三環式インドールおよび（４，５−ジヒドロ）インドール
本発明は式（Ｉ）の三環式インドールおよび（４，５−ジヒドロ）インドールまたはこの医薬的に許容される塩：式中、環Ａは、縮合ピラゾール、ピリジンまたはピリミジンを表し、
は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合のいずれかを意味し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に定義されたとおりである。本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法、これらを含む医薬組成物、および細胞増殖性障害を治療する方法である。実際、式（Ｉ）の化合物は、療法において、癌のような、プロテインキナーゼ活性の調節不全、特にＣｄｃ７およびＡＫＴキナーゼ活性の調節不全に関連する疾患の治療において有用である。
は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合のいずれかを意味し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に定義されたとおりである。本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法、これらを含む医薬組成物、および細胞増殖性障害を治療する方法である。実際、式（Ｉ）の化合物は、療法において、癌のような、プロテインキナーゼ活性の調節不全、特にＣｄｃ７およびＡＫＴキナーゼ活性の調節不全に関連する疾患の治療において有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化７３】
（式中、環Ａは、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩＩまたは式ＩＶ
【化７４】
の縮合複素環を表し；
Ｒ１は、水素原子を表し、またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロシクリルオキシ−アルキルおよびアルコキシカルボニル基から選択される場合によって置換された基を表し；
Ｒ２は、水素もしくはハロゲン原子または式−ＣＯＯＲ５もしくは−ＣＯＮＨＲ５の基であり、ここで、Ｒ５は、Ｒ１について上記に定義された意味の１つ、または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基を表し；
Ｒ３は、水素原子または式−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ５もしくは−ＣＯＮＨＲ５の基であり、ここで、Ｒ５は上記に定義されたとおりであり；
Ｒ４は、水素原子またはＮＨＲ６であり、ここで、Ｒ６は、水素原子または場合によって置換されたアルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基であり；
【化７５】
は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合（−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−）のいずれかを意味する。）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩
（但し、
−Ｒ２が水素もしくはハロゲン原子または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基である場合、Ｒ３は水素原子でなく、
−環Ａが式ＩＩＩの縮合環であり、Ｒ３およびＲ４は水素原子であり、
【化７６】
が炭素−炭素二重結合（−ＣＨ＝ＣＨ−）を意味する場合、Ｒ２はＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅまたはＣＯＯＥｔではなく、
−化合物１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサルデヒドは除かれる。）。
【請求項２】
Ｒ２が水素もしくはハロゲン原子または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５基を表し、Ｒ３は水素原子または−ＣＯＮＨＲ５基を表し、ここで、Ｒ５は請求項１に記載である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子または場合によって置換されたアルキルを表し；Ｒ２が水素原子または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基または−ＣＯＮＨＲ５基（ここで、Ｒ５は（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−アミノ−２−イル基を表す。）を表し；Ｒ３は水素原子または−ＣＯＮＨＲ５基（ここで、Ｒ５は水素原子または（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−アミノ−２−イル基を表す）を表し；Ｒ４は水素原子またはＮＨ２を表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−ａｓ−インダセン−３−カルボン酸；
１−メチル−１，７−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−ａｓ−インダセン−３−カルボン酸アミド；
２−クロロ−１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−ａｓ−インダセン−３−カルボン酸アミド；
１−メチル−２−フェニル−１，７−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−ａｓ−インダセン−３−カルボン酸アミド；
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸；
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸；
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド；
ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−イルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−フェニル−２−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメート；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド；
２−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル；
１−メチル−２−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド；
２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド；
２−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸；
２−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド；
２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルバルデヒド；
２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−アミド；
２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルバルデヒド；
２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド；
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボン酸；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
８−アミノ−１−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド；
８−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド；および
８−アミノ−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド
からなる群から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項５】
容易に入手できる出発物質から出発する段階、一般的に知られている方法および手順を用いる段階、望ましくない反応を防止するために特定の官能基を必要に応じて従来通り保護し、次いで脱保護する段階、および得られた式Ｉの化合物を別の異なる式Ｉの化合物および／またはこの医薬的に許容される塩によく知られている反応により場合によって変換する段階を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびこの医薬的に許容される塩を調製する方法。
【請求項６】
有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物を、下記の治療を必要とする哺乳動物に投与する段階を含む、プロテインキナーゼ活性の変化に起因および／または関連する細胞増殖性障害を治療する方法。
【請求項７】
Ｃｄｃ７またはＡＫＴキナーゼの変化に起因および／または関連する細胞増殖性障害を治療する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
細胞増殖性障害が、癌腫、リンパ球系の造血器腫瘍、骨髄性系の造血器腫瘍；間葉由来の腫瘍；中枢および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺小胞癌およびカポジ肉腫から選択される癌である、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
細胞増殖性障害が、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄から選択される、請求項６または７に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも１種の細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒性薬と組み合わせて、放射線療法または化学療法レジメンを、これを必要とする哺乳動物に施す段階をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
これを必要とする哺乳動物がヒトである、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記キナーゼを有効量の請求項１に記載の化合物と接触させる段階を含む、Ｃｄｃ７またはＡＫＴキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはこの医薬的に許容される塩、または請求項１３に記載のこの医薬組成物、および抗癌療法における同時、別個または順次の使用のための併用製剤としての１種または複数の化学療法薬を含む製品またはキット。
【請求項１５】
医薬品として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
プロテインキナーゼ活性の変化に起因および／または関連する細胞増殖性障害を治療するための医薬品として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
抗腫瘍活性を有する医薬品の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化７３】
（式中、環Ａは、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩＩまたは式ＩＶ
【化７４】
の縮合複素環を表し；
Ｒ１は、水素原子を表し、またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロシクリルオキシ−アルキルおよびアルコキシカルボニル基から選択される場合によって置換された基を表し；
Ｒ２は、水素もしくはハロゲン原子または式−ＣＯＯＲ５もしくは−ＣＯＮＨＲ５の基であり、ここで、Ｒ５は、Ｒ１について上記に定義された意味の１つ、または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基を表し；
Ｒ３は、水素原子または式−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ５もしくは−ＣＯＮＨＲ５の基であり、ここで、Ｒ５は上記に定義されたとおりであり；
Ｒ４は、水素原子またはＮＨＲ６であり、ここで、Ｒ６は、水素原子または場合によって置換されたアルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基であり；
【化７５】
は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合（−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−）のいずれかを意味する。）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩
（但し、
−Ｒ２が水素もしくはハロゲン原子または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基である場合、Ｒ３は水素原子でなく、
−環Ａが式ＩＩＩの縮合環であり、Ｒ３およびＲ４は水素原子であり、
【化７６】
が炭素−炭素二重結合（−ＣＨ＝ＣＨ−）を意味する場合、Ｒ２はＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅまたはＣＯＯＥｔではなく、
−化合物１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサルデヒドは除かれる。）。
【請求項２】
Ｒ２が水素もしくはハロゲン原子または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５基を表し、Ｒ３は水素原子または−ＣＯＮＨＲ５基を表し、ここで、Ｒ５は請求項１に記載である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子または場合によって置換されたアルキルを表し；Ｒ２が水素原子または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基または−ＣＯＮＨＲ５基（ここで、Ｒ５は（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−アミノ−２−イル基を表す。）を表し；Ｒ３は水素原子または−ＣＯＮＨＲ５基（ここで、Ｒ５は水素原子または（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−アミノ−２−イル基を表す）を表し；Ｒ４は水素原子またはＮＨ２を表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−ａｓ−インダセン−３−カルボン酸；
１−メチル−１，７−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−ａｓ−インダセン−３−カルボン酸アミド；
２−クロロ−１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−ａｓ−インダセン−３−カルボン酸アミド；
１−メチル−２−フェニル−１，７−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−ａｓ−インダセン−３−カルボン酸アミド；
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸；
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸；
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド；
ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−イルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−フェニル−２−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメート；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド；
２−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル；
１−メチル−２−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド；
２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド；
２−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸；
２−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド；
２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルバルデヒド；
２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−アミド；
２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルバルデヒド；
２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド；
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボン酸；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
８−アミノ−１−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド；
８−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド；および
８−アミノ−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド
からなる群から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項５】
容易に入手できる出発物質から出発する段階、一般的に知られている方法および手順を用いる段階、望ましくない反応を防止するために特定の官能基を必要に応じて従来通り保護し、次いで脱保護する段階、および得られた式Ｉの化合物を別の異なる式Ｉの化合物および／またはこの医薬的に許容される塩によく知られている反応により場合によって変換する段階を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびこの医薬的に許容される塩を調製する方法。
【請求項６】
有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物を、下記の治療を必要とする哺乳動物に投与する段階を含む、プロテインキナーゼ活性の変化に起因および／または関連する細胞増殖性障害を治療する方法。
【請求項７】
Ｃｄｃ７またはＡＫＴキナーゼの変化に起因および／または関連する細胞増殖性障害を治療する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
細胞増殖性障害が、癌腫、リンパ球系の造血器腫瘍、骨髄性系の造血器腫瘍；間葉由来の腫瘍；中枢および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺小胞癌およびカポジ肉腫から選択される癌である、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
細胞増殖性障害が、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄から選択される、請求項６または７に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも１種の細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒性薬と組み合わせて、放射線療法または化学療法レジメンを、これを必要とする哺乳動物に施す段階をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
これを必要とする哺乳動物がヒトである、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記キナーゼを有効量の請求項１に記載の化合物と接触させる段階を含む、Ｃｄｃ７またはＡＫＴキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはこの医薬的に許容される塩、または請求項１３に記載のこの医薬組成物、および抗癌療法における同時、別個または順次の使用のための併用製剤としての１種または複数の化学療法薬を含む製品またはキット。
【請求項１５】
医薬品として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
プロテインキナーゼ活性の変化に起因および／または関連する細胞増殖性障害を治療するための医薬品として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
抗腫瘍活性を有する医薬品の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【公表番号】特表２０１０−５２７３２４（Ｐ２０１０−５２７３２４Ａ）
【公表日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３８６８８（Ｐ２００９−５３８６８８）
【出願日】平成１９年１１月２３日（２００７．１１．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６２７６２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６５０５４
【国際公開日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【出願人】（３０７０１２４０３）ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ (55)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月２３日（２００７．１１．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６２７６２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６５０５４
【国際公開日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【出願人】（３０７０１２４０３）ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ (55)
【Ｆターム（参考）】
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