副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）受容体アンタゴニストとして有用なピラゾロ［１，５−アルファ］ピリミジニル誘導体
哺乳類におけるＣＲＦの分泌過多を示す障害の処置を含む様々な障害の処置において有用であり得るＣＲＦ受容体アンタゴニストが開示される。本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、以下の構造式：
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｙ、Ｈｅｔ、ｎ、ｏ、Ｒ６、ＡｒおよびＲ７は本明細書中定義の通りである］
で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、エステル、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグである。医薬上許容される担体と組み合わせてＣＲＦ受容体アンタゴニストを含有する組成物ならびにその使用方法も開示される。
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｙ、Ｈｅｔ、ｎ、ｏ、Ｒ６、ＡｒおよびＲ７は本明細書中定義の通りである］
で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、エステル、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグである。医薬上許容される担体と組み合わせてＣＲＦ受容体アンタゴニストを含有する組成物ならびにその使用方法も開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
一般的に、本発明は、ＣＲＦ受容体アンタゴニスト、およびかかるアンタゴニストをその必要のある温血哺乳類へ投与することによる障害の処置方法に関する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、２００４年１０月１９日出願の米国仮出願第６０／６２０，０６０号および２００５年９月３０日出願のＧＢ０５１９９５７．５の優先権を主張する。該出願は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【背景技術】
【０００３】
最初の副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）はヒツジの視床下部より単離され、および４１個のアミノ酸ペプチドとして同定された（Ｖａｌｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４−１３９７，１９８１）。その後、ヒトおよびラットＣＲＦの配列が単離された。これらの配列は同一であるが、４１個のアミノ酸残基の７個がヒツジＣＲＦと異なることが決定された（Ｒｉｖｉｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８０：４８５１，１９８３；Ｓｈｉｂａｈａｒａら，ＥＭＢＯ Ｊ．２：７７５，１９８３）。
【０００４】
ＣＲＦは内分泌系、神経系および免疫系機能に著しい変化をもたらすことが見出された。ＣＲＦは、下垂体前葉からの副腎皮質刺激ホルモン（「ＡＣＴＨ」）、β−エンドルフィンおよび他のプロ−オピオメラノコルチン（「ＰＯＭＣ」）誘導ペプチドの基礎放出およびストレス応答放出の主要な生理学的調節物質であると考えられている（Ｖａｌｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４−１３９７，１９８１）。簡単に記載すると、ＣＲＦは、脳（ＤｅＳｏｕｚａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２４：１４４９−１４５１，１９８４）、下垂体（ＤｅＳｏｕｚａら、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１２４：５６０、１９８６；Ｗｙｎｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１１０：６０２−６０８、１９８３）、副腎（Ｕｄｅｌｓｍａｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３１９：１４７−１５０，１９８６）および脾臓（Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｅ．Ｌ．およびＥ．Ｂ．ＤｅＳｏｕｚａ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２２：６０９−６１７，１９８８）全体に分布していることが見出されている原形質膜受容体に結合することにより、その生物学的作用を開始すると考えらている。ＣＲＦ受容体は、ｃＡＭＰの細胞内産生におけるＣＲＦに刺激された増加を媒介する、ＧＴＰ−結合蛋白質（Ｐｅｒｒｉｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１８：１１７１−１１７９，１９８６）にカップリングする（Ｂｉｌｅｚｉｋｊｉａｎ，Ｌ．Ｍ．，およびＷ．Ｗ．Ｖａｌｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１３：６５７−６６２，１９８３）。今や、ＣＲＦの受容体は、ラット（Ｐｅｒｒｉｎら，Ｅｎｄｏ １３３（６）：３０５８−３０６１，１９９３）およびヒトの脳（Ｃｈｅｎら，ＰＮＡＳ ９０（１９）：８９６７−８９７１，１９９３；Ｖｉｔａら，ＦＥＢＳ ３３５（１）：１−５，１９９３）からクローニングされている。この受容体は、７回膜貫通ドメインを含む、４１５個のアミノ酸からなる蛋白質である。ラットおよびヒトの配列間の同一性の比較により、アミノ酸レベルで高度の相同性（９７％）が示される。
【０００５】
ＡＴＣＨおよびＰＯＭＣの産生を刺激するという役割に加えて、ＣＲＦはまた、ストレスに対する内分泌、自律神経および行動応答の多くを協調すると考えられており、ＣＲＦは情動障害の病態生理学に関与しているかもしれない。さらに、ＣＲＦは、免疫系、中枢神経系、内分泌系および心血管系の間の連絡における主要な介在物質であると考えられている（Ｃｒｏｆｆｏｒｄら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９０：２５５５−２５６４，１９９２；Ｓａｐｏｌｓｋｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：５２２−５２４，１９８７；Ｔｉｌｄｅｒｓら，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ５：７７−８４，１９８２）。概して、ＣＲＦは、極めて重要な中枢神経系伝達物質の一つであると考えられ、およびストレスに対する体全体の応答を統合するという重要な役割を果たす。
【０００６】
ＣＲＦを脳に直接投与すると、ストレスの多い環境に曝された動物について観察されるものと同一の行動的、生理学的および内分泌応答が誘起される。例えば、ＣＲＦを脳室内に注入すると、行動活性化（Ｓｕｔｔｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ ２９７：３３１，１９８２）、脳波図の持続的活性化（Ｅｈｌｅｒｓら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２７８：３３２，１９８３）、交感神経副腎髄質経路の刺激（Ｂｒｏｗｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１０：９２８，１９８２）、心拍数および血圧の上昇（Ｆｉｓｈｅｒら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１０：２２２２，１９８２）、酸素消費の増加（Ｂｒｏｗｎら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ３０：２０７，１９８２）、胃腸活性の変化（Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５３：Ｇ５８２，１９８７）、食物消費の抑制（Ｌｅｖｉｎｅら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２２：３３７，１９８３）、性行動の変化（Ｓｉｒｉｎａｔｈｓｉｎｇｈｊｉら，Ｎａｔｕｒｅ ３０５：２３２，１９８３）および免疫機能減弱（Ｉｒｗｉｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５５：Ｒ７４４，１９８８）がもたらされる。さらに、臨床データは、ＣＲＦが、鬱、不安−関連障害および拒食症の脳において分泌過多であり得ることを示唆している（ＤｅＳｏｕｚａ，Ａｎｎ．Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５：２１５−２２３，１９９０）。従って、臨床データは、ＣＲＦ受容体アンタゴニストが、ＣＲＦの分泌過多を示す精神神経疾患の処置に有用であり得る新規の抗鬱薬および／または抗不安薬となり得ることを示唆している。
【０００７】
最初のＣＲＦ受容体アンタゴニストはペプチドであった（例えば、Ｒｉｖｉｅｒら，米国特許第４，６０５，６４２号；Ｒｉｖｉｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２４：８８９，１９８４を参照のこと）。これらのペプチドは、ＣＲＦ受容体アンタゴニストがＣＲＦに対する薬理学的応答を弱め得ることを立証したが、ペプチド性ＣＲＦ受容体アンタゴニストは、安定性が欠如していること、および経口活性が限られていることを含む、ペプチド治療薬の一般的な欠点を有する。
【０００８】
ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジンコアを有する化合物を含むＣＲＦアンタゴニストは、以下の特許および公開出願：ＷＯ９７２９１０９、ＵＳ６３１３１２４、ＷＯ９８０３５１０、ＷＯ９９３８８６８、ＷＯ９８０８８４７、ＪＰ２００００３８３５０、ＥＰ１０９７７０９およびＵＳ６６６４２６１において開示されている。さらに、このコアは、鎮痛剤についてはＷＯ９５３５２９８において、アデノシン増強剤についてはＪＰ１０１０１６７２において、一酸化窒素シンターゼ阻害剤についてはＪＰ１０１０１６７１において、神経ペプチドＹ１アンタゴニストについてはＷＯ２００１０２３３８７において、脂肪蓄積阻害剤についてはＷＯ２００００４４７５４において、およびＣ型肝炎ウイルス複製阻害剤についてはＷＯ２００３１０１９９３において開示されている。
【０００９】
ＣＲＦの生理学的有意性のために、有意なＣＲＦ受容体結合活性を有し、およびＣＲＦ受容体を拮抗し得る生物学的に活性のある小分子の開発が今なお望まれている。かかるＣＲＦ受容体アンタゴニストは、一般的にストレス関連障害を含む、内分泌状態、精神状態および神経学的状態の処置において有用であってもよい。
【００１０】
ＣＲＦ受容体アンタゴニストの投与により、ＣＲＦの調節の獲得に向けて有意な一歩がなされたが、当該分野には効果的な小分子ＣＲＦ受容体アンタゴニストが今なお必要とされている。かかるＣＲＦ受容体アンタゴニストを含有する医薬組成物、ならびに、例えば、ストレス関連障害を処置するためのその使用に関する方法も必要とされている。本発明はこれらの必要性を満たすものであり、および他の関連する利点も提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
本発明は、一般的に、ＣＲＦ受容体アンタゴニストに関し、およびより具体的には、以下の一般構造式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
【００１３】
［式中：
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか；或いは
Ｒ１はそれが結合している窒素と一緒になって、およびＲ２ａまたはＲ２ｂのいずれかはそれらが結合している炭素と一緒になって、４〜７員の複素環を形成するか；或いは
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−を環内に含有する３〜７員環を形成し；
Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０またはＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｙは各場合において独立して、一の直接結合または−Ｃ（Ｒ４ａＲ４ｂ）ｍ−であり；
ｍは１または２であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか；或いは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−を環内に含有する３〜７員環を形成し；
【００１４】
Ｈｅｔは
【化２】
であり；
【００１５】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり；
Ｒ６は各場合において独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは、０〜３を含む整数であり；
Ａｒは、フェニルまたはピリジルであり；
Ｒ７は各場合において独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、アルキルスルホニルまたは置換アルキルスルホニルであり；
ｏは、０〜３を含む整数であり；および
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルである］
を有するＣＲＦ受容体アンタゴニストならびにその医薬上許容される塩、エステル、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグに関する。
【００１６】
本発明のこれらのおよび他の態様は、以下の詳細な記載を参照することにより明かとなり得る。この目的のために、特定の方法、化合物および／または組成物を詳細に記載している様々な参考文献が本明細書中に示されており、該文献は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【００１７】
図の簡単な説明
図１は、前記した［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１について得られた粉末Ｘ線回折データを示す。相１は、実質的に表１に示されるようなシグナルを有するＸＲＰＤパターンを有することにより特徴付けられる。
【００１８】
図２は、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１のラマンスペクトルを示す。
【００１９】
図３は、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１の示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００２０】
図４は、前記した［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２について得られた粉末Ｘ線回折データを示す。相１は、実質的に表１に示されるようなシグナルを有するＸＲＰＤパターンを有することにより特徴付けられる。
【００２１】
図５は、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２のラマンスペクトルを示す。
【００２２】
図６は、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２の示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００２３】
本発明の詳細な説明
一般的に、本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）受容体アンタゴニストとして有用な化合物に関する。第一の実施態様において、本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは以下の構造式（Ｉ）：
【化３】
【００２４】
［式中：
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか；或いは
Ｒ１はそれが結合している窒素と一緒になって、およびＲ２ａまたはＲ２ｂのいずれかはそれらが結合している炭素と一緒になって、４〜７員の複素環を形成するか；或いは
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により環内に−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−を含有する３〜７員環を形成し；
Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０またはＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｙは各場合において独立して、一の直接結合または−Ｃ（Ｒ４ａＲ４ｂ）ｍ−であり；
ｍは１または２であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか；或いは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により環内に−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−を含有する３〜７員環を形成し；
【００２５】
Ｈｅｔは
【化４】
であり；
【００２６】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり；
Ｒ６は各場合において独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは、０〜３を含む整数であり；
Ａｒは、フェニルまたはピリジルであり；
Ｒ７は各場合において独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、アルキルスルホニルまたは置換アルキルスルホニルであり；
ｏは、０〜３を含む整数であり；および
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルである］
を有し、ならびにその医薬上許容される塩、エステル、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグである。
【００２７】
本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、多様な治療適用において有用性を有し、およびストレス関連障害を含む様々な障害もしくは疾患を処置するために用いられてもよい。かかる方法は、好ましくは、医薬組成物の形態で、有効量の本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストをその必要のある哺乳類へ投与することを含む。従って、別の実施態様において、医薬上許容される担体および／または希釈剤を組み合わせて１個または複数の本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストを含有する医薬組成物が開示される。
【００２８】
本明細書中用いられる上記用語は以下の意味を有する：
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐、非環状もしくは環状の、不飽和もしくは飽和の脂肪族炭化水素を意味し、「低級アルキル」および「Ｃ１−Ｃ６アルキル」なる語は、１〜６個の炭素原子を含有すること以外はアルキルと同じ意味を有する。代表的な飽和直鎖アルキルとして、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられ、飽和分岐アルキルとして、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル等が挙げられる。代表的な飽和環状アルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル等が挙げられ、不飽和環状アルキルとして、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等が挙げられる。環状アルキルは、「同素環」とも呼ばれ、二環式同素環および多環式同素環、例えば、デカリンおよびアダマンチル等を含む。不飽和アルキルは、隣接した炭素原子間に少なくとも１個の二重結合もしくは三重結合を含有する（それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と称される）。代表的な直鎖および分岐のアルケニルとして、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル等が挙げられ、代表的な直鎖および分岐のアルキニルとして、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１ブチニル等が挙げられる。
【００２９】
「アリール」は、芳香族炭素環部分、例えば、フェニルもしくはナフチルを意味する。
【００３０】
「アリールアルキル」は、少なくとも１個のアルキル水素原子がアリール部分で置換されたアルキル、例えば、ベンジル（すなわち、−ＣＨ２フェニル）、−ＣＨ２−（１−または２−ナフチル）、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ（フェニル）２等）を意味する。
【００３１】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する、５〜１０員の芳香族複素環を意味し、単環および二環系の両方を含む。代表的なヘテロアリールとして（これに限定されないが）、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルおよびオキサジアゾリルが挙げられる。
【００３２】
「ヘテロアリールアルキル」は、少なくとも１個のアルキル水素原子がヘテロアリール部分で置換されたアルキル、例えば、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピリミジニル等を意味する。
【００３３】
「複素環」は、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子（ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、所望により四級化されてもよい）を含有する、５〜７員の単環式、または７〜１４員の多環式の複素環を意味し、上記の複素環のいずれかが、ベンゼン環ならびに三環系（およびそれ以上の環系）の複素環に縮合されている二環を含む。複素環は、任意のヘテロ原子もしくは炭素原子を介して結合されてもよい。複素環として、上記に定義されるヘテロアリールが挙げられる。従って、上記に列挙した芳香族ヘテロアリールに加えて、複素環として（これに限定されないが）、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が挙げられる。
【００３４】
「複素環アルキル」は、少なくとも１個のアルキル水素原子が複素環で置換されたアルキル、例えば、−ＣＨ２モルホリニル等を意味する。
【００３５】
「ハロアルキル」は、少なくとも１個のアルキル水素原子がハロゲンで置換されたアルキル、例えば、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３等を意味する。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有すること以外は「ハロアルキル」の定義と同じである。
【００３６】
本明細書において用いられる「置換」なる語は、上記した基のいずれか（例えば、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環または複素環アルキル）の少なくとも１個の水素原子が置換基で置換されていることを意味する。オキソ置換基（「（＝Ｏ）」）の場合、２個の水素原子が置換されている。本発明の文脈における「置換基」として、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ −ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａが挙げられ、ここで、ＲａおよびＲｂは同じであってもまたは異なっていてもよく、および独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルである。
【００３７】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００３８】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合したアルキル部分（すなわち、−Ｏ−アルキル）、例えば、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル等を意味する。「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を含有すること以外はアルコキシと同じ定義を有する。
【００３９】
「ハロアルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換されたアルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ等を意味する。
【００４０】
「アルコキシアルキル」は、少なくとも１個の水素原子がアルコキシで置換されたアルキル、例えば、メトキシメチル等を意味する。「Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有すること以外は「アルコキシアルキル」の定義と同じである。
【００４１】
「チオアルキル」は、硫黄架橋を介して結合したアルキル部分（すなわち、−Ｓ−アルキル）、例えば、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル等を意味する。
【００４２】
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、窒素架橋を介して結合した１または２個のアルキル部分（すなわち、−ＮＨアルキルまたは−Ｎ（アルキル）（アルキル））、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等を意味する。
【００４３】
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個のヒドロキシル基で置換されたアルキルを意味する。
【００４４】
「モノ−またはジ（シクロアルキル）メチル」は、１または２個のシクロアルキル基で置換されたメチル基、例えば、シクロプロピルメチル、ジシクロプロピルメチル等を意味する。
【００４５】
「アルキルカルボニルアルキル」は、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル基で置換されたアルキルを意味する。
【００４６】
「アルキルカルボニルオキシアルキル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル基または−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル基で置換されたアルキルを意味する。
【００４７】
「アルキルチオアルキル」は、−Ｓ−アルキル基で置換されたアルキルである。
【００４８】
「モノ−またはジ（アルキル）アミノアルキル」は、モノ−またはジ（アルキル）アミノで置換されたアルキルである。
【００４９】
「アシル」はアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００５０】
本明細書中にて提供される本発明の実施態様は、単なる例示であり、本発明を限定するものではない。本発明の一の実施態様において、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであってもよい。故に、本発明の代表的な化合物は、例えば、以下の構造式（ＩＩａ）［式中、Ｒ１は水素である］、構造式（ＩＩｂ）［式中、Ｒ１はメチルである］、構造式（ＩＩｃ）［式中、Ｒ１はメトキシメチルである］、構造式（ＩＩｄ）［式中、Ｒ１はベンジルである］、および構造式（ＩＩｅ）［式中、Ｒ１はピリド−２−イル−メチルである］を含む。
【００５１】
【化５】
（ＩＩａ） （ＩＩｂ） （ＩＩｃ）
【化６】
（ＩＩｄ） （ＩＩｅ）
【００５２】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルである。故に、本発明の代表的な化合物は、以下の構造式（ＩＩＩａ）［式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは水素である］を含む。Ｒ２ｂが水素であるさらなる代表的な化合物は、構造式（ＩＩＩｂ）［式中、Ｒ２ａはアルキル、例えば、メチルである］、構造式（ＩＩＩｃ）［式中、Ｒ２ａはアリールアルキル、例えば、ベンジルである］、構造式（ＩＩＩｄ）［式中、Ｒ２ａは、アルコキシアルキル、例えば、メトキシメチルである］、構造式（ＩＩＩｅ）［式中、Ｒ２ａは、アルキルスルホニルアルキル、例えば、メチルスルホニルメチルである］、および構造式（ＩＩＩｆ）［式中、Ｒ２ａは、アミノアルキル、例えば、アミノメチルである］を含む。
【００５３】
【化７】
（ＩＩＩａ） （ＩＩＩｂ） （ＩＩＩｃ）
【化８】
（ＩＩＩｄ） （ＩＩＩｅ） （ＩＩＩｆ）
【００５４】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１はそれが結合している窒素と一緒になって、およびＲ２ａまたはＲ２ｂのいずれかはそれらが結合している炭素と一緒になって、４〜７員の複素環を形成し、例えば、７−ピロリジン−１−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンとして構造式（ＩＶａ）、および７−ピペリジン−１−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンとして構造式（ＩＶｂ）が挙げられる。
【化９】
（ＩＶａ） （ＩＶｂ）
【００５５】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員環、例えば、以下の構造式（Ｖａ）においてはシクロプロピル、および以下の構造式（Ｖｂ）においては環「Ａ」を形成し、ここで、環「Ａ」は、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−を含有し、およびＲ３は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ１１である。
【００５６】
【化１０】
（Ｖａ） （Ｖｂ）
【００５７】
本発明のさらなる実施態様において、Ｙは各場合において独立して、一の直接結合または−Ｃ（Ｒ４ａＲ４ｂ）ｍ−であり、ここで、ｍは１〜２を含み、ならびにＲ４ａおよびＲ４ｂは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルである。故に、本発明の代表的な化合物は、例えば、Ｙが直接結合である場合には以下の構造式（ＶＩａ）、ならびにＹが−Ｃ（Ｒ４ａＲ４ｂ）ｍ−およびｍが１である場合には構造式（ＶＩｂ）を含む。
【００５８】
【化１１】
（ＶＩａ） （ＶＩｂ）
【００５９】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により環内に−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−を含有する３〜７員環を形成する。故に、本発明の代表的な化合物は、例えば、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成する場合には以下の構造式（ＶＩＩａ）、ならびにＲ４ａおよびＲ４ｂがそれらの結合している炭素原子と一緒になって環「Ｂ」を形成する場合には構造式（ＶＩＩｂ）を含み、ここで、環「Ｂ」は所望により−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−を含有する。
【００６０】
【化１２】
（ＶＩＩａ） （ＶＩＩｂ）
【００６１】
本発明の別の実施態様において、Ｈｅｔは以下の構造式（ＶＩＩＩａ）−（ＶＩＩＩｃ）において例示されている３個のオキサジアゾールのうちの１個であり、ここで、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。
【００６２】
【化１３】
（ＶＩＩＩａ） （ＶＩＩＩｂ） （ＶＩＩＩｃ）
【００６３】
本発明の別の実施態様において、Ｒ６は各場合において独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、およびｎは０〜３を含む。故に、本発明の代表的な化合物は、例えば、以下の構造式（ＩＸａ〜ＩＸｈ）を含み、ここで、Ｒ６は独立して、ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジンコアの２、５および６位の全ての可能な組み合わせを占める：
【００６４】
【化１４】
（ＩＸａ） （ＩＸｂ） （ＩＸｃ） （ＩＸｄ）
【化１５】
（ＩＸｅ） （ＩＸｆ） （ＩＸｇ） （ＩＸｈ）
【００６５】
本発明の別の実施態様において、Ａｒはフェニルもしくはピリジルであり、Ｒ７は各場合において独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、アルキルスルホニルまたは置換アルキルスルホニルであり、ならびにｏは０〜３を含む。故に、本発明の代表的な化合物は、例えば、Ａｒがフェニルである場合には以下の構造式（Ｘａ）、ならびにＡｒがピリジルである場合には構造式（Ｘｂ）を含む。
【００６６】
【化１６】
（Ｘａ） （Ｘｂ）
【００６７】
本発明の化合物は：
［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１１−１）；
［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１１−２）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−フェニル−エチル］−アミン（実施例１１−３）；
［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１１−４）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブチル］−アミン（実施例１１−５）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン（実施例１１−６）；
【００６８】
（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１１−７）；
（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１１−８）；
［２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−（Ｒ）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１１−９）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン（実施例１１−１０）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例１１−１１）；
［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロプロピル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１１−１２）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロプロピル］−アミン（実施例１１−１３）；
［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロプロピル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１１−１４）；
【００６９】
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン（実施例１１−１５）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロプロピル］−アミン（実施例１１−１６）；
［２−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−（Ｒ）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１１−１７）；
［３−（６−ジメチルアミノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［３−メチル−（Ｒ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブチル］−アミン（実施例１１−１８）；
３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−７−［（Ｓ）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例１１−１９）；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例１１−２０）；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン（実施例１１−２１）；
【００７０】
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブチル］−アミン（実施例１１−２２）；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［３−メチル−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブチル］−アミン（実施例１１−２３）；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−メチル−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン（実施例１１−２４）；
ベンジル−［３−（６−ジメチルアミノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン（実施例１１−２５）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例１１−２６）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−メチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン（実施例１２−１）；
ベンジル−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン（実施例１２−２）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［２，２，２−トリフルオロ−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−エチル］−アミン（実施例１２−３）；
【００７１】
［２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１２−４）；
［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１２−５）；
［２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−（Ｓ）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１２−６）；
［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−（Ｓ）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１２−７）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−メチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン（実施例１２−８）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−プロピル］−アミン（実施例１２−９）；
［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−プロピル］−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１２−１０）；
【００７２】
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−プロピル］−アミン（実施例１２−１１）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブチル］−アミン（実施例１３−１）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［２，２，２−トリフルオロ−（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−エチル］−アミン（実施例１３−２）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン（実施例１３−３）；
［３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［２，２，２−トリフルオロ−（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−エチル］−アミン（実施例１３−４）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン（実施例１３−５）；
［３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン（実施例１３−６）；
【００７３】
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン（実施例１３−７）；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［２，２，２−トリフルオロ−（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−エチル］−アミン（実施例１３−８）；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［２，２，２−トリフルオロ−（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−エチル］−アミン（実施例１３−９）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例１４−１）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例１４−２）；
３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−７−［（Ｓ）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例１４−３）；
［３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例１４−４）；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２−メトキシ−エチル）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン（実施例１５−１）；
【００７４】
（５−｛２，５−ジメチル−７−［（Ｓ）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン（実施例１５−２）；
［３−（６−ジメチルアミノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２−メトキシ−エチル）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン（実施例１５−３）；
［３−（４−エトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２−メトキシ−エチル）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン（実施例１５−４）；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２−メトキシ−エチル）−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例１６−１）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミン（実施例１７−１）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−プロピル］−アミン（実施例１７−２）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−プロピル］−アミン（実施例１７−３）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−メチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミン（実施例１７−４）；
［（Ｒ）−２−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１８−１）；
【００７５】
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミン（実施例１８−２）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−エチル］−アミン（実施例１９−１）；
エチル−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン（実施例２０−１）；
３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−７−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例２０−２）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−プロピル）−アミン（実施例２１−１）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピル］−アミン（実施例２２−１）；
【００７６】
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−メチル−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−アミン（実施例２３−１）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−アミン（実施例２３−２）；
［３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例２４−１）；
［３−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例２４−２）；
［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例２４−３）；
［３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例２４−４）；
［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例２４−５）；および
［３−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例２４−６）：
を含む。
【００７７】
本発明の別の実施態様において、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例１４−１）の多形相が報告される。多形相１は、約１０８．３℃で著しい吸熱ピークを示し、および図１に示されるような粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。図１に示されるような多形相１の粉末Ｘ線回折パターンは、以下：６．７２１、１１．７５７、１３．３２３、１８．２２２、２１．４２６および２１．９７４の１個または複数の位置において顕著なピーク（２θ角度（±０．１５°の２θ）で示される）を示す。より具体的には、かかる特徴的なピークは、１１．７５７および２１．９７４で、ならびにさらには、６．７２１で、ならびにさらには、１３．３２３、１８．２２２および２１．４２６で示される。多形相２は図６に示されるように約１１５．１℃で顕著な吸熱ピークを示し、ならびに図４に示されるようなピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【００７８】
別の実施態様において、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンは、１個または複数の他の結晶、溶媒和物、非晶質または他の形態と多形相１との組成物または混合物である。より具体的には、組成物は、微量から最高１００％までの多形相１を含有してもよく、またはその間の任意の量を含有してもよい。例えば、組成物は、組成物中の［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの全量に基づいて、０．１重量％、０．５重量％、１重量％、２重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％または５０重量％未満の多形相１を含有してもよい。或いは、組成物は、組成物中の［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの全量に基づいて、少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％または９９．９重量％の多形相１を含有してもよい。
【００７９】
別の実施態様において、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンは、１個または複数の他の結晶、溶媒和物、非晶質または他の形態と多形相２との組成物または混合物である。より具体的には、組成物は、微量から最高１００％までの多形相２を含有してもよく、またはその間の任意の量を含有してもよい。例えば、組成物は、組成物中の［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの全量に基づいて、０．１重量％、０．５重量％、１重量％、２重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％または５０重量％未満の多形相２を含有してもよい。或いは、組成物は、組成物中の［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの全量に基づいて、少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％または９９．９重量％の多形相２を含有してもよい。
【００８０】
一般的に、本発明の化合物は遊離塩基として利用されてもよい。或いは、本発明の化合物は、酸付加塩の形態にて用いられてもよい。本発明の遊離塩基アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野においてよく知られている方法により調製されてもよく、ならびに有機酸および無機酸から形成されてもよい。適当な有機酸は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸およびベンゼンスルホン酸を含む。適当な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸を含む。故に、構造式（Ｉ）の「医薬上許容される塩」なる用語はいずれかのおよび全ての許容される塩形態を包含することが意図される。
【００８１】
一般的に、構造式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている有機合成技法および実施例に示される代表的な方法に従って形成されてもよい。例えば、一般的に、構造式（Ｉ）の合成は、以下の反応スキーム１から反応スキーム６に従って進行してもよい。該スキームは説明のために提供されるものであり、これらに限定されない。
【００８２】
反応スキーム１
【化１７】
【００８３】
無水条件下、７−クロロ−ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジンａとアミノ酸エステルとの反応により、アミノ酸エステルｂを得る。無水条件下、化合物ｂとＮａＨおよび置換アミドオキシムとの反応により、５−イル−［１，２，４］オキサジアゾール化合物ｃを得る。
【００８４】
反応スキーム２
【化１８】
【００８５】
無水条件下、７−クロロ−ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジンａとアミノ酸エステルとの反応により、アミノ酸エステルｂを得る。ＬｉＯＨの存在下、化合物ｂを脱エステル化し、アミノ酸ｂ’を得る。ＤＩＣおよびＨＯＢＴの存在下、化合物ｂ’とアミドオキシムとの反応により、化合物ｂ’’を得、高温でピリジン中のインキュベーションにより該化合物を閉環させ、５−イル−［１，２，４］オキサジアゾール化合物ｃを得る。
【００８６】
反応スキーム３
【化１９】
【００８７】
７−クロロ−ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジンａとアミノ酸との反応により、アミノ酸ｂ’を得る。ＤＩＣおよびＨＯＢＴの存在下、化合物ｂ’とアミドオキシムとの反応により、化合物ｂ’’を得、高温でピリジン中のインキュベーションにより該化合物を閉環させ、５−イル−［１，２，４］オキサジアゾール化合物ｃを得る。
【００８８】
反応スキーム４
【化２０】
【００８９】
７−クロロ−ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジンａと置換アミンとの反応により、化合物ｄを得、これをブロモエステルと反応させてアミノ酸エステルｂを得る。ＮａＨの存在下、化合物ｂとアミドオキシムを反応させて、５−イル−［１，２，４］オキサジアゾール化合物ｃを得る。
【００９０】
反応スキーム５
【化２１】
【００９１】
アセトニトリル中、７−クロロ−ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジンａとアミノールおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ）との反応により、アミノールｅを得、ＴＥＡの存在下、塩化ｐ−トルエンスルホニルによりこれをメシレートとでき、化合物ｆを得る。シアノ基を化合物ｆに導入でき、化合物ｇを得、これをヒドロキシルアミンと反応させて、化合物ｈを得る。ＤＭＡ−ＤＭＡの存在下、化合物ｈを閉環させ、３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール化合物ｉを得る。
【００９２】
反応スキーム６
【化２２】
【００９３】
７−クロロ−ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジンアミノ酸エステルｂとヒドラジンとの反応により化合物ｊを得、次いで、ギ酸エチルと反応させることにより化合物ｋを得、次いで、ＴｓＣｌおよびＤＢＵを用いて閉環させることにより、５−イル−［１，３，４］オキサジアゾール化合物ｌを得る。
【００９４】
反応スキーム７
【化２３】
【００９５】
鈴木反応条件下、３−ブロモ−７−アミノ−ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジンアミノ酸エステルｍとアリールボロン酸との反応により、３−アリール−７−アミノ−ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジンアミノ酸エステルｂを得、これをＮａＨおよび置換アミドオキシムと反応させることにより、化合物ｃを得る。
【００９６】
ＣＲＦ受容体アンタゴニストとしての化合物の有効性は、様々なアッセイ方法により測定されてもよい。本発明のＣＲＦアンタゴニストは、ＣＲＦとその受容体の特異的結合を阻害する能力およびＣＲＦに関連する活性を拮抗する能力を有してもよい。構造式（Ｉ）の化合物は、ＣＲＦアンタゴニストとしての活性について、ＤｅＳｏｕｚａら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ７：８８，１９８７）およびＢａｔｔａｇｌｉａら（Ｓｙｎａｐｓｅ １：５７２，１９８７）により開示されたアッセイを含む（がこれらに限定されない）、１個または複数のこの目的のために一般的に許容されるアッセイにより、評価されてもよい。上記したように、本発明のＣＲＦアンタゴニストは、ＣＲＦ受容体親和性を示す化合物を含む。ＣＲＦ受容体親和性は、放射標識されたＣＲＦ（例えば、［１２５Ｉ］チロシン−ＣＦＲ）とその受容体（例えば、ラット大脳皮質膜から調製された受容体）の結合を阻害する化合物の能力を測定する結合研究により測定されてもよい。ＤｅＳｏｕｚａら（ｓｕｐｒａ，１９８７）により記載された放射性リガンド結合アッセイは、ＣＲＦ受容体に対する化合物の親和性を測定するためのアッセイを提供する。典型的に、かかる活性は、受容体からの放射標識リガンドの５０％を置換するのに必要な化合物の濃度としてＩＣ５０から算出され、ならびに以下の等式：
【数１】
［ここで、Ｌは放射性リガンドであり、およびＫＤは受容体に対する放射性リガンドの親和性である］
により算出された「Ｋｉ」値として報告される（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）。
【００９７】
ＣＲＦ受容体結合の阻害に加えて、化合物のＣＲＦ受容体アンタゴニスト活性は、ＣＲＦに関連する活性を拮抗する化合物の能力により定められてもよい。例えば、ＣＲＦは、アデニル酸シクラーゼ活性を含む様々な生化学的過程を刺激することが知られている。それ故に、化合物は、ＣＲＦに刺激されたアデニル酸シクラーゼ活性を拮抗するそれらの能力により、例えば、ｃＡＭＰレベルを測定することにより、ＣＲＦアンタゴニストとして評価されてもよい。Ｂａｔｔａｇｌｉａら（ｓｕｐｒａ，１９８７）により記載されたＣＲＦに刺激されたアデニル酸シクラーゼ活性アッセイは、ＣＲＦ活性を拮抗する化合物の能力を測定するためのアッセイを提供する。従って、ＣＲＦ受容体アンタゴニスト活性は、一般的に、ｃＡＭＰスクリーニングプロトコル（例えば、Ｂａｔｔａｇｌｉａ（ｓｕｐｒａ，１９８７）により記載されたもの）に従った初期結合アッセイ（例えば、ＤｅＳｏｕｚａ（ｓｕｐｒａ，１９８７）により記載されたもの）を含むアッセイ技法により測定されてもよい。
【００９８】
ＣＲＦ受容体結合親和性に関して、本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、１０μＭ未満のＫｉを有してもよい。本発明の一の実施態様において、ＣＲＦ受容体アンタゴニストは、１μＭ未満のＫｉを有し、および別の一の実施態様において、Ｋｉは０．２５μＭ（すなわち、２５０ｎＭ）未満である。以下により詳細に示されるように、Ｋｉ値は、実施例２５に記載の方法によりアッセイされてもよい。０．１０μＭ（すなわち、１００ｎＭ）未満のＫｉを有する本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、実施例１１−１、１１−２、１１−３、１１−４、１１−５、１１−６、１１−９、１１−１０、１１−１１、１１−１３、１１−１７、１１−１８、１１−２０、１１−２３、１１−２６、１２−１、１２−２、１２−３、１２−４、１２−５、１２−９、１２−１０、１２−１１、１３−１、１３−２、１３−３、１３−４、１３−５、１３−６、１３−７、１３−８、１３−９、１４−１、１４−２、１４−３、１４−４、１５−１、１７−１、１７−２、１７−３、１８−１、１８−２、１９−１、２０−１、２０−２、２１−１、２２−１、２３−２、２４−１、２４−２、２４−４および２４−６を含む。
【００９９】
本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、ＣＲＦ受容体部位において活性を示してもよく、ならびに内分泌、精神および神経障害もしくは疾患を含む多種多様な障害もしくは疾患の処置用の治療物質として使用されてもよい。より具体的には、本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、ＣＲＦの分泌過多に起因する生理学的状態または障害の処置において有用であってもよい。ＣＲＦは、ストレスに対する内分泌応答、行動応答および自動応答を活性化および協調する重要な神経伝達物質と考えられているので、本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、精神神経疾患の処置において有用であってもよい。本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストにより処置可能であり得る神経精神障害は、情動障害、例えば、鬱；不安−関連障害、例えば、全般性不安障害、パニック障害、強迫神経障害、異常攻撃、心臓血管異常、例えば、不安定アンギナおよび反応性高血圧；ならびに摂食障害、例えば、拒食症、過食症および過敏性腸症候群を含む。ＣＲＦアンタゴニストは、脳卒中だけでなく様々な疾患状態に付随するストレス誘導性免疫抑制の処置において有用であってもよい。本発明のＣＲＦアンタゴニストの他の使用は、炎症状態（例えば、関節リウマチ、ブドウ膜炎、喘息、炎症性腸疾患および胃腸の運動性）、疼痛、クッシング病、点頭痙攣、癲癇ならびに幼児と成人の両方における他の発作、ならびに様々な物質乱用および禁断症状（アルコール依存症を含む）の処置を含む。
【０１００】
本発明の文脈において、本明細書中用いられる適応症を説明する以下の用語は、米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）刊行の診断統計マニュアル（ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，１０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＩＣＤ−１０）に従って分類される。本明細書中記載した障害の様々なサブタイプは本発明の一部として熟慮される。以下に記載の疾患の後ろに括弧書きした数字はＤＳＭ−ＩＶの分類コードを示す。
【０１０１】
本発明の文脈において、用語「精神障害」は：
妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）のサブタイプを含む統合失調症；統合失調症障害（２９５．４０）；双極型および鬱型のサブタイプを含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；色情妄想型、誇大妄想型、嫉妬妄想型、被害妄想型、身体的妄想型、混合型および非特定型のサブタイプを含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神障害（２９８．８）；共有精神障害（２９７．３）；妄想型および幻覚型のサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神障害；妄想型（２９３．８１）および幻覚型（２９３．８２）のサブタイプを含む物質誘導性精神障害；ならびに特定不能の精神障害（２９８．９）：
を含む。
【０１０２】
その塩および医薬上許容される溶媒和物を含む本発明の化合物は、以下の障害：
大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁病エピソードを含む鬱および気分障害；大抑鬱障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の抑鬱障害（３１１）を含む抑鬱障害；双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害（大鬱病エピソードおよび軽躁病エピソードの反復）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；一般的健康状態（２９３．８３）（抑鬱特徴、大抑鬱様エピソード、躁病特徴および混合特徴を有するサブタイプを含む）に起因する気分障害；物質誘導性気分障害（抑鬱特徴、躁病特徴および混合特徴を有するサブタイプを含む）；および特定不能の気分障害（２９６．９０）を含む他の気分障害：
社会不安障害を含む不安障害；パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症（３００．２２）；動物型、自然環境型、血液−注射−損傷型、状況型および他の型のサブタイプを含む特異的恐怖症（３００．２９）；社会恐怖症（３００．２３）、強迫神経障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害および特定不能の不安障害（３００．００）：
【０１０３】
物質使用障害、例えば、物質依存症、物質渇望および物質乱用；物質誘導性障害、例えば、物質中毒、物質禁断症状、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘症障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性機能障害、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性認知障害（フラッシュバック）；アルコール関連障害、例えば、アルコール依存症（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール禁断症状（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール禁断症状せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘症障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性機能障害、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害、例えば、アンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン禁断症状（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性機能障害、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）；カフェイン関連障害、例えば、カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）；大麻関連障害、例えば、大麻依存症（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）；コカイン関連障害、例えば、コカイン依存症（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン禁断症状（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性機能障害、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）；幻覚剤関連障害、例えば、幻覚剤依存症（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性認知障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）；吸入抗原関連障害、例えば、吸入抗原依存症（３０４．６０）、吸入抗原乱用（３０５．９０）、吸入抗原中毒（２９２．８９）、吸入抗原中毒せん妄、吸入抗原誘導性持続性認知症、吸入抗原誘導性精神障害、吸入抗原誘導性気分障害、吸入抗原誘導性不安障害および特定不能の吸入抗原関連障害（２９２．９）；ニコチン関連障害、例えば、ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン禁断症状（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）；オピオイド関連障害、例えば、オピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド禁断症状（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性機能障害、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害、例えば、フェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）；鎮静剤−、催眠剤−または抗不安剤−関連障害、例えば、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤依存症（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤禁断症状（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤禁断症状せん妄、鎮静剤−、催眠剤−または抗不安剤−持続性認知症、鎮静剤−、催眠剤−または抗不安剤−持続性健忘症障害、鎮静剤−、催眠剤−または抗不安剤誘導性精神障害、鎮静剤−、催眠剤−または抗不安剤誘導性気分障害、鎮静剤−、催眠剤−または抗不安剤誘導性不安障害鎮静剤−、催眠剤−または抗不安剤誘導性性機能障害、鎮静剤−、催眠剤−または抗不安剤誘導性睡眠障害、ならびに特定不能の鎮静剤−、催眠剤−または抗不安剤−関連障害（２９２．９）；各種物質関連障害、例えば、各種物質依存症（３０４．８０）；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入抗原および亜酸化窒素のごとき他の（または未知の）物質関連障害；を含む物質関連障害：
【０１０４】
睡眠異常のごとき一次性睡眠障害、例えば、一次性不眠（３０７．４２）、一次性睡眠過剰（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動のごとき一次性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠時驚愕障害（３０７．４６）、夢遊障害（３０７．４６）および特定不能の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する睡眠過剰（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害；ならびに不眠症型、睡眠過剰型、睡眠時異常行動型および混合型のサブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；を含む睡眠障害：
【０１０５】
摂食障害、例えば、制限型および過食／瀉下型のサブタイプを含む拒食症（３０７．１）；瀉下型および非瀉下型のサブタイプを含む神経性大食症（３０７．５１）；肥満；強迫性摂食障害；ならびに特定不能の摂食障害（３０７．５０）：
【０１０６】
自閉性障害（２９９．００）；注意力欠如／過活動性障害混合型（３１４．０１）、注意力欠如／過活動性障害不注意優性型（３１４．００）、注意力欠如／過活動性障害過活動衝動型（３１４．０１）および特定不能の注意力欠如／過活動性障害（３１４．９）のサブタイプを含む注意力欠如／過活動性障害；運動過多性障害；破壊的行動障害、例えば、小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および非特定の発症型（３１２．８９）のサブタイプを含む行為障害、反抗的行為障害（３１３．８１）および特定不能の破壊的行動障害；ならびにチック障害、例えば、トゥレット障害（３０７．２３）：
【０１０７】
偏執性人格障害（３０１．０）、統合失調症性人格障害（３０１．２０）、統合失調症性人格障害（３０１、２２）、反社会的人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１、８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１、８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫神経性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）のサブタイプを含む人格障害：
【０１０８】
他の疾患における認識機能障害、例えば、アルツハイマー病のごとき認識機能障害に付随する統合失調症、双極性障害、鬱、他の精神障害および精神状態の処置を含む認識力の強化：ならびに
【０１０９】
性的衝動障害、例えば、性的衝動低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；特定不能の性機能障害（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦症（Ｆｒｏｔｔｅｕｒｉｓｍ）（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、のぞき見（３０２．８２）および特定不能の性的倒錯（３０２．９）；性同一性障害、例えば、小児期の性同一性障害（３０２．６）および青年期または成人の性同一性障害（３０２．８５）；ならびに特定不能の性的障害（３０２．９）；を含む性機能障害：
の処置において用いられてもよい。
【０１１０】
本明細書中記載した障害の様々な形態および派生形態の全ては、本発明の一部として熟慮される。
【０１１１】
「処置」は、関連する状態に適切である場合には、予防を含む。
【０１１２】
本発明の別の実施態様において、１個または複数のＣＲＦ受容体アンタゴニストを含有する医薬組成物が開示される。投与目的のために、本発明の化合物は医薬組成物として処方されてもよい。本発明の医薬組成物は、医薬上有効量の本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニスト（すなわち、構造式（Ｉ）の化合物）および医薬上許容される担体または希釈剤を含有する。故に、ＣＲＦ受容体アンタゴニストは、特定の障害を処置するのに有効な量で組成物中に存在する。本発明の一の実施態様において、本発明の医薬組成物は、投与経路に応じて、１用量あたり０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの量でＣＲＦ受容体アンタゴニストを含有してもよい。別の実施態様において、該用量は１ｍｇ〜６０ｍｇであってもよい。他の実施態様において、該用量は、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇであってもよい。適切な濃度および用量は、当業者により容易に決定され得る。
【０１１３】
医薬上許容される担体および／または希釈剤は当業者によく知られている。液体溶液として処方される組成物用として許容される担体および／または希釈剤は食塩水および滅菌水を含み、ならびに所望により抗酸化剤、バッファー、静菌剤および他の一般的な添加剤を含有してもよい。組成物は、丸剤、カプセル剤、顆粒剤または錠剤として処方され得、ＣＲＦ受容体アンタゴニストに加えて、希釈剤、拡散剤および界面活性剤、結合剤および滑沢剤を含有する。当業者は、適切な様式で、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９０に記載のごとき許容される薬務に従って、さらにＣＲＦ受容体アンタゴニストを処方してもよい。
【０１１４】
加えて、本発明の文脈にはプロドラッグも含まれる。プロドラッグは、患者に投与される場合にインビボで構造式（Ｉ）の化合物を放出する、任意の共有結合した担体である。一般的に、プロドラッグは、所定の操作またはインビボのいずれかにより修飾が切断されて親化合物を生じるような方法で官能基を修飾することにより、調製される。
【０１１５】
立体異性体に関して、構造式（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有してもよく、ならびにラセミ化合物、ラセミ混合物として、および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してもよい。全てのかかる異性体形態は、その混合物を含めて、本発明に包含される。さらに、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形態の幾つかは多形相として存在し、それらは本発明に含まれる。加えて、構造式（Ｉ）の化合物の幾つかは、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成してもよい。かかる溶媒和物も同様に本発明の範囲内に含まれる。
【０１１６】
別の実施態様において、本発明は、内分泌、精神および神経障害もしくは疾患を含む様々な障害もしくは疾患の処置方法を提供する。かかる方法は、障害もしくは疾患を治療するのに十分な量で本発明の化合物を哺乳類（例えば、ヒト）に投与することを含む。かかる方法は、医薬上有効量の本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストを含有する医薬組成物の全身投与を含む。本明細書中用いられる全身投与は、経口および非経口の投与方法を含む。経口投与に適するＣＲＦ受容体アンタゴニストの医薬組成物は、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤ならびに液体、シロップ、懸濁液およびエマルジョンを含む。これらの組成物は、香料、防腐剤、懸濁化剤、増稠剤および乳化剤ならびに他の医薬上許容される添加剤を含有してもよい。非経口投与用の本発明の化合物は、水性注入用溶液中で調製され得、該溶液は、ＣＲＦ受容体アンタゴニストに加えて、バッファー、抗酸化剤、静菌剤および該溶液中で一般的に使用される添加剤を含有してもよい。
【０１１７】
別の実施態様において、本発明は、放射性もしくは非放射性医薬物質を用いることにより、体内の特定部位の可視化診断を可能にする。本発明の化合物の使用は、患者の生理学的評価、機能的評価または生物学的評価を提供してもよく、或いは疾患または病変の検出および評価を提供してもよい。放射性医薬は、シンチグラフィー、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、コンピューター断層撮影（ＣＴ）および単一光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）において利用される。かかる適用のために、放射性同位体として、１２３Ｉ（ＰＥＴ）、１２５Ｉ（ＳＰＥＣＴ）および１３１Ｉを含むヨウ素（Ｉ）、９９Ｔｃ（ＰＥＴ）を含むテクネチウム（Ｔｃ）、３１Ｐおよび３２Ｐを含むリン（Ｐ）、５１Ｃｒを含むクロム（Ｃｒ）、１１Ｃを含む炭素（Ｃ）、１８Ｆを含むフッ素（Ｆ）、２０１Ｔｌを含むタリウム（Ｔｌ）のごとき元素、ならびに陽電子および電離放射線の放射体などが包含される。非放射性医薬は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、蛍光透視法および超音波に利用される。かかる適用のために、放射性同位体として、１５３Ｇｄを含むガドリニウム（Ｇｄ）、鉄（Ｆｅ）、バリウム（Ｂａ）、マンガン（Ｍｎ）およびタリウム（Ｔｌ）のごとき元素が包含される。かかる構成要素は、混合物中の特定の標的部位を同定するために有用であり、また混合物中の分子を標識するのに有用である。
【０１１８】
以下の実施例は説明のために提供されるものであり、本発明を限定するものではない。
【０１１９】
本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストを実施例に開示した方法により調製してもよい。実施例２５は、受容体への結合親和力の測定方法を提供し、および実施例２６は、ＣＲＦに刺激されたアデニル酸シクラーゼ活性に関する本発明の化合物のスクリーニングアッセイを開示している。
【０１２０】
省略形：
ＡｃＣＮ，ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＣＮ：アセトニトリル
ＤＢＵ：ジアミノ酪酸
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＵ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル尿素
ＤＭＡ−ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＥＡＡ：アセト酢酸エチル
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭＤＡ：マロンジアルデヒドビス−ジメチルアセタール
ＭｓＣｌ：塩化メタンスルホニル
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
Ｐｄ−Ｃ：炭素担持パラジウム（１０％）
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴｏｓＭＩＣ：トシルメチルイソシアニド
ＴｓＣｌ：塩化ｐ−トルエンスルホニル
ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
調製用ＨＰＬＣ−ＭＳ
Ｇｉｌｓｏｎ ２１５ オートサンプラー／フラクションコレクター、ＵＶ検出器およびＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＡＱＡ Ｓｉｎｇｌｅ ＱＵＡＤ質量検出器（エレクトロスプレー）装着のＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ−ＭＳ；
ＨＰＬＣカラム：ＢＨＫ ＯＤＳ−Ｏ／Ｂ、５μ、３０×７５ｍｍ
ＨＰＬＣ勾配：３５ｍＬ／分、７分にわたり水中１０％のアセトニトリル〜１００％のアセトニトリル、１００％のアセトニトリルで３分間維持
分析手法１−−高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ＭＳ）
プラットフォーム：ＨＰ １１００シリーズ：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０ｎＭおよび２５４ｎＭ）、ＭＳ検出器（エレクトロスプレー）装着；
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＳｙｎｅｒｇｉＭＡＸ−ＲＰ、４ミクロン、２×５０ｍｍ；
移動相：Ａ＝水、０．０２５％のＴＦＡ；Ｂ＝アセトニトリル、０．０２５％のＴＦＡ；
流速：１．０ｍＬ／分；
勾配：１３分にわたり５％のＢ／９５％のＡ〜９５％のＢ／５％のＡ、次いで、２．５分間保持；
分析手法２−−超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）
プラットフォーム：Ｂｅｒｇｅｒ ＦＣＭ１２００ ＳＦＣポンプ、Ａｇｉｌｅｎｔダイオードアレイ検出器、Ａｇｉｌｅｎｔモデル２２０マイクロプレートオートサンプラー、Ａｇｉｌｅｎｔモデル１９４６ＭＳＤ（ＡＰＣＩインターフェース）；
カラム：Ｂｅｒｇｅｒピリジン６０Ａ、４ミクロン、３×１５０ｍｍ；
溶媒：ＳＦＣグレードＣＯ２、Ｏｐｔｉｍａグレードメタノールならびに１．５％の水および０．０２５％のエタンスルホン酸；
流速：４．０ｍＬ／分、１２０Ｂａｒの背圧；
勾配：２．４分にわたり５〜５５％のメタノール／ＣＯ２
分析手法３−−分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）
プラットフォーム：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０ｎＭおよび２５４ｎＭ）、およびＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）装着のＨＰ１１００シリーズ；
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ３×２５０ｍｍ；
溶媒Ａ：０．０２５％のＴＦＡを含む水
溶媒Ｂ：０．０２５％のＴＦＡを含むアセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／分；
勾配：１．５５分間５％のＢ、次いで、４６分間１０〜９０％のＢ（全４７．５５分）
分析手法４−−分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）
プラットフォーム：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０ｎＭおよび２５４ｎＭ）およびＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）装着のＨＰ／Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｙｍａｘ ＲＰ ２．０×５０ｍｍ；
流速：１．０ｍＬ／分；
溶媒Ａ：水中０．０５％のＴＦＡ
溶媒 Ｂ：アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ
勾配：０．２５分間５％のＢ、次いで、０．２５〜２．２５分まで５％のＢ〜９０％のＢ、次いで、２．２５〜３．２５分まで９０％のＢ
【実施例】
【０１２１】
実施例１
試薬［５−（７−クロロ−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−メチル−ピリジン−２−イル］−ジメチル−アミンの合成
【化２４】
【０１２２】
工程１Ａ：
アセトニトリル（１Ｌ）および水（２００ｍＬ）中の２−アミノ−４−ピコリン（３３ｇ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（５７ｇ）、ホルムアルデヒド（３７％の水溶液，２４０ｍＬ）の混合物へ、０℃で２時間かけて、酢酸（６０ｍＬ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で７日間攪拌し、次いで、減圧濃縮した。残りを固体ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、次いで、ヘキサンで抽出した（３×７００ｍＬ）。合わせた抽出物を１Ｎの水性ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、減圧下で蒸発させ、２−ジメチルアミノ−４−メチルピリジンを無色油状物（化合物１ａ，３６ｇ，８８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ １３７（ＭＨ＋）．
【０１２３】
工程１Ｂ：
０℃で０．５時間、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の臭素（１３ｍＬ）の溶液を滴下することにより、ＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（４００ｍＬ）中の化合物１ａ（３２ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（３０ｇ）の混合物を処理した。得られた淡茶色懸濁液を０℃で０．５時間攪拌した。生成物をヘキサンで抽出し（２×６００ｍＬ）、次いで、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、減圧蒸発した。粗生成物を、１：５の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−２−ジメチルアミノ−４−メチルピリジンを黄褐色固体（化合物１ｂ，７８％の収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２１６（ＭＨ＋）．
【０１２４】
工程１Ｃ：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のマグネシウム（１１．３ｇ）の懸濁液へ、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の工程１Ｂから得た化合物１ｂ（４８．５ｇ）の溶液の４分の１量を加えた。軽く加熱しながら、１，２−ジブロモエタンを５滴加えることで、反応を開始した。反応の開始後、１０ｍＬのＴＨＦを加えた。化合物１ｂの残りの溶液を滴下して加え、穏やかな還流を維持した。添加完了後、混合物を室温で０．５時間攪拌し、その後、ＤＭＦ（１．５当量）を０℃で徐々に注入した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。生成物をエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、減圧濃縮した。生成物を１：５の酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−ジメチルアミノ−４−メチル−５−ホルミルピリジンを黄褐色固体（化合物１ｃ，７７％の収率）として得た。分析用試料をエーテル／ヘキサンからの結晶化により得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５７（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，６Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ １６５（ＭＨ＋）．
【０１２５】
工程１Ｄ：
−５０℃で、ＤＭＥ（７０ｍＬ）中のｔＢｕＯＫ（１２．５ｇ）の懸濁液中へ、ＤＭＥ（７０ｍＬ）中のＴｏｓＭＩＣ（１５．６ｇ）の溶液を滴下して加えた。茶色溶液を−５０℃で１０分間攪拌し、その後、ＤＭＥ（７０ｍＬ）中の化合物１ｃ（１１ｇ）の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を−５０℃で０．５時間攪拌し、次いで、メタノール（７０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を１時間加熱還流し、次いで、溶媒を蒸発させ、次いで、酢酸エチル−水で分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、酢酸エチルを用いてシリカゲルパッドから濾過した。この作業により、２−ジメチルアミノ−４−メチル−５−（シアノメチル）ピリジンを黄色固体（化合物１ｄ，９．５ｇ，８０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ １７６（ＭＨ＋）
【０１２６】
工程１Ｅ：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１ｄ（４０ｇ，０．２３ｍｏｌ）およびＮａＨ（２．５当量）の懸濁液中へ、約５ｍＬの酢酸エチルを加えた。発熱反応が開始し、および水素が勢いよく放出するまで、混合物を室温で攪拌した。次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）を滴下して加え、穏やかな還流を維持した。混合物を室温で２時間攪拌し、その後、水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機相を分け、次いで、水相をエチルエーテルで数回洗浄した。次いで、水相を酢酸で酸性化し、次いで、生成物を酢酸エチル（５×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮により、ケト体１−シアノ−１−（６−ジメチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル）アセトンおよび３−ヒドロキシ−ブタ−２−エンニトリルエノール体（化合物１ｅ）を茶色固体（４０ｇ，８０％の収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：エノールおよびケトン体の１：１の混合物、２．２４（ｓ，１．５×３Ｈ），２．３２（ｓ，０．５×３Ｈ），２．８８（ｓ，０．５×６Ｈ），３．０９（ｓ，０．５×６Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，０．５×１Ｈ），４．６２（ｓ，０．５×１Ｈ），６．１３（ｓ，０．５×１Ｈ），６．３５（ｓ，０．５×１Ｈ），７．６０（ｓ，０．５×１Ｈ），８．０５（ｓ，０．５×１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２１８（ＭＨ＋）．
【０１２７】
工程１Ｆ：
エタノール（１５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、化合物１ｅ（３０ｇ）および臭化水素酸ヒドラジン（６２ｇ）の混合物を１時間加熱還流した。エタノールを減圧除去し、次いで、残りを水（５０ｍＬ）で希釈した。水相を固体Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、次いで、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、減圧濃縮し、３−アミノ−４−（６−ジメチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−５−メチルピラゾールを茶色がかった油状物（化合物１ｆ，３０ｇ，９３％の収率，）として得、これをエーテル−ヘキサンから結晶化した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，６Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，３Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２３２（ＭＨ＋）
【０１２８】
工程１Ｇ：
ジオキサン（１００ｍＬ）中、化合物１ｆ（２９．５ｇ）およびアセト酢酸エチル（２．５当量）の溶液を２０時間加熱還流した。懸濁液を冷却し、次いで、エーテル（２００ｍＬ）を加えた。減圧濾過により固体を収集し、および２，５−ジメチル−３−（６−ジメチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを黄褐色固体（化合物１ｇ，２３．５ｇ，６２％の収率）として得た。濾液を減圧濃縮し、次いで、残りを水中（５０ｍＬ）に溶解した。この水相をエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出し、出発物質および不純物を除去した。次いで、生成物をＤＣＭ（５×３００ｍＬ）で抽出し、新たに６ｇ（全収率７８％）の化合物１ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２９８（ＭＨ＋）
【０１２９】
工程１Ｈ：
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の化合物１ｇ（１１ｇ）およびＰＯＣｌ３（２当量）の懸濁液を８時間加熱還流した。反応を氷でクエンチし、次いで、Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化した。生成物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルパッドから濾過し、次いで、減圧濃縮し、［５−（７−クロロ−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−メチル−ピリジン−２−イル］−ジメチル−アミンを黄色がかった固体（化合物１ｈ，１１．５ｇ，９９％の収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，６Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３１６（ＭＨ＋）
【０１３０】
実施例２
試薬（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトニトリルの合成
【化２５】
【０１３１】
工程２：
−３０℃（ドライアイス／アセトン浴）にて、ＤＭＥ（１５０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（４７．３ｇ）の懸濁液中へ、混合物の温度を−３０℃以下に保ちながら、ＤＭＥ（１５０ｍＬ）中のＴｏｓＭＩＣ（５８．８ｇ）の溶液を滴下して加えた。溶液を攪拌し、次いで、１０分間にわたって−６０℃に冷却しておき、その後、反応混合物の温度を−５０℃以下に保ちながら、ＤＭＥ（１５０ｍＬ）中の２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（５０ｇｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を−５０〜−６０℃で１時間攪拌し、次いで、メタノール（２００ｍＬ）を加えた。この混合物を２時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、次いで、酢酸エチルと、酢酸（４０ｍＬ）を加えた水との間で分配した。水相をさらなる酢酸エチルでさらに１回抽出し、次いで、合わせた酢酸エチル相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残りを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離させることにより精製し、２（４８．８ｇ）を得た。
【０１３２】
実施例３
試薬２−クロロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドおよび（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルの合成
【化２６】
【０１３３】
工程３Ａ：
２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（９．５６ｇ）およびＫ２ＣＯ３（２５．３ｇ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）と共に室温で３０分間攪拌した。ヨードメタン（４．０ｍＬ）を加え、反応容器を密封し、次いで、混合物を室温で１６時間攪拌した。３００ｍＬの２：１のヘキサン／酢酸エチルを加え、その後、混合物を水で３回洗浄し、次いで、ブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させて、約５０ｍＬの容量とした。形成した沈殿物を濾過し、次いで、ヘキサンで洗浄し、化合物３ａを黄褐色固体（６．０ｇ）として得た。
【０１３４】
工程３Ｂ：
アセトニトリル化合物３ｂの形成は、ＤＭＥ中でｔ−ＢｕＯＫおよびＴｏｓＭＩＣを用いる工程２の方法に従った。
【０１３５】
実施例４
試薬７−クロロ−３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
【化２７】
【０１３６】
工程４Ａ：
窒素下、室温で、水素化ナトリウム（油中６０％の懸濁液の１２．０ｇ）を、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４−メトキシ−２−メチルフェニルアセトニトリル（３０ｇ）の溶液へ加えた。約２ｍＬの酢酸エチルを加え、次いで、混合物を６６℃の内部温度まで徐々に加熱した。その結果、約１０分後に激しい反応が起こり、そこで、加熱を止めた。一方で、さらなる酢酸エチル（７５ｍＬ）を約２０分間にわたって滴下して加え、還流を維持した。激しい水素放出が観察された。酢酸エチルの添加が終わるまでに、反応混合物を冷却し始め、および混合物を攪拌し、次いで、３時間にわたって冷却しておいた。１５０ｍＬの水を加え、次いで、３００ｍＬのエーテルを加えた。水相をさらに２回エーテルで洗浄した。エーテル抽出物を捨てた。水相を２０ｍＬの濃塩酸（ｐＨ約５）で酸性化し、次いで、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させて、粗ケトニトリル４ａをわずかに琥珀色の油状物（３９ｇ）として得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１３７】
代替的工程４Ａ：
室温で、水素化ナトリウム（油中６０％の懸濁液の３５．４４ｇ，１．４８ｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２Ｌ）中の４−メトキシ−２−メチルフェニルアセトニトリル（１４８．８ｇ，０．９２ｍｏｌ）の溶液へ加えた。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、次いで、混合物を７０．１℃の内部温度まで徐々に加熱した。反応が開始したら、加熱マントルを完全に除去することにより、加熱を直ぐに止めた。ＥｔＯＡｃ（３７４ｍＬ，全４．１４ｍｏｌ）を滴下して加え、還流を維持した。激しい水素放出が観察された。ＥｔＯＡｃ添加が完了した後、反応物を２時間攪拌した。激しく攪拌しながら、水（７５０ｍＬ）を加え、次いで、ヘキサン（７５０ｍＬ）を加え、次いで、水相を分け、次いで、濃ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、減圧濃縮し、４ａを琥珀色油状物（１８３．８ｇ，０．９０ｍｏｌ，９８％，９９％の純度）として得た。
【０１３８】
工程４Ｂ：
粗４ａ（３７．８ｇ）およびヒドラジン一臭化水素酸塩（２３．１ｇ）の混合物を無水エタノール（２２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を約３時間還流した。反応混合物を冷却しておき、次いで、溶媒を蒸発させた。酢酸エチルを加え、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）を加えることにより混合物を中和し、次いで、混合物を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させて、粗化合物４ｂを淡オレンジ色油状物（４５ｇ）として得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１３９】
代替的工程４Ｂ：
化合物４ａ（１８３．８ｇ，０．９ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．０９Ｌ）および水（１０９ｍＬ）中に溶解し、次いで、臭化水素酸ヒドラジン（１１２．３９ｇ，０．９９ｍｏｌ）を加えた。混合物を２．５時間還流し（浴温度９０℃）、その時点でＬＣ／ＭＳモニタリングは反応の完了を示した。反応混合物を冷却しておき、次いで、減圧濃縮し、ＥｔＯＨを除去し、次いで、ＮａＨＣＯ３（９５０ｍＬ，飽和水性）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）間で分配した。水相を分け、次いで、さらにＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機相をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、減圧濃縮し、粗アミノピラゾール４ｂを琥珀色油状物（１６８．８，８０％の純度）として得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１４０】
工程４Ｃ：
アセト酢酸エチル（ＥＡＡ）（２８．４ｍＬ）を、乾燥ジオキサン（１８０ｍＬ）中の４ｂ（４０．２ｇ，０．１８ｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を１１５℃で約２０時間還流し、その間に、ピラゾロピリミジン４ｃが溶液から白色固体として沈殿した。反応混合物を冷却し、次いで、沈殿物を濾過し、次いで、冷エーテルで洗浄した。次いで、沈殿物を減圧乾燥し、２２．５ｇ（０．０７９ｍｏｌ，４２．７％）の化合物４ｃをオフホワイト色固体として得た。
【０１４１】
代替的工程４Ｃ：
アセト酢酸エチル（ＥＡＡ）（２００ｍＬ）を、無水エタノール（５００ｍＬ）および氷酢酸（５００ｍＬ）中の粗４ｂ（１８０ｇ，０．６２ｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を２時間加熱還流し、その間に、ピラゾロピリミジン４ｃ沈殿物が溶液から白色固体として沈殿した。反応混合物を冷却し、次いで、沈殿物を濾過し、次いで、冷エーテルで洗浄した。次いで、沈殿物を減圧乾燥し、１３１ｇ（０．４６ｍｏｌ，７５％）の化合物４ｃをオフホワイト色固体として得た。
【０１４２】
工程４Ｄ：
室温で、オキシ塩化リン（１２ｍＬ）を、無水アセトニトリル（６０ｍＬ）中の４ｃ（１２．１ｇ）の懸濁液へ加えた。混合物を８０℃で３０時間加熱し、その時点で、反応混合物は透明な深紅色溶液だった。反応混合物を３００ｍＬの氷／水中に注ぎ、次いで、反応フラスコを１００ｍＬの酢酸エチルでリンスした。次いで、混合物を攪拌し、次いで、飽和水性炭酸ナトリウムで中和した。中和すると、赤色混合物が黄色となった。相を分け、次いで、水相を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮し、透明な茶色油状物を得た。粗生成物を、２：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物４ｄ（１２．１ｇ，９４％）を透明な黄色油状物として得、これを静置して凝固させた。
【０１４３】
代替的工程４Ｄ：
室温で、無水アセトニトリル（１．２Ｌ）中のピラゾロピリミジン４ｃ（２３５．１ｇ，０．８３ｍｏｌ）の懸濁液へ、オキシ塩化リン（２３２ｍＬ，２．４９ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、次いで、２０時間攪拌し、次いで、冷却しておき、次いで、減圧濃縮し、約１／４の容量とした。攪拌しながら、氷片および水を慎重に加え、全容量を１Ｌとした。氷浴を用いて、およびさらなる氷片を混合物に加えることにより、温度が常に５℃以下であることを確認しながら、ＮａＯＨ（２Ｍ，水性）を用いてｐＨを６−７前後に調節した。得られた冷懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、減圧濃縮し、クロロピリミジン４ｄを赤色蝋状結晶性固体（２５８．３ｇ，９３％の純度）として得、これを直接次工程に用いた。
【０１４４】
この方法により：
４ｅ ２，５−ジメチル−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（２から出発）；
４ｆ ２，５−ジメチル−３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（３ｂから出発）；および
４ｇ ２，５−ジメチル−３−（４−エトキシフェニル）−７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（４−エトキシフェニルアセトニトリルから出発）：
も調製した。
【０１４５】
実施例５
試薬２−（３−ブロモ−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−酪酸メチルエステルの合成
【化２８】
【０１４６】
工程５Ａ：
３−アミノ−５−メチルピラゾール（２０．０ｇ）、アセト酢酸エチル（３２．０ｇ）、酢酸（６ｍＬ）およびジオキサン（１５０ｍＬ）の溶液を１６時間還流した。白色固体が沈殿し、これを濾過により収集した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、５ａ（２９．０ｇ，８６％）を白色固体として得た。
【０１４７】
工程５Ｂ：
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の５ａ（５．０ｇ）の懸濁液へ、トリエチルアミン（８．５０ｍＬ）およびオキシ塩化リン（７．４ｍＬ）を加えた。窒素下、１００℃で２時間、反応物を加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで、水および水性炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に処理した（最終ｐＨ８）。ジクロロメタンを加え、次いで、混合物を水で３回洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮し、暗茶色油状物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の３０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５ｂ（３．８ｇ，７０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：１８２．０（ＭＨ＋）
【０１４８】
工程５Ｃ：
−１０℃で、臭素（０．５１ｍＬ）を、１：１のメタノール／水（４０ｍＬ）中の５ｂ（１．５ｇ）の溶液へ加えた。１０分後、混合物を濾過し、形成された沈殿物を収集した。濾液が透明になるまでフィルターケーキを冷ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥し、５ｃ（３．０ｇ）をオフホワイト色固体として得、これをさらに精製することなく直ぐに用いた。
【０１４９】
工程５Ｄ：
化合物５ｃ（上記調製物）へ、（ＲＳ）２−アミノ酪酸メチル塩酸塩（１．３ｇ）を加え、次いで、アセトニトリル（４０ｍＬ）および４オングストロームモレキュラーシーブを加えた。反応混合物を１１０℃で５時間加熱した。酢酸エチルおよび水性炭酸水素ナトリウムを冷却した反応混合物に加え、次いで、有機相をブラインで３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させて、粗黄色固体を得た。溶離剤として３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５ｄ（８００ｍｇ，２８％）をオフホワイト色固体として得た。
【０１５０】
実施例６
試薬Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジンの合成
【化２９】
【０１５１】
工程６：
室温で、水酸化ナトリウム（５０％水溶液の３９ｇ）を、メタノール（１００ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（３４ｇ）の懸濁液へ加えた。アセトニトリル（２０ｇ）を加え、次いで、混合物を６０℃で１５時間加熱した。混合物を冷却し、次いで、溶媒を蒸発させ、次いで、３００ｍＬのエタノールを残りに加えた。固体を濾過で取り出し、次いで、２００ｍＬのエタノールでリンスし、次いで、濾液を蒸発させて、７５ｍＬの容量とした。得られた沈殿物を濾過により収集し、エタノールでリンスし、次いで、減圧下で乾燥し、アセトアミドオキシム６ａ（１９．５ｇ）を白色固体として得た。
【０１５２】
この方法により：
６ｂ：プロピオンアミドオキシムおよび
６ｃ：ブチルアミドオキシム：
も調製した。
【０１５３】
実施例７
試薬２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジンの合成
【化３０】
【０１５４】
工程７：
室温で、ナトリウムメトキシド溶液（３５．９ｍＬ，メタノール中の２５重量％の溶液）を、メタノール（２００ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（１０．９ｇ）の懸濁液へ加えた。混合物を１０分間攪拌し、次いで、濾過し、次いで、固体をメタノールでリンスした。濾液を氷浴中で冷却および攪拌し、次いで、トリフルオロアセトニトリルガス（１６．７ｇ）を３０分間溶液に通気した。反応混合物を室温に温めておき、次いで、蒸発させて、１００ｍＬの容量とし、次いで、濾過して固体を取り出した。濾液を蒸発させて、粗蝋状固体（１８ｇ）を得た。この一部をクーゲルロール（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ）減圧蒸留によりさらに精製し、化合物７を黄褐色蝋状固体として得た。
【０１５５】
実施例８
試薬（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−酪酸エチルエステルの合成
【化３１】
【０１５６】
工程８Ａ：
（Ｒ）−アルファ−メチルベンジルアミン（１６．０ｇ）を、トルエン（７５ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ酪酸エチル（２４．４ｇ）の溶液へ加えた。ｐ−トルエンスルホン酸水和物（６３０ｍｇ）を加え、次いで、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップにより水を除去しながら混合物を加熱還流した。２時間後、混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、次いで、溶液を水性炭酸水素ナトリウム、次いで、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させて、黄色油状物とした。油状物を減圧蒸留に付し（１０２−１１０℃，ｃａ．５ｍｍのＨｇで収集）、１７．５ｇの化合物８ａを無色油状物として得た。
【０１５７】
工程８Ｂ：
ＤＢＵ（１８．１ｍＬ）を８ａ（１７．４４ｇ）に加え、次いで、茶色混合物を７０℃で１２時間加熱した。冷却した混合物をシリカゲルのプラグに付し、４：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離させ、化合物８ｂ（１４．５ｇ）を黄色油状物として得た。
【０１５８】
工程８Ｃ：
塩酸（７．０ｍＬ，２Ｎ）を、エーテル（１０ｍＬ）中の化合物８ｂ（８００ｍｇ）の溶液へ加えた。混合物を室温で１５時間強力攪拌し、次いで、相を分配した。水相をエーテルで３回洗浄し、次いで、蒸発させて、乾燥させた。残りをトルエンで２回共蒸発させ、次いで、減圧下で乾燥し、化合物８ｃ（４１０ｍｇ）をガムとして得た。
【０１５９】
実施例９
試薬３−アミノ−ペンタン酸メチルエステルの合成
【化３２】
【０１６０】
工程９Ａ：
ベンジルアミン（２．５１ｍＬ）を、メタノール（１０ｍＬ）中のトランス−２−ペンテン酸メチル（２．６２ｇ）の溶液へ加えた。反応容器を密封し、次いで、溶液を８５℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、次いで、残りをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離させることにより、９ａ（２．９ｇ）を黄色油状物として得た。
【０１６１】
工程９Ｂ：
９ａ（２．３ｇ）、チャコール担持２０％の水酸化パラジウム（５３０ｍｇ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ，バルーン）、室温で１７時間攪拌した。反応混合物に窒素を拡散させ、次いで、濾過し、次いで、蒸発させた。残りをＤＣＭ中に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させて、化合物９ｂ（１．７ｇ）を無色油状物として得た。これに約２０％の対応するエチルエステルを混入した。
【０１６２】
実施例１０
試薬（Ｓ）−ノルバリンメチルエステル塩酸塩の合成
【化３３】
【０１６３】
工程１０：
氷浴中、攪拌しながら、塩化アセチル（３．０ｍＬ）をメタノール（６０ｍＬ）に加えた。（Ｓ）−ノルバリン（３．０ｇ）をメタノール溶液へ加え、次いで、混合物を１９時間加熱還流した。冷却した溶液を蒸発させて、乾燥し、次いで、残りをトルエンで３回共蒸発させ、次いで、減圧下で乾燥し、化合物１０（４．３ｇ）を白色固体として得た。
【０１６４】
実施例１１
［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミンの合成
【化３４】
【０１６５】
工程１１Ａ：
（ＲＳ）−メチル−２−アミノ酪酸塩酸塩（０．８１ｇ）を、無水アセトニトリル（４ｍＬ）中の化合物４ｄ（０．８００ｇ）の溶液へ加えた。トリエチルアミン（０．７４ｍＬ）を加え、次いで、混合物を密封したチューブ中、マイクロ波反応器にて１５０℃で３５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、次いで、粗い残りを、溶離剤として２：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１ａ（０．５８５ｇ，５８％）をわずかに黄色の固体として得た。
【０１６６】
工程１１Ｂ：
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の懸濁液の７ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミジン（２０ｍｇ）の懸濁液へ加えた。混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の１１ａ（５０ｍｇ）の溶液を加え、次いで、混合物を７５℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、次いで、濃縮し、次いで、残りを、溶離剤として２：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１−１（２０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０１６７】
ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジン、アミノ酸エステルおよびオキシム試薬に応じて、下記表中の化合物を調製した：
表１．
【化３５】
【０１６８】
【表１】
【０１６９】
【表２】
【０１７０】
【表３】
【０１７１】
【表４】
【０１７２】
実施例１２
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−メチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミンの合成
【化３６】
【０１７３】
工程１２Ａ：
（Ｒ，Ｓ）−３−アミノ酪酸エチル（１５０ｍｇ）を、無水アセトニトリル（０．７５ｍＬ）中の４ｄ（１５０ｍｇ）の溶液へ加えた。混合物を密封したチューブ中、マイクロ波反応器にて１５０℃で３５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、次いで、粗い残りを、溶離剤として２：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１２ａ（１７０ｍｇ，７６％）を黄色油状物として得た。
【０１７４】
工程１２Ｂ：
室温で、水素化ナトリウム（２１ｍｇ 鉱油中６０％の懸濁液）を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のアセトアミドオキシム（６０ｍｇ）の懸濁液へ加えた。混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで、無水ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の１２ａ（１６０ｍｇ）の溶液を加え、反応容器を密封し、次いで、混合物を８０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却し、次いで、濃縮し、次いで、残りを、溶離剤として１：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１２−１（７２ｍｇ）を暗黄色油状物として得た。
【０１７５】
ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジン、アミノ酸エステルおよびオキシム試薬に応じて、下記表中の化合物を調製した：
表２．
【化３７】
【０１７６】
【表５】
【０１７７】
【表６】
＊ 全ＨＰＬＣは分析手法１を用いた。
【０１７８】
実施例１３
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブチル］−アミンの合成
【０１７９】
【化３８】
【０１８０】
工程１３Ａ：
化合物１０（４１６ｍｇ）および４ｄ（５００ｍｇ，）、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ）およびアセトニトリル（４ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器にて、１５０℃で３５分間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水性炭酸水素ナトリウム間で分配し、次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残りをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、４：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離させることにより、１３ａ（３４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０１８１】
工程１３Ｂ：
水酸化リチウム水和物（４４ｍｇ）を、化合物１３ａ（３２０ｍｇ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物へ加えた。混合物を室温で３０分間強力攪拌し、次いで、ヘキサン（５ｍＬ）を加えた。相を分け、次いで、水相を２Ｎの塩酸（０．６ｍＬ，最終ｐＨ３−４）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、トルエンと共蒸発させ、次いで、減圧下で乾燥し、化合物１３ｂ（２１５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１８２】
工程１３Ｃ：
１３ｂ（１６０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（７９ｍｇ）、アセトアミドオキシム（４７ｍｇ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２５ｍＬ）の混合物を−１５℃に冷却した。ＤＩＣ（０．０８５ｍＬ）を加え、次いで、２時間にわたって混合物を室温に温めておいた。溶媒を蒸発させ、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、次いで、混合物を、飽和水性炭酸水素ナトリウムで１回、次いで、リン酸二水素カリウムで１回洗浄した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮し、化合物１３ｃを得た。
【０１８３】
工程１３Ｄ：
ピリジン（１．５ｍＬ）を上記工程で調製した化合物１３ｃへ加え、次いで、混合物を密封したチューブ中、１００℃で２．５時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残りをエーテル中で処理し、次いで、濾過してＤＩＵを取り出し、エーテルで数回リンスした。濾液を蒸発させ、次いで、残りをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離させることにより、化合物１３−１を黄色油状物として得た。遊離塩基１３−１（１１５ｍｇ）をエーテル（２ｍＬ）中に溶解し、次いで、エーテル（０．２０５ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌを室温で加え、白色沈殿物が形成した。上清をデカントし、残りの固体をエーテルで２回洗浄した。減圧下３５℃で乾燥することにより、１３−１の塩酸塩（１２１ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１８４】
ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジン、アミノ酸エステルおよびオキシム試薬に応じて、下記表中の化合物を調製した：
表３．
【化３９】
【０１８５】
【表７】
【０１８６】
【表８】
【０１８７】
実施例１４
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの合成
【０１８８】
【化４０】
【０１８９】
工程１４Ａ：
水（２５０ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（２８．７ｇ）および（Ｓ）−２−アミノ酪酸（２１．７ｇ）の懸濁液を、ジオキサン（２５０ｍＬ）中の４ｄ（３９．７ｇ）の溶液へ加えた。混合物を攪拌し、次いで、１４時間加熱還流した（１０２℃の浴）。混合物を室温に冷却し、次いで、１０分間にわたって濃ＨＣｌ（１６ｍＬ）を加え、最終的にｐＨ４．５とした。大量の白色沈殿物が形成した。混合物を濃縮して約２５０ｇの重量とし、次いで、残りを酢酸エチルと数回共蒸発させ、濃厚な糊状水性スラリーを得た。混合物を濾過し、次いで、フィルターケーキを水（全３５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、フィルターケーキを減圧下、３５℃で乾燥し、化合物１４ａ（４５．２ｇ）を白色固体として得た。
【０１９０】
代替的工程１４Ａ：
ＮａＨＣＯ３（９７．４５ｇ，１．１６ｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ酪酸（７４．２５ｇ，０．７２ｍｏｌ）を水中（９００ｍＬ）に懸濁させた。これに、ジオキサン（９００ｍＬ）中のクロロピリミジン４ｄ（１３４．４ｇ）の溶液を加え、次いで、得られた混合物を温めて還流させ、および２．５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、濃ＨＣｌ（約８８ｍＬ）を加えることによりｐＨ４に酸性化し、大量の白色沈殿物を形成させた。混合物を減圧濃縮し、次いで、得られた固体を水中（１Ｌ）でスラリー状とし、攪拌し、次いで、濾過し、水で洗浄した。母液からさらなる沈殿物の生成が観察され、２回目の生成物が得られた。合わせた固体を減圧乾燥し、所望のカルボン酸１４ａをクリーム色固体（１５９．３ｇ，０．４ｍｏｌ，＞９３％の純度）として得た。代替的処理として、濃ＨＣｌで酸性化した後、直ぐに、反応混合物を濾過し、固体を塩化メチレンに溶解した。固体中に残った水を分離除去し、次いで、塩化メチレン相を乾燥し、次いで、濃縮し、１４ａを得た。
【０１９１】
工程１４Ｂ：
化合物１４ａ（１０ｇ）をトルエン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、次いで、蒸発させて、乾燥した。乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、次いで、ＨＯＢＴ（４．８ｇ）およびアセトアミドオキシム（２．７ｇ）を加えた。無水ＤＭＦ（１１ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を攪拌し、次いで、窒素雰囲気下、エチレングリコール／ドライアイス浴で−１５．５℃の内部温度に冷却した。次いで、ＤＩＣ（５．３ｍＬ）をシリンジから加えた。反応混合物を攪拌し、次いで、２時間にわたって温めておき、その時点で、内部温度は＋１６．５℃だった。溶媒を蒸発させ、次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、次いで、混合物を、リン酸二水素カリウムで１回、飽和水性炭酸水素ナトリウムで２回、１０％の水性リン酸二水素カリウムで再度１回、および最後にブラインで洗浄した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮し、粗化合物１４ｂを得た。
【０１９２】
代替的工程１４Ｂ：
化合物４ａ（４１１．９１ｇ，０．９５ｍｏｌ）を、ＣＨ２ＣＨ２（３．８Ｌ）およびＤＭＦ（３００ｍＬ）中に懸濁させ、それに、窒素雰囲気下、アセトアミドオキシム（９５．１２ｇ，１．２８ｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１６７．５６ｇ，１．２４ｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃の内部温度に冷却し、次いで、温度を−２０℃未満に維持するために、ＤＩＣ（１９４．１５ｍＬ，１．２４ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応をこの温度で１時間攪拌し、その後、さらに３時間、１０℃に温めておいた。混合物を減圧濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５Ｌ）中に再溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液をＮａＨＣＯ３（３×１．５Ｌ，飽和水性）、ＫＨ２ＰＯ４（１５００ｍＬ，１Ｍ）、ブライン（２×１．５Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、減圧濃縮し、１４ｂを黄色泡沫体として得た。
【０１９３】
工程１４Ｃ：
ピリジン（５０ｍＬ）を工程１４Ｂからの化合物１４ｂへ加え、次いで、窒素下、混合物を１００℃で４時間加熱した。得られた溶液を冷却しておき、溶媒を蒸発させ、次いで、残りを、酢酸エチルで２回およびヘプタンで１回共蒸発させた。残りを５０ｍＬのエーテル中で処理し、次いで、濾過してＤＩＵを取り出し、エーテルで数回リンスした。濾液を蒸発させ、次いで、残りをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離させることにより、部分精製された化合物１４−１をわずかに黄色の泡沫体として得た。泡沫体をヘプタンで２回共蒸発させ、次いで、５：１のヘプタン／酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、次いで、得られたスラリーを室温で２４時間攪拌した。固体を濾過し、次いで、ヘキサンでリンスし、１４−１の遊離塩基（７．３ｇ）を白色固体として得た。濾液を濃縮し、次いで、１４−１の遊離塩基（０．７ｇ）の２回目の生成物を白色固体として収集した。
【０１９４】
遊離塩基の１４−１（６．０ｇ）を８０ｍＬのアセトン中に溶解し、次いで、エチレングリコール／ドライアイス浴中、−１２℃（内部）に冷却した。塩化水素（８．９ｍＬ，エーテル中、２．０Ｍの溶液）を一気に加えた。透明な黄色溶液を１分間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残りをアセトンで２回共蒸発させ、次いで、減圧下で乾燥し、琥珀色泡沫体として得た。泡沫体を微粉砕し、次いで、室温で２４時間、減圧下で乾燥し、塩酸塩１４−１（６．７ｇ）を非晶質黄褐色粉末として得た。
【０１９５】
代替的工程１４Ｃ：
代替的工程１４Ｂからの化合物４ｂをピリジン（１．８Ｌ）中に溶解し、１００℃に温め、２時間攪拌し、次いで、減圧濃縮し、茶色粘性油状物を得た。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９，２：８，３：７，４：６）で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製することにより、クリーム色固体を得た。この固体をヘプタン（４Ｌ）中でスラリー状とし、次いで、攪拌により微粉末状とし、１４−１を白色結晶性固体（２４８．５ｇ，９８．３％の純度）として得た。
【０１９６】
ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジン、アミノ酸エステルおよびオキシム試薬に応じて、下記表中の化合物を調製した：
表４．
【０１９７】
【化４１】
【０１９８】
【表９】
【０１９９】
実施例１４Ａ
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１の特徴付け
２４８．５ｇの１４−１を得た代替的工程１４Ｃに示すように調製した遊離塩基１４−１は、例えば、粉末Ｘ線回折分光法、ラマン分光法および／または示差走査熱量計（ＤＳＣ）により特徴付けられてもよい。１４−１の遊離塩基は、図１のＸＰＲＤパターンを示し、および［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１として同定された。
【０２００】
表１は、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１に関するＸＲＰＤ角度および間隔ｄを示す。
【０２０１】
表１．多形相１の粉末Ｘ線回折スペクトル線
【表１０】
【０２０２】
図１に示されるような多形相１の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の位置：６．７２１、１１．７５７、１３．３２３、１８．２２２、２１．４２６および２１．９７４（２θ角度（±０．１５°の２θ）で示される）の１または複数において顕著なピークを示す。より具体的には、かかる特徴的なピークは、１１．７５７および２１．９７４にあり、およびさらには６．７２１にあり、およびさらには１３．３２３、１８．２２２および２１．４２６にある。
【０２０３】
図の説明：
図１は、上記したように、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１に関して得られた粉末Ｘ線回折データを示す。相１は、実質的に表１に示すようなシグナルを有するＸＲＰＤパターンを有することにより特徴付けられる。
【０２０４】
図２は、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１のラマンスペクトルを示す。
【０２０５】
図３は、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１の示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【０２０６】
スペクトルおよび回折データは、用いる温度、濃度および器具のごとき様々な因子に従って若干異なり得ることが認識されよう。当業者には、ＸＲＰＤピークの位置が試料高さの差異により影響されることが認識されよう。故に、本明細書中に記載したピークの位置は、±０．１５°の２θでばらつきを示すことがある。
【０２０７】
図３に示すように、多形相１は、約１０８．３℃で、顕著な吸熱ピークを示す。測定される吸熱ピークは、用いる機械、加熱速度、較正基準、湿度および用いる試料の純度を含む多数の因子に依存することが理解されるべきである。従って、用語「約１０８．３℃」は、上記のような器具によるばらつきを包含することが意図される。
【０２０８】
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析をＳｏｌ−Ｘ検出器を用いてＢｒｕｋｅｒ Ｄ５００５にて実施した。収集条件は：放射線：Ｃｕ Ｋα、発生装置電圧：４０ｋＶ、発生装置電流：５０ｍＡ、開始角度：２．０°２θ、終了角度：４５．０°２θ、工程サイズ：０．０２°２θ、１工程あたりの時間：０．５秒間：であった。ゼロバックグラウンドサンプルホルダー上で試料を調製した。
【０２０９】
ラマン分光法
装置形状：Ｋａｉｓｅｒ ＲＸＮ１ Ｋａｉｓｅｒ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ Ｍｉｃｒｏ Ｒａｍａｎ。試料：Ａｌ製サンプルパン上。レーザー ｌ＝７８５ｎｍ。
【０２１０】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）
装置形状：ＰＥ ＤＳＣ ７。ｅｒｍｅｔｉｃサンプルパンでない。１５０℃まで１０Ｋ／分でランする。試料１．５〜５ｍｇ。
【０２１１】
実施例１４Ｂ
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２の合成および特徴付け
【０２１２】
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２を以下のように調製した：
【０２１３】
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン多形相１（０．７４ｇ）を５０％の水性イソプロパノール（４ｍＬ）中でスラリー状にした。２４時間、温度を０〜４０℃で循環させ、次いで、混合物を周囲温度で３日間攪拌し、その後、２４時間、温度を０〜４０℃で循環させた。残りの固体を濾過で取り出し、次いで、周囲温度で乾燥し、０．７０ｇの［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン多形相２を得た。
【０２１４】
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２の調製を以下のように大規模スケールで繰り返した。
【０２１５】
工程１４Ｃで実施したクロマトグラフィーによる精製を行わないことを除き、実施例１４で前記したものと類似の方法により、遊離塩基１４−１を調製した。メシル酸塩の形成および続く単離により、クロマトグラフィーの必要のない、高い純度を有する所望の化合物を得た。
【０２１６】
遊離塩基１４−１（２．４８ｋｇ，６．１０ｍｏｌ，化学的純度９０％）を酢酸ｎ−ブチル（１２．５Ｌ）と共に３０〜４５分間攪拌し、次いで、メタンスルホン酸（１．２当量，７．３２Ｍｏｌ，７０３ｇ）を加えた。２５〜３０℃で２〜３時間攪拌した後、混合物を濾過した。固体はスラリーであり、酢酸ｎ−ブチル（５Ｌ）、次いで、ヘプタン（７．５Ｌ）で洗浄した。次いで、減圧下、５０±５℃で４〜６時間乾燥し、メシル酸塩（２．４８ｋｇ，化学的純度９７．３７％）を得た。
【０２１７】
そのメシル酸塩をＤＭ水（１２．５Ｌ）と共に１５〜３０分間攪拌した。水性アンモニアを加え、ｐＨを９．０〜１０とした。懸濁液を酢酸エチル（３×７．５Ｌ）で抽出した。次いで、合わせた抽出物をＤＭ水（５Ｌ）および２０％のブライン溶液（５Ｌ）で洗浄した。有機溶液を、５０±５℃未満、減圧下で濃縮し、溶媒の８５〜９０％を除去し、次いで、残りを３０±５℃に冷却した。ヘプタン（１５Ｌ）を加え、次いで、混合物を２５−３０℃で２〜３時間攪拌し、次いで、溶媒の６０〜７０％を５０±５℃未満、減圧下で留去した。混合物を３０±５℃に冷却し、１〜２時間攪拌し、次いで、濾過した。固体はスラリーであり、ヘプタン（５Ｌ）で洗浄し、次いで、５０±５℃未満、減圧下で乾燥し、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１（１．７０ｋｇ，化学的純度９９．３４％）を得た。
【０２１８】
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１（１．３７ｋｇ，３．３７Ｍｏｌ，ＨＰＬＣによる純度９９．３４％）および酢酸エチル（２．０５Ｌ）の混合物を４０〜４５℃に加熱した（透明な溶液が観察された）。次いで、溶液を３０±５℃に冷却し、次いで、ヘプタン（６．８５Ｌ）を加え、その後、６０±２．５℃に加熱した。上記記載のように調製されたシード物質、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２（０．５重量％）を６０±２．５℃で加え、次いで、混合物を４０±２．５℃に冷却し、次いで、５０±２．５℃に加熱し直し、さらなるシード物質（０．５重量％）を加えた。得られたスラリーを３０±５℃に冷却し、次いで、３０±５℃で１２時間攪拌した。次いで、ヘプタン（２．７４Ｌ）を加え、混合物を３０±５℃でさらに１２時間攪拌した。スラリーを濾過し、次いで、固体スラリーをヘプタン（２．７４Ｌ）で洗浄した。固体を減圧下、５０±５℃で８時間乾燥し、０．９７ｋｇの［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２（ＨＰＬＣ純度 ９９．５８％）を得た。
【０２１９】
ＨＰＬＣ法
【表１１】
【０２２０】
【表１２】
【０２２１】
【表１３】
【０２２２】
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２はＸＰＲＤパターン（図４）を示す。
【０２２３】
表２は、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２のＸＲＰＤ角度および間隔ｄを示す。
表２：多形相２の粉末Ｘ線回折スペクトル線
【０２２４】
【表１４】
【０２２５】
図の説明：
図４は、上記したように、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２について得られた粉末Ｘ線回折データを示す。相２は、実質的に表２に示したようなシグナルを有するＸＲＰＤパターンを有することにより特徴付けられる。
【０２２６】
図５は、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２のラマンスペクトルを示す。
【０２２７】
図６は、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２の示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【０２２８】
スペクトルおよび回折データが用いる温度、濃度および器具のごとき様々な因子に従って若干異なり得ることが理解されよう。当業者は、ＸＲＰＤピークの位置が試料高さの差異により影響されることを認識しよう。故に、本明細書中に記載したピークの位置は、±０．１５°２θのばらつきを示すことがある。
【０２２９】
図６に示すように、多形相２は、約１１５．１℃で顕著な吸熱ピークを示す。吸熱ピークは用いる機械、加熱速度、較正基準、湿度および用いる試料の純度を含む多数の因子に依存することが理解されるべきである。従って、用語「約１１５．１℃」は、上記のような器具によるばらつきを包含することが意図される。
【０２３０】
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析をＳｏｌ−Ｘ検出器を用いてＢｒｕｋｅｒ Ｄ５００５にて実施した。収集条件は：放射線：Ｃｕ Ｋα、発生装置電圧：４０ｋＶ、発生装置電流：５０ｍＡ、開始角度：２．０°２θ、終了角度：４５．０°２θ、工程サイズ：０．０２°２θ、１工程あたりの時間：１秒間であった。ゼロバックグラウンドサンプルホルダーにて試料を調製した。
【０２３１】
ラマン分光法
装置形状：Ｋａｉｓｅｒ ＲＸＮ１ Ｋａｉｓｅｒ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ Ｍｉｃｒｏ Ｒａｍａｎ。試料：Ａｌ製サンプルパン上。レーザー ｌ＝７８５ｎｍ。
【０２３２】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）
装置形状：Ｑ １０００ ＴＡ。ｅｒｍｅｔｉｃサンプルパンでない。１５０℃まで１０Ｋ／分でランする。Ｎ２流速＝５０ｍＬ／分。試料１．５〜５ｍｇ。
【０２３３】
実施例１５
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２−メトキシ−エチル）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミンの合成
【０２３４】
【化４２】
【０２３５】
工程１５Ａ：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−メトキシエチルアミン（２．９ｍＬ）の溶液へ、トリエチルアミン（９．３ｍＬ）、次いで、ブロモ酢酸メチル（２．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残りを酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濃縮した。残りを、溶離剤として９５：５のジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１５ａ（１．８ｇ，３７％の収率）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ ＭＨｚ）：２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．
【０２３６】
工程１５Ｂ：
ＤＢＵ（０．２２ｍＬ）および化合物１５ａ（２２０ｍｇ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）中の化合物４ｅ（４００ｍｇ）の溶液へ加えた。溶液を攪拌し、次いで、８０℃で１６時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水（２×１０ｍＬ）、次いで、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残りを、溶離剤として９５：５のジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１５ｂを油状物として得た。質量：４２８．８（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：分析手法２，保持時間 １．４６分．
【０２３７】
工程１５Ｃ：
ＮａＨ（油中６０％分散液の３２ｍｇ）を加えながら、アセトアミドオキシムの懸濁液（無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６０ｍｇ）を室温で攪拌した。混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１５ｂ（１７３ｍｇ）の溶液を加えた。混合物を２時間還流した。冷却した混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）中で処理し、次いで、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させた。残りを調製用ＬＣ／ＭＳにより精製し、化合物１５−１を得た。質量：４５２．８（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：分析手法２，保持時間 １．４０６分．
【０２３８】
ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジン、アミノ酸エステルおよびオキシム試薬に応じて、下記表中の化合物を調製した：
表５．
【化４３】
【０２３９】
【表１５】
【０２４０】
実施例１６
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２−メトキシ−エチル）−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの合成
【化４４】
【０２４１】
工程１６Ａ：
アセトニトリル（５ｍＬ）中の化合物４ｅ（２００ｍｇ）へ２−メトキシエチルアミン（２ｍＬ）を加えた。溶液を攪拌し、次いで、８０℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残りを酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解し、次いで、得られた溶液を水（２×５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮することにより、黄色油状物として化合物１６ａを得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０２４２】
工程１６Ｂ：
水素化ナトリウム（油中６０％分散液の７６ｍｇ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の工程１６Ａで調製した１６ａの溶液へ加えた。室温で５分後、４−ブロモ酪酸メチル（０．２１ｍＬ）を加えた。密封したバイアル中、混合物を６０℃で４８時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）中で処理し、次いで、水（２×１０ｍＬ）およびブラインで連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。粗い残りとして１６ｂを得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２４３】
工程１６Ｃ：
上記工程１６Ｂで調製した粗化合物１６ｂを、工程１５Ｃの方法に付した。粗反応混合物をメタノールで希釈し、次いで、調製用ＬＣ／ＭＳにより直接精製し、化合物１６−１を得た。質量：４８０．８（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：分析手法２，保持時間 １．３５３分間．
【０２４４】
実施例１７
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミンの合成
【０２４５】
【化４５】
【０２４６】
工程１７Ａ：
化合物４ｄ（１．０ｇ）、（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（０．５ｇ）、トリエチルアミン（０．９１ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を攪拌しながら９０℃で４時間加熱した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチル間で分配した。水相をさらなる酢酸エチルでさらに１回抽出し、次いで、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濃縮し、化合物１７ａを黄色油状物として得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２４７】
工程１７Ｂ：
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（０．６８ｇ）の溶液を、粗化合物１７ａ（上記調製物）、トリエチルアミン（０．９１ｍＬ）およびＤＣＭの攪拌混合物へ滴下して加えた。透明な茶色溶液が得られ、次いで、混合物を室温で３０分間攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を加え、次いで、混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を炭酸カリウム溶液で１回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮し、化合物１７ｂを白色泡沫体として得た。この物質をさらに精製することなく用いた。
【０２４８】
工程１７Ｃ：
粉末シアン化ナトリウム（０．３３ｇ）および炭酸カリウム（０．９２ｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１７ｂ（上記調製物）の溶液へ加えた。密封したチューブ中、混合物を１００℃で４時間加熱し、濃厚なゲルを形成させた。飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を加え、次いで、混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残りを、溶離剤としてヘキサン中の３０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１７ｃ（０．７２ｇ，６２％の収率）をわずかに黄色の油状物として得た。
【０２４９】
工程１７Ｄ：
エタノール（４ｍＬ）中の化合物１７ｃ（２００ｍｇ）の溶液を、塩酸ヒドロキシルアミン（５０ｍｇ）および水酸化カリウム（４０ｍｇ）で処理した。混合物を攪拌し、次いで、密封したチューブ中、１００℃で４時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、次いで、フィルターケーキを５ｍＬの冷エタノールで２回洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、化合物１７ｄを白色固体として得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２５０】
工程１７Ｅ：
化合物１７ｄ（上記調製物）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（４ｍＬ）中に溶解した。混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、次いで、残りを、ヘキサン中の３０％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。工程１４Ｃの方法に従って、生成物をＨＣｌ塩に変換した：７２ｍｇ（２８％の収率）。
【０２５１】
ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジン、アミノ酸エステルおよびオキシム試薬に応じて、下記表中の化合物を調製した：
表６．
【化４６】
【０２５２】
【表１６】
＊ 全ＨＰＬＣは分析手法１を用いた。
【０２５３】
実施例１８
［（Ｒ）−２−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミンの合成
【０２５４】
【化４７】
【０２５５】
工程１８Ａ：
粗化合物１７ｄ（１００ｍｇ）を、２ｍＬのピリジン中に溶解し、次いで、塩化シクロプロパンカルボニル（０．０２４ｍＬ）で処理した。密封したチューブ中、混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させ、次いで、残りを調製用ＬＣ／ＭＳにより精製した。
【０２５６】
ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジンおよび塩化カルボニル試薬に応じて、下記表中の化合物を調製した：
表７．
【０２５７】
【化４８】
【０２５８】
【表１７】
＊ 全ＨＰＬＣは分析手法１を用いた。
【０２５９】
実施例１９
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−エチル］−アミンの合成
【０２６０】
【化４９】
【０２６１】
工程１９Ａ：
アセトニトリル（３．５ｍＬ）中の４ｄ（５６５ｍｇ）および８ｃ（４００ｍｇ）の混合物を密封したチューブ中、マイクロ波反応器にて１５０℃で３０分間加熱した。水性炭酸水素ナトリウム溶液を加え、次いで、混合物を３：１のヘキサン／酢酸エチルで１回、次いで、酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残りを、溶離剤として３：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１９ａ（４１０ｍｇ，５３％）をわずかに黄色の油状物として得た。
【０２６２】
工程１９Ｂ：
１９ａ（１．１ｇ）、水酸化リチウム（３００ｍｇ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を４Ｍの塩酸（５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で処理し、次いで、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させて、粗１９ｂ（１．１ｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２６３】
工程１９Ｃ：
室温で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗１９ｂ（１．１ｇ）の溶液を、塩化オキサリル（０．３４ｇ）で処理し、次いで、２滴のＤＭＦで処理した。激しいガス放出が観察され、次いで、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、アンモニア（２０ｍＬ，ジオキサン中の２．０Ｍ溶液）を加え、次いで、得られた懸濁液を室温で１６時間攪拌した。水性炭酸水素ナトリウム溶液を加え、次いで、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮し、１９ｃ（７００ｍｇ）を淡緑色油状物として得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２６４】
工程１９Ｄ：
室温で、ジオキサン（１０ｍＬ）中の１９ｃ（７００ｍｇ）およびＴＥＡ（７５０ｍｇ）の溶液を、無水トリフルオロ酢酸（１．５ｇ）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、水性炭酸水素ナトリウム溶液を加え、次いで、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残りを溶離剤としてヘキサン中の３０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１９ｄ（４００ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０２６５】
工程１９Ｅ：
エタノール（１０ｍＬ）中の１９ｄ（４００ｍｇ）の溶液へ、塩酸ヒドロキシルアミン（８５ｍｇ）および水酸化カリウム（７０ｍｇ）を加えた。混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、濾過し、次いで、フィルターケーキをエタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、次いで、残りをＤＭＡ−ＤＭＡ（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで、残りを、３：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することにより、遊離塩基１９ｅ（７０ｍｇ）を黄色油状物として得た。遊離塩基をアセトン（５ｍＬ）中に溶解し、次いで、塩化水素（２ｍＬ，エーテル中２．０Ｍ溶液）で処理した。混合物を減圧濃縮し、１９−１のＨＣｌ塩（７５ｍｇ）を黄色固体として得た。質量：４６１．０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：分析手法１，保持時間 ５．２８分．
【０２６６】
実施例２０
エチル−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミンの合成
【化５０】
【０２６７】
工程２０Ａ：
塩化チオニル（０．７１ｍＬ）を、無水メタノール（８ｍＬ）中に溶解したＮ−エチルグリシン（０．５０ｇ）の冷溶液に慎重に加えた。密封したチューブ中、混合物を６０℃で１４時間加熱した。混合物を濃縮し、次いで、トルエン（２×）およびアセトニトリル（３×）との共蒸発に付した。減圧下で乾燥することにより、アミノエステル塩酸塩２０ａを白色ゴム状固体として得、これをさらに精製することなく直接用いた。
【０２６８】
工程２０Ｂ：
工程１１Ａの方法による化合物２０ａおよび４ｄの縮合により、シリカゲルクロマトグラフィーの後、化合物２０ｂ（１６４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０２６９】
工程２０Ｃ：
化合物２０ｂ（１６４ｍｇ）を工程１１Ｂの方法に付し、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーの後、化合物２０−１（１０５ｍｇ）をわずかに黄色の油状物として得た。
【０２７０】
ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジン、アミノ酸エステルおよびオキシム試薬に応じて、下記表中の化合物を調製した：
表８．
【化５１】
【０２７１】
【表１８】
＊ 全ＨＰＬＣは分析手法１を用いた。
【０２７２】
実施例２１
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−プロピル）−アミンの合成
【０２７３】
【化５２】
【０２７４】
工程２１Ａ：
室温で、ヒドラジン水和物（０．５０ｍＬ）を、エタノール（１．５ｍＬ）中の化合物１１ａ（２３０ｍｇ）の懸濁液へ加えた。反応容器を密封し、次いで、攪拌しながら７５℃で１７時間加熱した。透明な溶液を冷却し、次いで、濃縮し、ヒドラジド化合物２１ａを油状物（２３０ｍｇ）として得た。
【０２７５】
工程２１Ｂ：
前記工程からの粗２１ａ（７０ｍｇ）をギ酸エチル（２ｍＬ）中に溶解し、次いで、６５℃で７２時間加熱した。冷却した溶液を濃縮し、粗ジアシルヒドラジン化合物２１ｂ（７０ｍｇ）を油状物として得た。
【０２７６】
工程２１Ｃ：
前記工程からの化合物２１ｂ（２９ｍｇ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２７ｍｇ）、ＤＢＵ（０．０５３ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応器にて１５０℃で１０分間加熱した。水性炭酸水素ナトリウム溶液を加え、次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させた。残りを、１：２のヘキサン／酢酸エチルで溶離する調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物２１−１を油状物（１２ｍｇ）として得た。質量：３９３．０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：分析手法４，保持時間 ２．４０分．
【０２７７】
実施例２２
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピル］−アミンの合成
【０２７８】
【化５３】
【０２７９】
工程２２Ａ：
工程１３Ｃの方法に従って、化合物１１ａを水酸化リチウム加水分解に付し、化合物２２ａを白色蝋状固体として得た。
【０２８０】
工程２２Ｂ：
化合物２２ａ（１００ｍｇ）およびＮ−アセチルヒドラジンを工程１４Ｂの方法に付した。粗酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮し、化合物２２ｂ（１１０ｍｇ，９６％）を白色固体として得た。
【０２８１】
工程２２Ｃ：
マイクロ波反応器にて１５０℃で１５分間加熱しながら、化合物２２ｂ（５０ｍｇ）を工程２１Ｃの方法に付した。生成物を、４８：４８：４のヘキサン／酢酸エチル／メタノールで溶離する調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物２２−１（８ｍｇ，７１％）を固体として得た。質量：４０７．０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：分析手法１，保持時間 ４．５４３分．
【０２８２】
実施例２３
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−メチル−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−アミンの合成
【０２８３】
【化５４】
【０２８４】
工程２３Ａ：
工程１１Ａの方法に従って、（ＲＳ）−３−アミノ酪酸エチル（４３５ｍｇ）を化合物４ｄ（５００ｍｇ）に加え、溶離剤として２：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーの後に、化合物２３ａ（５４０ｍｇ）を得た。
【０２８５】
工程２３Ｂ：
化合物２３ａ（４００ｍｇ）を工程２１Ａの方法に付し、化合物２３ｂ（３６７ｍｇ）を得た。
【０２８６】
工程２３Ｃ：
室温で、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物２３ｂ（１８０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１００ｍＬ）の溶液を無水酢酸（０．５３ｍＬ）で処理した。１７時間後、さらなるトリエチルアミン（０．１００ｍＬ）および無水酢酸（０．５３ｍＬ）を加えた。溶媒を蒸発させ、次いで、水性炭酸水素ナトリウム溶液を加え、次いで、混合物をＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させた。残りを、ＤＣＭ中の５％のメタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物２３ｃ（１６５ｍｇ）を得た。
【０２８７】
工程２３Ｄ：
化合物２３ｃ（５０ｍｇ）を、ＤＢＵの代わりに１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−ピリミド［１，２−Ａ］ピリミジンを用いて、工程２１Ｃの方法に付した。調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤として１：１のヘキサン／アセトン）により精製し、化合物２３−１（１２ｍｇ）を得た。
【０２８８】
ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジン、アミノ酸エステルおよびオキシム試薬に応じて、下記表中の化合物を調製した：
表９．
【０２８９】
【化５５】
【０２９０】
【表１９】
＊ 全ＨＰＬＣは分析手法１を用いた。
【０２９１】
実施例２４
［３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの合成
【０２９２】
【化５６】
【０２９３】
工程２４Ａ：
化合物５ｄ（１００ｍｇｌ）へ、２−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸（７０ｍｇ）を加え、次いで、炭酸カリウム（８０ｍｇ）およびジオキサン／水（０．９ｍＬ／０．２ｍＬ）の溶液を加えた。反応混合物に窒素を５分間拡散させ、次いで、テトラキス（トリフェニホスフィン）パラジウム（０）（８０ｍｇ）を加え、次いで、反応容器を密封し、次いで、８５℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、次いで、残りを、溶離剤としてヘキサン中の３０％の酢酸エチルを用いる調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物２４ａを固体（３１ｍｇ，２６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：４０３．０（ＭＨ＋）
工程２４Ｂ：
化合物２４ａ（３１ｍｇ）およびアセトアミドオキシムをＳ１Ｂｂの方法に付し、調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤として１：１のヘキサン／酢酸エチル）の後に、化合物２４−１（５．１７ｍｇ）を得た。
【０２９４】
ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジン、アミノ酸エステルおよびオキシム試薬に応じて、下記表中の化合物を調製した：
表１０．
【０２９５】
【化５７】
【０２９６】
【表２０】
＊ 全ＨＰＬＣは分析手法１を用いた。
【０２９７】
実施例２５
ＣＲＦ受容体結合活性
本発明の化合物は、Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓら（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ｖｏｌ５０、ｐｐ６７９−６８６，１９９６）およびＨｏａｒｅら（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ｖｏｌ６３ ｐｐ７５１−７６５，２００３）により一般的に記載されているような標準的な放射性リガンド結合アッセイにより、ＣＲＦ受容体に対する結合活性について評価されてもよい。放射標識されたＣＲＦリガンドを利用することにより、該アッセイを用いて、任意のＣＲＦ受容体サブタイプに関する本発明の化合物の結合活性を評価してもよい。
【０２９８】
簡単に記載すると、該結合アッセイは、ＣＲＦ受容体からの放射標識ＣＲＦリガンドの置換を含む。より具体的には、該結合アッセイは、ヒトＣＲＦ受容体で安定にトランスフェクションした細胞に由来する１〜１０μｇの細胞膜を用いて、９６ウェルアッセイプレートにて行われる。各ウェルに、目的の化合物または参照リガンド（例えば、ソーバジン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）、ウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）ＩもしくはＣＲＦ）、０．０５ｍＬの［１２５Ｉ］チロシン−ソーバジン（最終濃度：約１５０ｐＭまたはスキャッチャード分析により測定されるようなＫＤ前後）、およびＣＲＦ受容体含有の０．１ｍＬの細胞膜懸濁液を含有する約０．０５ｍＬのアッセイバッファー（例えば、ダルベッコリン酸緩衝食塩水、１０ｍＭの塩化マグネシウム、２ｍＭのＥＧＴＡ）を入れる。混合物を２２℃で２時間インキュベーションし、次いで、ガラスファイバーフィルターを介して急速濾過させることにより、結合および遊離放射性リガンドを分離する。３回洗浄した後、フィルター乾燥し、次いで、シンチレーションカウンターを用いて放射活性（１２５Ｉからのオージェ電子）をカウントする。全ての放射性リガンド結合データは、非線形最小二乗曲線適合プログラムＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ）またはＸＬｆｉｔ（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ）を用いて解析してもよい。
【０２９９】
実施例２６
ＣＲＦに刺激されたアデニル酸シクラーゼ活性
本発明の化合物は、様々な機能試験により評価されてもよい。例えば、本発明の化合物は、ＣＲＦに刺激されたアデニル酸シクラーゼ活性についてスクリーニングされてもよい。ＣＲＦに刺激されたアデニル酸シクラーゼ活性の測定のためのアッセイは、全細胞調製物に対するアッセイに適合するように修飾を加えて、Ｂａｔｔａｇｌｉａら（Ｓｙｎａｐｓｅ １：５７２，１９８７）により一般的に記載されたものに従って実施されてもよい。
【０３００】
より具体的には、標準的なアッセイ混合物は、０．１ｍＬの最終容量で、ＤＭＥＭバッファー中、以下：２ｍＭのＬ−グルタミン、２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１ｍＭのＩＭＢＸを含有してもよい。刺激研究において、ＣＲＦ受容体でトランスフェクションした全細胞を９６ウェルプレートに播種し、次いで、様々な濃度のＣＲＦ−関連および非関連ペプチドと共に３７℃で３０分間インキュベーションし、特定の受容体サブタイプの薬理学的順位特性を確立する。インキュベーション後、試料中のｃＡＭＰを、標準的な市販キット、例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓからのｃＡＭＰ−Ｓｃｒｅｅｎ（登録商標）を用いて測定する。化合物の機能評価のために、細胞ならびにｃＡＭＰ産生の５０％刺激を惹起する単一濃度のＣＲＦまたは関連ペプチドを、様々な濃度の競合化合物と共に３７℃で３０分間インキュベーションし、次いで、上記したようにｃＡＭＰを測定した。
【０３０１】
本明細書中、本発明の特定の実施態様は例示目的のために記載されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な修飾がなされてもよいことが理解されよう。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲により限定される場合を除き、限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【０３０２】
【図１】［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１について得られた粉末Ｘ線回折データを示す。相１は、実質的に表１に示されるようなシグナルを有するＸＲＰＤパターンを有することにより特徴付けられる。
【図２】［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１のラマンスペクトルを示す。
【図３】［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１の示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図４】［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２について得られた粉末Ｘ線回折データを示す。相１は、実質的に表１に示されるようなシグナルを有するＸＲＰＤパターンを有することにより特徴付けられる。
【図５】［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２のラマンスペクトルを示す。
【図６】［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２の示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【技術分野】
【０００１】
一般的に、本発明は、ＣＲＦ受容体アンタゴニスト、およびかかるアンタゴニストをその必要のある温血哺乳類へ投与することによる障害の処置方法に関する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、２００４年１０月１９日出願の米国仮出願第６０／６２０，０６０号および２００５年９月３０日出願のＧＢ０５１９９５７．５の優先権を主張する。該出願は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【背景技術】
【０００３】
最初の副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）はヒツジの視床下部より単離され、および４１個のアミノ酸ペプチドとして同定された（Ｖａｌｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４−１３９７，１９８１）。その後、ヒトおよびラットＣＲＦの配列が単離された。これらの配列は同一であるが、４１個のアミノ酸残基の７個がヒツジＣＲＦと異なることが決定された（Ｒｉｖｉｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８０：４８５１，１９８３；Ｓｈｉｂａｈａｒａら，ＥＭＢＯ Ｊ．２：７７５，１９８３）。
【０００４】
ＣＲＦは内分泌系、神経系および免疫系機能に著しい変化をもたらすことが見出された。ＣＲＦは、下垂体前葉からの副腎皮質刺激ホルモン（「ＡＣＴＨ」）、β−エンドルフィンおよび他のプロ−オピオメラノコルチン（「ＰＯＭＣ」）誘導ペプチドの基礎放出およびストレス応答放出の主要な生理学的調節物質であると考えられている（Ｖａｌｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４−１３９７，１９８１）。簡単に記載すると、ＣＲＦは、脳（ＤｅＳｏｕｚａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２４：１４４９−１４５１，１９８４）、下垂体（ＤｅＳｏｕｚａら、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１２４：５６０、１９８６；Ｗｙｎｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１１０：６０２−６０８、１９８３）、副腎（Ｕｄｅｌｓｍａｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３１９：１４７−１５０，１９８６）および脾臓（Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｅ．Ｌ．およびＥ．Ｂ．ＤｅＳｏｕｚａ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２２：６０９−６１７，１９８８）全体に分布していることが見出されている原形質膜受容体に結合することにより、その生物学的作用を開始すると考えらている。ＣＲＦ受容体は、ｃＡＭＰの細胞内産生におけるＣＲＦに刺激された増加を媒介する、ＧＴＰ−結合蛋白質（Ｐｅｒｒｉｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１８：１１７１−１１７９，１９８６）にカップリングする（Ｂｉｌｅｚｉｋｊｉａｎ，Ｌ．Ｍ．，およびＷ．Ｗ．Ｖａｌｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１３：６５７−６６２，１９８３）。今や、ＣＲＦの受容体は、ラット（Ｐｅｒｒｉｎら，Ｅｎｄｏ １３３（６）：３０５８−３０６１，１９９３）およびヒトの脳（Ｃｈｅｎら，ＰＮＡＳ ９０（１９）：８９６７−８９７１，１９９３；Ｖｉｔａら，ＦＥＢＳ ３３５（１）：１−５，１９９３）からクローニングされている。この受容体は、７回膜貫通ドメインを含む、４１５個のアミノ酸からなる蛋白質である。ラットおよびヒトの配列間の同一性の比較により、アミノ酸レベルで高度の相同性（９７％）が示される。
【０００５】
ＡＴＣＨおよびＰＯＭＣの産生を刺激するという役割に加えて、ＣＲＦはまた、ストレスに対する内分泌、自律神経および行動応答の多くを協調すると考えられており、ＣＲＦは情動障害の病態生理学に関与しているかもしれない。さらに、ＣＲＦは、免疫系、中枢神経系、内分泌系および心血管系の間の連絡における主要な介在物質であると考えられている（Ｃｒｏｆｆｏｒｄら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９０：２５５５−２５６４，１９９２；Ｓａｐｏｌｓｋｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：５２２−５２４，１９８７；Ｔｉｌｄｅｒｓら，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ５：７７−８４，１９８２）。概して、ＣＲＦは、極めて重要な中枢神経系伝達物質の一つであると考えられ、およびストレスに対する体全体の応答を統合するという重要な役割を果たす。
【０００６】
ＣＲＦを脳に直接投与すると、ストレスの多い環境に曝された動物について観察されるものと同一の行動的、生理学的および内分泌応答が誘起される。例えば、ＣＲＦを脳室内に注入すると、行動活性化（Ｓｕｔｔｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ ２９７：３３１，１９８２）、脳波図の持続的活性化（Ｅｈｌｅｒｓら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２７８：３３２，１９８３）、交感神経副腎髄質経路の刺激（Ｂｒｏｗｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１０：９２８，１９８２）、心拍数および血圧の上昇（Ｆｉｓｈｅｒら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１０：２２２２，１９８２）、酸素消費の増加（Ｂｒｏｗｎら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ３０：２０７，１９８２）、胃腸活性の変化（Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５３：Ｇ５８２，１９８７）、食物消費の抑制（Ｌｅｖｉｎｅら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２２：３３７，１９８３）、性行動の変化（Ｓｉｒｉｎａｔｈｓｉｎｇｈｊｉら，Ｎａｔｕｒｅ ３０５：２３２，１９８３）および免疫機能減弱（Ｉｒｗｉｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５５：Ｒ７４４，１９８８）がもたらされる。さらに、臨床データは、ＣＲＦが、鬱、不安−関連障害および拒食症の脳において分泌過多であり得ることを示唆している（ＤｅＳｏｕｚａ，Ａｎｎ．Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５：２１５−２２３，１９９０）。従って、臨床データは、ＣＲＦ受容体アンタゴニストが、ＣＲＦの分泌過多を示す精神神経疾患の処置に有用であり得る新規の抗鬱薬および／または抗不安薬となり得ることを示唆している。
【０００７】
最初のＣＲＦ受容体アンタゴニストはペプチドであった（例えば、Ｒｉｖｉｅｒら，米国特許第４，６０５，６４２号；Ｒｉｖｉｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２４：８８９，１９８４を参照のこと）。これらのペプチドは、ＣＲＦ受容体アンタゴニストがＣＲＦに対する薬理学的応答を弱め得ることを立証したが、ペプチド性ＣＲＦ受容体アンタゴニストは、安定性が欠如していること、および経口活性が限られていることを含む、ペプチド治療薬の一般的な欠点を有する。
【０００８】
ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジンコアを有する化合物を含むＣＲＦアンタゴニストは、以下の特許および公開出願：ＷＯ９７２９１０９、ＵＳ６３１３１２４、ＷＯ９８０３５１０、ＷＯ９９３８８６８、ＷＯ９８０８８４７、ＪＰ２００００３８３５０、ＥＰ１０９７７０９およびＵＳ６６６４２６１において開示されている。さらに、このコアは、鎮痛剤についてはＷＯ９５３５２９８において、アデノシン増強剤についてはＪＰ１０１０１６７２において、一酸化窒素シンターゼ阻害剤についてはＪＰ１０１０１６７１において、神経ペプチドＹ１アンタゴニストについてはＷＯ２００１０２３３８７において、脂肪蓄積阻害剤についてはＷＯ２００００４４７５４において、およびＣ型肝炎ウイルス複製阻害剤についてはＷＯ２００３１０１９９３において開示されている。
【０００９】
ＣＲＦの生理学的有意性のために、有意なＣＲＦ受容体結合活性を有し、およびＣＲＦ受容体を拮抗し得る生物学的に活性のある小分子の開発が今なお望まれている。かかるＣＲＦ受容体アンタゴニストは、一般的にストレス関連障害を含む、内分泌状態、精神状態および神経学的状態の処置において有用であってもよい。
【００１０】
ＣＲＦ受容体アンタゴニストの投与により、ＣＲＦの調節の獲得に向けて有意な一歩がなされたが、当該分野には効果的な小分子ＣＲＦ受容体アンタゴニストが今なお必要とされている。かかるＣＲＦ受容体アンタゴニストを含有する医薬組成物、ならびに、例えば、ストレス関連障害を処置するためのその使用に関する方法も必要とされている。本発明はこれらの必要性を満たすものであり、および他の関連する利点も提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
本発明は、一般的に、ＣＲＦ受容体アンタゴニストに関し、およびより具体的には、以下の一般構造式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
【００１３】
［式中：
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか；或いは
Ｒ１はそれが結合している窒素と一緒になって、およびＲ２ａまたはＲ２ｂのいずれかはそれらが結合している炭素と一緒になって、４〜７員の複素環を形成するか；或いは
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−を環内に含有する３〜７員環を形成し；
Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０またはＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｙは各場合において独立して、一の直接結合または−Ｃ（Ｒ４ａＲ４ｂ）ｍ−であり；
ｍは１または２であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか；或いは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−を環内に含有する３〜７員環を形成し；
【００１４】
Ｈｅｔは
【化２】
であり；
【００１５】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり；
Ｒ６は各場合において独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは、０〜３を含む整数であり；
Ａｒは、フェニルまたはピリジルであり；
Ｒ７は各場合において独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、アルキルスルホニルまたは置換アルキルスルホニルであり；
ｏは、０〜３を含む整数であり；および
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルである］
を有するＣＲＦ受容体アンタゴニストならびにその医薬上許容される塩、エステル、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグに関する。
【００１６】
本発明のこれらのおよび他の態様は、以下の詳細な記載を参照することにより明かとなり得る。この目的のために、特定の方法、化合物および／または組成物を詳細に記載している様々な参考文献が本明細書中に示されており、該文献は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【００１７】
図の簡単な説明
図１は、前記した［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１について得られた粉末Ｘ線回折データを示す。相１は、実質的に表１に示されるようなシグナルを有するＸＲＰＤパターンを有することにより特徴付けられる。
【００１８】
図２は、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１のラマンスペクトルを示す。
【００１９】
図３は、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１の示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００２０】
図４は、前記した［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２について得られた粉末Ｘ線回折データを示す。相１は、実質的に表１に示されるようなシグナルを有するＸＲＰＤパターンを有することにより特徴付けられる。
【００２１】
図５は、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２のラマンスペクトルを示す。
【００２２】
図６は、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２の示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００２３】
本発明の詳細な説明
一般的に、本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）受容体アンタゴニストとして有用な化合物に関する。第一の実施態様において、本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは以下の構造式（Ｉ）：
【化３】
【００２４】
［式中：
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか；或いは
Ｒ１はそれが結合している窒素と一緒になって、およびＲ２ａまたはＲ２ｂのいずれかはそれらが結合している炭素と一緒になって、４〜７員の複素環を形成するか；或いは
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により環内に−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−を含有する３〜７員環を形成し；
Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０またはＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｙは各場合において独立して、一の直接結合または−Ｃ（Ｒ４ａＲ４ｂ）ｍ−であり；
ｍは１または２であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか；或いは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により環内に−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−を含有する３〜７員環を形成し；
【００２５】
Ｈｅｔは
【化４】
であり；
【００２６】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり；
Ｒ６は各場合において独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは、０〜３を含む整数であり；
Ａｒは、フェニルまたはピリジルであり；
Ｒ７は各場合において独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、アルキルスルホニルまたは置換アルキルスルホニルであり；
ｏは、０〜３を含む整数であり；および
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルである］
を有し、ならびにその医薬上許容される塩、エステル、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグである。
【００２７】
本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、多様な治療適用において有用性を有し、およびストレス関連障害を含む様々な障害もしくは疾患を処置するために用いられてもよい。かかる方法は、好ましくは、医薬組成物の形態で、有効量の本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストをその必要のある哺乳類へ投与することを含む。従って、別の実施態様において、医薬上許容される担体および／または希釈剤を組み合わせて１個または複数の本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストを含有する医薬組成物が開示される。
【００２８】
本明細書中用いられる上記用語は以下の意味を有する：
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐、非環状もしくは環状の、不飽和もしくは飽和の脂肪族炭化水素を意味し、「低級アルキル」および「Ｃ１−Ｃ６アルキル」なる語は、１〜６個の炭素原子を含有すること以外はアルキルと同じ意味を有する。代表的な飽和直鎖アルキルとして、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられ、飽和分岐アルキルとして、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル等が挙げられる。代表的な飽和環状アルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル等が挙げられ、不飽和環状アルキルとして、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等が挙げられる。環状アルキルは、「同素環」とも呼ばれ、二環式同素環および多環式同素環、例えば、デカリンおよびアダマンチル等を含む。不飽和アルキルは、隣接した炭素原子間に少なくとも１個の二重結合もしくは三重結合を含有する（それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と称される）。代表的な直鎖および分岐のアルケニルとして、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル等が挙げられ、代表的な直鎖および分岐のアルキニルとして、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１ブチニル等が挙げられる。
【００２９】
「アリール」は、芳香族炭素環部分、例えば、フェニルもしくはナフチルを意味する。
【００３０】
「アリールアルキル」は、少なくとも１個のアルキル水素原子がアリール部分で置換されたアルキル、例えば、ベンジル（すなわち、−ＣＨ２フェニル）、−ＣＨ２−（１−または２−ナフチル）、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ（フェニル）２等）を意味する。
【００３１】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する、５〜１０員の芳香族複素環を意味し、単環および二環系の両方を含む。代表的なヘテロアリールとして（これに限定されないが）、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルおよびオキサジアゾリルが挙げられる。
【００３２】
「ヘテロアリールアルキル」は、少なくとも１個のアルキル水素原子がヘテロアリール部分で置換されたアルキル、例えば、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピリミジニル等を意味する。
【００３３】
「複素環」は、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子（ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、所望により四級化されてもよい）を含有する、５〜７員の単環式、または７〜１４員の多環式の複素環を意味し、上記の複素環のいずれかが、ベンゼン環ならびに三環系（およびそれ以上の環系）の複素環に縮合されている二環を含む。複素環は、任意のヘテロ原子もしくは炭素原子を介して結合されてもよい。複素環として、上記に定義されるヘテロアリールが挙げられる。従って、上記に列挙した芳香族ヘテロアリールに加えて、複素環として（これに限定されないが）、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が挙げられる。
【００３４】
「複素環アルキル」は、少なくとも１個のアルキル水素原子が複素環で置換されたアルキル、例えば、−ＣＨ２モルホリニル等を意味する。
【００３５】
「ハロアルキル」は、少なくとも１個のアルキル水素原子がハロゲンで置換されたアルキル、例えば、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３等を意味する。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有すること以外は「ハロアルキル」の定義と同じである。
【００３６】
本明細書において用いられる「置換」なる語は、上記した基のいずれか（例えば、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環または複素環アルキル）の少なくとも１個の水素原子が置換基で置換されていることを意味する。オキソ置換基（「（＝Ｏ）」）の場合、２個の水素原子が置換されている。本発明の文脈における「置換基」として、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ −ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａが挙げられ、ここで、ＲａおよびＲｂは同じであってもまたは異なっていてもよく、および独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルである。
【００３７】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００３８】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合したアルキル部分（すなわち、−Ｏ−アルキル）、例えば、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル等を意味する。「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を含有すること以外はアルコキシと同じ定義を有する。
【００３９】
「ハロアルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換されたアルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ等を意味する。
【００４０】
「アルコキシアルキル」は、少なくとも１個の水素原子がアルコキシで置換されたアルキル、例えば、メトキシメチル等を意味する。「Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有すること以外は「アルコキシアルキル」の定義と同じである。
【００４１】
「チオアルキル」は、硫黄架橋を介して結合したアルキル部分（すなわち、−Ｓ−アルキル）、例えば、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル等を意味する。
【００４２】
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、窒素架橋を介して結合した１または２個のアルキル部分（すなわち、−ＮＨアルキルまたは−Ｎ（アルキル）（アルキル））、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等を意味する。
【００４３】
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個のヒドロキシル基で置換されたアルキルを意味する。
【００４４】
「モノ−またはジ（シクロアルキル）メチル」は、１または２個のシクロアルキル基で置換されたメチル基、例えば、シクロプロピルメチル、ジシクロプロピルメチル等を意味する。
【００４５】
「アルキルカルボニルアルキル」は、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル基で置換されたアルキルを意味する。
【００４６】
「アルキルカルボニルオキシアルキル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル基または−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル基で置換されたアルキルを意味する。
【００４７】
「アルキルチオアルキル」は、−Ｓ−アルキル基で置換されたアルキルである。
【００４８】
「モノ−またはジ（アルキル）アミノアルキル」は、モノ−またはジ（アルキル）アミノで置換されたアルキルである。
【００４９】
「アシル」はアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００５０】
本明細書中にて提供される本発明の実施態様は、単なる例示であり、本発明を限定するものではない。本発明の一の実施態様において、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであってもよい。故に、本発明の代表的な化合物は、例えば、以下の構造式（ＩＩａ）［式中、Ｒ１は水素である］、構造式（ＩＩｂ）［式中、Ｒ１はメチルである］、構造式（ＩＩｃ）［式中、Ｒ１はメトキシメチルである］、構造式（ＩＩｄ）［式中、Ｒ１はベンジルである］、および構造式（ＩＩｅ）［式中、Ｒ１はピリド−２−イル−メチルである］を含む。
【００５１】
【化５】
（ＩＩａ） （ＩＩｂ） （ＩＩｃ）
【化６】
（ＩＩｄ） （ＩＩｅ）
【００５２】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルである。故に、本発明の代表的な化合物は、以下の構造式（ＩＩＩａ）［式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは水素である］を含む。Ｒ２ｂが水素であるさらなる代表的な化合物は、構造式（ＩＩＩｂ）［式中、Ｒ２ａはアルキル、例えば、メチルである］、構造式（ＩＩＩｃ）［式中、Ｒ２ａはアリールアルキル、例えば、ベンジルである］、構造式（ＩＩＩｄ）［式中、Ｒ２ａは、アルコキシアルキル、例えば、メトキシメチルである］、構造式（ＩＩＩｅ）［式中、Ｒ２ａは、アルキルスルホニルアルキル、例えば、メチルスルホニルメチルである］、および構造式（ＩＩＩｆ）［式中、Ｒ２ａは、アミノアルキル、例えば、アミノメチルである］を含む。
【００５３】
【化７】
（ＩＩＩａ） （ＩＩＩｂ） （ＩＩＩｃ）
【化８】
（ＩＩＩｄ） （ＩＩＩｅ） （ＩＩＩｆ）
【００５４】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１はそれが結合している窒素と一緒になって、およびＲ２ａまたはＲ２ｂのいずれかはそれらが結合している炭素と一緒になって、４〜７員の複素環を形成し、例えば、７−ピロリジン−１−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンとして構造式（ＩＶａ）、および７−ピペリジン−１−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンとして構造式（ＩＶｂ）が挙げられる。
【化９】
（ＩＶａ） （ＩＶｂ）
【００５５】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員環、例えば、以下の構造式（Ｖａ）においてはシクロプロピル、および以下の構造式（Ｖｂ）においては環「Ａ」を形成し、ここで、環「Ａ」は、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−を含有し、およびＲ３は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ１１である。
【００５６】
【化１０】
（Ｖａ） （Ｖｂ）
【００５７】
本発明のさらなる実施態様において、Ｙは各場合において独立して、一の直接結合または−Ｃ（Ｒ４ａＲ４ｂ）ｍ−であり、ここで、ｍは１〜２を含み、ならびにＲ４ａおよびＲ４ｂは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルである。故に、本発明の代表的な化合物は、例えば、Ｙが直接結合である場合には以下の構造式（ＶＩａ）、ならびにＹが−Ｃ（Ｒ４ａＲ４ｂ）ｍ−およびｍが１である場合には構造式（ＶＩｂ）を含む。
【００５８】
【化１１】
（ＶＩａ） （ＶＩｂ）
【００５９】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により環内に−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−を含有する３〜７員環を形成する。故に、本発明の代表的な化合物は、例えば、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成する場合には以下の構造式（ＶＩＩａ）、ならびにＲ４ａおよびＲ４ｂがそれらの結合している炭素原子と一緒になって環「Ｂ」を形成する場合には構造式（ＶＩＩｂ）を含み、ここで、環「Ｂ」は所望により−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−を含有する。
【００６０】
【化１２】
（ＶＩＩａ） （ＶＩＩｂ）
【００６１】
本発明の別の実施態様において、Ｈｅｔは以下の構造式（ＶＩＩＩａ）−（ＶＩＩＩｃ）において例示されている３個のオキサジアゾールのうちの１個であり、ここで、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。
【００６２】
【化１３】
（ＶＩＩＩａ） （ＶＩＩＩｂ） （ＶＩＩＩｃ）
【００６３】
本発明の別の実施態様において、Ｒ６は各場合において独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、およびｎは０〜３を含む。故に、本発明の代表的な化合物は、例えば、以下の構造式（ＩＸａ〜ＩＸｈ）を含み、ここで、Ｒ６は独立して、ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジンコアの２、５および６位の全ての可能な組み合わせを占める：
【００６４】
【化１４】
（ＩＸａ） （ＩＸｂ） （ＩＸｃ） （ＩＸｄ）
【化１５】
（ＩＸｅ） （ＩＸｆ） （ＩＸｇ） （ＩＸｈ）
【００６５】
本発明の別の実施態様において、Ａｒはフェニルもしくはピリジルであり、Ｒ７は各場合において独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、アルキルスルホニルまたは置換アルキルスルホニルであり、ならびにｏは０〜３を含む。故に、本発明の代表的な化合物は、例えば、Ａｒがフェニルである場合には以下の構造式（Ｘａ）、ならびにＡｒがピリジルである場合には構造式（Ｘｂ）を含む。
【００６６】
【化１６】
（Ｘａ） （Ｘｂ）
【００６７】
本発明の化合物は：
［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１１−１）；
［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１１−２）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−フェニル−エチル］−アミン（実施例１１−３）；
［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１１−４）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブチル］−アミン（実施例１１−５）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン（実施例１１−６）；
【００６８】
（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１１−７）；
（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１１−８）；
［２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−（Ｒ）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１１−９）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン（実施例１１−１０）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例１１−１１）；
［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロプロピル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１１−１２）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロプロピル］−アミン（実施例１１−１３）；
［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロプロピル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１１−１４）；
【００６９】
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン（実施例１１−１５）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロプロピル］−アミン（実施例１１−１６）；
［２−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−（Ｒ）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１１−１７）；
［３−（６−ジメチルアミノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［３−メチル−（Ｒ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブチル］−アミン（実施例１１−１８）；
３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−７−［（Ｓ）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例１１−１９）；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例１１−２０）；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン（実施例１１−２１）；
【００７０】
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブチル］−アミン（実施例１１−２２）；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［３−メチル−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブチル］−アミン（実施例１１−２３）；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−メチル−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン（実施例１１−２４）；
ベンジル−［３−（６−ジメチルアミノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン（実施例１１−２５）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例１１−２６）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−メチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン（実施例１２−１）；
ベンジル−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン（実施例１２−２）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［２，２，２−トリフルオロ−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−エチル］−アミン（実施例１２−３）；
【００７１】
［２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１２−４）；
［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１２−５）；
［２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−（Ｓ）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１２−６）；
［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−（Ｓ）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１２−７）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−メチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン（実施例１２−８）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−プロピル］−アミン（実施例１２−９）；
［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−プロピル］−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１２−１０）；
【００７２】
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−プロピル］−アミン（実施例１２−１１）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブチル］−アミン（実施例１３−１）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［２，２，２−トリフルオロ−（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−エチル］−アミン（実施例１３−２）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン（実施例１３−３）；
［３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［２，２，２−トリフルオロ−（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−エチル］−アミン（実施例１３−４）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン（実施例１３−５）；
［３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン（実施例１３−６）；
【００７３】
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン（実施例１３−７）；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［２，２，２−トリフルオロ−（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−エチル］−アミン（実施例１３−８）；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［２，２，２−トリフルオロ−（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−エチル］−アミン（実施例１３−９）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例１４−１）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例１４−２）；
３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−７−［（Ｓ）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例１４−３）；
［３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例１４−４）；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２−メトキシ−エチル）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン（実施例１５−１）；
【００７４】
（５−｛２，５−ジメチル−７−［（Ｓ）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン（実施例１５−２）；
［３−（６−ジメチルアミノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２−メトキシ−エチル）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン（実施例１５−３）；
［３−（４−エトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２−メトキシ−エチル）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン（実施例１５−４）；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２−メトキシ−エチル）−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例１６−１）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミン（実施例１７−１）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−プロピル］−アミン（実施例１７−２）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−プロピル］−アミン（実施例１７−３）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−メチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミン（実施例１７−４）；
［（Ｒ）−２−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（実施例１８−１）；
【００７５】
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミン（実施例１８−２）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−エチル］−アミン（実施例１９−１）；
エチル−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン（実施例２０−１）；
３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−７−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例２０−２）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−プロピル）−アミン（実施例２１−１）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピル］−アミン（実施例２２−１）；
【００７６】
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−メチル−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−アミン（実施例２３−１）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−アミン（実施例２３−２）；
［３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例２４−１）；
［３−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例２４−２）；
［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例２４−３）；
［３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例２４−４）；
［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例２４−５）；および
［３−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例２４−６）：
を含む。
【００７７】
本発明の別の実施態様において、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン（実施例１４−１）の多形相が報告される。多形相１は、約１０８．３℃で著しい吸熱ピークを示し、および図１に示されるような粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。図１に示されるような多形相１の粉末Ｘ線回折パターンは、以下：６．７２１、１１．７５７、１３．３２３、１８．２２２、２１．４２６および２１．９７４の１個または複数の位置において顕著なピーク（２θ角度（±０．１５°の２θ）で示される）を示す。より具体的には、かかる特徴的なピークは、１１．７５７および２１．９７４で、ならびにさらには、６．７２１で、ならびにさらには、１３．３２３、１８．２２２および２１．４２６で示される。多形相２は図６に示されるように約１１５．１℃で顕著な吸熱ピークを示し、ならびに図４に示されるようなピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【００７８】
別の実施態様において、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンは、１個または複数の他の結晶、溶媒和物、非晶質または他の形態と多形相１との組成物または混合物である。より具体的には、組成物は、微量から最高１００％までの多形相１を含有してもよく、またはその間の任意の量を含有してもよい。例えば、組成物は、組成物中の［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの全量に基づいて、０．１重量％、０．５重量％、１重量％、２重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％または５０重量％未満の多形相１を含有してもよい。或いは、組成物は、組成物中の［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの全量に基づいて、少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％または９９．９重量％の多形相１を含有してもよい。
【００７９】
別の実施態様において、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンは、１個または複数の他の結晶、溶媒和物、非晶質または他の形態と多形相２との組成物または混合物である。より具体的には、組成物は、微量から最高１００％までの多形相２を含有してもよく、またはその間の任意の量を含有してもよい。例えば、組成物は、組成物中の［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの全量に基づいて、０．１重量％、０．５重量％、１重量％、２重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％または５０重量％未満の多形相２を含有してもよい。或いは、組成物は、組成物中の［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの全量に基づいて、少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％または９９．９重量％の多形相２を含有してもよい。
【００８０】
一般的に、本発明の化合物は遊離塩基として利用されてもよい。或いは、本発明の化合物は、酸付加塩の形態にて用いられてもよい。本発明の遊離塩基アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野においてよく知られている方法により調製されてもよく、ならびに有機酸および無機酸から形成されてもよい。適当な有機酸は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸およびベンゼンスルホン酸を含む。適当な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸を含む。故に、構造式（Ｉ）の「医薬上許容される塩」なる用語はいずれかのおよび全ての許容される塩形態を包含することが意図される。
【００８１】
一般的に、構造式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている有機合成技法および実施例に示される代表的な方法に従って形成されてもよい。例えば、一般的に、構造式（Ｉ）の合成は、以下の反応スキーム１から反応スキーム６に従って進行してもよい。該スキームは説明のために提供されるものであり、これらに限定されない。
【００８２】
反応スキーム１
【化１７】
【００８３】
無水条件下、７−クロロ−ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジンａとアミノ酸エステルとの反応により、アミノ酸エステルｂを得る。無水条件下、化合物ｂとＮａＨおよび置換アミドオキシムとの反応により、５−イル−［１，２，４］オキサジアゾール化合物ｃを得る。
【００８４】
反応スキーム２
【化１８】
【００８５】
無水条件下、７−クロロ−ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジンａとアミノ酸エステルとの反応により、アミノ酸エステルｂを得る。ＬｉＯＨの存在下、化合物ｂを脱エステル化し、アミノ酸ｂ’を得る。ＤＩＣおよびＨＯＢＴの存在下、化合物ｂ’とアミドオキシムとの反応により、化合物ｂ’’を得、高温でピリジン中のインキュベーションにより該化合物を閉環させ、５−イル−［１，２，４］オキサジアゾール化合物ｃを得る。
【００８６】
反応スキーム３
【化１９】
【００８７】
７−クロロ−ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジンａとアミノ酸との反応により、アミノ酸ｂ’を得る。ＤＩＣおよびＨＯＢＴの存在下、化合物ｂ’とアミドオキシムとの反応により、化合物ｂ’’を得、高温でピリジン中のインキュベーションにより該化合物を閉環させ、５−イル−［１，２，４］オキサジアゾール化合物ｃを得る。
【００８８】
反応スキーム４
【化２０】
【００８９】
７−クロロ−ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジンａと置換アミンとの反応により、化合物ｄを得、これをブロモエステルと反応させてアミノ酸エステルｂを得る。ＮａＨの存在下、化合物ｂとアミドオキシムを反応させて、５−イル−［１，２，４］オキサジアゾール化合物ｃを得る。
【００９０】
反応スキーム５
【化２１】
【００９１】
アセトニトリル中、７−クロロ−ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジンａとアミノールおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ）との反応により、アミノールｅを得、ＴＥＡの存在下、塩化ｐ−トルエンスルホニルによりこれをメシレートとでき、化合物ｆを得る。シアノ基を化合物ｆに導入でき、化合物ｇを得、これをヒドロキシルアミンと反応させて、化合物ｈを得る。ＤＭＡ−ＤＭＡの存在下、化合物ｈを閉環させ、３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール化合物ｉを得る。
【００９２】
反応スキーム６
【化２２】
【００９３】
７−クロロ−ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジンアミノ酸エステルｂとヒドラジンとの反応により化合物ｊを得、次いで、ギ酸エチルと反応させることにより化合物ｋを得、次いで、ＴｓＣｌおよびＤＢＵを用いて閉環させることにより、５−イル−［１，３，４］オキサジアゾール化合物ｌを得る。
【００９４】
反応スキーム７
【化２３】
【００９５】
鈴木反応条件下、３−ブロモ−７−アミノ−ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジンアミノ酸エステルｍとアリールボロン酸との反応により、３−アリール−７−アミノ−ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジンアミノ酸エステルｂを得、これをＮａＨおよび置換アミドオキシムと反応させることにより、化合物ｃを得る。
【００９６】
ＣＲＦ受容体アンタゴニストとしての化合物の有効性は、様々なアッセイ方法により測定されてもよい。本発明のＣＲＦアンタゴニストは、ＣＲＦとその受容体の特異的結合を阻害する能力およびＣＲＦに関連する活性を拮抗する能力を有してもよい。構造式（Ｉ）の化合物は、ＣＲＦアンタゴニストとしての活性について、ＤｅＳｏｕｚａら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ７：８８，１９８７）およびＢａｔｔａｇｌｉａら（Ｓｙｎａｐｓｅ １：５７２，１９８７）により開示されたアッセイを含む（がこれらに限定されない）、１個または複数のこの目的のために一般的に許容されるアッセイにより、評価されてもよい。上記したように、本発明のＣＲＦアンタゴニストは、ＣＲＦ受容体親和性を示す化合物を含む。ＣＲＦ受容体親和性は、放射標識されたＣＲＦ（例えば、［１２５Ｉ］チロシン−ＣＦＲ）とその受容体（例えば、ラット大脳皮質膜から調製された受容体）の結合を阻害する化合物の能力を測定する結合研究により測定されてもよい。ＤｅＳｏｕｚａら（ｓｕｐｒａ，１９８７）により記載された放射性リガンド結合アッセイは、ＣＲＦ受容体に対する化合物の親和性を測定するためのアッセイを提供する。典型的に、かかる活性は、受容体からの放射標識リガンドの５０％を置換するのに必要な化合物の濃度としてＩＣ５０から算出され、ならびに以下の等式：
【数１】
［ここで、Ｌは放射性リガンドであり、およびＫＤは受容体に対する放射性リガンドの親和性である］
により算出された「Ｋｉ」値として報告される（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）。
【００９７】
ＣＲＦ受容体結合の阻害に加えて、化合物のＣＲＦ受容体アンタゴニスト活性は、ＣＲＦに関連する活性を拮抗する化合物の能力により定められてもよい。例えば、ＣＲＦは、アデニル酸シクラーゼ活性を含む様々な生化学的過程を刺激することが知られている。それ故に、化合物は、ＣＲＦに刺激されたアデニル酸シクラーゼ活性を拮抗するそれらの能力により、例えば、ｃＡＭＰレベルを測定することにより、ＣＲＦアンタゴニストとして評価されてもよい。Ｂａｔｔａｇｌｉａら（ｓｕｐｒａ，１９８７）により記載されたＣＲＦに刺激されたアデニル酸シクラーゼ活性アッセイは、ＣＲＦ活性を拮抗する化合物の能力を測定するためのアッセイを提供する。従って、ＣＲＦ受容体アンタゴニスト活性は、一般的に、ｃＡＭＰスクリーニングプロトコル（例えば、Ｂａｔｔａｇｌｉａ（ｓｕｐｒａ，１９８７）により記載されたもの）に従った初期結合アッセイ（例えば、ＤｅＳｏｕｚａ（ｓｕｐｒａ，１９８７）により記載されたもの）を含むアッセイ技法により測定されてもよい。
【００９８】
ＣＲＦ受容体結合親和性に関して、本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、１０μＭ未満のＫｉを有してもよい。本発明の一の実施態様において、ＣＲＦ受容体アンタゴニストは、１μＭ未満のＫｉを有し、および別の一の実施態様において、Ｋｉは０．２５μＭ（すなわち、２５０ｎＭ）未満である。以下により詳細に示されるように、Ｋｉ値は、実施例２５に記載の方法によりアッセイされてもよい。０．１０μＭ（すなわち、１００ｎＭ）未満のＫｉを有する本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、実施例１１−１、１１−２、１１−３、１１−４、１１−５、１１−６、１１−９、１１−１０、１１−１１、１１−１３、１１−１７、１１−１８、１１−２０、１１−２３、１１−２６、１２−１、１２−２、１２−３、１２−４、１２−５、１２−９、１２−１０、１２−１１、１３−１、１３−２、１３−３、１３−４、１３−５、１３−６、１３−７、１３−８、１３−９、１４−１、１４−２、１４−３、１４−４、１５−１、１７−１、１７−２、１７−３、１８−１、１８−２、１９−１、２０−１、２０−２、２１−１、２２−１、２３−２、２４−１、２４−２、２４−４および２４−６を含む。
【００９９】
本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、ＣＲＦ受容体部位において活性を示してもよく、ならびに内分泌、精神および神経障害もしくは疾患を含む多種多様な障害もしくは疾患の処置用の治療物質として使用されてもよい。より具体的には、本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、ＣＲＦの分泌過多に起因する生理学的状態または障害の処置において有用であってもよい。ＣＲＦは、ストレスに対する内分泌応答、行動応答および自動応答を活性化および協調する重要な神経伝達物質と考えられているので、本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、精神神経疾患の処置において有用であってもよい。本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストにより処置可能であり得る神経精神障害は、情動障害、例えば、鬱；不安−関連障害、例えば、全般性不安障害、パニック障害、強迫神経障害、異常攻撃、心臓血管異常、例えば、不安定アンギナおよび反応性高血圧；ならびに摂食障害、例えば、拒食症、過食症および過敏性腸症候群を含む。ＣＲＦアンタゴニストは、脳卒中だけでなく様々な疾患状態に付随するストレス誘導性免疫抑制の処置において有用であってもよい。本発明のＣＲＦアンタゴニストの他の使用は、炎症状態（例えば、関節リウマチ、ブドウ膜炎、喘息、炎症性腸疾患および胃腸の運動性）、疼痛、クッシング病、点頭痙攣、癲癇ならびに幼児と成人の両方における他の発作、ならびに様々な物質乱用および禁断症状（アルコール依存症を含む）の処置を含む。
【０１００】
本発明の文脈において、本明細書中用いられる適応症を説明する以下の用語は、米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）刊行の診断統計マニュアル（ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，１０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＩＣＤ−１０）に従って分類される。本明細書中記載した障害の様々なサブタイプは本発明の一部として熟慮される。以下に記載の疾患の後ろに括弧書きした数字はＤＳＭ−ＩＶの分類コードを示す。
【０１０１】
本発明の文脈において、用語「精神障害」は：
妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）のサブタイプを含む統合失調症；統合失調症障害（２９５．４０）；双極型および鬱型のサブタイプを含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；色情妄想型、誇大妄想型、嫉妬妄想型、被害妄想型、身体的妄想型、混合型および非特定型のサブタイプを含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神障害（２９８．８）；共有精神障害（２９７．３）；妄想型および幻覚型のサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神障害；妄想型（２９３．８１）および幻覚型（２９３．８２）のサブタイプを含む物質誘導性精神障害；ならびに特定不能の精神障害（２９８．９）：
を含む。
【０１０２】
その塩および医薬上許容される溶媒和物を含む本発明の化合物は、以下の障害：
大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁病エピソードを含む鬱および気分障害；大抑鬱障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の抑鬱障害（３１１）を含む抑鬱障害；双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害（大鬱病エピソードおよび軽躁病エピソードの反復）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；一般的健康状態（２９３．８３）（抑鬱特徴、大抑鬱様エピソード、躁病特徴および混合特徴を有するサブタイプを含む）に起因する気分障害；物質誘導性気分障害（抑鬱特徴、躁病特徴および混合特徴を有するサブタイプを含む）；および特定不能の気分障害（２９６．９０）を含む他の気分障害：
社会不安障害を含む不安障害；パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症（３００．２２）；動物型、自然環境型、血液−注射−損傷型、状況型および他の型のサブタイプを含む特異的恐怖症（３００．２９）；社会恐怖症（３００．２３）、強迫神経障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害および特定不能の不安障害（３００．００）：
【０１０３】
物質使用障害、例えば、物質依存症、物質渇望および物質乱用；物質誘導性障害、例えば、物質中毒、物質禁断症状、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘症障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性機能障害、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性認知障害（フラッシュバック）；アルコール関連障害、例えば、アルコール依存症（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール禁断症状（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール禁断症状せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘症障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性機能障害、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害、例えば、アンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン禁断症状（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性機能障害、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）；カフェイン関連障害、例えば、カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）；大麻関連障害、例えば、大麻依存症（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）；コカイン関連障害、例えば、コカイン依存症（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン禁断症状（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性機能障害、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）；幻覚剤関連障害、例えば、幻覚剤依存症（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性認知障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）；吸入抗原関連障害、例えば、吸入抗原依存症（３０４．６０）、吸入抗原乱用（３０５．９０）、吸入抗原中毒（２９２．８９）、吸入抗原中毒せん妄、吸入抗原誘導性持続性認知症、吸入抗原誘導性精神障害、吸入抗原誘導性気分障害、吸入抗原誘導性不安障害および特定不能の吸入抗原関連障害（２９２．９）；ニコチン関連障害、例えば、ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン禁断症状（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）；オピオイド関連障害、例えば、オピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド禁断症状（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性機能障害、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害、例えば、フェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）；鎮静剤−、催眠剤−または抗不安剤−関連障害、例えば、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤依存症（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤禁断症状（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤禁断症状せん妄、鎮静剤−、催眠剤−または抗不安剤−持続性認知症、鎮静剤−、催眠剤−または抗不安剤−持続性健忘症障害、鎮静剤−、催眠剤−または抗不安剤誘導性精神障害、鎮静剤−、催眠剤−または抗不安剤誘導性気分障害、鎮静剤−、催眠剤−または抗不安剤誘導性不安障害鎮静剤−、催眠剤−または抗不安剤誘導性性機能障害、鎮静剤−、催眠剤−または抗不安剤誘導性睡眠障害、ならびに特定不能の鎮静剤−、催眠剤−または抗不安剤−関連障害（２９２．９）；各種物質関連障害、例えば、各種物質依存症（３０４．８０）；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入抗原および亜酸化窒素のごとき他の（または未知の）物質関連障害；を含む物質関連障害：
【０１０４】
睡眠異常のごとき一次性睡眠障害、例えば、一次性不眠（３０７．４２）、一次性睡眠過剰（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動のごとき一次性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠時驚愕障害（３０７．４６）、夢遊障害（３０７．４６）および特定不能の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する睡眠過剰（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害；ならびに不眠症型、睡眠過剰型、睡眠時異常行動型および混合型のサブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；を含む睡眠障害：
【０１０５】
摂食障害、例えば、制限型および過食／瀉下型のサブタイプを含む拒食症（３０７．１）；瀉下型および非瀉下型のサブタイプを含む神経性大食症（３０７．５１）；肥満；強迫性摂食障害；ならびに特定不能の摂食障害（３０７．５０）：
【０１０６】
自閉性障害（２９９．００）；注意力欠如／過活動性障害混合型（３１４．０１）、注意力欠如／過活動性障害不注意優性型（３１４．００）、注意力欠如／過活動性障害過活動衝動型（３１４．０１）および特定不能の注意力欠如／過活動性障害（３１４．９）のサブタイプを含む注意力欠如／過活動性障害；運動過多性障害；破壊的行動障害、例えば、小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および非特定の発症型（３１２．８９）のサブタイプを含む行為障害、反抗的行為障害（３１３．８１）および特定不能の破壊的行動障害；ならびにチック障害、例えば、トゥレット障害（３０７．２３）：
【０１０７】
偏執性人格障害（３０１．０）、統合失調症性人格障害（３０１．２０）、統合失調症性人格障害（３０１、２２）、反社会的人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１、８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１、８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫神経性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）のサブタイプを含む人格障害：
【０１０８】
他の疾患における認識機能障害、例えば、アルツハイマー病のごとき認識機能障害に付随する統合失調症、双極性障害、鬱、他の精神障害および精神状態の処置を含む認識力の強化：ならびに
【０１０９】
性的衝動障害、例えば、性的衝動低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；特定不能の性機能障害（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦症（Ｆｒｏｔｔｅｕｒｉｓｍ）（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、のぞき見（３０２．８２）および特定不能の性的倒錯（３０２．９）；性同一性障害、例えば、小児期の性同一性障害（３０２．６）および青年期または成人の性同一性障害（３０２．８５）；ならびに特定不能の性的障害（３０２．９）；を含む性機能障害：
の処置において用いられてもよい。
【０１１０】
本明細書中記載した障害の様々な形態および派生形態の全ては、本発明の一部として熟慮される。
【０１１１】
「処置」は、関連する状態に適切である場合には、予防を含む。
【０１１２】
本発明の別の実施態様において、１個または複数のＣＲＦ受容体アンタゴニストを含有する医薬組成物が開示される。投与目的のために、本発明の化合物は医薬組成物として処方されてもよい。本発明の医薬組成物は、医薬上有効量の本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニスト（すなわち、構造式（Ｉ）の化合物）および医薬上許容される担体または希釈剤を含有する。故に、ＣＲＦ受容体アンタゴニストは、特定の障害を処置するのに有効な量で組成物中に存在する。本発明の一の実施態様において、本発明の医薬組成物は、投与経路に応じて、１用量あたり０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの量でＣＲＦ受容体アンタゴニストを含有してもよい。別の実施態様において、該用量は１ｍｇ〜６０ｍｇであってもよい。他の実施態様において、該用量は、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇであってもよい。適切な濃度および用量は、当業者により容易に決定され得る。
【０１１３】
医薬上許容される担体および／または希釈剤は当業者によく知られている。液体溶液として処方される組成物用として許容される担体および／または希釈剤は食塩水および滅菌水を含み、ならびに所望により抗酸化剤、バッファー、静菌剤および他の一般的な添加剤を含有してもよい。組成物は、丸剤、カプセル剤、顆粒剤または錠剤として処方され得、ＣＲＦ受容体アンタゴニストに加えて、希釈剤、拡散剤および界面活性剤、結合剤および滑沢剤を含有する。当業者は、適切な様式で、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９０に記載のごとき許容される薬務に従って、さらにＣＲＦ受容体アンタゴニストを処方してもよい。
【０１１４】
加えて、本発明の文脈にはプロドラッグも含まれる。プロドラッグは、患者に投与される場合にインビボで構造式（Ｉ）の化合物を放出する、任意の共有結合した担体である。一般的に、プロドラッグは、所定の操作またはインビボのいずれかにより修飾が切断されて親化合物を生じるような方法で官能基を修飾することにより、調製される。
【０１１５】
立体異性体に関して、構造式（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有してもよく、ならびにラセミ化合物、ラセミ混合物として、および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してもよい。全てのかかる異性体形態は、その混合物を含めて、本発明に包含される。さらに、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形態の幾つかは多形相として存在し、それらは本発明に含まれる。加えて、構造式（Ｉ）の化合物の幾つかは、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成してもよい。かかる溶媒和物も同様に本発明の範囲内に含まれる。
【０１１６】
別の実施態様において、本発明は、内分泌、精神および神経障害もしくは疾患を含む様々な障害もしくは疾患の処置方法を提供する。かかる方法は、障害もしくは疾患を治療するのに十分な量で本発明の化合物を哺乳類（例えば、ヒト）に投与することを含む。かかる方法は、医薬上有効量の本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストを含有する医薬組成物の全身投与を含む。本明細書中用いられる全身投与は、経口および非経口の投与方法を含む。経口投与に適するＣＲＦ受容体アンタゴニストの医薬組成物は、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤ならびに液体、シロップ、懸濁液およびエマルジョンを含む。これらの組成物は、香料、防腐剤、懸濁化剤、増稠剤および乳化剤ならびに他の医薬上許容される添加剤を含有してもよい。非経口投与用の本発明の化合物は、水性注入用溶液中で調製され得、該溶液は、ＣＲＦ受容体アンタゴニストに加えて、バッファー、抗酸化剤、静菌剤および該溶液中で一般的に使用される添加剤を含有してもよい。
【０１１７】
別の実施態様において、本発明は、放射性もしくは非放射性医薬物質を用いることにより、体内の特定部位の可視化診断を可能にする。本発明の化合物の使用は、患者の生理学的評価、機能的評価または生物学的評価を提供してもよく、或いは疾患または病変の検出および評価を提供してもよい。放射性医薬は、シンチグラフィー、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、コンピューター断層撮影（ＣＴ）および単一光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）において利用される。かかる適用のために、放射性同位体として、１２３Ｉ（ＰＥＴ）、１２５Ｉ（ＳＰＥＣＴ）および１３１Ｉを含むヨウ素（Ｉ）、９９Ｔｃ（ＰＥＴ）を含むテクネチウム（Ｔｃ）、３１Ｐおよび３２Ｐを含むリン（Ｐ）、５１Ｃｒを含むクロム（Ｃｒ）、１１Ｃを含む炭素（Ｃ）、１８Ｆを含むフッ素（Ｆ）、２０１Ｔｌを含むタリウム（Ｔｌ）のごとき元素、ならびに陽電子および電離放射線の放射体などが包含される。非放射性医薬は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、蛍光透視法および超音波に利用される。かかる適用のために、放射性同位体として、１５３Ｇｄを含むガドリニウム（Ｇｄ）、鉄（Ｆｅ）、バリウム（Ｂａ）、マンガン（Ｍｎ）およびタリウム（Ｔｌ）のごとき元素が包含される。かかる構成要素は、混合物中の特定の標的部位を同定するために有用であり、また混合物中の分子を標識するのに有用である。
【０１１８】
以下の実施例は説明のために提供されるものであり、本発明を限定するものではない。
【０１１９】
本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストを実施例に開示した方法により調製してもよい。実施例２５は、受容体への結合親和力の測定方法を提供し、および実施例２６は、ＣＲＦに刺激されたアデニル酸シクラーゼ活性に関する本発明の化合物のスクリーニングアッセイを開示している。
【０１２０】
省略形：
ＡｃＣＮ，ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＣＮ：アセトニトリル
ＤＢＵ：ジアミノ酪酸
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＵ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル尿素
ＤＭＡ−ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＥＡＡ：アセト酢酸エチル
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭＤＡ：マロンジアルデヒドビス−ジメチルアセタール
ＭｓＣｌ：塩化メタンスルホニル
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
Ｐｄ−Ｃ：炭素担持パラジウム（１０％）
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴｏｓＭＩＣ：トシルメチルイソシアニド
ＴｓＣｌ：塩化ｐ−トルエンスルホニル
ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
調製用ＨＰＬＣ−ＭＳ
Ｇｉｌｓｏｎ ２１５ オートサンプラー／フラクションコレクター、ＵＶ検出器およびＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＡＱＡ Ｓｉｎｇｌｅ ＱＵＡＤ質量検出器（エレクトロスプレー）装着のＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ−ＭＳ；
ＨＰＬＣカラム：ＢＨＫ ＯＤＳ−Ｏ／Ｂ、５μ、３０×７５ｍｍ
ＨＰＬＣ勾配：３５ｍＬ／分、７分にわたり水中１０％のアセトニトリル〜１００％のアセトニトリル、１００％のアセトニトリルで３分間維持
分析手法１−−高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ＭＳ）
プラットフォーム：ＨＰ １１００シリーズ：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０ｎＭおよび２５４ｎＭ）、ＭＳ検出器（エレクトロスプレー）装着；
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＳｙｎｅｒｇｉＭＡＸ−ＲＰ、４ミクロン、２×５０ｍｍ；
移動相：Ａ＝水、０．０２５％のＴＦＡ；Ｂ＝アセトニトリル、０．０２５％のＴＦＡ；
流速：１．０ｍＬ／分；
勾配：１３分にわたり５％のＢ／９５％のＡ〜９５％のＢ／５％のＡ、次いで、２．５分間保持；
分析手法２−−超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）
プラットフォーム：Ｂｅｒｇｅｒ ＦＣＭ１２００ ＳＦＣポンプ、Ａｇｉｌｅｎｔダイオードアレイ検出器、Ａｇｉｌｅｎｔモデル２２０マイクロプレートオートサンプラー、Ａｇｉｌｅｎｔモデル１９４６ＭＳＤ（ＡＰＣＩインターフェース）；
カラム：Ｂｅｒｇｅｒピリジン６０Ａ、４ミクロン、３×１５０ｍｍ；
溶媒：ＳＦＣグレードＣＯ２、Ｏｐｔｉｍａグレードメタノールならびに１．５％の水および０．０２５％のエタンスルホン酸；
流速：４．０ｍＬ／分、１２０Ｂａｒの背圧；
勾配：２．４分にわたり５〜５５％のメタノール／ＣＯ２
分析手法３−−分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）
プラットフォーム：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０ｎＭおよび２５４ｎＭ）、およびＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）装着のＨＰ１１００シリーズ；
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ３×２５０ｍｍ；
溶媒Ａ：０．０２５％のＴＦＡを含む水
溶媒Ｂ：０．０２５％のＴＦＡを含むアセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／分；
勾配：１．５５分間５％のＢ、次いで、４６分間１０〜９０％のＢ（全４７．５５分）
分析手法４−−分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）
プラットフォーム：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０ｎＭおよび２５４ｎＭ）およびＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）装着のＨＰ／Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｙｍａｘ ＲＰ ２．０×５０ｍｍ；
流速：１．０ｍＬ／分；
溶媒Ａ：水中０．０５％のＴＦＡ
溶媒 Ｂ：アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ
勾配：０．２５分間５％のＢ、次いで、０．２５〜２．２５分まで５％のＢ〜９０％のＢ、次いで、２．２５〜３．２５分まで９０％のＢ
【実施例】
【０１２１】
実施例１
試薬［５−（７−クロロ−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−メチル−ピリジン−２−イル］−ジメチル−アミンの合成
【化２４】
【０１２２】
工程１Ａ：
アセトニトリル（１Ｌ）および水（２００ｍＬ）中の２−アミノ−４−ピコリン（３３ｇ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（５７ｇ）、ホルムアルデヒド（３７％の水溶液，２４０ｍＬ）の混合物へ、０℃で２時間かけて、酢酸（６０ｍＬ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で７日間攪拌し、次いで、減圧濃縮した。残りを固体ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、次いで、ヘキサンで抽出した（３×７００ｍＬ）。合わせた抽出物を１Ｎの水性ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、減圧下で蒸発させ、２−ジメチルアミノ−４−メチルピリジンを無色油状物（化合物１ａ，３６ｇ，８８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ １３７（ＭＨ＋）．
【０１２３】
工程１Ｂ：
０℃で０．５時間、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の臭素（１３ｍＬ）の溶液を滴下することにより、ＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（４００ｍＬ）中の化合物１ａ（３２ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（３０ｇ）の混合物を処理した。得られた淡茶色懸濁液を０℃で０．５時間攪拌した。生成物をヘキサンで抽出し（２×６００ｍＬ）、次いで、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、減圧蒸発した。粗生成物を、１：５の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−２−ジメチルアミノ−４−メチルピリジンを黄褐色固体（化合物１ｂ，７８％の収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２１６（ＭＨ＋）．
【０１２４】
工程１Ｃ：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のマグネシウム（１１．３ｇ）の懸濁液へ、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の工程１Ｂから得た化合物１ｂ（４８．５ｇ）の溶液の４分の１量を加えた。軽く加熱しながら、１，２−ジブロモエタンを５滴加えることで、反応を開始した。反応の開始後、１０ｍＬのＴＨＦを加えた。化合物１ｂの残りの溶液を滴下して加え、穏やかな還流を維持した。添加完了後、混合物を室温で０．５時間攪拌し、その後、ＤＭＦ（１．５当量）を０℃で徐々に注入した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。生成物をエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、減圧濃縮した。生成物を１：５の酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−ジメチルアミノ−４−メチル−５−ホルミルピリジンを黄褐色固体（化合物１ｃ，７７％の収率）として得た。分析用試料をエーテル／ヘキサンからの結晶化により得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５７（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，６Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ １６５（ＭＨ＋）．
【０１２５】
工程１Ｄ：
−５０℃で、ＤＭＥ（７０ｍＬ）中のｔＢｕＯＫ（１２．５ｇ）の懸濁液中へ、ＤＭＥ（７０ｍＬ）中のＴｏｓＭＩＣ（１５．６ｇ）の溶液を滴下して加えた。茶色溶液を−５０℃で１０分間攪拌し、その後、ＤＭＥ（７０ｍＬ）中の化合物１ｃ（１１ｇ）の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を−５０℃で０．５時間攪拌し、次いで、メタノール（７０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を１時間加熱還流し、次いで、溶媒を蒸発させ、次いで、酢酸エチル−水で分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、酢酸エチルを用いてシリカゲルパッドから濾過した。この作業により、２−ジメチルアミノ−４−メチル−５−（シアノメチル）ピリジンを黄色固体（化合物１ｄ，９．５ｇ，８０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ １７６（ＭＨ＋）
【０１２６】
工程１Ｅ：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１ｄ（４０ｇ，０．２３ｍｏｌ）およびＮａＨ（２．５当量）の懸濁液中へ、約５ｍＬの酢酸エチルを加えた。発熱反応が開始し、および水素が勢いよく放出するまで、混合物を室温で攪拌した。次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）を滴下して加え、穏やかな還流を維持した。混合物を室温で２時間攪拌し、その後、水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機相を分け、次いで、水相をエチルエーテルで数回洗浄した。次いで、水相を酢酸で酸性化し、次いで、生成物を酢酸エチル（５×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮により、ケト体１−シアノ−１−（６−ジメチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル）アセトンおよび３−ヒドロキシ−ブタ−２−エンニトリルエノール体（化合物１ｅ）を茶色固体（４０ｇ，８０％の収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：エノールおよびケトン体の１：１の混合物、２．２４（ｓ，１．５×３Ｈ），２．３２（ｓ，０．５×３Ｈ），２．８８（ｓ，０．５×６Ｈ），３．０９（ｓ，０．５×６Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，０．５×１Ｈ），４．６２（ｓ，０．５×１Ｈ），６．１３（ｓ，０．５×１Ｈ），６．３５（ｓ，０．５×１Ｈ），７．６０（ｓ，０．５×１Ｈ），８．０５（ｓ，０．５×１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２１８（ＭＨ＋）．
【０１２７】
工程１Ｆ：
エタノール（１５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、化合物１ｅ（３０ｇ）および臭化水素酸ヒドラジン（６２ｇ）の混合物を１時間加熱還流した。エタノールを減圧除去し、次いで、残りを水（５０ｍＬ）で希釈した。水相を固体Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、次いで、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、減圧濃縮し、３−アミノ−４−（６−ジメチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−５−メチルピラゾールを茶色がかった油状物（化合物１ｆ，３０ｇ，９３％の収率，）として得、これをエーテル−ヘキサンから結晶化した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，６Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，３Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２３２（ＭＨ＋）
【０１２８】
工程１Ｇ：
ジオキサン（１００ｍＬ）中、化合物１ｆ（２９．５ｇ）およびアセト酢酸エチル（２．５当量）の溶液を２０時間加熱還流した。懸濁液を冷却し、次いで、エーテル（２００ｍＬ）を加えた。減圧濾過により固体を収集し、および２，５−ジメチル−３−（６−ジメチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを黄褐色固体（化合物１ｇ，２３．５ｇ，６２％の収率）として得た。濾液を減圧濃縮し、次いで、残りを水中（５０ｍＬ）に溶解した。この水相をエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出し、出発物質および不純物を除去した。次いで、生成物をＤＣＭ（５×３００ｍＬ）で抽出し、新たに６ｇ（全収率７８％）の化合物１ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２９８（ＭＨ＋）
【０１２９】
工程１Ｈ：
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の化合物１ｇ（１１ｇ）およびＰＯＣｌ３（２当量）の懸濁液を８時間加熱還流した。反応を氷でクエンチし、次いで、Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化した。生成物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルパッドから濾過し、次いで、減圧濃縮し、［５−（７−クロロ−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−メチル−ピリジン−２−イル］−ジメチル−アミンを黄色がかった固体（化合物１ｈ，１１．５ｇ，９９％の収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，６Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３１６（ＭＨ＋）
【０１３０】
実施例２
試薬（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトニトリルの合成
【化２５】
【０１３１】
工程２：
−３０℃（ドライアイス／アセトン浴）にて、ＤＭＥ（１５０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（４７．３ｇ）の懸濁液中へ、混合物の温度を−３０℃以下に保ちながら、ＤＭＥ（１５０ｍＬ）中のＴｏｓＭＩＣ（５８．８ｇ）の溶液を滴下して加えた。溶液を攪拌し、次いで、１０分間にわたって−６０℃に冷却しておき、その後、反応混合物の温度を−５０℃以下に保ちながら、ＤＭＥ（１５０ｍＬ）中の２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（５０ｇｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を−５０〜−６０℃で１時間攪拌し、次いで、メタノール（２００ｍＬ）を加えた。この混合物を２時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、次いで、酢酸エチルと、酢酸（４０ｍＬ）を加えた水との間で分配した。水相をさらなる酢酸エチルでさらに１回抽出し、次いで、合わせた酢酸エチル相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残りを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離させることにより精製し、２（４８．８ｇ）を得た。
【０１３２】
実施例３
試薬２−クロロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドおよび（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルの合成
【化２６】
【０１３３】
工程３Ａ：
２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（９．５６ｇ）およびＫ２ＣＯ３（２５．３ｇ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）と共に室温で３０分間攪拌した。ヨードメタン（４．０ｍＬ）を加え、反応容器を密封し、次いで、混合物を室温で１６時間攪拌した。３００ｍＬの２：１のヘキサン／酢酸エチルを加え、その後、混合物を水で３回洗浄し、次いで、ブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させて、約５０ｍＬの容量とした。形成した沈殿物を濾過し、次いで、ヘキサンで洗浄し、化合物３ａを黄褐色固体（６．０ｇ）として得た。
【０１３４】
工程３Ｂ：
アセトニトリル化合物３ｂの形成は、ＤＭＥ中でｔ−ＢｕＯＫおよびＴｏｓＭＩＣを用いる工程２の方法に従った。
【０１３５】
実施例４
試薬７−クロロ−３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
【化２７】
【０１３６】
工程４Ａ：
窒素下、室温で、水素化ナトリウム（油中６０％の懸濁液の１２．０ｇ）を、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４−メトキシ−２−メチルフェニルアセトニトリル（３０ｇ）の溶液へ加えた。約２ｍＬの酢酸エチルを加え、次いで、混合物を６６℃の内部温度まで徐々に加熱した。その結果、約１０分後に激しい反応が起こり、そこで、加熱を止めた。一方で、さらなる酢酸エチル（７５ｍＬ）を約２０分間にわたって滴下して加え、還流を維持した。激しい水素放出が観察された。酢酸エチルの添加が終わるまでに、反応混合物を冷却し始め、および混合物を攪拌し、次いで、３時間にわたって冷却しておいた。１５０ｍＬの水を加え、次いで、３００ｍＬのエーテルを加えた。水相をさらに２回エーテルで洗浄した。エーテル抽出物を捨てた。水相を２０ｍＬの濃塩酸（ｐＨ約５）で酸性化し、次いで、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させて、粗ケトニトリル４ａをわずかに琥珀色の油状物（３９ｇ）として得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１３７】
代替的工程４Ａ：
室温で、水素化ナトリウム（油中６０％の懸濁液の３５．４４ｇ，１．４８ｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２Ｌ）中の４−メトキシ−２−メチルフェニルアセトニトリル（１４８．８ｇ，０．９２ｍｏｌ）の溶液へ加えた。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、次いで、混合物を７０．１℃の内部温度まで徐々に加熱した。反応が開始したら、加熱マントルを完全に除去することにより、加熱を直ぐに止めた。ＥｔＯＡｃ（３７４ｍＬ，全４．１４ｍｏｌ）を滴下して加え、還流を維持した。激しい水素放出が観察された。ＥｔＯＡｃ添加が完了した後、反応物を２時間攪拌した。激しく攪拌しながら、水（７５０ｍＬ）を加え、次いで、ヘキサン（７５０ｍＬ）を加え、次いで、水相を分け、次いで、濃ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、減圧濃縮し、４ａを琥珀色油状物（１８３．８ｇ，０．９０ｍｏｌ，９８％，９９％の純度）として得た。
【０１３８】
工程４Ｂ：
粗４ａ（３７．８ｇ）およびヒドラジン一臭化水素酸塩（２３．１ｇ）の混合物を無水エタノール（２２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を約３時間還流した。反応混合物を冷却しておき、次いで、溶媒を蒸発させた。酢酸エチルを加え、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）を加えることにより混合物を中和し、次いで、混合物を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させて、粗化合物４ｂを淡オレンジ色油状物（４５ｇ）として得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１３９】
代替的工程４Ｂ：
化合物４ａ（１８３．８ｇ，０．９ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．０９Ｌ）および水（１０９ｍＬ）中に溶解し、次いで、臭化水素酸ヒドラジン（１１２．３９ｇ，０．９９ｍｏｌ）を加えた。混合物を２．５時間還流し（浴温度９０℃）、その時点でＬＣ／ＭＳモニタリングは反応の完了を示した。反応混合物を冷却しておき、次いで、減圧濃縮し、ＥｔＯＨを除去し、次いで、ＮａＨＣＯ３（９５０ｍＬ，飽和水性）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）間で分配した。水相を分け、次いで、さらにＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機相をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、減圧濃縮し、粗アミノピラゾール４ｂを琥珀色油状物（１６８．８，８０％の純度）として得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１４０】
工程４Ｃ：
アセト酢酸エチル（ＥＡＡ）（２８．４ｍＬ）を、乾燥ジオキサン（１８０ｍＬ）中の４ｂ（４０．２ｇ，０．１８ｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を１１５℃で約２０時間還流し、その間に、ピラゾロピリミジン４ｃが溶液から白色固体として沈殿した。反応混合物を冷却し、次いで、沈殿物を濾過し、次いで、冷エーテルで洗浄した。次いで、沈殿物を減圧乾燥し、２２．５ｇ（０．０７９ｍｏｌ，４２．７％）の化合物４ｃをオフホワイト色固体として得た。
【０１４１】
代替的工程４Ｃ：
アセト酢酸エチル（ＥＡＡ）（２００ｍＬ）を、無水エタノール（５００ｍＬ）および氷酢酸（５００ｍＬ）中の粗４ｂ（１８０ｇ，０．６２ｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を２時間加熱還流し、その間に、ピラゾロピリミジン４ｃ沈殿物が溶液から白色固体として沈殿した。反応混合物を冷却し、次いで、沈殿物を濾過し、次いで、冷エーテルで洗浄した。次いで、沈殿物を減圧乾燥し、１３１ｇ（０．４６ｍｏｌ，７５％）の化合物４ｃをオフホワイト色固体として得た。
【０１４２】
工程４Ｄ：
室温で、オキシ塩化リン（１２ｍＬ）を、無水アセトニトリル（６０ｍＬ）中の４ｃ（１２．１ｇ）の懸濁液へ加えた。混合物を８０℃で３０時間加熱し、その時点で、反応混合物は透明な深紅色溶液だった。反応混合物を３００ｍＬの氷／水中に注ぎ、次いで、反応フラスコを１００ｍＬの酢酸エチルでリンスした。次いで、混合物を攪拌し、次いで、飽和水性炭酸ナトリウムで中和した。中和すると、赤色混合物が黄色となった。相を分け、次いで、水相を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮し、透明な茶色油状物を得た。粗生成物を、２：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物４ｄ（１２．１ｇ，９４％）を透明な黄色油状物として得、これを静置して凝固させた。
【０１４３】
代替的工程４Ｄ：
室温で、無水アセトニトリル（１．２Ｌ）中のピラゾロピリミジン４ｃ（２３５．１ｇ，０．８３ｍｏｌ）の懸濁液へ、オキシ塩化リン（２３２ｍＬ，２．４９ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、次いで、２０時間攪拌し、次いで、冷却しておき、次いで、減圧濃縮し、約１／４の容量とした。攪拌しながら、氷片および水を慎重に加え、全容量を１Ｌとした。氷浴を用いて、およびさらなる氷片を混合物に加えることにより、温度が常に５℃以下であることを確認しながら、ＮａＯＨ（２Ｍ，水性）を用いてｐＨを６−７前後に調節した。得られた冷懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、減圧濃縮し、クロロピリミジン４ｄを赤色蝋状結晶性固体（２５８．３ｇ，９３％の純度）として得、これを直接次工程に用いた。
【０１４４】
この方法により：
４ｅ ２，５−ジメチル−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（２から出発）；
４ｆ ２，５−ジメチル−３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（３ｂから出発）；および
４ｇ ２，５−ジメチル−３−（４−エトキシフェニル）−７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（４−エトキシフェニルアセトニトリルから出発）：
も調製した。
【０１４５】
実施例５
試薬２−（３−ブロモ−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−酪酸メチルエステルの合成
【化２８】
【０１４６】
工程５Ａ：
３−アミノ−５−メチルピラゾール（２０．０ｇ）、アセト酢酸エチル（３２．０ｇ）、酢酸（６ｍＬ）およびジオキサン（１５０ｍＬ）の溶液を１６時間還流した。白色固体が沈殿し、これを濾過により収集した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、５ａ（２９．０ｇ，８６％）を白色固体として得た。
【０１４７】
工程５Ｂ：
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の５ａ（５．０ｇ）の懸濁液へ、トリエチルアミン（８．５０ｍＬ）およびオキシ塩化リン（７．４ｍＬ）を加えた。窒素下、１００℃で２時間、反応物を加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで、水および水性炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に処理した（最終ｐＨ８）。ジクロロメタンを加え、次いで、混合物を水で３回洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮し、暗茶色油状物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の３０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５ｂ（３．８ｇ，７０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：１８２．０（ＭＨ＋）
【０１４８】
工程５Ｃ：
−１０℃で、臭素（０．５１ｍＬ）を、１：１のメタノール／水（４０ｍＬ）中の５ｂ（１．５ｇ）の溶液へ加えた。１０分後、混合物を濾過し、形成された沈殿物を収集した。濾液が透明になるまでフィルターケーキを冷ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥し、５ｃ（３．０ｇ）をオフホワイト色固体として得、これをさらに精製することなく直ぐに用いた。
【０１４９】
工程５Ｄ：
化合物５ｃ（上記調製物）へ、（ＲＳ）２−アミノ酪酸メチル塩酸塩（１．３ｇ）を加え、次いで、アセトニトリル（４０ｍＬ）および４オングストロームモレキュラーシーブを加えた。反応混合物を１１０℃で５時間加熱した。酢酸エチルおよび水性炭酸水素ナトリウムを冷却した反応混合物に加え、次いで、有機相をブラインで３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させて、粗黄色固体を得た。溶離剤として３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５ｄ（８００ｍｇ，２８％）をオフホワイト色固体として得た。
【０１５０】
実施例６
試薬Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジンの合成
【化２９】
【０１５１】
工程６：
室温で、水酸化ナトリウム（５０％水溶液の３９ｇ）を、メタノール（１００ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（３４ｇ）の懸濁液へ加えた。アセトニトリル（２０ｇ）を加え、次いで、混合物を６０℃で１５時間加熱した。混合物を冷却し、次いで、溶媒を蒸発させ、次いで、３００ｍＬのエタノールを残りに加えた。固体を濾過で取り出し、次いで、２００ｍＬのエタノールでリンスし、次いで、濾液を蒸発させて、７５ｍＬの容量とした。得られた沈殿物を濾過により収集し、エタノールでリンスし、次いで、減圧下で乾燥し、アセトアミドオキシム６ａ（１９．５ｇ）を白色固体として得た。
【０１５２】
この方法により：
６ｂ：プロピオンアミドオキシムおよび
６ｃ：ブチルアミドオキシム：
も調製した。
【０１５３】
実施例７
試薬２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジンの合成
【化３０】
【０１５４】
工程７：
室温で、ナトリウムメトキシド溶液（３５．９ｍＬ，メタノール中の２５重量％の溶液）を、メタノール（２００ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（１０．９ｇ）の懸濁液へ加えた。混合物を１０分間攪拌し、次いで、濾過し、次いで、固体をメタノールでリンスした。濾液を氷浴中で冷却および攪拌し、次いで、トリフルオロアセトニトリルガス（１６．７ｇ）を３０分間溶液に通気した。反応混合物を室温に温めておき、次いで、蒸発させて、１００ｍＬの容量とし、次いで、濾過して固体を取り出した。濾液を蒸発させて、粗蝋状固体（１８ｇ）を得た。この一部をクーゲルロール（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ）減圧蒸留によりさらに精製し、化合物７を黄褐色蝋状固体として得た。
【０１５５】
実施例８
試薬（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−酪酸エチルエステルの合成
【化３１】
【０１５６】
工程８Ａ：
（Ｒ）−アルファ−メチルベンジルアミン（１６．０ｇ）を、トルエン（７５ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ酪酸エチル（２４．４ｇ）の溶液へ加えた。ｐ−トルエンスルホン酸水和物（６３０ｍｇ）を加え、次いで、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップにより水を除去しながら混合物を加熱還流した。２時間後、混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、次いで、溶液を水性炭酸水素ナトリウム、次いで、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させて、黄色油状物とした。油状物を減圧蒸留に付し（１０２−１１０℃，ｃａ．５ｍｍのＨｇで収集）、１７．５ｇの化合物８ａを無色油状物として得た。
【０１５７】
工程８Ｂ：
ＤＢＵ（１８．１ｍＬ）を８ａ（１７．４４ｇ）に加え、次いで、茶色混合物を７０℃で１２時間加熱した。冷却した混合物をシリカゲルのプラグに付し、４：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離させ、化合物８ｂ（１４．５ｇ）を黄色油状物として得た。
【０１５８】
工程８Ｃ：
塩酸（７．０ｍＬ，２Ｎ）を、エーテル（１０ｍＬ）中の化合物８ｂ（８００ｍｇ）の溶液へ加えた。混合物を室温で１５時間強力攪拌し、次いで、相を分配した。水相をエーテルで３回洗浄し、次いで、蒸発させて、乾燥させた。残りをトルエンで２回共蒸発させ、次いで、減圧下で乾燥し、化合物８ｃ（４１０ｍｇ）をガムとして得た。
【０１５９】
実施例９
試薬３−アミノ−ペンタン酸メチルエステルの合成
【化３２】
【０１６０】
工程９Ａ：
ベンジルアミン（２．５１ｍＬ）を、メタノール（１０ｍＬ）中のトランス−２−ペンテン酸メチル（２．６２ｇ）の溶液へ加えた。反応容器を密封し、次いで、溶液を８５℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、次いで、残りをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離させることにより、９ａ（２．９ｇ）を黄色油状物として得た。
【０１６１】
工程９Ｂ：
９ａ（２．３ｇ）、チャコール担持２０％の水酸化パラジウム（５３０ｍｇ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ，バルーン）、室温で１７時間攪拌した。反応混合物に窒素を拡散させ、次いで、濾過し、次いで、蒸発させた。残りをＤＣＭ中に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させて、化合物９ｂ（１．７ｇ）を無色油状物として得た。これに約２０％の対応するエチルエステルを混入した。
【０１６２】
実施例１０
試薬（Ｓ）−ノルバリンメチルエステル塩酸塩の合成
【化３３】
【０１６３】
工程１０：
氷浴中、攪拌しながら、塩化アセチル（３．０ｍＬ）をメタノール（６０ｍＬ）に加えた。（Ｓ）−ノルバリン（３．０ｇ）をメタノール溶液へ加え、次いで、混合物を１９時間加熱還流した。冷却した溶液を蒸発させて、乾燥し、次いで、残りをトルエンで３回共蒸発させ、次いで、減圧下で乾燥し、化合物１０（４．３ｇ）を白色固体として得た。
【０１６４】
実施例１１
［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミンの合成
【化３４】
【０１６５】
工程１１Ａ：
（ＲＳ）−メチル−２−アミノ酪酸塩酸塩（０．８１ｇ）を、無水アセトニトリル（４ｍＬ）中の化合物４ｄ（０．８００ｇ）の溶液へ加えた。トリエチルアミン（０．７４ｍＬ）を加え、次いで、混合物を密封したチューブ中、マイクロ波反応器にて１５０℃で３５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、次いで、粗い残りを、溶離剤として２：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１ａ（０．５８５ｇ，５８％）をわずかに黄色の固体として得た。
【０１６６】
工程１１Ｂ：
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の懸濁液の７ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミジン（２０ｍｇ）の懸濁液へ加えた。混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の１１ａ（５０ｍｇ）の溶液を加え、次いで、混合物を７５℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、次いで、濃縮し、次いで、残りを、溶離剤として２：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１−１（２０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０１６７】
ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジン、アミノ酸エステルおよびオキシム試薬に応じて、下記表中の化合物を調製した：
表１．
【化３５】
【０１６８】
【表１】
【０１６９】
【表２】
【０１７０】
【表３】
【０１７１】
【表４】
【０１７２】
実施例１２
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−メチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミンの合成
【化３６】
【０１７３】
工程１２Ａ：
（Ｒ，Ｓ）−３−アミノ酪酸エチル（１５０ｍｇ）を、無水アセトニトリル（０．７５ｍＬ）中の４ｄ（１５０ｍｇ）の溶液へ加えた。混合物を密封したチューブ中、マイクロ波反応器にて１５０℃で３５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、次いで、粗い残りを、溶離剤として２：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１２ａ（１７０ｍｇ，７６％）を黄色油状物として得た。
【０１７４】
工程１２Ｂ：
室温で、水素化ナトリウム（２１ｍｇ 鉱油中６０％の懸濁液）を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のアセトアミドオキシム（６０ｍｇ）の懸濁液へ加えた。混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで、無水ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の１２ａ（１６０ｍｇ）の溶液を加え、反応容器を密封し、次いで、混合物を８０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却し、次いで、濃縮し、次いで、残りを、溶離剤として１：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１２−１（７２ｍｇ）を暗黄色油状物として得た。
【０１７５】
ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジン、アミノ酸エステルおよびオキシム試薬に応じて、下記表中の化合物を調製した：
表２．
【化３７】
【０１７６】
【表５】
【０１７７】
【表６】
＊ 全ＨＰＬＣは分析手法１を用いた。
【０１７８】
実施例１３
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブチル］−アミンの合成
【０１７９】
【化３８】
【０１８０】
工程１３Ａ：
化合物１０（４１６ｍｇ）および４ｄ（５００ｍｇ，）、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ）およびアセトニトリル（４ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器にて、１５０℃で３５分間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水性炭酸水素ナトリウム間で分配し、次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残りをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、４：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離させることにより、１３ａ（３４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０１８１】
工程１３Ｂ：
水酸化リチウム水和物（４４ｍｇ）を、化合物１３ａ（３２０ｍｇ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物へ加えた。混合物を室温で３０分間強力攪拌し、次いで、ヘキサン（５ｍＬ）を加えた。相を分け、次いで、水相を２Ｎの塩酸（０．６ｍＬ，最終ｐＨ３−４）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、トルエンと共蒸発させ、次いで、減圧下で乾燥し、化合物１３ｂ（２１５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１８２】
工程１３Ｃ：
１３ｂ（１６０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（７９ｍｇ）、アセトアミドオキシム（４７ｍｇ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２５ｍＬ）の混合物を−１５℃に冷却した。ＤＩＣ（０．０８５ｍＬ）を加え、次いで、２時間にわたって混合物を室温に温めておいた。溶媒を蒸発させ、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、次いで、混合物を、飽和水性炭酸水素ナトリウムで１回、次いで、リン酸二水素カリウムで１回洗浄した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮し、化合物１３ｃを得た。
【０１８３】
工程１３Ｄ：
ピリジン（１．５ｍＬ）を上記工程で調製した化合物１３ｃへ加え、次いで、混合物を密封したチューブ中、１００℃で２．５時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残りをエーテル中で処理し、次いで、濾過してＤＩＵを取り出し、エーテルで数回リンスした。濾液を蒸発させ、次いで、残りをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離させることにより、化合物１３−１を黄色油状物として得た。遊離塩基１３−１（１１５ｍｇ）をエーテル（２ｍＬ）中に溶解し、次いで、エーテル（０．２０５ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌを室温で加え、白色沈殿物が形成した。上清をデカントし、残りの固体をエーテルで２回洗浄した。減圧下３５℃で乾燥することにより、１３−１の塩酸塩（１２１ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１８４】
ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジン、アミノ酸エステルおよびオキシム試薬に応じて、下記表中の化合物を調製した：
表３．
【化３９】
【０１８５】
【表７】
【０１８６】
【表８】
【０１８７】
実施例１４
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの合成
【０１８８】
【化４０】
【０１８９】
工程１４Ａ：
水（２５０ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（２８．７ｇ）および（Ｓ）−２−アミノ酪酸（２１．７ｇ）の懸濁液を、ジオキサン（２５０ｍＬ）中の４ｄ（３９．７ｇ）の溶液へ加えた。混合物を攪拌し、次いで、１４時間加熱還流した（１０２℃の浴）。混合物を室温に冷却し、次いで、１０分間にわたって濃ＨＣｌ（１６ｍＬ）を加え、最終的にｐＨ４．５とした。大量の白色沈殿物が形成した。混合物を濃縮して約２５０ｇの重量とし、次いで、残りを酢酸エチルと数回共蒸発させ、濃厚な糊状水性スラリーを得た。混合物を濾過し、次いで、フィルターケーキを水（全３５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、フィルターケーキを減圧下、３５℃で乾燥し、化合物１４ａ（４５．２ｇ）を白色固体として得た。
【０１９０】
代替的工程１４Ａ：
ＮａＨＣＯ３（９７．４５ｇ，１．１６ｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ酪酸（７４．２５ｇ，０．７２ｍｏｌ）を水中（９００ｍＬ）に懸濁させた。これに、ジオキサン（９００ｍＬ）中のクロロピリミジン４ｄ（１３４．４ｇ）の溶液を加え、次いで、得られた混合物を温めて還流させ、および２．５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、濃ＨＣｌ（約８８ｍＬ）を加えることによりｐＨ４に酸性化し、大量の白色沈殿物を形成させた。混合物を減圧濃縮し、次いで、得られた固体を水中（１Ｌ）でスラリー状とし、攪拌し、次いで、濾過し、水で洗浄した。母液からさらなる沈殿物の生成が観察され、２回目の生成物が得られた。合わせた固体を減圧乾燥し、所望のカルボン酸１４ａをクリーム色固体（１５９．３ｇ，０．４ｍｏｌ，＞９３％の純度）として得た。代替的処理として、濃ＨＣｌで酸性化した後、直ぐに、反応混合物を濾過し、固体を塩化メチレンに溶解した。固体中に残った水を分離除去し、次いで、塩化メチレン相を乾燥し、次いで、濃縮し、１４ａを得た。
【０１９１】
工程１４Ｂ：
化合物１４ａ（１０ｇ）をトルエン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、次いで、蒸発させて、乾燥した。乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、次いで、ＨＯＢＴ（４．８ｇ）およびアセトアミドオキシム（２．７ｇ）を加えた。無水ＤＭＦ（１１ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を攪拌し、次いで、窒素雰囲気下、エチレングリコール／ドライアイス浴で−１５．５℃の内部温度に冷却した。次いで、ＤＩＣ（５．３ｍＬ）をシリンジから加えた。反応混合物を攪拌し、次いで、２時間にわたって温めておき、その時点で、内部温度は＋１６．５℃だった。溶媒を蒸発させ、次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、次いで、混合物を、リン酸二水素カリウムで１回、飽和水性炭酸水素ナトリウムで２回、１０％の水性リン酸二水素カリウムで再度１回、および最後にブラインで洗浄した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮し、粗化合物１４ｂを得た。
【０１９２】
代替的工程１４Ｂ：
化合物４ａ（４１１．９１ｇ，０．９５ｍｏｌ）を、ＣＨ２ＣＨ２（３．８Ｌ）およびＤＭＦ（３００ｍＬ）中に懸濁させ、それに、窒素雰囲気下、アセトアミドオキシム（９５．１２ｇ，１．２８ｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１６７．５６ｇ，１．２４ｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃の内部温度に冷却し、次いで、温度を−２０℃未満に維持するために、ＤＩＣ（１９４．１５ｍＬ，１．２４ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応をこの温度で１時間攪拌し、その後、さらに３時間、１０℃に温めておいた。混合物を減圧濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５Ｌ）中に再溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液をＮａＨＣＯ３（３×１．５Ｌ，飽和水性）、ＫＨ２ＰＯ４（１５００ｍＬ，１Ｍ）、ブライン（２×１．５Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、減圧濃縮し、１４ｂを黄色泡沫体として得た。
【０１９３】
工程１４Ｃ：
ピリジン（５０ｍＬ）を工程１４Ｂからの化合物１４ｂへ加え、次いで、窒素下、混合物を１００℃で４時間加熱した。得られた溶液を冷却しておき、溶媒を蒸発させ、次いで、残りを、酢酸エチルで２回およびヘプタンで１回共蒸発させた。残りを５０ｍＬのエーテル中で処理し、次いで、濾過してＤＩＵを取り出し、エーテルで数回リンスした。濾液を蒸発させ、次いで、残りをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離させることにより、部分精製された化合物１４−１をわずかに黄色の泡沫体として得た。泡沫体をヘプタンで２回共蒸発させ、次いで、５：１のヘプタン／酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、次いで、得られたスラリーを室温で２４時間攪拌した。固体を濾過し、次いで、ヘキサンでリンスし、１４−１の遊離塩基（７．３ｇ）を白色固体として得た。濾液を濃縮し、次いで、１４−１の遊離塩基（０．７ｇ）の２回目の生成物を白色固体として収集した。
【０１９４】
遊離塩基の１４−１（６．０ｇ）を８０ｍＬのアセトン中に溶解し、次いで、エチレングリコール／ドライアイス浴中、−１２℃（内部）に冷却した。塩化水素（８．９ｍＬ，エーテル中、２．０Ｍの溶液）を一気に加えた。透明な黄色溶液を１分間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残りをアセトンで２回共蒸発させ、次いで、減圧下で乾燥し、琥珀色泡沫体として得た。泡沫体を微粉砕し、次いで、室温で２４時間、減圧下で乾燥し、塩酸塩１４−１（６．７ｇ）を非晶質黄褐色粉末として得た。
【０１９５】
代替的工程１４Ｃ：
代替的工程１４Ｂからの化合物４ｂをピリジン（１．８Ｌ）中に溶解し、１００℃に温め、２時間攪拌し、次いで、減圧濃縮し、茶色粘性油状物を得た。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９，２：８，３：７，４：６）で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製することにより、クリーム色固体を得た。この固体をヘプタン（４Ｌ）中でスラリー状とし、次いで、攪拌により微粉末状とし、１４−１を白色結晶性固体（２４８．５ｇ，９８．３％の純度）として得た。
【０１９６】
ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジン、アミノ酸エステルおよびオキシム試薬に応じて、下記表中の化合物を調製した：
表４．
【０１９７】
【化４１】
【０１９８】
【表９】
【０１９９】
実施例１４Ａ
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１の特徴付け
２４８．５ｇの１４−１を得た代替的工程１４Ｃに示すように調製した遊離塩基１４−１は、例えば、粉末Ｘ線回折分光法、ラマン分光法および／または示差走査熱量計（ＤＳＣ）により特徴付けられてもよい。１４−１の遊離塩基は、図１のＸＰＲＤパターンを示し、および［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１として同定された。
【０２００】
表１は、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１に関するＸＲＰＤ角度および間隔ｄを示す。
【０２０１】
表１．多形相１の粉末Ｘ線回折スペクトル線
【表１０】
【０２０２】
図１に示されるような多形相１の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の位置：６．７２１、１１．７５７、１３．３２３、１８．２２２、２１．４２６および２１．９７４（２θ角度（±０．１５°の２θ）で示される）の１または複数において顕著なピークを示す。より具体的には、かかる特徴的なピークは、１１．７５７および２１．９７４にあり、およびさらには６．７２１にあり、およびさらには１３．３２３、１８．２２２および２１．４２６にある。
【０２０３】
図の説明：
図１は、上記したように、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１に関して得られた粉末Ｘ線回折データを示す。相１は、実質的に表１に示すようなシグナルを有するＸＲＰＤパターンを有することにより特徴付けられる。
【０２０４】
図２は、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１のラマンスペクトルを示す。
【０２０５】
図３は、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１の示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【０２０６】
スペクトルおよび回折データは、用いる温度、濃度および器具のごとき様々な因子に従って若干異なり得ることが認識されよう。当業者には、ＸＲＰＤピークの位置が試料高さの差異により影響されることが認識されよう。故に、本明細書中に記載したピークの位置は、±０．１５°の２θでばらつきを示すことがある。
【０２０７】
図３に示すように、多形相１は、約１０８．３℃で、顕著な吸熱ピークを示す。測定される吸熱ピークは、用いる機械、加熱速度、較正基準、湿度および用いる試料の純度を含む多数の因子に依存することが理解されるべきである。従って、用語「約１０８．３℃」は、上記のような器具によるばらつきを包含することが意図される。
【０２０８】
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析をＳｏｌ−Ｘ検出器を用いてＢｒｕｋｅｒ Ｄ５００５にて実施した。収集条件は：放射線：Ｃｕ Ｋα、発生装置電圧：４０ｋＶ、発生装置電流：５０ｍＡ、開始角度：２．０°２θ、終了角度：４５．０°２θ、工程サイズ：０．０２°２θ、１工程あたりの時間：０．５秒間：であった。ゼロバックグラウンドサンプルホルダー上で試料を調製した。
【０２０９】
ラマン分光法
装置形状：Ｋａｉｓｅｒ ＲＸＮ１ Ｋａｉｓｅｒ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ Ｍｉｃｒｏ Ｒａｍａｎ。試料：Ａｌ製サンプルパン上。レーザー ｌ＝７８５ｎｍ。
【０２１０】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）
装置形状：ＰＥ ＤＳＣ ７。ｅｒｍｅｔｉｃサンプルパンでない。１５０℃まで１０Ｋ／分でランする。試料１．５〜５ｍｇ。
【０２１１】
実施例１４Ｂ
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２の合成および特徴付け
【０２１２】
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２を以下のように調製した：
【０２１３】
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン多形相１（０．７４ｇ）を５０％の水性イソプロパノール（４ｍＬ）中でスラリー状にした。２４時間、温度を０〜４０℃で循環させ、次いで、混合物を周囲温度で３日間攪拌し、その後、２４時間、温度を０〜４０℃で循環させた。残りの固体を濾過で取り出し、次いで、周囲温度で乾燥し、０．７０ｇの［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン多形相２を得た。
【０２１４】
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２の調製を以下のように大規模スケールで繰り返した。
【０２１５】
工程１４Ｃで実施したクロマトグラフィーによる精製を行わないことを除き、実施例１４で前記したものと類似の方法により、遊離塩基１４−１を調製した。メシル酸塩の形成および続く単離により、クロマトグラフィーの必要のない、高い純度を有する所望の化合物を得た。
【０２１６】
遊離塩基１４−１（２．４８ｋｇ，６．１０ｍｏｌ，化学的純度９０％）を酢酸ｎ−ブチル（１２．５Ｌ）と共に３０〜４５分間攪拌し、次いで、メタンスルホン酸（１．２当量，７．３２Ｍｏｌ，７０３ｇ）を加えた。２５〜３０℃で２〜３時間攪拌した後、混合物を濾過した。固体はスラリーであり、酢酸ｎ−ブチル（５Ｌ）、次いで、ヘプタン（７．５Ｌ）で洗浄した。次いで、減圧下、５０±５℃で４〜６時間乾燥し、メシル酸塩（２．４８ｋｇ，化学的純度９７．３７％）を得た。
【０２１７】
そのメシル酸塩をＤＭ水（１２．５Ｌ）と共に１５〜３０分間攪拌した。水性アンモニアを加え、ｐＨを９．０〜１０とした。懸濁液を酢酸エチル（３×７．５Ｌ）で抽出した。次いで、合わせた抽出物をＤＭ水（５Ｌ）および２０％のブライン溶液（５Ｌ）で洗浄した。有機溶液を、５０±５℃未満、減圧下で濃縮し、溶媒の８５〜９０％を除去し、次いで、残りを３０±５℃に冷却した。ヘプタン（１５Ｌ）を加え、次いで、混合物を２５−３０℃で２〜３時間攪拌し、次いで、溶媒の６０〜７０％を５０±５℃未満、減圧下で留去した。混合物を３０±５℃に冷却し、１〜２時間攪拌し、次いで、濾過した。固体はスラリーであり、ヘプタン（５Ｌ）で洗浄し、次いで、５０±５℃未満、減圧下で乾燥し、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１（１．７０ｋｇ，化学的純度９９．３４％）を得た。
【０２１８】
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１（１．３７ｋｇ，３．３７Ｍｏｌ，ＨＰＬＣによる純度９９．３４％）および酢酸エチル（２．０５Ｌ）の混合物を４０〜４５℃に加熱した（透明な溶液が観察された）。次いで、溶液を３０±５℃に冷却し、次いで、ヘプタン（６．８５Ｌ）を加え、その後、６０±２．５℃に加熱した。上記記載のように調製されたシード物質、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２（０．５重量％）を６０±２．５℃で加え、次いで、混合物を４０±２．５℃に冷却し、次いで、５０±２．５℃に加熱し直し、さらなるシード物質（０．５重量％）を加えた。得られたスラリーを３０±５℃に冷却し、次いで、３０±５℃で１２時間攪拌した。次いで、ヘプタン（２．７４Ｌ）を加え、混合物を３０±５℃でさらに１２時間攪拌した。スラリーを濾過し、次いで、固体スラリーをヘプタン（２．７４Ｌ）で洗浄した。固体を減圧下、５０±５℃で８時間乾燥し、０．９７ｋｇの［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２（ＨＰＬＣ純度 ９９．５８％）を得た。
【０２１９】
ＨＰＬＣ法
【表１１】
【０２２０】
【表１２】
【０２２１】
【表１３】
【０２２２】
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２はＸＰＲＤパターン（図４）を示す。
【０２２３】
表２は、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２のＸＲＰＤ角度および間隔ｄを示す。
表２：多形相２の粉末Ｘ線回折スペクトル線
【０２２４】
【表１４】
【０２２５】
図の説明：
図４は、上記したように、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２について得られた粉末Ｘ線回折データを示す。相２は、実質的に表２に示したようなシグナルを有するＸＲＰＤパターンを有することにより特徴付けられる。
【０２２６】
図５は、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２のラマンスペクトルを示す。
【０２２７】
図６は、［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２の示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【０２２８】
スペクトルおよび回折データが用いる温度、濃度および器具のごとき様々な因子に従って若干異なり得ることが理解されよう。当業者は、ＸＲＰＤピークの位置が試料高さの差異により影響されることを認識しよう。故に、本明細書中に記載したピークの位置は、±０．１５°２θのばらつきを示すことがある。
【０２２９】
図６に示すように、多形相２は、約１１５．１℃で顕著な吸熱ピークを示す。吸熱ピークは用いる機械、加熱速度、較正基準、湿度および用いる試料の純度を含む多数の因子に依存することが理解されるべきである。従って、用語「約１１５．１℃」は、上記のような器具によるばらつきを包含することが意図される。
【０２３０】
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析をＳｏｌ−Ｘ検出器を用いてＢｒｕｋｅｒ Ｄ５００５にて実施した。収集条件は：放射線：Ｃｕ Ｋα、発生装置電圧：４０ｋＶ、発生装置電流：５０ｍＡ、開始角度：２．０°２θ、終了角度：４５．０°２θ、工程サイズ：０．０２°２θ、１工程あたりの時間：１秒間であった。ゼロバックグラウンドサンプルホルダーにて試料を調製した。
【０２３１】
ラマン分光法
装置形状：Ｋａｉｓｅｒ ＲＸＮ１ Ｋａｉｓｅｒ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ Ｍｉｃｒｏ Ｒａｍａｎ。試料：Ａｌ製サンプルパン上。レーザー ｌ＝７８５ｎｍ。
【０２３２】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）
装置形状：Ｑ １０００ ＴＡ。ｅｒｍｅｔｉｃサンプルパンでない。１５０℃まで１０Ｋ／分でランする。Ｎ２流速＝５０ｍＬ／分。試料１．５〜５ｍｇ。
【０２３３】
実施例１５
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２−メトキシ−エチル）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミンの合成
【０２３４】
【化４２】
【０２３５】
工程１５Ａ：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−メトキシエチルアミン（２．９ｍＬ）の溶液へ、トリエチルアミン（９．３ｍＬ）、次いで、ブロモ酢酸メチル（２．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残りを酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濃縮した。残りを、溶離剤として９５：５のジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１５ａ（１．８ｇ，３７％の収率）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ ＭＨｚ）：２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．
【０２３６】
工程１５Ｂ：
ＤＢＵ（０．２２ｍＬ）および化合物１５ａ（２２０ｍｇ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）中の化合物４ｅ（４００ｍｇ）の溶液へ加えた。溶液を攪拌し、次いで、８０℃で１６時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水（２×１０ｍＬ）、次いで、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残りを、溶離剤として９５：５のジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１５ｂを油状物として得た。質量：４２８．８（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：分析手法２，保持時間 １．４６分．
【０２３７】
工程１５Ｃ：
ＮａＨ（油中６０％分散液の３２ｍｇ）を加えながら、アセトアミドオキシムの懸濁液（無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６０ｍｇ）を室温で攪拌した。混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１５ｂ（１７３ｍｇ）の溶液を加えた。混合物を２時間還流した。冷却した混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）中で処理し、次いで、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させた。残りを調製用ＬＣ／ＭＳにより精製し、化合物１５−１を得た。質量：４５２．８（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：分析手法２，保持時間 １．４０６分．
【０２３８】
ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジン、アミノ酸エステルおよびオキシム試薬に応じて、下記表中の化合物を調製した：
表５．
【化４３】
【０２３９】
【表１５】
【０２４０】
実施例１６
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２−メトキシ−エチル）−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの合成
【化４４】
【０２４１】
工程１６Ａ：
アセトニトリル（５ｍＬ）中の化合物４ｅ（２００ｍｇ）へ２−メトキシエチルアミン（２ｍＬ）を加えた。溶液を攪拌し、次いで、８０℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残りを酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解し、次いで、得られた溶液を水（２×５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮することにより、黄色油状物として化合物１６ａを得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０２４２】
工程１６Ｂ：
水素化ナトリウム（油中６０％分散液の７６ｍｇ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の工程１６Ａで調製した１６ａの溶液へ加えた。室温で５分後、４−ブロモ酪酸メチル（０．２１ｍＬ）を加えた。密封したバイアル中、混合物を６０℃で４８時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）中で処理し、次いで、水（２×１０ｍＬ）およびブラインで連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。粗い残りとして１６ｂを得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２４３】
工程１６Ｃ：
上記工程１６Ｂで調製した粗化合物１６ｂを、工程１５Ｃの方法に付した。粗反応混合物をメタノールで希釈し、次いで、調製用ＬＣ／ＭＳにより直接精製し、化合物１６−１を得た。質量：４８０．８（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：分析手法２，保持時間 １．３５３分間．
【０２４４】
実施例１７
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミンの合成
【０２４５】
【化４５】
【０２４６】
工程１７Ａ：
化合物４ｄ（１．０ｇ）、（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（０．５ｇ）、トリエチルアミン（０．９１ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を攪拌しながら９０℃で４時間加熱した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチル間で分配した。水相をさらなる酢酸エチルでさらに１回抽出し、次いで、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濃縮し、化合物１７ａを黄色油状物として得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２４７】
工程１７Ｂ：
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（０．６８ｇ）の溶液を、粗化合物１７ａ（上記調製物）、トリエチルアミン（０．９１ｍＬ）およびＤＣＭの攪拌混合物へ滴下して加えた。透明な茶色溶液が得られ、次いで、混合物を室温で３０分間攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を加え、次いで、混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を炭酸カリウム溶液で１回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮し、化合物１７ｂを白色泡沫体として得た。この物質をさらに精製することなく用いた。
【０２４８】
工程１７Ｃ：
粉末シアン化ナトリウム（０．３３ｇ）および炭酸カリウム（０．９２ｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１７ｂ（上記調製物）の溶液へ加えた。密封したチューブ中、混合物を１００℃で４時間加熱し、濃厚なゲルを形成させた。飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を加え、次いで、混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残りを、溶離剤としてヘキサン中の３０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１７ｃ（０．７２ｇ，６２％の収率）をわずかに黄色の油状物として得た。
【０２４９】
工程１７Ｄ：
エタノール（４ｍＬ）中の化合物１７ｃ（２００ｍｇ）の溶液を、塩酸ヒドロキシルアミン（５０ｍｇ）および水酸化カリウム（４０ｍｇ）で処理した。混合物を攪拌し、次いで、密封したチューブ中、１００℃で４時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、次いで、フィルターケーキを５ｍＬの冷エタノールで２回洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、化合物１７ｄを白色固体として得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２５０】
工程１７Ｅ：
化合物１７ｄ（上記調製物）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（４ｍＬ）中に溶解した。混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、次いで、残りを、ヘキサン中の３０％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。工程１４Ｃの方法に従って、生成物をＨＣｌ塩に変換した：７２ｍｇ（２８％の収率）。
【０２５１】
ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジン、アミノ酸エステルおよびオキシム試薬に応じて、下記表中の化合物を調製した：
表６．
【化４６】
【０２５２】
【表１６】
＊ 全ＨＰＬＣは分析手法１を用いた。
【０２５３】
実施例１８
［（Ｒ）−２−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミンの合成
【０２５４】
【化４７】
【０２５５】
工程１８Ａ：
粗化合物１７ｄ（１００ｍｇ）を、２ｍＬのピリジン中に溶解し、次いで、塩化シクロプロパンカルボニル（０．０２４ｍＬ）で処理した。密封したチューブ中、混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させ、次いで、残りを調製用ＬＣ／ＭＳにより精製した。
【０２５６】
ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジンおよび塩化カルボニル試薬に応じて、下記表中の化合物を調製した：
表７．
【０２５７】
【化４８】
【０２５８】
【表１７】
＊ 全ＨＰＬＣは分析手法１を用いた。
【０２５９】
実施例１９
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−エチル］−アミンの合成
【０２６０】
【化４９】
【０２６１】
工程１９Ａ：
アセトニトリル（３．５ｍＬ）中の４ｄ（５６５ｍｇ）および８ｃ（４００ｍｇ）の混合物を密封したチューブ中、マイクロ波反応器にて１５０℃で３０分間加熱した。水性炭酸水素ナトリウム溶液を加え、次いで、混合物を３：１のヘキサン／酢酸エチルで１回、次いで、酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残りを、溶離剤として３：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１９ａ（４１０ｍｇ，５３％）をわずかに黄色の油状物として得た。
【０２６２】
工程１９Ｂ：
１９ａ（１．１ｇ）、水酸化リチウム（３００ｍｇ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を４Ｍの塩酸（５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で処理し、次いで、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させて、粗１９ｂ（１．１ｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２６３】
工程１９Ｃ：
室温で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗１９ｂ（１．１ｇ）の溶液を、塩化オキサリル（０．３４ｇ）で処理し、次いで、２滴のＤＭＦで処理した。激しいガス放出が観察され、次いで、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、アンモニア（２０ｍＬ，ジオキサン中の２．０Ｍ溶液）を加え、次いで、得られた懸濁液を室温で１６時間攪拌した。水性炭酸水素ナトリウム溶液を加え、次いで、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮し、１９ｃ（７００ｍｇ）を淡緑色油状物として得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２６４】
工程１９Ｄ：
室温で、ジオキサン（１０ｍＬ）中の１９ｃ（７００ｍｇ）およびＴＥＡ（７５０ｍｇ）の溶液を、無水トリフルオロ酢酸（１．５ｇ）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、水性炭酸水素ナトリウム溶液を加え、次いで、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残りを溶離剤としてヘキサン中の３０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１９ｄ（４００ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０２６５】
工程１９Ｅ：
エタノール（１０ｍＬ）中の１９ｄ（４００ｍｇ）の溶液へ、塩酸ヒドロキシルアミン（８５ｍｇ）および水酸化カリウム（７０ｍｇ）を加えた。混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、濾過し、次いで、フィルターケーキをエタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、次いで、残りをＤＭＡ−ＤＭＡ（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで、残りを、３：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することにより、遊離塩基１９ｅ（７０ｍｇ）を黄色油状物として得た。遊離塩基をアセトン（５ｍＬ）中に溶解し、次いで、塩化水素（２ｍＬ，エーテル中２．０Ｍ溶液）で処理した。混合物を減圧濃縮し、１９−１のＨＣｌ塩（７５ｍｇ）を黄色固体として得た。質量：４６１．０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：分析手法１，保持時間 ５．２８分．
【０２６６】
実施例２０
エチル−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミンの合成
【化５０】
【０２６７】
工程２０Ａ：
塩化チオニル（０．７１ｍＬ）を、無水メタノール（８ｍＬ）中に溶解したＮ−エチルグリシン（０．５０ｇ）の冷溶液に慎重に加えた。密封したチューブ中、混合物を６０℃で１４時間加熱した。混合物を濃縮し、次いで、トルエン（２×）およびアセトニトリル（３×）との共蒸発に付した。減圧下で乾燥することにより、アミノエステル塩酸塩２０ａを白色ゴム状固体として得、これをさらに精製することなく直接用いた。
【０２６８】
工程２０Ｂ：
工程１１Ａの方法による化合物２０ａおよび４ｄの縮合により、シリカゲルクロマトグラフィーの後、化合物２０ｂ（１６４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０２６９】
工程２０Ｃ：
化合物２０ｂ（１６４ｍｇ）を工程１１Ｂの方法に付し、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーの後、化合物２０−１（１０５ｍｇ）をわずかに黄色の油状物として得た。
【０２７０】
ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジン、アミノ酸エステルおよびオキシム試薬に応じて、下記表中の化合物を調製した：
表８．
【化５１】
【０２７１】
【表１８】
＊ 全ＨＰＬＣは分析手法１を用いた。
【０２７２】
実施例２１
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−プロピル）−アミンの合成
【０２７３】
【化５２】
【０２７４】
工程２１Ａ：
室温で、ヒドラジン水和物（０．５０ｍＬ）を、エタノール（１．５ｍＬ）中の化合物１１ａ（２３０ｍｇ）の懸濁液へ加えた。反応容器を密封し、次いで、攪拌しながら７５℃で１７時間加熱した。透明な溶液を冷却し、次いで、濃縮し、ヒドラジド化合物２１ａを油状物（２３０ｍｇ）として得た。
【０２７５】
工程２１Ｂ：
前記工程からの粗２１ａ（７０ｍｇ）をギ酸エチル（２ｍＬ）中に溶解し、次いで、６５℃で７２時間加熱した。冷却した溶液を濃縮し、粗ジアシルヒドラジン化合物２１ｂ（７０ｍｇ）を油状物として得た。
【０２７６】
工程２１Ｃ：
前記工程からの化合物２１ｂ（２９ｍｇ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２７ｍｇ）、ＤＢＵ（０．０５３ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応器にて１５０℃で１０分間加熱した。水性炭酸水素ナトリウム溶液を加え、次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させた。残りを、１：２のヘキサン／酢酸エチルで溶離する調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物２１−１を油状物（１２ｍｇ）として得た。質量：３９３．０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：分析手法４，保持時間 ２．４０分．
【０２７７】
実施例２２
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピル］−アミンの合成
【０２７８】
【化５３】
【０２７９】
工程２２Ａ：
工程１３Ｃの方法に従って、化合物１１ａを水酸化リチウム加水分解に付し、化合物２２ａを白色蝋状固体として得た。
【０２８０】
工程２２Ｂ：
化合物２２ａ（１００ｍｇ）およびＮ−アセチルヒドラジンを工程１４Ｂの方法に付した。粗酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮し、化合物２２ｂ（１１０ｍｇ，９６％）を白色固体として得た。
【０２８１】
工程２２Ｃ：
マイクロ波反応器にて１５０℃で１５分間加熱しながら、化合物２２ｂ（５０ｍｇ）を工程２１Ｃの方法に付した。生成物を、４８：４８：４のヘキサン／酢酸エチル／メタノールで溶離する調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物２２−１（８ｍｇ，７１％）を固体として得た。質量：４０７．０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：分析手法１，保持時間 ４．５４３分．
【０２８２】
実施例２３
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−メチル−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−アミンの合成
【０２８３】
【化５４】
【０２８４】
工程２３Ａ：
工程１１Ａの方法に従って、（ＲＳ）−３−アミノ酪酸エチル（４３５ｍｇ）を化合物４ｄ（５００ｍｇ）に加え、溶離剤として２：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーの後に、化合物２３ａ（５４０ｍｇ）を得た。
【０２８５】
工程２３Ｂ：
化合物２３ａ（４００ｍｇ）を工程２１Ａの方法に付し、化合物２３ｂ（３６７ｍｇ）を得た。
【０２８６】
工程２３Ｃ：
室温で、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物２３ｂ（１８０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１００ｍＬ）の溶液を無水酢酸（０．５３ｍＬ）で処理した。１７時間後、さらなるトリエチルアミン（０．１００ｍＬ）および無水酢酸（０．５３ｍＬ）を加えた。溶媒を蒸発させ、次いで、水性炭酸水素ナトリウム溶液を加え、次いで、混合物をＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させた。残りを、ＤＣＭ中の５％のメタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物２３ｃ（１６５ｍｇ）を得た。
【０２８７】
工程２３Ｄ：
化合物２３ｃ（５０ｍｇ）を、ＤＢＵの代わりに１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−ピリミド［１，２−Ａ］ピリミジンを用いて、工程２１Ｃの方法に付した。調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤として１：１のヘキサン／アセトン）により精製し、化合物２３−１（１２ｍｇ）を得た。
【０２８８】
ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジン、アミノ酸エステルおよびオキシム試薬に応じて、下記表中の化合物を調製した：
表９．
【０２８９】
【化５５】
【０２９０】
【表１９】
＊ 全ＨＰＬＣは分析手法１を用いた。
【０２９１】
実施例２４
［３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの合成
【０２９２】
【化５６】
【０２９３】
工程２４Ａ：
化合物５ｄ（１００ｍｇｌ）へ、２−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸（７０ｍｇ）を加え、次いで、炭酸カリウム（８０ｍｇ）およびジオキサン／水（０．９ｍＬ／０．２ｍＬ）の溶液を加えた。反応混合物に窒素を５分間拡散させ、次いで、テトラキス（トリフェニホスフィン）パラジウム（０）（８０ｍｇ）を加え、次いで、反応容器を密封し、次いで、８５℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、次いで、残りを、溶離剤としてヘキサン中の３０％の酢酸エチルを用いる調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物２４ａを固体（３１ｍｇ，２６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：４０３．０（ＭＨ＋）
工程２４Ｂ：
化合物２４ａ（３１ｍｇ）およびアセトアミドオキシムをＳ１Ｂｂの方法に付し、調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤として１：１のヘキサン／酢酸エチル）の後に、化合物２４−１（５．１７ｍｇ）を得た。
【０２９４】
ピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジン、アミノ酸エステルおよびオキシム試薬に応じて、下記表中の化合物を調製した：
表１０．
【０２９５】
【化５７】
【０２９６】
【表２０】
＊ 全ＨＰＬＣは分析手法１を用いた。
【０２９７】
実施例２５
ＣＲＦ受容体結合活性
本発明の化合物は、Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓら（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ｖｏｌ５０、ｐｐ６７９−６８６，１９９６）およびＨｏａｒｅら（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ｖｏｌ６３ ｐｐ７５１−７６５，２００３）により一般的に記載されているような標準的な放射性リガンド結合アッセイにより、ＣＲＦ受容体に対する結合活性について評価されてもよい。放射標識されたＣＲＦリガンドを利用することにより、該アッセイを用いて、任意のＣＲＦ受容体サブタイプに関する本発明の化合物の結合活性を評価してもよい。
【０２９８】
簡単に記載すると、該結合アッセイは、ＣＲＦ受容体からの放射標識ＣＲＦリガンドの置換を含む。より具体的には、該結合アッセイは、ヒトＣＲＦ受容体で安定にトランスフェクションした細胞に由来する１〜１０μｇの細胞膜を用いて、９６ウェルアッセイプレートにて行われる。各ウェルに、目的の化合物または参照リガンド（例えば、ソーバジン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）、ウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）ＩもしくはＣＲＦ）、０．０５ｍＬの［１２５Ｉ］チロシン−ソーバジン（最終濃度：約１５０ｐＭまたはスキャッチャード分析により測定されるようなＫＤ前後）、およびＣＲＦ受容体含有の０．１ｍＬの細胞膜懸濁液を含有する約０．０５ｍＬのアッセイバッファー（例えば、ダルベッコリン酸緩衝食塩水、１０ｍＭの塩化マグネシウム、２ｍＭのＥＧＴＡ）を入れる。混合物を２２℃で２時間インキュベーションし、次いで、ガラスファイバーフィルターを介して急速濾過させることにより、結合および遊離放射性リガンドを分離する。３回洗浄した後、フィルター乾燥し、次いで、シンチレーションカウンターを用いて放射活性（１２５Ｉからのオージェ電子）をカウントする。全ての放射性リガンド結合データは、非線形最小二乗曲線適合プログラムＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ）またはＸＬｆｉｔ（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ）を用いて解析してもよい。
【０２９９】
実施例２６
ＣＲＦに刺激されたアデニル酸シクラーゼ活性
本発明の化合物は、様々な機能試験により評価されてもよい。例えば、本発明の化合物は、ＣＲＦに刺激されたアデニル酸シクラーゼ活性についてスクリーニングされてもよい。ＣＲＦに刺激されたアデニル酸シクラーゼ活性の測定のためのアッセイは、全細胞調製物に対するアッセイに適合するように修飾を加えて、Ｂａｔｔａｇｌｉａら（Ｓｙｎａｐｓｅ １：５７２，１９８７）により一般的に記載されたものに従って実施されてもよい。
【０３００】
より具体的には、標準的なアッセイ混合物は、０．１ｍＬの最終容量で、ＤＭＥＭバッファー中、以下：２ｍＭのＬ−グルタミン、２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１ｍＭのＩＭＢＸを含有してもよい。刺激研究において、ＣＲＦ受容体でトランスフェクションした全細胞を９６ウェルプレートに播種し、次いで、様々な濃度のＣＲＦ−関連および非関連ペプチドと共に３７℃で３０分間インキュベーションし、特定の受容体サブタイプの薬理学的順位特性を確立する。インキュベーション後、試料中のｃＡＭＰを、標準的な市販キット、例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓからのｃＡＭＰ−Ｓｃｒｅｅｎ（登録商標）を用いて測定する。化合物の機能評価のために、細胞ならびにｃＡＭＰ産生の５０％刺激を惹起する単一濃度のＣＲＦまたは関連ペプチドを、様々な濃度の競合化合物と共に３７℃で３０分間インキュベーションし、次いで、上記したようにｃＡＭＰを測定した。
【０３０１】
本明細書中、本発明の特定の実施態様は例示目的のために記載されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な修飾がなされてもよいことが理解されよう。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲により限定される場合を除き、限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【０３０２】
【図１】［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１について得られた粉末Ｘ線回折データを示す。相１は、実質的に表１に示されるようなシグナルを有するＸＲＰＤパターンを有することにより特徴付けられる。
【図２】［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１のラマンスペクトルを示す。
【図３】［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１の示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図４】［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２について得られた粉末Ｘ線回折データを示す。相１は、実質的に表１に示されるようなシグナルを有するＸＲＰＤパターンを有することにより特徴付けられる。
【図５】［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２のラマンスペクトルを示す。
【図６】［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相２の示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか；或いは
Ｒ１はそれが結合している窒素と一緒になって、およびＲ２ａまたはＲ２ｂのいずれかはそれらが結合している炭素と一緒になって、４〜７員の複素環を形成するか；或いは
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ３）−を環内に含有していてもよい３〜７員環を形成し；
Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０またはＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｙは各場合において独立して、直接結合または−Ｃ（Ｒ４ａＲ４ｂ）ｍ−であり；
ｍは１または２であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−を環内に含有していてもよい３〜７員環を形成し；
Ｈｅｔは
【化２】
であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり；
Ｒ６は各場合において独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは、０〜３を含む整数であり；
Ａｒは、フェニルまたはピリジルであり；
Ｒ７は各場合において独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、アルキルスルホニルまたは置換アルキルスルホニルであり；
ｏは、０〜３を含む整数であり；および
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルである］
により示される化合物またはその医薬上許容される塩、エステル、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシアルキルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであるか；或いは
Ｒ１はそれが結合している窒素と一緒になって、およびＲ２ａまたはＲ２ｂのいずれかはそれらが結合している炭素と一緒になって、４〜７員の複素環を形成するか；或いは
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員の炭素環を形成し；
Ｒ５が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ６が各場合において独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎが、０、１または２であり；
Ｒ７が各場合において独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−ＮＲ９Ｒ１０であり；および
ｏが１または２である：
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシアルキルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであるか；或いは
Ｒ１はそれが結合している窒素と一緒になって、およびＲ２ａまたはＲ２ｂのいずれかはそれらが結合している炭素と一緒になって、４〜７員の複素環を形成するか；或いは
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員の炭素環を形成し；
Ｙが、一の直接結合または−Ｃ（Ｒ４ａＲ４ｂ）−であり、ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々水素であり；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ６が各場合において独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎが、１または２であり；
Ｒ７が各場合において独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−ＮＲ９Ｒ１０であり；および
ｏが１または２である：
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；或いは
Ｒ１はそれが結合している窒素と一緒になって、およびＲ２ａまたはＲ２ｂのいずれかはそれらが結合している炭素と一緒になって、４〜７員の複素環を形成するか；或いは
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員の炭素環を形成し；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ６が各場合において独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎが１であり；
Ａｒがフェニルであり；
Ｒ７が各場合において、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−ＮＲ９Ｒ１０であり；および
ｏが２である：
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ６が各場合において独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｈｅｔが
【化３】
であり；および
Ｒ７が各場合において、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシである：
請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方がＣ１−Ｃ６アルキルであり、および他方が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ７の一方がＣ１−Ｃ６アルキルであり、および他方がＣ１−Ｃ６アルコキシである：
請求項５記載の化合物。
【請求項７】
化合物が：
［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−フェニル−エチル］−アミン；
［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブチル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン；
（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−（Ｒ）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロプロピル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロプロピル］−アミン；
［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロプロピル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロプロピル］−アミン；
［２−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−（Ｒ）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［３−（６−ジメチルアミノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［３−メチル−（Ｒ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブチル］−アミン；
３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−７−［（Ｓ）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブチル］−アミン；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［３−メチル−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブチル］−アミン；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−メチル−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン；
ベンジル−［３−（６−ジメチルアミノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−メチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン；
ベンジル−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［２，２，２−トリフルオロ−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−エチル］−アミン；
［２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−（Ｓ）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−（Ｓ）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−メチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−プロピル］−アミン；
［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−プロピル］−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−プロピル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブチル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［２，２，２−トリフルオロ−（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−エチル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン；
［３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［２，２，２−トリフルオロ−（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−エチル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン；
［３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［２，２，２−トリフルオロ−（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−エチル］−アミン；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［２，２，２−トリフルオロ−（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−エチル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−７−［（Ｓ）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
［３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２−メトキシ−エチル）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン；
（５−｛２，５−ジメチル−７−［（Ｓ）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン；
［３−（６−ジメチルアミノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２−メトキシ−エチル）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン；
［３−（４−エトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２−メトキシ−エチル）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２−メトキシ−エチル）−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−プロピル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−プロピル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−メチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミン；
［（Ｒ）−２−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−エチル］−アミン；
エチル−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン；
３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−７−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−プロピル）−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−メチル−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−アミン；
［３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；および
［３−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン：
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
化合物が：
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［２，２，２−トリフルオロ−（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−エチル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；および
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミン：
からなる群より選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
化合物が：
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；および
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン：
からなる群より選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンである、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１。
【請求項１３】
１０８．３℃付近で顕著な吸熱を示す、請求項１２記載の多形相。
【請求項１４】
６．７２１、１１．７５７および２１．９７４°の２θ（±０．１５°の２θ）で示されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１２記載の多形相。
【請求項１５】
医薬上許容される担体または希釈剤および医薬上有効量の請求項１記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項１６】
医薬上許容される担体または希釈剤および医薬上有効量の請求項８記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項１７】
医薬上許容される担体または希釈剤および医薬上有効量の請求項１０記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項１８】
ＣＲＦアンタゴニストでの処置に感受性を示す状態を有する個人の処置方法であって、該個人へ医薬上許容される担体および医薬上有効量の請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
ＣＲＦアンタゴニストでの処置に感受性を示す状態を有する個人の処置方法であって、該個人へ医薬上許容される担体および医薬上有効量の請求項８記載の化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
ＣＲＦアンタゴニストでの処置に感受性を示す状態を有する個人の処置方法であって、該個人へ医薬上許容される担体および医薬上有効量の請求項１０記載の化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
該状態が精神神経疾患である、請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
精神神経疾患が不安、鬱および過敏性腸症候群からなる群より選択される、請求項１８記載の方法。
【請求項２３】
精神神経疾患が不安である、請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
精神神経疾患が鬱である、請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
精神神経疾患が過敏性腸症候群である、請求項１９記載の方法。
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか；或いは
Ｒ１はそれが結合している窒素と一緒になって、およびＲ２ａまたはＲ２ｂのいずれかはそれらが結合している炭素と一緒になって、４〜７員の複素環を形成するか；或いは
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ３）−を環内に含有していてもよい３〜７員環を形成し；
Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０またはＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｙは各場合において独立して、直接結合または−Ｃ（Ｒ４ａＲ４ｂ）ｍ−であり；
ｍは１または２であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−を環内に含有していてもよい３〜７員環を形成し；
Ｈｅｔは
【化２】
であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり；
Ｒ６は各場合において独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは、０〜３を含む整数であり；
Ａｒは、フェニルまたはピリジルであり；
Ｒ７は各場合において独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、アルキルスルホニルまたは置換アルキルスルホニルであり；
ｏは、０〜３を含む整数であり；および
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルである］
により示される化合物またはその医薬上許容される塩、エステル、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシアルキルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであるか；或いは
Ｒ１はそれが結合している窒素と一緒になって、およびＲ２ａまたはＲ２ｂのいずれかはそれらが結合している炭素と一緒になって、４〜７員の複素環を形成するか；或いは
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員の炭素環を形成し；
Ｒ５が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ６が各場合において独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎが、０、１または２であり；
Ｒ７が各場合において独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−ＮＲ９Ｒ１０であり；および
ｏが１または２である：
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシアルキルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであるか；或いは
Ｒ１はそれが結合している窒素と一緒になって、およびＲ２ａまたはＲ２ｂのいずれかはそれらが結合している炭素と一緒になって、４〜７員の複素環を形成するか；或いは
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員の炭素環を形成し；
Ｙが、一の直接結合または−Ｃ（Ｒ４ａＲ４ｂ）−であり、ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々水素であり；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ６が各場合において独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎが、１または２であり；
Ｒ７が各場合において独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−ＮＲ９Ｒ１０であり；および
ｏが１または２である：
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；或いは
Ｒ１はそれが結合している窒素と一緒になって、およびＲ２ａまたはＲ２ｂのいずれかはそれらが結合している炭素と一緒になって、４〜７員の複素環を形成するか；或いは
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員の炭素環を形成し；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ６が各場合において独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎが１であり；
Ａｒがフェニルであり；
Ｒ７が各場合において、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−ＮＲ９Ｒ１０であり；および
ｏが２である：
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ６が各場合において独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｈｅｔが
【化３】
であり；および
Ｒ７が各場合において、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシである：
請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方がＣ１−Ｃ６アルキルであり、および他方が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ７の一方がＣ１−Ｃ６アルキルであり、および他方がＣ１−Ｃ６アルコキシである：
請求項５記載の化合物。
【請求項７】
化合物が：
［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−フェニル−エチル］−アミン；
［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブチル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン；
（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−（Ｒ）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロプロピル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン）；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロプロピル］−アミン；
［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロプロピル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロプロピル］−アミン；
［２−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−（Ｒ）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［３−（６−ジメチルアミノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［３−メチル−（Ｒ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブチル］−アミン；
３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−７−［（Ｓ）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブチル］−アミン；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［３−メチル−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブチル］−アミン；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−メチル−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン；
ベンジル−［３−（６−ジメチルアミノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−メチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン；
ベンジル−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［２，２，２−トリフルオロ−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−エチル］−アミン；
［２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−（Ｓ）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−（Ｓ）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−メチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−プロピル］−アミン；
［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−プロピル］−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−プロピル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブチル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［２，２，２−トリフルオロ−（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−エチル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン；
［３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［２，２，２−トリフルオロ−（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−エチル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン；
［３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミン；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［２，２，２−トリフルオロ−（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−エチル］−アミン；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［２，２，２−トリフルオロ−（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−エチル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−７−［（Ｓ）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
［３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２−メトキシ−エチル）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン；
（５−｛２，５−ジメチル−７−［（Ｓ）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン；
［３−（６−ジメチルアミノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２−メトキシ−エチル）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン；
［３−（４−エトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２−メトキシ−エチル）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン；
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２−メトキシ−エチル）−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−プロピル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−プロピル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−メチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミン；
［（Ｒ）−２−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−エチル］−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−エチル］−アミン；
エチル−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミン；
３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−７−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−プロピル）−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−メチル−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−アミン；
［３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；および
［３−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン：
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
化合物が：
［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［２，２，２−トリフルオロ−（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−エチル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；および
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミン：
からなる群より選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
化合物が：
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；および
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミン：
からなる群より選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｒ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンである、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピル］−アミンの多形相１。
【請求項１３】
１０８．３℃付近で顕著な吸熱を示す、請求項１２記載の多形相。
【請求項１４】
６．７２１、１１．７５７および２１．９７４°の２θ（±０．１５°の２θ）で示されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１２記載の多形相。
【請求項１５】
医薬上許容される担体または希釈剤および医薬上有効量の請求項１記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項１６】
医薬上許容される担体または希釈剤および医薬上有効量の請求項８記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項１７】
医薬上許容される担体または希釈剤および医薬上有効量の請求項１０記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項１８】
ＣＲＦアンタゴニストでの処置に感受性を示す状態を有する個人の処置方法であって、該個人へ医薬上許容される担体および医薬上有効量の請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
ＣＲＦアンタゴニストでの処置に感受性を示す状態を有する個人の処置方法であって、該個人へ医薬上許容される担体および医薬上有効量の請求項８記載の化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
ＣＲＦアンタゴニストでの処置に感受性を示す状態を有する個人の処置方法であって、該個人へ医薬上許容される担体および医薬上有効量の請求項１０記載の化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
該状態が精神神経疾患である、請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
精神神経疾患が不安、鬱および過敏性腸症候群からなる群より選択される、請求項１８記載の方法。
【請求項２３】
精神神経疾患が不安である、請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
精神神経疾患が鬱である、請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
精神神経疾患が過敏性腸症候群である、請求項１９記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２００８−５１７０６７（Ｐ２００８−５１７０６７Ａ）
【公表日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３７９９６（Ｐ２００７−５３７９９６）
【出願日】平成１７年１０月１９日（２００５．１０．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３７５７６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４４９５８
【国際公開日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【出願人】（５０２０７８２３９）エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド (22)
【氏名又は名称原語表記】ＳＢ Ｐｈａｒｍｃｏ Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ Ｉｎｃ
【出願人】（５００３８９７９３）ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド (16)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月１９日（２００５．１０．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３７５７６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４４９５８
【国際公開日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【出願人】（５０２０７８２３９）エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド (22)
【氏名又は名称原語表記】ＳＢ Ｐｈａｒｍｃｏ Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ Ｉｎｃ
【出願人】（５００３８９７９３）ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド (16)
【Ｆターム（参考）】
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