併用医薬
【課題】優れたアディポネクチン産生増強作用を有する化合物の提供。
【解決手段】インスリン抵抗性改善薬とＣＢ１受容体拮抗薬を有効成分として含有する医薬。
【解決手段】インスリン抵抗性改善薬とＣＢ１受容体拮抗薬を有効成分として含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン抵抗性改善薬とカンナビノイド（ＣＢ）１受容体拮抗薬とを組み合わせてなる、アディポネクチン産生増強剤に関する。さらに本発明は、インスリン抵抗性改善薬とＣＢ１受容体拮抗薬とを組み合わせてなる、低アディポネクチン血症、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病（I型糖尿病、II型糖尿病を含む）、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防のための医薬に関する。
【０００２】
更に、本発明は上記医薬を製造するための上記化合物の使用、又は上記医薬を温血動物（好適には人間である）に投与する上記疾病の予防もしくは治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アディポネクチンは、脂肪細胞から特異的に産生および分泌されるタンパクであり、エネルギーバランス、および、糖もしくは脂質の代謝に密接に関与している（非特許文献１参照）。実際に、循環器系疾患、糖尿病または肥満等の患者では、血中アディポネクチン濃度が低下しており、また、腎臓疾患患者において、血中アディポネクチン濃度が低い患者は、血中アディポネクチン濃度が高い患者より、循環器系疾患による死亡率が高いことが知られている。したがって、血中アディポネクチン濃度の低下した病態、いわゆる低アディポネクチン血症は、これら循環器系疾患（動脈硬化症、高血圧症等）、糖尿病または肥満のような生活習慣病と密接に関連し、これらの根本的な原因の一つであると考えられている（非特許文献２又は３参照）。したがって、低アディポネクチン血症の治療または予防は、低アディポネクチン血症に起因する上記生活習慣病の治療または予防にも有用である。
【０００４】
アディポネクチンは、ＴＨＰ-１細胞の血管内皮細胞への接着、接着分子の発現、血管平滑筋細胞の分化およびマクロファージの泡沫細胞化等を抑制する作用を有することが知られている。これらの生体内現象は、動脈硬化の発症の初期段階で起こる本質的な現象であり、アディポネクチンが示すこれらの現象の抑制作用は、動脈硬化症の治療または予防において極めて有用である。また、実際に動物モデルにおいて、アディポネクチン濃度を上昇させることが、動脈硬化症の治療効果を有することが示されている。
【０００５】
また、アディポネクチンは、インスリン抵抗性および糖尿病とも密接に関連している。低アディポネクチン血症下では、インスリン抵抗性が増大することが知られており（非特許文献２又は３参照）、動物モデルにおいて、アディポネクチンの投与が、インスリン抵抗性の改善、肝臓での糖産生の抑制等の効果を有し、糖代謝改善作用を示すことが知られている（非特許文献４、５又は６参照）。したがって、血中アディポネクチン濃度を上昇させることは、糖尿病およびそれに起因する糖尿病合併症の治療または予防に有用である。
【０００６】
インスリン抵抗性の亢進した病態、いわゆるインスリン抵抗性症候群は、糖尿病の主原因となる他、循環器系疾患（動脈硬化症、高血圧症等）または肥満のような生活習慣病の根本的原因であると考えられ、上記生活習慣病の治療または予防において、インスリン抵抗性の改善は、重要な役割を果たしている。すなわち、インスリン抵抗性の改善は、インスリン抵抗性症候群に起因する上記生活習慣病、の治療または予防にも有用である。上述のようにアディポネクチンは、インスリン抵抗性改善作用を有することから（非特許文献４参照）、アディポネクチンの産生を増強する薬剤は、インスリン抵抗性症候群の治療または予防に有用である他、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、糖尿病合併症、循環器系疾患（動脈硬化症、高血圧症等）もしくは肥満の治療または予防にも有用である。
【０００７】
また近年、脂質代謝異常性疾患、糖尿病、インスリン抵抗性症候群等が複合的に関連して冠動脈疾患のリスクを上昇させる病態としてシンドロームＸ（Syndrome X）、メタボリックシンドローム（metabolic syndrome）等の概念が提唱されている。上記のようにアディポネクチンは、これらシンドロームＸ、メタボリックシンドローム等の因子となるそれぞれの疾患の治療または予防に寄与し得ることから、アディポネクチンの産生を増強する薬剤は、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム等の治療または予防にも有用である。
【０００８】
以上のことから、アディポネクチンの産生を増強する薬剤は、インスリン抵抗性を改善する作用を有し、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症の治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善薬、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、糖尿病（I型糖尿病、II型糖尿病を含む）、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として有用である。
【０００９】
ＣＢ１受容体拮抗薬は、カンナビノイド(ＣＢ)１受容体を阻害することにより食欲を抑制する効果が知られており、また、欧州においては、抗肥満薬として販売されている。
【００１０】
また既に、糖尿病治療薬とＣＢ１受容体拮抗薬の組合せについて特許文献1などに開示されている。しかしながら、本発明の特定のインスリン抵抗性改善薬との組み合わせや、アディポネクチンの産生増強作用については知られていない。
【特許文献１】国際公開第2006/119260パンフレット
【非特許文献１】Biochemical and Biophysical Research Communications，1996年，第221巻，p.286-289
【非特許文献２】The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2001年，第86巻，p.1930-1935
【非特許文献３】Diabetes, 2001年，第50巻，p.1126-1133
【非特許文献４】Nature Medicine, 2001年，第7巻，p.941-946
【非特許文献５】Nature Medicine，2001年，第7巻，p.947-953
【非特許文献６】Journal of Clinical Investigation，2001年，第108巻，p.1875-1881
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者らは、優れたアディポネクチン産生増強作用を有する低アディポネクチン血症、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病（特に、II型糖尿病）、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療薬の開発を目的として鋭意研究を行った結果、特定のインスリン抵抗性改善薬と、ＣＢ１受容体拮抗薬とを組み合わせることでその目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、
（１）5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩とＣＢ１受容体拮抗薬とを有効成分として含有する、アディポネクチン産生を増強するための医薬、
（２）低アディポネクチン血症を治療又は予防するための上記（１）に記載の医薬、
（３）低アディポネクチン血症に起因する、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症を治療又は予防するための上記（１）に記載の医薬、
（４）低アディポネクチン血症に起因する、II型糖尿病を治療又は予防するための上記（１）に記載の医薬、
（５）5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩が、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩である、上記（１）乃至（４）に記載の医薬、
（６）ＣＢ１受容体拮抗薬が、下式
【００１３】
【化１】
【００１４】
で表される、タラナバン、リモナバン塩酸塩、スリナバン又はSLV-319である上記（１）乃至（５）に記載の医薬、
（７）ＣＢ１受容体拮抗薬が、下式
【００１５】
【化２】
【００１６】
で表される、リモナバン塩酸塩である上記（１）乃至（５）に記載の医薬、
（８）アディポネクチン産生増強剤を製造するための5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩とＣＢ１受容体拮抗薬の使用、
（９）5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩が、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩である、上記（８）に記載の使用、
（１０）ＣＢ１受容体拮抗薬が、下式
【００１７】
【化３】
【００１８】
で表される、タラナバン、リモナバン塩酸塩、スリナバン又はSLV-319である上記（８）又は（８）に記載の使用、
（１１）ＣＢ１受容体拮抗薬が、下式
【００１９】
【化４】
【００２０】
で表される、リモナバン塩酸塩である上記（８）又は（９）に記載の使用、
（１２）5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩とＣＢ１受容体拮抗薬とを有効成分として含有する薬剤を投与することによる、低アディポネクチン血症、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療法又は予防法である。
【００２１】
本発明において、「カンナビノイド（ＣＢ）１受容体拮抗薬」とは、ＣＢ１受容体を阻害する薬剤であれば特に限定はないが、例えば、
【００２２】
【化５】
【００２３】
国際公開第2003/77847号パンフレット、米国特許第6,972,295号等に記載のN-[(1S,2S)-3-(4-クロロフェニル)-2-(3-シアノフェニル)-1-メチルプロピル]-2-メチル-2-[[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ]プロパンアミド（一般名：タラナバン）、米国特許第5,624,941号、国際公開第2003/040105号パンフレット等に記載の1H-ピラゾール-3-カルボキサミド,5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-N-ピペリジニル 塩酸塩（一般名：リモナバン 塩酸塩）、国際公開第2000/170700号パンフレット、米国特許第6,476,060号等に記載の(4S)-(-)-3-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N’-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン（SLV-319）、国際公開第2000/46209号公報、米国特許第6,432,984号、米国特許第6,645,985号等に記載の5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチル-N-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（一般名：スリナバン）などが挙げられ、好適にはリモナバン 塩酸塩である。これらの化合物は、その分子内に不斉炭素原子や不飽和結合を有する場合、各種異性体が存在する。これらの異性体、及びこれらの異性体の混合物がすべて単一の式で示されている。従って、本発明はそれら異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
【００２４】
本発明において、「インスリン抵抗性改善薬」とは、インスリン抵抗性を改善しインスリン感受性を増強する薬剤の総称である。
【００２５】
5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンは、以下の式
【００２６】
【化６】
【００２７】
で表され、米国特許第5,886,014号、国際公開第00/71540号パンフレット等に記載の方法にしたがって、製造することができる。5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子を有するので、光学異性体が存在する。これらの異性体、及びこれらの異性体の混合物がすべて単一の式で示されている。従って、本発明は光学異性体および光学異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩は、好適には5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩である。
【００２８】
本発明において、「その薬理上許容される塩」とは、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。
【００２９】
塩基性基に基づく塩としては、好適には、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。好適には、ハロゲン化水素酸塩又は無機酸塩であり、更に好適には、塩酸塩である。
【００３０】
一方、酸性基に基づく塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、t-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノ−ルアミン塩、N-ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００３１】
本発明の医薬組成物は、例えば、低アディポネクチン血症、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病（I型糖尿病、II型糖尿病を含む）、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症等の治療又は予防に有効である。
【００３２】
本発明において、ＣＢ１受容体拮抗薬は、１種又は２種以上用いることができる。
【００３３】
ＣＢ１受容体拮抗薬と、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩とは、配合剤の形態で投与することができる。また、それぞれの単剤を同時に投与することもできる。また、それぞれの単剤を適当な間隔をおいて相前後して投与することもできる。かかる薬剤の投与によりもたらされる効果が達成されるのに許容される投与間隔は、臨床上又は動物実験により確認することができる。
【００３４】
本発明の医薬は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤又は細粒等の経口投与が可能な製剤で使用することができるが、好適には、錠剤である。
【００３５】
上記製剤は、適宜、製薬学的に許容される添加物を含有してもよい。そのような添加物は、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α化デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウムのようなデンプン誘導体；予めゼラチン化したデンプン；結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、珪酸水和物、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケイ酸塩誘導体；リン酸二カルシウムのようなリン酸塩誘導体；塩化ナトリウムのような塩化塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体；又はこれらの混合物）、結合剤（例えば、上記の賦形剤で例示した化合物；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴール；又はこれらの混合物）、崩壊剤（例えば、上記の賦形剤で例示した化合物；架橋ポリビニルピロリドン；又はこれらの混合物）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；安息香酸ナトリウムのような安息香酸金属塩；ビーガム、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；硫酸ナトリウムのような硫酸金属塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸金属塩；上記の賦形剤で例示したケイ酸塩誘導体；上記の賦形剤で例示したデンプン誘導体；水素化植物油；カルナバロウ；蔗糖脂肪酸エステル；又はこれらの混合物）、安定剤（例えば、安息香酸；安息香酸ナトリウムのような安息香酸金属塩；メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸；又はこれらの混合物）、流動化剤（例えば、上記の賦形剤で例示したケイ酸塩誘導体；タルク；又はこれらの混合物）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート80のようなポリソルベート類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60のようなポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類；ソルビタン脂肪酸エステル類；蔗糖脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類；ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル類；ステアリン酸ポリオキシル類；又はこれらの混合物、好適には、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60又はこれらの混合物）、着色剤（例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄）、抗酸化剤、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）又は希釈剤であり得、使用される添加剤の種類及び量は、錠剤、カプセル剤又は他の投与形態薬剤により異なるが、製剤の分野の周知の技術に選択される。
【００３６】
例えば、錠剤の場合には、全薬剤組成物中、結合剤の含量は、通常、1乃至10重量部(好適には、2乃至5重量部)であり、崩壊剤の含量は、通常、1乃至40重量部(好適には、5乃至30重量部)であり、滑沢剤の含量は、通常、0.1乃至10重量部(好適には、0.5乃至3重量部)であり、流動化剤の含量は、0.1乃至10重量部(好適には、0.5乃至5重量部))である。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される添加物を用いて周知の方法（例えば、水を用いる混練方法、湿式粒状化方法等）により容易に製造される。そのような製造の例として、例えば、有効成分、安定化剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び必要に応じて他の種類の助剤等を添加し、高速撹拌造粒機により混合し、得られた混合物に結合剤の水溶液を加えて練合し、造粒物を得る。その得られた造粒物を、流動層乾燥機を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を、破砕造粒整粒機を用いて、スクリーンを強制的に通過させ、滑沢剤、崩壊剤及び必要に応じて他の種類の助剤等を加えてＶ型混合機で混合させ、得られた混合物を打錠し、又はカプセルに詰めることにより、それぞれ、錠剤又カプセル剤を製造することができる。
【００３８】
得られた錠剤は、必要に応じて、糖衣又はコーティング（好適には、コーティング）を施すことができる。例えば、得られた錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク、酸化チタン、乳糖、トリアセチン又はポリエチレングリコール、黄色三二酸化鉄若しくは三二酸化鉄、及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施すことができる。
【００３９】
又、上記の高速撹拌造粒機により混合し、結合剤の水溶液を加えて練合して得られた練合物を、押し出し造粒機を用いて、顆粒とした後、柵式乾燥機により乾燥し、乾燥した顆粒物を、破砕造粒整粒機を用いて、スクリーンを強制的に通過させることにより、顆粒剤を製造することができる。
【００４０】
上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量％、好ましくは1〜30重量％含まれる量とするのが適当である。
【００４１】
本発明において使用されるそれぞれの薬剤剤の投与量と投与比率は、個々の物質の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により大幅に変化しうる。
【００４２】
上記医薬製剤中に含まれるＣＢ１受容体拮抗薬の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量％、好ましくは1〜40重量％含まれる量とするのが適当である。
【００４３】
その投与量は、症状、年令、体重、剤型等によって異なるが、通常は成人に対して１日、下限として0.001mg（好ましくは0.01mg、更に好ましくは0.1mg）であり、上限として2000mg（好ましくは200mg、更に好ましくは100mg）を投与することができる。リモナバン塩酸塩としては、通常は成人に対して１日、5mg〜20mgの範囲で投与することができ、好ましくは、5mg、10mg又は20mgである。
【００４４】
上記医薬製剤中に含まれる5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量％、好ましくは1〜30重量％含まれる量とするのが適当である。
【００４５】
その投与量は、症状、年令、体重、剤型等によって異なるが、通常は成人に対して１日、0.5mg 〜2.0mgの範囲で投与することができ、好ましくは、0.5mg、1.0mg、1.5mgまたは2.0mgである。
【００４６】
本発明において、ＣＢ１受容体拮抗薬と5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とは、それぞれ上記の投与量を１日１回、又は数回に分割して、それぞれ同時に、又は時間を異にして別々に投与される。
【発明の効果】
【００４７】
本発明によれば、インスリン抵抗性改善薬である5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とＣＢ１受容体拮抗薬を組み合わせて使用することにより、優れたアディポネクチンの産生に対する増強作用を発揮し、低アディポネクチン血症、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病（I型糖尿病、II型糖尿病を含む）、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症を効果的に予防及び治療することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
次に実施例等をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００４９】
インスリン抵抗性改善薬である、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩（化合物Ａ）は、米国特許第5,886,014号、国際公開第00/71540号パンフレット等に記載の方法にしたがって、製造することができる。
【００５０】
リモナバン塩酸塩（化合物Ｂ）は、米国特許第5,624,941号、国際公開第2003/040105号パンフレット等に記載の方法に準じて製造することができる。
【００５１】
＜試験例１＞
化合物Ａと化合物Ｂの併用によるアディポネクチン産生増強作用
糖尿病を発症した（血糖値400 mg/dL以上）11週齢の雌性ZDFラット（ZDF/Crl-Leprfa、日本チャールス・リバー株式会社）を、血糖値および体重が群間で均一になるように、対照群、化合物Ａ投与群、化合物Ｂ投与群および併用群に割り付けた（各群６例）。
【００５２】
全群において飼料（FR-2、株式会社船橋農場）は自由摂取とし、対照群には0.5%カルボキシメチルセルロース溶液（0.5% CMC）を、化合物Ａ投与群には化合物Ａ 0.2 mg/kgを、化合物Ｂ投与群には化合物Ｂ １ mg/kgを、併用群には化合物Ａ 0.2 mg/kgおよび化合物Ｂ １ mg/kgを投与した。化合物Ａおよび化合物Ｂはそれぞれ0.5% CMCに懸濁した。１日１回強制経口投与を7日間行い、血漿アディポネクチン濃度を比較した。各個体の尾静脈より採取した血液から血漿を分離し、ラジオイムノアッセイキット（Mouse Adiponectin RIA Kit, Linco Research, Inc.）を用いて血漿アディポネクチン濃度を測定した。ガンマカウンターを用いて放射活性を計測し、測定された放射活性から血漿アディポネクチン濃度を算出した（測定単位：μg/mL）。結果を図１に示す。
【００５３】
図１において、化合物Ａと化合物Ｂの併用投与は、単剤のときと比較して有意な血漿アディポネクチンの増加作用を示した。従って、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオンとＣＢ１受容体拮抗薬を組み合わせて投与することは、特に優れたアディポネクチン産生増強作用を有するため、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善薬、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病（特に、II型糖尿病）、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤等として有用である。
【００５４】
＜製剤例＞
（１）カプセル剤
化合物Ａ 1 mg
リモナバン塩酸塩 10 mg
ラクトース 110 mg
コーン・スターチ 57 mg
ステアリン酸マグネシウム 2 mg
合計 180 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、カプセルに詰めることによりカプセル剤を製造することができる。
（２）錠剤
化合物Ａ 1 mg
リモナバン塩酸塩 10 mg
ラクトース 86 mg
コーン・スターチ 42 mg
微結晶セルロース 6 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 4 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
合計 150 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各150mg重量の錠剤に圧縮成型する。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。
（３）顆粒剤
化合物Ａ 1 mg
リモナバン塩酸塩 10 mg
ラクトース 710 mg
コーン・スターチ 210 mg
微結晶セルロース 39 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 30 mg
合計 1000 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、結合剤の水溶液を加えて練合して得られた練合物を顆粒とした後、乾燥した顆粒物を破砕造粒整粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させることにより、顆粒剤を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】リモナバン塩酸塩（化合物Ａ）とインスリン抵抗性改善薬（化合物Ｂ）の併用における、血漿中アディポネクチン濃度を示した図である。（試験例１）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン抵抗性改善薬とカンナビノイド（ＣＢ）１受容体拮抗薬とを組み合わせてなる、アディポネクチン産生増強剤に関する。さらに本発明は、インスリン抵抗性改善薬とＣＢ１受容体拮抗薬とを組み合わせてなる、低アディポネクチン血症、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病（I型糖尿病、II型糖尿病を含む）、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防のための医薬に関する。
【０００２】
更に、本発明は上記医薬を製造するための上記化合物の使用、又は上記医薬を温血動物（好適には人間である）に投与する上記疾病の予防もしくは治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アディポネクチンは、脂肪細胞から特異的に産生および分泌されるタンパクであり、エネルギーバランス、および、糖もしくは脂質の代謝に密接に関与している（非特許文献１参照）。実際に、循環器系疾患、糖尿病または肥満等の患者では、血中アディポネクチン濃度が低下しており、また、腎臓疾患患者において、血中アディポネクチン濃度が低い患者は、血中アディポネクチン濃度が高い患者より、循環器系疾患による死亡率が高いことが知られている。したがって、血中アディポネクチン濃度の低下した病態、いわゆる低アディポネクチン血症は、これら循環器系疾患（動脈硬化症、高血圧症等）、糖尿病または肥満のような生活習慣病と密接に関連し、これらの根本的な原因の一つであると考えられている（非特許文献２又は３参照）。したがって、低アディポネクチン血症の治療または予防は、低アディポネクチン血症に起因する上記生活習慣病の治療または予防にも有用である。
【０００４】
アディポネクチンは、ＴＨＰ-１細胞の血管内皮細胞への接着、接着分子の発現、血管平滑筋細胞の分化およびマクロファージの泡沫細胞化等を抑制する作用を有することが知られている。これらの生体内現象は、動脈硬化の発症の初期段階で起こる本質的な現象であり、アディポネクチンが示すこれらの現象の抑制作用は、動脈硬化症の治療または予防において極めて有用である。また、実際に動物モデルにおいて、アディポネクチン濃度を上昇させることが、動脈硬化症の治療効果を有することが示されている。
【０００５】
また、アディポネクチンは、インスリン抵抗性および糖尿病とも密接に関連している。低アディポネクチン血症下では、インスリン抵抗性が増大することが知られており（非特許文献２又は３参照）、動物モデルにおいて、アディポネクチンの投与が、インスリン抵抗性の改善、肝臓での糖産生の抑制等の効果を有し、糖代謝改善作用を示すことが知られている（非特許文献４、５又は６参照）。したがって、血中アディポネクチン濃度を上昇させることは、糖尿病およびそれに起因する糖尿病合併症の治療または予防に有用である。
【０００６】
インスリン抵抗性の亢進した病態、いわゆるインスリン抵抗性症候群は、糖尿病の主原因となる他、循環器系疾患（動脈硬化症、高血圧症等）または肥満のような生活習慣病の根本的原因であると考えられ、上記生活習慣病の治療または予防において、インスリン抵抗性の改善は、重要な役割を果たしている。すなわち、インスリン抵抗性の改善は、インスリン抵抗性症候群に起因する上記生活習慣病、の治療または予防にも有用である。上述のようにアディポネクチンは、インスリン抵抗性改善作用を有することから（非特許文献４参照）、アディポネクチンの産生を増強する薬剤は、インスリン抵抗性症候群の治療または予防に有用である他、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、糖尿病合併症、循環器系疾患（動脈硬化症、高血圧症等）もしくは肥満の治療または予防にも有用である。
【０００７】
また近年、脂質代謝異常性疾患、糖尿病、インスリン抵抗性症候群等が複合的に関連して冠動脈疾患のリスクを上昇させる病態としてシンドロームＸ（Syndrome X）、メタボリックシンドローム（metabolic syndrome）等の概念が提唱されている。上記のようにアディポネクチンは、これらシンドロームＸ、メタボリックシンドローム等の因子となるそれぞれの疾患の治療または予防に寄与し得ることから、アディポネクチンの産生を増強する薬剤は、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム等の治療または予防にも有用である。
【０００８】
以上のことから、アディポネクチンの産生を増強する薬剤は、インスリン抵抗性を改善する作用を有し、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症の治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善薬、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、糖尿病（I型糖尿病、II型糖尿病を含む）、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として有用である。
【０００９】
ＣＢ１受容体拮抗薬は、カンナビノイド(ＣＢ)１受容体を阻害することにより食欲を抑制する効果が知られており、また、欧州においては、抗肥満薬として販売されている。
【００１０】
また既に、糖尿病治療薬とＣＢ１受容体拮抗薬の組合せについて特許文献1などに開示されている。しかしながら、本発明の特定のインスリン抵抗性改善薬との組み合わせや、アディポネクチンの産生増強作用については知られていない。
【特許文献１】国際公開第2006/119260パンフレット
【非特許文献１】Biochemical and Biophysical Research Communications，1996年，第221巻，p.286-289
【非特許文献２】The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2001年，第86巻，p.1930-1935
【非特許文献３】Diabetes, 2001年，第50巻，p.1126-1133
【非特許文献４】Nature Medicine, 2001年，第7巻，p.941-946
【非特許文献５】Nature Medicine，2001年，第7巻，p.947-953
【非特許文献６】Journal of Clinical Investigation，2001年，第108巻，p.1875-1881
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者らは、優れたアディポネクチン産生増強作用を有する低アディポネクチン血症、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病（特に、II型糖尿病）、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療薬の開発を目的として鋭意研究を行った結果、特定のインスリン抵抗性改善薬と、ＣＢ１受容体拮抗薬とを組み合わせることでその目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、
（１）5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩とＣＢ１受容体拮抗薬とを有効成分として含有する、アディポネクチン産生を増強するための医薬、
（２）低アディポネクチン血症を治療又は予防するための上記（１）に記載の医薬、
（３）低アディポネクチン血症に起因する、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症を治療又は予防するための上記（１）に記載の医薬、
（４）低アディポネクチン血症に起因する、II型糖尿病を治療又は予防するための上記（１）に記載の医薬、
（５）5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩が、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩である、上記（１）乃至（４）に記載の医薬、
（６）ＣＢ１受容体拮抗薬が、下式
【００１３】
【化１】
【００１４】
で表される、タラナバン、リモナバン塩酸塩、スリナバン又はSLV-319である上記（１）乃至（５）に記載の医薬、
（７）ＣＢ１受容体拮抗薬が、下式
【００１５】
【化２】
【００１６】
で表される、リモナバン塩酸塩である上記（１）乃至（５）に記載の医薬、
（８）アディポネクチン産生増強剤を製造するための5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩とＣＢ１受容体拮抗薬の使用、
（９）5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩が、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩である、上記（８）に記載の使用、
（１０）ＣＢ１受容体拮抗薬が、下式
【００１７】
【化３】
【００１８】
で表される、タラナバン、リモナバン塩酸塩、スリナバン又はSLV-319である上記（８）又は（８）に記載の使用、
（１１）ＣＢ１受容体拮抗薬が、下式
【００１９】
【化４】
【００２０】
で表される、リモナバン塩酸塩である上記（８）又は（９）に記載の使用、
（１２）5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩とＣＢ１受容体拮抗薬とを有効成分として含有する薬剤を投与することによる、低アディポネクチン血症、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療法又は予防法である。
【００２１】
本発明において、「カンナビノイド（ＣＢ）１受容体拮抗薬」とは、ＣＢ１受容体を阻害する薬剤であれば特に限定はないが、例えば、
【００２２】
【化５】
【００２３】
国際公開第2003/77847号パンフレット、米国特許第6,972,295号等に記載のN-[(1S,2S)-3-(4-クロロフェニル)-2-(3-シアノフェニル)-1-メチルプロピル]-2-メチル-2-[[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ]プロパンアミド（一般名：タラナバン）、米国特許第5,624,941号、国際公開第2003/040105号パンフレット等に記載の1H-ピラゾール-3-カルボキサミド,5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-N-ピペリジニル 塩酸塩（一般名：リモナバン 塩酸塩）、国際公開第2000/170700号パンフレット、米国特許第6,476,060号等に記載の(4S)-(-)-3-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N’-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン（SLV-319）、国際公開第2000/46209号公報、米国特許第6,432,984号、米国特許第6,645,985号等に記載の5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチル-N-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（一般名：スリナバン）などが挙げられ、好適にはリモナバン 塩酸塩である。これらの化合物は、その分子内に不斉炭素原子や不飽和結合を有する場合、各種異性体が存在する。これらの異性体、及びこれらの異性体の混合物がすべて単一の式で示されている。従って、本発明はそれら異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
【００２４】
本発明において、「インスリン抵抗性改善薬」とは、インスリン抵抗性を改善しインスリン感受性を増強する薬剤の総称である。
【００２５】
5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンは、以下の式
【００２６】
【化６】
【００２７】
で表され、米国特許第5,886,014号、国際公開第00/71540号パンフレット等に記載の方法にしたがって、製造することができる。5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子を有するので、光学異性体が存在する。これらの異性体、及びこれらの異性体の混合物がすべて単一の式で示されている。従って、本発明は光学異性体および光学異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩は、好適には5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩である。
【００２８】
本発明において、「その薬理上許容される塩」とは、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。
【００２９】
塩基性基に基づく塩としては、好適には、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。好適には、ハロゲン化水素酸塩又は無機酸塩であり、更に好適には、塩酸塩である。
【００３０】
一方、酸性基に基づく塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、t-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノ−ルアミン塩、N-ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００３１】
本発明の医薬組成物は、例えば、低アディポネクチン血症、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病（I型糖尿病、II型糖尿病を含む）、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症等の治療又は予防に有効である。
【００３２】
本発明において、ＣＢ１受容体拮抗薬は、１種又は２種以上用いることができる。
【００３３】
ＣＢ１受容体拮抗薬と、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩とは、配合剤の形態で投与することができる。また、それぞれの単剤を同時に投与することもできる。また、それぞれの単剤を適当な間隔をおいて相前後して投与することもできる。かかる薬剤の投与によりもたらされる効果が達成されるのに許容される投与間隔は、臨床上又は動物実験により確認することができる。
【００３４】
本発明の医薬は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤又は細粒等の経口投与が可能な製剤で使用することができるが、好適には、錠剤である。
【００３５】
上記製剤は、適宜、製薬学的に許容される添加物を含有してもよい。そのような添加物は、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α化デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウムのようなデンプン誘導体；予めゼラチン化したデンプン；結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、珪酸水和物、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケイ酸塩誘導体；リン酸二カルシウムのようなリン酸塩誘導体；塩化ナトリウムのような塩化塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体；又はこれらの混合物）、結合剤（例えば、上記の賦形剤で例示した化合物；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴール；又はこれらの混合物）、崩壊剤（例えば、上記の賦形剤で例示した化合物；架橋ポリビニルピロリドン；又はこれらの混合物）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；安息香酸ナトリウムのような安息香酸金属塩；ビーガム、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；硫酸ナトリウムのような硫酸金属塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸金属塩；上記の賦形剤で例示したケイ酸塩誘導体；上記の賦形剤で例示したデンプン誘導体；水素化植物油；カルナバロウ；蔗糖脂肪酸エステル；又はこれらの混合物）、安定剤（例えば、安息香酸；安息香酸ナトリウムのような安息香酸金属塩；メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸；又はこれらの混合物）、流動化剤（例えば、上記の賦形剤で例示したケイ酸塩誘導体；タルク；又はこれらの混合物）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート80のようなポリソルベート類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60のようなポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類；ソルビタン脂肪酸エステル類；蔗糖脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類；ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル類；ステアリン酸ポリオキシル類；又はこれらの混合物、好適には、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60又はこれらの混合物）、着色剤（例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄）、抗酸化剤、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）又は希釈剤であり得、使用される添加剤の種類及び量は、錠剤、カプセル剤又は他の投与形態薬剤により異なるが、製剤の分野の周知の技術に選択される。
【００３６】
例えば、錠剤の場合には、全薬剤組成物中、結合剤の含量は、通常、1乃至10重量部(好適には、2乃至5重量部)であり、崩壊剤の含量は、通常、1乃至40重量部(好適には、5乃至30重量部)であり、滑沢剤の含量は、通常、0.1乃至10重量部(好適には、0.5乃至3重量部)であり、流動化剤の含量は、0.1乃至10重量部(好適には、0.5乃至5重量部))である。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される添加物を用いて周知の方法（例えば、水を用いる混練方法、湿式粒状化方法等）により容易に製造される。そのような製造の例として、例えば、有効成分、安定化剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び必要に応じて他の種類の助剤等を添加し、高速撹拌造粒機により混合し、得られた混合物に結合剤の水溶液を加えて練合し、造粒物を得る。その得られた造粒物を、流動層乾燥機を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を、破砕造粒整粒機を用いて、スクリーンを強制的に通過させ、滑沢剤、崩壊剤及び必要に応じて他の種類の助剤等を加えてＶ型混合機で混合させ、得られた混合物を打錠し、又はカプセルに詰めることにより、それぞれ、錠剤又カプセル剤を製造することができる。
【００３８】
得られた錠剤は、必要に応じて、糖衣又はコーティング（好適には、コーティング）を施すことができる。例えば、得られた錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク、酸化チタン、乳糖、トリアセチン又はポリエチレングリコール、黄色三二酸化鉄若しくは三二酸化鉄、及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施すことができる。
【００３９】
又、上記の高速撹拌造粒機により混合し、結合剤の水溶液を加えて練合して得られた練合物を、押し出し造粒機を用いて、顆粒とした後、柵式乾燥機により乾燥し、乾燥した顆粒物を、破砕造粒整粒機を用いて、スクリーンを強制的に通過させることにより、顆粒剤を製造することができる。
【００４０】
上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量％、好ましくは1〜30重量％含まれる量とするのが適当である。
【００４１】
本発明において使用されるそれぞれの薬剤剤の投与量と投与比率は、個々の物質の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により大幅に変化しうる。
【００４２】
上記医薬製剤中に含まれるＣＢ１受容体拮抗薬の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量％、好ましくは1〜40重量％含まれる量とするのが適当である。
【００４３】
その投与量は、症状、年令、体重、剤型等によって異なるが、通常は成人に対して１日、下限として0.001mg（好ましくは0.01mg、更に好ましくは0.1mg）であり、上限として2000mg（好ましくは200mg、更に好ましくは100mg）を投与することができる。リモナバン塩酸塩としては、通常は成人に対して１日、5mg〜20mgの範囲で投与することができ、好ましくは、5mg、10mg又は20mgである。
【００４４】
上記医薬製剤中に含まれる5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量％、好ましくは1〜30重量％含まれる量とするのが適当である。
【００４５】
その投与量は、症状、年令、体重、剤型等によって異なるが、通常は成人に対して１日、0.5mg 〜2.0mgの範囲で投与することができ、好ましくは、0.5mg、1.0mg、1.5mgまたは2.0mgである。
【００４６】
本発明において、ＣＢ１受容体拮抗薬と5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とは、それぞれ上記の投与量を１日１回、又は数回に分割して、それぞれ同時に、又は時間を異にして別々に投与される。
【発明の効果】
【００４７】
本発明によれば、インスリン抵抗性改善薬である5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とＣＢ１受容体拮抗薬を組み合わせて使用することにより、優れたアディポネクチンの産生に対する増強作用を発揮し、低アディポネクチン血症、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病（I型糖尿病、II型糖尿病を含む）、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症を効果的に予防及び治療することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
次に実施例等をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００４９】
インスリン抵抗性改善薬である、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩（化合物Ａ）は、米国特許第5,886,014号、国際公開第00/71540号パンフレット等に記載の方法にしたがって、製造することができる。
【００５０】
リモナバン塩酸塩（化合物Ｂ）は、米国特許第5,624,941号、国際公開第2003/040105号パンフレット等に記載の方法に準じて製造することができる。
【００５１】
＜試験例１＞
化合物Ａと化合物Ｂの併用によるアディポネクチン産生増強作用
糖尿病を発症した（血糖値400 mg/dL以上）11週齢の雌性ZDFラット（ZDF/Crl-Leprfa、日本チャールス・リバー株式会社）を、血糖値および体重が群間で均一になるように、対照群、化合物Ａ投与群、化合物Ｂ投与群および併用群に割り付けた（各群６例）。
【００５２】
全群において飼料（FR-2、株式会社船橋農場）は自由摂取とし、対照群には0.5%カルボキシメチルセルロース溶液（0.5% CMC）を、化合物Ａ投与群には化合物Ａ 0.2 mg/kgを、化合物Ｂ投与群には化合物Ｂ １ mg/kgを、併用群には化合物Ａ 0.2 mg/kgおよび化合物Ｂ １ mg/kgを投与した。化合物Ａおよび化合物Ｂはそれぞれ0.5% CMCに懸濁した。１日１回強制経口投与を7日間行い、血漿アディポネクチン濃度を比較した。各個体の尾静脈より採取した血液から血漿を分離し、ラジオイムノアッセイキット（Mouse Adiponectin RIA Kit, Linco Research, Inc.）を用いて血漿アディポネクチン濃度を測定した。ガンマカウンターを用いて放射活性を計測し、測定された放射活性から血漿アディポネクチン濃度を算出した（測定単位：μg/mL）。結果を図１に示す。
【００５３】
図１において、化合物Ａと化合物Ｂの併用投与は、単剤のときと比較して有意な血漿アディポネクチンの増加作用を示した。従って、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオンとＣＢ１受容体拮抗薬を組み合わせて投与することは、特に優れたアディポネクチン産生増強作用を有するため、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善薬、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病（特に、II型糖尿病）、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤等として有用である。
【００５４】
＜製剤例＞
（１）カプセル剤
化合物Ａ 1 mg
リモナバン塩酸塩 10 mg
ラクトース 110 mg
コーン・スターチ 57 mg
ステアリン酸マグネシウム 2 mg
合計 180 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、カプセルに詰めることによりカプセル剤を製造することができる。
（２）錠剤
化合物Ａ 1 mg
リモナバン塩酸塩 10 mg
ラクトース 86 mg
コーン・スターチ 42 mg
微結晶セルロース 6 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 4 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
合計 150 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各150mg重量の錠剤に圧縮成型する。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。
（３）顆粒剤
化合物Ａ 1 mg
リモナバン塩酸塩 10 mg
ラクトース 710 mg
コーン・スターチ 210 mg
微結晶セルロース 39 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 30 mg
合計 1000 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、結合剤の水溶液を加えて練合して得られた練合物を顆粒とした後、乾燥した顆粒物を破砕造粒整粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させることにより、顆粒剤を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】リモナバン塩酸塩（化合物Ａ）とインスリン抵抗性改善薬（化合物Ｂ）の併用における、血漿中アディポネクチン濃度を示した図である。（試験例１）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩とＣＢ１受容体拮抗薬とを有効成分として含有する、アディポネクチン産生を増強するための医薬。
【請求項２】
低アディポネクチン血症を治療又は予防するための請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
低アディポネクチン血症に起因する、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症を治療又は予防するための請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
低アディポネクチン血症に起因する、II型糖尿病を治療又は予防するための請求項１に記載の医薬。
【請求項５】
5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩が、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩である、請求項１乃至４に記載の医薬。
【請求項６】
ＣＢ１受容体拮抗薬が、下式
【化１】
で表される、タラナバン、リモナバン塩酸塩、スリナバン又はSLV-319である請求項１乃至５に記載の医薬。
【請求項７】
ＣＢ１受容体拮抗薬が、下式
【化２】
で表される、リモナバン塩酸塩である請求項１乃至５に記載の医薬。
【請求項８】
アディポネクチン産生増強剤を製造するための5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩とＣＢ１受容体拮抗薬の使用。
【請求項９】
5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩が、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
ＣＢ１受容体拮抗薬が、下式
【化３】
で表される、タラナバン、リモナバン塩酸塩、スリナバン又はSLV-319である請求項８又は９に記載の使用。
【請求項１１】
ＣＢ１受容体拮抗薬が、下式
【化４】
で表される、リモナバン塩酸塩である請求項８又は９に記載の使用。
【請求項１２】
5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩とＣＢ１受容体拮抗薬とを有効成分として含有する薬剤を投与することによる、低アディポネクチン血症、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療法又は予防法。
【請求項１】
5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩とＣＢ１受容体拮抗薬とを有効成分として含有する、アディポネクチン産生を増強するための医薬。
【請求項２】
低アディポネクチン血症を治療又は予防するための請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
低アディポネクチン血症に起因する、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症を治療又は予防するための請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
低アディポネクチン血症に起因する、II型糖尿病を治療又は予防するための請求項１に記載の医薬。
【請求項５】
5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩が、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩である、請求項１乃至４に記載の医薬。
【請求項６】
ＣＢ１受容体拮抗薬が、下式
【化１】
で表される、タラナバン、リモナバン塩酸塩、スリナバン又はSLV-319である請求項１乃至５に記載の医薬。
【請求項７】
ＣＢ１受容体拮抗薬が、下式
【化２】
で表される、リモナバン塩酸塩である請求項１乃至５に記載の医薬。
【請求項８】
アディポネクチン産生増強剤を製造するための5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩とＣＢ１受容体拮抗薬の使用。
【請求項９】
5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩が、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
ＣＢ１受容体拮抗薬が、下式
【化３】
で表される、タラナバン、リモナバン塩酸塩、スリナバン又はSLV-319である請求項８又は９に記載の使用。
【請求項１１】
ＣＢ１受容体拮抗薬が、下式
【化４】
で表される、リモナバン塩酸塩である請求項８又は９に記載の使用。
【請求項１２】
5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩とＣＢ１受容体拮抗薬とを有効成分として含有する薬剤を投与することによる、低アディポネクチン血症、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療法又は予防法。
【図１】
【公開番号】特開２００９−２３４９４６（Ｐ２００９−２３４９４６Ａ）
【公開日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−７９８７８（Ｐ２００８−７９８７８）
【出願日】平成２０年３月２６日（２００８．３．２６）
【出願人】（３０７０１０１６６）第一三共株式会社 (196)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月２６日（２００８．３．２６）
【出願人】（３０７０１０１６６）第一三共株式会社 (196)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]