡブロックコポリマー」は、一般式−｛［Ａ−］ｍ−［Ｂ］ｎ−［Ａ］ｐ−｝−（式中、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｘ」は、それぞれ正の整数であり、ｍは２以上及びｎは２以上及びｐは２以上である）に従って配置される部分Ａ及びＢを有するブロックコポリマーとして定義される。
【００２１】
Ａ及びＢのブロックの数を決定する整数の値は、たとえば、個々のブロックが正真正銘ポリマーであるとみなすに十分通常長いことを裏付けるためのものなので、ＡＢＡ及びＡＢのブロックコポリマーのブロックは末端で連結しなくてもよい。従って、ＡＢＡブロックコポリマーは、ポリＡ−ブロック−ｃｏ−ポリＢブロック−ｃｏ−ポリＡブロックコポリマーと命名することができ、ＡＢブロックコポリマーは、ポリＡブロック−ｃｏ−ポリＢブロックコポリマーと命名することができる。通常、３ブロックのサイズより大きいブロック「Ａ」及び「Ｂ」は、交互又はランダムであることができる。
【００２２】
用語「ポリ（ヒドロキシ酸）」は、高分子のヒドロキシ酸を言う。ヒドロキシ酸は、少なくともヒドロキシル基を１つ及び少なくともカルボキシル基を１つ有する物質である。
【００２３】
用語「ポリ（ヒドロキシアルカノエート）」は、高分子のヒドロキシアルカノエートを言う。ヒドロキシアルカノエートは、ヒドロキシ酸のエステルである。
【００２４】
本発明の実施態様に係るステントのような埋め込み型医療用具のためのコーティングは、以下の４つの層：
下塗り層
薬剤−ポリマー層（「リザーバ」若しくは「リザーバ層」とも言う）
上塗り層、又は
仕上げ塗り層
又は層の組み合わせのいずれかを含むことができる多層構造であることができる。
【００２５】
ポリマー又はポリマーの混合物を溶媒又は溶媒の混合物に溶解し、用具上にスプレーすることにより又は用具を溶液に浸漬することによりその溶液を塗布することによって各コーティング層を形成することができる。この塗布の後、蒸発によってコーティングは乾燥する。高い温度での乾燥によって工程が加速される。約４０℃〜約５０℃の間で、約５分〜約６０分の間、コーティングをアニールすることができる。一部の実施態様では、コーティングをアニールすることによってその熱力学的安定性が改善される。一部の実施態様はアニーリングを必要とし、一部の実施態様は特にアニーリングを排除する。
【００２６】
薬剤をリザーバ層に組み入れるには、上述のように、用具に塗布するポリマー溶液と薬剤を組み合わせることができる。或いは、ポリマーを含まないリザーバを作製することができる。迅速な薬剤放出を望む一部の実施態様は、ポリマーを含まないリザーバを使用する。ポリマーを含まないリザーバを作製するには、薬剤を好適な溶媒又は溶媒混合物に溶解することができ、スプレーすることにより又はステントを薬剤溶液に浸漬することにより得られた薬剤溶液をステント上に塗布することができる。
【００２７】
或いは、たとえば、適当な溶媒相における懸濁のようなコロイド系として、薬剤を導入することができる。たとえば、薬剤の性質のような種々の因子によって、当業者は、それに分散される薬剤の量と同様に懸濁溶媒、懸濁の溶媒相を選択することができる。懸濁液をポリマー溶液と混合することができ、上述のように混合物を用具に塗布することができる。ポリマーの溶液と混合することなく、薬剤の懸濁液を用具に塗布することができる。
【００２８】
用具表面の少なくとも一部に薬剤−ポリマー層を直接塗布し、リザーバ層に組み入れられる少なくとも１つの活性剤又は薬剤を保存することができる。任意の下塗り層を用具とリザーバの間に塗布することができる。一部の実施態様では、これによって用具への薬剤−ポリマー層の接着性が改善される。リザーバ層の少なくとも一部に任意の上塗り層を塗布することができ、薬剤の放出速度を制御するのを助ける律速膜として役立つことができる。一部の実施態様では、上塗り層は本質的に活性剤又は薬剤を含まない。上塗り層を使用するのであれば、薬剤の放出速度をさらに制御し、コーティングの生体適合性を改善するために、上塗り層の少なくとも一部に任意の仕上げ塗り層を塗布することができる。上塗り層なしでは、リザーバ層に直接、仕上げ塗り層を溶着することができる。
【００２９】
上塗り層及び仕上げ塗り層の双方を有するコーティングからの薬剤の放出は、少なくとも３つの工程を包含する。先ず、薬剤−ポリマーと上塗り層の界面で、上塗り層のポリマーが薬剤を吸着する。次に、上塗り層の高分子の間の自由体積を介して薬剤が拡散する。次に、薬剤が、上塗り層と仕上げ塗り層の界面に達する。最終的に、薬剤は、同様に仕上げ塗り層を介して拡散し、仕上げ塗り層の外面に達し、それから周囲の組織又は血流に脱離する。結果として、使用するならば、上塗り層と仕上げ塗り層の組み合わせは、律速バリアとして作用することができる。層の分解、溶解又は浸食を介して薬剤を放出することができる。
【００３０】
実施態様の１つでは、用具コーティングのいずれか又はすべてを、生体的分解性、浸食性、吸収性又は再吸収性のポリマーから作製することができる。別の実施態様では、コーティングの最外層は、そのようなポリマーに限定することができる。
【００３１】
さらに詳しく説明すると、上述の４つの層（すなわち、下塗り層、リザーバ層、上塗り層及び仕上げ塗り層）すべてを有するコーティングでは、最外層は、仕上げ塗り層であり、それは、生体的分解性、浸食性、吸収性又は再吸収性のポリマーから作製される。この場合、残りの層（すなわち、下塗り層、リザーバ層、上塗り層）は、生体分解性のポリマーを含むこともでき、それらは各層で同一であっても異なってもよい。
【００３２】
仕上げ塗り層を使用しないのであれば、上塗り層が最外層であることができ、生体分解性のポリマーから作製することができる。これらの又はそのほかの実施態様では、残りの層（すなわち、下塗り層、リザーバ層）は、生体分解性のポリマーを含むこともでき、それらは３層のそれぞれで同一であっても異なってもよい。
【００３３】
仕上げ塗り層も上塗り層も使用しないのであれば、用具コーティングは、２層のみ、下塗り層及びリザーバを有してもよい。この場合、リザーバが用具コーティングの最外層であり、生体分解性のポリマーを含むことができる。任意で、下塗り層も生体分解性のポリマーを含むことができる。２つの層は、同一素材又は異なった素材を含んでもよい。
【００３４】
生体分解性、生体浸食性、生体吸収性又は生体再吸収性のポリマーの生体分解、生体浸食、生体吸収又は生体再吸収は、リザーバのポリマー、上塗り層又は双方が徐々に消失するので、薬剤の放出速度を高めることができる。薬剤の放出が高まるかどうかは、ポリマーの分解、浸食、及び吸収又は再吸収の速度に対比した薬剤の放出速度に依存する。適当なポリマー、薬剤対ポリマーの比、濃度及びコーティングの設計を選択することによって、コーティングは、所望に応じて迅速薬物放出又は持続薬物放出のいずれかを提供することができる。コーティングの設計において、ＰＥＧ又は親水性成分の含量、ヒドロキシ酸のエステル結合の不安定性、ポリマーの分子量を選択することによって、ポリマーを操作して迅速分解又は持続分解を示すことができる。当業者は、持続放出速度又は迅速放出速度を有するコーティングが特定の薬剤に望ましいかどうかを決定することができる。たとえば、遊走抑制剤を負荷したコーティングには迅速放出が推奨されてもよく、１〜２週間以内に放出されることを必要とすることが多い。増殖抑制剤については、持続放出が必要とされてもよい（３０日までの放出時間）。
【００３５】
ステントコーティング層のいずれかを作製するのに使用することができる生体分解性、生体浸食性、生体吸収性又は生体再吸収性のポリマーには、ポリ（ヒドロキシアルカノエート）のようなポリ（ヒドロキシ酸）若しくはポリ（ヒドロキシ−アルカノエート）のようなその誘導体、又はその組み合わせの少なくとも１種が挙げられる。ポリ（ヒドロキシ酸）の例には、ポリ（乳酸）、すなわち、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ＤＬＰＬＡ）、ポリ（Ｄ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（β−ブチロラクトン）、ポリ（ベレロラクトン）、ポリ（グリコリド）ポリ（３−ヒドロキシ吉草酸β−ラクトン）、及びポリ（ジオキサノン）が挙げられる。一部の実施態様は、特にこれらポリ（ヒドロキシ酸）の任意の１つ又は任意の組み合わせを排除する。
ポリ（乳酸）Ｈ−［Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）］ｎ−ＯＨは、ラクチドが化合物（Ａ）であり、ポリ(乳酸）が化合物（Ｂ）である反応１によって模式的に示されるようなラクチド（乳酸の環状二量体）の開環重合によって得ることができる。
【化２】
【００３６】
ポリ(ラクチド）の数平均分子量は、約５，０００〜約３００，０００ダルトンの間であり、化合物（Ｂ）における整数ｎの約６９〜約４，１６６の間の値に相当する。当業者は、反応１によるラクチドのポリ(ラクチド）への変換を行うことができる条件を決定することができる。
【００３７】
使用することができるポリ（ヒドロキシ酸）又はポリ(ヒドロキシ−アルカノエート）部分を含むポリマーには、式Ｉで説明されるブロックコポリマーが挙げられる。
【化３】
【００３８】
(式中、Ａは、ポリ（ヒドロキシ酸）又はポリ(ヒドロキシ−アルカノエート）のブロックであり、Ｂは、高分子生体適合性部分のブロックであり、Ｘは、連結部分であり、ｎは、約１〜約８８０の間、たとえば、約２〜約３５０の間、又は約４〜約１７５の間の値を有する整数である。
Ａ−ブロック
【００３９】
ポリ（ヒドロキシ酸）又はポリ(ヒドロキシ−アルカノエート）Ａ−ブロックの数平均分子量は、約７２〜約１００，０００ダルトンの間、さらに狭くは約３６０〜約３０，０００ダルトンの間、又は約１，０００ダルトンである。
【００４０】
ポリ（ラクチド）の代わりに、そのほかのポリ（ヒドロキシ酸）又はポリ(ヒドロキシ−アルカノエート）Ａ−ブロックが式Ｉのブロックコポリマーを構成することができる。代替のＡ−ブロックを作製するのに使用することができるポリ(ヒドロキシ−アルカノエート）の一部の例には、以下が挙げられる。
ポリ（３−又は４−ヒドロキシブチレート）（３−ＰＨＢ又は４−ＰＨＢ）
ポリ（３−ヒドロキシバレレート）（３−ＰＨＶ）
ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート)(３ＰＨＢ又は３−ＨＶ）
ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）
ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）
ポリ（Ｌ−ラクチド）
ポリ（Ｄ−ラクチド）
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）
ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）
ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）
ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）
ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）
ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）
ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）
ポリ（Ｌ−乳酸）
ポリ（Ｄ−乳酸）又は
ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）
【００４１】
上述の群の化合物のいかなる混合物も使用することができる。一部の実施態様では、これらの化合物は、それらが上述の群のいずれか１種又は任意の組み合わせを排除するように選択される。
Ｂ：Ｂ−ブロック
【００４２】
Ｂブロックは生体適合性ポリマーである。好適な生体適合性部分の例には、以下が挙げられる。
ポリ（アルキレングリコール）、たとえば、ＰＥＧ、ポリ（Ｌ−リジン）−グラフト−ｃｏ−ポリ（エチレングリコール）、ポリ(エチレンオキシド）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（テトラメチレングリコール）又はポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）；
ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）；
ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）（ＡＭＰＳ）及びその塩；
ポリ（スチレンスルホネート）；
スルホン化デキストラン；
ポリホスファゼン；
ポリ（オルソエステル）；
ポリ（チロシンカーボネート）；
ヒアルロン酸及びその誘導体、たとえば、ステアロイル又はパルミトイル置換基を有するヒアルロン酸、ヒアルロン酸又はヒアルロン酸−ステアロイル又はヒアルロン酸−パルミトイルとＰＥＧとのコポリマー；
ヘパリン及びその誘導体、たとえば、ヘパリンとＰＥＧのコポリマー又はそのコポリマー；
ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）；
ポリ（Ｌ−リジン）とポリ（エチレングリコール）のグラフトコポリマー及びその混合物；
ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）；
ポリ（メタクリル酸３−ヒドロキシプロピル）；又は
ポリ（３−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）が挙げられる。
【００４３】
これらの群の化合物のいかなる混合物も使用することができる。一部の実施態様は、これらの群又は化合物のいずれか１種又は任意の組み合わせが特に排除されるようにこれらの化合物を選択する。
【００４４】
一部の実施態様では、好適な生体適合性ポリマー部分の分子量は、患者の腎臓が患者の血流から物質を取り除くように選択される。好適な生体適合性ポリマー部分の分子量は、化合物の腎臓クリアランスを確保するように４０，０００ダルトン未満、約１００〜約４０，０００ダルトンの間、約３００〜約２０，０００ダルトンの間、又は約１，０００ダルトンであることができる。
Ｃ：連結部分Ｘ
【００４５】
ブロックコポリマー（ＩＩ）における連結部分Ｘは、２つの隣接する内部ポリ（ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシ−アルカノエート）ブロックを接続するように作用する。部分Ｘは、ジカルボン酸、（ＨＯＯＣ─（ＣＨ２）ｙ─ＣＯＯＨ）、その無水物、酸塩化物、たとえば、ヘキサメチレンジイソシアネート、１，４−ジイソシアナトシクロヘキサン又はリジンジイソシアネートのようなジイソシアネートに由来することができ、その際、カルボキシルはエステル又はそのほかの非反応性の基に変換されている。使用することができるジカルボン酸の一例は、コハク酸である。使用することができる一部のそのほかのジカルボン酸の例を表１に要約する。
【表１】
【００４６】
表１に示すジカルボン酸のいかなる混合物又はそれらの無水物も使用することができる。一部の実施態様では、表１に列記される酸のいずれか１種又は任意の組み合わせを排除するようにジカルボン酸が特に選択される。
【００４７】
式Ｉで示されるブロックコポリマーは、当業者に既知の常法、たとえば、ＰＥＧのＰＬＡとの縮重合、次いで、ジカルボン酸若しくは無水物、又は酸塩化物、又はクロロ無水物との反応によって合成することができる。
【００４８】
式Ｉのブロックコポリマーを合成する方法の１つは、２工程法であり、第１の開環重合及び第２のカップリング工程を含む。開環重合は、ラクチドをＰＥＧと反応させることを含み、その際、ＰＥＧはマクロ開始剤として使用される。オクタン酸スズの存在下、そのままで又はトルエンのような溶媒中で高い反応温度にて（約１４０℃）、縮合が起きることができ、これによって、ヒドロキシ末端のトリブロックコポリマーＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡが得られる。カップリングは、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡトリブロックコポリマーをジカルボン酸又は無水物とさらに反応させ、鎖を接続することを含む。たとえば、コハク酸又はアジピン酸又は無水物をジカルボン酸として使用することができる。カップリング剤、たとえば、１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下でカップリングを行うことができる。ＤＣＣの代わりに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）を使用することができる。カップリングでは、カルボジイミドと共に、たとえば、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）、Ｎ−（メチルポリスチレン）−４−（メチルアミノ）ピリジン又は４−ピロリドンピリジンのような触媒が使用される。ジカルボン酸又は無水物の代わりに、ジイソシアネート又は二酸塩化物を使用することができる。
【００４９】
一部の実施態様では、無水物として無水コハク酸を使用して、式Ｉのようなブロックコポリマーを得ることができ、その際、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）がＡ−ブロックとして働き、ポリ（エチレングリコール）がＢ−ブロックとして働き、─ＣＯ─（ＣＨ２）１２─ＣＯＯＨ─が連結部分Ｘとして働く。そのようなブロックコポリマーの可能性のある構造の１つを式ＩＩによって示す。
【化４】
【００５０】
式ＩＩによって示されるブロックコポリマーは、約２，０００〜約２００，０００ダルトンの間、又は約４５，０００ダルトンの合計数平均分子量を有する。整数ｍの値は、約２〜約７００、又は約１０であることができる。整数ｎの値は、約２〜約７００、又は約１０であることができる。整数ｘの値は、約５〜約１００、又は約１４であることができる。整数ｙの値は、約２〜約７００、又は約１０であることができる。整数ｚの値は、約２〜約７００、又は約１０であることができる。整数ａの値は、約５〜約１００、又は約１４であることができる。整数ｂの値は、約２〜約７００、又は約１０であることができる。
【００５１】
これらの実施態様又はそのほかの実施態様では、ジカルボン酸又は無水物の代わりに、鎖の延長にジカルボン酸のクロロ無水物を使用することができる。たとえば、塩化アジポイル、塩化セバシル又は塩化テレフタロイルを使用することができる。この反応では、副生成物として放出されるＨＣｌを中和してＰＬＡブロックを加水分解するのを回避することができる。一般的な中和剤は、トリエチルアミン及びピリジンである。当業者は、ＨＣｌの中和のやり方を決定することができる。一部の実施態様では、鎖の延長に、ジカルボン酸のブロモ無水物を使用することができる。
【００５２】
本発明の別の実施態様によれば、工程の順を反転することができる。縮合は、たとえば、乳酸のようなα−ヒドロキシ酸をジカルボン酸又は無水物と反応させてカルボキシル末端基を持つポリ（乳酸）−ジカルボン酸付加体を得ることを含むことができる。カップリングは、さらにＰＬＡ−ジカルボン酸付加体をＰＥＧのようなヒドロキシ末端の生体適合性分子と反応させることを含む。ＤＣＣ、又はＤＥＣのようなカップリング剤及びＤＭＡＰのような触媒の存在下、カップリングを行うことができる。このスキームは、下記式と非常に類似した複数ブロックのコポリマーを生じる。
【化５】
【００５３】
（式中、Ａ及びＢのブロックは上記と同義である。
【００５４】
本発明のさらに別の実施態様によれば、ブロックコポリマーが作製され、その際、ポリ（ヒドロキシ酸）と高分子生体適合性部分が別々に反応し、次いでカップリングされる。具体的には、反応ＩＩで以下に示すように、ＰＥＧのようなヒドロキシ末端の高分子生体適合性部分を二酸又は無水物と反応させることによって第１のブロックを作製する。
【化６】
反応ＩＩＩに示すように、たとえば、１，３−プロパンジオールのような分子中に２個の水酸基を含む開始剤を用いて、ラクチドのような環状ヒドロキシ−アルカノエートの開環重合によって第２のブロックを作製する。
【化７】
【００５５】
次いで、たとえば、ＤＣＣ又はＥＤＣのようなカップリング剤を用いて、これら２つのブロックを共にカップリングするが、それは、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）、Ｎ−（メチルポリスチレン）−４−（メチルアミノ）ピリジン又は４−ピロリドンピリジンのような触媒によって促進される。この実施態様は、以下の式ＩＩＩによって説明されてもよい。
【化８】
【００５６】
（式中、Ａ−ブロック及びＢ−ブロック、及び連結部分Ｘは上記と同義である。連結部分Ｙは、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，９−ノナンジオール、１，１０−デカンジオール、１，１１−ウンデカンジオール、１，１２−ドデカンジオール、１，４−シクロヘキサンジメタノール、１，４−ヒドロキシメチルベンゼン、セリノール、ジヒドロキシアセトン、２つの１級ヒドロキシル基を持つ直鎖又は分枝鎖のＣ２〜Ｃ１２炭化水素、及び不飽和及び２つの１級ヒドロキシル基を持つ直鎖又は分枝鎖のＣ２〜Ｃ１２であることができる分子中に２個の水酸基を持つ部分である。一部の実施態様では、上記のいずれか１つ又は任意の組み合わせを特に排除するようにＹ−部分が選択される。
【００５７】
コーティングのいずれの層もいかなる量の上述の生体吸収性ポリマー又は１を超えるそのようなポリマーの混合物を含有することができる。層の１００％未満が上述の生体吸収性ポリマーを含むのであれば、そのほかの代替のポリマーが残りを構成する。使用することができる代替ポリマーの例には、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸ブチル）、ポリ（アクリロニトリル）、ポリ（エチレン−ｃｏ−メタクリル酸メチル）、ポリ（アクリロニトリル−ｃｏ−スチレン）及びポリ（シアノアクリレート）のようなポリアクリレート類；ポリ（フッ化ビニリデン）及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）のようなフッ素化ポリマー又はコポリマー；ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）；ポリジオキサノン；ポリオルソエステル；ポリ無水物；ポリ（Ｌ−ラクチド）；ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）；ポリ（Ｄ−ラクチド）；ポリ（グリコリド）；ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）；ポリ（カプロラクトン）；ポリ（３−ヒドロキシブチレート）；ポリ（４−ヒドロキシブチレート）；ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）；ポリ（グリコール酸）；ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）；ポリホスホエステル；ポリホスホエステルウレタン；ポリ（アミノ酸）；ポリ（トリメチレンカーボネート）；ポリ（イミノカーボネート）；ｃｏ−ポリ(エーテル−エステル）；ポリシュウ酸アルキレン；ポリホスファゼン；フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン及びヒアルロン酸のような生体分子；ポリウレタン；シリコーン；ポリエステル；ポリオレフィン；ポリイソブチレン及びエチレン−αオレフィンのコポリマー；ポリ塩化ビニルのようなビニルハロゲン化物のポリマー及びコポリマー；ポリビニルメチルエーテルのようなポリビニルエーテル；ポリ塩化ビニリデン；ポリビニルケトン；ポリスチレンのようなポリビニル芳香族；ポリ酢酸ビニルのようなポリビニルエステル；ビニルモノマー同士及びビニルモノマーとオレフィンのコポリマー、たとえば、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（ＥＶＡＬ）；ＡＢＳ樹脂；及びポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）；ナイロン６６及びポリカプロラクタムのようなポリアミド；アルキド樹脂；ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル、エポキシ樹脂；ポリウレタン；レーヨン；レーヨン−トリアセテート；セルロース；酢酸セルロース；酪酸セルロース；酢酸酪酸セルロース；セロファン；硝酸セルロース；プロピオン酸セルロース；セルロースエーテル及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。一部の実施態様は代替ポリマーを選択して、上記で列記された代替ポリマーのいずれか１種又は任意の組み合わせを特に排除する。
【００５８】
ステントコーティングを作製するのに好適な一部の溶媒の代表例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロヘキサノン、キシレン、トルエン、アセトン、ｉ−プロパノール、メチルエチルケトン、プロピレングリコールモノメチルエーテル、メチルブチルケトン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル及びジオキサンが挙げられる。一部の溶媒混合物も同様に使用することができる。混合物の代表例には、
ＤＭＡＣとメタノール（たとえば、質量比５０：５０の混合物）
水とｉ−プロパノールとＤＭＡＣ（たとえば、質量比１０：３：８７の混合物）
ｉ−プロパノールとＤＭＡＣ（たとえば、質量比８０：２０、５０：５０又は２０：８０の混合物）
アセトンとシクロヘキサノン（たとえば、質量比８０：２０、５０：５０又は２０：８０の混合物）
アセトンとキシレン（たとえば、質量比５０：５０の混合物）
アセトンとフルックスリムーバＡＭＳとキシレン（たとえば、質量比１０：５０：４０の混合物）及び
１，１，２−トリクロロエタンとクロロホルム（（たとえば、質量比８０：２０の混合物）が挙げられる。
【００５９】
フルックスリムーバＡＭＳは、テキサス州、アマリロのテック・スプレー社により製造された溶媒の商標名であり、９３．７％の３，３−ジクロロ−１，１，１，２，２−ペンタフルオロプロパンと１，３−ジクロロ−１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロパンとの混合物を含み、残りはメタノールであり、微量のニトロメタンを含む。当業者は、溶解される特定のポリマーに好適な溶媒又は溶媒の混合物を選択するであろう。
【００６０】
一部の実施態様は、ポリマーを含有する若しくはポリマーから構成される医療用具上に、又は金属を含有する若しくは金属から構成される医療用具上に又は未処理の医療用具上にコートされた発明のポリマーを含み、又は、医療用具上にすでに存在する薬剤コーティングの上にコートされた発明のポリマーを含む。或いは、一部の実施態様は、医療用具と薬剤コーティングの間に溶着された発明のポリマーを含む。また、一部の実施態様は、ポリマーに基づいた医療用具を含む発明のポリマー又は医療用具の基材（埋め込み型又はそうではない）を含む発明のポリマーを含む。一部の発明の実施態様は、ポリマーを含有するステント又はポリマーから構成されるステントから作製されない医療用具を含む。一部の発明の実施態様は、金属を含有するステント又は金属から構成されるステントから作製されないステントを含む。
【００６１】
一部の実施態様では、発明のポリマーは、医療用具上のコーティングのための原料物質として役立つ。一部の実施態様では、コーティングは下塗り層を含有してもよい。一部の実施態様は、下塗り層を排除する。一部の実施態様では、発明のポリマーは、ポリマーを含有するか、含有しないかのいずれかの薬剤リザーバ層上の上塗りとして役立つ。一部の実施態様は、発明のポリマーの上に追加のポリマー層を採用する。この上層は、発明のポリマーの別の層であることができ、典型的なプラズマ重合層、プラズマ源なしで重合された層、又はこれらの組み合わせであることができる。これらの実施態様のうちで、一部は、追加の発明のポリマーの層、典型的なプラズマ重合層、プラズマ源なしで重合された層、又はこれらの組み合わせを特に排除する。
【００６２】
一部の実施態様は、小型の疎水性薬剤のような従来の薬剤を発明のポリマー（上記実施態様のいずれかで議論したような）に添加して、それらを生体安定性の薬剤システムとする。一部の実施態様は、発明のポリマーに従来の薬剤をグラフトし、又は従来の薬剤を混合する。発明のポリマーは、生体有益性のポリマー層の基層又は上塗り層として役立つことができる。一部の実施態様では、薬剤は、患者において治療効果、診断効果又は予防効果を発揮することが可能である任意の物質である。
【００６３】
選択された薬剤は、血管の平滑筋細胞の活性を阻害することができる。さらに具体的には、薬剤の活性は、平滑筋細胞の異常な又は不適当な移動又は増殖を阻害して再狭窄を防ぐ、抑制する、軽減する又は治療することを目的とする。薬剤はまた、本発明の実践において治療効果又は予防効果を発揮することが可能である任意の物質を包含する。そのような活性剤の例には、抗腫瘍物質、抗新生物物質、抗炎症性物質、抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、抗血栓性物質、細胞分裂抑制性物質、抗生物質、及び抗酸化物質、並びにそれらの組み合わせ、及びプロドラッグ、代謝産物、類縁体、同族体、誘導体、塩及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６４】
増殖抑制物質の例は、アクチノマイシンＤ又はその誘導体及び類縁体（ウィスコンシン州５３２３３、ミルウォーキー、ウエストセントポール通り１００１番地のシグマ−アルドリッチにより製造される；又はメルクから入手可能なコスメゲン）である。アクチノマイシンＤの同義語には、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣ１が挙げられる。抗新生物物質の例には、パクリタキセル及びドセタキセルが挙げられる。抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、及び抗血栓性物質の例には、アスピリン、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類縁体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗血栓剤）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗剤、組換えヒルジン、トロンビン阻害剤（バイオゲンから入手可能）及び７Ｅ−３Ｂ（登録商標）（セントコールの抗血小板剤）が挙げられる。細胞分裂抑制性物質の例には、メソトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、アドリアマイシン及びムタマイシンが挙げられる。細胞静止剤又は増殖抑制剤の例には、アンギオペプチン（イブセンのソマトスタチン類縁体）、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、たとえば、カプトプリル（スクイブから入手可能）、シラザプリル（ホフマン・ラ・ロシュから入手可能）又はリシノプリル（たとえば、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのメルク社から入手可能）、カルシウムチャンネル遮断剤（たとえば、ニフェジピン）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗剤、ヒスタミン拮抗剤、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、コレステロール低下剤、メルク社）、モノクローナル抗体（たとえば、ＰＤＧＦ受容体）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤（グラゾから入手可能）、スラミン、セロトニン遮断剤、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗剤）、及び一酸化窒素が挙げられる。そのほかの有用な薬剤には、α−インターフェロン、遺伝子操作を施した上皮細胞、デキサメタゾン、エストラジオール、プロピオン酸クロベタゾール、シスプラチン、インスリン増感剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤及びカルボプラチンが挙げられてもよい。組成物の薬剤への暴露が、薬剤の組成又は特徴を有害に変えるべきではない。従って、薬剤を含有する実施態様は組成物と相溶性である薬剤を選択する。ラパマイシンは好適な薬剤である。さらに、４０−Ｏ−（ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はその機能的類縁体若しくは構造的誘導体も同様に好適である。４０−Ｏ−（ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの類縁体又は誘導体の例には、とりわけ、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン及び４０−Ｏ−２−（２−ヒドロキシ）エトキシエチルラパマイシンが挙げられる。当業者は、４０−Ｏ−（ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンのような薬剤の放出速度を有利に制御する種々の方法及びコーティングについて知っている。
【００６５】
一部の実施態様は、それが、抗腫瘍物質、抗新生物物質、抗炎症性物質、抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、抗血栓性物質、細胞分裂抑制性物質、抗生物質、若しくは抗酸化物質、又はプロドラッグ、代謝産物、類縁体、同族体、誘導体、塩及びそれらの組み合わせの少なくとも１つ又は任意の組み合わせを含有しないように薬剤を選択する。
【００６６】
一部の実施態様は、それが、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＤの誘導体、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣ１、パクリタキセル、ドセタキセル、アスピリン、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類縁体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗血栓剤）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗剤、組換えヒルジン、トロンビン阻害剤及び７Ｅ−３Ｂ、メソトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、アドリアマイシン、ムタマイシン、アンギオペプチン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カプトプリル、シラザプリル又はリシノプリル、カルシウムチャンネル遮断剤、ニフェジピン、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗剤、ヒスタミン拮抗剤、ロバスタチン、モノクローナル抗体、ＰＤＧＦ受容体、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、ＰＤＧＦ拮抗剤、セロトニン遮断剤、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン、一酸化窒素、α−インターフェロン、遺伝子操作を施した上皮細胞、デキサメタゾン、エストラジオール、プロピオン酸クロベタゾール、シスプラチン、インスリン増感剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、カルボプラチン、ラパマイシン、４０−Ｏ−（ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又は４０−Ｏ−（ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの機能的類縁体、４０−Ｏ−（ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの構造的誘導体、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン及び４０−Ｏ−２−（２−ヒドロキシ）エトキシエチルラパマイシン、又はプロドラッグ、代謝産物、類縁体、同族体、誘導体、塩及びそれらの組み合わせの少なくとも１つ又は任意の組み合わせを含有しないように薬剤を選択する。
【００６７】
一部の発明の実施態様は、薬剤又は薬剤の組み合わせを含み、一部は、薬剤又は薬剤の組み合わせを必要とする。上記で具体的に列記した薬剤のうち、一部の発明の実施態様は、これら薬剤の１つ又は任意の組み合わせを排除する。
【００６８】
一部の実施態様は、多層配置においてほかのポリマーと組み合わせた発明のポリマーを含む。たとえば、発明のポリマーは、用具、医療用具、埋め込み型医療用具又はステントの上にコートされたポリマーのような別のポリマーの下に又は上に重ねればよい。一部の実施態様では、発明のポリマーは別のポリマーの下にはならず、他の実施態様では、発明ポリマーは、別のポリマーの上に重ならなければならない。
【００６９】
一部の本発明の実施態様は、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステント移植片、移植片（たとえば、大動脈移植片）、血管移植片、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカーの電極、ガイドワイヤ、心室補助人工心臓、人工心臓、心肺バイパス回路、血液酸素付加装置又は心内膜リードの少なくとも１つを排除するように医療用具の種類を規定する。
【００７０】
一部の発明の実施態様は、発明のポリマーが、多層構造の１以上の層に存在する多層構造を含む。
【００７１】
薬剤−ポリマー層を医療用具表面の少なくとも一部に直接塗布し、少なくとも１つの活性剤又は薬剤のためのリザーバとして役立てることができる。任意の下塗り層を用具とリザーバの間に塗布してポリマーの医療用具への接着性を改善することができる。一部の実施態様は、リザーバ層の少なくとも一部の上に上塗り層を塗布し、上塗り層は律速膜として役立ち、それは、薬剤の放出速度を制御するのを助ける。
【００７２】
埋め込み型医療用具も本発明の範囲内である。そのような埋め込み型用具の例には、ステント、ステント移植片、移植片（たとえば、大動脈移植片）、人工心臓弁、腹部大動脈瘤用具、脳脊髄液シャント、ペースメーカーの電極、及び心内膜のリード（たとえば、ガイダント社より入手可能なフィネリン及びエンドタック）が挙げられる。用具の下に置く構造は、事実上、いかなる設計のものでもよい。用具は、コバルトクロム合金（エルギロイ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、エラスチナイト（ニチノール）、タンタル、ニッケル−チタン合金、白金イリジウム合金、金、マグネシウム、又はこれらの組み合わせのような、しかし、これらに限定されない金属材料又は合金から作製することができる。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルベニア州、ジェンキンタウンのスタンダードプレススチール社から入手可能なコバルト、ニッケル、クロム及びモリブデンの合金の商標名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、３５％のコバルト、３５％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成り、「ＭＰ２０Ｎ」は、５０％のコバルト、２０％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成る。
【００７３】
以下の実施例を提供して本発明の実施態様をさらに説明する。
【実施例１】
【００７４】
質量比３０／７０の、コハク酸でカップリングされるマルチブロック、ＰＥＧ３００−ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の合成
【００７５】
磁気撹拌機、吸引機及びアルゴンパージを備えた２５０ｍＬの三つ首フラスコに、ＰＥＧ３００（３７．５ｍｇ、０．１２５モル）を加える。油槽を用いて、ＰＥＧを１０５℃に加熱し、減圧下で２時間撹拌して水を除く。フラスコをアルゴンでパージし、Ｄ，Ｌ−ラクチド（７６．９４ｇ、０．５３４モル）を加え、さらに３０分間撹拌しながら、減圧する。アルゴンでパージした後、フラスコを１４０℃に加熱し、１０．８ｍＬの５％（ｗ／ｗ）オクタン酸スズの無水トルエン溶液を加えることによって重合を開始する。２４時間撹拌した後、反応溶液を冷却し、５００ｍＬの冷却メタノールに注いでポリマーを沈殿させる。メタノール／石油エーテルでポリマーを洗浄し、減圧下で乾燥する。上記からのトリブロックコポリマー（２５ｇ、４．１７ｘ１０−４モル）及び無水コハク酸（０．０４１７ｇ、４．１７ｘ１０−４モル）を２００ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解する。これに、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１０３ｇ、５ｘ１０−４モル）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．００１２ｇ、１ｘ１０−５モル）を加える。室温にて２４時間撹拌した後、反応溶液を遠心してジシクロヘキシル尿素を沈殿させ、上清溶液を１５０ｍＬの冷却メタノールに注いでポリマーを沈殿させる。ろ過した後、メタノール／石油エーテルでポリマーを洗浄し、減圧下で乾燥する。
【実施例２】
【００７６】
質量比１０／９０の、ヘキサメチレンジイソシアネートでカップリングされるマルチブロック、ＰＥＧ６００−ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の合成
【００７７】
磁気撹拌機、吸引機及びアルゴンパージを備えた２５０ｍＬの三つ首フラスコに、ＰＥＧ６００（１２．５ｍｇ、０．０２０８モル）を加える。油槽を用いて、ＰＥＧを１０５℃に加熱し、減圧下で２時間撹拌して水を除く。フラスコをアルゴンでパージし、Ｄ，Ｌ−ラクチド（１０９．４ｇ、０．７６モル）を加え、さらに３０分間撹拌しながら、減圧する。アルゴンでパージした後、フラスコを１４０℃に加熱し、１５．４ｍＬの５％（ｗ／ｗ）オクタン酸スズの無水トルエン溶液を加えることによって重合を開始する。２４時間撹拌した後、１０％の無水ジメチルホルムアミドの溶液として１，６−ジイソシアナトヘキサン（１０．１３ｇ、０．０６０２モル）を加え、１４０℃にてさらに１時間溶液を撹拌する。反応溶液を冷却し、５００ｍＬの冷却メタノールに注いでポリマーを沈殿させる。メタノール／石油エーテルでポリマーを洗浄し、減圧下で乾燥する。上記からのトリブロックコポリマー（２５ｇ、４．１７ｘ１０−４モル）及び無水コハク酸（０．０４１７ｇ、４．１７ｘ１０−４モル）を２００ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解する。これに、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１０３ｇ、５ｘ１０−４モル）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．００１２ｇ、１ｘ１０−５モル）を加える。室温にて２４時間撹拌した後、反応溶液を遠心してジシクロヘキシル尿素を沈殿させ、上清溶液を１５０ｍＬの冷却メタノールに注いでポリマーを沈殿させる。ろ過した後、メタノール／石油エーテルでポリマーを洗浄し、減圧下で乾燥する。
【実施例３】
【００７８】
生体適合性の上塗りとしての実施例１のポリマーの使用
【００７９】
以下の成分：
約２．０質量％のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）及び
残り部分、アセトン
を混合することによって第１の組成物を調製することができる。
【００８０】
未処理の１２ｍｍ小型ビジョンステント（ガイダント社から入手可能）の表面に第１の組成物を塗布することができる。コーティングをスプレーし、乾燥して下塗り層を形成することができる。約２．５ｐｓｉ（０．１７気圧）のフィード圧及び約１５ｐｓｉ（１．０２気圧）の噴霧圧を持ち、常温で維持された０．０１４丸型ノズルを有するスプレーコーターを使用することができる。スプレーパス１回当たり約２０μｇのコーティングを塗布することができる。スプレーパスとスプレーパスの間で、約５０℃の蒸気流中にて約１０秒間ステントを乾燥することができる。水分を持ったコーティング約１１０μｇを塗布することができる。約８０℃にて約１時間ステントを焼き付け、約１００μｇのポリ（Ｄ．Ｌ−ラクチド）から構成される下塗り層を得ることができる。
【００８１】
以下の成分：
約２．０質量％のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）
約１．０質量％のエベロリムス及び
残り部分、アセトンと２−ブタノンの５０／５０混合物（ｗ／ｗ）
を混合することによって第２の組成物を調製することができる。
【００８２】
下塗り層を塗布するのに使用したのと同様のスプレー技法及び器具を用いて、乾燥した下塗り層の上に第２の組成物を塗布して、薬剤−ポリマー層を形成することができる。約水分を含んだコーティング１８０μｇを塗布し、次いで乾燥し、約５０℃にて約１時間焼き付けて固形分約１７０μｇを有する乾燥薬剤−ポリマー層を得ることができる。
【００８３】
以下の成分：
約２．０質量％の実施例１のポリマー；及び
残り部分、アセトンとクロロホルムの５０／５０混合物（ｗ／ｗ）
を混合することによって第３の組成物を調製することができる。
【００８４】
下塗り層及び薬剤−ポリマー層を塗布するのに使用したのと同様のスプレー技法及び器具を用いて、乾燥した薬剤−ポリマー層の上に第３の組成物を塗布して、上塗り層を形成することができる。水分を含んだコーティング約１１０μｇを塗布し、次いで乾燥し、約５０℃にて約１時間焼き付けて固形分約１００μｇを有する乾燥上塗り層を得ることができる。
【実施例４】
【００８５】
薬剤／ポリマーリザーバコーティングとしての実施例１のポリマーの使用
【００８６】
以下の成分：
約２．０質量％のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）及び
残り部分、アセトン
を混合することによって第１の組成物を調製することができる。
【００８７】
未処理の１２ｍｍ小型ビジョンステント（ガイダント社から入手可能）の表面に第１の組成物を塗布することができる。コーティングをスプレーし、乾燥して下塗り層を形成することができる。約２．５ｐｓｉ（０．１７気圧）のフィード圧及び約１５ｐｓｉ（１．０２気圧）の噴霧圧を持ち、常温で維持された０．０１４丸型ノズルを有するスプレーコーターを使用することができる。スプレーパス１回当たり約２０μｇのコーティングを塗布することができる。スプレーパスとスプレーパスの間で、約５０℃の蒸気流中にて約１０秒間ステントを乾燥することができる。水分を持ったコーティング約１１０μｇを塗布することができる。約８０℃にて約１時間ステントを焼き付け、約１００μｇのポリ（Ｄ．Ｌ−ラクチド）から構成される下塗り層を得ることができる。
【００８８】
以下の成分：
約２．０質量％の実施例２のポリマー
約０．５％のパクリタキセル
残り部分、アセトンとクロロホルムの５０／５０混合物（ｗ／ｗ）
を混合することによって第２の組成物を調製することができる。
【００８９】
下塗り層を塗布するのに使用したのと同様のスプレー技法及び器具を用いて、乾燥した下塗り層の上に第２の組成物を塗布して、薬剤−ポリマー層を形成する。水分を含んだコーティング約１５０μｇを塗布し、次いで乾燥し、約５０℃にて約１時間焼き付けて固形分約１４０μｇを有する薬剤−ポリマー層を得ることができる。
【００９０】
本発明の特定の実施態様を示し、記載してきたが、さらに広い側面にて本発明から逸脱することなく、変更及び修正を行うことができることは、当業者に明らかであろう。従って、添付のクレームは、本発明の真の精神及び範囲に入るものとしてそのような変更及び修正すべてをその範囲内に包含するものとする。
【００９１】
従って、種々の実施態様を上記に記載している。便宜上、発明の実施態様を構成する側面（たとえば、モノマー又は開始剤の種類）の組み合わせは、それらが必ずしも排他的であることを意図しない場合、当業者がそれらを互いに排他的であると読み取ってもよいような方法で列記されている。ただし、１つの実施態様に関する側面の詳述は、過度の実験なしで該側面を組み入れることができるすべての実施態様でのその使用を開示することを意味する。同様に、実施態様の一部を構成するときの側面の詳述は、該側面が特に該側面を排除する補完的実施態様が存在するという暗黙の認識である。
【００９２】
さらに、一部の実施態様は、範囲を列挙する。これが行われる場合、範囲（単数）としての範囲（複数）を開示し、端点を含む範囲の中で各点及びあらゆる点を開示することを意味する。側面に関する具体的な値又は条件を開示するそれら実施態様については、さもなけば同一であるが、具体的には該側面に関する該値又は該条件を含む補完的実施態様が存在する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、たとえば、薬剤溶出用血管ステントのような薬剤送達用具のためのコーティング、及びその製造方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
経皮経管冠状血管形成術（ＰＴＣＡ）は、アテローム性硬化症により冠状動脈に狭窄として現れることが多い心臓疾患を治療する手段である。外科医は、上腕動脈又は大腿動脈を経由して皮膚を介して患者の循環器系にバルーン部分を有するカテーテル部品を挿入する。外科医は、閉塞病変を横切ってカテーテル部品の位置決めを行う。外科医は、いったん位置決めされたバルーンを所定のサイズに膨らませ、病変のアテローム硬化性プラークを放射状に圧迫し、動脈壁を再構築する。バルーンをしぼませた後、外科医は、患者の脈管構造からカテーテルを引き出す。
【０００３】
しかし、この処置は、内膜弁を形成したり、動脈内面を引き裂いたりすることがある。これらの損傷は、血管を破壊する又は閉塞する可能性がある。さらに、動脈は、この処置の数ヵ月後までに血栓及び再狭窄を発生する可能性があり、さらなる血管形成術又はバイパス手術による外科処置を必要とする可能性がある。動脈にステントを埋め込むことは、損傷を修正し、血管の開放性を維持するのに役立つ可能性がある。
【０００４】
関連した様態で、ステント又はステントコーティングによる治療剤の局所投与によって再狭窄が軽減されている。しかし、近年のステント技術の進歩によってさえも、ステントは依然として望ましくない影響を引き起こしうる。たとえば、ステントを血液に連続して暴露することは血栓形成自体を招きうるし、血管におけるステントの存在は、長期に亘ると血管壁を弱め、それによって動脈破裂又は動脈瘤の形成が生じうる。また、ステントは組織肥大を生じうるので、それが役に立たなくなり、且つその連続した存在が種々の問題又は合併症の原因となる可能性がある。従って、治療部位に、もはや必要のない用具が連続して存在することに関連するリスクを減らすには、生分解性又は生体吸収性のステントが望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ポリマーのステントコーティングは、生体内で有害反応及び炎症反応を起こしうる。そして、ポリマーで被覆されたステントの歴史はあまりない一方で、金属のままのステントは広範な歴史を有する。吸収可能な又は再吸収可能なコーティングを使用することによって、非吸収性ポリマーでは達成するのが難しい薬剤放出特性が可能になる。それ故、ステント上で浸食性、吸収性又は再吸収性のコーティングを使用することに大きな関心がある。次に、非ファウリング特性を持つ用具コーティングが望ましい。たとえば、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）のような非ファウリング化合物がこれらの特性を提供する。しかし、ＰＥＧを含有するコポリマーが非ファウリング特性を持つためには、反発するタンパク質がこれを必要とするので、コポリマーがポリマーと水の界面で高い濃度のＰＥＧを提示してタンパク質をはじかねばならないと考えられる。コポリマーにおける高い濃度のＰＥＧは、他のコーティング性能の態様に有害に影響する可能性がある。たとえば、高いレベルのＰＥＧは、水の膨潤を有意に高めることができる。このことは、言い換えれば、急速過ぎる薬剤放出につながりうる。それはまた、コーティングの機械的特性も低下させることができ、その耐久性を危うくする。従って、同時に非ファウリングであり、コーティングに好適な薬剤放出及び機械的特性を有する、生体吸収性又は生体分解性のポリマーに基づいた非ファウリング性コーティングに対するニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の実施態様は、ポリ(ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシアルカノエート）のブロックを含むブロックコポリマーに関するものであり、ブロックは、生体適合性ポリマー及び連結部分を含む。
【０００７】
一部の実施態様では、ポリ(ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシアルカノエート）は、以下に記載される特定の化合物から選択される。一部の実施態様では、ポリ（エチレングリコール）であるように生体適合性ポリマーを選択し、又は以下に記載されるそのほかのポリマーが選択される。
【０００８】
一部の実施態様では、ジカルボン酸、二酸塩化物、無水物から、又はジイソシアネートから連結部分が選択される。場合によっては、ジカルボン酸は、以下で議論される特定の化合物から選択される。
【０００９】
本発明のブロックポリマーは以下の式を有する
【化１】
【００１０】
（式中、Ａは、ポリ(ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシアルカノエート）のブロックであり、Ｂは、高分子生体適合性部分のブロックであり、Ｘは連結部分であり、ｎは約２〜約７００の間の整数である。）
【００１１】
ポリマーの実施態様に加えて、本発明の実施態様は、ポリマー、該ポリマーから作製されるコーティング及びそれらコーティングを含む医療用具の作製方法を対象とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下の定義が適用される。
【００１３】
「生体分解性」、「生体浸食性」、「生体吸収性」及び「生体再吸収性」のコーティング又はポリマーは、血液のような体液に暴露された場合、完全に分解する又は浸食されることができ、生体が徐々に再吸収する、吸収する又は排除するそれらコーティング又はポリマーを意味する。コーティング又はポリマーを分解する、吸収する及び排除する過程は、加水分解、代謝過程、酵素的過程、全体の又は表面の分解などによって生じる。
【００１４】
本開示の目的では、「生体分解性」、「生体浸食性(biologically erodable)」、「生体吸収性」及び「生体再吸収性」は、相互交換可能に使用される。
【００１５】
「生体分解性」、「生体浸食性」、「生体吸収性」及び「生体再吸収性」のステントコーティング又はポリマーは、分解、浸食、吸収又は再吸収の過程が終了した後、ステント上にコーティングが残らないそれらコーティングを意味する。「分解性」、「生分解性」又は「生体分解性」は広く、生体分解性、生体浸食性、生体吸収性及び生体再吸収性のコーティング又はポリマーを包含する。
【００１６】
「生体分解性」、「生体浸食性」、「生体吸収性」及び「生体再吸収性」は、コーティング又はポリマーを生体分解性、生体浸食性、生体吸収性及び生体再吸収性にするコーティング又はポリマーのそれら特性である。
【００１７】
「大規模分解」及び「大規模で分解すること」は、幾つかの特徴を持つ分解過程を言う。先ず、ステント又はコーティングの高分子体への水の浸透速度は、ポリマーの加水分解又は質量損失速度よりはるかに速い。次に、加水分解が誘発するポリマーの分子量の低下が高分子ステント体又はステントコーティングの全体に亘って生じる。高分子体内部での酸性分解産物の集積による加水分解速度の特定の空間的変動を生じることができ、自己触媒効果と呼ばれる。酸性の分解産物自体が、さらにポリマーの加水分解を触媒することができる。質量損失相は、高分子体の分子量が低下した後、大規模分解にて後で生じる。その結果、理想化された大規模分解の場合、ステント又はコーティングの質量損失は、表面だけではなく、ステント又はコーティング全体に亘って生じる。
【００１８】
用語「ブロックコポリマー」及び「グラフトコポリマー」は、国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）によって使用されている命名法に従って定義される。「ブロックコポリマー」は、ブロックの直鎖配置を有するコポリマーを言う。ブロックは、モノマー単位が隣接部分にない少なくとも１つの構成的な又は立体配置の特徴を有するポリマー分子の部分として定義される。「グラフトコポリマー」は、側鎖として主鎖に接続された１以上の種のブロックを伴った高分子から構成されるポリマーを言い、これらの側鎖は主鎖とは異なる構成的な又は立体配置の特徴を有する。
【００１９】
用語「ＡＢブロックコポリマー」は、一般式−｛［Ａ−］ｍ−［Ｂ］ｎ｝−ｘ（式中、「ｍ」、「ｎ」、及び「ｘ」は、それぞれ正の整数であり、ｍは２以上及びｎは２以上である）に従って配置される部分Ａ及びＢを有するブロックコポリマーとして定義される。
【００２０】
用語「ＡＢＡブロックコポリマー」は、一般式−｛［Ａ−］ｍ−［Ｂ］ｎ−［Ａ］ｐ−｝−（式中、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｘ」は、それぞれ正の整数であり、ｍは２以上及びｎは２以上及びｐは２以上である）に従って配置される部分Ａ及びＢを有するブロックコポリマーとして定義される。
【００２１】
Ａ及びＢのブロックの数を決定する整数の値は、たとえば、個々のブロックが正真正銘ポリマーであるとみなすに十分通常長いことを裏付けるためのものなので、ＡＢＡ及びＡＢのブロックコポリマーのブロックは末端で連結しなくてもよい。従って、ＡＢＡブロックコポリマーは、ポリＡ−ブロック−ｃｏ−ポリＢブロック−ｃｏ−ポリＡブロックコポリマーと命名することができ、ＡＢブロックコポリマーは、ポリＡブロック−ｃｏ−ポリＢブロックコポリマーと命名することができる。通常、３ブロックのサイズより大きいブロック「Ａ」及び「Ｂ」は、交互又はランダムであることができる。
【００２２】
用語「ポリ（ヒドロキシ酸）」は、高分子のヒドロキシ酸を言う。ヒドロキシ酸は、少なくともヒドロキシル基を１つ及び少なくともカルボキシル基を１つ有する物質である。
【００２３】
用語「ポリ（ヒドロキシアルカノエート）」は、高分子のヒドロキシアルカノエートを言う。ヒドロキシアルカノエートは、ヒドロキシ酸のエステルである。
【００２４】
本発明の実施態様に係るステントのような埋め込み型医療用具のためのコーティングは、以下の４つの層：
下塗り層
薬剤−ポリマー層（「リザーバ」若しくは「リザーバ層」とも言う）
上塗り層、又は
仕上げ塗り層
又は層の組み合わせのいずれかを含むことができる多層構造であることができる。
【００２５】
ポリマー又はポリマーの混合物を溶媒又は溶媒の混合物に溶解し、用具上にスプレーすることにより又は用具を溶液に浸漬することによりその溶液を塗布することによって各コーティング層を形成することができる。この塗布の後、蒸発によってコーティングは乾燥する。高い温度での乾燥によって工程が加速される。約４０℃〜約５０℃の間で、約５分〜約６０分の間、コーティングをアニールすることができる。一部の実施態様では、コーティングをアニールすることによってその熱力学的安定性が改善される。一部の実施態様はアニーリングを必要とし、一部の実施態様は特にアニーリングを排除する。
【００２６】
薬剤をリザーバ層に組み入れるには、上述のように、用具に塗布するポリマー溶液と薬剤を組み合わせることができる。或いは、ポリマーを含まないリザーバを作製することができる。迅速な薬剤放出を望む一部の実施態様は、ポリマーを含まないリザーバを使用する。ポリマーを含まないリザーバを作製するには、薬剤を好適な溶媒又は溶媒混合物に溶解することができ、スプレーすることにより又はステントを薬剤溶液に浸漬することにより得られた薬剤溶液をステント上に塗布することができる。
【００２７】
或いは、たとえば、適当な溶媒相における懸濁のようなコロイド系として、薬剤を導入することができる。たとえば、薬剤の性質のような種々の因子によって、当業者は、それに分散される薬剤の量と同様に懸濁溶媒、懸濁の溶媒相を選択することができる。懸濁液をポリマー溶液と混合することができ、上述のように混合物を用具に塗布することができる。ポリマーの溶液と混合することなく、薬剤の懸濁液を用具に塗布することができる。
【００２８】
用具表面の少なくとも一部に薬剤−ポリマー層を直接塗布し、リザーバ層に組み入れられる少なくとも１つの活性剤又は薬剤を保存することができる。任意の下塗り層を用具とリザーバの間に塗布することができる。一部の実施態様では、これによって用具への薬剤−ポリマー層の接着性が改善される。リザーバ層の少なくとも一部に任意の上塗り層を塗布することができ、薬剤の放出速度を制御するのを助ける律速膜として役立つことができる。一部の実施態様では、上塗り層は本質的に活性剤又は薬剤を含まない。上塗り層を使用するのであれば、薬剤の放出速度をさらに制御し、コーティングの生体適合性を改善するために、上塗り層の少なくとも一部に任意の仕上げ塗り層を塗布することができる。上塗り層なしでは、リザーバ層に直接、仕上げ塗り層を溶着することができる。
【００２９】
上塗り層及び仕上げ塗り層の双方を有するコーティングからの薬剤の放出は、少なくとも３つの工程を包含する。先ず、薬剤−ポリマーと上塗り層の界面で、上塗り層のポリマーが薬剤を吸着する。次に、上塗り層の高分子の間の自由体積を介して薬剤が拡散する。次に、薬剤が、上塗り層と仕上げ塗り層の界面に達する。最終的に、薬剤は、同様に仕上げ塗り層を介して拡散し、仕上げ塗り層の外面に達し、それから周囲の組織又は血流に脱離する。結果として、使用するならば、上塗り層と仕上げ塗り層の組み合わせは、律速バリアとして作用することができる。層の分解、溶解又は浸食を介して薬剤を放出することができる。
【００３０】
実施態様の１つでは、用具コーティングのいずれか又はすべてを、生体的分解性、浸食性、吸収性又は再吸収性のポリマーから作製することができる。別の実施態様では、コーティングの最外層は、そのようなポリマーに限定することができる。
【００３１】
さらに詳しく説明すると、上述の４つの層（すなわち、下塗り層、リザーバ層、上塗り層及び仕上げ塗り層）すべてを有するコーティングでは、最外層は、仕上げ塗り層であり、それは、生体的分解性、浸食性、吸収性又は再吸収性のポリマーから作製される。この場合、残りの層（すなわち、下塗り層、リザーバ層、上塗り層）は、生体分解性のポリマーを含むこともでき、それらは各層で同一であっても異なってもよい。
【００３２】
仕上げ塗り層を使用しないのであれば、上塗り層が最外層であることができ、生体分解性のポリマーから作製することができる。これらの又はそのほかの実施態様では、残りの層（すなわち、下塗り層、リザーバ層）は、生体分解性のポリマーを含むこともでき、それらは３層のそれぞれで同一であっても異なってもよい。
【００３３】
仕上げ塗り層も上塗り層も使用しないのであれば、用具コーティングは、２層のみ、下塗り層及びリザーバを有してもよい。この場合、リザーバが用具コーティングの最外層であり、生体分解性のポリマーを含むことができる。任意で、下塗り層も生体分解性のポリマーを含むことができる。２つの層は、同一素材又は異なった素材を含んでもよい。
【００３４】
生体分解性、生体浸食性、生体吸収性又は生体再吸収性のポリマーの生体分解、生体浸食、生体吸収又は生体再吸収は、リザーバのポリマー、上塗り層又は双方が徐々に消失するので、薬剤の放出速度を高めることができる。薬剤の放出が高まるかどうかは、ポリマーの分解、浸食、及び吸収又は再吸収の速度に対比した薬剤の放出速度に依存する。適当なポリマー、薬剤対ポリマーの比、濃度及びコーティングの設計を選択することによって、コーティングは、所望に応じて迅速薬物放出又は持続薬物放出のいずれかを提供することができる。コーティングの設計において、ＰＥＧ又は親水性成分の含量、ヒドロキシ酸のエステル結合の不安定性、ポリマーの分子量を選択することによって、ポリマーを操作して迅速分解又は持続分解を示すことができる。当業者は、持続放出速度又は迅速放出速度を有するコーティングが特定の薬剤に望ましいかどうかを決定することができる。たとえば、遊走抑制剤を負荷したコーティングには迅速放出が推奨されてもよく、１〜２週間以内に放出されることを必要とすることが多い。増殖抑制剤については、持続放出が必要とされてもよい（３０日までの放出時間）。
【００３５】
ステントコーティング層のいずれかを作製するのに使用することができる生体分解性、生体浸食性、生体吸収性又は生体再吸収性のポリマーには、ポリ（ヒドロキシアルカノエート）のようなポリ（ヒドロキシ酸）若しくはポリ（ヒドロキシ−アルカノエート）のようなその誘導体、又はその組み合わせの少なくとも１種が挙げられる。ポリ（ヒドロキシ酸）の例には、ポリ（乳酸）、すなわち、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ＤＬＰＬＡ）、ポリ（Ｄ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（β−ブチロラクトン）、ポリ（ベレロラクトン）、ポリ（グリコリド）ポリ（３−ヒドロキシ吉草酸β−ラクトン）、及びポリ（ジオキサノン）が挙げられる。一部の実施態様は、特にこれらポリ（ヒドロキシ酸）の任意の１つ又は任意の組み合わせを排除する。
ポリ（乳酸）Ｈ−［Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）］ｎ−ＯＨは、ラクチドが化合物（Ａ）であり、ポリ(乳酸）が化合物（Ｂ）である反応１によって模式的に示されるようなラクチド（乳酸の環状二量体）の開環重合によって得ることができる。
【化２】
【００３６】
ポリ(ラクチド）の数平均分子量は、約５，０００〜約３００，０００ダルトンの間であり、化合物（Ｂ）における整数ｎの約６９〜約４，１６６の間の値に相当する。当業者は、反応１によるラクチドのポリ(ラクチド）への変換を行うことができる条件を決定することができる。
【００３７】
使用することができるポリ（ヒドロキシ酸）又はポリ(ヒドロキシ−アルカノエート）部分を含むポリマーには、式Ｉで説明されるブロックコポリマーが挙げられる。
【化３】
【００３８】
(式中、Ａは、ポリ（ヒドロキシ酸）又はポリ(ヒドロキシ−アルカノエート）のブロックであり、Ｂは、高分子生体適合性部分のブロックであり、Ｘは、連結部分であり、ｎは、約１〜約８８０の間、たとえば、約２〜約３５０の間、又は約４〜約１７５の間の値を有する整数である。
Ａ−ブロック
【００３９】
ポリ（ヒドロキシ酸）又はポリ(ヒドロキシ−アルカノエート）Ａ−ブロックの数平均分子量は、約７２〜約１００，０００ダルトンの間、さらに狭くは約３６０〜約３０，０００ダルトンの間、又は約１，０００ダルトンである。
【００４０】
ポリ（ラクチド）の代わりに、そのほかのポリ（ヒドロキシ酸）又はポリ(ヒドロキシ−アルカノエート）Ａ−ブロックが式Ｉのブロックコポリマーを構成することができる。代替のＡ−ブロックを作製するのに使用することができるポリ(ヒドロキシ−アルカノエート）の一部の例には、以下が挙げられる。
ポリ（３−又は４−ヒドロキシブチレート）（３−ＰＨＢ又は４−ＰＨＢ）
ポリ（３−ヒドロキシバレレート）（３−ＰＨＶ）
ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート)(３ＰＨＢ又は３−ＨＶ）
ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）
ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）
ポリ（Ｌ−ラクチド）
ポリ（Ｄ−ラクチド）
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）
ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）
ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）
ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）
ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）
ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）
ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）
ポリ（Ｌ−乳酸）
ポリ（Ｄ−乳酸）又は
ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）
【００４１】
上述の群の化合物のいかなる混合物も使用することができる。一部の実施態様では、これらの化合物は、それらが上述の群のいずれか１種又は任意の組み合わせを排除するように選択される。
Ｂ：Ｂ−ブロック
【００４２】
Ｂブロックは生体適合性ポリマーである。好適な生体適合性部分の例には、以下が挙げられる。
ポリ（アルキレングリコール）、たとえば、ＰＥＧ、ポリ（Ｌ−リジン）−グラフト−ｃｏ−ポリ（エチレングリコール）、ポリ(エチレンオキシド）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（テトラメチレングリコール）又はポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）；
ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）；
ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）（ＡＭＰＳ）及びその塩；
ポリ（スチレンスルホネート）；
スルホン化デキストラン；
ポリホスファゼン；
ポリ（オルソエステル）；
ポリ（チロシンカーボネート）；
ヒアルロン酸及びその誘導体、たとえば、ステアロイル又はパルミトイル置換基を有するヒアルロン酸、ヒアルロン酸又はヒアルロン酸−ステアロイル又はヒアルロン酸−パルミトイルとＰＥＧとのコポリマー；
ヘパリン及びその誘導体、たとえば、ヘパリンとＰＥＧのコポリマー又はそのコポリマー；
ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）；
ポリ（Ｌ−リジン）とポリ（エチレングリコール）のグラフトコポリマー及びその混合物；
ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）；
ポリ（メタクリル酸３−ヒドロキシプロピル）；又は
ポリ（３−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）が挙げられる。
【００４３】
これらの群の化合物のいかなる混合物も使用することができる。一部の実施態様は、これらの群又は化合物のいずれか１種又は任意の組み合わせが特に排除されるようにこれらの化合物を選択する。
【００４４】
一部の実施態様では、好適な生体適合性ポリマー部分の分子量は、患者の腎臓が患者の血流から物質を取り除くように選択される。好適な生体適合性ポリマー部分の分子量は、化合物の腎臓クリアランスを確保するように４０，０００ダルトン未満、約１００〜約４０，０００ダルトンの間、約３００〜約２０，０００ダルトンの間、又は約１，０００ダルトンであることができる。
Ｃ：連結部分Ｘ
【００４５】
ブロックコポリマー（ＩＩ）における連結部分Ｘは、２つの隣接する内部ポリ（ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシ−アルカノエート）ブロックを接続するように作用する。部分Ｘは、ジカルボン酸、（ＨＯＯＣ─（ＣＨ２）ｙ─ＣＯＯＨ）、その無水物、酸塩化物、たとえば、ヘキサメチレンジイソシアネート、１，４−ジイソシアナトシクロヘキサン又はリジンジイソシアネートのようなジイソシアネートに由来することができ、その際、カルボキシルはエステル又はそのほかの非反応性の基に変換されている。使用することができるジカルボン酸の一例は、コハク酸である。使用することができる一部のそのほかのジカルボン酸の例を表１に要約する。
【表１】
【００４６】
表１に示すジカルボン酸のいかなる混合物又はそれらの無水物も使用することができる。一部の実施態様では、表１に列記される酸のいずれか１種又は任意の組み合わせを排除するようにジカルボン酸が特に選択される。
【００４７】
式Ｉで示されるブロックコポリマーは、当業者に既知の常法、たとえば、ＰＥＧのＰＬＡとの縮重合、次いで、ジカルボン酸若しくは無水物、又は酸塩化物、又はクロロ無水物との反応によって合成することができる。
【００４８】
式Ｉのブロックコポリマーを合成する方法の１つは、２工程法であり、第１の開環重合及び第２のカップリング工程を含む。開環重合は、ラクチドをＰＥＧと反応させることを含み、その際、ＰＥＧはマクロ開始剤として使用される。オクタン酸スズの存在下、そのままで又はトルエンのような溶媒中で高い反応温度にて（約１４０℃）、縮合が起きることができ、これによって、ヒドロキシ末端のトリブロックコポリマーＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡが得られる。カップリングは、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡトリブロックコポリマーをジカルボン酸又は無水物とさらに反応させ、鎖を接続することを含む。たとえば、コハク酸又はアジピン酸又は無水物をジカルボン酸として使用することができる。カップリング剤、たとえば、１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下でカップリングを行うことができる。ＤＣＣの代わりに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）を使用することができる。カップリングでは、カルボジイミドと共に、たとえば、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）、Ｎ−（メチルポリスチレン）−４−（メチルアミノ）ピリジン又は４−ピロリドンピリジンのような触媒が使用される。ジカルボン酸又は無水物の代わりに、ジイソシアネート又は二酸塩化物を使用することができる。
【００４９】
一部の実施態様では、無水物として無水コハク酸を使用して、式Ｉのようなブロックコポリマーを得ることができ、その際、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）がＡ−ブロックとして働き、ポリ（エチレングリコール）がＢ−ブロックとして働き、─ＣＯ─（ＣＨ２）１２─ＣＯＯＨ─が連結部分Ｘとして働く。そのようなブロックコポリマーの可能性のある構造の１つを式ＩＩによって示す。
【化４】
【００５０】
式ＩＩによって示されるブロックコポリマーは、約２，０００〜約２００，０００ダルトンの間、又は約４５，０００ダルトンの合計数平均分子量を有する。整数ｍの値は、約２〜約７００、又は約１０であることができる。整数ｎの値は、約２〜約７００、又は約１０であることができる。整数ｘの値は、約５〜約１００、又は約１４であることができる。整数ｙの値は、約２〜約７００、又は約１０であることができる。整数ｚの値は、約２〜約７００、又は約１０であることができる。整数ａの値は、約５〜約１００、又は約１４であることができる。整数ｂの値は、約２〜約７００、又は約１０であることができる。
【００５１】
これらの実施態様又はそのほかの実施態様では、ジカルボン酸又は無水物の代わりに、鎖の延長にジカルボン酸のクロロ無水物を使用することができる。たとえば、塩化アジポイル、塩化セバシル又は塩化テレフタロイルを使用することができる。この反応では、副生成物として放出されるＨＣｌを中和してＰＬＡブロックを加水分解するのを回避することができる。一般的な中和剤は、トリエチルアミン及びピリジンである。当業者は、ＨＣｌの中和のやり方を決定することができる。一部の実施態様では、鎖の延長に、ジカルボン酸のブロモ無水物を使用することができる。
【００５２】
本発明の別の実施態様によれば、工程の順を反転することができる。縮合は、たとえば、乳酸のようなα−ヒドロキシ酸をジカルボン酸又は無水物と反応させてカルボキシル末端基を持つポリ（乳酸）−ジカルボン酸付加体を得ることを含むことができる。カップリングは、さらにＰＬＡ−ジカルボン酸付加体をＰＥＧのようなヒドロキシ末端の生体適合性分子と反応させることを含む。ＤＣＣ、又はＤＥＣのようなカップリング剤及びＤＭＡＰのような触媒の存在下、カップリングを行うことができる。このスキームは、下記式と非常に類似した複数ブロックのコポリマーを生じる。
【化５】
【００５３】
（式中、Ａ及びＢのブロックは上記と同義である。
【００５４】
本発明のさらに別の実施態様によれば、ブロックコポリマーが作製され、その際、ポリ（ヒドロキシ酸）と高分子生体適合性部分が別々に反応し、次いでカップリングされる。具体的には、反応ＩＩで以下に示すように、ＰＥＧのようなヒドロキシ末端の高分子生体適合性部分を二酸又は無水物と反応させることによって第１のブロックを作製する。
【化６】
反応ＩＩＩに示すように、たとえば、１，３−プロパンジオールのような分子中に２個の水酸基を含む開始剤を用いて、ラクチドのような環状ヒドロキシ−アルカノエートの開環重合によって第２のブロックを作製する。
【化７】
【００５５】
次いで、たとえば、ＤＣＣ又はＥＤＣのようなカップリング剤を用いて、これら２つのブロックを共にカップリングするが、それは、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）、Ｎ−（メチルポリスチレン）−４−（メチルアミノ）ピリジン又は４−ピロリドンピリジンのような触媒によって促進される。この実施態様は、以下の式ＩＩＩによって説明されてもよい。
【化８】
【００５６】
（式中、Ａ−ブロック及びＢ−ブロック、及び連結部分Ｘは上記と同義である。連結部分Ｙは、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，９−ノナンジオール、１，１０−デカンジオール、１，１１−ウンデカンジオール、１，１２−ドデカンジオール、１，４−シクロヘキサンジメタノール、１，４−ヒドロキシメチルベンゼン、セリノール、ジヒドロキシアセトン、２つの１級ヒドロキシル基を持つ直鎖又は分枝鎖のＣ２〜Ｃ１２炭化水素、及び不飽和及び２つの１級ヒドロキシル基を持つ直鎖又は分枝鎖のＣ２〜Ｃ１２であることができる分子中に２個の水酸基を持つ部分である。一部の実施態様では、上記のいずれか１つ又は任意の組み合わせを特に排除するようにＹ−部分が選択される。
【００５７】
コーティングのいずれの層もいかなる量の上述の生体吸収性ポリマー又は１を超えるそのようなポリマーの混合物を含有することができる。層の１００％未満が上述の生体吸収性ポリマーを含むのであれば、そのほかの代替のポリマーが残りを構成する。使用することができる代替ポリマーの例には、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸ブチル）、ポリ（アクリロニトリル）、ポリ（エチレン−ｃｏ−メタクリル酸メチル）、ポリ（アクリロニトリル−ｃｏ−スチレン）及びポリ（シアノアクリレート）のようなポリアクリレート類；ポリ（フッ化ビニリデン）及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）のようなフッ素化ポリマー又はコポリマー；ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）；ポリジオキサノン；ポリオルソエステル；ポリ無水物；ポリ（Ｌ−ラクチド）；ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）；ポリ（Ｄ−ラクチド）；ポリ（グリコリド）；ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）；ポリ（カプロラクトン）；ポリ（３−ヒドロキシブチレート）；ポリ（４−ヒドロキシブチレート）；ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）；ポリ（グリコール酸）；ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）；ポリホスホエステル；ポリホスホエステルウレタン；ポリ（アミノ酸）；ポリ（トリメチレンカーボネート）；ポリ（イミノカーボネート）；ｃｏ−ポリ(エーテル−エステル）；ポリシュウ酸アルキレン；ポリホスファゼン；フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン及びヒアルロン酸のような生体分子；ポリウレタン；シリコーン；ポリエステル；ポリオレフィン；ポリイソブチレン及びエチレン−αオレフィンのコポリマー；ポリ塩化ビニルのようなビニルハロゲン化物のポリマー及びコポリマー；ポリビニルメチルエーテルのようなポリビニルエーテル；ポリ塩化ビニリデン；ポリビニルケトン；ポリスチレンのようなポリビニル芳香族；ポリ酢酸ビニルのようなポリビニルエステル；ビニルモノマー同士及びビニルモノマーとオレフィンのコポリマー、たとえば、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（ＥＶＡＬ）；ＡＢＳ樹脂；及びポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）；ナイロン６６及びポリカプロラクタムのようなポリアミド；アルキド樹脂；ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル、エポキシ樹脂；ポリウレタン；レーヨン；レーヨン−トリアセテート；セルロース；酢酸セルロース；酪酸セルロース；酢酸酪酸セルロース；セロファン；硝酸セルロース；プロピオン酸セルロース；セルロースエーテル及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。一部の実施態様は代替ポリマーを選択して、上記で列記された代替ポリマーのいずれか１種又は任意の組み合わせを特に排除する。
【００５８】
ステントコーティングを作製するのに好適な一部の溶媒の代表例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロヘキサノン、キシレン、トルエン、アセトン、ｉ−プロパノール、メチルエチルケトン、プロピレングリコールモノメチルエーテル、メチルブチルケトン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル及びジオキサンが挙げられる。一部の溶媒混合物も同様に使用することができる。混合物の代表例には、
ＤＭＡＣとメタノール（たとえば、質量比５０：５０の混合物）
水とｉ−プロパノールとＤＭＡＣ（たとえば、質量比１０：３：８７の混合物）
ｉ−プロパノールとＤＭＡＣ（たとえば、質量比８０：２０、５０：５０又は２０：８０の混合物）
アセトンとシクロヘキサノン（たとえば、質量比８０：２０、５０：５０又は２０：８０の混合物）
アセトンとキシレン（たとえば、質量比５０：５０の混合物）
アセトンとフルックスリムーバＡＭＳとキシレン（たとえば、質量比１０：５０：４０の混合物）及び
１，１，２−トリクロロエタンとクロロホルム（（たとえば、質量比８０：２０の混合物）が挙げられる。
【００５９】
フルックスリムーバＡＭＳは、テキサス州、アマリロのテック・スプレー社により製造された溶媒の商標名であり、９３．７％の３，３−ジクロロ−１，１，１，２，２−ペンタフルオロプロパンと１，３−ジクロロ−１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロパンとの混合物を含み、残りはメタノールであり、微量のニトロメタンを含む。当業者は、溶解される特定のポリマーに好適な溶媒又は溶媒の混合物を選択するであろう。
【００６０】
一部の実施態様は、ポリマーを含有する若しくはポリマーから構成される医療用具上に、又は金属を含有する若しくは金属から構成される医療用具上に又は未処理の医療用具上にコートされた発明のポリマーを含み、又は、医療用具上にすでに存在する薬剤コーティングの上にコートされた発明のポリマーを含む。或いは、一部の実施態様は、医療用具と薬剤コーティングの間に溶着された発明のポリマーを含む。また、一部の実施態様は、ポリマーに基づいた医療用具を含む発明のポリマー又は医療用具の基材（埋め込み型又はそうではない）を含む発明のポリマーを含む。一部の発明の実施態様は、ポリマーを含有するステント又はポリマーから構成されるステントから作製されない医療用具を含む。一部の発明の実施態様は、金属を含有するステント又は金属から構成されるステントから作製されないステントを含む。
【００６１】
一部の実施態様では、発明のポリマーは、医療用具上のコーティングのための原料物質として役立つ。一部の実施態様では、コーティングは下塗り層を含有してもよい。一部の実施態様は、下塗り層を排除する。一部の実施態様では、発明のポリマーは、ポリマーを含有するか、含有しないかのいずれかの薬剤リザーバ層上の上塗りとして役立つ。一部の実施態様は、発明のポリマーの上に追加のポリマー層を採用する。この上層は、発明のポリマーの別の層であることができ、典型的なプラズマ重合層、プラズマ源なしで重合された層、又はこれらの組み合わせであることができる。これらの実施態様のうちで、一部は、追加の発明のポリマーの層、典型的なプラズマ重合層、プラズマ源なしで重合された層、又はこれらの組み合わせを特に排除する。
【００６２】
一部の実施態様は、小型の疎水性薬剤のような従来の薬剤を発明のポリマー（上記実施態様のいずれかで議論したような）に添加して、それらを生体安定性の薬剤システムとする。一部の実施態様は、発明のポリマーに従来の薬剤をグラフトし、又は従来の薬剤を混合する。発明のポリマーは、生体有益性のポリマー層の基層又は上塗り層として役立つことができる。一部の実施態様では、薬剤は、患者において治療効果、診断効果又は予防効果を発揮することが可能である任意の物質である。
【００６３】
選択された薬剤は、血管の平滑筋細胞の活性を阻害することができる。さらに具体的には、薬剤の活性は、平滑筋細胞の異常な又は不適当な移動又は増殖を阻害して再狭窄を防ぐ、抑制する、軽減する又は治療することを目的とする。薬剤はまた、本発明の実践において治療効果又は予防効果を発揮することが可能である任意の物質を包含する。そのような活性剤の例には、抗腫瘍物質、抗新生物物質、抗炎症性物質、抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、抗血栓性物質、細胞分裂抑制性物質、抗生物質、及び抗酸化物質、並びにそれらの組み合わせ、及びプロドラッグ、代謝産物、類縁体、同族体、誘導体、塩及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６４】
増殖抑制物質の例は、アクチノマイシンＤ又はその誘導体及び類縁体（ウィスコンシン州５３２３３、ミルウォーキー、ウエストセントポール通り１００１番地のシグマ−アルドリッチにより製造される；又はメルクから入手可能なコスメゲン）である。アクチノマイシンＤの同義語には、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣ１が挙げられる。抗新生物物質の例には、パクリタキセル及びドセタキセルが挙げられる。抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、及び抗血栓性物質の例には、アスピリン、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類縁体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗血栓剤）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗剤、組換えヒルジン、トロンビン阻害剤（バイオゲンから入手可能）及び７Ｅ−３Ｂ（登録商標）（セントコールの抗血小板剤）が挙げられる。細胞分裂抑制性物質の例には、メソトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、アドリアマイシン及びムタマイシンが挙げられる。細胞静止剤又は増殖抑制剤の例には、アンギオペプチン（イブセンのソマトスタチン類縁体）、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、たとえば、カプトプリル（スクイブから入手可能）、シラザプリル（ホフマン・ラ・ロシュから入手可能）又はリシノプリル（たとえば、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのメルク社から入手可能）、カルシウムチャンネル遮断剤（たとえば、ニフェジピン）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗剤、ヒスタミン拮抗剤、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、コレステロール低下剤、メルク社）、モノクローナル抗体（たとえば、ＰＤＧＦ受容体）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤（グラゾから入手可能）、スラミン、セロトニン遮断剤、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗剤）、及び一酸化窒素が挙げられる。そのほかの有用な薬剤には、α−インターフェロン、遺伝子操作を施した上皮細胞、デキサメタゾン、エストラジオール、プロピオン酸クロベタゾール、シスプラチン、インスリン増感剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤及びカルボプラチンが挙げられてもよい。組成物の薬剤への暴露が、薬剤の組成又は特徴を有害に変えるべきではない。従って、薬剤を含有する実施態様は組成物と相溶性である薬剤を選択する。ラパマイシンは好適な薬剤である。さらに、４０−Ｏ−（ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はその機能的類縁体若しくは構造的誘導体も同様に好適である。４０−Ｏ−（ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの類縁体又は誘導体の例には、とりわけ、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン及び４０−Ｏ−２−（２−ヒドロキシ）エトキシエチルラパマイシンが挙げられる。当業者は、４０−Ｏ−（ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンのような薬剤の放出速度を有利に制御する種々の方法及びコーティングについて知っている。
【００６５】
一部の実施態様は、それが、抗腫瘍物質、抗新生物物質、抗炎症性物質、抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、抗血栓性物質、細胞分裂抑制性物質、抗生物質、若しくは抗酸化物質、又はプロドラッグ、代謝産物、類縁体、同族体、誘導体、塩及びそれらの組み合わせの少なくとも１つ又は任意の組み合わせを含有しないように薬剤を選択する。
【００６６】
一部の実施態様は、それが、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＤの誘導体、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣ１、パクリタキセル、ドセタキセル、アスピリン、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類縁体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗血栓剤）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗剤、組換えヒルジン、トロンビン阻害剤及び７Ｅ−３Ｂ、メソトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、アドリアマイシン、ムタマイシン、アンギオペプチン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カプトプリル、シラザプリル又はリシノプリル、カルシウムチャンネル遮断剤、ニフェジピン、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗剤、ヒスタミン拮抗剤、ロバスタチン、モノクローナル抗体、ＰＤＧＦ受容体、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、ＰＤＧＦ拮抗剤、セロトニン遮断剤、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン、一酸化窒素、α−インターフェロン、遺伝子操作を施した上皮細胞、デキサメタゾン、エストラジオール、プロピオン酸クロベタゾール、シスプラチン、インスリン増感剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、カルボプラチン、ラパマイシン、４０−Ｏ−（ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又は４０−Ｏ−（ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの機能的類縁体、４０−Ｏ−（ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの構造的誘導体、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン及び４０−Ｏ−２−（２−ヒドロキシ）エトキシエチルラパマイシン、又はプロドラッグ、代謝産物、類縁体、同族体、誘導体、塩及びそれらの組み合わせの少なくとも１つ又は任意の組み合わせを含有しないように薬剤を選択する。
【００６７】
一部の発明の実施態様は、薬剤又は薬剤の組み合わせを含み、一部は、薬剤又は薬剤の組み合わせを必要とする。上記で具体的に列記した薬剤のうち、一部の発明の実施態様は、これら薬剤の１つ又は任意の組み合わせを排除する。
【００６８】
一部の実施態様は、多層配置においてほかのポリマーと組み合わせた発明のポリマーを含む。たとえば、発明のポリマーは、用具、医療用具、埋め込み型医療用具又はステントの上にコートされたポリマーのような別のポリマーの下に又は上に重ねればよい。一部の実施態様では、発明のポリマーは別のポリマーの下にはならず、他の実施態様では、発明ポリマーは、別のポリマーの上に重ならなければならない。
【００６９】
一部の本発明の実施態様は、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステント移植片、移植片（たとえば、大動脈移植片）、血管移植片、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカーの電極、ガイドワイヤ、心室補助人工心臓、人工心臓、心肺バイパス回路、血液酸素付加装置又は心内膜リードの少なくとも１つを排除するように医療用具の種類を規定する。
【００７０】
一部の発明の実施態様は、発明のポリマーが、多層構造の１以上の層に存在する多層構造を含む。
【００７１】
薬剤−ポリマー層を医療用具表面の少なくとも一部に直接塗布し、少なくとも１つの活性剤又は薬剤のためのリザーバとして役立てることができる。任意の下塗り層を用具とリザーバの間に塗布してポリマーの医療用具への接着性を改善することができる。一部の実施態様は、リザーバ層の少なくとも一部の上に上塗り層を塗布し、上塗り層は律速膜として役立ち、それは、薬剤の放出速度を制御するのを助ける。
【００７２】
埋め込み型医療用具も本発明の範囲内である。そのような埋め込み型用具の例には、ステント、ステント移植片、移植片（たとえば、大動脈移植片）、人工心臓弁、腹部大動脈瘤用具、脳脊髄液シャント、ペースメーカーの電極、及び心内膜のリード（たとえば、ガイダント社より入手可能なフィネリン及びエンドタック）が挙げられる。用具の下に置く構造は、事実上、いかなる設計のものでもよい。用具は、コバルトクロム合金（エルギロイ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、エラスチナイト（ニチノール）、タンタル、ニッケル−チタン合金、白金イリジウム合金、金、マグネシウム、又はこれらの組み合わせのような、しかし、これらに限定されない金属材料又は合金から作製することができる。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルベニア州、ジェンキンタウンのスタンダードプレススチール社から入手可能なコバルト、ニッケル、クロム及びモリブデンの合金の商標名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、３５％のコバルト、３５％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成り、「ＭＰ２０Ｎ」は、５０％のコバルト、２０％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成る。
【００７３】
以下の実施例を提供して本発明の実施態様をさらに説明する。
【実施例１】
【００７４】
質量比３０／７０の、コハク酸でカップリングされるマルチブロック、ＰＥＧ３００−ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の合成
【００７５】
磁気撹拌機、吸引機及びアルゴンパージを備えた２５０ｍＬの三つ首フラスコに、ＰＥＧ３００（３７．５ｍｇ、０．１２５モル）を加える。油槽を用いて、ＰＥＧを１０５℃に加熱し、減圧下で２時間撹拌して水を除く。フラスコをアルゴンでパージし、Ｄ，Ｌ−ラクチド（７６．９４ｇ、０．５３４モル）を加え、さらに３０分間撹拌しながら、減圧する。アルゴンでパージした後、フラスコを１４０℃に加熱し、１０．８ｍＬの５％（ｗ／ｗ）オクタン酸スズの無水トルエン溶液を加えることによって重合を開始する。２４時間撹拌した後、反応溶液を冷却し、５００ｍＬの冷却メタノールに注いでポリマーを沈殿させる。メタノール／石油エーテルでポリマーを洗浄し、減圧下で乾燥する。上記からのトリブロックコポリマー（２５ｇ、４．１７ｘ１０−４モル）及び無水コハク酸（０．０４１７ｇ、４．１７ｘ１０−４モル）を２００ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解する。これに、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１０３ｇ、５ｘ１０−４モル）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．００１２ｇ、１ｘ１０−５モル）を加える。室温にて２４時間撹拌した後、反応溶液を遠心してジシクロヘキシル尿素を沈殿させ、上清溶液を１５０ｍＬの冷却メタノールに注いでポリマーを沈殿させる。ろ過した後、メタノール／石油エーテルでポリマーを洗浄し、減圧下で乾燥する。
【実施例２】
【００７６】
質量比１０／９０の、ヘキサメチレンジイソシアネートでカップリングされるマルチブロック、ＰＥＧ６００−ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の合成
【００７７】
磁気撹拌機、吸引機及びアルゴンパージを備えた２５０ｍＬの三つ首フラスコに、ＰＥＧ６００（１２．５ｍｇ、０．０２０８モル）を加える。油槽を用いて、ＰＥＧを１０５℃に加熱し、減圧下で２時間撹拌して水を除く。フラスコをアルゴンでパージし、Ｄ，Ｌ−ラクチド（１０９．４ｇ、０．７６モル）を加え、さらに３０分間撹拌しながら、減圧する。アルゴンでパージした後、フラスコを１４０℃に加熱し、１５．４ｍＬの５％（ｗ／ｗ）オクタン酸スズの無水トルエン溶液を加えることによって重合を開始する。２４時間撹拌した後、１０％の無水ジメチルホルムアミドの溶液として１，６−ジイソシアナトヘキサン（１０．１３ｇ、０．０６０２モル）を加え、１４０℃にてさらに１時間溶液を撹拌する。反応溶液を冷却し、５００ｍＬの冷却メタノールに注いでポリマーを沈殿させる。メタノール／石油エーテルでポリマーを洗浄し、減圧下で乾燥する。上記からのトリブロックコポリマー（２５ｇ、４．１７ｘ１０−４モル）及び無水コハク酸（０．０４１７ｇ、４．１７ｘ１０−４モル）を２００ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解する。これに、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１０３ｇ、５ｘ１０−４モル）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．００１２ｇ、１ｘ１０−５モル）を加える。室温にて２４時間撹拌した後、反応溶液を遠心してジシクロヘキシル尿素を沈殿させ、上清溶液を１５０ｍＬの冷却メタノールに注いでポリマーを沈殿させる。ろ過した後、メタノール／石油エーテルでポリマーを洗浄し、減圧下で乾燥する。
【実施例３】
【００７８】
生体適合性の上塗りとしての実施例１のポリマーの使用
【００７９】
以下の成分：
約２．０質量％のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）及び
残り部分、アセトン
を混合することによって第１の組成物を調製することができる。
【００８０】
未処理の１２ｍｍ小型ビジョンステント（ガイダント社から入手可能）の表面に第１の組成物を塗布することができる。コーティングをスプレーし、乾燥して下塗り層を形成することができる。約２．５ｐｓｉ（０．１７気圧）のフィード圧及び約１５ｐｓｉ（１．０２気圧）の噴霧圧を持ち、常温で維持された０．０１４丸型ノズルを有するスプレーコーターを使用することができる。スプレーパス１回当たり約２０μｇのコーティングを塗布することができる。スプレーパスとスプレーパスの間で、約５０℃の蒸気流中にて約１０秒間ステントを乾燥することができる。水分を持ったコーティング約１１０μｇを塗布することができる。約８０℃にて約１時間ステントを焼き付け、約１００μｇのポリ（Ｄ．Ｌ−ラクチド）から構成される下塗り層を得ることができる。
【００８１】
以下の成分：
約２．０質量％のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）
約１．０質量％のエベロリムス及び
残り部分、アセトンと２−ブタノンの５０／５０混合物（ｗ／ｗ）
を混合することによって第２の組成物を調製することができる。
【００８２】
下塗り層を塗布するのに使用したのと同様のスプレー技法及び器具を用いて、乾燥した下塗り層の上に第２の組成物を塗布して、薬剤−ポリマー層を形成することができる。約水分を含んだコーティング１８０μｇを塗布し、次いで乾燥し、約５０℃にて約１時間焼き付けて固形分約１７０μｇを有する乾燥薬剤−ポリマー層を得ることができる。
【００８３】
以下の成分：
約２．０質量％の実施例１のポリマー；及び
残り部分、アセトンとクロロホルムの５０／５０混合物（ｗ／ｗ）
を混合することによって第３の組成物を調製することができる。
【００８４】
下塗り層及び薬剤−ポリマー層を塗布するのに使用したのと同様のスプレー技法及び器具を用いて、乾燥した薬剤−ポリマー層の上に第３の組成物を塗布して、上塗り層を形成することができる。水分を含んだコーティング約１１０μｇを塗布し、次いで乾燥し、約５０℃にて約１時間焼き付けて固形分約１００μｇを有する乾燥上塗り層を得ることができる。
【実施例４】
【００８５】
薬剤／ポリマーリザーバコーティングとしての実施例１のポリマーの使用
【００８６】
以下の成分：
約２．０質量％のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）及び
残り部分、アセトン
を混合することによって第１の組成物を調製することができる。
【００８７】
未処理の１２ｍｍ小型ビジョンステント（ガイダント社から入手可能）の表面に第１の組成物を塗布することができる。コーティングをスプレーし、乾燥して下塗り層を形成することができる。約２．５ｐｓｉ（０．１７気圧）のフィード圧及び約１５ｐｓｉ（１．０２気圧）の噴霧圧を持ち、常温で維持された０．０１４丸型ノズルを有するスプレーコーターを使用することができる。スプレーパス１回当たり約２０μｇのコーティングを塗布することができる。スプレーパスとスプレーパスの間で、約５０℃の蒸気流中にて約１０秒間ステントを乾燥することができる。水分を持ったコーティング約１１０μｇを塗布することができる。約８０℃にて約１時間ステントを焼き付け、約１００μｇのポリ（Ｄ．Ｌ−ラクチド）から構成される下塗り層を得ることができる。
【００８８】
以下の成分：
約２．０質量％の実施例２のポリマー
約０．５％のパクリタキセル
残り部分、アセトンとクロロホルムの５０／５０混合物（ｗ／ｗ）
を混合することによって第２の組成物を調製することができる。
【００８９】
下塗り層を塗布するのに使用したのと同様のスプレー技法及び器具を用いて、乾燥した下塗り層の上に第２の組成物を塗布して、薬剤−ポリマー層を形成する。水分を含んだコーティング約１５０μｇを塗布し、次いで乾燥し、約５０℃にて約１時間焼き付けて固形分約１４０μｇを有する薬剤−ポリマー層を得ることができる。
【００９０】
本発明の特定の実施態様を示し、記載してきたが、さらに広い側面にて本発明から逸脱することなく、変更及び修正を行うことができることは、当業者に明らかであろう。従って、添付のクレームは、本発明の真の精神及び範囲に入るものとしてそのような変更及び修正すべてをその範囲内に包含するものとする。
【００９１】
従って、種々の実施態様を上記に記載している。便宜上、発明の実施態様を構成する側面（たとえば、モノマー又は開始剤の種類）の組み合わせは、それらが必ずしも排他的であることを意図しない場合、当業者がそれらを互いに排他的であると読み取ってもよいような方法で列記されている。ただし、１つの実施態様に関する側面の詳述は、過度の実験なしで該側面を組み入れることができるすべての実施態様でのその使用を開示することを意味する。同様に、実施態様の一部を構成するときの側面の詳述は、該側面が特に該側面を排除する補完的実施態様が存在するという暗黙の認識である。
【００９２】
さらに、一部の実施態様は、範囲を列挙する。これが行われる場合、範囲（単数）としての範囲（複数）を開示し、端点を含む範囲の中で各点及びあらゆる点を開示することを意味する。側面に関する具体的な値又は条件を開示するそれら実施態様については、さもなけば同一であるが、具体的には該側面に関する該値又は該条件を含む補完的実施態様が存在する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のポリ（ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシ−アルカノエート）のブロックと、少なくとも１種の生体適合性ポリマーのブロックと、連結部分とを含むポリマー。
【請求項２】
前記ポリ（ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシ−アルカノエート）が、ポリ（３−又は４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート)、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）又はこれらの組み合わせの１つである請求項１のポリマー。
【請求項３】
前記生体適合性ポリマーがポリ（エチレングリコール）である請求項１のポリマー。
【請求項４】
前記生体適合性ポリマーが、ポリ（アルキレングリコール）、ＰＥＧ、ポリ（Ｌ−リジン）−グラフト−ｃｏ−ポリ（エチレングリコール）、ポリ(エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（テトラメチレングリコール）又はポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）；ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）；ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）及びその塩；ポリ（スチレンスルホネート）；スルホン化デキストラン；ポリホスファゼン；ポリ（オルソエステル）；ポリ（チロシンカーボネート）；ヒアルロン酸及びその誘導体、ステアロイル又はパルミトイル置換基を有するヒアルロン酸、ヒアルロン酸又はヒアルロン酸−ステアロイル又はヒアルロン酸−パルミトイルとＰＥＧとのコポリマー；ヘパリン及びその誘導体、ヘパリンとＰＥＧのコポリマー又はそのコポリマー；ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）；ε−カプロラクトン；β−ブチロラクトン；δ−バレロラクトン；ポリ（Ｌ−リジン）とポリ（エチレングリコール）のグラフトコポリマー及びその混合物；グリコリド；ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）；ポリ（メタクリル酸３−ヒドロキシプロピル）；ポリ（３−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）又はこれらの組み合わせの１つである請求項１のポリマー。
【請求項５】
前記連結部分が、ジカルボン酸、二酸塩化物、若しくは無水物、又はジイソシアネートに由来する請求項１のポリマー。
【請求項６】
前記ジカルボン酸が、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ノナン−１，９−ジカルボン酸、デカン１，１０−ジカルボン酸、ブラシル酸、ドデカン−１，１２−ジカルボン酸、トリデカン−１，１３−ジカルボン酸、タプス酸、テレフタル酸、フマル酸、マレイン酸及び１，３−アセトンジカルボン酸の少なくとも１つ又は任意の組み合わせである請求項１のポリマー。
【請求項７】
以下の式を有する請求項１のポリマー
【化１】
（式中、Ａは、ポリ(ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシアルカノエート）のブロックであり、Ｂは、高分子生体適合性部分のブロックであり、Ｘは連結部分であり、ｎは約２〜約７００の間の整数である）。
【請求項８】
ｎが約１０である請求項７のポリマー。
【請求項９】
以下の式を有する請求項１のポリマー
【化２】
（式中、ｍは約２〜約７００の間であり、ｎは約２〜約７００の間であり、ｘは、約５〜約１００の間であり、ｙは、約２〜約７００の間であり、ｚは、約２〜約７００の間であり、ａは、約５〜約１００の間であり、且つｂは、約２〜約７００の間である）。
【請求項１０】
ｍが約１０であり、ｎが約１０であり、ｘが約１４であり、ｙが約１０であり、ｚが約１０であり、ａが約１４であり、且つｂが約１０である請求項９のポリマー。
【請求項１１】
少なくとも１種のポリ（ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシ−アルカノエート）を少なくとも１種の生体適合性ポリマー及び少なくとも１種の鎖延長化合物と反応させてブロックコポリマーを得ることを含む方法。
【請求項１２】
医療用具の埋め込み可能部分の領域上に前記ブロックコポリマーを溶着させることをさらに含む請求項１１の方法。
【請求項１３】
前記医療用具がステントである請求項１２の方法。
【請求項１４】
前記ポリ（ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシ−アルカノエート）が、ポリ（ラクチド）、ポリ（乳酸）、ポリ（３−又は４−ヒドロキシブチレート）、ポリ(３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）又はそれらの混合物の１つである請求項１１の方法。
【請求項１５】
ポリ（ラクチド）が、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）又はポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）を包含する請求項１４の方法。
【請求項１６】
前記生体適合性ポリマーが、ポリ（エチレングリコール）である請求項１１の方法。
【請求項１７】
前記生体適合性ポリマーが、ポリ（アルキレングリコール）、ＰＥＧ、ポリ（Ｌ−リジン）−グラフト−ｃｏ−ポリ（エチレングリコール）、ポリ(エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（テトラメチレングリコール）又はポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）；ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）；ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）及びその塩；ポリ（スチレンスルホネート）；スルホン化デキストラン；ポリホスファゼン；ポリ（オルソエステル）；ポリ（チロシンカーボネート）；ヒアルロン酸及びその誘導体、ステアロイル又はパルミトイル置換基を有するヒアルロン酸、ヒアルロン酸又はヒアルロン酸−ステアロイル又はヒアルロン酸−パルミトイルとＰＥＧとのコポリマー；ヘパリン及びその誘導体、ヘパリンとＰＥＧのコポリマー又はそのコポリマー；ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）；ε−カプロラクトン；β−ブチロラクトン；δ−バレロラクトン；ポリ（Ｌ−リジン）とポリ（エチレングリコール）のグラフトコポリマー及びその混合物；グリコリド；ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）；ポリ（メタクリル酸３−ヒドロキシプロピル）；ポリ（３−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）又はこれらの組み合わせの１つである請求項１１のポリマー。
【請求項１８】
前記鎖延長化合物が、ジカルボン酸、二酸塩化物、若しくは無水物、又はジイソシアネートである請求項１１の方法。
【請求項１９】
前記ジカルボン酸が、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ノナン−１，９−ジカルボン酸、デカン１，１０−ジカルボン酸、ブラシル酸、ドデカン−１，１２−ジカルボン酸、トリデカン−１，１３−ジカルボン酸、タプス酸、テレフタル酸、フマル酸、マレイン酸及び１，３−アセトンジカルボン酸の少なくとも１つ又は任意の組み合わせである請求項１８の方法。
【請求項２０】
前記ブロックポリマーが、以下の式
【化３】
（式中、Ａは、ポリ(ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシアルカノエート）のブロックであり、Ｂは、高分子生体適合性部分のブロックであり、Ｘは、ジカルボン酸若しくは無水物、又はジイソシアネートに由来する連結部分であり、ｎは約２〜約７００の間の整数である）を有する請求項１１の方法。
【請求項２１】
前記ポリマーが、以下の式
【化４】
（式中、ｍは約２〜約７００の間であり、ｎは約２〜約７００の間であり、ｘは、約５〜約１００の間であり、ｙは、約２〜約７００の間であり、ｚは、約２〜約７００の間であり、ａは、約５〜約１００の間であり、且つｂは、約２〜約７００の間である）有する請求項１１の方法。
【請求項２２】
ｍが約１０であり、ｎが約１０であり、ｘが約１４であり、ｙが約１０であり、ｚが約１０であり、ａが約１４であり、且つｂが約１０である請求項２１のポリマー。
【請求項２３】
前記ブロックポリマーが、以下の式
【化５】
（式中、Ａは、ポリ(ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシアルカノエート）のブロックであり、Ｂは、高分子生体適合性部分のブロックであり、Ｘは、ジカルボン酸若しくは無水物、又はジイソシアネートに由来する連結部分であり、ｎは約２〜約７００の間の整数である）を有する請求項１１の方法。
【請求項２４】
前記ブロックポリマーが、以下の式
【化６】
（式中、Ａは、ポリ(ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシアルカノエート）のブロックであり、Ｂは、高分子生体適合性部分のブロックであり、Ｘは、ジカルボン酸若しくは無水物、又はジイソシアネートに由来する連結部分であり、ｎは約２〜約７００の間の整数である）を有する請求項１１の方法。
【請求項２５】
請求項１のポリマーで作られたコーティング。
【請求項２６】
請求項２のポリマーで作られたコーティング。
【請求項２７】
請求項６のポリマーで作られたコーティング。
【請求項２８】
請求項７のポリマーで作られたコーティング。
【請求項２９】
請求項９のポリマーで作られたコーティング。
【請求項３０】
請求項１のコーティングを含む医療用具。
【請求項３１】
請求項２のコーティングを含む医療用具。
【請求項３２】
請求項６のコーティングを含む医療用具。
【請求項３３】
請求項７のコーティングを含む医療用具。
【請求項３４】
請求項９のコーティングを含む医療用具。
【請求項３５】
以下の式を有する請求項１のポリマー
【化７】
（式中、Ａは、ポリ（ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシアルカノエート）のブロックであり、Ｂは、高分子生体適合性部分のブロックであり、Ｘは連結部分であり、ｎは約２〜約７００の間の整数である）。
【請求項３６】
ｎが約１０である請求項３５のポリマー。
【請求項３７】
以下の式を有する請求項１のポリマー
【化８】
（式中、Ａは、ポリ（ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシアルカノエート）のブロックであり、Ｂは、高分子生体適合性部分のブロックであり、Ｘは連結部分であり、ｎは約２〜約７００の間の整数である）。
【請求項３８】
ｎが約１０である請求項３７のポリマー。
【請求項１】
少なくとも１種のポリ（ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシ−アルカノエート）のブロックと、少なくとも１種の生体適合性ポリマーのブロックと、連結部分とを含むポリマー。
【請求項２】
前記ポリ（ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシ−アルカノエート）が、ポリ（３−又は４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート)、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）又はこれらの組み合わせの１つである請求項１のポリマー。
【請求項３】
前記生体適合性ポリマーがポリ（エチレングリコール）である請求項１のポリマー。
【請求項４】
前記生体適合性ポリマーが、ポリ（アルキレングリコール）、ＰＥＧ、ポリ（Ｌ−リジン）−グラフト−ｃｏ−ポリ（エチレングリコール）、ポリ(エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（テトラメチレングリコール）又はポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）；ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）；ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）及びその塩；ポリ（スチレンスルホネート）；スルホン化デキストラン；ポリホスファゼン；ポリ（オルソエステル）；ポリ（チロシンカーボネート）；ヒアルロン酸及びその誘導体、ステアロイル又はパルミトイル置換基を有するヒアルロン酸、ヒアルロン酸又はヒアルロン酸−ステアロイル又はヒアルロン酸−パルミトイルとＰＥＧとのコポリマー；ヘパリン及びその誘導体、ヘパリンとＰＥＧのコポリマー又はそのコポリマー；ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）；ε−カプロラクトン；β−ブチロラクトン；δ−バレロラクトン；ポリ（Ｌ−リジン）とポリ（エチレングリコール）のグラフトコポリマー及びその混合物；グリコリド；ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）；ポリ（メタクリル酸３−ヒドロキシプロピル）；ポリ（３−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）又はこれらの組み合わせの１つである請求項１のポリマー。
【請求項５】
前記連結部分が、ジカルボン酸、二酸塩化物、若しくは無水物、又はジイソシアネートに由来する請求項１のポリマー。
【請求項６】
前記ジカルボン酸が、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ノナン−１，９−ジカルボン酸、デカン１，１０−ジカルボン酸、ブラシル酸、ドデカン−１，１２−ジカルボン酸、トリデカン−１，１３−ジカルボン酸、タプス酸、テレフタル酸、フマル酸、マレイン酸及び１，３−アセトンジカルボン酸の少なくとも１つ又は任意の組み合わせである請求項１のポリマー。
【請求項７】
以下の式を有する請求項１のポリマー
【化１】
（式中、Ａは、ポリ(ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシアルカノエート）のブロックであり、Ｂは、高分子生体適合性部分のブロックであり、Ｘは連結部分であり、ｎは約２〜約７００の間の整数である）。
【請求項８】
ｎが約１０である請求項７のポリマー。
【請求項９】
以下の式を有する請求項１のポリマー
【化２】
（式中、ｍは約２〜約７００の間であり、ｎは約２〜約７００の間であり、ｘは、約５〜約１００の間であり、ｙは、約２〜約７００の間であり、ｚは、約２〜約７００の間であり、ａは、約５〜約１００の間であり、且つｂは、約２〜約７００の間である）。
【請求項１０】
ｍが約１０であり、ｎが約１０であり、ｘが約１４であり、ｙが約１０であり、ｚが約１０であり、ａが約１４であり、且つｂが約１０である請求項９のポリマー。
【請求項１１】
少なくとも１種のポリ（ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシ−アルカノエート）を少なくとも１種の生体適合性ポリマー及び少なくとも１種の鎖延長化合物と反応させてブロックコポリマーを得ることを含む方法。
【請求項１２】
医療用具の埋め込み可能部分の領域上に前記ブロックコポリマーを溶着させることをさらに含む請求項１１の方法。
【請求項１３】
前記医療用具がステントである請求項１２の方法。
【請求項１４】
前記ポリ（ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシ−アルカノエート）が、ポリ（ラクチド）、ポリ（乳酸）、ポリ（３−又は４−ヒドロキシブチレート）、ポリ(３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）又はそれらの混合物の１つである請求項１１の方法。
【請求項１５】
ポリ（ラクチド）が、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）又はポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）を包含する請求項１４の方法。
【請求項１６】
前記生体適合性ポリマーが、ポリ（エチレングリコール）である請求項１１の方法。
【請求項１７】
前記生体適合性ポリマーが、ポリ（アルキレングリコール）、ＰＥＧ、ポリ（Ｌ−リジン）−グラフト−ｃｏ−ポリ（エチレングリコール）、ポリ(エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（テトラメチレングリコール）又はポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）；ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）；ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）及びその塩；ポリ（スチレンスルホネート）；スルホン化デキストラン；ポリホスファゼン；ポリ（オルソエステル）；ポリ（チロシンカーボネート）；ヒアルロン酸及びその誘導体、ステアロイル又はパルミトイル置換基を有するヒアルロン酸、ヒアルロン酸又はヒアルロン酸−ステアロイル又はヒアルロン酸−パルミトイルとＰＥＧとのコポリマー；ヘパリン及びその誘導体、ヘパリンとＰＥＧのコポリマー又はそのコポリマー；ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）；ε−カプロラクトン；β−ブチロラクトン；δ−バレロラクトン；ポリ（Ｌ−リジン）とポリ（エチレングリコール）のグラフトコポリマー及びその混合物；グリコリド；ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）；ポリ（メタクリル酸３−ヒドロキシプロピル）；ポリ（３−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）又はこれらの組み合わせの１つである請求項１１のポリマー。
【請求項１８】
前記鎖延長化合物が、ジカルボン酸、二酸塩化物、若しくは無水物、又はジイソシアネートである請求項１１の方法。
【請求項１９】
前記ジカルボン酸が、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ノナン−１，９−ジカルボン酸、デカン１，１０−ジカルボン酸、ブラシル酸、ドデカン−１，１２−ジカルボン酸、トリデカン−１，１３−ジカルボン酸、タプス酸、テレフタル酸、フマル酸、マレイン酸及び１，３−アセトンジカルボン酸の少なくとも１つ又は任意の組み合わせである請求項１８の方法。
【請求項２０】
前記ブロックポリマーが、以下の式
【化３】
（式中、Ａは、ポリ(ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシアルカノエート）のブロックであり、Ｂは、高分子生体適合性部分のブロックであり、Ｘは、ジカルボン酸若しくは無水物、又はジイソシアネートに由来する連結部分であり、ｎは約２〜約７００の間の整数である）を有する請求項１１の方法。
【請求項２１】
前記ポリマーが、以下の式
【化４】
（式中、ｍは約２〜約７００の間であり、ｎは約２〜約７００の間であり、ｘは、約５〜約１００の間であり、ｙは、約２〜約７００の間であり、ｚは、約２〜約７００の間であり、ａは、約５〜約１００の間であり、且つｂは、約２〜約７００の間である）有する請求項１１の方法。
【請求項２２】
ｍが約１０であり、ｎが約１０であり、ｘが約１４であり、ｙが約１０であり、ｚが約１０であり、ａが約１４であり、且つｂが約１０である請求項２１のポリマー。
【請求項２３】
前記ブロックポリマーが、以下の式
【化５】
（式中、Ａは、ポリ(ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシアルカノエート）のブロックであり、Ｂは、高分子生体適合性部分のブロックであり、Ｘは、ジカルボン酸若しくは無水物、又はジイソシアネートに由来する連結部分であり、ｎは約２〜約７００の間の整数である）を有する請求項１１の方法。
【請求項２４】
前記ブロックポリマーが、以下の式
【化６】
（式中、Ａは、ポリ(ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシアルカノエート）のブロックであり、Ｂは、高分子生体適合性部分のブロックであり、Ｘは、ジカルボン酸若しくは無水物、又はジイソシアネートに由来する連結部分であり、ｎは約２〜約７００の間の整数である）を有する請求項１１の方法。
【請求項２５】
請求項１のポリマーで作られたコーティング。
【請求項２６】
請求項２のポリマーで作られたコーティング。
【請求項２７】
請求項６のポリマーで作られたコーティング。
【請求項２８】
請求項７のポリマーで作られたコーティング。
【請求項２９】
請求項９のポリマーで作られたコーティング。
【請求項３０】
請求項１のコーティングを含む医療用具。
【請求項３１】
請求項２のコーティングを含む医療用具。
【請求項３２】
請求項６のコーティングを含む医療用具。
【請求項３３】
請求項７のコーティングを含む医療用具。
【請求項３４】
請求項９のコーティングを含む医療用具。
【請求項３５】
以下の式を有する請求項１のポリマー
【化７】
（式中、Ａは、ポリ（ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシアルカノエート）のブロックであり、Ｂは、高分子生体適合性部分のブロックであり、Ｘは連結部分であり、ｎは約２〜約７００の間の整数である）。
【請求項３６】
ｎが約１０である請求項３５のポリマー。
【請求項３７】
以下の式を有する請求項１のポリマー
【化８】
（式中、Ａは、ポリ（ヒドロキシ酸）又はポリ（ヒドロキシアルカノエート）のブロックであり、Ｂは、高分子生体適合性部分のブロックであり、Ｘは連結部分であり、ｎは約２〜約７００の間の整数である）。
【請求項３８】
ｎが約１０である請求項３７のポリマー。
【公表番号】特表２００８−５０８３９５（Ｐ２００８−５０８３９５Ａ）
【公表日】平成２０年３月２１日（２００８．３．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２３５９３（Ｐ２００７−５２３５９３）
【出願日】平成１７年７月７日（２００５．７．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２４３１４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５５０４９
【国際公開日】平成１８年５月２６日（２００６．５．２６）
【出願人】（５０４１８３３８８）アドヴァンスド カーディオヴァスキュラー システムズ， インコーポレイテッド (40)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月２１日（２００８．３．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月７日（２００５．７．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２４３１４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５５０４９
【国際公開日】平成１８年５月２６日（２００６．５．２６）
【出願人】（５０４１８３３８８）アドヴァンスド カーディオヴァスキュラー システムズ， インコーポレイテッド (40)
【Ｆターム（参考）】
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