説明

凝集したタウ分子に対するリガンド

例えば式(I)およびその薬学的におよび生理的に許容できる塩、水和物、および溶媒和物を含めた特定のベンゾチアゾール、イミダゾチアゾール、イミダゾピリミジンおよびイミダゾピリジン化合物が提供される。このような化合物は、タウタンパク質およびPHFの診断用リガンドまたは標識として使用することができる。
【化1】


Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298

【特許請求の範囲】
【請求項1】
二重らせん状フィラメント(PHF)を標識する方法であって、前記方法は、前記PHFを化合物と接触させる工程と、前記化合物の存在を検出する工程とを含み、前記化合物は、以下の式のいずれかの化合物:
【化1】

(式中、
−R−は、独立に、
【化2】

(式中、
(T)は−Tへの結合点を示し;
(Q)は−Q−への結合点を示す)
から選択され、
−Q−は、独立に、
−NHC(O)−;−NRC(O)−;
−C(O)NH−;−C(O)NR−;
−N=N−;
−CH=CH−;
−CR=CH−;−CH=CR−;
−CR=CR−;
−N=CH−;−CH=N−;
から選択され、
各−Rは、独立に、非置換の飽和脂肪族C1〜4アルキルであり、
−Pは、独立に、
【化3】

(式中、星印は結合点を示す)
から選択され、
−Tは、独立に、
【化4】

(式中、
星印は結合点を示し;
Xは、独立に、NまたはCHである)
から選択され、
−Wは、独立に−Hまたは−Wであり、
−Wは、独立に−Hまたは−Wであり、
−Wは、独立に−Hまたは−Wであり、
−Wは、独立に−Hまたは−Wであり、
−Wは、独立に−Hまたは−Wであり、
−Wは、独立に−Hまたは−Wであり、
式中、−Wは、独立に、
−F、−Cl、−Br、−I、
−OH、−WA1、−O−WA1
−NH、−NHWA1、および−N(WA1
から選択され、
−WA1は、独立に、
非置換の飽和脂肪族C1〜4アルキル、
−CF
−CHCHOH、および
−CHCHN(Me)
から選択され、
−Gは、独立に、−Hまたは−Gであり;
−Gは、独立に、−Hまたは−Gであり;
式中、−Gは、独立に、
−F、−Cl、−Br、−I、
−CF、−OCF
−OH、−OR
−[O−CHCH−RB2(式中、nは2〜6である);
から選択され、
−Gは、独立に、−Hまたは−Gであり;
−Gは、独立に、−Hまたは−Gであり、
式中、−Gは、独立に、
−F、−Cl、−Br、−I、
−CF、−OCF
−OH、−OR
−[O−CHCH−RB2(式中、nは2〜6である);
から選択され、
−Pは、独立に、−Hまたは−Pであり;
−Pは、独立に、−Hまたは−Pであり;
−Pは、独立に、−Hまたは−Pであり;
−Pは、独立に、−Hまたは−Pであり;
−Pは、独立に、−Hまたは−Pであり;
各−P、各−P、および各−Pは、独立に、
−F、−Cl、−Br、−I、
−R
−CF、−OCF
−OH、−L−OH、
−OR、−L−OR、−O−L−OR
−SH、−SR
−CN、
−NO
−NH、−NHR、−NR、−NR
−NHOH、
−L−NH、−L−NHR、−L−NR、−L−NR
−O−L−NH、−O−L−NHR、−O−L−NR、−O−L−NR
−C(=O)OH、−C(=O)OR
−OC(=O)R
−C(=O)NH、−C(=O)NHR、−C(=O)NR、−C(=O)NR
−NHC(=O)R、−NRC(=O)R
−C(=O)NHOR、−C(=O)NROR
−NHC(=O)OR、−NRC(=O)OR
−OC(=O)NH、−OC(=O)NHR、−OC(=O)NR、−OC(=O)NR
−C(=O)R
−NHC(=O)NH、−NHC(=O)NHR
−NHC(=O)NR、−NHC(=O)NR
−NRC(=O)NH、−NRC(=O)NHR
−NRC(=O)NR、−NRC(=O)NR
−NHS(=O)、−NRS(=O)
−S(=O)NH、−S(=O)NHR、−S(=O)NR、−S(=O)NR
−S(=O)R、−S(=O)、−OS(=O)、または−S(=O)OR
であり、
式中、
各−L−は、独立に、飽和脂肪族C1〜5アルキレンであり;
各基−NRにおいては、−Rおよび−Rは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、正確に1つの環ヘテロ原子または正確に2つの環ヘテロ原子を有する4員、5員、6員、または7員の非芳香族環を形成し、ここで前記正確に2つの環ヘテロ原子のうちの1つはNであり、前記正確に2つの環ヘテロ原子の他方は、独立に、N、O、またはSであり;
各−Rは、独立に、
−RA1、−RA2、−RA3、−RA4、−RA5、−RA6、RA7、RA8
−L−RA4、−L−RA5、−L−RA6、−L−RA7、または−L−RA8
であり、
式中、
各−RA1は、独立に、飽和脂肪族C1〜6アルキルであり;
各−RA2は、独立に、脂肪族C2〜6アルケニルであり;
各−RA3は、独立に、脂肪族C2〜6アルキニルであり;
各−RA4は、独立に、飽和C3〜6シクロアルキルであり;
各−RA5は、独立に、C3〜6シクロアルケニルであり;
各−RA6は、独立に、非芳香族C3〜7ヘテロシクリルであり;
各−RA7は、独立に、C6〜10カルボアリールであり;
各−RA8は、独立に、C5〜10ヘテロアリールであり;
各−L−は、独立に、飽和脂肪族C1〜3アルキレンであり;
式中、
各−RA4、−RA5、−RA6、−RA7、および−RA8は、例えば1以上の置換基−RB1および/または1以上の置換基−RB2で任意に置換され、
各−RA1、−RA2、−RA3、および−L−は、例えば1以上の置換基−RB2で任意に置換され、
式中、
各−RB1は、独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルであり;
各−RB2は、独立に、
−F、−Cl、−Br、−I、
−CF、−OCF
−OH、−L−OH、−O−L−OH、
−ORC1、−L−ORC1、−O−L−ORC1
−SH、−SRC1
−CN、
−NO
−NH、−NHRC1、−NRC1、−NRC2C3
−L−NH、−L−NHRC1、−L−NRC1、または−L−NRC2C3
−O−L−NH、−O−L−NHRC1、−O−L−NRC1、−O−L−NRC2C3
−C(=O)OH、−C(=O)ORC1
−OC(=O)RC1
−C(=O)RC1
−C(=O)NH、−C(=O)NHRC1、−C(=O)NRC1、−C(=O)NRC2C3
−NHC(=O)RC1、−NRC1C(=O)RC1
−NHS(=O)C1、−NRC1S(=O)C1
−S(=O)NH2、−S(=O)NHRC1、−S(=O)NRC1、−S(=O)NRC2C3、または
−S(=O)C1
であり、
式中、
各−RC1は、独立に、非置換の飽和脂肪族C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルであり;
各−L−は、独立に、非置換の飽和脂肪族C1〜5アルキレンであり;かつ
各基−NRC2C3においては、−RC2および−RC3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、正確に1つの環ヘテロ原子または正確に2つの環ヘテロ原子を有する4員、5員、6員、または7員の非芳香族環を形成し、ここで前記正確に2つの環ヘテロ原子のうちの1つはNであり、前記正確に2つの環ヘテロ原子の他方は、独立に、N、O、またはSである)
または、その薬学的におよび生理的に許容できる塩、水和物、および溶媒和物から選択される、方法。
【請求項2】
−R−は、独立に、
【化5】

から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
−Gは、独立に−Hである、請求項2に記載の方法。
【請求項4】
−Gは、独立に−Gである、請求項2または請求項3に記載の方法。
【請求項5】
−Gは、独立に−Hである、請求項2から請求項4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項6】
−Gは、独立に−Gである、請求項2から請求項4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項7】
−Gは、独立に−Hである、請求項2から請求項6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項8】
−Gは、独立に−Gである、請求項2から請求項6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項9】
−Gは、独立に−Hである、請求項2から請求項8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項10】
−Gは、独立に−Gである、請求項2から請求項8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項11】
−G、−G、Gおよび−Gは、各々独立に−Hである、請求項2に記載の方法。
【請求項12】
−Gは、独立に、
−F、
−CF、−OCF
−OH、−OR
から選択される、請求項4または請求項6に記載の方法。
【請求項13】
−Gは、独立に、−OHおよび−ORから選択される、請求項12に記載の方法。
【請求項14】
−Gは、独立に−OHである、請求項12に記載の方法。
【請求項15】
−Gは、独立に−ORである、請求項12に記載の方法。
【請求項16】
−Gは、独立に、
−F、
−CF、−OCF
−OH、−OR
−[O−CHCH−RB2(式中、nは2〜6である)
から選択される、請求項8または請求項10に記載の方法。
【請求項17】
−Gは、独立に−Fである、請求項8または請求項10に記載の方法。
【請求項18】
−Gは、独立に−CFである、請求項8または請求項10に記載の方法。
【請求項19】
−Gは、独立に−OHである、請求項8または請求項10に記載の方法。
【請求項20】
−Gは、独立に−ORである、請求項8または請求項10に記載の方法。
【請求項21】
−ORは、独立に、−OCHCHN(Me)である、請求項20に記載の方法。
【請求項22】
−Gは、独立に、−[O−CHCH−RB2(式中、nは2〜6である)である、請求項8または請求項10に記載の方法。
【請求項23】
−Q−は、独立に、
−NHC(O)−;
−N=N−;
−CH=CH−;
−N=C−
から選択される、請求項1から請求項22のいずれか1項に記載の方法。
【請求項24】
−Q−は、独立に、−NHC(O)−である、請求項23に記載の方法。
【請求項25】
−Q−は、独立に、−N=N−である、請求項23に記載の方法。
【請求項26】
−Q−は、独立に、−CH=CH−である、請求項23に記載の方法。
【請求項27】
−Q−は、独立に、−N=C−である、請求項23に記載の方法。
【請求項28】
−Pは、独立に、
【化6】

である、請求項1から請求項27のいずれか1項に記載の方法。
【請求項29】
−Pは、独立に−Hである、請求項28に記載の方法。
【請求項30】
−Pは、独立に−Pである、請求項28に記載の方法。
【請求項31】
−Pは、独立に−Hである、請求項28から請求項30のいずれか1項に記載の方法。
【請求項32】
−Pは、独立に、−Pである、請求項28から請求項30のいずれか1項に記載の方法。
【請求項33】
−Pは、独立に−Hである、請求項28から請求項32のいずれか1項に記載の方法。
【請求項34】
−Pは、独立に−Pである、請求項28から請求項32のいずれか1項に記載の方法。
【請求項35】
−Pは、独立に−Hである、請求項28から請求項34のいずれか1項に記載の方法。
【請求項36】
−Pは、独立に−Pである、請求項28から請求項34のいずれか1項に記載の方法。
【請求項37】
−Pは、独立に−Hである、請求項28から請求項36のいずれか1項に記載の方法。
【請求項38】
−Pは、独立に−Pである、請求項28から請求項36のいずれか1項に記載の方法。
【請求項39】
−Pは、独立に、
−F、
−CF、−OCF
−OH、
−OR
−NO
−NH、−NHR、−NR、−NR
から選択される、請求項30または請求項32に記載の方法。
【請求項40】
−Pは、独立に−Fである、請求項30または請求項32に記載の方法。
【請求項41】
−Pは、独立に、−CFおよび−OCFから選択される、請求項30または請求項32に記載の方法。
【請求項42】
−Pは、独立に、−OHおよび−ORから選択される、請求項30または請求項32に記載の方法。
【請求項43】
−Pは、独立に−NOである、請求項30または請求項32に記載の方法。
【請求項44】
−Pは、独立に−NHである、請求項30または請求項32に記載の方法。
【請求項45】
−Pは、独立に、−NHRまたは−NRである、請求項30または請求項32に記載の方法。
【請求項46】
−Pは、独立に、
−F、
−CF、−OCF
−NO
−NH、−NHR、−NR、−NR
から選択される、請求項34または請求項36に記載の方法。
【請求項47】
−Pは、独立に−Fである、請求項34または請求項36に記載の方法。
【請求項48】
−Pは、独立に、−CFおよび−OCFから選択される、請求項34または請求項36に記載の方法。
【請求項49】
−Pは、独立に−NOである、請求項34または請求項36に記載の方法。
【請求項50】
−Pは、独立に−NHである、請求項34または請求項36に記載の方法。
【請求項51】
−Pは、独立に、−NHRまたは−NRである、請求項34または請求項36に記載の方法。
【請求項52】
−Pは、独立に、
−F、−Cl、−Br、−I、
−CF、−OCF
−OH、−OR
−NO
−NH、−NHR、−NR、−NR
−NHOH、
−OC(=O)R
−NHC(=O)R
から選択される、請求項38に記載の方法。
【請求項53】
−Pは、独立に、−F、−Cl、−Br、および−Iから選択される、請求項38に記載の方法。
【請求項54】
−Pは、独立に−Fである、請求項38に記載の方法。
【請求項55】
−Pは、独立に、−CFまたは−OCFである、請求項38に記載の方法。
【請求項56】
−Pは、独立に−OHである、請求項38に記載の方法。
【請求項57】
−Pは、独立に−ORである、請求項38に記載の方法。
【請求項58】
−Pは、独立に−NOである、請求項38に記載の方法。
【請求項59】
−Pは、独立に−NHOHである、請求項38に記載の方法。
【請求項60】
−Pは、独立に、−OC(=O)Rである、請求項38に記載の方法。
【請求項61】
−Pは、独立に、−NHC(=O)Rである、請求項38に記載の方法。
【請求項62】
−P、−P、−P、−P、および−Pのうちの少なくとも1つは−Hではない、請求項1から請求項61のいずれか1項に記載の方法。
【請求項63】
−Pは、独立に、
【化7】

から選択される、請求項1から請求項27のいずれか1項に記載の方法。
【請求項64】
−P、−P、−P、および−Pは、各々独立に−Hである、請求項63に記載の方法。
【請求項65】
−Tは、独立に、
【化8】

である、請求項1から請求項64のいずれか1項に記載の方法。
【請求項66】
−Wは、独立に−Hである、請求項65に記載の方法。
【請求項67】
−Wは、独立に−Hである、請求項65または請求項66に記載の方法。
【請求項68】
−Wは、独立に−Hである、請求項65から請求項67のいずれか1項に記載の方法。
【請求項69】
−Wは、独立に−Wである、請求項65から請求項67のいずれか1項に記載の方法。
【請求項70】
−Wは、独立に、−OH、−WA1、および−O−WA1から選択される、請求項69に記載の方法。
【請求項71】
−Wは、独立に−OHである、請求項69に記載の方法。
【請求項72】
−Wは、独立に−WA1である、請求項69に記載の方法。
【請求項73】
−WA1は、独立に−Meである、請求項72に記載の方法。
【請求項74】
−Wは、独立に、−O−WA1である、請求項69に記載の方法。
【請求項75】
−O−WA1は、独立に−OMeである、請求項74に記載の方法。
【請求項76】
−Tは、独立に、
【化9】

である、請求項1から請求項64のいずれか1項に記載の方法。
【請求項77】
−Tは、独立に、
【化10】

である、請求項76に記載の方法。
【請求項78】
−Tは、独立に、
【化11】

である、請求項76に記載の方法。
【請求項79】
−Wは、独立に−Hである、請求項76から請求項78のいずれか1項に記載の方法。
【請求項80】
−Wは、独立に−Wである、請求項76から請求項78のいずれか1項に記載の方法。
【請求項81】
−Wは、独立に−WA1である、請求項80に記載の方法。
【請求項82】
−WA1は、独立に−Meである、請求項81に記載の方法。
【請求項83】
−Tは、独立に、
【化12】

である、請求項1から請求項64のいずれか1項に記載の方法。
【請求項84】
−Wは、独立に−Hである、請求項83に記載の方法。
【請求項85】
−Wは、独立に、−Wである、請求項83に記載の方法。
【請求項86】
−Wは、独立に−Meである、請求項85に記載の方法。
【請求項87】
−Wは、独立に−Hである、請求項83から請求項86のいずれか1項に記載の方法。
【請求項88】
−Wは、独立に、−Wである、請求項83から請求項86のいずれか1項に記載の方法。
【請求項89】
−Wは、独立に−Meである、請求項88に記載の方法。
【請求項90】
前記化合物は500以下の分子量を有する、請求項1から請求項89のいずれか1項に記載の方法。
【請求項91】
前記化合物は、2.0〜5.0のmiLog Pを有する、請求項1から請求項90のいずれか1項に記載の方法。
【請求項92】
前記化合物は、2.0〜5.0のLog Dを有する、請求項1から請求項91のいずれか1項に記載の方法。
【請求項93】
前記化合物は90Å以下の位相幾何学的極性表面積を有する、請求項1から請求項92のいずれか1項に記載の方法。
【請求項94】
前記化合物は、3以下の水素結合供与体を有する、請求項1から請求項93のいずれか1項に記載の方法。
【請求項95】
凝集したタウを標識する方法であって、凝集したタウ分子を化合物と接触させる工程と、前記化合物の存在を検出する工程とを含み、前記化合物は請求項1から請求項94のいずれか1項に記載で画定されるとおりである、方法。
【請求項96】
請求項1から請求項94のいずれか1項に記載の化合物であって、前記化合物は以下の化合物:
(a)P−001〜P−015;ならびに
(b)−Tが、
【化13】

であり、
−R−が、
【化14】

であり、
−Pが、
【化15】

であり、かつ
−Wが−Hであり、−Q−が−CH=CH−であり、−G、−G、−G、および−Gがすべて−Hであり、かつ
(i)−P、−P、−Pおよび−Pがすべて−Hであり、かつ−Pが−RA1であるか;または
(ii)−P、−P、−P、Pおよび−Pのうちの1つが−RA7であり、−P、−P、−P、Pおよび−Pのうちの他のものが−Hである、化合物
ではない、化合物。

【図1】
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【図2A】
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【図2B】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【公表番号】特表2012−502966(P2012−502966A)
【公表日】平成24年2月2日(2012.2.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−527403(P2011−527403)
【出願日】平成21年9月23日(2009.9.23)
【国際出願番号】PCT/GB2009/002260
【国際公開番号】WO2010/034982
【国際公開日】平成22年4月1日(2010.4.1)
【出願人】(510090737)ウィスタ ラボラトリーズ リミテッド (5)
【Fターム(参考)】