化学的方法
インスリン抵抗性およびその他の代謝症候群の兆候に関連するかどうかにかかわらず、脂肪疾患（異常脂質血症）などの臨床症状の治療に有用である特定の３−フェニル−２−アリールアルキルチオプロピオン酸誘導体の酵素的および化学的製造方法が説明されており、さらに、これらの方法で用いられる特定の新規の中間体も説明されている。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、インスリン抵抗性およびその他の代謝症候群の兆候に関連するかどうかにかかわらず、脂肪疾患（異常脂質血症）などの臨床症状の治療に有用である特定の３−フェニル−２−アリールアルキルチオプロピオン酸誘導体の製造方法に関する。また本発明は、この方法で用いられる特定の新規の中間体に関する。
【０００２】
ＷＯ０３／０５１８２６は、式Ａ：
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、Ｒ１は、クロロ、フルオロまたはヒドロキシを示す）で示される化合物、加えて、それらの光学異性体、および、ラセミ化合物、加えて、それらの製薬上許容できる塩、プロドラッグ、溶媒化合物、および、結晶性形状を開示しており、これらは、選択的なＰＰＡＲαモジュレーターである。これらの化合物は、インスリン抵抗性およびその他の代謝症候群の兆候に関連するかどうかにかかわらず、脂肪疾患（異常脂質血症）などの臨床症状を治療することにおいて有用である。この文献には、式Ａで示される化合物の特定の製造方法が開示されている。現在、式Ａで示される化合物の改善された製造方法が見出されている。関連化合物が、同時係属中の出願ＷＯ２００４／１１３２８２、ＷＯ２００４／１１３２８３、および、ＷＯ２００４／１１３２８４で開示されている。ラセミ化法が、同時係属中の出願ＷＯ２００４／１１３２８５で開示されている。
【０００５】
選択的なリゾプス・デレマー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｄｅｌｅｍａｒ）由来のリパーゼで触媒された、メチル３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−メトキシプロパノアートのエステル加水分解（それにより、分解された酸を生産する）が、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７（１９９９）８２１〜８３０で開示されている。
【０００６】
２−アルコキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エステルの選択的な酵素加水分解が、ＷＯ０１／１１０７２、および、ＷＯ０１／１１０７３で説明されている。
酵素での分解による光学的に純粋な（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−ベンゼンプロパン酸の合成が、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４３（４２）７５８５〜７５８７，２００２で開示されている。
【０００７】
しかしながら、酵素が特定のエステル基質の選択的な加水分解を起こすかどうかを前もって予想することはできない。これは特に、α炭素において高度にカルボキシル基に分岐した基質に当てはまる。驚くべきことに、ＷＯ０３／０５１８２６で開示された化合物を製造するためのエステルの加水分解に、ある種の酵素が、エナンチオマーの富化に有用であることが見出された。
【０００８】
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、Ｒ１は、クロロ、フルオロまたはヒドロキシを示す）
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物、および、それらの製薬上許容できる塩の製造方法を提供し、本方法は、式ＩＩ：
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りであり、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ２は、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル基、アリール、アリールＣ１〜６アルキレン基であり、追加のヘテロ置換を含んでもよいし、または、含まなくてもよい）
で示される化合物を、ａ）ＸがＯの場合、ムコール・ミーヘイ（Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ）由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ）由来のリパーゼ、カンジダ・シリンドラシア（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｉａ）由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ（Ｔｈｅｒｍｏｍｙｃｅｓ ｌａｎｕｇｉｎｏｓｅ）由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス（Ｍｕｃｏｒ ｊａｖａｎｉｃｕｓ）由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼから選択される酵素で、または、ｂ）ＸがＳの場合、シュードモナス・セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）由来のリパーゼで、反応媒体の存在下で、１０〜６０℃の範囲の温度で、好ましくは２０〜４０℃の範囲で加水分解することを含む。
【００１３】
追加のヘテロ置換を含む、という用語は、Ｒ２中のアルキルおよびアルキレン基に窒素または酸素が割り込むことによって、Ｒ２中にアミノおよびエーテル結合が提供されることことを意味する。一実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールＣ１〜６アルキレン基であり、追加のヘテロ置換を含んでもよいし、または、含まなくてもよい。その他の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、または、アリールＣ１〜６アルキレン基である。
【００１４】
さらなる形態において、本発明は、式Ｉ：
【００１５】
【化４】
【００１６】
（式中、Ｒ１は、クロロ、フルオロまたはヒドロキシを示す）
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物、および、それらの製薬上許容できる塩の製造方法を提供し、本方法は、式ＩＩ：
【００１７】
【化５】
【００１８】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りであり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ２は、Ｃ１〜１０アルキル基である）
で示される化合物を、ＸがＯの場合、ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ、カンジダ・シリンドラシア由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼから選択される酵素で、反応媒体の存在下で加水分解することを含む。
【００１９】
さらにその他の形態において、本発明は、式Ｉ：
【００２０】
【化６】
【００２１】
（式中、Ｒ１は、クロロ、フルオロまたはヒドロキシを示す）
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の製造方法を提供し、本方法は、式ＩＩ：
【００２２】
【化７】
【００２３】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りであり、ＸはＳであり、Ｒ２は、Ｃ１〜１０アルキル基である）
で示される化合物を、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼで、反応媒体の存在下で加水分解することを含む。
【００２４】
その他の形態において、本発明は、式ＩＩＩ：
【００２５】
【化８】
【００２６】
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の製造方法を提供し、本方法は、式ＩＶ：
【００２７】
【化９】
【００２８】
（式中、Ｒ２は、最初に定義された通りである）
で示される化合物を、ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ、カンジダ・シリンドラシア由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼから選択されるリポザイムと、反応媒体中で反応させることを含む。
【００２９】
その他の形態において、本発明は、式ＩＩＩ：
【００３０】
【化１０】
【００３１】
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の製造方法を提供し、本方法は、式Ｖ：
【００３２】
【化１１】
【００３３】
（式中、Ｒ２は、最初に定義された通りである）
で示される化合物を、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼと、反応媒体中で反応させることを含む。
【００３４】
式Ｉで示されるエステルは、適切な加水分解酵素で処理された場合、（Ｓ）−アイソマーの反応を優先的に受け、それに対応する（Ｓ）−酸または新たな（Ｓ）−エステルが生産されることによって、（Ｓ）−エナンチオマーの効率的な分離が起こる。未反応の（Ｒ）−エステルは、回収してラセミ化することによって、再利用が可能である。場合によっては、動的速度論的分割が可能であり、この場合、（Ｒ）−エステルがラセミ化され、「その場で」再利用される。
【００３５】
上記酵素は、エナンチオ選択的に加水分解することができるタンパク質であり、例えば、リパーゼ、エステラーゼ、アミダーゼ、または、プロテアーゼである。上記酵素は、純粋な液体または固体として用いて、不活性キャリアーで希釈し、不活性マトリックス（例えば、マクロ孔質ポリマー、イオン交換樹脂、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ））、セラミック）で支持することもでき、または、カプセル封入された配合物として、または、膜に結合した、または、膜内の、不活性な不溶性調製物（例えば、架橋化酵素結晶（Ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ ｅｎｚｙｍｅ ｃｒｙｓｔａｌ；ＣＬＥＣ）、または、架橋化酵素集合体（Ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ ｅｎｚｙｍｅ ａｇｇｒｅｇａｔｅ；ＣＬＥＡ））として用いることもできる。
【００３６】
反応媒体としては、水、水−溶媒混合物、緩衝塩を含むか、または塩基が添加された単相または二相性のいずれかの溶媒−溶媒混合物、または、より特殊化した媒体、例えばイオン液体または超臨界二酸化炭素（ＳＣ−ＣＯ２）が可能である。適切な溶媒の例としては、Ｃ１〜６アルカノール（例えば、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール、アミルアルコール、または、イソアミルアルコール）、アセトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、または、アセトニトリルが挙げられる。
【００３７】
好ましい反応媒体は、溶解性を促進し、上記酵素のエナンチオ選択性を高める有機溶媒と水の混合物である。
一形態において、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼは、ＣＬＥＣ（架橋化酵素結晶）である。
【００３８】
本発明はまた、式ＩＩ：
【００３９】
【化１２】
【００４０】
（式中、Ｒ１は、クロロ、フルオロまたはヒドロキシを示し、Ｘは、ＯまたはＳを示し、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、または、フェニルＣ１〜６アルキル基、例えばｎ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−オクチル、アリル、または、ベンジルから選択される基を示す）
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物の製造方法を提供し、本方法は、式ＩＩ：
【００４１】
【化１３】
【００４２】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りであり、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、または、ハロアルキルであり、アルケン不飽和を含んでもよいし、または、含まなくてもよい）
で示される化合物を、ａ）ＸがＯの場合、ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼから選択される酵素で、または、ｂ）ＸがＳの場合、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼで、それぞれＣ１〜６アルカノール、Ｃ２〜６アルケノール、または、フェニルＣ１〜６アルカノール、例えばそれぞれｎ−ブタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−オクタノール、プロパ−２−エン−１−オール、または、ベンジルアルコールの存在下で、任意に反応媒体の存在下で、１０〜５０℃の範囲の温度で、好ましくは２０〜４０℃の範囲でトランスエステル化することを含む。
【００４３】
その他の形態において、本発明は、式ＩＶａ：
【００４４】
【化１４】
【００４５】
（式中、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、または、ハロアルキルを示し、アルケン不飽和のｎ−ブチルを含んでもよいし、または、含まなくてもよい）
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物の製造方法を提供し、本方法は、式ＩＶｂ：
【００４６】
【化１５】
【００４７】
（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜２アルキル基である）
で示される化合物を、ＣＬＥＣシュードモナス・セパシア由来のリパーゼで、ｎ−ブタノールの存在下で、塩基、例えばトリオクチルアミン、または、類似のｐＫａを有するその他の第三アミン、例えばトリエチルアミンまたはトリブチルアミンの存在下で（これら塩基は、液体、または、固体で支持された形態のいずれかとして）、任意に反応媒体の存在下で、１０〜５０℃の範囲の温度で、好ましくは２０〜４０℃の範囲でトランスエステル化することを含む。
【００４８】
式ＩＩおよびＩＶａで示されるエナンチオマー的に富化された化合物は、式Ｉで示されるエナンチオマー的に富化された化合物に変換してもよく、この変換は、例えば、キラル中心がラセミ化しない条件を用いた加水分解、例えば酸または中塩基の加水分解、適切な加水分解酵素での加水分解、ルイス酸での切断、または、エステルの穏やかな切断に関して報告されているその他の方法（例えばアリルエステルの場合はＰｄ、ベンジルエステルの場合は水素添加）によってなされる。
【００４９】
代替的アプローチは、加水分解酵素を逆に作用させて利用し、ラセミ酸を、適切なアルコール（例えばメタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、プロパ−２−エン−１−オール、または、ベンジルアルコール）でキラル体にエステル化することである。このキラル酸とエステルとは分離が可能であり、さらにエステルを上述のように切断してもよい。
【００５０】
一形態において、本発明は、以下の工程を含む式Ｉで示される化合物の製造方法を提供する：
ａ）式ＶＩ：
【００５１】
【化１６】
【００５２】
で示される化合物と、式ＶＩＩ：
【００５３】
【化１７】
【００５４】
（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル基を示す、および、Ｒ６は、ｐ−トリルを示す）
で示される化合物とを、不活性溶媒（例えばアセトニトリル、および／または、トルエン）中で、塩基（例えば炭酸カリウム、または、炭酸ナトリウム）の存在下で、０℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させ、式ＶＩＩＩ：
【００５５】
【化１８】
【００５６】
（式中、Ｒ５は、最初に定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、
ｂ）式ＶＩＩＩで示される化合物と、酸ＨＡとを反応させ（ここで、ＨＡは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、または、トリフルオロ酢酸を示す）、式ＩＸ：
【００５７】
【化１９】
【００５８】
（式中、ＨＡは、最初に定義された通りである）
で示される塩を得る工程、
ｃ）塩酸の存在下で式ＩＸで示される化合物をジアゾ化して、−５℃〜１０℃の範囲の温度でジアゾニウム塩溶液を得て、このジアゾニウム塩溶液と、アクリル酸とを、水性反応媒体中で、任意に、銅（Ｉ）の塩（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））のような触媒の存在下で反応させ、得られた生成物とアンモニアとを反応させ、式Ｘ：
【００５９】
【化２０】
【００６０】
で示される化合物を得る工程、
ｄ）式Ｘで示される化合物を、酸、続いて式Ｒ２ＯＨで示されるアルコールと、任意に水を捕獲する系（例えば濃硫酸、または、オルトエステル、例えばオルトギ酸トリメチル、もしくは、オルトギ酸トリエチル）の存在下で、または、共沸蒸留しながら反応させ、式ＸＩ：
【００６１】
【化２１】
【００６２】
（式中、Ｒ２は、最初に定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、
ｅ）式ＸＩで示されるエステルと、式ＸＩＩ：
【００６３】
【化２２】
【００６４】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りであり、Ｒ４は、メチルまたはフェニルである）
で示される化合物とを、塩基（例えばナトリウムメトキシド）の存在下で反応させ、式ＸＩＩＩ：
【００６５】
【化２３】
【００６６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、最初に定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、および、
ｆ）式ＸＩＩＩで示される化合物を、ａ）ＸがＯの場合、ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ、カンジダ・シリンドラシア由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼから選択される酵素で、または、ｂ）ＸがＳの場合、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼで、適切な反応媒体中で、１０〜５０℃の範囲の温度で、好ましくは２０〜４０℃の範囲で反応させて、式Ｉ：
【００６７】
【化２４】
【００６８】
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物を得る工程、ならびに、
ｇ）任意に、式Ｉで示される化合物と、ｔｅｒｔ−ブチルアミンとを、適切な反応媒体中で反応させ、式Ｉで示される化合物のｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩を得る工程。
【００６９】
その他の形態において、本発明は、以下の工程を含む式ＩＩＩで示される化合物の製造方法を提供する：
ａ）式ＶＩ：
【００７０】
【化２５】
【００７１】
で示される化合物と、式ＶＩＩ：
【００７２】
【化２６】
【００７３】
（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル基を示す、および、Ｒ６は、ｐ−トリルを示す）
で示される化合物とを、不活性溶媒（例えばアセトニトリル、および／または、トルエン）中で、塩基（例えば炭酸カリウム、または、炭酸ナトリウム）の存在下で、２０℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させて、式ＶＩＩＩ：
【００７４】
【化２７】
【００７５】
（式中、Ｒ５は、最初に定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、
ｂ）式ＶＩＩＩで示される化合物と、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）とを反応させ、式ＩＸ：
【００７６】
【化２８】
【００７７】
で示される塩を得る工程、
ｃ）塩酸の存在下で式ＩＸで示される化合物をジアゾ化して、−５℃〜１０℃の範囲の温度でジアゾニウム塩溶液を得て、このジアゾニウム塩溶液と、アクリル酸とを、水性反応媒体中で、任意に、銅（Ｉ）塩（例えばヨウ化銅（Ｉ））のような触媒の存在下で反応させ、得られた生成物とアンモニアとを反応させ、式Ｘ：
【００７８】
【化２９】
【００７９】
で示される化合物を得る工程、
ｄ）式Ｘで示される化合物を、酸、続いて式Ｒ２ＸＨで示されるアルコールと、任意に水を捕獲する系、例えば濃硫酸、または、オルトエステル、例えばオルトギ酸トリメチルの存在下で、または、共沸蒸留しながら反応させ、式ＸＩ：
【００８０】
【化３０】
【００８１】
（式中、Ｒ２は、最初に定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、
ｅ）式ＸＩで示されるエステルと、式ＸＩＩａ：
【００８２】
【化３１】
【００８３】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りであり、Ｒ４は、メチルまたはフェニルである）
で示される化合物とを、塩基（例えばナトリウムメトキシド）の存在下で反応させ、式ＸＩＩＩａ：
【００８４】
【化３２】
【００８５】
（式中、Ｒ２は、最初に定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、および、
ｆ）式ＸＩＩＩで示される化合物を、ａ）ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ、カンジダ・シリンドラシア由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼと反応させ、式ＩＩＩ：
【００８６】
【化３３】
【００８７】
で示される化合物を得る工程、ならびに、
ｇ）任意に、式ＩＩＩで示される化合物と、ｔｅｒｔ−ブチルアミンとを、適切な反応媒体中で、例えば不活性溶媒の存在下で反応させ、式ＩＩＩで示される化合物のｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩を得る工程。
【００８８】
その他の形態において、本発明は、以下の工程を含む短縮された方法を提供する：
ａ）式Ｘ：
【００８９】
【化３４】
【００９０】
で示される化合物を、酸、続いて式Ｒ２ＯＨで示されるアルコールと、任意に水を捕獲する系（例えば濃硫酸、または、オルトエステル、例えばオルトギ酸トリメチル、もしくは、オルトギ酸トリエチル）の存在下で、または、共沸蒸留しながら反応させ、式ＸＩ：
【００９１】
【化３５】
【００９２】
（式中、Ｒ２は、最初に定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、
ｂ）式ＸＩで示されるエステルと、式ＸＩＩ：
【００９３】
【化３６】
【００９４】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りであり、Ｒ４は、メチルまたはフェニルである）
で示される化合物とを、塩基（例えばナトリウムメトキシド）の存在下で反応させ、式ＸＩＩＩ：
【００９５】
【化３７】
【００９６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、最初に定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、および、
ｃ）式ＸＩＩＩで示される化合物を、ａ）ＸがＯの場合、ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ、カンジダ・シリンドラシア由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼから選択される酵素で、または、ｂ）ＸがＳの場合、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼで、適切な反応媒体中で、１０〜５０℃の範囲の温度で、好ましくは２０〜４０℃の範囲で反応させて、式Ｉ：
【００９７】
【化３８】
【００９８】
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物を得る工程、ならびに、
ｄ）任意に、式Ｉで示される化合物と、ｔｅｒｔ−ブチルアミンとを、適切な反応媒体中で反応させ、式Ｉで示される化合物のｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩を得る工程。
【００９９】
その他の形態において、本発明は、以下の工程を含む短縮された方法を提供する：
ａ）式Ｘ：
【０１００】
【化３９】
【０１０１】
で示される化合物を反応させる工程、
ｂ）式Ｘで示される化合物を、酸、続いて式Ｒ２ＯＨで示されるアルコールと、任意に水を捕獲する系（例えば濃硫酸、または、オルトエステル、例えばオルトギ酸トリメチル、もしくは、オルトギ酸トリエチル）の存在下で、または、共沸蒸留しながら反応させ、式ＸＩ：
【０１０２】
【化４０】
【０１０３】
（式中、Ｒ２は、最初に定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、
ｃ）式ＸＩで示されるエステルと、式ＸＩＩａ：
【０１０４】
【化４１】
【０１０５】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りであり、Ｒ４は、メチルまたはフェニルである）
で示される化合物とを、塩基（例えばナトリウムメトキシド）の存在下で反応させ、式ＸＩＩＩａ：
【０１０６】
【化４２】
【０１０７】
（式中、Ｒ２は、最初に定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、および、
ｄ）式ＸＩＩＩで示される化合物を、ａ）ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ、カンジダ・シリンドラシア由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼから選択される酵素と反応させ、式ＩＩＩ：
【０１０８】
【化４３】
【０１０９】
で示される化合物を得る工程、ならびに、
ｅ）任意に、式ＩＩＩで示される化合物と、ｔｅｒｔ−ブチルアミンとを、適切な反応媒体中で、例えば不活性溶媒の存在下で反応させ、式ＩＩＩで示される化合物のｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩を得る工程。
【０１１０】
短縮された（ｔｅｌｅｓｃｏｐｅｄ）という用語は、数種の処理工程が、中間体を単離しないで開始されるため、材料の移動によって生じる消耗を減少させることを示すために用いられる。好ましくは、短縮された方法は、ワンポット法として行われる。
【０１１１】
その他の形態において、本発明は、実質的にラセミ体の、２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝−エチル）フェニル］プロパン酸のＣ１〜８アルキルエステルの製造方法を提供し、本方法は、一方のエナンチオマーに高濃度化されたＣ１〜８アルキルエステルの２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］プロパン酸と、不活性マトリックス（不活性溶媒、例えばトルエン）で支持されたＤＢＵもしくはテトラメチルグアニジン、または類似の塩基とを、１５〜１５０℃の範囲の温度で反応させることを含む。任意に、上記ラセミ体のエステルは、加水分解、例えば塩基の加水分解、または、酸の加水分解によってそれに対応する酸に変換してもよく、続いて、任意に、この酸をアンモニアと反応させ、ラセミ体のアンモニウム塩を得てもよく、これを続いて、望ましい化合物を得る方法でさらに反応させてもよい。このラセミ化および再利用方法は、材料の浪費を回避することによって処理効率を改善する。
【０１１２】
以下の式で示される特定の化合物は新規であると考えられ、ここでは、本発明のさらなる形態としてそれらを特許請求する。
式ＩＩａ：
【０１１３】
【化４４】
【０１１４】
で示される化合物であって、式中、
ｉ）ＸがＯであり、Ｒ２がエチルである場合、
ｉｉ）ＸがＯであり、Ｒ２がｎ−プロピルである場合、
ｉｉｉ）ＸがＯであり、Ｒ２がｎ−ブチルである場合、
ｉｖ）ＸがＳであり、Ｒ２がメチルである場合、
ｖ）ＸがＳであり、Ｒ２がエチルである場合、
ｖｉ）ＸがＳであり、Ｒ２がｎ−プロピルである場合、または、
ｖｉｉ）ＸがＳであり、Ｒ２がｎ−ブチルである場合、
ｖｉｉｉ）ＸがＳであり、Ｒ２がｎ−ヘキシルである場合、
ｉｘ）ＸがＳであり、Ｒ２がｎ−オクチルである場合；
は、それぞれの化合物の（Ｒ）エナンチオマーおよび（Ｓ）エナンチオマー、ならびに、（Ｒ）エナンチオマーおよび（Ｓ）エナンチオマーのあらゆる混合物を含み、例えばラセミ体の形態の化合物を含み、
ｘ）ＸがＯであり、Ｒ２はメチルである場合、（Ｓ）型および（Ｒ）型を含む。
【０１１５】
式ＶＩＩＩ：
【０１１６】
【化４５】
【０１１７】
（式中、Ｒ５は、最初に定義された通りである）
で示される化合物。
式ＩＸ：
【０１１８】
【化４６】
【０１１９】
で示される化合物、および、それらの塩、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、または、トリフルオロ酢酸塩。
式Ｘ：
【０１２０】
【化４７】
【０１２１】
で示される化合物。
式ＸＩ：
【０１２２】
【化４８】
【０１２３】
（式中、Ｒ２は、エチル、ｎ−プロピル、または、ｎ−ブチルである）
で示される化合物。
式ＸＩＩ：
【０１２４】
【化４９】
【０１２５】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りである）
で示される化合物。
式ＸＩＩＩ：
【０１２６】
【化５０】
【０１２７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、最初に定義された通りである）
で示される化合物。
式ＸＩＶで示される化合物。
【０１２８】
【化５１】
【０１２９】
これらの新規の化合物は、固体であるために、プロセス中の適切な時点でろ過が可能であるという利点を有し、これは、プロセス中に不要な不純物を除去することにおいて極めて有益である。また、これらの固体は、操作が簡単であり、さらに、一方の容器から他方の容器への移動が簡単である。
【０１３０】
当然ながら、上記で列挙したそれぞれのプロセススキームの一つ一つ個々の工程は、本発明のその他の形態として以下で特許請求される。
エナンチオマー的に富化された化合物という用語は、一方のエナンチオマーが他方に比べて優勢であること、さらに、その化合物は光学回転を有することを意味する。例えば、本化合物は、一方のエナンチオマーを６０％より多く含む可能性があり、例えば、一方のエナンチオマーを７０〜９９．９％、特に８０〜９９．９％、例えば８５〜９９．９％、９０〜９９．９％、または、９５〜９９．９％を含む。一実施形態において、優勢のエナンチオマーは、Ｓエナンチオマーである。
【０１３１】
適切な溶媒の例としては、Ｃ１〜６アルカノール（例えば、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール、アミルアルコール）、イソアミルアルコール、ケトン（例えば、アセトン、および、メチルイソブチルケトン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、および、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、炭化水素（例えば、トルエン）、または、ニトリル（例えば、アセトニトリル、または、ブチロニトリル）が挙げられる。
【０１３２】
実施例
一般的な方法
ＨＰＬＣ条件。反応混合物と生成物を、逆相ＨＰＬＣで、ヒューレット・パッカード１１００（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００）装置で以下の条件に従って解析した。アキラルの場合の方法：カラム、ジェネシスＣ−１８（Ｇｅｎｅｓｉｓ Ｃ−１８）、直径１００ｍｍ×３．０ｍｍ；溶出液Ａ、９５：５の水：アセトニトリル（０．１％ｖ／ｖギ酸を含む）；溶出液Ｂ、９５：５のアセトニトリル：水（０．１％ｖ／ｖギ酸を含む）；タイムテーブル、（溶出液Ａ１００％を０分間；溶出液Ｂ１００％を１３分間；溶出液Ｂ１００％を１５分間；その後の泳動５分）；流速０．７５ｍＬ／分．；波長２２０ｎｍ；注入体積５μＬ；カラム温度３５℃；泳動時間１５分間。キラルの場合の方法：カラム、キラルパックＡＤ−Ｈ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ）、直径２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；溶出液、０．１％ｖ／ｖギ酸を含むメタノール；流速１．０ｍＬ／分．；波長２２５ｎｍ；注入体積５μＬ；カラム温度４５℃；泳動時間１８分間。典型的な保持時間は以下の通り：（Ｓ）−酸、７．８；（Ｓ）−エステル、１２．４；（Ｒ）−酸、１３．７；（Ｒ）−エステル１５．６分間。
【０１３３】
一般的な条件。グリフィン（Ｇｒｉｆｆｉｎ）の融点測定装置（アルミニウム製の加熱ブロック）を用いて融点を決定した（未修正）。１Ｈおよび１３ＣＮＭＲスペクトルは、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）のイノーバ４００（Ｉｎｏｖａ ４００）スペクトロメーターをそれぞれ４００および１００．６ＭＨｚで用いて、化学シフトをδ＝０でのＴＭＳに対するｐｐｍで示して記録した。エレクトロスプレー（ＥＳ＋）マススペクトルは、マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）のプラットフォームＬＣで決定した。
【０１３４】
本明細書で用いられるｅ．ｅ．は、エナンチオマー過剰率を意味し、これは、以下のように計算される：
ｅ．ｅ．＝［（Ｓ）−（Ｒ）］／［（Ｓ）＋（Ｒ）］×１００（％）（または、Ｒ−エナンチオマーの場合はＲ−Ｓ）；ここで、（Ｓ）＋（Ｒ）は常に１００である。すなわち、例えば９１％ｅ．ｅ．とは、９５．５％の（Ｓ）−エナンチオマー、および、４．５％の（Ｒ）−エナンチオマーのことであり；９３％ｅ．ｅ．とは、９６．５％の（Ｓ）−エナンチオマー、および、３．５％の（Ｒ）−エナンチオマーのことである。あるいは、これらの例において（Ｓ）−エナンチオマーのキラル体の純度を用いてもよく、その場合、それぞれ９５．５、および、９６．５％となる。
【０１３５】
実施例１
ａ）４−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニルメタンスルホン酸塩
４−ヒドロキシフェニルメタンスルホン酸塩（８２％濃度のものを７．０４ｇ，３０．６ｍｍｏｌ，（キノールのメタンスルホニル化によって製造された））をアセトニトリル（７２ｍＬ）に溶解させた溶液を、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−エチル４−メチルベンゼンスルホナート（ＷＯ９９／６２８７１で説明されているように製造された）（１２．０ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（３２５メッシュのものを６．４２ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で添加し、得られた混合物を穏やかに撹拌した。アセトニトリル（３６ｍＬ）と水（１２ｍＬ）を添加し、撹拌速度を高め、この反応混合物を還流下で（８０℃）１１〜２４時間沸騰させた。冷却して６０℃に戻した後、溶媒の体積を、減圧下で蒸留して６割（〜７２ｍＬ）に減少させた。トルエン（１０８ｍＬ）と水（２４ｍＬ）を添加し、この混合物を６０℃で５分間撹拌した。この溶液を、セライトＴＭ（および／または、５％ｗ／ｗチャコール）でろ過し、６０℃で反応容器に戻した。相を分離させ、下部の水相を排出させ、捨てた。希水酸化ナトリウム水溶液（２．５％のものを１０．２ｍＬ，０．６２５Ｍ）を添加し、この混合物を６０℃で５分間撹拌した。相を分離させ、下部の水相を排出させ、捨てた。水（２４ｍＬ）を添加し、６０℃で５分間撹拌し、その後、相を分離させ、下部の水相を排出させ、捨てた。流れのない頭頂部の温度が〜１１０℃に達するまで大気圧で蒸留して、溶媒の体積を減少させた。新しいトルエンを添加して、総体積を８割（９６ｍＬ）にした。この溶液を６０℃に冷却し、ろ過し、４５℃に冷却した。イソヘキサン（１４３ｍＬ）を、１時間かけて一滴ずつ添加した、温度を４５℃に維持し、この溶液を１℃／分で２０℃に冷却した。得られた固体をろ過によって単離し、イソヘキサン（２９ｍＬ）で置き換えることによって洗浄し、真空オーブン中で５０℃〜に乾燥させ、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（９．９ｇ，７９％）。ＨＰＬＣ（実行時間は１０．９分）；融点１１７〜１１８℃;1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)d 9.22 (〜1H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.29 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s);13C NMR (100.6 MHz, d6-DMSO)d 157.18, 152.77, 142.44, 137.80, 131.62, 129.04, 124.01, 123.28, 118.15, 115.45, 78.83, 68.69, 36.89, 34.14および28.10;MS (ES+)425 (M+NH4+, 5%), 308 (10%), 120 (100%)。
【０１３６】
ｂ）４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニルメタンスルホン酸塩
トリフルオロ酢酸（７．９５ｍＬ、１１．８ｇ，１０２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１７６ｍＬ）中の４−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニルメタンスルホン酸塩（９５％のものを１７．６ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）のスラリーに５分間かけて２０℃で添加し、６０℃〜に加熱し、暗褐色の溶液を形成した。純粋な生成物のシード（０．０５重量％）を添加し、この反応混合物を６０℃で１７時間加熱し、その期間中に高密度の固体が結晶化した。この反応混合物を２０℃に冷却し、ろ過によって固体を単離し、トルエン（２６ｍＬ）で置き換えることによって洗浄し、真空オーブン中で４０℃〜に乾燥させ、表題の化合物を高密度の淡黄色の固体として得た（１６．１ｇ，９４％）。ＨＰＬＣ（実行時間は６．０分）；融点１３１〜１３３℃；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)d 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (2H, dt, J = 10.8, 3.0 Hz), 7.13 (2H, d, 8.0 Hz), 7.05 (2H, dt, J = 10.8, 3.0 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.31 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.9-4.7 (br);13C NMR (100.6 MHz, d6-DMSO)d 157.12, 142.46, 135.56, 133.65, 130.04, 123.31, 121.02, 115.45, 68.43, 36.92および34.14;MS (ES+)308 (M+H+, 100%)。
【０１３７】
実施例２
アンモニウム２−クロロ−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］−プロパノアート
４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニルメタンスルホン酸塩（１５．９ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）を、窒素下で、適切に準備された反応容器に添加し、それに続いてヨウ化銅（Ｉ）（０．３６ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、アセトン（１０３ｍＬ）、および、水（２．５ｍＬ）を添加し、撹拌して、流動性のスラリーを形成した。濃塩酸（３７％ｗ／ｗのものを９．３ｍＬ，１１３ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加して、茶色の溶液を形成し、それに続いてアクリル酸（１９．４ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、得られた溶液を３℃に冷却した。この反応混合物に、亜硝酸ナトリウム（２．９５ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）を水（６．３ｍＬ）に溶解させた溶液を、少なくとも１０時間かけて、反応温度を３℃に維持してスムーズに添加した。水（１．０ｍＬ）を、少なくとも１．５時間かけて添加し（ライン洗浄として）、次にこの反応混合物を３℃で３時間撹拌し、その後、１０時間かけて２０℃に温めた。全てのジアゾニウム塩化物が消費されたら（ＨＰＬＣによる測定で０．１％未満）、尿素の水溶液（２０％ｗ／ｗの水溶液を２．０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物に、酢酸エチル（３２ｍＬ）、トルエン（６３ｍＬ）、ブライン（６３ｍＬ）、および、水（３２ｍＬ）を添加し、これを２０分間撹拌し、沈殿させ、下部の緑色の水層を分離し、捨てた。残存した有機相に、ブライン（６３ｍＬ）、および、水（３２ｍＬ）を添加した。この混合物を２０分間撹拌し、沈殿させ、下部の無色の水層を分離し、捨てた。水／ブラインでの洗浄を繰り返した。有機相に水（６３ｍＬ）を添加し、２０分間撹拌し、沈殿させ、下部の無色の水層を分離し、捨てた。水での洗浄を４回繰り返した。水（１２７ｍＬ）、続いて炭酸ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｗ水溶液を５９ｍＬ）を慎重に一部ずつ添加し、撹拌し、相を分離させた（分離を促進するために、この溶液を短時間で４０℃〜に加熱してもよい）。上部の有機相を除去し、捨て、下部の水相を容器に戻した。酢酸エチル（１２７ｍＬ）、続いて濃塩酸（３７％ｗ／ｗ溶液を８．８ｍＬ，１０７ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、この溶液を酸性化した（ＣＯ２が発生する可能性がある）。２０分間撹拌した後、相を分離し、下部の水相を捨てた（分離を促進するために、この溶液を短時間で４０℃〜に加熱してもよい）。有機相を、上述のように水（６３ｍＬ）で洗浄し、大気圧での共沸蒸留によって乾燥させ、水を除去した（このスケールで、１０６ｍＬの蒸留物が回収された；酢酸エチル溶液の残留した含水量は０．５％ｗ／ｗであった）。この溶液を２０℃に冷却し、アンモニアのジオキサン溶液（０．５Ｍ溶液を８５ｍＬ，４２．７ｍｍｏｌ）を２２℃で９０分間かけてスムーズに添加し、その期間中に流動性のスラリーが形成された。２２℃で最低でも４時間後、この反応混合物を０℃に７５分間冷却し、窒素床下でろ過によって固体を単離した。生成物を冷却し（０℃）、酢酸エチル（３０ｍＬ）で置き換えることによって洗浄し、真空オーブン中で４０℃〜に乾燥させ、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（９．２ｇ，濃度に応じて修正，５８．９％）。ＨＰＬＣ（実行時間は９．５分）；融点１４８〜１５０℃；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)d 6.9-7.8 (〜3H, vbs), 7.25 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.16-4.22 (3H, m), 3.31 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J = 14.0, 5.6 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 14.0, 8.8 Hz);13C NMR (100.6 MHz, d6-DMSO)d 170.54, 157.15, 142.45, 136.66, 135.89, 129.20, 128.58, 123.28, 115.48, 68.56, 63.91, 41.37, 36.89および34.44;MS (ES+)416 (M+NH4+, 60%)。
【０１３８】
実施例２ｂ
２−クロロ−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］−プロパン酸
別の方法で、上記遊離酸を以下のように単離してもよい。実施例２ａからの酢酸エチル抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、油になるまで濃縮した。これを、熱いトルエン（６４ｍＬ）と酢酸エチル（３２ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチルを蒸留で除去し、この溶液を冷却するか、または還流してトルエン（３２ｍＬ）に溶解させ、２２℃に冷却し、イソヘキサン（３２ｍＬ）を添加するか、または熱いアニソール（１５９ｍＬ）から結晶化した；いずれの場合も表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た。ＨＰＬＣ（実行時間は９．５分）；融点８８〜８９℃；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)d 7.21-7.28 (6H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.67 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.19 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.31 (3H, s), 3.27 (1H, dd, J = 14.0, 6.8 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 14.0, 8.0 Hz), 3.01 (2H, t, J = 6.6 Hz);13C NMR (100.6 MHz, d6-DMSO)d 170.05, 157.15, 142.45, 136.79, 134.38, 129.31, 128.87, 123.31, 115.48, 68.48, 58.09, 39.08〜40.11 (DMSOシグナルで), 36.92および34.44。
【０１３９】
実施例３
２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルチオベンゾアート
塩化チオニル（５．５ｍＬ、７５．５ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシフェニルエタノール（１０．０ｇ，７０．９ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（１０．５ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）をトルエン（３７．２ｍＬ）、および、アセトニトリル（１０．０ｍＬ）に溶解させた透明な溶液に、６０℃で、または、それ未満で１時間かけてスムーズに添加し、続いてトルエン（１．４ｍＬ）でライン洗浄した。淡黄色から淡褐色の溶液が得られ、これを６０℃で２時間維持し、その期間に、多少のＳＯ２が発生した。炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）の飽和溶液を６０℃で慎重に添加し、１５分間撹拌し、沈殿させ、下部の水相を除去し、捨てた。この炭酸水素塩の洗浄を繰り返し、続いて水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、ディーン・スターク条件下で、トルエンで還流して一定の頭頂温度に加熱し、残留した溶解ガスと水を除去した。全ての蒸留物を測定し、それと入れ替えるために新しいトルエンを添加した（このスケールで３０ｍＬ）。この反応混合物を冷却して８０℃に戻し、チオ安息香酸（１０．５ｇ，７４．５ｍｍｏｌ）を温めた測定容器からゆっくり添加した（あるいは、チオ安息香酸は、所定体積にするのに必要な新しいトルエンに溶解させてもよい）。トリエチルアミン（１０．５ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）を３０分間かけてスムーズに添加し、続いてトルエンでライン洗浄（１１．４ｍＬ）し、この反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。希塩酸水溶液（０．５Ｍのものを２０ｍＬ）を添加し、徹底的に１５分間撹拌し、沈殿させ、下部の水相を除去し、捨てた。この手順を水（２０ｍＬ）で繰り返した。有機相を６０℃に冷却し、二回目の水での洗浄を行った。トルエン相に、イソヘキサン（６５ｍＬ）を１時間かけて添加し、得られた溶液をよく撹拌しながらスムーズに４時間かけて０℃に冷却した。生成物を〜３３℃で結晶化した。得られたスラリーを０℃で少なくとも１時間冷却し、その後、ろ過によって単離し、再利用された母液（容器のリンスとして）、続いて新しいイソヘキサン（２０ｍＬ）で置き換えることによって洗浄して、表題の化合物を明るい淡黄色の固体として得た（１４．７ｇ，７７％）。ＨＰＬＣ（実行時間は１０．１分）；融点９０〜９１℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3)d 7.96 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.0 (1H, bs), 3.28 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.8 Hz);13C NMR (100.6 MHz, CDCl3)d 192.26, 154.23, 137.09, 133.51, 132.23, 129.78, 128.59, 127.19, 115.35, 34.99, 30.71;MS (ES+)259 (M+H+, 100%), 182 ( (M+H-Ph)+, 60%)。
【０１４０】
実施例４
メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアート
濃硫酸（２．２ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を、アンモニウム２−クロロ−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］−プロパノアート（９１．４％濃度のものを１５．０ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）、および、オルトギ酸トリメチル（１０．９ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）中のスラリーに３０分間かけてスムーズに添加し、続いてメタノール（７．５ｍＬ）でライン洗浄した。この反応混合物を６０℃で２時間加熱し、暗い色の溶液を形成し、次に、５０℃に冷却して戻した。２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチルチオベンゾアート（９７．９％のものを１０．４ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、反応容器を窒素でパージした。ナトリウムメトキシド（２５％濃度のメタノール溶液を１９．０ｍＬ，８２．４ｍｍｏｌ）を３０分間かけてスムーズに添加した、続いて、メタノール（７．５ｍＬ）でライン洗浄し、この反応液を５０℃で５時間撹拌し、その期間中に、わずかに曇った沈殿が形成された。この反応混合物を３５℃に冷却し、水（９８ｍＬ）、続いて、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（９８ｍＬ）を力強く撹拌しながら添加し、この混合物を１５分間撹拌し、沈殿させ、下部の水相を除去し、捨てた。残存したＭＴＢＥ相を、希塩酸水溶液（水４９ｍＬ中の３２％ｗ／ｗの溶液のうち０．０３ｍＬ）、続いて水（４９ｍＬ）で、いずれも３５℃で洗浄した。ＭＴＢＥ溶液中の生成エステルの量をＬＣで分析し、それ以上精製しないで次の段階に用いた。ＨＰＬＣ（実行時間は１０．９分）；融点 油；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)d 9.20 (1H, s), 7.15-7.24 (6H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.18 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 9.2, 6.4 Hz), 3.58 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.05 (1H, dd, J = 14.0, 8.8 Hz)3.00 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 14.0, 6.8 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.61-2.71 (2H, m);13C NMR (100.6 MHz, d6-DMSO)d 172.07, 157.14, 155.71, 142.45, 136.37, 135.93, 130.19, 129.35, 128.89, 128.81, 123.29, 115.47, 115.02, 68.48, 51.87, 46.99, 36.90, 36.79, 34.40, 34.35および32.68;MS (ES+)548 (M+NH4+, 70%), 531 (M+H+, 90%), 471 (M-CO2Me+, 100%)。
【０１４１】
実施例５
（Ｓ）−（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパン酸
メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアートの溶液（０．１７ｍｇ／ｍＬのＭＴＢＥ溶液を９３ｍＬ，１５．８ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）の体積を、蒸留によって〜３割（この場合４７ｍＬ）に減少させた。ｔｅｒｔ−ブタノール／水の溶液（９：１の溶液を９５ｍＬ，６体積部）を添加し、蒸留を続けて、さらに４体積部（この場合〜６３ｍＬ）の蒸留物を除去し、その後、２５℃に冷却した。さらに１体積のｔｅｒｔ−ブタノール／水（９：１の溶液を１６ｍＬ）、続いて、リポザイムＲＭＩＭ（固定化酵素を１．６ｇ，開始のエステルに対して１０％ｗ／ｗ）を添加した。この反応混合物を３５℃に加熱し、〜３０〜３５％が変換されるまで１６時間超、穏やかに撹拌した。上記酵素をろ過によって除去し、固体をｔｅｒｔ−ブタノール／水（９：１の溶液を１６ｍＬ）で洗浄した。ｔｅｒｔ−ブタノール／水の溶液中の（Ｓ）−酸生成物の量をＬＣで分析し、それ以上精製しないで次の段階に用いた（ＨＰＬＣ分析で５．３ｇ，開始のエステルに基づいて３５％）。ＨＰＬＣ（実行時間は９．８分）；キラルＨＰＬＣ（典型的には、溶液中、９１〜９３％ｅ．ｅ．）。
【０１４２】
実施例６
ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（Ｓ）−（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアート
（Ｓ）−（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］−フェノキシ｝−−エチル）−フェニル］−プロパン酸の溶液（９：１のｔｅｒｔ−ブタノール／水中の０．０５３ｇ／ｍＬ溶液を１００ｍＬ，５．３ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）の体積を、常圧蒸留によって半分の体積（この場合５０ｍＬ）に減少させた。トルエン（１００ｍＬ）を添加し、流れのない頭頂部の温度が１０９℃になるまで蒸留を続けた（この場合、さらに蒸留物８０ｍＬを回収した）。この溶液を６０℃に冷却し、新しいトルエン（８０ｍＬ）、および、水（５０ｍＬ）、続いて、炭酸ナトリウム（１０％ｗ／ｗの水溶液を１８ｍＬ）の溶液を添加した。この溶液を６０℃で１０分間撹拌し、沈殿させ、下部の水層を除去し、保持した；（Ｒ）−メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアートを含む上部の有機相を除去した。水相を容器に戻し、続いて、ブチロニトリル（２０ｍＬ）、および、徹底的に２０分間撹拌した。相を分離させ、強く着色した上部の有機相を除去し、捨てた。ブチロニトリル（１００ｍＬ）、続いて、塩酸水溶液（１．０Ｍ溶液を３５ｍＬ）を１０分間かけてスムーズによく撹拌しながら５０℃で添加し、その後沈殿させ、下部の水相を除去し、捨てた。水（２５ｍＬ）を５０℃で添加した、徹底的に５分間撹拌し、沈殿させ、下部の水相を除去し、捨てた。次に、このブチロニトリル溶液を大気圧での共沸蒸留により乾燥させ、水を除去し（このスケールで、５．５ｍＬが回収された；ブチロニトリル溶液の残留した含水量を０．１％で測定した）、その後２０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．８３ｇ，１．１９ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を４５℃に温め、シード（６ｍｇ、０．１％ｗ／ｗ）を添加した。この溶液を４５℃で８６時間撹拌し、次に、スムーズに０．１℃／時間で２０℃に冷却し、その期間中に固体を結晶化した。固体をろ過によって単離し、ブチロニトリル（１０．６ｍＬ）、および、ＭＴＢＥ（１０．６ｍＬ）で置き換えることによって連続的に洗浄し、真空オーブン中で５０℃〜に乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（開始の（Ｓ）−酸に基づいて４．７ｇ，８８％）。ＨＰＬＣ（実行時間は９．８分）；キラルＨＰＬＣ（典型的には、９５％ｅ．ｅ．）；融点１３２〜１３４℃；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)d 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.25 (3H, s), 3.20 (1H, dd, J = 8.4, 6.0 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 13.6, 8.8 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.44-2.72 (5H, m), 1.13 (9H, s);13C NMR (100.6 MHz, d6-DMSO)d 173.86, 157.15, 155.71, 142.44, 138.39, 135.39, 130.84, 129.18, 128.95,128.45, 123.27, 115.45, 114.96, 68.63, 51.21, 49.93, 36.88, 34.80, 34.45, 32.65, 27.65;MS (ES+)534 (M+NH4+, 40%), 517 (M+H+, 27%), 471 (M-CO2H+, 100%)。
【０１４３】
実施例７
ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（Ｓ）−（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアート
濃硫酸（２．２ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（６０ｍＬ）、および、オルトギ酸トリメチル（１０．９ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）中のアンモニウム２−クロロ−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］−プロパノアート（９１．４％濃度のものを１５．０ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）のスラリーに、スムーズに３０分間かけて添加し、続いて、メタノール（７．５ｍＬ）でライン洗浄した。この反応混合物を、６０℃に２時間加熱し、暗い色の溶液を形成し、次に、冷却して５０℃に戻した。２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチルチオベンゾアート（９７．９％のものを１０．４ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、反応容器を窒素で徹底的にパージした。ナトリウムメトキシド（２５％濃度のメタノール溶液を１９．０ｍＬ，８２．４ｍｍｏｌ）をスムーズに３０分間かけて添加し、続いて、メタノール（７．５ｍＬ）でライン洗浄し、この反応液を５０℃で５時間撹拌し、その期間中に、わずかに曇った沈殿が形成された。この反応混合物を３５℃に冷却し、水（９８ｍＬ）、続いてＭＴＢＥ（９８ｍＬ）を力強く撹拌しながら添加し、この混合物を１５分間撹拌し、沈殿させ、下部の水相を除去し、捨てた。残存したＭＴＢＥ相を、希塩酸水溶液（水４９ｍＬ中の３２％ｗ／ｗの溶液のうち０．０３ｍＬ）、続いて水（４９ｍＬ）で、いずれも３５℃で洗浄した。ＭＴＢＥ溶液の体積を、蒸留によって〜３割（この場合４７ｍＬ）に減少させた。ｔｅｒｔ−ブタノール／水（９：１の溶液を９５ｍＬ，６体積部）の溶液を添加し、蒸留を続けて、さらに４体積部（この場合〜６３ｍＬ）の蒸留物を除去し、その後２５℃に冷却した。さらに１体積部のｔｅｒｔ−ブタノール／水（９：１の溶液を１６ｍＬ）を添加し、続いて、リポザイムＲＭＩＭ（固定化酵素を１．６ｇ，開始のエステルに関して１０％ｗ／ｗ）。この反応混合物を、３５℃に加熱し、〜３０〜３５％が変換されるまで１６時間超、穏やかに撹拌した。上記酵素をろ過によって除去し、固体をｔｅｒｔ−ブタノール／水（９：１の溶液を１６ｍＬ）で洗浄した。生成物の（Ｓ）−酸溶液のキラルＨＰＬＣは、典型的には９１〜９３％ｅ．ｅ．であった。生成物の（Ｓ）−酸溶液の体積を、常圧蒸留によって半分の体積（この場合５０ｍＬ）に減少させた。トルエン（１００ｍＬ）を添加し、流れのない頭頂部の温度が１０９℃になるまで蒸留を続けた（この場合、さらに蒸留物８０ｍＬを回収した）。この溶液を６０℃に冷却し、新しいトルエン（８０ｍＬ）、および、水（５０ｍＬ）、続いて、炭酸ナトリウム（１０％ｗ／ｗの水溶液を１８ｍＬ）の溶液を添加した。この溶液を６０℃で１０分間撹拌し、沈殿させ、下部の水層を除去し、保持した；（Ｒ）−エステルを含む上部の有機相を除去した。水相を容器に戻し、続いて、ブチロニトリル（２０ｍＬ）、および、徹底的に２０分間撹拌した。相を分離させ、強く着色した上部の有機相を除去し、捨てた。ブチロニトリル（１００ｍＬ）、続いて、塩酸水溶液（１．０Ｍ溶液を３５ｍＬ）を、スムーズに１０分間かけてよく撹拌しながら５０℃で添加し、その後沈殿させ、下部の水相を除去し、捨てた。水（２５ｍＬ）を５０℃で添加し、徹底的に５分間撹拌し、沈殿させ、下部の水相を除去し、捨てた。次に、このブチロニトリル溶液を大気圧での共沸蒸留により乾燥させ、水を除去し（このスケールで、５．５ｍＬが回収された；ブチロニトリル溶液の残留した含水量を０．１％で測定した）、その後２０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．８３ｇ，１．１９ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を４５℃に温め、生成物のシード（６ｍｇ、０．１％ｗ／ｗ）を添加した。この溶液を４５℃で８６時間撹拌し、次に、スムーズに０．１℃／時間で２０℃に冷却し、その期間中に固体を結晶化した。固体をろ過によって単離し、ブチロニトリル（１０．６ｍＬ）、および、ＭＴＢＥ（１０．６ｍＬ）で置き換えることによって連続的に洗浄し、真空オーブン中で５０℃〜に乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（開始の塩に基づいて４．７ｇ，２４％）。ＨＰＬＣ（実行時間は９．８分）；キラルＨＰＬＣ（典型的には、９５％ｅ．ｅ．）；融点１３２〜１３４℃；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)d 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.25 (3H, s), 3.20 (1H, dd, J = 8.4, 6.0 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 13.6, 8.8 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.44-2.72 (5H, m), 1.13 (9H, s);13C NMR (100.6 MHz, d6-DMSO)d 173.86, 157.15, 155.71, 142.44, 138.39, 135.39, 130.84, 129.18, 128.95,128.45, 123.27, 115.45, 114.96, 68.63, 51.21, 49.93, 36.88, 34.80, 34.45, 32.65, 27.65;MS (ES+)534 (M+NH4+, 40%), 517 (M+H+, 27%), 471 (M-CO2H+, 100%)。
【０１４４】
実施例８
ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（Ｓ）−（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）-オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアート
未精製のｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）-オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアート（１１．７ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を、温かい無水エタノール（５３．８ｍＬ）中で７１℃〜で撹拌し、完全に溶解させた。得られた溶液を、１μｍフィルターを通過させて第二の容器にスクリーニングし、続いて、温かいエタノール（４．７ｍＬ）でライン洗浄し、この溶液を６０℃に冷却した。種結晶（６０ｍｇ，０．５％ｗ／ｗ）をエタノール中の（０．５ｍＬ）スラリーとして添加し、この溶液を６０℃で３０分間保持し、その後０．１℃／分で５１℃に冷却した。この溶液を５１℃で３時間保持し、その期間にさらなる種結晶が形成された。このスラリーを０．１℃／分で４６℃に冷却し、３時間保持した；次に、０．１℃／分で４１℃に冷却し、３時間保持した；次に、０．１℃／分で３１℃に冷却し、２時間保持した；次に、０．１７℃／分で１７℃に冷却し、少なくとも５〜６時間保持した。固体をろ過によって単離し、無水エタノール（１１．７ｍＬ）で置き換えることによって洗浄し、真空オーブン中で５０℃〜に乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１０．２ｇ，８７％）。ＨＰＬＣ（実行時間は９．８分）；キラルＨＰＬＣ（典型的には、９８％ｅ．ｅ．）；融点１３７〜１３９℃；MS (ES+)534 (M+NH4+, 20%), 517 (M+H+, 30%), 471 (M-CO2H+, 100%)。他のデータは上記の未精製の段階に関して記した通りである。
【０１４５】
実施例９
（Ｓ）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパン酸、および、そのｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩を得るためのラセミ化／再利用方法
（Ｒ）−メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアートを、ラセミ化、加水分解および塩結晶化法で再利用し、さらなる２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパン酸を以下のように提供した：
１，８ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１．５ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアート（１０．８ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に添加し、５０℃で１７時間撹拌した。この期間の後のキラルＨＰＬＣ分析では、０％（±２）であった。水（２２ｍＬ）を添加し、この溶液を４０℃に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（３２％ｗ／ｗのものを２．９ｍＬ，３０．５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を４０℃で２時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）の第二の添加量を添加し、この溶液を４０℃で１時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）の第三の添加量を添加し、この溶液を４０℃で１７時間撹拌し、その後２０℃に冷却した。下部の水相を分離し、保持した；上部のトルエン相を捨てた。水相にＭＴＢＥ（１０８ｍＬ）、続いて、硫酸水溶液（１０％ｗ／ｗのものを４０ｍＬ，４０．７ｍｍｏｌ）を１０分間撹拌しながら添加した。下部の水相を分離し、捨てた；上部の有機相を、水（３９ｍＬ）で洗浄し、分離し、次に、大気圧での共沸蒸留により乾燥させ、残留した水を除去した（このスケールで、２．４ｍＬが回収された）。乾燥させたＭＴＢＥ溶液に、メタノール（１９ｍＬ）、オルソギ酸トリメチル（６．７ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）、および、濃硫酸（０．４５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、次に、１７時間還流して加熱し、その後２５℃に冷却した。水（２２ｍＬ）、および、炭酸ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｗのものを２１ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌し、下部の水相を分離し、捨てた。有機相に水（３９ｍＬ）を添加し、５分間撹拌し、沈殿させ、下部の水相を分離し、捨てた。この水での洗浄を繰り返した。ラセミ体のメチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］−プロパノアートのＭＴＢＥ溶液の体積を、蒸留によって〜５割に減少させた（すなわち５４ｍＬ；この場合、蒸留物５４ｍＬを回収した）。ｔｅｒｔ−ブタノール／水（９：１の溶液を６６ｍＬ、６．１体積部）の溶液を添加し、蒸留を続けて、さらに４体積部の蒸留物を除去し（この場合〜４５ｍＬ）、その後２０℃に冷却した。さらに１体積部のｔｅｒｔ−ブタノール／水（９：１の溶液を１１ｍＬ）、続いて、リポザイムＲＭＩＭ（固定化酵素を１．０８ｇ，ラセミ体のエステルに対して１０％ｗ／ｗ）を添加した。この反応混合物を、３５℃に加熱し、〜３０〜３５％が変換されるまで１６時間超、穏やかに撹拌した。上記酵素をろ過によって除去し、固体をｔｅｒｔ−ブタノール／水（９：１の溶液を５ｍＬ）で洗浄した。ｔｅｒｔ−ブタノール／水の溶液中の（Ｓ）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパン酸（（Ｓ）−酸）の量をＬＣで分析し、それ以上精製しないで次の段階に用いた（ＬＣ分析により、溶液４９ｍＬ中に（Ｓ）−酸が２．８ｇ）。この酸を、実施例６で説明されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（Ｓ）−（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝エチル）−フェニル］プロパノアートに変換した。
収率（このスケールで２１％のものが２．５ｇ）。
キラルＨＰＬＣ（典型的には９５％ｅ．ｅ．）。
【０１４６】
実施例１０
ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアート（ラセミ体）
アンモニウム２−クロロ−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］−プロパノアート（９０％，１．５５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）、および、２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチルチオベンゾアート（９８％，８．５７ｇ，３２．５ｍｍｏｌ，１．３当量）を、窒素下で反応容器に入れた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ，５体積部）を添加し、この混合物を３０℃に温めた。得られた懸濁液に、ナトリウムメトキシド（２５％質量／体積，メタノール中）（１７ｍＬ、７４ｍｍｏｌ，３当量）の溶液を０．２５ｍＬ／分の速度で添加した。得られた灰色の懸濁液を、４０℃に２時間加熱し、周囲温度で撹拌しないで一晩静置した。この混合物を４０℃に再加熱し、反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。４時間後、９７％が変換され、この混合物にトルエン（５０ｍＬ，５体積部）と水（１０ｍＬ，１体積部）を添加して反応を止め、この混合物の全てが２つの透明な相になるまで徹底的に撹拌した。下部の水相のｐＨを、塩酸（６Ｎのものを〜４ｍＬ）の添加によって〜１２から〜１０．０に調節し、この混合物を沈殿させた。下部の水相を分離し、保持した；トルエン相を水（１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた水相をトルエン（２回，１０ｍＬ）で洗浄した（これにより、沈殿させた際に、３相：生成物を含む下部の油相、透明な中央の水相、上部のトルエン相が生じた）。下部の相を回収し、中央と上部の相を捨て、これを一晩静置した（ＨＰＬＣで判断したところ分解は観察されなかった）。水相を６Ｎ塩酸の添加によってｐＨ〜１．０に酸性化し、生成物をブチロニトリル（２×３０ｍＬ，１×２０ｍＬ）に抽出した。ブチロニトリル溶液を減圧下で共沸蒸留して（４５℃，６０ｍｂａｒ）乾燥させた。得られた透明な茶色の溶液（７５ｍＬ，７．５体積部）を４５℃で保持し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２．９ｍＬ，２７．５ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、その後、表題の材料の本物のサンプル（１００ｍｇ）をシーディングした。得られた懸濁液が増粘したら、酢酸イソブチル（４０ｍＬ）を入れ、この混合物を一晩沈殿させた。ろ過した後、ケークを、酢酸イソブチル（２×１０ｍＬ）、１：１のイソヘキサン／酢酸イソブチル（２０ｍＬ）、および、イソヘキサン（２５ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空中で４０℃で乾燥させ、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（１３．４１ｇ，９１％）。ＨＰＬＣ（実行時間は９．８分）；融点１２５〜１２９℃。その他の物理的なデータおよびスペクトルデータは、上記で報告されているデータと一致した。
【０１４７】
実施例１１
Ｓ−エチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパンチオアート
ラセミ体の２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパン酸（８０％濃度のものを４５ｇ，８％ｗｔ／ｗｔ安息香酸を含む，７０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２２５ｍＬ、５ｖｏｌ）の溶液を０〜５℃に冷却した。固体クロロメチレン−ジメチルアンモニウム塩化物（ビルスマイヤー試薬，９５％濃度，２０．６ｇ，１６１ｍｍｏｌ，２．３当量）を等量の４部にわけて１．５時間かけて添加し、０〜５℃の温度を維持した。得られた濁った混合物を同じ温度で２．５時間撹拌し、その後、水性リン酸緩衝液（ｐＨ７，２００ｍＬ）中のエタンチオール（７．８ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）の氷冷した徹底的に撹拌した溶液を一滴ずつ添加した。ｐＨを絶えずモニターし、３２％ＮａＯＨ溶液を同時に添加することによって６〜７．５に維持した。低温で３０分間後、周囲温度で一晩バッチを温めた。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、粗生成物を茶色の油として得た（４３．８２ｇ，１１４％）。未精製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（２０：８０〜５０：５０のＥｔＯＡｃ：イソヘキサン；シリカ）で精製し、表題の化合物を薄い黄色の油として得た（３１．５ｇ，８１％）。ＨＰＬＣ（実行時間は１１．６分）；融点 油；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)d 9.19 (1H, s), 7.18-7.28 (4H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.00-6.94 (4H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.87-3.83 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.08 (1H, dd, J = 14.0, 8.4 Hz)2.98 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 14.0, 7.0 Hz), 2.80-2.67 (4H, m), 2.66-2.60 (2H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz);13C NMR (100.6 MHz, d6-DMSO)d 198.14, 157.15, 155.73, 142.45, 136.37, 135.52, 130.14, 129.34, 129.22, 129.07, 123.28, 115.39, 115.04, 68.51, 55.29, 37.14, 36.88, 34.41, 34.34, 32.78, 22.98および14.53。
【０１４８】
以下の類似のチオールエステルを、上述の方法を用いて、または、多少改変して用いて製造した：
【０１４９】
【表１】
【０１５０】
実施例１２
メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアートの分解
ラセミ体のメチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアート（０．４ｇ）を、９：１のｔ−ＢｕＯＨ−水（７０ｍＬ）に溶解させた。このストック溶液をスクリーニング反応のために１ｍＬのアリコートに分けた。５〜１０ｍｇの生体触媒を添加し、この反応液を４０℃に温度調節し、３００ｒｐｍの環状の振盪機で温めた。反応の経過を逆相ＨＰＬＣで追って、実験し得る変換率を示したら、キラルＨＰＬＣでさらに解析した。有望な変換を示した生体触媒を以下に列挙する。加水分解を触媒した酵素はいずれも（Ｓ）選択的であった。
【０１５１】
【表２】
【０１５２】
（Ｓ）−酸は、（Ｓ）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパン酸のことである。
【０１５３】
実施例１３
メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアートのエステル交換反応
ラセミ体のメチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアート（０．１ｇ）を、１：１のｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）−ｎ−ＢｕＯＨ（３％ｖ／ｖの水を含む）に溶解させた。この溶液に、ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ触媒（ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）Ｌ９Ｃ−２；５ｍｇ）を添加し、この混合物を４０℃に温めた。２日後、ＨＰＬＣにより、４５％のｎ−ブチル（Ｓ）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパノアートへの変換が示された。
【０１５４】
実施例１４
２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアートの加水分解のラセミ体のチオエステル
ラセミ体のＳ−エチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパンチオアートの溶液を、９：１のｔ−ＢｕＯＨ−水中、〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度で製造した。このストック溶液を１ｍＬのアリコートに分け、５〜１０ｍｇの生体触媒を添加し、４０℃に温度調節し、３００ｒｐｍの環状の振盪機で反応液を温めた。この反応液を逆相ＨＰＬＣで処理し、許容できる程度の変換を示した反応を１００ｍｇ／ｍｌの濃度で繰り返した。有望な活性を示した生体触媒を以下に列挙する。加水分解を触媒した酵素はいずれも（Ｓ）選択的であった。
【０１５５】
【表３】
【０１５６】
実施例１５
シュードモナス・セパシア由来のリパーゼＰＳ−Ｓを用いたラセミ体のエチルチオエステルの分解
ラセミ体のＳ−エチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパンチオアート（２０ｍｇ）を、９：１のｔｅｒｔ−ブタノール（ｔ−ＢｕＯＨ）−水に溶解させ、リパーゼＰＳ−Ｓ（４ｍｇ）を添加した。この反応液を、３００ｒｐｍの環状の振盪機で４０℃に温めた。この反応液を、逆相およびキラルＨＰＬＣによってモニターした。１８時間後に、エステルの酸への変換率は２９％であり、酸は１００：０の（Ｓ）−（Ｒ）比率を示した。トリオクチルアミンのアリコート（１５μＬ）を添加して、残留したエステルをラセミ化し、この反応液のモニターを続けた。さらに４８時間後、エステルの酸への変換率は７２％であり、ここでも酸は１００：０の（Ｓ）：（Ｒ）比率を示した。追加量のトリオクチルアミン（１５μＬ）を添加した。さらに１８時間後に、エステルの酸への変換率は〜８０％であり、酸は１００：０の（Ｓ）：（Ｒ）比率を示した。
【０１５７】
実施例１６a
セラミック上でシュードモナス・セパシアＣＬＥＣ、および、シュードモナス・セパシアを用いた、ラセミ体のＳ−エチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパンチオアートの脱ラセミ化
ラセミ体のＳ−エチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパンチオアート（２００ｍｇ）を、９：１のｔ−ＢｕＯＨ−水（４ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、トリオクチルアミン（４８．３μＬ）を添加した。この溶液を１ｍＬのアリコートに分けた。
【０１５８】
一方の容器に、シュードモナス・セパシアＣＬＥＣ（１１ｍｇ）を添加し；第二の容器に、セラミック粒子（アマノＰＳ−Ｃ（Ａｍａｎｏ ＰＳ−Ｃ））上でシュードモナス・セパシア（４０ｍｇ）を添加した。バックグラウンドの加水分解速度を評価するために、コントロールとして第三の容器を生体触媒を添加しないで維持した。この反応液を３８℃に温度調節し、３００ｒｐｍの環状の振盪機に置いた。６日目に、各反応液に追加量のトリオクチルアミン（１５μＬ）を添加した。この反応液を、逆相およびキラルＨＰＬＣによってモニターした。
【０１５９】
【表４】
【０１６０】
実施例１６ｂ
シュードモナス・セパシア粉末を用いた、ラセミ体のＳ−エチル−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパンチオアートの脱ラセミ化
ラセミ体のＳ−エチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパンチオアート（２０ｍｇ）を、９：１のｔ−ＢｕＯＨ−水（１ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼ粉末（５ｍｇ，アマノＰＳ−Ｓ）を添加した。この反応液を３８℃に温度調節し、３００ｒｐｍの環状の振盪機に置いた。１８時間後に、トリオクチルアミン（１５μＬ、３４．２μｍｏｌ）を添加した。３日後に、追加量のトリオクチルアミンを添加し；さらに、６日目に再度添加した。この反応液を、逆相およびキラルＨＰＬＣによってモニターした。
【０１６１】
【表５】
【０１６２】
実施例１７
ラセミ体のＳ−エチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパンチオアートのエステル交換反応
ラセミ体のＳ−エチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパンチオアート（２０ｍｇ）を、１：１のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ｎ−ブタノール（１ｍＬ；＋３％水、＋触媒性のトリオクチルアミン）に溶解させた。この溶液に、セラミック粒子（アマノＰＳ−Ｃ）上でシュードモナス・セパシアＣＬＥＣ、または、シュードモナス・セパシアのいずれかを添加した。この反応液を３８℃に温度調節し、３００ｒｐｍの環状の振盪機に置いた。この反応液を、逆相およびキラルＨＰＬＣによってモニターした。１４日間後、それに対応するブチルオキソエステルが、それぞれ７６％および６０％の変換率、９５：５を超えるｅ．ｒ．で生成した；いくつかの酸もまた、〜１０％収率、１００：０のｅ．ｒ．で生成した。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、インスリン抵抗性およびその他の代謝症候群の兆候に関連するかどうかにかかわらず、脂肪疾患（異常脂質血症）などの臨床症状の治療に有用である特定の３−フェニル−２−アリールアルキルチオプロピオン酸誘導体の製造方法に関する。また本発明は、この方法で用いられる特定の新規の中間体に関する。
【０００２】
ＷＯ０３／０５１８２６は、式Ａ：
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、Ｒ１は、クロロ、フルオロまたはヒドロキシを示す）で示される化合物、加えて、それらの光学異性体、および、ラセミ化合物、加えて、それらの製薬上許容できる塩、プロドラッグ、溶媒化合物、および、結晶性形状を開示しており、これらは、選択的なＰＰＡＲαモジュレーターである。これらの化合物は、インスリン抵抗性およびその他の代謝症候群の兆候に関連するかどうかにかかわらず、脂肪疾患（異常脂質血症）などの臨床症状を治療することにおいて有用である。この文献には、式Ａで示される化合物の特定の製造方法が開示されている。現在、式Ａで示される化合物の改善された製造方法が見出されている。関連化合物が、同時係属中の出願ＷＯ２００４／１１３２８２、ＷＯ２００４／１１３２８３、および、ＷＯ２００４／１１３２８４で開示されている。ラセミ化法が、同時係属中の出願ＷＯ２００４／１１３２８５で開示されている。
【０００５】
選択的なリゾプス・デレマー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｄｅｌｅｍａｒ）由来のリパーゼで触媒された、メチル３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−メトキシプロパノアートのエステル加水分解（それにより、分解された酸を生産する）が、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７（１９９９）８２１〜８３０で開示されている。
【０００６】
２−アルコキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エステルの選択的な酵素加水分解が、ＷＯ０１／１１０７２、および、ＷＯ０１／１１０７３で説明されている。
酵素での分解による光学的に純粋な（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−ベンゼンプロパン酸の合成が、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４３（４２）７５８５〜７５８７，２００２で開示されている。
【０００７】
しかしながら、酵素が特定のエステル基質の選択的な加水分解を起こすかどうかを前もって予想することはできない。これは特に、α炭素において高度にカルボキシル基に分岐した基質に当てはまる。驚くべきことに、ＷＯ０３／０５１８２６で開示された化合物を製造するためのエステルの加水分解に、ある種の酵素が、エナンチオマーの富化に有用であることが見出された。
【０００８】
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、Ｒ１は、クロロ、フルオロまたはヒドロキシを示す）
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物、および、それらの製薬上許容できる塩の製造方法を提供し、本方法は、式ＩＩ：
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りであり、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ２は、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル基、アリール、アリールＣ１〜６アルキレン基であり、追加のヘテロ置換を含んでもよいし、または、含まなくてもよい）
で示される化合物を、ａ）ＸがＯの場合、ムコール・ミーヘイ（Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ）由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ）由来のリパーゼ、カンジダ・シリンドラシア（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｉａ）由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ（Ｔｈｅｒｍｏｍｙｃｅｓ ｌａｎｕｇｉｎｏｓｅ）由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス（Ｍｕｃｏｒ ｊａｖａｎｉｃｕｓ）由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼから選択される酵素で、または、ｂ）ＸがＳの場合、シュードモナス・セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）由来のリパーゼで、反応媒体の存在下で、１０〜６０℃の範囲の温度で、好ましくは２０〜４０℃の範囲で加水分解することを含む。
【００１３】
追加のヘテロ置換を含む、という用語は、Ｒ２中のアルキルおよびアルキレン基に窒素または酸素が割り込むことによって、Ｒ２中にアミノおよびエーテル結合が提供されることことを意味する。一実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールＣ１〜６アルキレン基であり、追加のヘテロ置換を含んでもよいし、または、含まなくてもよい。その他の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、または、アリールＣ１〜６アルキレン基である。
【００１４】
さらなる形態において、本発明は、式Ｉ：
【００１５】
【化４】
【００１６】
（式中、Ｒ１は、クロロ、フルオロまたはヒドロキシを示す）
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物、および、それらの製薬上許容できる塩の製造方法を提供し、本方法は、式ＩＩ：
【００１７】
【化５】
【００１８】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りであり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ２は、Ｃ１〜１０アルキル基である）
で示される化合物を、ＸがＯの場合、ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ、カンジダ・シリンドラシア由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼから選択される酵素で、反応媒体の存在下で加水分解することを含む。
【００１９】
さらにその他の形態において、本発明は、式Ｉ：
【００２０】
【化６】
【００２１】
（式中、Ｒ１は、クロロ、フルオロまたはヒドロキシを示す）
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の製造方法を提供し、本方法は、式ＩＩ：
【００２２】
【化７】
【００２３】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りであり、ＸはＳであり、Ｒ２は、Ｃ１〜１０アルキル基である）
で示される化合物を、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼで、反応媒体の存在下で加水分解することを含む。
【００２４】
その他の形態において、本発明は、式ＩＩＩ：
【００２５】
【化８】
【００２６】
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の製造方法を提供し、本方法は、式ＩＶ：
【００２７】
【化９】
【００２８】
（式中、Ｒ２は、最初に定義された通りである）
で示される化合物を、ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ、カンジダ・シリンドラシア由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼから選択されるリポザイムと、反応媒体中で反応させることを含む。
【００２９】
その他の形態において、本発明は、式ＩＩＩ：
【００３０】
【化１０】
【００３１】
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の製造方法を提供し、本方法は、式Ｖ：
【００３２】
【化１１】
【００３３】
（式中、Ｒ２は、最初に定義された通りである）
で示される化合物を、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼと、反応媒体中で反応させることを含む。
【００３４】
式Ｉで示されるエステルは、適切な加水分解酵素で処理された場合、（Ｓ）−アイソマーの反応を優先的に受け、それに対応する（Ｓ）−酸または新たな（Ｓ）−エステルが生産されることによって、（Ｓ）−エナンチオマーの効率的な分離が起こる。未反応の（Ｒ）−エステルは、回収してラセミ化することによって、再利用が可能である。場合によっては、動的速度論的分割が可能であり、この場合、（Ｒ）−エステルがラセミ化され、「その場で」再利用される。
【００３５】
上記酵素は、エナンチオ選択的に加水分解することができるタンパク質であり、例えば、リパーゼ、エステラーゼ、アミダーゼ、または、プロテアーゼである。上記酵素は、純粋な液体または固体として用いて、不活性キャリアーで希釈し、不活性マトリックス（例えば、マクロ孔質ポリマー、イオン交換樹脂、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ））、セラミック）で支持することもでき、または、カプセル封入された配合物として、または、膜に結合した、または、膜内の、不活性な不溶性調製物（例えば、架橋化酵素結晶（Ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ ｅｎｚｙｍｅ ｃｒｙｓｔａｌ；ＣＬＥＣ）、または、架橋化酵素集合体（Ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ ｅｎｚｙｍｅ ａｇｇｒｅｇａｔｅ；ＣＬＥＡ））として用いることもできる。
【００３６】
反応媒体としては、水、水−溶媒混合物、緩衝塩を含むか、または塩基が添加された単相または二相性のいずれかの溶媒−溶媒混合物、または、より特殊化した媒体、例えばイオン液体または超臨界二酸化炭素（ＳＣ−ＣＯ２）が可能である。適切な溶媒の例としては、Ｃ１〜６アルカノール（例えば、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール、アミルアルコール、または、イソアミルアルコール）、アセトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、または、アセトニトリルが挙げられる。
【００３７】
好ましい反応媒体は、溶解性を促進し、上記酵素のエナンチオ選択性を高める有機溶媒と水の混合物である。
一形態において、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼは、ＣＬＥＣ（架橋化酵素結晶）である。
【００３８】
本発明はまた、式ＩＩ：
【００３９】
【化１２】
【００４０】
（式中、Ｒ１は、クロロ、フルオロまたはヒドロキシを示し、Ｘは、ＯまたはＳを示し、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、または、フェニルＣ１〜６アルキル基、例えばｎ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−オクチル、アリル、または、ベンジルから選択される基を示す）
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物の製造方法を提供し、本方法は、式ＩＩ：
【００４１】
【化１３】
【００４２】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りであり、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、または、ハロアルキルであり、アルケン不飽和を含んでもよいし、または、含まなくてもよい）
で示される化合物を、ａ）ＸがＯの場合、ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼから選択される酵素で、または、ｂ）ＸがＳの場合、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼで、それぞれＣ１〜６アルカノール、Ｃ２〜６アルケノール、または、フェニルＣ１〜６アルカノール、例えばそれぞれｎ−ブタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−オクタノール、プロパ−２−エン−１−オール、または、ベンジルアルコールの存在下で、任意に反応媒体の存在下で、１０〜５０℃の範囲の温度で、好ましくは２０〜４０℃の範囲でトランスエステル化することを含む。
【００４３】
その他の形態において、本発明は、式ＩＶａ：
【００４４】
【化１４】
【００４５】
（式中、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、または、ハロアルキルを示し、アルケン不飽和のｎ−ブチルを含んでもよいし、または、含まなくてもよい）
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物の製造方法を提供し、本方法は、式ＩＶｂ：
【００４６】
【化１５】
【００４７】
（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜２アルキル基である）
で示される化合物を、ＣＬＥＣシュードモナス・セパシア由来のリパーゼで、ｎ−ブタノールの存在下で、塩基、例えばトリオクチルアミン、または、類似のｐＫａを有するその他の第三アミン、例えばトリエチルアミンまたはトリブチルアミンの存在下で（これら塩基は、液体、または、固体で支持された形態のいずれかとして）、任意に反応媒体の存在下で、１０〜５０℃の範囲の温度で、好ましくは２０〜４０℃の範囲でトランスエステル化することを含む。
【００４８】
式ＩＩおよびＩＶａで示されるエナンチオマー的に富化された化合物は、式Ｉで示されるエナンチオマー的に富化された化合物に変換してもよく、この変換は、例えば、キラル中心がラセミ化しない条件を用いた加水分解、例えば酸または中塩基の加水分解、適切な加水分解酵素での加水分解、ルイス酸での切断、または、エステルの穏やかな切断に関して報告されているその他の方法（例えばアリルエステルの場合はＰｄ、ベンジルエステルの場合は水素添加）によってなされる。
【００４９】
代替的アプローチは、加水分解酵素を逆に作用させて利用し、ラセミ酸を、適切なアルコール（例えばメタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、プロパ−２−エン−１−オール、または、ベンジルアルコール）でキラル体にエステル化することである。このキラル酸とエステルとは分離が可能であり、さらにエステルを上述のように切断してもよい。
【００５０】
一形態において、本発明は、以下の工程を含む式Ｉで示される化合物の製造方法を提供する：
ａ）式ＶＩ：
【００５１】
【化１６】
【００５２】
で示される化合物と、式ＶＩＩ：
【００５３】
【化１７】
【００５４】
（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル基を示す、および、Ｒ６は、ｐ−トリルを示す）
で示される化合物とを、不活性溶媒（例えばアセトニトリル、および／または、トルエン）中で、塩基（例えば炭酸カリウム、または、炭酸ナトリウム）の存在下で、０℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させ、式ＶＩＩＩ：
【００５５】
【化１８】
【００５６】
（式中、Ｒ５は、最初に定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、
ｂ）式ＶＩＩＩで示される化合物と、酸ＨＡとを反応させ（ここで、ＨＡは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、または、トリフルオロ酢酸を示す）、式ＩＸ：
【００５７】
【化１９】
【００５８】
（式中、ＨＡは、最初に定義された通りである）
で示される塩を得る工程、
ｃ）塩酸の存在下で式ＩＸで示される化合物をジアゾ化して、−５℃〜１０℃の範囲の温度でジアゾニウム塩溶液を得て、このジアゾニウム塩溶液と、アクリル酸とを、水性反応媒体中で、任意に、銅（Ｉ）の塩（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））のような触媒の存在下で反応させ、得られた生成物とアンモニアとを反応させ、式Ｘ：
【００５９】
【化２０】
【００６０】
で示される化合物を得る工程、
ｄ）式Ｘで示される化合物を、酸、続いて式Ｒ２ＯＨで示されるアルコールと、任意に水を捕獲する系（例えば濃硫酸、または、オルトエステル、例えばオルトギ酸トリメチル、もしくは、オルトギ酸トリエチル）の存在下で、または、共沸蒸留しながら反応させ、式ＸＩ：
【００６１】
【化２１】
【００６２】
（式中、Ｒ２は、最初に定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、
ｅ）式ＸＩで示されるエステルと、式ＸＩＩ：
【００６３】
【化２２】
【００６４】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りであり、Ｒ４は、メチルまたはフェニルである）
で示される化合物とを、塩基（例えばナトリウムメトキシド）の存在下で反応させ、式ＸＩＩＩ：
【００６５】
【化２３】
【００６６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、最初に定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、および、
ｆ）式ＸＩＩＩで示される化合物を、ａ）ＸがＯの場合、ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ、カンジダ・シリンドラシア由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼから選択される酵素で、または、ｂ）ＸがＳの場合、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼで、適切な反応媒体中で、１０〜５０℃の範囲の温度で、好ましくは２０〜４０℃の範囲で反応させて、式Ｉ：
【００６７】
【化２４】
【００６８】
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物を得る工程、ならびに、
ｇ）任意に、式Ｉで示される化合物と、ｔｅｒｔ−ブチルアミンとを、適切な反応媒体中で反応させ、式Ｉで示される化合物のｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩を得る工程。
【００６９】
その他の形態において、本発明は、以下の工程を含む式ＩＩＩで示される化合物の製造方法を提供する：
ａ）式ＶＩ：
【００７０】
【化２５】
【００７１】
で示される化合物と、式ＶＩＩ：
【００７２】
【化２６】
【００７３】
（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル基を示す、および、Ｒ６は、ｐ−トリルを示す）
で示される化合物とを、不活性溶媒（例えばアセトニトリル、および／または、トルエン）中で、塩基（例えば炭酸カリウム、または、炭酸ナトリウム）の存在下で、２０℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させて、式ＶＩＩＩ：
【００７４】
【化２７】
【００７５】
（式中、Ｒ５は、最初に定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、
ｂ）式ＶＩＩＩで示される化合物と、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）とを反応させ、式ＩＸ：
【００７６】
【化２８】
【００７７】
で示される塩を得る工程、
ｃ）塩酸の存在下で式ＩＸで示される化合物をジアゾ化して、−５℃〜１０℃の範囲の温度でジアゾニウム塩溶液を得て、このジアゾニウム塩溶液と、アクリル酸とを、水性反応媒体中で、任意に、銅（Ｉ）塩（例えばヨウ化銅（Ｉ））のような触媒の存在下で反応させ、得られた生成物とアンモニアとを反応させ、式Ｘ：
【００７８】
【化２９】
【００７９】
で示される化合物を得る工程、
ｄ）式Ｘで示される化合物を、酸、続いて式Ｒ２ＸＨで示されるアルコールと、任意に水を捕獲する系、例えば濃硫酸、または、オルトエステル、例えばオルトギ酸トリメチルの存在下で、または、共沸蒸留しながら反応させ、式ＸＩ：
【００８０】
【化３０】
【００８１】
（式中、Ｒ２は、最初に定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、
ｅ）式ＸＩで示されるエステルと、式ＸＩＩａ：
【００８２】
【化３１】
【００８３】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りであり、Ｒ４は、メチルまたはフェニルである）
で示される化合物とを、塩基（例えばナトリウムメトキシド）の存在下で反応させ、式ＸＩＩＩａ：
【００８４】
【化３２】
【００８５】
（式中、Ｒ２は、最初に定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、および、
ｆ）式ＸＩＩＩで示される化合物を、ａ）ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ、カンジダ・シリンドラシア由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼと反応させ、式ＩＩＩ：
【００８６】
【化３３】
【００８７】
で示される化合物を得る工程、ならびに、
ｇ）任意に、式ＩＩＩで示される化合物と、ｔｅｒｔ−ブチルアミンとを、適切な反応媒体中で、例えば不活性溶媒の存在下で反応させ、式ＩＩＩで示される化合物のｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩を得る工程。
【００８８】
その他の形態において、本発明は、以下の工程を含む短縮された方法を提供する：
ａ）式Ｘ：
【００８９】
【化３４】
【００９０】
で示される化合物を、酸、続いて式Ｒ２ＯＨで示されるアルコールと、任意に水を捕獲する系（例えば濃硫酸、または、オルトエステル、例えばオルトギ酸トリメチル、もしくは、オルトギ酸トリエチル）の存在下で、または、共沸蒸留しながら反応させ、式ＸＩ：
【００９１】
【化３５】
【００９２】
（式中、Ｒ２は、最初に定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、
ｂ）式ＸＩで示されるエステルと、式ＸＩＩ：
【００９３】
【化３６】
【００９４】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りであり、Ｒ４は、メチルまたはフェニルである）
で示される化合物とを、塩基（例えばナトリウムメトキシド）の存在下で反応させ、式ＸＩＩＩ：
【００９５】
【化３７】
【００９６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、最初に定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、および、
ｃ）式ＸＩＩＩで示される化合物を、ａ）ＸがＯの場合、ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ、カンジダ・シリンドラシア由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼから選択される酵素で、または、ｂ）ＸがＳの場合、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼで、適切な反応媒体中で、１０〜５０℃の範囲の温度で、好ましくは２０〜４０℃の範囲で反応させて、式Ｉ：
【００９７】
【化３８】
【００９８】
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物を得る工程、ならびに、
ｄ）任意に、式Ｉで示される化合物と、ｔｅｒｔ−ブチルアミンとを、適切な反応媒体中で反応させ、式Ｉで示される化合物のｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩を得る工程。
【００９９】
その他の形態において、本発明は、以下の工程を含む短縮された方法を提供する：
ａ）式Ｘ：
【０１００】
【化３９】
【０１０１】
で示される化合物を反応させる工程、
ｂ）式Ｘで示される化合物を、酸、続いて式Ｒ２ＯＨで示されるアルコールと、任意に水を捕獲する系（例えば濃硫酸、または、オルトエステル、例えばオルトギ酸トリメチル、もしくは、オルトギ酸トリエチル）の存在下で、または、共沸蒸留しながら反応させ、式ＸＩ：
【０１０２】
【化４０】
【０１０３】
（式中、Ｒ２は、最初に定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、
ｃ）式ＸＩで示されるエステルと、式ＸＩＩａ：
【０１０４】
【化４１】
【０１０５】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りであり、Ｒ４は、メチルまたはフェニルである）
で示される化合物とを、塩基（例えばナトリウムメトキシド）の存在下で反応させ、式ＸＩＩＩａ：
【０１０６】
【化４２】
【０１０７】
（式中、Ｒ２は、最初に定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、および、
ｄ）式ＸＩＩＩで示される化合物を、ａ）ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ、カンジダ・シリンドラシア由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼから選択される酵素と反応させ、式ＩＩＩ：
【０１０８】
【化４３】
【０１０９】
で示される化合物を得る工程、ならびに、
ｅ）任意に、式ＩＩＩで示される化合物と、ｔｅｒｔ−ブチルアミンとを、適切な反応媒体中で、例えば不活性溶媒の存在下で反応させ、式ＩＩＩで示される化合物のｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩を得る工程。
【０１１０】
短縮された（ｔｅｌｅｓｃｏｐｅｄ）という用語は、数種の処理工程が、中間体を単離しないで開始されるため、材料の移動によって生じる消耗を減少させることを示すために用いられる。好ましくは、短縮された方法は、ワンポット法として行われる。
【０１１１】
その他の形態において、本発明は、実質的にラセミ体の、２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝−エチル）フェニル］プロパン酸のＣ１〜８アルキルエステルの製造方法を提供し、本方法は、一方のエナンチオマーに高濃度化されたＣ１〜８アルキルエステルの２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］プロパン酸と、不活性マトリックス（不活性溶媒、例えばトルエン）で支持されたＤＢＵもしくはテトラメチルグアニジン、または類似の塩基とを、１５〜１５０℃の範囲の温度で反応させることを含む。任意に、上記ラセミ体のエステルは、加水分解、例えば塩基の加水分解、または、酸の加水分解によってそれに対応する酸に変換してもよく、続いて、任意に、この酸をアンモニアと反応させ、ラセミ体のアンモニウム塩を得てもよく、これを続いて、望ましい化合物を得る方法でさらに反応させてもよい。このラセミ化および再利用方法は、材料の浪費を回避することによって処理効率を改善する。
【０１１２】
以下の式で示される特定の化合物は新規であると考えられ、ここでは、本発明のさらなる形態としてそれらを特許請求する。
式ＩＩａ：
【０１１３】
【化４４】
【０１１４】
で示される化合物であって、式中、
ｉ）ＸがＯであり、Ｒ２がエチルである場合、
ｉｉ）ＸがＯであり、Ｒ２がｎ−プロピルである場合、
ｉｉｉ）ＸがＯであり、Ｒ２がｎ−ブチルである場合、
ｉｖ）ＸがＳであり、Ｒ２がメチルである場合、
ｖ）ＸがＳであり、Ｒ２がエチルである場合、
ｖｉ）ＸがＳであり、Ｒ２がｎ−プロピルである場合、または、
ｖｉｉ）ＸがＳであり、Ｒ２がｎ−ブチルである場合、
ｖｉｉｉ）ＸがＳであり、Ｒ２がｎ−ヘキシルである場合、
ｉｘ）ＸがＳであり、Ｒ２がｎ−オクチルである場合；
は、それぞれの化合物の（Ｒ）エナンチオマーおよび（Ｓ）エナンチオマー、ならびに、（Ｒ）エナンチオマーおよび（Ｓ）エナンチオマーのあらゆる混合物を含み、例えばラセミ体の形態の化合物を含み、
ｘ）ＸがＯであり、Ｒ２はメチルである場合、（Ｓ）型および（Ｒ）型を含む。
【０１１５】
式ＶＩＩＩ：
【０１１６】
【化４５】
【０１１７】
（式中、Ｒ５は、最初に定義された通りである）
で示される化合物。
式ＩＸ：
【０１１８】
【化４６】
【０１１９】
で示される化合物、および、それらの塩、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、または、トリフルオロ酢酸塩。
式Ｘ：
【０１２０】
【化４７】
【０１２１】
で示される化合物。
式ＸＩ：
【０１２２】
【化４８】
【０１２３】
（式中、Ｒ２は、エチル、ｎ−プロピル、または、ｎ−ブチルである）
で示される化合物。
式ＸＩＩ：
【０１２４】
【化４９】
【０１２５】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りである）
で示される化合物。
式ＸＩＩＩ：
【０１２６】
【化５０】
【０１２７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、最初に定義された通りである）
で示される化合物。
式ＸＩＶで示される化合物。
【０１２８】
【化５１】
【０１２９】
これらの新規の化合物は、固体であるために、プロセス中の適切な時点でろ過が可能であるという利点を有し、これは、プロセス中に不要な不純物を除去することにおいて極めて有益である。また、これらの固体は、操作が簡単であり、さらに、一方の容器から他方の容器への移動が簡単である。
【０１３０】
当然ながら、上記で列挙したそれぞれのプロセススキームの一つ一つ個々の工程は、本発明のその他の形態として以下で特許請求される。
エナンチオマー的に富化された化合物という用語は、一方のエナンチオマーが他方に比べて優勢であること、さらに、その化合物は光学回転を有することを意味する。例えば、本化合物は、一方のエナンチオマーを６０％より多く含む可能性があり、例えば、一方のエナンチオマーを７０〜９９．９％、特に８０〜９９．９％、例えば８５〜９９．９％、９０〜９９．９％、または、９５〜９９．９％を含む。一実施形態において、優勢のエナンチオマーは、Ｓエナンチオマーである。
【０１３１】
適切な溶媒の例としては、Ｃ１〜６アルカノール（例えば、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール、アミルアルコール）、イソアミルアルコール、ケトン（例えば、アセトン、および、メチルイソブチルケトン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、および、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、炭化水素（例えば、トルエン）、または、ニトリル（例えば、アセトニトリル、または、ブチロニトリル）が挙げられる。
【０１３２】
実施例
一般的な方法
ＨＰＬＣ条件。反応混合物と生成物を、逆相ＨＰＬＣで、ヒューレット・パッカード１１００（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００）装置で以下の条件に従って解析した。アキラルの場合の方法：カラム、ジェネシスＣ−１８（Ｇｅｎｅｓｉｓ Ｃ−１８）、直径１００ｍｍ×３．０ｍｍ；溶出液Ａ、９５：５の水：アセトニトリル（０．１％ｖ／ｖギ酸を含む）；溶出液Ｂ、９５：５のアセトニトリル：水（０．１％ｖ／ｖギ酸を含む）；タイムテーブル、（溶出液Ａ１００％を０分間；溶出液Ｂ１００％を１３分間；溶出液Ｂ１００％を１５分間；その後の泳動５分）；流速０．７５ｍＬ／分．；波長２２０ｎｍ；注入体積５μＬ；カラム温度３５℃；泳動時間１５分間。キラルの場合の方法：カラム、キラルパックＡＤ−Ｈ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ）、直径２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；溶出液、０．１％ｖ／ｖギ酸を含むメタノール；流速１．０ｍＬ／分．；波長２２５ｎｍ；注入体積５μＬ；カラム温度４５℃；泳動時間１８分間。典型的な保持時間は以下の通り：（Ｓ）−酸、７．８；（Ｓ）−エステル、１２．４；（Ｒ）−酸、１３．７；（Ｒ）−エステル１５．６分間。
【０１３３】
一般的な条件。グリフィン（Ｇｒｉｆｆｉｎ）の融点測定装置（アルミニウム製の加熱ブロック）を用いて融点を決定した（未修正）。１Ｈおよび１３ＣＮＭＲスペクトルは、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）のイノーバ４００（Ｉｎｏｖａ ４００）スペクトロメーターをそれぞれ４００および１００．６ＭＨｚで用いて、化学シフトをδ＝０でのＴＭＳに対するｐｐｍで示して記録した。エレクトロスプレー（ＥＳ＋）マススペクトルは、マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）のプラットフォームＬＣで決定した。
【０１３４】
本明細書で用いられるｅ．ｅ．は、エナンチオマー過剰率を意味し、これは、以下のように計算される：
ｅ．ｅ．＝［（Ｓ）−（Ｒ）］／［（Ｓ）＋（Ｒ）］×１００（％）（または、Ｒ−エナンチオマーの場合はＲ−Ｓ）；ここで、（Ｓ）＋（Ｒ）は常に１００である。すなわち、例えば９１％ｅ．ｅ．とは、９５．５％の（Ｓ）−エナンチオマー、および、４．５％の（Ｒ）−エナンチオマーのことであり；９３％ｅ．ｅ．とは、９６．５％の（Ｓ）−エナンチオマー、および、３．５％の（Ｒ）−エナンチオマーのことである。あるいは、これらの例において（Ｓ）−エナンチオマーのキラル体の純度を用いてもよく、その場合、それぞれ９５．５、および、９６．５％となる。
【０１３５】
実施例１
ａ）４−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニルメタンスルホン酸塩
４−ヒドロキシフェニルメタンスルホン酸塩（８２％濃度のものを７．０４ｇ，３０．６ｍｍｏｌ，（キノールのメタンスルホニル化によって製造された））をアセトニトリル（７２ｍＬ）に溶解させた溶液を、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−エチル４−メチルベンゼンスルホナート（ＷＯ９９／６２８７１で説明されているように製造された）（１２．０ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（３２５メッシュのものを６．４２ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で添加し、得られた混合物を穏やかに撹拌した。アセトニトリル（３６ｍＬ）と水（１２ｍＬ）を添加し、撹拌速度を高め、この反応混合物を還流下で（８０℃）１１〜２４時間沸騰させた。冷却して６０℃に戻した後、溶媒の体積を、減圧下で蒸留して６割（〜７２ｍＬ）に減少させた。トルエン（１０８ｍＬ）と水（２４ｍＬ）を添加し、この混合物を６０℃で５分間撹拌した。この溶液を、セライトＴＭ（および／または、５％ｗ／ｗチャコール）でろ過し、６０℃で反応容器に戻した。相を分離させ、下部の水相を排出させ、捨てた。希水酸化ナトリウム水溶液（２．５％のものを１０．２ｍＬ，０．６２５Ｍ）を添加し、この混合物を６０℃で５分間撹拌した。相を分離させ、下部の水相を排出させ、捨てた。水（２４ｍＬ）を添加し、６０℃で５分間撹拌し、その後、相を分離させ、下部の水相を排出させ、捨てた。流れのない頭頂部の温度が〜１１０℃に達するまで大気圧で蒸留して、溶媒の体積を減少させた。新しいトルエンを添加して、総体積を８割（９６ｍＬ）にした。この溶液を６０℃に冷却し、ろ過し、４５℃に冷却した。イソヘキサン（１４３ｍＬ）を、１時間かけて一滴ずつ添加した、温度を４５℃に維持し、この溶液を１℃／分で２０℃に冷却した。得られた固体をろ過によって単離し、イソヘキサン（２９ｍＬ）で置き換えることによって洗浄し、真空オーブン中で５０℃〜に乾燥させ、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（９．９ｇ，７９％）。ＨＰＬＣ（実行時間は１０．９分）；融点１１７〜１１８℃;1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)d 9.22 (〜1H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.29 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s);13C NMR (100.6 MHz, d6-DMSO)d 157.18, 152.77, 142.44, 137.80, 131.62, 129.04, 124.01, 123.28, 118.15, 115.45, 78.83, 68.69, 36.89, 34.14および28.10;MS (ES+)425 (M+NH4+, 5%), 308 (10%), 120 (100%)。
【０１３６】
ｂ）４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニルメタンスルホン酸塩
トリフルオロ酢酸（７．９５ｍＬ、１１．８ｇ，１０２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１７６ｍＬ）中の４−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニルメタンスルホン酸塩（９５％のものを１７．６ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）のスラリーに５分間かけて２０℃で添加し、６０℃〜に加熱し、暗褐色の溶液を形成した。純粋な生成物のシード（０．０５重量％）を添加し、この反応混合物を６０℃で１７時間加熱し、その期間中に高密度の固体が結晶化した。この反応混合物を２０℃に冷却し、ろ過によって固体を単離し、トルエン（２６ｍＬ）で置き換えることによって洗浄し、真空オーブン中で４０℃〜に乾燥させ、表題の化合物を高密度の淡黄色の固体として得た（１６．１ｇ，９４％）。ＨＰＬＣ（実行時間は６．０分）；融点１３１〜１３３℃；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)d 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (2H, dt, J = 10.8, 3.0 Hz), 7.13 (2H, d, 8.0 Hz), 7.05 (2H, dt, J = 10.8, 3.0 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.31 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.9-4.7 (br);13C NMR (100.6 MHz, d6-DMSO)d 157.12, 142.46, 135.56, 133.65, 130.04, 123.31, 121.02, 115.45, 68.43, 36.92および34.14;MS (ES+)308 (M+H+, 100%)。
【０１３７】
実施例２
アンモニウム２−クロロ−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］−プロパノアート
４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニルメタンスルホン酸塩（１５．９ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）を、窒素下で、適切に準備された反応容器に添加し、それに続いてヨウ化銅（Ｉ）（０．３６ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、アセトン（１０３ｍＬ）、および、水（２．５ｍＬ）を添加し、撹拌して、流動性のスラリーを形成した。濃塩酸（３７％ｗ／ｗのものを９．３ｍＬ，１１３ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加して、茶色の溶液を形成し、それに続いてアクリル酸（１９．４ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、得られた溶液を３℃に冷却した。この反応混合物に、亜硝酸ナトリウム（２．９５ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）を水（６．３ｍＬ）に溶解させた溶液を、少なくとも１０時間かけて、反応温度を３℃に維持してスムーズに添加した。水（１．０ｍＬ）を、少なくとも１．５時間かけて添加し（ライン洗浄として）、次にこの反応混合物を３℃で３時間撹拌し、その後、１０時間かけて２０℃に温めた。全てのジアゾニウム塩化物が消費されたら（ＨＰＬＣによる測定で０．１％未満）、尿素の水溶液（２０％ｗ／ｗの水溶液を２．０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物に、酢酸エチル（３２ｍＬ）、トルエン（６３ｍＬ）、ブライン（６３ｍＬ）、および、水（３２ｍＬ）を添加し、これを２０分間撹拌し、沈殿させ、下部の緑色の水層を分離し、捨てた。残存した有機相に、ブライン（６３ｍＬ）、および、水（３２ｍＬ）を添加した。この混合物を２０分間撹拌し、沈殿させ、下部の無色の水層を分離し、捨てた。水／ブラインでの洗浄を繰り返した。有機相に水（６３ｍＬ）を添加し、２０分間撹拌し、沈殿させ、下部の無色の水層を分離し、捨てた。水での洗浄を４回繰り返した。水（１２７ｍＬ）、続いて炭酸ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｗ水溶液を５９ｍＬ）を慎重に一部ずつ添加し、撹拌し、相を分離させた（分離を促進するために、この溶液を短時間で４０℃〜に加熱してもよい）。上部の有機相を除去し、捨て、下部の水相を容器に戻した。酢酸エチル（１２７ｍＬ）、続いて濃塩酸（３７％ｗ／ｗ溶液を８．８ｍＬ，１０７ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、この溶液を酸性化した（ＣＯ２が発生する可能性がある）。２０分間撹拌した後、相を分離し、下部の水相を捨てた（分離を促進するために、この溶液を短時間で４０℃〜に加熱してもよい）。有機相を、上述のように水（６３ｍＬ）で洗浄し、大気圧での共沸蒸留によって乾燥させ、水を除去した（このスケールで、１０６ｍＬの蒸留物が回収された；酢酸エチル溶液の残留した含水量は０．５％ｗ／ｗであった）。この溶液を２０℃に冷却し、アンモニアのジオキサン溶液（０．５Ｍ溶液を８５ｍＬ，４２．７ｍｍｏｌ）を２２℃で９０分間かけてスムーズに添加し、その期間中に流動性のスラリーが形成された。２２℃で最低でも４時間後、この反応混合物を０℃に７５分間冷却し、窒素床下でろ過によって固体を単離した。生成物を冷却し（０℃）、酢酸エチル（３０ｍＬ）で置き換えることによって洗浄し、真空オーブン中で４０℃〜に乾燥させ、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（９．２ｇ，濃度に応じて修正，５８．９％）。ＨＰＬＣ（実行時間は９．５分）；融点１４８〜１５０℃；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)d 6.9-7.8 (〜3H, vbs), 7.25 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.16-4.22 (3H, m), 3.31 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J = 14.0, 5.6 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 14.0, 8.8 Hz);13C NMR (100.6 MHz, d6-DMSO)d 170.54, 157.15, 142.45, 136.66, 135.89, 129.20, 128.58, 123.28, 115.48, 68.56, 63.91, 41.37, 36.89および34.44;MS (ES+)416 (M+NH4+, 60%)。
【０１３８】
実施例２ｂ
２−クロロ−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］−プロパン酸
別の方法で、上記遊離酸を以下のように単離してもよい。実施例２ａからの酢酸エチル抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、油になるまで濃縮した。これを、熱いトルエン（６４ｍＬ）と酢酸エチル（３２ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチルを蒸留で除去し、この溶液を冷却するか、または還流してトルエン（３２ｍＬ）に溶解させ、２２℃に冷却し、イソヘキサン（３２ｍＬ）を添加するか、または熱いアニソール（１５９ｍＬ）から結晶化した；いずれの場合も表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た。ＨＰＬＣ（実行時間は９．５分）；融点８８〜８９℃；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)d 7.21-7.28 (6H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.67 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.19 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.31 (3H, s), 3.27 (1H, dd, J = 14.0, 6.8 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 14.0, 8.0 Hz), 3.01 (2H, t, J = 6.6 Hz);13C NMR (100.6 MHz, d6-DMSO)d 170.05, 157.15, 142.45, 136.79, 134.38, 129.31, 128.87, 123.31, 115.48, 68.48, 58.09, 39.08〜40.11 (DMSOシグナルで), 36.92および34.44。
【０１３９】
実施例３
２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルチオベンゾアート
塩化チオニル（５．５ｍＬ、７５．５ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシフェニルエタノール（１０．０ｇ，７０．９ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（１０．５ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）をトルエン（３７．２ｍＬ）、および、アセトニトリル（１０．０ｍＬ）に溶解させた透明な溶液に、６０℃で、または、それ未満で１時間かけてスムーズに添加し、続いてトルエン（１．４ｍＬ）でライン洗浄した。淡黄色から淡褐色の溶液が得られ、これを６０℃で２時間維持し、その期間に、多少のＳＯ２が発生した。炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）の飽和溶液を６０℃で慎重に添加し、１５分間撹拌し、沈殿させ、下部の水相を除去し、捨てた。この炭酸水素塩の洗浄を繰り返し、続いて水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、ディーン・スターク条件下で、トルエンで還流して一定の頭頂温度に加熱し、残留した溶解ガスと水を除去した。全ての蒸留物を測定し、それと入れ替えるために新しいトルエンを添加した（このスケールで３０ｍＬ）。この反応混合物を冷却して８０℃に戻し、チオ安息香酸（１０．５ｇ，７４．５ｍｍｏｌ）を温めた測定容器からゆっくり添加した（あるいは、チオ安息香酸は、所定体積にするのに必要な新しいトルエンに溶解させてもよい）。トリエチルアミン（１０．５ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）を３０分間かけてスムーズに添加し、続いてトルエンでライン洗浄（１１．４ｍＬ）し、この反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。希塩酸水溶液（０．５Ｍのものを２０ｍＬ）を添加し、徹底的に１５分間撹拌し、沈殿させ、下部の水相を除去し、捨てた。この手順を水（２０ｍＬ）で繰り返した。有機相を６０℃に冷却し、二回目の水での洗浄を行った。トルエン相に、イソヘキサン（６５ｍＬ）を１時間かけて添加し、得られた溶液をよく撹拌しながらスムーズに４時間かけて０℃に冷却した。生成物を〜３３℃で結晶化した。得られたスラリーを０℃で少なくとも１時間冷却し、その後、ろ過によって単離し、再利用された母液（容器のリンスとして）、続いて新しいイソヘキサン（２０ｍＬ）で置き換えることによって洗浄して、表題の化合物を明るい淡黄色の固体として得た（１４．７ｇ，７７％）。ＨＰＬＣ（実行時間は１０．１分）；融点９０〜９１℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3)d 7.96 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.0 (1H, bs), 3.28 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.8 Hz);13C NMR (100.6 MHz, CDCl3)d 192.26, 154.23, 137.09, 133.51, 132.23, 129.78, 128.59, 127.19, 115.35, 34.99, 30.71;MS (ES+)259 (M+H+, 100%), 182 ( (M+H-Ph)+, 60%)。
【０１４０】
実施例４
メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアート
濃硫酸（２．２ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を、アンモニウム２−クロロ−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］−プロパノアート（９１．４％濃度のものを１５．０ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）、および、オルトギ酸トリメチル（１０．９ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）中のスラリーに３０分間かけてスムーズに添加し、続いてメタノール（７．５ｍＬ）でライン洗浄した。この反応混合物を６０℃で２時間加熱し、暗い色の溶液を形成し、次に、５０℃に冷却して戻した。２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチルチオベンゾアート（９７．９％のものを１０．４ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、反応容器を窒素でパージした。ナトリウムメトキシド（２５％濃度のメタノール溶液を１９．０ｍＬ，８２．４ｍｍｏｌ）を３０分間かけてスムーズに添加した、続いて、メタノール（７．５ｍＬ）でライン洗浄し、この反応液を５０℃で５時間撹拌し、その期間中に、わずかに曇った沈殿が形成された。この反応混合物を３５℃に冷却し、水（９８ｍＬ）、続いて、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（９８ｍＬ）を力強く撹拌しながら添加し、この混合物を１５分間撹拌し、沈殿させ、下部の水相を除去し、捨てた。残存したＭＴＢＥ相を、希塩酸水溶液（水４９ｍＬ中の３２％ｗ／ｗの溶液のうち０．０３ｍＬ）、続いて水（４９ｍＬ）で、いずれも３５℃で洗浄した。ＭＴＢＥ溶液中の生成エステルの量をＬＣで分析し、それ以上精製しないで次の段階に用いた。ＨＰＬＣ（実行時間は１０．９分）；融点 油；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)d 9.20 (1H, s), 7.15-7.24 (6H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.18 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 9.2, 6.4 Hz), 3.58 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.05 (1H, dd, J = 14.0, 8.8 Hz)3.00 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 14.0, 6.8 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.61-2.71 (2H, m);13C NMR (100.6 MHz, d6-DMSO)d 172.07, 157.14, 155.71, 142.45, 136.37, 135.93, 130.19, 129.35, 128.89, 128.81, 123.29, 115.47, 115.02, 68.48, 51.87, 46.99, 36.90, 36.79, 34.40, 34.35および32.68;MS (ES+)548 (M+NH4+, 70%), 531 (M+H+, 90%), 471 (M-CO2Me+, 100%)。
【０１４１】
実施例５
（Ｓ）−（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパン酸
メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアートの溶液（０．１７ｍｇ／ｍＬのＭＴＢＥ溶液を９３ｍＬ，１５．８ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）の体積を、蒸留によって〜３割（この場合４７ｍＬ）に減少させた。ｔｅｒｔ−ブタノール／水の溶液（９：１の溶液を９５ｍＬ，６体積部）を添加し、蒸留を続けて、さらに４体積部（この場合〜６３ｍＬ）の蒸留物を除去し、その後、２５℃に冷却した。さらに１体積のｔｅｒｔ−ブタノール／水（９：１の溶液を１６ｍＬ）、続いて、リポザイムＲＭＩＭ（固定化酵素を１．６ｇ，開始のエステルに対して１０％ｗ／ｗ）を添加した。この反応混合物を３５℃に加熱し、〜３０〜３５％が変換されるまで１６時間超、穏やかに撹拌した。上記酵素をろ過によって除去し、固体をｔｅｒｔ−ブタノール／水（９：１の溶液を１６ｍＬ）で洗浄した。ｔｅｒｔ−ブタノール／水の溶液中の（Ｓ）−酸生成物の量をＬＣで分析し、それ以上精製しないで次の段階に用いた（ＨＰＬＣ分析で５．３ｇ，開始のエステルに基づいて３５％）。ＨＰＬＣ（実行時間は９．８分）；キラルＨＰＬＣ（典型的には、溶液中、９１〜９３％ｅ．ｅ．）。
【０１４２】
実施例６
ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（Ｓ）−（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアート
（Ｓ）−（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］−フェノキシ｝−−エチル）−フェニル］−プロパン酸の溶液（９：１のｔｅｒｔ−ブタノール／水中の０．０５３ｇ／ｍＬ溶液を１００ｍＬ，５．３ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）の体積を、常圧蒸留によって半分の体積（この場合５０ｍＬ）に減少させた。トルエン（１００ｍＬ）を添加し、流れのない頭頂部の温度が１０９℃になるまで蒸留を続けた（この場合、さらに蒸留物８０ｍＬを回収した）。この溶液を６０℃に冷却し、新しいトルエン（８０ｍＬ）、および、水（５０ｍＬ）、続いて、炭酸ナトリウム（１０％ｗ／ｗの水溶液を１８ｍＬ）の溶液を添加した。この溶液を６０℃で１０分間撹拌し、沈殿させ、下部の水層を除去し、保持した；（Ｒ）−メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアートを含む上部の有機相を除去した。水相を容器に戻し、続いて、ブチロニトリル（２０ｍＬ）、および、徹底的に２０分間撹拌した。相を分離させ、強く着色した上部の有機相を除去し、捨てた。ブチロニトリル（１００ｍＬ）、続いて、塩酸水溶液（１．０Ｍ溶液を３５ｍＬ）を１０分間かけてスムーズによく撹拌しながら５０℃で添加し、その後沈殿させ、下部の水相を除去し、捨てた。水（２５ｍＬ）を５０℃で添加した、徹底的に５分間撹拌し、沈殿させ、下部の水相を除去し、捨てた。次に、このブチロニトリル溶液を大気圧での共沸蒸留により乾燥させ、水を除去し（このスケールで、５．５ｍＬが回収された；ブチロニトリル溶液の残留した含水量を０．１％で測定した）、その後２０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．８３ｇ，１．１９ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を４５℃に温め、シード（６ｍｇ、０．１％ｗ／ｗ）を添加した。この溶液を４５℃で８６時間撹拌し、次に、スムーズに０．１℃／時間で２０℃に冷却し、その期間中に固体を結晶化した。固体をろ過によって単離し、ブチロニトリル（１０．６ｍＬ）、および、ＭＴＢＥ（１０．６ｍＬ）で置き換えることによって連続的に洗浄し、真空オーブン中で５０℃〜に乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（開始の（Ｓ）−酸に基づいて４．７ｇ，８８％）。ＨＰＬＣ（実行時間は９．８分）；キラルＨＰＬＣ（典型的には、９５％ｅ．ｅ．）；融点１３２〜１３４℃；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)d 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.25 (3H, s), 3.20 (1H, dd, J = 8.4, 6.0 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 13.6, 8.8 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.44-2.72 (5H, m), 1.13 (9H, s);13C NMR (100.6 MHz, d6-DMSO)d 173.86, 157.15, 155.71, 142.44, 138.39, 135.39, 130.84, 129.18, 128.95,128.45, 123.27, 115.45, 114.96, 68.63, 51.21, 49.93, 36.88, 34.80, 34.45, 32.65, 27.65;MS (ES+)534 (M+NH4+, 40%), 517 (M+H+, 27%), 471 (M-CO2H+, 100%)。
【０１４３】
実施例７
ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（Ｓ）−（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアート
濃硫酸（２．２ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（６０ｍＬ）、および、オルトギ酸トリメチル（１０．９ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）中のアンモニウム２−クロロ−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］−プロパノアート（９１．４％濃度のものを１５．０ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）のスラリーに、スムーズに３０分間かけて添加し、続いて、メタノール（７．５ｍＬ）でライン洗浄した。この反応混合物を、６０℃に２時間加熱し、暗い色の溶液を形成し、次に、冷却して５０℃に戻した。２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチルチオベンゾアート（９７．９％のものを１０．４ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、反応容器を窒素で徹底的にパージした。ナトリウムメトキシド（２５％濃度のメタノール溶液を１９．０ｍＬ，８２．４ｍｍｏｌ）をスムーズに３０分間かけて添加し、続いて、メタノール（７．５ｍＬ）でライン洗浄し、この反応液を５０℃で５時間撹拌し、その期間中に、わずかに曇った沈殿が形成された。この反応混合物を３５℃に冷却し、水（９８ｍＬ）、続いてＭＴＢＥ（９８ｍＬ）を力強く撹拌しながら添加し、この混合物を１５分間撹拌し、沈殿させ、下部の水相を除去し、捨てた。残存したＭＴＢＥ相を、希塩酸水溶液（水４９ｍＬ中の３２％ｗ／ｗの溶液のうち０．０３ｍＬ）、続いて水（４９ｍＬ）で、いずれも３５℃で洗浄した。ＭＴＢＥ溶液の体積を、蒸留によって〜３割（この場合４７ｍＬ）に減少させた。ｔｅｒｔ−ブタノール／水（９：１の溶液を９５ｍＬ，６体積部）の溶液を添加し、蒸留を続けて、さらに４体積部（この場合〜６３ｍＬ）の蒸留物を除去し、その後２５℃に冷却した。さらに１体積部のｔｅｒｔ−ブタノール／水（９：１の溶液を１６ｍＬ）を添加し、続いて、リポザイムＲＭＩＭ（固定化酵素を１．６ｇ，開始のエステルに関して１０％ｗ／ｗ）。この反応混合物を、３５℃に加熱し、〜３０〜３５％が変換されるまで１６時間超、穏やかに撹拌した。上記酵素をろ過によって除去し、固体をｔｅｒｔ−ブタノール／水（９：１の溶液を１６ｍＬ）で洗浄した。生成物の（Ｓ）−酸溶液のキラルＨＰＬＣは、典型的には９１〜９３％ｅ．ｅ．であった。生成物の（Ｓ）−酸溶液の体積を、常圧蒸留によって半分の体積（この場合５０ｍＬ）に減少させた。トルエン（１００ｍＬ）を添加し、流れのない頭頂部の温度が１０９℃になるまで蒸留を続けた（この場合、さらに蒸留物８０ｍＬを回収した）。この溶液を６０℃に冷却し、新しいトルエン（８０ｍＬ）、および、水（５０ｍＬ）、続いて、炭酸ナトリウム（１０％ｗ／ｗの水溶液を１８ｍＬ）の溶液を添加した。この溶液を６０℃で１０分間撹拌し、沈殿させ、下部の水層を除去し、保持した；（Ｒ）−エステルを含む上部の有機相を除去した。水相を容器に戻し、続いて、ブチロニトリル（２０ｍＬ）、および、徹底的に２０分間撹拌した。相を分離させ、強く着色した上部の有機相を除去し、捨てた。ブチロニトリル（１００ｍＬ）、続いて、塩酸水溶液（１．０Ｍ溶液を３５ｍＬ）を、スムーズに１０分間かけてよく撹拌しながら５０℃で添加し、その後沈殿させ、下部の水相を除去し、捨てた。水（２５ｍＬ）を５０℃で添加し、徹底的に５分間撹拌し、沈殿させ、下部の水相を除去し、捨てた。次に、このブチロニトリル溶液を大気圧での共沸蒸留により乾燥させ、水を除去し（このスケールで、５．５ｍＬが回収された；ブチロニトリル溶液の残留した含水量を０．１％で測定した）、その後２０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．８３ｇ，１．１９ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を４５℃に温め、生成物のシード（６ｍｇ、０．１％ｗ／ｗ）を添加した。この溶液を４５℃で８６時間撹拌し、次に、スムーズに０．１℃／時間で２０℃に冷却し、その期間中に固体を結晶化した。固体をろ過によって単離し、ブチロニトリル（１０．６ｍＬ）、および、ＭＴＢＥ（１０．６ｍＬ）で置き換えることによって連続的に洗浄し、真空オーブン中で５０℃〜に乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（開始の塩に基づいて４．７ｇ，２４％）。ＨＰＬＣ（実行時間は９．８分）；キラルＨＰＬＣ（典型的には、９５％ｅ．ｅ．）；融点１３２〜１３４℃；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)d 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.25 (3H, s), 3.20 (1H, dd, J = 8.4, 6.0 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 13.6, 8.8 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.44-2.72 (5H, m), 1.13 (9H, s);13C NMR (100.6 MHz, d6-DMSO)d 173.86, 157.15, 155.71, 142.44, 138.39, 135.39, 130.84, 129.18, 128.95,128.45, 123.27, 115.45, 114.96, 68.63, 51.21, 49.93, 36.88, 34.80, 34.45, 32.65, 27.65;MS (ES+)534 (M+NH4+, 40%), 517 (M+H+, 27%), 471 (M-CO2H+, 100%)。
【０１４４】
実施例８
ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（Ｓ）−（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）-オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアート
未精製のｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）-オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアート（１１．７ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を、温かい無水エタノール（５３．８ｍＬ）中で７１℃〜で撹拌し、完全に溶解させた。得られた溶液を、１μｍフィルターを通過させて第二の容器にスクリーニングし、続いて、温かいエタノール（４．７ｍＬ）でライン洗浄し、この溶液を６０℃に冷却した。種結晶（６０ｍｇ，０．５％ｗ／ｗ）をエタノール中の（０．５ｍＬ）スラリーとして添加し、この溶液を６０℃で３０分間保持し、その後０．１℃／分で５１℃に冷却した。この溶液を５１℃で３時間保持し、その期間にさらなる種結晶が形成された。このスラリーを０．１℃／分で４６℃に冷却し、３時間保持した；次に、０．１℃／分で４１℃に冷却し、３時間保持した；次に、０．１℃／分で３１℃に冷却し、２時間保持した；次に、０．１７℃／分で１７℃に冷却し、少なくとも５〜６時間保持した。固体をろ過によって単離し、無水エタノール（１１．７ｍＬ）で置き換えることによって洗浄し、真空オーブン中で５０℃〜に乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１０．２ｇ，８７％）。ＨＰＬＣ（実行時間は９．８分）；キラルＨＰＬＣ（典型的には、９８％ｅ．ｅ．）；融点１３７〜１３９℃；MS (ES+)534 (M+NH4+, 20%), 517 (M+H+, 30%), 471 (M-CO2H+, 100%)。他のデータは上記の未精製の段階に関して記した通りである。
【０１４５】
実施例９
（Ｓ）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパン酸、および、そのｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩を得るためのラセミ化／再利用方法
（Ｒ）−メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアートを、ラセミ化、加水分解および塩結晶化法で再利用し、さらなる２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパン酸を以下のように提供した：
１，８ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１．５ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアート（１０．８ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に添加し、５０℃で１７時間撹拌した。この期間の後のキラルＨＰＬＣ分析では、０％（±２）であった。水（２２ｍＬ）を添加し、この溶液を４０℃に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（３２％ｗ／ｗのものを２．９ｍＬ，３０．５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を４０℃で２時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）の第二の添加量を添加し、この溶液を４０℃で１時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）の第三の添加量を添加し、この溶液を４０℃で１７時間撹拌し、その後２０℃に冷却した。下部の水相を分離し、保持した；上部のトルエン相を捨てた。水相にＭＴＢＥ（１０８ｍＬ）、続いて、硫酸水溶液（１０％ｗ／ｗのものを４０ｍＬ，４０．７ｍｍｏｌ）を１０分間撹拌しながら添加した。下部の水相を分離し、捨てた；上部の有機相を、水（３９ｍＬ）で洗浄し、分離し、次に、大気圧での共沸蒸留により乾燥させ、残留した水を除去した（このスケールで、２．４ｍＬが回収された）。乾燥させたＭＴＢＥ溶液に、メタノール（１９ｍＬ）、オルソギ酸トリメチル（６．７ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）、および、濃硫酸（０．４５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、次に、１７時間還流して加熱し、その後２５℃に冷却した。水（２２ｍＬ）、および、炭酸ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｗのものを２１ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌し、下部の水相を分離し、捨てた。有機相に水（３９ｍＬ）を添加し、５分間撹拌し、沈殿させ、下部の水相を分離し、捨てた。この水での洗浄を繰り返した。ラセミ体のメチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］−プロパノアートのＭＴＢＥ溶液の体積を、蒸留によって〜５割に減少させた（すなわち５４ｍＬ；この場合、蒸留物５４ｍＬを回収した）。ｔｅｒｔ−ブタノール／水（９：１の溶液を６６ｍＬ、６．１体積部）の溶液を添加し、蒸留を続けて、さらに４体積部の蒸留物を除去し（この場合〜４５ｍＬ）、その後２０℃に冷却した。さらに１体積部のｔｅｒｔ−ブタノール／水（９：１の溶液を１１ｍＬ）、続いて、リポザイムＲＭＩＭ（固定化酵素を１．０８ｇ，ラセミ体のエステルに対して１０％ｗ／ｗ）を添加した。この反応混合物を、３５℃に加熱し、〜３０〜３５％が変換されるまで１６時間超、穏やかに撹拌した。上記酵素をろ過によって除去し、固体をｔｅｒｔ−ブタノール／水（９：１の溶液を５ｍＬ）で洗浄した。ｔｅｒｔ−ブタノール／水の溶液中の（Ｓ）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパン酸（（Ｓ）−酸）の量をＬＣで分析し、それ以上精製しないで次の段階に用いた（ＬＣ分析により、溶液４９ｍＬ中に（Ｓ）−酸が２．８ｇ）。この酸を、実施例６で説明されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（Ｓ）−（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝エチル）−フェニル］プロパノアートに変換した。
収率（このスケールで２１％のものが２．５ｇ）。
キラルＨＰＬＣ（典型的には９５％ｅ．ｅ．）。
【０１４６】
実施例１０
ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアート（ラセミ体）
アンモニウム２−クロロ−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］−プロパノアート（９０％，１．５５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）、および、２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチルチオベンゾアート（９８％，８．５７ｇ，３２．５ｍｍｏｌ，１．３当量）を、窒素下で反応容器に入れた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ，５体積部）を添加し、この混合物を３０℃に温めた。得られた懸濁液に、ナトリウムメトキシド（２５％質量／体積，メタノール中）（１７ｍＬ、７４ｍｍｏｌ，３当量）の溶液を０．２５ｍＬ／分の速度で添加した。得られた灰色の懸濁液を、４０℃に２時間加熱し、周囲温度で撹拌しないで一晩静置した。この混合物を４０℃に再加熱し、反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。４時間後、９７％が変換され、この混合物にトルエン（５０ｍＬ，５体積部）と水（１０ｍＬ，１体積部）を添加して反応を止め、この混合物の全てが２つの透明な相になるまで徹底的に撹拌した。下部の水相のｐＨを、塩酸（６Ｎのものを〜４ｍＬ）の添加によって〜１２から〜１０．０に調節し、この混合物を沈殿させた。下部の水相を分離し、保持した；トルエン相を水（１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた水相をトルエン（２回，１０ｍＬ）で洗浄した（これにより、沈殿させた際に、３相：生成物を含む下部の油相、透明な中央の水相、上部のトルエン相が生じた）。下部の相を回収し、中央と上部の相を捨て、これを一晩静置した（ＨＰＬＣで判断したところ分解は観察されなかった）。水相を６Ｎ塩酸の添加によってｐＨ〜１．０に酸性化し、生成物をブチロニトリル（２×３０ｍＬ，１×２０ｍＬ）に抽出した。ブチロニトリル溶液を減圧下で共沸蒸留して（４５℃，６０ｍｂａｒ）乾燥させた。得られた透明な茶色の溶液（７５ｍＬ，７．５体積部）を４５℃で保持し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２．９ｍＬ，２７．５ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、その後、表題の材料の本物のサンプル（１００ｍｇ）をシーディングした。得られた懸濁液が増粘したら、酢酸イソブチル（４０ｍＬ）を入れ、この混合物を一晩沈殿させた。ろ過した後、ケークを、酢酸イソブチル（２×１０ｍＬ）、１：１のイソヘキサン／酢酸イソブチル（２０ｍＬ）、および、イソヘキサン（２５ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空中で４０℃で乾燥させ、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（１３．４１ｇ，９１％）。ＨＰＬＣ（実行時間は９．８分）；融点１２５〜１２９℃。その他の物理的なデータおよびスペクトルデータは、上記で報告されているデータと一致した。
【０１４７】
実施例１１
Ｓ−エチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパンチオアート
ラセミ体の２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパン酸（８０％濃度のものを４５ｇ，８％ｗｔ／ｗｔ安息香酸を含む，７０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２２５ｍＬ、５ｖｏｌ）の溶液を０〜５℃に冷却した。固体クロロメチレン−ジメチルアンモニウム塩化物（ビルスマイヤー試薬，９５％濃度，２０．６ｇ，１６１ｍｍｏｌ，２．３当量）を等量の４部にわけて１．５時間かけて添加し、０〜５℃の温度を維持した。得られた濁った混合物を同じ温度で２．５時間撹拌し、その後、水性リン酸緩衝液（ｐＨ７，２００ｍＬ）中のエタンチオール（７．８ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）の氷冷した徹底的に撹拌した溶液を一滴ずつ添加した。ｐＨを絶えずモニターし、３２％ＮａＯＨ溶液を同時に添加することによって６〜７．５に維持した。低温で３０分間後、周囲温度で一晩バッチを温めた。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、粗生成物を茶色の油として得た（４３．８２ｇ，１１４％）。未精製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（２０：８０〜５０：５０のＥｔＯＡｃ：イソヘキサン；シリカ）で精製し、表題の化合物を薄い黄色の油として得た（３１．５ｇ，８１％）。ＨＰＬＣ（実行時間は１１．６分）；融点 油；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)d 9.19 (1H, s), 7.18-7.28 (4H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.00-6.94 (4H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.87-3.83 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.08 (1H, dd, J = 14.0, 8.4 Hz)2.98 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 14.0, 7.0 Hz), 2.80-2.67 (4H, m), 2.66-2.60 (2H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz);13C NMR (100.6 MHz, d6-DMSO)d 198.14, 157.15, 155.73, 142.45, 136.37, 135.52, 130.14, 129.34, 129.22, 129.07, 123.28, 115.39, 115.04, 68.51, 55.29, 37.14, 36.88, 34.41, 34.34, 32.78, 22.98および14.53。
【０１４８】
以下の類似のチオールエステルを、上述の方法を用いて、または、多少改変して用いて製造した：
【０１４９】
【表１】
【０１５０】
実施例１２
メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアートの分解
ラセミ体のメチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアート（０．４ｇ）を、９：１のｔ−ＢｕＯＨ−水（７０ｍＬ）に溶解させた。このストック溶液をスクリーニング反応のために１ｍＬのアリコートに分けた。５〜１０ｍｇの生体触媒を添加し、この反応液を４０℃に温度調節し、３００ｒｐｍの環状の振盪機で温めた。反応の経過を逆相ＨＰＬＣで追って、実験し得る変換率を示したら、キラルＨＰＬＣでさらに解析した。有望な変換を示した生体触媒を以下に列挙する。加水分解を触媒した酵素はいずれも（Ｓ）選択的であった。
【０１５１】
【表２】
【０１５２】
（Ｓ）−酸は、（Ｓ）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパン酸のことである。
【０１５３】
実施例１３
メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアートのエステル交換反応
ラセミ体のメチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアート（０．１ｇ）を、１：１のｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）−ｎ−ＢｕＯＨ（３％ｖ／ｖの水を含む）に溶解させた。この溶液に、ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ触媒（ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）Ｌ９Ｃ−２；５ｍｇ）を添加し、この混合物を４０℃に温めた。２日後、ＨＰＬＣにより、４５％のｎ−ブチル（Ｓ）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパノアートへの変換が示された。
【０１５４】
実施例１４
２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノアートの加水分解のラセミ体のチオエステル
ラセミ体のＳ−エチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパンチオアートの溶液を、９：１のｔ−ＢｕＯＨ−水中、〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度で製造した。このストック溶液を１ｍＬのアリコートに分け、５〜１０ｍｇの生体触媒を添加し、４０℃に温度調節し、３００ｒｐｍの環状の振盪機で反応液を温めた。この反応液を逆相ＨＰＬＣで処理し、許容できる程度の変換を示した反応を１００ｍｇ／ｍｌの濃度で繰り返した。有望な活性を示した生体触媒を以下に列挙する。加水分解を触媒した酵素はいずれも（Ｓ）選択的であった。
【０１５５】
【表３】
【０１５６】
実施例１５
シュードモナス・セパシア由来のリパーゼＰＳ−Ｓを用いたラセミ体のエチルチオエステルの分解
ラセミ体のＳ−エチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパンチオアート（２０ｍｇ）を、９：１のｔｅｒｔ−ブタノール（ｔ−ＢｕＯＨ）−水に溶解させ、リパーゼＰＳ−Ｓ（４ｍｇ）を添加した。この反応液を、３００ｒｐｍの環状の振盪機で４０℃に温めた。この反応液を、逆相およびキラルＨＰＬＣによってモニターした。１８時間後に、エステルの酸への変換率は２９％であり、酸は１００：０の（Ｓ）−（Ｒ）比率を示した。トリオクチルアミンのアリコート（１５μＬ）を添加して、残留したエステルをラセミ化し、この反応液のモニターを続けた。さらに４８時間後、エステルの酸への変換率は７２％であり、ここでも酸は１００：０の（Ｓ）：（Ｒ）比率を示した。追加量のトリオクチルアミン（１５μＬ）を添加した。さらに１８時間後に、エステルの酸への変換率は〜８０％であり、酸は１００：０の（Ｓ）：（Ｒ）比率を示した。
【０１５７】
実施例１６a
セラミック上でシュードモナス・セパシアＣＬＥＣ、および、シュードモナス・セパシアを用いた、ラセミ体のＳ−エチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパンチオアートの脱ラセミ化
ラセミ体のＳ−エチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパンチオアート（２００ｍｇ）を、９：１のｔ−ＢｕＯＨ−水（４ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、トリオクチルアミン（４８．３μＬ）を添加した。この溶液を１ｍＬのアリコートに分けた。
【０１５８】
一方の容器に、シュードモナス・セパシアＣＬＥＣ（１１ｍｇ）を添加し；第二の容器に、セラミック粒子（アマノＰＳ−Ｃ（Ａｍａｎｏ ＰＳ−Ｃ））上でシュードモナス・セパシア（４０ｍｇ）を添加した。バックグラウンドの加水分解速度を評価するために、コントロールとして第三の容器を生体触媒を添加しないで維持した。この反応液を３８℃に温度調節し、３００ｒｐｍの環状の振盪機に置いた。６日目に、各反応液に追加量のトリオクチルアミン（１５μＬ）を添加した。この反応液を、逆相およびキラルＨＰＬＣによってモニターした。
【０１５９】
【表４】
【０１６０】
実施例１６ｂ
シュードモナス・セパシア粉末を用いた、ラセミ体のＳ−エチル−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパンチオアートの脱ラセミ化
ラセミ体のＳ−エチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパンチオアート（２０ｍｇ）を、９：１のｔ−ＢｕＯＨ−水（１ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼ粉末（５ｍｇ，アマノＰＳ−Ｓ）を添加した。この反応液を３８℃に温度調節し、３００ｒｐｍの環状の振盪機に置いた。１８時間後に、トリオクチルアミン（１５μＬ、３４．２μｍｏｌ）を添加した。３日後に、追加量のトリオクチルアミンを添加し；さらに、６日目に再度添加した。この反応液を、逆相およびキラルＨＰＬＣによってモニターした。
【０１６１】
【表５】
【０１６２】
実施例１７
ラセミ体のＳ−エチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパンチオアートのエステル交換反応
ラセミ体のＳ−エチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）−オキシ］−フェノキシ｝−エチル）−フェニル］−プロパンチオアート（２０ｍｇ）を、１：１のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ｎ−ブタノール（１ｍＬ；＋３％水、＋触媒性のトリオクチルアミン）に溶解させた。この溶液に、セラミック粒子（アマノＰＳ−Ｃ）上でシュードモナス・セパシアＣＬＥＣ、または、シュードモナス・セパシアのいずれかを添加した。この反応液を３８℃に温度調節し、３００ｒｐｍの環状の振盪機に置いた。この反応液を、逆相およびキラルＨＰＬＣによってモニターした。１４日間後、それに対応するブチルオキソエステルが、それぞれ７６％および６０％の変換率、９５：５を超えるｅ．ｒ．で生成した；いくつかの酸もまた、〜１０％収率、１００：０のｅ．ｒ．で生成した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中、Ｒ１は、クロロ、フルオロまたはヒドロキシを示す）
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物、および、それらの製薬上許容できる塩の製造方法であって、式ＩＩ：
【化２】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りであり、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ２は、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル基、アリール、アリールＣ１〜６アルキレン基であり、追加のヘテロ置換を含んでもよいし、または、含まなくてもよい）
で示される化合物を、ａ）ＸがＯの場合、ムコール・ミーヘイ（Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ）由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ）由来のリパーゼ、カンジダ・シリンドラシア（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｉａ）由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ（Ｔｈｅｒｍｏｍｙｃｅｓ ｌａｎｕｇｉｎｏｓｅ）由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス（Ｍｕｃｏｒ ｊａｖａｎｉｃｕｓ）由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｄｅｌｅｍａｒ）由来のリパーゼから選択される酵素で、または、ｂ）ＸがＳの場合、シュードモナス・セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）由来のリパーゼで、反応媒体の存在下で、１０〜６０℃の範囲の温度で加水分解することを含む、上記方法。
【請求項２】
式Ｉ：
【化３】
（式中、Ｒ１は、クロロ、フルオロまたはヒドロキシを示す）
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物、および、それらの製薬上許容できる塩の製造方法であって、式ＩＩ：
【化４】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りであり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ２は、Ｃ１〜１０アルキル基である）
で示される化合物を、ＸがＯの場合、ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ、カンジダ・シリンドラシア由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼから選択される酵素で、反応媒体の存在下で加水分解することを含む、上記方法。
【請求項３】
式Ｉ：
【化５】
（式中、Ｒ１は、クロロ、フルオロまたはヒドロキシを示す）
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の製造方法であって、式ＩＩ：
【化６】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りであり、ＸはＳであり、Ｒ２は、Ｃ１〜１０アルキル基である）
で示される化合物を、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼで、反応媒体の存在下で加水分解することを含む、上記方法。
【請求項４】
式ＩＩＩ：
【化７】
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の製造方法であって、式ＩＶ：
【化８】
（式中、Ｒ２は、請求項１で定義された通りである）
で示される化合物を、ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ、カンジダ・シリンドラシア由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼから選択されるリポザイムと、反応媒体中で反応させることを含む、上記方法。
【請求項５】
式ＩＩＩ：
【化９】
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の製造方法であって、式Ｖ：
【化１０】
（式中、Ｒ２は、請求項１で定義された通りである）
で示される化合物を、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼと、反応媒体中で反応させることを含む、上記方法。
【請求項６】
式ＩＩ：
【化１１】
（式中、Ｒ１は、クロロ、フルオロまたはヒドロキシを示し、Ｘは、ＯまたはＳを示し、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、または、フェニルＣ１〜６アルキル基を示す）
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物の製造方法であって、式ＩＩ：
【化１２】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りであり、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、または、ハロアルキルであり、アルケン不飽和を含んでもよいし、または、含まなくてもよい）
で示される化合物を、ａ）ＸがＯの場合、ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼから選択される酵素で、または、ｂ）ＸがＳの場合、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼで、Ｃ１〜６アルカノール基、Ｃ２〜６アルケノール基、または、フェニルＣ１〜６アルカノール基それぞれの存在下で、任意に反応媒体の存在下で、１０〜５０℃の範囲の温度でトランスエステル化することを含む、上記方法。
【請求項７】
式ＩＶａ：
【化１３】
（式中、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、または、ハロアルキルを示し、アルケン不飽和を含んでもよいし、または、含まなくてもよい）
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物の製造方法であって、式ＩＶｂ：
【化１４】
（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜２アルキル基である）
で示される化合物を、ＣＬＥＣシュードモナス・セパシア由来のリパーゼで、ｎ−ブタノールの存在下で、塩基の存在下で（該塩基は、液体、または、固体で支持された形態のいずれかとして）、任意に反応媒体の存在下で、１０〜５０℃の範囲の温度でトランスエステル化することを含む、上記方法。
【請求項８】
式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）式ＶＩ：
【化１５】
で示される化合物と、式ＶＩＩ：
【化１６】
（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル基を示し、Ｒ６は、ｐ−トリルを示す）
で示される化合物とを、不活性溶媒中で、塩基の存在下で、０℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させて、式ＶＩＩＩ：
【化１７】
（式中、Ｒ５は、最初に定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、
ｂ）式ＶＩＩＩで示される化合物と、酸ＨＡとを反応させ（ここで、ＨＡは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、または、トリフルオロ酢酸を示す）、式ＩＸ：
【化１８】
（式中、ＨＡは、最初に定義された通りである）
で示される塩を得る工程、
ｃ）塩酸の存在下で式ＩＸで示される化合物をジアゾ化して、−５℃〜１０℃の範囲の温度でジアゾニウム塩溶液を得て、このジアゾニウム塩溶液と、アクリル酸とを、水性反応媒体中で、任意に触媒の存在下で反応させ、得られた生成物とアンモニアとを反応させ、式Ｘ：
【化１９】
で示される化合物を得る工程、
ｄ）式Ｘで示される化合物を、酸、続いて式Ｒ２ＯＨで示されるアルコールと、任意に水を捕獲する系の存在下で反応させ、式ＸＩ：
【化２０】
（式中、Ｒ２は、請求項１で定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、
ｅ）式ＸＩで示されるエステルと、式ＸＩＩ：
【化２１】
（式中、Ｒ１は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ４は、メチルまたはフェニルである）
で示される化合物とを、塩基の存在下で反応させ、式ＸＩＩＩ：
【化２２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、請求項１で定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、および、
ｆ）式ＸＩＩＩで示される化合物を、ａ）ＸがＯの場合、ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ、カンジダ・シリンドラシア由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼから選択される酵素と、または、ｂ）ＸがＳの場合、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼと、適切な反応媒体中で、１０〜５０℃の範囲の温度反応させ、式Ｉ：
【化２３】
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物を得る工程、ならびに、
ｇ）任意に、式Ｉで示される化合物と、ｔｅｒｔ−ブチルアミンとを、適切な反応媒体中で反応させ、式Ｉで示される化合物のｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩を得る工程、
を含む、上記方法。
【請求項９】
短縮された方法であって、
ａ）式Ｘ：
【化２４】
で示される化合物を、酸、続いて式Ｒ２ＯＨで示されるアルコールと、任意に水を捕獲する系の存在下で反応させ、式ＸＩ：
【化２５】
（式中、Ｒ２は、請求項１で定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、
ｂ）式ＸＩで示されるエステルと、式ＸＩＩ：
【化２６】
（式中、Ｒ１は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ４は、メチルまたはフェニルである）
で示される化合物とを、塩基（例えばナトリウムメトキシド）の存在下で反応させ、式ＸＩＩＩ：
【化２７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、請求項１で定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、および、
ｃ）式ＸＩＩＩで示される化合物を、ａ）ＸがＯの場合、ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ、カンジダ・シリンドラシア由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼから選択される酵素と、または、ｂ）ＸがＳの場合、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼと、適切な反応媒体中で、１０〜５０℃の範囲の温度反応させ、式Ｉ：
【化２８】
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物を得る工程、ならびに、
ｄ）任意に、式Ｉで示される化合物と、ｔｅｒｔ−ブチルアミンとを、適切な反応媒体中で反応させ、式Ｉで示される化合物のｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩を得る工程、
を含む、上記方法。
【請求項１０】
式ＩＩａ：
【化２９】
で示される化合物であって、式中、
ｉ）ＸがＯであり、Ｒ２がエチルである場合、
ｉｉ）ＸがＯであり、Ｒ２がｎ−プロピルである場合、
ｉｉｉ）ＸがＯであり、Ｒ２がｎ−ブチルである場合、
ｉｖ）ＸがＳであり、Ｒ２がメチルである場合、
ｖ）ＸがＳであり、Ｒ２がエチルである場合、
ｖｉ）ＸがＳであり、Ｒ２がｎ−プロピルである場合、または、
ｖｉｉ）ＸがＳであり、Ｒ２がｎ−ブチルである場合、
ｖｉｉｉ）ＸがＳであり、Ｒ２がｎ−ヘキシルである場合、
ｉｘ）ＸがＳであり、Ｒ２がｎ−オクチルである場合；
は、それぞれの化合物の（Ｒ）エナンチオマーおよび（Ｓ）エナンチオマー、ならびに、（Ｒ）エナンチオマーおよび（Ｓ）エナンチオマーのあらゆる混合物を含み、例えばラセミ体の形態の化合物を含み、
ｘ）ＸがＯであり、Ｒ２はメチルである場合、（Ｓ）型および（Ｒ）型を含む、上記化合物。
【請求項１１】
式ＶＩＩＩ：
【化３０】
（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル基を示す）
で示される化合物。
【請求項１２】
式ＩＸ：
【化３１】
で示される化合物、および、それらの塩。
【請求項１３】
式Ｘ：
【化３２】
で示される化合物
【請求項１４】
式ＸＩ：
【化３３】
（式中、Ｒ２は、エチル、ｎ−プロピル、または、ｎ−ブチルである）
で示される化合物。
【請求項１５】
式ＸＩＩ：
【化３４】
（式中、Ｒ１は、請求項１で定義された通りである）
で示される化合物。
【請求項１６】
式ＸＩＩＩ：
【化３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、請求項１で定義された通りである）
で示される化合物。
【請求項１７】
式ＸＩＶ：
【化３６】
で示される化合物。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中、Ｒ１は、クロロ、フルオロまたはヒドロキシを示す）
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物、および、それらの製薬上許容できる塩の製造方法であって、式ＩＩ：
【化２】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りであり、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ２は、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル基、アリール、アリールＣ１〜６アルキレン基であり、追加のヘテロ置換を含んでもよいし、または、含まなくてもよい）
で示される化合物を、ａ）ＸがＯの場合、ムコール・ミーヘイ（Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ）由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ）由来のリパーゼ、カンジダ・シリンドラシア（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｉａ）由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ（Ｔｈｅｒｍｏｍｙｃｅｓ ｌａｎｕｇｉｎｏｓｅ）由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス（Ｍｕｃｏｒ ｊａｖａｎｉｃｕｓ）由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｄｅｌｅｍａｒ）由来のリパーゼから選択される酵素で、または、ｂ）ＸがＳの場合、シュードモナス・セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）由来のリパーゼで、反応媒体の存在下で、１０〜６０℃の範囲の温度で加水分解することを含む、上記方法。
【請求項２】
式Ｉ：
【化３】
（式中、Ｒ１は、クロロ、フルオロまたはヒドロキシを示す）
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物、および、それらの製薬上許容できる塩の製造方法であって、式ＩＩ：
【化４】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りであり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ２は、Ｃ１〜１０アルキル基である）
で示される化合物を、ＸがＯの場合、ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ、カンジダ・シリンドラシア由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼから選択される酵素で、反応媒体の存在下で加水分解することを含む、上記方法。
【請求項３】
式Ｉ：
【化５】
（式中、Ｒ１は、クロロ、フルオロまたはヒドロキシを示す）
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の製造方法であって、式ＩＩ：
【化６】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りであり、ＸはＳであり、Ｒ２は、Ｃ１〜１０アルキル基である）
で示される化合物を、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼで、反応媒体の存在下で加水分解することを含む、上記方法。
【請求項４】
式ＩＩＩ：
【化７】
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の製造方法であって、式ＩＶ：
【化８】
（式中、Ｒ２は、請求項１で定義された通りである）
で示される化合物を、ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ、カンジダ・シリンドラシア由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼから選択されるリポザイムと、反応媒体中で反応させることを含む、上記方法。
【請求項５】
式ＩＩＩ：
【化９】
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の製造方法であって、式Ｖ：
【化１０】
（式中、Ｒ２は、請求項１で定義された通りである）
で示される化合物を、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼと、反応媒体中で反応させることを含む、上記方法。
【請求項６】
式ＩＩ：
【化１１】
（式中、Ｒ１は、クロロ、フルオロまたはヒドロキシを示し、Ｘは、ＯまたはＳを示し、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、または、フェニルＣ１〜６アルキル基を示す）
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物の製造方法であって、式ＩＩ：
【化１２】
（式中、Ｒ１は、最初に定義された通りであり、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、または、ハロアルキルであり、アルケン不飽和を含んでもよいし、または、含まなくてもよい）
で示される化合物を、ａ）ＸがＯの場合、ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼから選択される酵素で、または、ｂ）ＸがＳの場合、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼで、Ｃ１〜６アルカノール基、Ｃ２〜６アルケノール基、または、フェニルＣ１〜６アルカノール基それぞれの存在下で、任意に反応媒体の存在下で、１０〜５０℃の範囲の温度でトランスエステル化することを含む、上記方法。
【請求項７】
式ＩＶａ：
【化１３】
（式中、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、または、ハロアルキルを示し、アルケン不飽和を含んでもよいし、または、含まなくてもよい）
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物の製造方法であって、式ＩＶｂ：
【化１４】
（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜２アルキル基である）
で示される化合物を、ＣＬＥＣシュードモナス・セパシア由来のリパーゼで、ｎ−ブタノールの存在下で、塩基の存在下で（該塩基は、液体、または、固体で支持された形態のいずれかとして）、任意に反応媒体の存在下で、１０〜５０℃の範囲の温度でトランスエステル化することを含む、上記方法。
【請求項８】
式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）式ＶＩ：
【化１５】
で示される化合物と、式ＶＩＩ：
【化１６】
（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル基を示し、Ｒ６は、ｐ−トリルを示す）
で示される化合物とを、不活性溶媒中で、塩基の存在下で、０℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させて、式ＶＩＩＩ：
【化１７】
（式中、Ｒ５は、最初に定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、
ｂ）式ＶＩＩＩで示される化合物と、酸ＨＡとを反応させ（ここで、ＨＡは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、または、トリフルオロ酢酸を示す）、式ＩＸ：
【化１８】
（式中、ＨＡは、最初に定義された通りである）
で示される塩を得る工程、
ｃ）塩酸の存在下で式ＩＸで示される化合物をジアゾ化して、−５℃〜１０℃の範囲の温度でジアゾニウム塩溶液を得て、このジアゾニウム塩溶液と、アクリル酸とを、水性反応媒体中で、任意に触媒の存在下で反応させ、得られた生成物とアンモニアとを反応させ、式Ｘ：
【化１９】
で示される化合物を得る工程、
ｄ）式Ｘで示される化合物を、酸、続いて式Ｒ２ＯＨで示されるアルコールと、任意に水を捕獲する系の存在下で反応させ、式ＸＩ：
【化２０】
（式中、Ｒ２は、請求項１で定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、
ｅ）式ＸＩで示されるエステルと、式ＸＩＩ：
【化２１】
（式中、Ｒ１は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ４は、メチルまたはフェニルである）
で示される化合物とを、塩基の存在下で反応させ、式ＸＩＩＩ：
【化２２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、請求項１で定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、および、
ｆ）式ＸＩＩＩで示される化合物を、ａ）ＸがＯの場合、ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ、カンジダ・シリンドラシア由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼから選択される酵素と、または、ｂ）ＸがＳの場合、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼと、適切な反応媒体中で、１０〜５０℃の範囲の温度反応させ、式Ｉ：
【化２３】
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物を得る工程、ならびに、
ｇ）任意に、式Ｉで示される化合物と、ｔｅｒｔ−ブチルアミンとを、適切な反応媒体中で反応させ、式Ｉで示される化合物のｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩を得る工程、
を含む、上記方法。
【請求項９】
短縮された方法であって、
ａ）式Ｘ：
【化２４】
で示される化合物を、酸、続いて式Ｒ２ＯＨで示されるアルコールと、任意に水を捕獲する系の存在下で反応させ、式ＸＩ：
【化２５】
（式中、Ｒ２は、請求項１で定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、
ｂ）式ＸＩで示されるエステルと、式ＸＩＩ：
【化２６】
（式中、Ｒ１は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ４は、メチルまたはフェニルである）
で示される化合物とを、塩基（例えばナトリウムメトキシド）の存在下で反応させ、式ＸＩＩＩ：
【化２７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、請求項１で定義された通りである）
で示される化合物を得る工程、および、
ｃ）式ＸＩＩＩで示される化合物を、ａ）ＸがＯの場合、ムコール・ミーヘイ由来のリパーゼ、カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ、カンジダ・シリンドラシア由来のリパーゼ、サーモマイセス・ラヌギノーサ由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス由来のリパーゼ、および、リゾプス・デレマー由来のリパーゼから選択される酵素と、または、ｂ）ＸがＳの場合、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼと、適切な反応媒体中で、１０〜５０℃の範囲の温度反応させ、式Ｉ：
【化２８】
で示されるエナンチオマー的に富化された化合物を得る工程、ならびに、
ｄ）任意に、式Ｉで示される化合物と、ｔｅｒｔ−ブチルアミンとを、適切な反応媒体中で反応させ、式Ｉで示される化合物のｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩を得る工程、
を含む、上記方法。
【請求項１０】
式ＩＩａ：
【化２９】
で示される化合物であって、式中、
ｉ）ＸがＯであり、Ｒ２がエチルである場合、
ｉｉ）ＸがＯであり、Ｒ２がｎ−プロピルである場合、
ｉｉｉ）ＸがＯであり、Ｒ２がｎ−ブチルである場合、
ｉｖ）ＸがＳであり、Ｒ２がメチルである場合、
ｖ）ＸがＳであり、Ｒ２がエチルである場合、
ｖｉ）ＸがＳであり、Ｒ２がｎ−プロピルである場合、または、
ｖｉｉ）ＸがＳであり、Ｒ２がｎ−ブチルである場合、
ｖｉｉｉ）ＸがＳであり、Ｒ２がｎ−ヘキシルである場合、
ｉｘ）ＸがＳであり、Ｒ２がｎ−オクチルである場合；
は、それぞれの化合物の（Ｒ）エナンチオマーおよび（Ｓ）エナンチオマー、ならびに、（Ｒ）エナンチオマーおよび（Ｓ）エナンチオマーのあらゆる混合物を含み、例えばラセミ体の形態の化合物を含み、
ｘ）ＸがＯであり、Ｒ２はメチルである場合、（Ｓ）型および（Ｒ）型を含む、上記化合物。
【請求項１１】
式ＶＩＩＩ：
【化３０】
（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル基を示す）
で示される化合物。
【請求項１２】
式ＩＸ：
【化３１】
で示される化合物、および、それらの塩。
【請求項１３】
式Ｘ：
【化３２】
で示される化合物
【請求項１４】
式ＸＩ：
【化３３】
（式中、Ｒ２は、エチル、ｎ−プロピル、または、ｎ−ブチルである）
で示される化合物。
【請求項１５】
式ＸＩＩ：
【化３４】
（式中、Ｒ１は、請求項１で定義された通りである）
で示される化合物。
【請求項１６】
式ＸＩＩＩ：
【化３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、請求項１で定義された通りである）
で示される化合物。
【請求項１７】
式ＸＩＶ：
【化３６】
で示される化合物。
【公表番号】特表２００８−５２３７９７（Ｐ２００８−５２３７９７Ａ）
【公表日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４６１７１（Ｐ２００７−５４６１７１）
【出願日】平成１７年１２月１４日（２００５．１２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４８００
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６４２１３
【国際公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月１４日（２００５．１２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４８００
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６４２１３
【国際公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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