化合物
本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物を、その遊離型又は医薬的に許容される塩型又は該化合物又は該塩の医薬的に許容される溶媒和物の型において、医療の必要なヒト又は動物の患者へ投与することを含んでなる、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化に関連した障害を治療するための新規な方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ１、ＳＯ２、又はＳであり；
Ａｒ１は、０、１、２、又は３のＲｅ部分で置換されていてもよい５若しくは６員環であり、前記環は、０、１、２、又は３の窒素、酸素又はイオウ原子を有するが、２以下の酸素原子と２以下のイオウ原子、又は１の酸素と１のイオウ原子を有し；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルキルＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）Ｒｄ；又は、０、１、２、又は３のＲｅで置換されているＣ１−３アルキルフェニルであり；
ＲａとＲｂは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルより独立して選択されるか、又はＲａ及びＲｂとそれらが付くＮは、一緒になって、２の窒素原子を有する５若しくは６員のＮ連結複素環を形成し、ここで非連結窒素は、Ｒｃ又は１の窒素と１の酸素、非連結窒素がない環原子で置換され；
Ｒｃは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又は０、１、２、又は３のＲｅで置換されているフェニルより独立して選択され；
Ｒｄは、それぞれの出現時に、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、又はＮＲａＲｂより独立して選択され；
Ｒｅは、それぞれの出現時に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシより独立して選択され；
Ｒ２とＲ３は、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールより独立して選択されるか又は、Ｒ２とＲ３は、一緒になって、０、１又は２のＲｆ部分で置換されてよい縮合フェニル又はシクロヘキシル部分を形成し；
Ｒｆは、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨＲ７Ｒ８、５若しくは６員シクロアルキル、０、１、又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい５若しくは６員環であり、前記環は、０、１、２又は３の窒素、酸素又はイオウ原子を有するが、２以下の酸素原子と２以下のイオウ原子、又は１の酸素と１のイオウ原子を有し；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルＲ９又はＣＨ（ＯＨ）Ｒ１０であり；
Ｒ７とＲ８は、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ（ＮＨ２）２、Ｃ１−４アルキルアミノ、インドリル、イミダゾリル、フェニル、又はヒドロキシフェニルより独立して選択されるか又は、Ｒ７とＲ８は、一緒になって、０、１又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい６員環を形成し、前記複素環式環は、０、１、２又は３の窒素、酸素、又はイオウ原子を有するが、２以下の酸素原子と２以下のイオウ原子、又は１の酸素と１のイオウ原子を有し；
Ｒ９は、０、１、２又は３のＲｅで置換されているフェニルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル又はＲ９である］
の化合物をその遊離型において、又は医薬的に許容される塩型において、又は該化合物又は該塩の医薬的に許容される溶媒和物の型においてその必要なヒト又は動物の患者へ投与することを含んでなる、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化に関連した障害の治療方法。
【請求項２】
Ｘが、Ｓ、Ｏ、又はＣＨ２である、請求項１の方法。
【請求項３】
Ａｒ１が、１、２のＲｅ部分（ここでＲｅは、Ｆ又はＣｌ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシである）で置換されていてもよい６員芳香族環であるか又はＡｒ１が、１のＲｅ部分（ここでＲｅは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキルである）で置換されていてもよい５員の複素環式環である、請求項１〜２のいずれかの方法。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ２−４アルキルＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、又はＣ１−６アルコキシで置換されているＣ１−３アルキルフェニルである、請求項１〜３のいずれかの方法。
【請求項５】
Ｒ２とＲ３が、それぞれＨであるか、一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ１−６アルコキシで置換されている縮合フェニル部分を形成するか、一緒になってシクロヘキシルを形成する、請求項１〜４のいずれかの方法。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｈ、ＣＨＲ７Ｒ８（ここでＲ７とＲ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、又はＣＨ２ＣＯ２Ｈである）、ＯＨ、又は１のＦで置換されていてもよい６員芳香族環、又は６員シクロアルキルである、請求項１〜５のいずれかの方法。
【請求項７】
Ｒ５が、Ｃ１−３アルキルＲ９（ここでＲ９は、２のＦで置換されているフェニルである）であるか又はＣＨ（ＯＨ）Ｒ１０（ここでＲ１０は、Ｃ４アルキル又はＲ９であり、ここでＲ９は、０、１、又は２のＦで置換されていてもよいフェニルである）である、請求項１〜６のいずれかの方法。
【請求項８】
Ｘが、Ｓ、Ｏ、又はＣＨ２であり：
Ａｒ１は、１、２のＲｅ部分（ここでＲｅは、Ｆ又はＣｌ、メチル、又はメトキシである）で置換されていてもよいフェニルであるか又はＡｒ１は、１のＲｅ部分（ここでＲｅは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はメチルである）で置換されていてもよいフリル、チエニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ジメチルアミノエチル、２−モルホリノエチル、メチル又はイソプロピル、シクロヘキシル、２−プロピン−１−イル、メトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、シクロプロピルメチル、又は４−メトキシベンジルであり；
Ｒ２とＲ３は、それぞれＨであるか、又は一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、又はメトキシで置換されている縮合フェニル部分を形成するか、又は一緒になってシクロヘキシルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、ベンジル、イソプロピル、イソプロピルメチル、インドール−２イルメチル、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、又はＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、又は１のＦで置換されていてもよいフェニル、又はシクロヘキシルであり；そして
Ｒ５は、ベンジル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチル、α−ヒドロキシ−３，５−ジフルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、又は３，５−ジフルオロフェニル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、又は４−フルオロベンジルである、請求項１〜７のいずれかの方法。
【請求項９】
治療すべき障害が癌である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
障害が、血液癌、泌尿生殖器癌、婦人科癌、消化器癌、消化管癌、神経癌、乳癌、肺癌、及び粘液性類表皮性癌からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
障害が、白血病、多発性骨髄腫、髄外形質細胞腫、腎細胞癌、及び卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、結腸癌、前立腺癌、又は膵臓癌からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
障害が、Ｔ細胞急性リンパ球性白血病である、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１】
治療有効量の式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ１、ＳＯ２、又はＳであり；
Ａｒ１は、０、１、２、又は３のＲｅ部分で置換されていてもよい５若しくは６員環であり、前記環は、０、１、２、又は３の窒素、酸素又はイオウ原子を有するが、２以下の酸素原子と２以下のイオウ原子、又は１の酸素と１のイオウ原子を有し；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルキルＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）Ｒｄ；又は、０、１、２、又は３のＲｅで置換されているＣ１−３アルキルフェニルであり；
ＲａとＲｂは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルより独立して選択されるか、又はＲａ及びＲｂとそれらが付くＮは、一緒になって、２の窒素原子を有する５若しくは６員のＮ連結複素環を形成し、ここで非連結窒素は、Ｒｃ又は１の窒素と１の酸素、非連結窒素がない環原子で置換され；
Ｒｃは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又は０、１、２、又は３のＲｅで置換されているフェニルより独立して選択され；
Ｒｄは、それぞれの出現時に、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、又はＮＲａＲｂより独立して選択され；
Ｒｅは、それぞれの出現時に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシより独立して選択され；
Ｒ２とＲ３は、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールより独立して選択されるか又は、Ｒ２とＲ３は、一緒になって、０、１又は２のＲｆ部分で置換されてよい縮合フェニル又はシクロヘキシル部分を形成し；
Ｒｆは、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨＲ７Ｒ８、５若しくは６員シクロアルキル、０、１、又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい５若しくは６員環であり、前記環は、０、１、２又は３の窒素、酸素又はイオウ原子を有するが、２以下の酸素原子と２以下のイオウ原子、又は１の酸素と１のイオウ原子を有し；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルＲ９又はＣＨ（ＯＨ）Ｒ１０であり；
Ｒ７とＲ８は、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ（ＮＨ２）２、Ｃ１−４アルキルアミノ、インドリル、イミダゾリル、フェニル、又はヒドロキシフェニルより独立して選択されるか又は、Ｒ７とＲ８は、一緒になって、０、１又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい６員環を形成し、前記複素環式環は、０、１、２又は３の窒素、酸素、又はイオウ原子を有するが、２以下の酸素原子と２以下のイオウ原子、又は１の酸素と１のイオウ原子を有し；
Ｒ９は、０、１、２又は３のＲｅで置換されているフェニルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル又はＲ９である］
の化合物をその遊離型において、又は医薬的に許容される塩型において、又は該化合物又は該塩の医薬的に許容される溶媒和物の型においてその必要なヒト又は動物の患者へ投与することを含んでなる、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化に関連した障害の治療方法。
【請求項２】
Ｘが、Ｓ、Ｏ、又はＣＨ２である、請求項１の方法。
【請求項３】
Ａｒ１が、１、２のＲｅ部分（ここでＲｅは、Ｆ又はＣｌ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシである）で置換されていてもよい６員芳香族環であるか又はＡｒ１が、１のＲｅ部分（ここでＲｅは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキルである）で置換されていてもよい５員の複素環式環である、請求項１〜２のいずれかの方法。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ２−４アルキルＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、又はＣ１−６アルコキシで置換されているＣ１−３アルキルフェニルである、請求項１〜３のいずれかの方法。
【請求項５】
Ｒ２とＲ３が、それぞれＨであるか、一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ１−６アルコキシで置換されている縮合フェニル部分を形成するか、一緒になってシクロヘキシルを形成する、請求項１〜４のいずれかの方法。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｈ、ＣＨＲ７Ｒ８（ここでＲ７とＲ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、又はＣＨ２ＣＯ２Ｈである）、ＯＨ、又は１のＦで置換されていてもよい６員芳香族環、又は６員シクロアルキルである、請求項１〜５のいずれかの方法。
【請求項７】
Ｒ５が、Ｃ１−３アルキルＲ９（ここでＲ９は、２のＦで置換されているフェニルである）であるか又はＣＨ（ＯＨ）Ｒ１０（ここでＲ１０は、Ｃ４アルキル又はＲ９であり、ここでＲ９は、０、１、又は２のＦで置換されていてもよいフェニルである）である、請求項１〜６のいずれかの方法。
【請求項８】
Ｘが、Ｓ、Ｏ、又はＣＨ２であり：
Ａｒ１は、１、２のＲｅ部分（ここでＲｅは、Ｆ又はＣｌ、メチル、又はメトキシである）で置換されていてもよいフェニルであるか又はＡｒ１は、１のＲｅ部分（ここでＲｅは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はメチルである）で置換されていてもよいフリル、チエニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ジメチルアミノエチル、２−モルホリノエチル、メチル又はイソプロピル、シクロヘキシル、２−プロピン−１−イル、メトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、シクロプロピルメチル、又は４−メトキシベンジルであり；
Ｒ２とＲ３は、それぞれＨであるか、又は一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、又はメトキシで置換されている縮合フェニル部分を形成するか、又は一緒になってシクロヘキシルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、ベンジル、イソプロピル、イソプロピルメチル、インドール−２イルメチル、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、又はＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、又は１のＦで置換されていてもよいフェニル、又はシクロヘキシルであり；そして
Ｒ５は、ベンジル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチル、α−ヒドロキシ−３，５−ジフルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、又は３，５−ジフルオロフェニル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、又は４−フルオロベンジルである、請求項１〜７のいずれかの方法。
【請求項９】
治療すべき障害が癌である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
障害が、血液癌、泌尿生殖器癌、婦人科癌、消化器癌、消化管癌、神経癌、乳癌、肺癌、及び粘液性類表皮性癌からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
障害が、白血病、多発性骨髄腫、髄外形質細胞腫、腎細胞癌、及び卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、結腸癌、前立腺癌、又は膵臓癌からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
障害が、Ｔ細胞急性リンパ球性白血病である、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５２９５１８（Ｐ２００９−５２９５１８Ａ）
【公表日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５７８２５（Ｐ２００８−５５７８２５）
【出願日】平成１９年３月９日（２００７．３．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／０００８１３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０４９３３
【国際公開日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月９日（２００７．３．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／０００８１３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０４９３３
【国際公開日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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