医薬組成物
【課題】心房細動等の心不整脈の予防・治療に有用な医薬の提供。
【解決手段】下記一般式で表される化合物またはその製薬上許容しうる塩からなる医薬。
［式中、環Ｘはベンゼンまたはピリジンを示す。Ｒ１は置換されていてもよいアルキルを示す。Ｒ２は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基置換アルキルを示す。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ水素またはアルキルを示し、さらに、Ｒ３およびＲ５は結合して、隣接する炭素原子とともにシクロアルキル基を形成してもよい。ｍは０または１を示す。］
【解決手段】下記一般式で表される化合物またはその製薬上許容しうる塩からなる医薬。
［式中、環Ｘはベンゼンまたはピリジンを示す。Ｒ１は置換されていてもよいアルキルを示す。Ｒ２は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基置換アルキルを示す。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ水素またはアルキルを示し、さらに、Ｒ３およびＲ５は結合して、隣接する炭素原子とともにシクロアルキル基を形成してもよい。ｍは０または１を示す。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心房細動などの予防または治療に有用なＩＫｕｒ遮断作用を有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
心房細動は心房が不規則かつ高頻度に興奮することにより、心房の補助ポンプとしてのまとまった収縮や拡張がなくなる臨床において最も一般的な不整脈の一つであり、特に加齢とともに罹患率が増加する。心房細動は致死的な不整脈ではないが、心機能を悪化させ、うっ血性心不全、血栓塞栓症、心室細動などの合併症を引き起こすことも知られている。
【０００３】
これまで上市された抗不整脈剤は、心室性不整脈および心房または上室性不整脈の治療薬として開発されたものである。悪性心室性不整脈は直ちに生命を脅かすものであるため緊急治療が必要であり、心室性不整脈の薬剤治療にはクラスＩａ（プロカインアミド、キニジンなど）、クラスＩｃ（フレカイニド、プロパフェノンなど）、クラスＩＩＩ（ドフェチリド、アミオダロンなど）の薬剤が使用されている。また、これらのクラスＩおよびクラスＩＩＩの薬剤は心房細動の再発を予防することが報告されているが（非特許文献１）、致死の可能性を持つ心室性催不整脈作用を有するため、死亡率を増大させる可能性がある（非特許文献２〜４）。
【０００４】
心房細動では心臓の活動電位持続時間（ＡＰＤ）が短縮しているため、理論的には、ＡＰＤを延長させる薬剤は心房細動治療薬と成り得る。心臓のＡＰＤの延長は、内向き電流（すなわち、Ｎａ＋またはＣａ２＋電流、以下、それぞれＩＮａおよびＩＣａと呼ぶ。）を増加させることにより、または外向き再分極カリウムＫ＋電流を減少させることにより生じる。遅延整流（delayed rectifier）（ＩＫ）Ｋ＋電流は、活動電位の再分極プロセスに含まれる主な外向き電流であるが、一過性外向き電流（Ｉｔｏ）および内向き整流（ＩＫ１）Ｋ＋電流が、それぞれ再分極の初期および終末相に係わる。細胞電気生理学的研究では、ＩＫは二つの薬理学的および速度論的に異なるＫ＋電流サブタイプ、すなわちＩＫｒ（迅速活性化）およびＩＫｓ（遅延活性化）からなる（非特許文献５）。
【０００５】
クラスＩＩＩの抗不整脈剤であるドフェチリドは、ヒトの心房および心室に存在するＩＫの急速な活性化成分であるＩＫｒを遮断することによって抗不整脈作用を示す（非特許文献１）。ＩＫｒ遮断剤は、伝導そのものに影響を与えずに心房と心室の両方でＡＰＤと不応期を延長させるため、理論的には、心房細動のような不整脈の治療に有用な薬剤となる可能性を有する（非特許文献４）。しかし、この薬剤は催不整脈作用を有し、多形性心室頻拍（torsades de pointes）の発現が認められることが報告されている（非特許文献６）。
一方、アミオダロンは、クラスＩＩＩ特性を有することが報告されているが（非特許文献７、８）、複数のイオンチャネルに対する作用を有し、選択的なクラスＩＩＩ薬剤ではないため、その副作用の点から使用は厳しく制限されている（非特許文献９〜１１）。したがって、アミオダロンやドフェチリドなど現在利用できる薬剤は、致死の可能性を持つ心室性催不整脈作用などの重大な副作用を有するため、優れた効能を示し、安全性の高い薬剤が切望されている。
【０００６】
近年、ヒト心房筋細胞で、持続性外向き電流である超急速活性化遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｕｒ）が確認された。ＩＫｕｒはヒトの心室にはなく、心房に特異的に存在する。ヒト心房におけるＩＫｕｒの分子相関は、Ｋｖ１．５と名付けられたカリウムチャネルであり、Ｋｖ１．５ ｍＲＮＡ（非特許文献１２）およびタンパク質（非特許文献１３）が、ヒト心房組織で検出されている。ＩＫｕｒはその急速な活性化と、遅い不活性化により、ヒト心房における再分極に大きく貢献するものと考えられている。したがって、ＩＫｕｒ遮断作用を有する化合物は、心室再分極の遅延を来たさずに心室における不応期を延長することなく、心房における不応性を延長するため、現在のクラスＩＩＩ薬剤で見られる脱分極後の不整脈惹起性ＱＴ延長症候群等の副作用の問題を解決できると考えられる（非特許文献１４、１５）。
【０００７】
一方、リエントリー（興奮旋回）がヒトにおける上室性不整脈の原因となる顕著な機構であることが示されている（非特許文献１６）。すなわち、心房内の種々の場所で興奮旋回が無秩序に生じ、一回の刺激で何度も電気的興奮を繰り返すことにより心房細動を発生させる。したがって、心臓のＡＰＤの延長による心筋不応性の増加は、リエントリー不整脈を予防および／または停止させる。また、心臓のＡＰＤは、再分極相に関わるカリウム電流ＩＫｒ、ＩＫｓ、ＩＫｕｒと、一過性外向き電流Ｉｔｏの貢献度によって決まるため、これらの電流のいずれかに作用する遮断剤は、活動電位持続時間を延長させ、抗不整脈効果をもたらすことが期待される。
【０００８】
また、特許文献１には、ＳＧＫ−１阻害剤として有用なインダゾール誘導体が記載されているが、ＩＫｕｒ遮断作用については何ら開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】WO 2005/011681
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Circulation, 102:2665-2670
【非特許文献２】Am. J. Cardiol., 65:20B-29B, 1990
【非特許文献３】Lancet, 348:7-12, 1996
【非特許文献４】Expert Opin. Invest. Drugs, 9:2695-2704, 2000
【非特許文献５】J. Gen. Physiol. 1990, 96:195-215
【非特許文献６】Am. J. Cardiol., 72:44B-49B, 1993
【非特許文献７】Br. J. Pharmacol., 39:675-689, 1970
【非特許文献８】Br. J. Pharmacol., 39:657-667, 1970
【非特許文献９】J. Am. Coll. Cardiol., 20:1063-1065, 1992
【非特許文献１０】Circulation, 104:2118-2150, 2001
【非特許文献１１】A. Curr. Opin. Pharmacol. 2:154-159, 2002
【非特許文献１２】Basic Res. Cardiol., 97:424-433, 2002
【非特許文献１３】J. Clin. Invest., 96:282-292, 1995
【非特許文献１４】J. Med. Chem., 46:486-498, 2003
【非特許文献１５】Naunyn-Schmedieberg's Arch. Pharmacol., 366:482-287, 2002
【非特許文献１６】Nature, 415:219-226, 2002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、副作用が少ない優れたＩＫｕｒ遮断作用を有し、心房細動などの予防または治療に有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記課題を解決するために本発明者等は鋭意研究の結果、下式により表される化合物が優れたＩＫｕｒ遮断作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
１．一般式：
【化１】
［式中、環Ｘはベンゼンまたはピリジンを示す。
Ｒ１は置換されていてもよいアルキルを示す。
Ｒ２は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基置換アルキルを示す。さらに、環Ｘがピリジンの場合、Ｒ１およびＲ２は結合して、隣接する窒素原子とともに下式により表される複素環式基を形成してもよい。
【化２】
（式中、環Ａは複素環式基を示し、Ｒ１０は水素またはアルキルを示す。）
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ水素またはアルキルを示し、さらに、Ｒ３およびＲ５は結合して、隣接する炭素原子とともにシクロアルキル基を形成してもよい。
ｍは０または１を示す。］
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩からなる医薬。
【００１４】
２．Ｒ１が、（１）ハロゲン、（２）水酸基、（３）置換されていてもよいアミノ、（４）アルキルスルホニル、（５）置換されていてもよいアミノスルホニル、（６）アルコキシ、（７）シアノ、（８）複素環式基、（９）置換されていてもよいカルバモイルオキシ、（１０）置換されていてもよいカルバモイル、または（１１）複素環式基置換カルボニルオキシから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキルである前記１に記載の医薬。
【００１５】
３．Ｒ１が、（１）水酸基、（２）アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、またはアルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニルから選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ、または（３）アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイルオキシから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキルである前記１に記載の医薬。
【００１６】
４．Ｒ２が
（１）ハロゲン、（２）アルキル、（３）アルコキシ、（４）ハロアルキル、（５）置換されていてもよいアミノもしくは（６）置換されていてもよいカルバモイルから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリール、
（１）ハロゲンもしくは（２）アルキルから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリールアルキル、または
複素環式基
である前記１〜３に記載の医薬。
【００１７】
５．Ｒ２がアルキルまたはアルコキシから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリールである前記１〜３に記載の医薬。
【００１８】
６．Ｒ３およびＲ５が結合して、隣接する炭素原子とともに形成されるシクロアルキル基がシクロプロピルである前記１〜５に記載の医薬。
【００１９】
７．ｍが０である前記１〜６に記載の医薬。
【００２０】
８．Ｒ９が水素である前記１〜７に記載の医薬。
【００２１】
９．ＩＫｕｒ遮断薬である前記１〜８のいずれかに記載の医薬。
１０．心不整脈の予防または治療剤である前記１〜８のいずれかに記載の医薬。
１１．心房細動の予防または治療剤である前記１〜８のいずれかに記載の医薬。
【００２２】
以下、本明細書における各記号で表される基について説明する。なお、本明細書において使用される略号は、それぞれ以下の意味を表す。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡ：ジメチルアセタミド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
ＤＢＮ：１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＷＳＣ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ａｃ：アセチル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：ノルマルプロピル
ｉＰｒ：イソプロピル
Ｂｕ：ノルマルブチル
ｉＢｕ：イソブチル
ｔＢｕ：ターシャリーブチル
Ｂｏｃ：ターシャリーブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：カルボベンゾキシ
Ｂｎ：ベンジル
Ｐｈ：フェニル
ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル
【００２３】
「アルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルなどがあげられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。
【００２４】
「アリール」および「アリールアルキル」におけるアリールとしては、例えば、３〜１５員の単環式、二環式または三環式の芳香族炭素環式基などがあげられ、具体例としては、例えば、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスリルなどがあげられる。
【００２５】
「複素環式基」ならびに「複素環式基置換アルキル」および「複素環式基置換カルボニルオキシ」における複素環式基としては、例えば、窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１５員の単環式または二環式の不飽和複素環式基、およびその全部または一部が飽和されている複素環式基などがあげられる。
当該不飽和複素環式基およびその全部または一部が飽和されている複素環式基の具体例としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、フリル、ピラニル、オキセピニル、チエニル、チアピラニル、チエピニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサジアジニル、オキサゼピニル、オキサジアゼピニル、チアジアゾリル、チアジニル、チアジアジニル、チアゼピニル、チアジアゼピニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロアゼピニル、テトラヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ジヒドロジアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、ジヒドロオキサゼピニル、テトラヒドロオキサゼピニル、ヘキサヒドロオキサゼピニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチアピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ホモピペリジルなどがあげられる。
【００２６】
「アルコキシカルボニル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニルなどがあげられ、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあげられる。このうち、Ｃ２〜Ｃ５のアルコキシカルボニルが好ましい。
【００２７】
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。このうち、塩素、フッ素が好ましい。
【００２８】
「アルコキシ」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルコキシなどがあげられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげられる。このうち、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシが好ましい。
【００２９】
「Ｒ３とＲ５が結合して、隣接する炭素原子とともに形成されるシクロアルキル基」としては、例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルなどがあげられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがあげられる。このうち、シクロプロピルが好ましい。
【００３０】
「アルキルスルホニル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルなどがあげられ、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどがあげられる。このうち、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルが好ましい。
【００３１】
「アルカノイル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルカノイルなどがあげられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどがあげられる。このうち、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルが好ましい。
【００３２】
「ハロアルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルに１〜６個のハロゲンが置換したものなどがあげられ、具体的には、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどがあげられる。
【００３３】
Ｒ１における「置換されたアルキル」の置換基としては、例えば、
（１）水酸基、
（２）置換されていてもよいアミノ、
（３）アルキルスルホニル、
（４）アリールスルホニル、
（５）シアノ、
（６）アルコキシ、
（７）置換されていてもよい複素環式基、
（８）置換されていてもよいシクロアルキル、
（９）置換されていてもよいカルバモイル、
（１０）置換されていてもよいカルバモイルオキシ、
（１１）複素環式基置換カルボニル、
（１２）置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルオキシ、
（１３）置換されていてもよいアミノスルホニル、
（１４）アルコキシカルボニル、
（１５）ハロゲン
などがあげられ、これら同一または異なる置換基を１〜３個有していてもよい。
上記「置換されたアルキル」の置換基において、特に、（１）〜（３）、（５）、（６）、（７）、（９）、（１０）、（１２）、（１３）および（１５）が好ましい。
【００３４】
上記「置換されたアルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよいアミノ」における置換基としては、例えば、以下の（Ａ）〜（Ｍ）から選ばれる１または２個の基があげられる。
（Ａ）アルコキシで置換されていてもよいアルキル、
（Ｂ）ａ群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルカノイル、
（Ｃ）アルカノイルアミノ、
（Ｄ）ａ群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル、
（Ｅ）ｂ群から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、
（Ｆ）ｃ群から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよい複素環式基置換スルホニル、
（Ｇ）アリールカルボニル、
（Ｈ）アラルキルカルボニル、
（Ｉ）アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニル、
（Ｊ）アルキルまたはシアノで置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、
（Ｋ）複素環式基置換カルボニル、
（Ｌ）複素環式基置換オキシカルボニル、または
（Ｍ）アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル
などがあげられる。
上記「置換されていてもよいアミノ」の置換基において、特に、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｄ）〜（Ｉ）および（Ｋ）〜（Ｍ）が好ましい。
〔ａ群〕
（ａ）アルコキシ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）複素環式基、
（ｄ）アルキルスルホニル、および
（ｅ）ハロゲン
〔ｂ群〕
（ａ）アルコキシ、および
（ｂ）ハロゲン
〔ｃ群〕
（ａ）アルコキシ、
（ｂ）アルキル、および
（ｃ）ハロゲン
ａ群のうち好ましくはアルコキシまたはハロゲンがあげられ、ｂ群のうち好ましくはアルコキシがあげられる。
【００３５】
上記「置換されたアルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよい複素環式基」における置換基としては、例えば、（Ａ）オキソ、（Ｂ）アルコキシカルボニル、（Ｃ）アルカノイル、（Ｄ）アルキル、（Ｅ）アルキルスルホニルアミノ、（Ｆ）アルキルスルホニル、（Ｇ）複素環式基置換カルボニル、（Ｈ）アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニル、（Ｉ）アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイルまたは（Ｊ）ハロゲンなどがあげられ、同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００３６】
上記「置換されたアルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換基としては、例えば、（Ａ）アルコキシ、（Ｂ）水酸基または（Ｃ）アルキルなどがあげられ、同一または異なる１〜２個の基で置換されていてもよい。
【００３７】
上記「置換されたアルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよいカルバモイル」における置換基としては、例えば、同一または異なる１〜２個のアルキルなどがあげられる。
【００３８】
上記「置換されたアルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよいカルバモイルオキシ」における置換基としては、例えば、
（Ａ）複素環式基、
（Ｂ）（ａ）アルコキシ、（ｂ）水酸基、（ｃ）シアノ、（ｄ）同一または異なる１または２個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいアルキル
などがあげられる。
【００３９】
上記「置換されたアルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルオキシ」における置換基としては、例えば、（Ａ）アルコキシ、（Ｂ）アルキル、（Ｃ）アルカノイルなどがあげられる。
【００４０】
上記「置換されたアルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよいアミノスルホニル」における置換基としては、例えば、アルキルなどがあげられ、同一または異なる１〜２個の基で置換されていてもよい。
【００４１】
Ｒ２における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよい複素環式基」、「置換されていてもよいアリールアルキル」および「置換されていてもよい複素環式基置換アルキル」の置換基としては、それぞれ、例えば、
（１）置換されていてもよいアルキル、
（２）置換されていてもよいアルコキシ、
（３）ハロゲン、
（４）複素環式基、
（５）アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、
（６）水酸基、または
（７）アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル
などがあげられ、これら同一または異なる置換基を１〜３個有していてもよい。
【００４２】
上記Ｒ２の置換基のうち、「置換されていてもよいアルキル」における置換基としては、例えば、（Ａ）ハロゲン、（Ｂ）アルコキシカルボニルなどがあげられ、同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００４３】
上記Ｒ２の置換基のうち、「置換されていてもよいアルコキシ」における置換基としては、例えば、１〜３個のハロゲンなどがあげられる。
【００４４】
Ｒ２としては、置換されていてもよいアリールが好ましく、特に置換されていてもよいフェニルが好ましい。
【００４５】
Ｒ１の置換基である「複素環式基」、ならびに「複素環式基置換カルボニル」および「複素環式基置換カルボニルオキシ」における複素環式基としては、好ましくは４〜７員の単環式複素環式基があげられ、具体的には、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ホモピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロオキサゼピニル、アゼチジニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリルなどがあげられる。なかでも、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、チアゾリル、またはテトラヒドロフリルが好ましい。
【００４６】
Ｒ１の置換基である「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイルオキシ」における置換基である「複素環式基」ならびに「複素環式基置換スルホニル」および「複素環式基置換カルボニル」における複素環式基としては、好ましくは上記複素環式基があげられる。
【００４７】
Ｒ２の「複素環式基」としては、好ましくは４〜７員の単環式複素環式基または当該単環式複素環式基とベンゼン環が縮合したものなどがあげられ、具体的には、ピリジル、ピリミジル、インドリル、キノリル、２，３−ジヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルなどがあげられる。
【００４８】
Ｒ２の置換基である「複素環式基」としては、好ましくは４〜７員の単環式複素環式基があげられ、具体的には、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどがあげられる。
【００４９】
Ｒ１およびＲ２が結合して隣接する窒素原子とともに形成される複素環式基としては、下式により表される基があげられる。
【化３】
（式中、環Ａは複素環式基を示し、Ｒ１０は水素またはアルキルを示す。）
環Ａにより表される複素環式基としては、４〜７員の単環式複素環式基があげられ、具体的には、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどがあげられる。また、式（ｂ）の具体例としては、例えば下式により表される基があげられ、なかでも（ｂ３）、（ｂ５）および（ｂ８）が好ましい。
【化４】
【００５０】
本発明の有効成分化合物の製薬上許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩等があげられる。また、カルボキシ等の酸性基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩等の有機塩基塩、リジン塩等のアミノ酸塩等）もあげられる。
本発明の有効成分化合物またはその製薬上許容しうる塩には、その分子内塩、その水和物等の溶媒和物のいずれもが含まれる。
本発明の有効成分化合物（１）には不斉炭素に基づく光学異性体、ジアステレオ異性体が存在しうるが、本発明の有効成分化合物（１）は、それらいずれの異性体およびそれらの混合物をも包含する。
【００５１】
本発明の有効成分化合物（１）は、以下の方法により製造することができる。
方法１：ｍが０であり、Ｒ３およびＲ５が水素である化合物（１−ａ）は、以下の方法により調製される。
【化５】
（式中、ＲＡはアルキルを示し、Ｒ９ａは水素、アルキルまたはアミノ保護基（Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ＰＭＢなど）を示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（２−ａ）または（４）の還元反応は、溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなど）中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなど）と処理するか、または遷移金属（パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ロジウム、ルテニウム等）を用いた接触還元を行うことにより実施することができる。なお、接触還元を行う場合、水素源はギ酸、ギ酸アンモニウム、１，４−シクロヘキサジエン等であってもよい。本反応は、通常−２０〜１５０℃で、通常３０分から４８時間で進行する。
化合物（２−ａ）または（３）の加水分解反応は、溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなど）中または無溶媒で、酸（塩酸、硫酸など）の水溶液または塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）の水溶液と処理することにより、実施することができる。本反応は、通常−２０〜１００℃で、通常３０分から４８時間で進行する。
縮合反応は、以下の方法により実施することができる。
（１）化合物（５）を溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ、塩化メチレンなど）中、ハロゲン化剤（Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミドなど）およびトリフェニルホスフィンおよび塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）と処理した後、化合物（６）と縮合させることにより、化合物（１−ａ）が得られる。本反応は通常０℃から溶媒の還流温度で、通常１〜４８時間で進行する。なお、本反応は、必要に応じてマイクロ波照射下で行うこともできる。
（２）化合物（５）を必要に応じて溶媒（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなど）中、縮合剤（ＤＣＣ、ＷＳＣ、カルボニルジイミダゾール、シアノリン酸ジエチルなど）の存在下、化合物（６）と縮合させることにより、化合物（１−ａ）が得られる。本反応は通常０℃から１００℃で、通常３０分から２４時間で進行する。なお、縮合剤を用いる反応は、必要に応じてＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどの存在下で行うこともできる。
（３）化合物（５）を混合酸無水物（クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなどとの炭酸エステルなど）に変換し、当該混合酸無水物を適当な溶媒（ＴＨＦ、トルエン、ニトロベンゼンあるいはこれらの混合溶媒など）中、塩基（トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、−３０℃から溶媒の還流温度で１〜２４時間、化合物（６）と縮合させることにより、化合物（１−ａ）が得られる。
なお、化合物（３）および化合物（５）は、それぞれ、Tetrahedron Lett., 41(2000) 4363-4366に記載の方法に準じて調製することもできる。
【００５２】
方法２：ｍが０であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５がアルキルである化合物（１−ｂ）は、以下の方法により調製される。
【化６】
（式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、Ｒ５ａはアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（２−ａ）を溶媒（塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンなど）中、一価銅塩（ヨウ化第一銅、臭化第一銅、シアノ第一銅など）の存在下、Ｒ５ａ−ＬｉまたはＲ５ａ−ＭｇＨａｌと−７８℃〜室温で１〜２４時間反応させることにより、化合物（７）が得られる。なお、本反応は、必要に応じて塩化トリメチルシリルなどのルイス酸存在下で行うこともできる。
化合物（７）の加水分解反応および化合物（８）の縮合反応は、方法１と同様に実施することができる。
【００５３】
方法３：ｍが０であり、Ｒ３がアルキルである化合物（１−ｃ）は、以下の方法により調製される。
【化７】
（式中、Ｒ３ａはアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（９）を溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノールなど）中、塩基（ｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ＬＤＡ、ブチルリチウムなど）の存在下、Ｒ３ａ−Ｈａｌと−７８℃〜室温で１〜２４時間反応させることにより、化合物（１０）が得られる。
化合物（１０）の加水分解反応および化合物（１１）の縮合反応は、方法１と同様に実施することができる。
【００５４】
方法４：ｍが０であり、Ｒ３およびＲ５が結合して、隣接する炭素原子とともにシクロプロピルを形成する基である化合物（１−ｄ）は、以下の方法により調製される。
【化８】
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（１２）は、以下の方法（１）または（２）により調製される。
（１）化合物（２−ａ）を溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥなど）中、塩基（水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウムなど）の存在下、ハロゲン化トリメチルスルホキソニウムと−２０℃から室温で１〜２４時間反応させることにより、化合物（１２）が得られる。
（２）化合物（２−ａ）を溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノールなど）中、ジアゾメタンと−２０℃から室温で１〜１２時間反応させることにより、化合物（１２）が得られる。
化合物（１２）の加水分解反応および化合物（１３）の縮合反応は、方法１と同様に実施することができる。
【００５５】
方法５：ｍが１である化合物（１−ｅ）は、以下の方法により調製される。
【化９】
（式中、Ｈａｌ１、Ｈａｌ２はそれぞれハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（１４）を溶媒（ＤＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、トルエン、ベンゼンまたはこれらの混合物など）中、触媒〔テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、パラジウム（ＩＩ）アセテート、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒〕の存在下、化合物（１５）と室温から溶媒の還流温度で１時間〜３日間反応させることにより、化合物（１６）が得られる。
化合物（１６）の加水分解反応および化合物（１７）の縮合反応は、方法１と同様に実施することができる。
【００５６】
方法６：ｍが０である化合物（１−ｆ）は、以下の方法により調製することもできる。
【化１０】
（式中、各記号は前記と同義である。）
還元反応は、方法１と同様に実施することができる。
【００５７】
上記反応において用いられる化合物（２−ａ）、化合物（１４）および化合物（１８）は、ＰＣＴ／ＪＰ２００８／０６７３９３に記載の方法により製造することができる。化合物（２−ａ）、化合物（１４）および化合物（１８）は例えば、以下の方法により調製される。
方法７：
【化１１】
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（１４）は、例えば、Tetrahedron 55 (1999) 6917-6922に記載の方法に準じて調製される。すなわち、化合物（１９）を溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）中、アルカリ（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなど）または有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、氷冷下から室温で３０分〜５時間、ハロゲン（臭素、ヨウ素など）と反応させることにより、化合物（１４）が得られる。
化合物（２−ａ）は、例えば、Tetrahedron Lett. 41 (2000) 4363-4366およびJournal of the American Chemical Society, 1968, 90, 5518-5526に記載の方法に準じて調製される。すなわち、化合物（１４）と化合物（２０）とを、溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロパノールなど）中、触媒（酢酸パラジウム−トリフェニルホスフィン、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）など）および塩基（トリエチルアミン、テトラブチルアンモニウムヨーダイドなど）の存在下で反応させることにより、化合物（２−ａ）が得られる。
化合物（２−ａ）の加水分解反応および化合物（４）の縮合反応は、方法１と同様に実施することができる。
【００５８】
方法８：化合物（２−ａ）は、以下の方法によっても調製される。
【化１２】
（式中、ＲＢはアルキルまたはアリールを示し、ＲＡおよびＲＣはそれぞれアルキルを示し、Ｑは水素、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲＤ）（ＯＲＥ）または−Ｓｎ（ＲＦ）３を示し、ＲＤおよびＲＥはそれぞれアルキルを示すか、またはＲＤおよびＲＥが結合して直鎖または分枝鎖状のアルキレンを形成する基を示し、ＲＦはアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（２１）は、以下の方法（１）〜（３）により調製される。
（１）化合物（１４）を化合物（２６）と溶媒（ＤＭＥ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、トルエン、ベンゼン、水またはこれらの混合物など）中、パラジウム触媒〔テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、パラジウム（ＩＩ）アセテート等のパラジウム触媒〕の存在下、室温から溶媒の還流温度で１時間〜３日間反応させた後、酸（塩酸、硫酸など）と処理することにより、Ｒ６がメチルである化合物（２１）が得られる。
なお、Ｑが−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＲＤ）（ＯＲＥ）である化合物（２６）を用いる場合は、塩基を加えるのが好ましい。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属等の無機塩基や、トリエチルアミン等の有機塩基などを用いることができる。
Ｑが水素である化合物（２６）を用いる場合は、配位子および塩または塩基を加えるのが好ましい。配位子としては、例えば１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、メチルジフェニルホスフィン等を、塩または塩基としては、例えば硝酸銀、酢酸タリウム等の金属塩や、トリエチルアミン等の有機塩基などを用いることができる。
（２）化合物（２３）、または化合物（２３）と化合物（２４）とを常法により縮合剤（ＤＣＣ、ＷＳＣなど）などを用いて縮合させることにより得られる化合物（２５）を、溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなど）中、０〜１００℃で１〜２４時間、還元剤（水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなど）で還元することにより、Ｒ６が水素である化合物（２１）が得られる。
（３）化合物（２５）を溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなど）中、氷冷下から室温で１〜１２時間、Ｒ６ＭｇＨａｌ（式中、各記号は前記と同義である。）と反応させることにより、Ｒ６がアルキルである化合物（２１）が得られる。
化合物（２１）を溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなど）中、室温から溶媒の還流温度で１〜１２時間、化合物（２２−Ａ）と反応させることにより、化合物（２−ａ）が得られる。
また、化合物（２１）を溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなど）中、塩基（水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウムなど）の存在下、室温から溶媒の還流温度で１〜１２時間、化合物（２２−Ｂ）と反応させることにより、化合物（２−ａ）が得られる。
【００５９】
方法９：Ｒ４が水素であり、Ｒ６がアルキルである化合物（２−ｂ）は、以下の方法によって調製される。
【化１３】
（式中、Ｒ６ａはアルキルを示し、Ｈａｌ２は塩素または臭素を示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（１４）と化合物（２７）を溶媒（ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、トルエンなど）中、ヨウ化第一銅および塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、パラジウム触媒（ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムなど）と０℃〜１００℃で１〜２４時間処理することにより、化合物（２８）が得られる。
化合物（２８）を溶媒（ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンなど）中、一価銅塩（ヨウ化第一銅、臭化第一銅、シアノ第一銅など）の存在下、Ｒ６ａ−ＬｉまたはＲ６ａ−ＭｇＨａｌ２と−７８℃〜室温で１〜２４時間反応させることにより、化合物（２−ｂ）が得られる。
【００６０】
方法１０：方法７において、化合物（２０）に代えて、下記化合物（２０’）：
【化１４】
を用いることにより、化合物（２’）：
【化１５】
が調製され、この化合物（２’）を用いて上記反応を実施することもできる。
【００６１】
方法１１：Ｒ９ａが水素であり、式：
【化１６】
が式：
【化１７】
である化合物（１９−ａ）は、以下の方法により調製される。
【化１８】
化合物（３０）は、Chem. Pharm. Bull., 50(8), 1066 (2002)に記載の方法に準じて調製される。すなわち、化合物（２９）を溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）中、−７８℃から室温で１〜２４時間、還元剤（水素化ジイソブチルアルミニウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなど）で還元することにより、化合物（３０）が得られる。
化合物（１９−ａ）は、Chemical Communications 293-294 (1966)に記載の方法に準じて調製される。すなわち、化合物（３０）を必要に応じて溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）中、触媒（ｐ−トルエンスルホン酸など）の存在下、ヒドラジンまたはその水和物と、室温から加熱下で１〜４８時間反応させることにより、化合物（１９−ａ）が得られる。
【００６２】
方法１２：上記方法において、本発明の有効成分化合物、中間体化合物、原料化合物等に官能基（水酸基、アミノ、カルボキシ等）を有する場合は、Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」3rd. ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999に記載の方法に準じて、有機合成化学において通常用いる保護基で保護し、反応後、当該保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。保護基としては、同書に記載された有機合成化学において通常用いる保護基があげられ、例えば、水酸基の保護基としては、例えばテトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、４−メトキシベンジル、メトキシメチル、アセチル等があげられ、アミノの保護基としては、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンゼンスルホニル、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル等があげられ、カルボキシの保護基としては、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル等のアルキル、ベンジル等があげられる。
また、上記方法に従って本発明の有効成分化合物、中間体化合物を製造した後、官能基を常法に従って変換または修飾することもできる。具体的には以下の方法があげられる。
【００６３】
（１）アミノのアミドへの変換
アミノをアシルハライドと反応させるか、カルボキシを縮合剤存在下でアミンと反応させることにより、対応するアミドに変換することができる。
（２）カルボキシまたはそのエステルのカルバモイルへの変換
カルボキシまたはその塩をアシルハライドに変換した後アミンと反応させるか、カルボキシまたはその塩に縮合剤の存在下でアミンを反応させるか、あるいはそのエステルにアミンを反応させることにより、対応するカルバモイルに変換することができる。
（３）エステルの加水分解
エステルを水酸化アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）または酸（塩酸、硫酸等）で加水分解する、あるいは金属触媒を用いて水素添加することにより、対応するカルボキシまたはその塩に変換することができる。
（４）Ｎ−アルキル化、Ｎ−フェニル化、Ｎ−ベンジル化
アミノをアルキルハライド、フェニルハライドまたはベンジルハライドと反応させることにより、対応するモノもしくはジアルキル置換アミノ、フェニル置換アミノまたはベンジル置換アミノに変換することができる。また、アミノを還元的アミノ化反応に付することにより、対応するモノもしくはジアルキル置換アミノ、またはベンジル置換アミノに変換することができる。
（５）Ｎ−スルホニル化
アミノをアルキルスルホニルハライドまたはフェニルスルホニルハライドと反応させることにより、対応するアルキルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノに変換することができる。
（６）アミノのウレイドへの変換
アミノをアルキルイソシアネートと反応させるか、あるいはアミノをカルバモイルハライドと反応させることにより、アルキルウレイドに変換することができる。また、アミノをイソシアネート、あるいはカルバモイルハライド、あるいはカルバメートにした後、アミンと反応させることにより、ウレイドに変換することもできる。
（７）アミノのカルバメートへの変換
アミノをハロ炭酸アルキル（クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなど）と反応させるか、あるいはアミノをイソシアネートにした後、アルコールと反応させることにより、カルバメートに変換することができる。
（８）アミノの３−アミノプロピオニル、２−アミノエチルスルホニルへの変換
アミノを２，３−不飽和カルボニル化合物あるいはビニルスルホニル化合物とマイケル反応に付すことにより、対応する３−アミノプロピオニルあるいは２−アミノエチルスルホニルに変換することができる。
（９）カルバモイルのベンジルアミンへの変換
カルバモイルを還元剤（水素化アルミニウムリチウムなど）と反応させることにより、対応するベンジルアミンに変換することができる。
（１０）水酸基のカルバモイルオキシへの変換
水酸基をＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートと処理することにより、対応するカルバモイルオキシに変換することができる。
（１１）芳香族ニトロの芳香族アミンへの変換
芳香族ニトロを、常法により、還元剤〔例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属還元試薬、金属（鉄、亜鉛、スズ、塩化スズ（ＩＩ）、チタン、三塩化チタン等）による還元、遷移金属（パラジウム−炭素、白金、ラネーニッケル等）を用いた接触還元〕と処理することにより、芳香族アミンへ変換することができる。なお、接触還元を行う場合、水素源としてギ酸アンモニウム、ヒドラジン等を使用することもできる。
【００６４】
また、上記の製造において、製造される本発明の有効成分化合物および各中間体は、通常の方法、例えばクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン等の芳香族溶媒、アセトン等のケトン溶媒、ヘキサン等の炭化水素溶媒、水等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、本発明の有効成分化合物は常法に従って製薬上許容しうる塩にすることができ、その後再結晶等を行うこともできる。
【発明の効果】
【００６５】
本発明の有効成分化合物またはその製薬上許容しうる塩は、ＩＫｕｒ遮断作用を有し、哺乳動物の心不整脈、例えば、心房細動、心房粗動、心房不整脈、上室性頻拍症等の予防または治療に有用である。また、本発明の有効成分化合物またはその製薬上許容しうる塩は、血栓塞栓症（卒中など）、心不全（うっ血心不全など）の予防にも有用である。
【００６６】
本発明の有効成分化合物またはその製薬上許容しうる塩は、治療上有効量の当該化合物またはその製薬上許容しうる塩および製薬上許容される担体からなる医薬組成物に製剤化することができる。製薬上許容される担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。
本発明の有効成分化合物またはその製薬上許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口投与用の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤などが挙げられる。非経口投与用の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
本発明の有効成分化合物またはその製薬上許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、１日当り約０．００３〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
以下に、実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００６８】
実施例１−１
【化１９】
化合物１（１５０ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（２２８ｍｇ）のＴＨＦ（９ｍｌ）溶液に、氷冷下、Ｎ−クロロスクシンイミド（１２６ｍｇ）を加え、２５分間撹拌した。化合物２（２３７ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加え、室温にて３日間撹拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９８：２）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（１０５ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 340 [M+H]+
実施例１−２〜１−２２
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例１−２〜１−２２の化合物を得た。
【００６９】
実施例１−２３
【化２０】
化合物１（２００ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に懸濁し、氷冷撹拌下トリエチルアミン（２２０μｌ）、化合物２（３９３μｌ）およびシアノホスホン酸ジエチル（２３９μｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出層を飽和重曹水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９８：２〜９２：８ グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物３（３４ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 310 [M+H]+
【００７０】
実施例１−２４
【化２１】
化合物１（１３０ｍｇ）とＨＯＢｔ（１２０ｍｇ）のＤＭＦ（３．４ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、化合物２（１１１μｌ）およびＷＳＣ（１７０ｍｇ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９９：１〜９４：６ グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物３（７５ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 280 [M+H]+
【００７１】
実施例２−１
【化２２】
化合物１（５０.０ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、室温にてトリフェニルホスフィン（１２３.５ｍｇ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（５９.４ｍｇ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）を加え、２分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（８３μｌ）、化合物２（７０.８ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加え、２日間加熱還流した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルを加えた後、水にて洗浄した。有機層を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９０：１０ グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物３（８３.４ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 382 [M+H]+
実施例２−２〜２−２５
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例２−２〜２−２５の化合物を得た。
【００７２】
実施例２−２６
【化２３】
化合物１（４０ｍｇ）を塩化メチレン（６ｍｌ）に懸濁し、ＤＭＦ（１５μｌ）およびオキザリルクロリド（５７μｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を冷却した後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（６ｍｌ）に懸濁し、化合物２（１３１ｍｇ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣にＴＨＦ（５ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）および１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２１０μｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９５：５ グラジエント）にて精製した後、得られた固体を酢酸エチル−ｎ−へキサン混合溶媒にてトリチュレーションすることにより、無色粉末として化合物３（５５．５ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 382 [M+H]+
実施例２−２７〜２−３８
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例２−２７〜２−３８の化合物を得た。
【００７３】
実施例３−１
【化２４】
化合物１（４０ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（５７ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３２ｍｇ）を加え、室温にて１分間撹拌後、化合物２（４５ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（６９μｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物にトリフェニルホスフィン（２６ｍｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（１３ｍｇ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物にトリフェニルホスフィン（２６ｍｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（１３ｍｇ）を加え、室温にて１９時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９５：５ グラジエント）にて精製することにより、黄色アモルファス粉末として化合物３（５７．４ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 393 [M+H]+
実施例３−２
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例３−２の化合物を得た。
【００７４】
実施例４−１
【化２５】
化合物１（５０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１１０ｍｇ）のＴＨＦ（１１ｍｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（４９ｍｇ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）を加え、室温にて５分間撹拌後、化合物２（３７ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（６２μｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物にトリフェニルホスフィン（３２ｍｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（１６ｍｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９７：３〜９４：６ グラジエント）にて精製することにより、無色アモルファス粉末として化合物３（４１．７ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 323 [M+H]+
実施例４−２〜４−８
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例４−２〜４−８の化合物を得た。
【００７５】
実施例５−１
【化２６】
化合物１（３０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（６１ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２９ｍｇ）を加え、室温にて５分間撹拌後、化合物２（７２ｍｇ）を加えた。反応混合物にマイクロ波を照射し、１５０℃にて８時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９５：５ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（２９．３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 329/331 [M+H]+
実施例５−２〜５−７
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例５−２〜５−７の化合物を得た。
【００７６】
実施例５−８
【化２７】
（１）化合物１（１００ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１１３ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（５３ｍｇ）を加え、室温にて１５分間撹拌後、化合物２（７０ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（９３ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９５：５ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（１２２ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 516 [M+H]+
（２）化合物３（１２０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）に懸濁し、３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール−エタノール（３：１）混合溶媒を加え、不溶物を濾別し、メタノール−エタノール（３：１）混合溶媒で洗浄した。濾洗液を減圧濃縮後に得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９５：５ グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物４（９２ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 396[M+H]+
実施例５−９
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例５−９の化合物を得た。
【００７７】
実施例６−１
【化２８】
化合物１（９０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１７２ｍｇ）のＴＨＦ（１１ｍｌ）溶液に、室温にてＮ−クロロスクシンイミド（８２ｍｇ）、化合物２（１８２μｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）を加えた。反応混合物にマイクロ波を照射し、１３０℃にて１０時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９９：１〜９８：２ グラジエント）にて精製後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 酢酸エチル−メタノール ９９：１〜９８：２ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（５４ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 323 [M+H]+
実施例６−２〜６−５
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例６−２〜６−５の化合物を得た。
【００７８】
実施例７−１
【化２９】
化合物１（５０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１１５ｍｇ）のＴＨＦ（５．５ｍｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（５５ｍｇ）とＴＨＦ（０．５ｍｌ）を加え、室温にて２分間撹拌後、化合物２（４３ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（７７μｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチルで希釈し、水、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９８：２〜９１：９ グラジエント）にて精製することにより、紫色油状物として化合物３（６７ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 325 [M+H]+
実施例７−２
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例７−２の化合物を得た。
【００７９】
実施例８−１
【化３０】
化合物１（４０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（７６ｍｇ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）溶液に、室温にてＮ−クロロスクシンイミド（３６ｍｇ）を加え、化合物２（４２ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（４４ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物にマイクロ波を照射し、１５０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９５：５ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（３０．４ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 410 [M+H]+
【００８０】
実施例９−１
【化３１】
化合物１（６０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１２９ｍｇ）のＴＨＦ（７ｍｌ）溶液に、室温撹拌下、Ｎ−クロロスクシンイミド（６２ｍｇ）およびＴＨＦ（０.５ｍｌ）を加え、２分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（８９μｌ）と化合物２（７９ｍｇ）のＴＨＦ（０.５ｍｌ）溶液を加え、２日間加熱還流した。反応混合物を放冷後、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ-水酸化ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９８：２〜９１：９ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（９３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 424 [M+H]+
実施例９−２〜９−２７
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例９−２〜９−２７の化合物を得た。
【００８１】
実施例９−２８
【化３２】
化合物１（８０ｍｇ）を塩化メチレン（１２ｍｌ）に懸濁し、ＤＭＦ（９μｌ）およびオキザリルクロリド（９４μｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を冷却した後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（１８ｍｌ）に懸濁し、化合物２（１８０μｌ）を加え、室温にて９０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、分液した後、有機層の溶媒を減圧留去した。残渣にＴＨＦ（５ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）および１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５５０μｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−酢酸エチル ５０：５０〜０：１００ グラジエント）にて精製した後、得られた固体を酢酸エチル−ｎ−へキサン混合溶媒にてトリチュレーションすることにより、無色粉末として化合物３（４７ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 343/345 [M+H]+
実施例９−２９
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例９−２９の化合物を得た。
【００８２】
実施例９−３０
【化３３】
化合物１（６０ｍｇ）、化合物２（５６ｍｇ）およびＨＯＢｔ（４８ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に、ＷＳＣ（７９ｍｇ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−酢酸エチル ６７：３３〜０：１００ グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物３（７９ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 371/373 [M+H]+
実施例９−３１〜９−３３
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例９−３１〜９−３３の化合物を得た。
【００８３】
実施例１０−１
【化３４】
化合物１（１０３ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温撹拌下トリフェニルホスフィン（２３６ｍｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（１１４ｍｇ）を加え、５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１８２ｍｇ）と化合物２（７９ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加え、１６時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈し、水、５％−水酸化ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９５：５ グラジエント）にて精製後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 酢酸エチル−メタノール １００：０〜９５：５ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（１４７ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 309 [M+H]+
実施例１０−２〜１０−５
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例１０−２〜１０−５の化合物を得た。
【００８４】
実施例１１−１
【化３５】
化合物１（１.００ｇ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に、室温撹拌下、トリフェニルホスフィン（１.７８ｇ）およびＮ−クロロスクシンイミド（０.８４ｇ）を加え、２分間撹拌した。化合物２（３.６７ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を加え、１６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷後、トリフェニルホスフィン（０.５５ｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（０.２８ｇ）を加え、５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷後、トリフェニルホスフィン（０.５５ｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（０.２８ｇ）を加え、５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し、水にて洗浄した。有機層を飽和重曹水、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９０：１０ グラジエント）にて精製することにより、無色アモルファス粉末として化合物３（１.９０ｇ）を得た。
MS (APCI) 454 [M+H]+
【００８５】
実施例１１−２
【化３６】
（１）化合物１（１.９９ｇ）をクロロホルム（３０ｍｌ）とメタノール（１５ｍｌ）に溶解後、４Ｎ−塩酸−酢酸エチル溶液（８.２ｍｌ）を滴下し、室温にて１７時間撹拌した。反応混合物に４Ｎ−塩酸−酢酸エチル溶液（２.７ｍｌ）を加え、室温にて９時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルにてトリチュレーションすることにより、淡黄色固体として化合物２（１.７５ｇ）を得た。
MS (APCI) 354 [M+H]+
（２）化合物２（５０ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷撹拌下トリエチルアミン（４９μｌ）を加え、５分間撹拌した。クロロぎ酸メチル（９.５μｌ）を加え、氷冷下３０分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９０：１０ グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（４３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 412 [M+H]+
【００８６】
実施例１１−３
【化３７】
（１）化合物１（７４０ｍｇ）とＮ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（３６６ｍｇ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）とクロロホルム（５０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（２.５６ｇ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え撹拌後、不溶物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾洗液の溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 酢酸エチル−ｎ−へキサン １：２）にて精製することにより、無色固体として化合物２（５９５ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 248[M+MeOH+H]+
（２）化合物３（５０ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷撹拌下トリエチルアミン（４９μｌ）を加え、５分間撹拌した。化合物２（２６．５ｍｇ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液を加え、氷冷下２時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−酢酸エチル ９５：５〜４０：６０ グラジエント）にて精製した後、得られた固体を酢酸エチル−ｎ−へキサン混合溶媒にてトリチュレーションすることにより、無色粉末として化合物４（３１．６ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 454 [M+H]+
【００８７】
実施例１１−４
【化３８】
化合物１（５０ｍｇ）をクロロホルム（２ｍｌ）に懸濁し、氷冷撹拌下トリエチルアミン（５７μｌ）を加え、５分間撹拌した。化合物２（１３．１ｍｇ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液を加え、氷冷下３０分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９９：１〜８８：１２ グラジエント）にて精製した後、得られた固体を酢酸エチル−ｎ−へキサン混合溶媒にてトリチュレーションすることにより、無色粉末として化合物３（４７ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 424 [M+H]+
【００８８】
実施例１１−５
【化３９】
化合物１（４３ｍｇ）、化合物２（１２．３ｍｇ）およびＨＯＢｔ（１６．４ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁した。トリエチルアミン（３１μｌ）、クロロホルム（０．５ｍｌ）およびＷＳＣ（２９ｍｇ）を加え、室温にて7時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加えて分液後、有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９０：１０ グラジエント）にて精製した後、得られた固体を酢酸エチル−ｎ−へキサン混合溶媒にてトリチュレーションすることにより、無色粉末として化合物３（３３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 452 [M+H]+
【００８９】
実施例１１−６
【化４０】
化合物１（６０ｍｇ）をクロロホルム（６ｍｌ）に懸濁し、氷冷撹拌下トリエチルアミン（７８μｌ）を加え、５分間撹拌した。化合物２（１９．４μｌ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムと炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９９：１〜９４：６ グラジエント）にて精製することにより、無色アモルファス粉末として化合物３（４４ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 465 [M+H]+
【００９０】
実施例１１−７
【化４１】
化合物１（５０ｍｇ）をクロロホルム（２ｍｌ）に懸濁し、氷冷撹拌下トリエチルアミン（５７μｌ）を加え、５分間撹拌した。化合物２（１５．８ｍｇ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液を加え、氷冷下３時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９９：１〜８８：１２ グラジエント）にて精製した後、得られた固体を酢酸エチル−ｎ−へキサン混合溶媒にてトリチュレーションすることにより、無色粉末として化合物３（３３．７ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 446 [M+H]+
【００９１】
実施例１１−８
【化４２】
化合物１（５０ｍｇ）をクロロホルム（２ｍｌ）に懸濁し、室温にてトリエチルアミン（５７μｌ）を加え、５分間撹拌した。化合物２（１７．９ｍｇ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液を加え、５０℃で２４時間撹拌し、さらに９時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９７：３〜８８：１２ グラジエント）にて精製することにより、無色アモルファス粉末として化合物３（４３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 461 [M+H]+
実施例１１−９〜１１−２９および１２−１〜１２−２２
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例１１−９〜１１−２９および１２−１〜１２−２２の化合物を得た。
【００９２】
実施例１３−１
【化４３】
（１）化合物１（３００ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、室温にてトリフェニルホスフィン（５７６ｍｇ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２７３ｍｇ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）を加え、２分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（４３８μｌ）と化合物２（３１３ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加え、６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルを加えた後、水にて洗浄した。有機層を２Ｎ-水酸化ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９９：１〜９３：７ グラジエント）にて精製することにより、無色アモルファス粉末として化合物３（３９２ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 355 [M+H]+
（２）化合物３（７０ｍｇ）にアセトニトリル（２．５ｍｌ）とＴＨＦ（２．５ｍｌ）を加え、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（１５２ｍｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（２．４ｍｇ）を加え、室温にて２３時間撹拌した。２Ｎ−ジメチルアミン−ＴＨＦ溶液（５９５μｌ）を加え、室温にて２日間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧留去した後、５％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（４ｍｌ）とＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、２Ｎ-水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧留去した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９９：１〜９５：５ グラジエント）により精製することにより、無色粉末として化合物４（７０ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 426[M+H]+
【００９３】
実施例１４−１
【化４４】
（１）化合物１（２５０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、室温にてトリフェニルホスフィン（５１４ｍｇ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２４５ｍｇ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）を加え、２分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３６５μｌ）と化合物２（３０２ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加え、６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルを加えた後、水にて洗浄した。有機層を飽和重曹水、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９７：３ グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物３（３２３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 383 [M+H]+
（２）化合物３（２８５ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）、ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．４９ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１８時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出した。抽出層を合わせて、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、無色アモルファス粉末として化合物４（２２３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 369 [M+H]+
（３）化合物４（５０ｍｇ）およびＨＯＢｔ（２４ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、ＷＳＣ（３４ｍｇ）およびｎ−ブチルアミン（２５ｍｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９９：１〜９０：１０ グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物５（４９ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 424 [M+H]+
【００９４】
実施例１５−１
【化４５】
（１）化合物１（２００ｍｇ）のＴＨＦ（２８ｍｌ）溶液に、室温にてトリフェニルホスフィン（４９４ｍｇ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２３８ｍｇ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）を加え、２分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３３２μｌ）と化合物２（２２４ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を加え、７時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルを加えた後、水にて洗浄した。有機層を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９８：２〜９３：７ グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物３（２８３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 339 [M+H]+
（２）化合物３（２８０ｍｇ）のメタノール（４．３ｍｌ）、ＴＨＦ（４．３ｍｌ）溶液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（４．３ｍｌ）を加えた。室温にて４時間撹拌した後、２Ｎ−塩酸（４．３ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた固体をメタノール−イソプロピルエーテル混合溶媒にてトリチュレーションすることにより、無色粉末として化合物４（２２５ｍｇ）を得た。
MS (ESI) 323[M-H]-
（３）化合物４（４０ｍｇ）のＤＭＦ（１．２ｍｌ）、ＴＨＦ（４．３ｍｌ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト（７０ｍｇ）、ＷＳＣ（３５ｍｇ）および２Ｎ−メチルアミン−ＴＨＦ溶液（６１７μｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９９：１〜９０：１０ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物５（１６ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 338 [M+H]+
【００９５】
実施例１６−１
【化４６】
（１）化合物１（５７．３ｍｇ）および化合物２（９５．９ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、室温にてＨＯＢｔ（３７．７ｍｇ）およびＷＳＣ（６９．６ｍｇ）を加え、３日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜８５：１５ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（１１０．６ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 452 [M+H]+
（２）化合物３（１２５ｍｇ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液に、室温にて４Ｎ−塩酸−酢酸エチル溶液（１ｍｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応混合物中の析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体に酢酸エチルと１５％アンモニア水を加え、分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、無色油状物として化合物４（９４ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 338 [M+H]+
（３）化合物４（３９．５ｍｇ）のクロロホルム（１．５ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、トリエチルアミン（３４ｍｇ）およびメタンスルホニルクロリド（９μｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜８５：１５ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物５（３９．１ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 416 [M+H]+
【００９６】
参考例１
【化４７】
（１）Chemical Communications 293-294(1966)に記載の方法に準じ、化合物１（２０．０ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１５．６ｇ）の混合物に氷冷撹拌下、ヒドラジン１水和物（２６．６ｍｌ）をゆっくり加えた。混合物を１３０℃にて２１時間加熱撹拌した。反応混合物を放冷した後、２５％炭酸カリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル ２：１〜１：１）にて精製した。得られた固体を ヘキサン−酢酸エチル（１：１）にてトリチユレーションすることにより、無色粉末性結晶として化合物２（１２．２７ｇ）を得た。
MS (APCI) 120 [M+H]+
（２）化合物２（１２．２ｇ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、水酸化カリウム（２６．８６ｇ）を加え、次いでヨウ素（５２．２４ｇ）を少量ずつ加え、ゆっくり室温まで昇温し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）中に注ぎ、析出した結晶を濾取し、水洗後、乾燥することにより、淡黄色結晶として化合物３（２１．０７ｇ）を得た。
MS (APCI) 246[M+H]+
（３）６０％水素化ナトリウム（１０．８ｇ）を無水ヘキサンにて洗浄し、ＤＭＦ（３５０ｍｌ）に懸濁した。氷冷撹拌下、化合物３（５５．１１ｇ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液を約２時間かけて滴下し、氷冷下、１時間撹拌した。混合物にｐ−メトキシベンジルクロリド（３６．６ｍｌ）を加え、その後室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応混合物を氷水（３．５Ｌ）中に注ぎ、析出した結晶を濾取し、水洗後、乾燥した。得られた固体をクロロホルム−イソプロピルエーテル（２：１）にてトリチユレーションし、淡赤色結晶として化合物４（３５．０ｇ）を得た。
さらに、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム−酢酸エチル １００：１）にて精製し、淡赤色結晶として化合物４（２９．０ｇ）を得た。
MS (APCI) 366[M+H]+
（４）化合物４（２４．７ｇ）のジオキサン（４３０ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３．５５ｇ）、酢酸パラジウム（１．５２ｇ）およびトリエチルアミン（１２３ｍｌ）を加えた。アルゴン置換後、アクリル酸エチル（７４ｍｌ）を加え、１００℃にて４時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル ４：１〜３：１）にて精製し、得られた固体をイソプロピルエーテルにてトリチユレーションし、乾燥することにより、無色結晶として化合物５（２０．８３８ｇ）を得た。
MS (APCI) 338[M+H]+
（５）化合物５（１９．２ｇ）のＴＨＦ−エタノール（８０ｍｌ−１６０ｍｌ）溶液に氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４０ｍｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に２Ｎ塩酸（１４０ｍｌ）を加え、さらに水を加えた。析出した結晶をろ取し、水洗後、乾燥し、無色結晶として化合物６（１６．９ｇ）を得た。さらに、ろ液を酢酸エチル−ＴＨＦ混液にて抽出し、抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルにてトリチユレーションし、無色結晶として化合物６（０．５２ｇ）を得た。先に得られた結晶と合わせて、化合物６（１７．４２ｇ）を得た。
MS (ESI) 308[M-H]-
（６）化合物６（５２２．９ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に懸濁し、加熱還流した。１６時間後、反応混合物を減圧濃縮し、メタノール−酢酸エチルにてトリチユレーションすることにより、淡黄色結晶として化合物７（０．３０３ｇ）を得た。
MS (APCI) 190[M+H]+
（７）化合物５（４５．７ｇ）をトリフルオロ酢酸（３００ｍｌ）に懸濁し、３．５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（１００ｍｌ）および１０％炭酸カリウム水溶液を加えて撹拌した。析出した結晶をろ取し、水、イソプロピルエーテルおよび酢酸エチルにて洗浄し乾燥することにより、無色結晶として化合物８（２８．１２ｇ）を得た。
MS (APCI) 218[M+H]+
（８）化合物８（３３．２２ｇ）のＴＨＦ−エタノール（２００ｍｌ−２００ｍｌ）溶液に氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３３８ｍｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、氷冷撹拌下、２Ｎ塩酸（３４０ｍｌ）を加えてｐＨ３とした。析出した結晶をろ取し、水洗後、乾燥し、クロロホルムにてトリチユレーションすることにより、無色結晶として化合物７（２６．６３ｇ）を得た。
MS (APCI) 190[M+H]+
（９）化合物７（１０．００ｇ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）とメタノール（５００ｍｌ）に溶解し、含水１０％パラジウム炭素（５．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、３時間室温にて激しく撹拌した。パラジウム炭素をセライト濾過により除き、ＴＨＦ−メタノール（１：１）混合溶媒で洗浄した。濾洗液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣を、ジイソプロピルエーテルにてトリチュレーションすることにより、無色粉末として化合物９（９．１５ｇ）を得た。
MS (APCI) 192 [M+H]+
【００９７】
参考例２
【化４８】
（１）６０％水素化ナトリウム（０．３８ｇ）のＤＭＳＯ（３０ｍｌ）懸濁液に、室温にてヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２．１３ｇ）を少しずつ加え、９０分間撹拌した。化合物１（１．００ｇ）のＤＭＳＯ（２５ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−酢酸エチル ９９：１〜９０：１０ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物２（２０３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 231 [M+H]+
（２）化合物２（２００ｍｇ）のエタノール（２．２ｍｌ）溶液に室温にて２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．２ｍｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、氷冷撹拌下、２Ｎ−塩酸（２．２ｍｌ）を加えてｐＨ４とした。析出した結晶を濾取し、水洗後、乾燥することにより、無色粉末として化合物３（１５９ｍｇ）を得た。
MS (ESI) 201[M-H]-
【００９８】
参考例３
【化４９】
（１）６０％水素化ナトリウム（０．３６ｇ）のＤＭＳＯ（３０ｍｌ）懸濁液に、室温にてヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２．００ｇ）を少しずつ加え、２時間撹拌した。化合物１（１．００ｇ）のＤＭＳＯ（２５ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−へキサン−酢酸エチル ７０：３０〜４０：６０ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物２（７９３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 352 [M+H]+
（２）化合物２（７８４ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（９ｍｌ）に懸濁し、１４時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣にメタノールを加え、撹拌後、不溶物を濾過により除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルにてトリチュレーションすることにより、無色粉末として化合物３（４３７ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 232[M+H]+
（３）化合物３（４２５ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に室温にて２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（４．６ｍｌ）を加え、１５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、室温にて撹拌下、水（４．６ｍｌ）および２Ｎ−塩酸（４．６ｍｌ）を加えてｐＨ３とした。析出した結晶を濾取し、水洗後、乾燥することにより、無色粉末として化合物４（３６５ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 204[M+H]+
【００９９】
参考例４
【化５０】
（１）化合物１（４０．００ｇ）のジオキサン（３５０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、トリフェニルホスフィン（５．７５ｇ）、酢酸パラジウム（２．４６ｇ）およびトリエチルアミン（４６ｍｌ）を加えた。メタクリル酸メチル（１１０ｇ）を加え、３日間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルと水を加え、不溶物をセライト濾過により除き、酢酸エチルで洗浄した。濾洗液を分液し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ９０：１０〜６５：３５）にて精製することにより、淡赤色粉末として化合物２（２０．９６ｇ）を得た。
MS (APCI) 338[M+H]+
（２）化合物２（２０．９６ｇ）をＴＨＦ（１２０ｍｌ）とメタノール（６０ｍｌ）に溶解し、無水１０％パラジウム炭素（５．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、１８時間室温にて激しく撹拌した。パラジウム炭素をセライト濾過により除き、ＴＨＦ−メタノール（２：１）混合溶媒で洗浄した。濾洗液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ７０：３０）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（１４．６９ｇ）を得た。
MS (APCI) 340 [M+H]+
（３）化合物３（４．５０ｇ）にトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ９５：５〜５０：５０ グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物４（３．２６ｇ）を得た。
MS (APCI) 220 [M+H]+
（４）化合物４（３．２６ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、１０％クエン酸水溶液を加えてｐＨ３とした。有機溶媒を減圧濃縮後、析出物を濾取し、水洗した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９０：１０ グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物５（２．０５ｇ）を得た。
MS (APCI) 206 [M+H]+
【０１００】
参考例５
【化５１】
（１）化合物１（９．００ｇ）およびヨウ化メチル（３．４９ｍｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、−７８℃にてｔ−ブトキシカリウム（３．２７ｇ）を加えた。３時間撹拌しながら室温まで昇温し、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水に注いだ後、有機溶媒を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ３：１）にて精製することにより、無色油状物として化合物２（６．４４ｇ）を得た。
MS (APCI) 354[M+H]+
（２）化合物２（６．４３ｇ）にトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ９０：１０〜５０：５０ グラジエント）にて精製することにより、淡黄色粉末として化合物３（３．６１ｇ）を得た。
MS (APCI) 234 [M+H]+
（３）化合物３（３．６０ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、１０％クエン酸水溶液を加えてｐＨ３とした。析出物を濾取し、水洗、乾燥することにより、無色粉末として化合物４（２．６９ｇ）を得た。
MS (APCI) 220 [M+H]+
【０１０１】
参考例６
【化５２】
（１）化合物１（５００ｍｇ）と１−エトキシビニルトリブトキシスズ（６６３ｍｇ）をジオキサン（５ｍｌ）に懸濁した。混合物にアルゴン雰囲気下、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（４９ｍｇ）を加え、２１時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルを加え、さらに１０％フッ化カリウム水溶液を加えて、室温にて１時間撹拌した。不溶物をセライト濾過により除き、ろ液に水を加え、分液した。有機層に１Ｎ塩酸を加え、室温にて激しく撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、有機層を分液し、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル ９：１〜２：１）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物２（３２１．６ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 282[M+H]+
（２）ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル（１１．９５ｇ）のジオキサン（４０ｍｌ）溶液を、室温撹拌下、６０％水素化ナトリウム（２．１３ｇ）のジオキサン（４０ｍｌ）懸濁液中に１５分かけて滴下した。混合物を室温にて１時間撹拌し、化合物２（５．００ｇ）を加え、５５〜５８℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）にて精製した。得られたフラクション（９．４１ｇ）をジオキサン（３０ｍｌ）に溶解し、室温にて６０％水素化ナトリウム（１．０７ｇ）を加え、エタノール（１．５６ｍｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を４５〜５５℃にて加熱撹拌し、冷却後、水（４０ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン−酢酸エチル グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（４．８６ｇ）を得た。
MS (APCI) 352[M+H]+
（３）化合物３（４．８６ｇ）をトリフルオロ酢酸（４８．６ｍｌ）に懸濁し、加熱還流した。４時間後、冷却した後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−酢酸エチル グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物４（３．３６ｇ）を得た。
MS (APCI) 232[M+H]+
（４）化合物４（３．３６ｇ）をＴＨＦ−エタノール（３４ｍｌ−３４ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３４．６ｍｌ）を加え、５０℃にて加熱撹拌した。８時間後、反応液を室温まで冷却した。溶媒を減圧留去し、２Ｎ塩酸（３４．５ｍｌ）を加え、ゆっくり冷却した。析出した無色結晶をろ取し、乾燥することにより、無色粉末として化合物５（２．０５ｇ）を得た。
MS (APCI) 204[M+H]+
（５）化合物５（３００ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）、メタノール（１５ｍｌ）に溶解し、含水１０％パラジウム炭素（１５６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、２２時間室温にて激しく撹拌した。パラジウム炭素をセライト濾過により除き、ＴＨＦで洗浄した。濾洗液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ８６：１４）にて精製することにより、無色固体として化合物６（３０３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 206 [M+H]+
【０１０２】
参考例７
【化５３】
（１）化合物１（２.００ｇ）とヨウ化銅（Ｉ）（１０５ｍｇ）と炭酸水素ナトリウム（９５３ｍｇ）とプロピオール酸メチル（１.８４ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に懸濁した。混合物にアルゴン雰囲気下、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（３８４ｍｇ）を加え、６０℃にて６時間加熱撹拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルを加えた後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル ２０：１〜３：１）にて精製することにより、淡黄色粉末として化合物２（１.０９ｇ）を得た。
MS (APCI) 322[M+H]+
（２）ヨウ化銅（Ｉ）（１.９４ｇ）をジエチルエーテル（２０ｍｌ）に懸濁した。０℃にて撹拌下、エチルリチウムの０．５Ｍベンゼン−シクロへキサン溶液（４１ｍｌ）を３０分かけて滴下した。−７８℃にて撹拌下、化合物２（１.０９ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を２０分かけて滴下した。混合物を−７８℃にて３０分撹拌した後、水（２ｍｌ）を加え、室温まで昇温した。不溶物をセライト濾過により除き、酢酸エチルにて洗浄した。濾洗液にクエン酸水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル ２０：１〜７：３）にて精製することにより、赤色油状物として化合物３（１．１５ｇ）を得た。
MS (APCI) 352[M+H]+
（３）化合物３（８６５ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）に溶解し、無水１０％パラジウム炭素（１．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、２０時間室温にて激しく撹拌した。パラジウム炭素をセライト濾過により除き、ＴＨＦ−メタノール混合溶媒で洗浄した。濾洗液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣にクロロホルム（５ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９５：５ グラジエント）にて精製することにより、褐色粉末として化合物４（１７３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 220 [M+H]+
【０１０３】
参考例８
【化５４】
（１）ヨウ化銅（Ｉ）（１５．８ｇ）をジエチルエーテル（８０ｍｌ）に懸濁した。アルゴン雰囲気下、０℃にて撹拌しながら、１．０４Ｍ−メチルリチウム−ジエチルエーテル溶液（１６０ｍｌ）を６０分かけて滴下した。混合物を０℃にて５分撹拌した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣に塩化メチレン（１００ｍｌ）を加え、氷冷下５分間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣に塩化メチレン（５３０ｍｌ）を加えた後、アルゴン雰囲気下、−７８℃にて撹拌しながら、塩化トリメチルシリル（１０．６ｍｌ）を加え、化合物１（９．７５ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下した。反応混合物を撹拌しながら３時間かけて０℃まで昇温した後、２８％アンモニア水−飽和塩化アンモニウム水溶液−水の１：１：１混合溶液に注いだ。クロロホルムを加えて、分液した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−酢酸エチル ９７：３）にて精製することにより、黄色油状物として化合物２（７．５５ｇ）を得た。
MS (APCI) 368[M+H]+
（２）化合物２（７．１６ｇ）にトリフルオロ酢酸（７２ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルムと飽和重曹水を加え、分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−酢酸エチル ８０：２０〜３０：７０ グラジエント）にて精製することにより、淡黄色油状物として化合物３（４．４５ｇ）を得た。
MS (APCI) 248 [M+H]+
（３）化合物３（４．４５ｇ）のエタノール（９０ｍｌ）溶液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（９０ｍｌ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。氷冷下、クロロホルムを加え、撹拌しながら２Ｎ−塩酸を加えてｐＨ３〜４とした。混合物を分液後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルにてトリチュレーションすることにより、無色粉末として化合物４（３．７８ｇ）を得た。
MS (APCI) 220[M+H]+
【０１０４】
参考例９
【化５５】
（１）アルゴン雰囲気下、化合物１（２．５１ｇ）と二塩化[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（ＩＩ）・塩化メチレン（０．４１ｇ）に化合物２の０．５Ｍ−ＴＨＦ溶液（２２ｍｌ）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチルと重曹水を加え、撹拌した。不溶物をセライト濾過により除き、酢酸エチルで洗浄した。濾洗液を分液後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ９０：１０〜７０：３０ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（１．１３ｇ）を得た。
MS (APCI) 354 [M+H]+
（２）化合物３（１．１２ｇ）にトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液を加え、分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ５０：５０〜０：１００ グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物４（６６５ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 234 [M+H]+
（３）氷冷下、化合物４（６６１ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１４ｍｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。氷冷下、撹拌しながら１Ｎ−塩酸を加えてｐＨ３〜４とした。混合物の溶媒を約半分に減圧濃縮後、クロロホルムで抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮することにより、無色粉末として化合物５（５０７ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 206[M+H]+
【０１０５】
参考例１０−１
【化５６】
化合物１（１２．２ｇ）、化合物２（１０．９ｇ）、酢酸セシウム（２５．０ｇ）およびヨウ化銅（１０．０ｇ）をＤＭＳＯ（５０ｍｌ）に懸濁した。アルゴン雰囲気下、９０℃で１６時間加熱撹拌した。反応混合物を冷却後、５％食塩水と１０％アンモニア水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層をアンモニア水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ２：１）にて精製し、無色油状物として化合物３（８．４１ｇ）を得た。
MS (APCI) 281 [M+H]+
【０１０６】
参考例１０−２〜１０−６
参考例１０−１と同様に反応、処理することにより以下の化合物を製造した。
【化５７】
【０１０７】
参考例１１−１
【化５８】
化合物１（３．７８ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に氷冷下、化合物２（２．５０ｍｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。析出物を濾別し、濾液に５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をエタノール（２５ｍｌ）に溶解した後、水酸化カリウム（５．５５ｇ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、エタノールで希釈した。不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−酢酸エチル １０：１）にて精製することにより、淡褐色油状物として化合物３（２．９２ｇ）を得た。
MS (APCI) 152[M+H]+
【０１０８】
参考例１１−２〜１１−１０
参考例１１−１と同様に反応、処理することにより以下の化合物を製造した。
【化５９】
【０１０９】
参考例１２−１
【化６０】
（１）化合物１（２．２７ｇ）およびピリジン（１．８２ｍｌ）のクロロホルム（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下、カルボベンゾキシクロリド（２．３６ｍｌ）を８分間かけて滴下し、１時間撹拌した。氷冷下、濃アンモニア水（０．３ｍｌ）を加え、１０分間撹拌後、１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加え、分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ９０：１０〜４０：６０ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物２（３．７０ｇ）を得た。
MS (APCI) 286[M+H]+
（２）化合物２（８５６ｍｇ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（９２９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（３７ｍｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した後、４０％メチルアミン水溶液（２．３３ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−酢酸エチル １００：０〜８０：２０ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（１．０１ｇ）を得た。
MS (APCI) 343[M+H]+
（３）化合物３（０．９９ｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、含水１０％パラジウム炭素（０．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下、１時間激しく撹拌した。パラジウム炭素をセライト濾過により除き、エタノール−酢酸エチルにて洗浄した。濾洗液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−酢酸エチル １００：０〜７０：３０ グラジエント）により精製することにより、無色粉末として化合物４（０．４７ｇ）を得た。
MS (APCI) 209[M+H]+
【０１１０】
参考例１２−２〜１２−１０
参考例１２−１と同様に反応、処理することにより以下の化合物を製造した。
【化６１】
【０１１１】
参考例１３−１
【化６２】
化合物１（１．００ｇ）に化合物２（３．００ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．０５ｍｌ）を加え、２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、減圧濃縮した。残渣のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１．００ｇ）を加え、１時間撹拌後、２時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、水を加えた。溶媒を約半分まで減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル １００：０〜５０：５０ グラジエント）にて精製することにより、淡黄色油状物として化合物３（０．９６ｇ）を得た。
MS (APCI) 166[M+H]+
【０１１２】
参考例１３−２
【化６３】
化合物１（５００ｍｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（６７ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）懸濁液に、室温にて１５％水酸化ナトリウム水溶液（３．３ｇ）とジメチル硫酸（０．４１ｍｌ）を加え、１９時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈後、分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル １００：０〜１５：８５ グラジエント）にて精製することにより、赤色油状物として化合物２（１６７ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 136[M+H]+
【０１１３】
参考例１３−３〜１３−１０
参考例１３−１、１３−２と同様に反応、処理することにより以下の化合物を製造した。
【化６４】
【０１１４】
参考例１４−１
【化６５】
化合物１（８００ｍｇ）、化合物２（２．１４ｇ）およびヨウ化カリウム（５４９ｍｇ）にトルエン（１３ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル １：２〜クロロホルム−メタノール ９：１）にて精製することにより、淡赤色油状物として化合物３（７６２ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 193[M+H]+
【０１１５】
参考例１４−２
【化６６】
２−臭化エチルアミン臭化水素酸塩から合成できる化合物１（１０００ｍｇ）に化合物２（１．４６ｍｌ）を加え、１００℃にて４時間加熱撹拌した。反応混合物を冷却後、重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ８０：２０〜６０：４０ グラジエント）にて精製することにより、黄色油状物として化合物３（７７７ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 209[M+H]+
【０１１６】
参考例１４−３〜１４−２７
参考例１４−１、１４−２と同様に反応、処理することにより以下の化合物を製造した。
【化６７】
【化６８】
【０１１７】
参考例１５−１
【化６９】
過塩素酸リチウム（１６．２ｇ）をジエチルエーテル（３０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、化合物１（１．９４ｇ）および化合物２（１．２０ｇ）を加えた。混合物を室温にて２２時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ４：１）にて精製することにより、褐色油状物として化合物３（２．０４ｇ）を得た。
MS (APCI) 196[M+H]+
【０１１８】
参考例１５−２
参考例１５−１と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【化７０】
【０１１９】
参考例１６
【化７１】
J. Chem. Soc., 4166 (1957)に記載の方法に準じて、化合物２を製造した。
MS (APCI) 180[M+H]+
【０１２０】
参考例１７−１
【化７２】
氷冷下、化合物１（１．３６ｇ）の酢酸エチル（１７ｍｌ）溶液に１０％重曹水（１６．８ｍｌ）およびクロロギ酸メチル（１．０８ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌後、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ３：２）にて精製することにより、黄色油状物として化合物２（１．００ｇ）を得た。
MS (APCI) 195[M+H]+
【０１２１】
参考例１７−２
参考例１７−１と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【化７３】
【０１２２】
参考例１８−１
【化７４】
（１）水素化リチウムアルミニウム（５７０ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、化合物１（１０００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、水（０．５７ｍｌ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．８６ｍｌ）、水（１．４２ｍｌ）を順に加えた。室温１時間撹拌後、不溶物を濾過により除き、濾液を減圧濃縮することにより、黄色油状物として化合物２（６８０ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 181[M+H]+
（２）化合物２（３００ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．３５ｍｌ）を加え、氷冷下、化合物３（２０４ｍｇ）のクロロホルム（４ｍｌ）溶液を１５分間かけて滴下した。混合物を氷冷下１時間撹拌後、重曹水を加え、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ８０：２０〜５５：４５ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物４（３８７ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 267[M+H]+
【０１２３】
参考例１８−２
参考例１８−１と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【化７５】
【０１２４】
参考例１９−１
【化７６】
（１）化合物１（２．５６ｇ）、ＨＯＢｔ（２．２ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、ＷＳＣ（３．５ｇ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。４０％メチルアミン水溶液（３．８ｍｌ）を加え、室温にて２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチルと水を加え、分液した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をｎ−へキサン−酢酸エチル混合溶媒にてトリチュレーションすることにより、無色固体として化合物２（２．３８ｇ）を得た。
MS (APCI) 184/186[M+H]+
（２）水素化リチウムアルミニウム（１．２４ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）懸濁液に、５０℃にて撹拌しながら、化合物２（２．００ｇ）を３分間かけて加え、５．５時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、水（１．２４ｍｌ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１．８６ｍｌ）、水（３．１０ｍｌ）を順に加えた。室温１時間撹拌後、不溶物を濾過により除き、濾液を減圧濃縮することにより、淡黄色油状物として化合物３（１．７４ｇ）を得た。
MS (APCI) 170/172[M+H]+
【０１２５】
参考例１９−２〜１９−５
参考例１９−１と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【化７７】
【０１２６】
参考例２０
【化７８】
化合物１（１．０６ｇ）、化合物２（１．６０ｇ）にクロロホルム（３０ｍｌ）を加え、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．２４ｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加え、分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜８５：１５ グラジエント）にて精製することにより、黄色油状物として化合物３（２．０３ｇ）を得た。
MS (APCI) 251[M+H]+
【０１２７】
以下の表に、上記実施例化合物の化学構造式および物性値を示す。
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【表１−７】
【表１−８】
【表１−９】
【表１−１０】
【表１−１１】
【表１−１２】
【表１−１３】
【表１−１４】
【表１−１５】
【表１−１６】
【表１−１７】
【表１−１８】
【表１−１９】
【表１−２０】
【表１−２１】
【０１２８】
実験例１：麻酔犬における心房有効不応期（ＥＲＰ）に及ぼす影響
（１）外科手術
両性雑種交雑イヌを用い、ペントバルビタールナトリウムの静脈内投与（導入：３０ｍｇ／ｋｇ，持続：５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）にて麻酔し、カニューレを気道に挿入して人工呼吸（１５ｃｃ×２０ｃｙｃｌｅ／ｍｉｎ）を行った。両側前腕正中皮静脈に持続麻酔用および検体投与用のカテーテルをそれぞれ挿入した。左大腿静脈にカテーテルを挿入し、ＫＮ補液３Ｂ（大塚製薬）を持続投与した（５０〜１００ｍｌ／ｈｒ）。左大腿動脈に挿入したカテーテルから圧トランスデューサーを介して圧歪アンプにより血圧を、また脈波をトリガーとして心拍数をそれぞれ測定した。正中開胸した後、心のう膜を切開して心臓を露出させ、心房に電気刺激用電極および心筋電図測定用電極を装着した。体表面に心電図測定用電極を装着した（第ＩＩ誘導）。
（２）ＥＲＰの測定
心房ＥＲＰの測定は、Ｓ１−Ｓ２期外刺激法を用いて行った。基本刺激周期は２００ｍｓとし、興奮を誘発する閾値の２〜４倍、幅２ｍｓの矩形波刺激を加えた。連続した８回のＳ１刺激後、Ｓ２刺激を加え、Ｓ１−Ｓ２連結期は５ｍｓずつ短縮した。Ｓ２刺激に伴う心房興奮が消失する最長のＳ１−Ｓ２間隔をＥＲＰとした。心房興奮の有無は、心房電図から判断した。安静下においてＥＲＰ（ｍｓ）が２回以上安定して得られることを確認した後、検体あるいは溶媒を静脈内投与した。薬物投与から一定時間後にＥＲＰを測定した。薬物投与開始後のＥＲＰを、薬物投与前のＥＲＰと比較し、変化率（％）を算出した。
その結果、本発明の好ましい有効成分化合物、特に下表に示す化合物は、１ｍｇ／ｋｇ投与により、１０％以上のＥＲＰ延長作用を示した。
【表２】
【産業上の利用可能性】
【０１２９】
本発明の有効成分化合物またはその製薬上許容しうる塩は、ＩＫｕｒ遮断作用を有し、心房細動等の心不整脈の予防または治療に有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心房細動などの予防または治療に有用なＩＫｕｒ遮断作用を有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
心房細動は心房が不規則かつ高頻度に興奮することにより、心房の補助ポンプとしてのまとまった収縮や拡張がなくなる臨床において最も一般的な不整脈の一つであり、特に加齢とともに罹患率が増加する。心房細動は致死的な不整脈ではないが、心機能を悪化させ、うっ血性心不全、血栓塞栓症、心室細動などの合併症を引き起こすことも知られている。
【０００３】
これまで上市された抗不整脈剤は、心室性不整脈および心房または上室性不整脈の治療薬として開発されたものである。悪性心室性不整脈は直ちに生命を脅かすものであるため緊急治療が必要であり、心室性不整脈の薬剤治療にはクラスＩａ（プロカインアミド、キニジンなど）、クラスＩｃ（フレカイニド、プロパフェノンなど）、クラスＩＩＩ（ドフェチリド、アミオダロンなど）の薬剤が使用されている。また、これらのクラスＩおよびクラスＩＩＩの薬剤は心房細動の再発を予防することが報告されているが（非特許文献１）、致死の可能性を持つ心室性催不整脈作用を有するため、死亡率を増大させる可能性がある（非特許文献２〜４）。
【０００４】
心房細動では心臓の活動電位持続時間（ＡＰＤ）が短縮しているため、理論的には、ＡＰＤを延長させる薬剤は心房細動治療薬と成り得る。心臓のＡＰＤの延長は、内向き電流（すなわち、Ｎａ＋またはＣａ２＋電流、以下、それぞれＩＮａおよびＩＣａと呼ぶ。）を増加させることにより、または外向き再分極カリウムＫ＋電流を減少させることにより生じる。遅延整流（delayed rectifier）（ＩＫ）Ｋ＋電流は、活動電位の再分極プロセスに含まれる主な外向き電流であるが、一過性外向き電流（Ｉｔｏ）および内向き整流（ＩＫ１）Ｋ＋電流が、それぞれ再分極の初期および終末相に係わる。細胞電気生理学的研究では、ＩＫは二つの薬理学的および速度論的に異なるＫ＋電流サブタイプ、すなわちＩＫｒ（迅速活性化）およびＩＫｓ（遅延活性化）からなる（非特許文献５）。
【０００５】
クラスＩＩＩの抗不整脈剤であるドフェチリドは、ヒトの心房および心室に存在するＩＫの急速な活性化成分であるＩＫｒを遮断することによって抗不整脈作用を示す（非特許文献１）。ＩＫｒ遮断剤は、伝導そのものに影響を与えずに心房と心室の両方でＡＰＤと不応期を延長させるため、理論的には、心房細動のような不整脈の治療に有用な薬剤となる可能性を有する（非特許文献４）。しかし、この薬剤は催不整脈作用を有し、多形性心室頻拍（torsades de pointes）の発現が認められることが報告されている（非特許文献６）。
一方、アミオダロンは、クラスＩＩＩ特性を有することが報告されているが（非特許文献７、８）、複数のイオンチャネルに対する作用を有し、選択的なクラスＩＩＩ薬剤ではないため、その副作用の点から使用は厳しく制限されている（非特許文献９〜１１）。したがって、アミオダロンやドフェチリドなど現在利用できる薬剤は、致死の可能性を持つ心室性催不整脈作用などの重大な副作用を有するため、優れた効能を示し、安全性の高い薬剤が切望されている。
【０００６】
近年、ヒト心房筋細胞で、持続性外向き電流である超急速活性化遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｕｒ）が確認された。ＩＫｕｒはヒトの心室にはなく、心房に特異的に存在する。ヒト心房におけるＩＫｕｒの分子相関は、Ｋｖ１．５と名付けられたカリウムチャネルであり、Ｋｖ１．５ ｍＲＮＡ（非特許文献１２）およびタンパク質（非特許文献１３）が、ヒト心房組織で検出されている。ＩＫｕｒはその急速な活性化と、遅い不活性化により、ヒト心房における再分極に大きく貢献するものと考えられている。したがって、ＩＫｕｒ遮断作用を有する化合物は、心室再分極の遅延を来たさずに心室における不応期を延長することなく、心房における不応性を延長するため、現在のクラスＩＩＩ薬剤で見られる脱分極後の不整脈惹起性ＱＴ延長症候群等の副作用の問題を解決できると考えられる（非特許文献１４、１５）。
【０００７】
一方、リエントリー（興奮旋回）がヒトにおける上室性不整脈の原因となる顕著な機構であることが示されている（非特許文献１６）。すなわち、心房内の種々の場所で興奮旋回が無秩序に生じ、一回の刺激で何度も電気的興奮を繰り返すことにより心房細動を発生させる。したがって、心臓のＡＰＤの延長による心筋不応性の増加は、リエントリー不整脈を予防および／または停止させる。また、心臓のＡＰＤは、再分極相に関わるカリウム電流ＩＫｒ、ＩＫｓ、ＩＫｕｒと、一過性外向き電流Ｉｔｏの貢献度によって決まるため、これらの電流のいずれかに作用する遮断剤は、活動電位持続時間を延長させ、抗不整脈効果をもたらすことが期待される。
【０００８】
また、特許文献１には、ＳＧＫ−１阻害剤として有用なインダゾール誘導体が記載されているが、ＩＫｕｒ遮断作用については何ら開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】WO 2005/011681
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Circulation, 102:2665-2670
【非特許文献２】Am. J. Cardiol., 65:20B-29B, 1990
【非特許文献３】Lancet, 348:7-12, 1996
【非特許文献４】Expert Opin. Invest. Drugs, 9:2695-2704, 2000
【非特許文献５】J. Gen. Physiol. 1990, 96:195-215
【非特許文献６】Am. J. Cardiol., 72:44B-49B, 1993
【非特許文献７】Br. J. Pharmacol., 39:675-689, 1970
【非特許文献８】Br. J. Pharmacol., 39:657-667, 1970
【非特許文献９】J. Am. Coll. Cardiol., 20:1063-1065, 1992
【非特許文献１０】Circulation, 104:2118-2150, 2001
【非特許文献１１】A. Curr. Opin. Pharmacol. 2:154-159, 2002
【非特許文献１２】Basic Res. Cardiol., 97:424-433, 2002
【非特許文献１３】J. Clin. Invest., 96:282-292, 1995
【非特許文献１４】J. Med. Chem., 46:486-498, 2003
【非特許文献１５】Naunyn-Schmedieberg's Arch. Pharmacol., 366:482-287, 2002
【非特許文献１６】Nature, 415:219-226, 2002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、副作用が少ない優れたＩＫｕｒ遮断作用を有し、心房細動などの予防または治療に有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記課題を解決するために本発明者等は鋭意研究の結果、下式により表される化合物が優れたＩＫｕｒ遮断作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
１．一般式：
【化１】
［式中、環Ｘはベンゼンまたはピリジンを示す。
Ｒ１は置換されていてもよいアルキルを示す。
Ｒ２は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基置換アルキルを示す。さらに、環Ｘがピリジンの場合、Ｒ１およびＲ２は結合して、隣接する窒素原子とともに下式により表される複素環式基を形成してもよい。
【化２】
（式中、環Ａは複素環式基を示し、Ｒ１０は水素またはアルキルを示す。）
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ水素またはアルキルを示し、さらに、Ｒ３およびＲ５は結合して、隣接する炭素原子とともにシクロアルキル基を形成してもよい。
ｍは０または１を示す。］
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩からなる医薬。
【００１４】
２．Ｒ１が、（１）ハロゲン、（２）水酸基、（３）置換されていてもよいアミノ、（４）アルキルスルホニル、（５）置換されていてもよいアミノスルホニル、（６）アルコキシ、（７）シアノ、（８）複素環式基、（９）置換されていてもよいカルバモイルオキシ、（１０）置換されていてもよいカルバモイル、または（１１）複素環式基置換カルボニルオキシから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキルである前記１に記載の医薬。
【００１５】
３．Ｒ１が、（１）水酸基、（２）アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、またはアルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニルから選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ、または（３）アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイルオキシから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキルである前記１に記載の医薬。
【００１６】
４．Ｒ２が
（１）ハロゲン、（２）アルキル、（３）アルコキシ、（４）ハロアルキル、（５）置換されていてもよいアミノもしくは（６）置換されていてもよいカルバモイルから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリール、
（１）ハロゲンもしくは（２）アルキルから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリールアルキル、または
複素環式基
である前記１〜３に記載の医薬。
【００１７】
５．Ｒ２がアルキルまたはアルコキシから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリールである前記１〜３に記載の医薬。
【００１８】
６．Ｒ３およびＲ５が結合して、隣接する炭素原子とともに形成されるシクロアルキル基がシクロプロピルである前記１〜５に記載の医薬。
【００１９】
７．ｍが０である前記１〜６に記載の医薬。
【００２０】
８．Ｒ９が水素である前記１〜７に記載の医薬。
【００２１】
９．ＩＫｕｒ遮断薬である前記１〜８のいずれかに記載の医薬。
１０．心不整脈の予防または治療剤である前記１〜８のいずれかに記載の医薬。
１１．心房細動の予防または治療剤である前記１〜８のいずれかに記載の医薬。
【００２２】
以下、本明細書における各記号で表される基について説明する。なお、本明細書において使用される略号は、それぞれ以下の意味を表す。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡ：ジメチルアセタミド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
ＤＢＮ：１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＷＳＣ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ａｃ：アセチル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：ノルマルプロピル
ｉＰｒ：イソプロピル
Ｂｕ：ノルマルブチル
ｉＢｕ：イソブチル
ｔＢｕ：ターシャリーブチル
Ｂｏｃ：ターシャリーブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：カルボベンゾキシ
Ｂｎ：ベンジル
Ｐｈ：フェニル
ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル
【００２３】
「アルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルなどがあげられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。
【００２４】
「アリール」および「アリールアルキル」におけるアリールとしては、例えば、３〜１５員の単環式、二環式または三環式の芳香族炭素環式基などがあげられ、具体例としては、例えば、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスリルなどがあげられる。
【００２５】
「複素環式基」ならびに「複素環式基置換アルキル」および「複素環式基置換カルボニルオキシ」における複素環式基としては、例えば、窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１５員の単環式または二環式の不飽和複素環式基、およびその全部または一部が飽和されている複素環式基などがあげられる。
当該不飽和複素環式基およびその全部または一部が飽和されている複素環式基の具体例としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、フリル、ピラニル、オキセピニル、チエニル、チアピラニル、チエピニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサジアジニル、オキサゼピニル、オキサジアゼピニル、チアジアゾリル、チアジニル、チアジアジニル、チアゼピニル、チアジアゼピニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロアゼピニル、テトラヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ジヒドロジアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、ジヒドロオキサゼピニル、テトラヒドロオキサゼピニル、ヘキサヒドロオキサゼピニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチアピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ホモピペリジルなどがあげられる。
【００２６】
「アルコキシカルボニル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニルなどがあげられ、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあげられる。このうち、Ｃ２〜Ｃ５のアルコキシカルボニルが好ましい。
【００２７】
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。このうち、塩素、フッ素が好ましい。
【００２８】
「アルコキシ」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルコキシなどがあげられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげられる。このうち、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシが好ましい。
【００２９】
「Ｒ３とＲ５が結合して、隣接する炭素原子とともに形成されるシクロアルキル基」としては、例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルなどがあげられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがあげられる。このうち、シクロプロピルが好ましい。
【００３０】
「アルキルスルホニル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルなどがあげられ、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどがあげられる。このうち、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルが好ましい。
【００３１】
「アルカノイル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルカノイルなどがあげられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどがあげられる。このうち、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルが好ましい。
【００３２】
「ハロアルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルに１〜６個のハロゲンが置換したものなどがあげられ、具体的には、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどがあげられる。
【００３３】
Ｒ１における「置換されたアルキル」の置換基としては、例えば、
（１）水酸基、
（２）置換されていてもよいアミノ、
（３）アルキルスルホニル、
（４）アリールスルホニル、
（５）シアノ、
（６）アルコキシ、
（７）置換されていてもよい複素環式基、
（８）置換されていてもよいシクロアルキル、
（９）置換されていてもよいカルバモイル、
（１０）置換されていてもよいカルバモイルオキシ、
（１１）複素環式基置換カルボニル、
（１２）置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルオキシ、
（１３）置換されていてもよいアミノスルホニル、
（１４）アルコキシカルボニル、
（１５）ハロゲン
などがあげられ、これら同一または異なる置換基を１〜３個有していてもよい。
上記「置換されたアルキル」の置換基において、特に、（１）〜（３）、（５）、（６）、（７）、（９）、（１０）、（１２）、（１３）および（１５）が好ましい。
【００３４】
上記「置換されたアルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよいアミノ」における置換基としては、例えば、以下の（Ａ）〜（Ｍ）から選ばれる１または２個の基があげられる。
（Ａ）アルコキシで置換されていてもよいアルキル、
（Ｂ）ａ群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルカノイル、
（Ｃ）アルカノイルアミノ、
（Ｄ）ａ群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル、
（Ｅ）ｂ群から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、
（Ｆ）ｃ群から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよい複素環式基置換スルホニル、
（Ｇ）アリールカルボニル、
（Ｈ）アラルキルカルボニル、
（Ｉ）アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニル、
（Ｊ）アルキルまたはシアノで置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、
（Ｋ）複素環式基置換カルボニル、
（Ｌ）複素環式基置換オキシカルボニル、または
（Ｍ）アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル
などがあげられる。
上記「置換されていてもよいアミノ」の置換基において、特に、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｄ）〜（Ｉ）および（Ｋ）〜（Ｍ）が好ましい。
〔ａ群〕
（ａ）アルコキシ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）複素環式基、
（ｄ）アルキルスルホニル、および
（ｅ）ハロゲン
〔ｂ群〕
（ａ）アルコキシ、および
（ｂ）ハロゲン
〔ｃ群〕
（ａ）アルコキシ、
（ｂ）アルキル、および
（ｃ）ハロゲン
ａ群のうち好ましくはアルコキシまたはハロゲンがあげられ、ｂ群のうち好ましくはアルコキシがあげられる。
【００３５】
上記「置換されたアルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよい複素環式基」における置換基としては、例えば、（Ａ）オキソ、（Ｂ）アルコキシカルボニル、（Ｃ）アルカノイル、（Ｄ）アルキル、（Ｅ）アルキルスルホニルアミノ、（Ｆ）アルキルスルホニル、（Ｇ）複素環式基置換カルボニル、（Ｈ）アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニル、（Ｉ）アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイルまたは（Ｊ）ハロゲンなどがあげられ、同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００３６】
上記「置換されたアルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換基としては、例えば、（Ａ）アルコキシ、（Ｂ）水酸基または（Ｃ）アルキルなどがあげられ、同一または異なる１〜２個の基で置換されていてもよい。
【００３７】
上記「置換されたアルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよいカルバモイル」における置換基としては、例えば、同一または異なる１〜２個のアルキルなどがあげられる。
【００３８】
上記「置換されたアルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよいカルバモイルオキシ」における置換基としては、例えば、
（Ａ）複素環式基、
（Ｂ）（ａ）アルコキシ、（ｂ）水酸基、（ｃ）シアノ、（ｄ）同一または異なる１または２個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいアルキル
などがあげられる。
【００３９】
上記「置換されたアルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルオキシ」における置換基としては、例えば、（Ａ）アルコキシ、（Ｂ）アルキル、（Ｃ）アルカノイルなどがあげられる。
【００４０】
上記「置換されたアルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよいアミノスルホニル」における置換基としては、例えば、アルキルなどがあげられ、同一または異なる１〜２個の基で置換されていてもよい。
【００４１】
Ｒ２における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよい複素環式基」、「置換されていてもよいアリールアルキル」および「置換されていてもよい複素環式基置換アルキル」の置換基としては、それぞれ、例えば、
（１）置換されていてもよいアルキル、
（２）置換されていてもよいアルコキシ、
（３）ハロゲン、
（４）複素環式基、
（５）アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、
（６）水酸基、または
（７）アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル
などがあげられ、これら同一または異なる置換基を１〜３個有していてもよい。
【００４２】
上記Ｒ２の置換基のうち、「置換されていてもよいアルキル」における置換基としては、例えば、（Ａ）ハロゲン、（Ｂ）アルコキシカルボニルなどがあげられ、同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００４３】
上記Ｒ２の置換基のうち、「置換されていてもよいアルコキシ」における置換基としては、例えば、１〜３個のハロゲンなどがあげられる。
【００４４】
Ｒ２としては、置換されていてもよいアリールが好ましく、特に置換されていてもよいフェニルが好ましい。
【００４５】
Ｒ１の置換基である「複素環式基」、ならびに「複素環式基置換カルボニル」および「複素環式基置換カルボニルオキシ」における複素環式基としては、好ましくは４〜７員の単環式複素環式基があげられ、具体的には、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ホモピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロオキサゼピニル、アゼチジニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリルなどがあげられる。なかでも、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、チアゾリル、またはテトラヒドロフリルが好ましい。
【００４６】
Ｒ１の置換基である「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイルオキシ」における置換基である「複素環式基」ならびに「複素環式基置換スルホニル」および「複素環式基置換カルボニル」における複素環式基としては、好ましくは上記複素環式基があげられる。
【００４７】
Ｒ２の「複素環式基」としては、好ましくは４〜７員の単環式複素環式基または当該単環式複素環式基とベンゼン環が縮合したものなどがあげられ、具体的には、ピリジル、ピリミジル、インドリル、キノリル、２，３−ジヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルなどがあげられる。
【００４８】
Ｒ２の置換基である「複素環式基」としては、好ましくは４〜７員の単環式複素環式基があげられ、具体的には、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどがあげられる。
【００４９】
Ｒ１およびＲ２が結合して隣接する窒素原子とともに形成される複素環式基としては、下式により表される基があげられる。
【化３】
（式中、環Ａは複素環式基を示し、Ｒ１０は水素またはアルキルを示す。）
環Ａにより表される複素環式基としては、４〜７員の単環式複素環式基があげられ、具体的には、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどがあげられる。また、式（ｂ）の具体例としては、例えば下式により表される基があげられ、なかでも（ｂ３）、（ｂ５）および（ｂ８）が好ましい。
【化４】
【００５０】
本発明の有効成分化合物の製薬上許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩等があげられる。また、カルボキシ等の酸性基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩等の有機塩基塩、リジン塩等のアミノ酸塩等）もあげられる。
本発明の有効成分化合物またはその製薬上許容しうる塩には、その分子内塩、その水和物等の溶媒和物のいずれもが含まれる。
本発明の有効成分化合物（１）には不斉炭素に基づく光学異性体、ジアステレオ異性体が存在しうるが、本発明の有効成分化合物（１）は、それらいずれの異性体およびそれらの混合物をも包含する。
【００５１】
本発明の有効成分化合物（１）は、以下の方法により製造することができる。
方法１：ｍが０であり、Ｒ３およびＲ５が水素である化合物（１−ａ）は、以下の方法により調製される。
【化５】
（式中、ＲＡはアルキルを示し、Ｒ９ａは水素、アルキルまたはアミノ保護基（Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ＰＭＢなど）を示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（２−ａ）または（４）の還元反応は、溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなど）中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなど）と処理するか、または遷移金属（パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ロジウム、ルテニウム等）を用いた接触還元を行うことにより実施することができる。なお、接触還元を行う場合、水素源はギ酸、ギ酸アンモニウム、１，４−シクロヘキサジエン等であってもよい。本反応は、通常−２０〜１５０℃で、通常３０分から４８時間で進行する。
化合物（２−ａ）または（３）の加水分解反応は、溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなど）中または無溶媒で、酸（塩酸、硫酸など）の水溶液または塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）の水溶液と処理することにより、実施することができる。本反応は、通常−２０〜１００℃で、通常３０分から４８時間で進行する。
縮合反応は、以下の方法により実施することができる。
（１）化合物（５）を溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ、塩化メチレンなど）中、ハロゲン化剤（Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミドなど）およびトリフェニルホスフィンおよび塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）と処理した後、化合物（６）と縮合させることにより、化合物（１−ａ）が得られる。本反応は通常０℃から溶媒の還流温度で、通常１〜４８時間で進行する。なお、本反応は、必要に応じてマイクロ波照射下で行うこともできる。
（２）化合物（５）を必要に応じて溶媒（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなど）中、縮合剤（ＤＣＣ、ＷＳＣ、カルボニルジイミダゾール、シアノリン酸ジエチルなど）の存在下、化合物（６）と縮合させることにより、化合物（１−ａ）が得られる。本反応は通常０℃から１００℃で、通常３０分から２４時間で進行する。なお、縮合剤を用いる反応は、必要に応じてＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどの存在下で行うこともできる。
（３）化合物（５）を混合酸無水物（クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなどとの炭酸エステルなど）に変換し、当該混合酸無水物を適当な溶媒（ＴＨＦ、トルエン、ニトロベンゼンあるいはこれらの混合溶媒など）中、塩基（トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、−３０℃から溶媒の還流温度で１〜２４時間、化合物（６）と縮合させることにより、化合物（１−ａ）が得られる。
なお、化合物（３）および化合物（５）は、それぞれ、Tetrahedron Lett., 41(2000) 4363-4366に記載の方法に準じて調製することもできる。
【００５２】
方法２：ｍが０であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５がアルキルである化合物（１−ｂ）は、以下の方法により調製される。
【化６】
（式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、Ｒ５ａはアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（２−ａ）を溶媒（塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンなど）中、一価銅塩（ヨウ化第一銅、臭化第一銅、シアノ第一銅など）の存在下、Ｒ５ａ−ＬｉまたはＲ５ａ−ＭｇＨａｌと−７８℃〜室温で１〜２４時間反応させることにより、化合物（７）が得られる。なお、本反応は、必要に応じて塩化トリメチルシリルなどのルイス酸存在下で行うこともできる。
化合物（７）の加水分解反応および化合物（８）の縮合反応は、方法１と同様に実施することができる。
【００５３】
方法３：ｍが０であり、Ｒ３がアルキルである化合物（１−ｃ）は、以下の方法により調製される。
【化７】
（式中、Ｒ３ａはアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（９）を溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノールなど）中、塩基（ｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ＬＤＡ、ブチルリチウムなど）の存在下、Ｒ３ａ−Ｈａｌと−７８℃〜室温で１〜２４時間反応させることにより、化合物（１０）が得られる。
化合物（１０）の加水分解反応および化合物（１１）の縮合反応は、方法１と同様に実施することができる。
【００５４】
方法４：ｍが０であり、Ｒ３およびＲ５が結合して、隣接する炭素原子とともにシクロプロピルを形成する基である化合物（１−ｄ）は、以下の方法により調製される。
【化８】
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（１２）は、以下の方法（１）または（２）により調製される。
（１）化合物（２−ａ）を溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥなど）中、塩基（水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウムなど）の存在下、ハロゲン化トリメチルスルホキソニウムと−２０℃から室温で１〜２４時間反応させることにより、化合物（１２）が得られる。
（２）化合物（２−ａ）を溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノールなど）中、ジアゾメタンと−２０℃から室温で１〜１２時間反応させることにより、化合物（１２）が得られる。
化合物（１２）の加水分解反応および化合物（１３）の縮合反応は、方法１と同様に実施することができる。
【００５５】
方法５：ｍが１である化合物（１−ｅ）は、以下の方法により調製される。
【化９】
（式中、Ｈａｌ１、Ｈａｌ２はそれぞれハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（１４）を溶媒（ＤＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、トルエン、ベンゼンまたはこれらの混合物など）中、触媒〔テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、パラジウム（ＩＩ）アセテート、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒〕の存在下、化合物（１５）と室温から溶媒の還流温度で１時間〜３日間反応させることにより、化合物（１６）が得られる。
化合物（１６）の加水分解反応および化合物（１７）の縮合反応は、方法１と同様に実施することができる。
【００５６】
方法６：ｍが０である化合物（１−ｆ）は、以下の方法により調製することもできる。
【化１０】
（式中、各記号は前記と同義である。）
還元反応は、方法１と同様に実施することができる。
【００５７】
上記反応において用いられる化合物（２−ａ）、化合物（１４）および化合物（１８）は、ＰＣＴ／ＪＰ２００８／０６７３９３に記載の方法により製造することができる。化合物（２−ａ）、化合物（１４）および化合物（１８）は例えば、以下の方法により調製される。
方法７：
【化１１】
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（１４）は、例えば、Tetrahedron 55 (1999) 6917-6922に記載の方法に準じて調製される。すなわち、化合物（１９）を溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）中、アルカリ（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなど）または有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、氷冷下から室温で３０分〜５時間、ハロゲン（臭素、ヨウ素など）と反応させることにより、化合物（１４）が得られる。
化合物（２−ａ）は、例えば、Tetrahedron Lett. 41 (2000) 4363-4366およびJournal of the American Chemical Society, 1968, 90, 5518-5526に記載の方法に準じて調製される。すなわち、化合物（１４）と化合物（２０）とを、溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロパノールなど）中、触媒（酢酸パラジウム−トリフェニルホスフィン、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）など）および塩基（トリエチルアミン、テトラブチルアンモニウムヨーダイドなど）の存在下で反応させることにより、化合物（２−ａ）が得られる。
化合物（２−ａ）の加水分解反応および化合物（４）の縮合反応は、方法１と同様に実施することができる。
【００５８】
方法８：化合物（２−ａ）は、以下の方法によっても調製される。
【化１２】
（式中、ＲＢはアルキルまたはアリールを示し、ＲＡおよびＲＣはそれぞれアルキルを示し、Ｑは水素、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲＤ）（ＯＲＥ）または−Ｓｎ（ＲＦ）３を示し、ＲＤおよびＲＥはそれぞれアルキルを示すか、またはＲＤおよびＲＥが結合して直鎖または分枝鎖状のアルキレンを形成する基を示し、ＲＦはアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（２１）は、以下の方法（１）〜（３）により調製される。
（１）化合物（１４）を化合物（２６）と溶媒（ＤＭＥ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、トルエン、ベンゼン、水またはこれらの混合物など）中、パラジウム触媒〔テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、パラジウム（ＩＩ）アセテート等のパラジウム触媒〕の存在下、室温から溶媒の還流温度で１時間〜３日間反応させた後、酸（塩酸、硫酸など）と処理することにより、Ｒ６がメチルである化合物（２１）が得られる。
なお、Ｑが−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＲＤ）（ＯＲＥ）である化合物（２６）を用いる場合は、塩基を加えるのが好ましい。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属等の無機塩基や、トリエチルアミン等の有機塩基などを用いることができる。
Ｑが水素である化合物（２６）を用いる場合は、配位子および塩または塩基を加えるのが好ましい。配位子としては、例えば１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、メチルジフェニルホスフィン等を、塩または塩基としては、例えば硝酸銀、酢酸タリウム等の金属塩や、トリエチルアミン等の有機塩基などを用いることができる。
（２）化合物（２３）、または化合物（２３）と化合物（２４）とを常法により縮合剤（ＤＣＣ、ＷＳＣなど）などを用いて縮合させることにより得られる化合物（２５）を、溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなど）中、０〜１００℃で１〜２４時間、還元剤（水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなど）で還元することにより、Ｒ６が水素である化合物（２１）が得られる。
（３）化合物（２５）を溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなど）中、氷冷下から室温で１〜１２時間、Ｒ６ＭｇＨａｌ（式中、各記号は前記と同義である。）と反応させることにより、Ｒ６がアルキルである化合物（２１）が得られる。
化合物（２１）を溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなど）中、室温から溶媒の還流温度で１〜１２時間、化合物（２２−Ａ）と反応させることにより、化合物（２−ａ）が得られる。
また、化合物（２１）を溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなど）中、塩基（水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウムなど）の存在下、室温から溶媒の還流温度で１〜１２時間、化合物（２２−Ｂ）と反応させることにより、化合物（２−ａ）が得られる。
【００５９】
方法９：Ｒ４が水素であり、Ｒ６がアルキルである化合物（２−ｂ）は、以下の方法によって調製される。
【化１３】
（式中、Ｒ６ａはアルキルを示し、Ｈａｌ２は塩素または臭素を示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（１４）と化合物（２７）を溶媒（ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、トルエンなど）中、ヨウ化第一銅および塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、パラジウム触媒（ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムなど）と０℃〜１００℃で１〜２４時間処理することにより、化合物（２８）が得られる。
化合物（２８）を溶媒（ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンなど）中、一価銅塩（ヨウ化第一銅、臭化第一銅、シアノ第一銅など）の存在下、Ｒ６ａ−ＬｉまたはＲ６ａ−ＭｇＨａｌ２と−７８℃〜室温で１〜２４時間反応させることにより、化合物（２−ｂ）が得られる。
【００６０】
方法１０：方法７において、化合物（２０）に代えて、下記化合物（２０’）：
【化１４】
を用いることにより、化合物（２’）：
【化１５】
が調製され、この化合物（２’）を用いて上記反応を実施することもできる。
【００６１】
方法１１：Ｒ９ａが水素であり、式：
【化１６】
が式：
【化１７】
である化合物（１９−ａ）は、以下の方法により調製される。
【化１８】
化合物（３０）は、Chem. Pharm. Bull., 50(8), 1066 (2002)に記載の方法に準じて調製される。すなわち、化合物（２９）を溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）中、−７８℃から室温で１〜２４時間、還元剤（水素化ジイソブチルアルミニウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなど）で還元することにより、化合物（３０）が得られる。
化合物（１９−ａ）は、Chemical Communications 293-294 (1966)に記載の方法に準じて調製される。すなわち、化合物（３０）を必要に応じて溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）中、触媒（ｐ−トルエンスルホン酸など）の存在下、ヒドラジンまたはその水和物と、室温から加熱下で１〜４８時間反応させることにより、化合物（１９−ａ）が得られる。
【００６２】
方法１２：上記方法において、本発明の有効成分化合物、中間体化合物、原料化合物等に官能基（水酸基、アミノ、カルボキシ等）を有する場合は、Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」3rd. ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999に記載の方法に準じて、有機合成化学において通常用いる保護基で保護し、反応後、当該保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。保護基としては、同書に記載された有機合成化学において通常用いる保護基があげられ、例えば、水酸基の保護基としては、例えばテトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、４−メトキシベンジル、メトキシメチル、アセチル等があげられ、アミノの保護基としては、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンゼンスルホニル、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル等があげられ、カルボキシの保護基としては、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル等のアルキル、ベンジル等があげられる。
また、上記方法に従って本発明の有効成分化合物、中間体化合物を製造した後、官能基を常法に従って変換または修飾することもできる。具体的には以下の方法があげられる。
【００６３】
（１）アミノのアミドへの変換
アミノをアシルハライドと反応させるか、カルボキシを縮合剤存在下でアミンと反応させることにより、対応するアミドに変換することができる。
（２）カルボキシまたはそのエステルのカルバモイルへの変換
カルボキシまたはその塩をアシルハライドに変換した後アミンと反応させるか、カルボキシまたはその塩に縮合剤の存在下でアミンを反応させるか、あるいはそのエステルにアミンを反応させることにより、対応するカルバモイルに変換することができる。
（３）エステルの加水分解
エステルを水酸化アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）または酸（塩酸、硫酸等）で加水分解する、あるいは金属触媒を用いて水素添加することにより、対応するカルボキシまたはその塩に変換することができる。
（４）Ｎ−アルキル化、Ｎ−フェニル化、Ｎ−ベンジル化
アミノをアルキルハライド、フェニルハライドまたはベンジルハライドと反応させることにより、対応するモノもしくはジアルキル置換アミノ、フェニル置換アミノまたはベンジル置換アミノに変換することができる。また、アミノを還元的アミノ化反応に付することにより、対応するモノもしくはジアルキル置換アミノ、またはベンジル置換アミノに変換することができる。
（５）Ｎ−スルホニル化
アミノをアルキルスルホニルハライドまたはフェニルスルホニルハライドと反応させることにより、対応するアルキルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノに変換することができる。
（６）アミノのウレイドへの変換
アミノをアルキルイソシアネートと反応させるか、あるいはアミノをカルバモイルハライドと反応させることにより、アルキルウレイドに変換することができる。また、アミノをイソシアネート、あるいはカルバモイルハライド、あるいはカルバメートにした後、アミンと反応させることにより、ウレイドに変換することもできる。
（７）アミノのカルバメートへの変換
アミノをハロ炭酸アルキル（クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなど）と反応させるか、あるいはアミノをイソシアネートにした後、アルコールと反応させることにより、カルバメートに変換することができる。
（８）アミノの３−アミノプロピオニル、２−アミノエチルスルホニルへの変換
アミノを２，３−不飽和カルボニル化合物あるいはビニルスルホニル化合物とマイケル反応に付すことにより、対応する３−アミノプロピオニルあるいは２−アミノエチルスルホニルに変換することができる。
（９）カルバモイルのベンジルアミンへの変換
カルバモイルを還元剤（水素化アルミニウムリチウムなど）と反応させることにより、対応するベンジルアミンに変換することができる。
（１０）水酸基のカルバモイルオキシへの変換
水酸基をＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートと処理することにより、対応するカルバモイルオキシに変換することができる。
（１１）芳香族ニトロの芳香族アミンへの変換
芳香族ニトロを、常法により、還元剤〔例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属還元試薬、金属（鉄、亜鉛、スズ、塩化スズ（ＩＩ）、チタン、三塩化チタン等）による還元、遷移金属（パラジウム−炭素、白金、ラネーニッケル等）を用いた接触還元〕と処理することにより、芳香族アミンへ変換することができる。なお、接触還元を行う場合、水素源としてギ酸アンモニウム、ヒドラジン等を使用することもできる。
【００６４】
また、上記の製造において、製造される本発明の有効成分化合物および各中間体は、通常の方法、例えばクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン等の芳香族溶媒、アセトン等のケトン溶媒、ヘキサン等の炭化水素溶媒、水等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、本発明の有効成分化合物は常法に従って製薬上許容しうる塩にすることができ、その後再結晶等を行うこともできる。
【発明の効果】
【００６５】
本発明の有効成分化合物またはその製薬上許容しうる塩は、ＩＫｕｒ遮断作用を有し、哺乳動物の心不整脈、例えば、心房細動、心房粗動、心房不整脈、上室性頻拍症等の予防または治療に有用である。また、本発明の有効成分化合物またはその製薬上許容しうる塩は、血栓塞栓症（卒中など）、心不全（うっ血心不全など）の予防にも有用である。
【００６６】
本発明の有効成分化合物またはその製薬上許容しうる塩は、治療上有効量の当該化合物またはその製薬上許容しうる塩および製薬上許容される担体からなる医薬組成物に製剤化することができる。製薬上許容される担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。
本発明の有効成分化合物またはその製薬上許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口投与用の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤などが挙げられる。非経口投与用の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
本発明の有効成分化合物またはその製薬上許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、１日当り約０．００３〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
以下に、実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００６８】
実施例１−１
【化１９】
化合物１（１５０ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（２２８ｍｇ）のＴＨＦ（９ｍｌ）溶液に、氷冷下、Ｎ−クロロスクシンイミド（１２６ｍｇ）を加え、２５分間撹拌した。化合物２（２３７ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加え、室温にて３日間撹拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９８：２）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（１０５ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 340 [M+H]+
実施例１−２〜１−２２
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例１−２〜１−２２の化合物を得た。
【００６９】
実施例１−２３
【化２０】
化合物１（２００ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に懸濁し、氷冷撹拌下トリエチルアミン（２２０μｌ）、化合物２（３９３μｌ）およびシアノホスホン酸ジエチル（２３９μｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出層を飽和重曹水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９８：２〜９２：８ グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物３（３４ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 310 [M+H]+
【００７０】
実施例１−２４
【化２１】
化合物１（１３０ｍｇ）とＨＯＢｔ（１２０ｍｇ）のＤＭＦ（３．４ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、化合物２（１１１μｌ）およびＷＳＣ（１７０ｍｇ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９９：１〜９４：６ グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物３（７５ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 280 [M+H]+
【００７１】
実施例２−１
【化２２】
化合物１（５０.０ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、室温にてトリフェニルホスフィン（１２３.５ｍｇ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（５９.４ｍｇ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）を加え、２分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（８３μｌ）、化合物２（７０.８ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加え、２日間加熱還流した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルを加えた後、水にて洗浄した。有機層を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９０：１０ グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物３（８３.４ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 382 [M+H]+
実施例２−２〜２−２５
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例２−２〜２−２５の化合物を得た。
【００７２】
実施例２−２６
【化２３】
化合物１（４０ｍｇ）を塩化メチレン（６ｍｌ）に懸濁し、ＤＭＦ（１５μｌ）およびオキザリルクロリド（５７μｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を冷却した後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（６ｍｌ）に懸濁し、化合物２（１３１ｍｇ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣にＴＨＦ（５ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）および１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２１０μｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９５：５ グラジエント）にて精製した後、得られた固体を酢酸エチル−ｎ−へキサン混合溶媒にてトリチュレーションすることにより、無色粉末として化合物３（５５．５ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 382 [M+H]+
実施例２−２７〜２−３８
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例２−２７〜２−３８の化合物を得た。
【００７３】
実施例３−１
【化２４】
化合物１（４０ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（５７ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３２ｍｇ）を加え、室温にて１分間撹拌後、化合物２（４５ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（６９μｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物にトリフェニルホスフィン（２６ｍｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（１３ｍｇ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物にトリフェニルホスフィン（２６ｍｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（１３ｍｇ）を加え、室温にて１９時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９５：５ グラジエント）にて精製することにより、黄色アモルファス粉末として化合物３（５７．４ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 393 [M+H]+
実施例３−２
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例３−２の化合物を得た。
【００７４】
実施例４−１
【化２５】
化合物１（５０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１１０ｍｇ）のＴＨＦ（１１ｍｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（４９ｍｇ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）を加え、室温にて５分間撹拌後、化合物２（３７ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（６２μｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物にトリフェニルホスフィン（３２ｍｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（１６ｍｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９７：３〜９４：６ グラジエント）にて精製することにより、無色アモルファス粉末として化合物３（４１．７ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 323 [M+H]+
実施例４−２〜４−８
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例４−２〜４−８の化合物を得た。
【００７５】
実施例５−１
【化２６】
化合物１（３０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（６１ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２９ｍｇ）を加え、室温にて５分間撹拌後、化合物２（７２ｍｇ）を加えた。反応混合物にマイクロ波を照射し、１５０℃にて８時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９５：５ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（２９．３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 329/331 [M+H]+
実施例５−２〜５−７
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例５−２〜５−７の化合物を得た。
【００７６】
実施例５−８
【化２７】
（１）化合物１（１００ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１１３ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（５３ｍｇ）を加え、室温にて１５分間撹拌後、化合物２（７０ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（９３ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９５：５ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（１２２ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 516 [M+H]+
（２）化合物３（１２０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）に懸濁し、３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール−エタノール（３：１）混合溶媒を加え、不溶物を濾別し、メタノール−エタノール（３：１）混合溶媒で洗浄した。濾洗液を減圧濃縮後に得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９５：５ グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物４（９２ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 396[M+H]+
実施例５−９
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例５−９の化合物を得た。
【００７７】
実施例６−１
【化２８】
化合物１（９０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１７２ｍｇ）のＴＨＦ（１１ｍｌ）溶液に、室温にてＮ−クロロスクシンイミド（８２ｍｇ）、化合物２（１８２μｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）を加えた。反応混合物にマイクロ波を照射し、１３０℃にて１０時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９９：１〜９８：２ グラジエント）にて精製後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 酢酸エチル−メタノール ９９：１〜９８：２ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（５４ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 323 [M+H]+
実施例６−２〜６−５
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例６−２〜６−５の化合物を得た。
【００７８】
実施例７−１
【化２９】
化合物１（５０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１１５ｍｇ）のＴＨＦ（５．５ｍｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（５５ｍｇ）とＴＨＦ（０．５ｍｌ）を加え、室温にて２分間撹拌後、化合物２（４３ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（７７μｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチルで希釈し、水、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９８：２〜９１：９ グラジエント）にて精製することにより、紫色油状物として化合物３（６７ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 325 [M+H]+
実施例７−２
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例７−２の化合物を得た。
【００７９】
実施例８−１
【化３０】
化合物１（４０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（７６ｍｇ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）溶液に、室温にてＮ−クロロスクシンイミド（３６ｍｇ）を加え、化合物２（４２ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（４４ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物にマイクロ波を照射し、１５０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９５：５ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（３０．４ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 410 [M+H]+
【００８０】
実施例９−１
【化３１】
化合物１（６０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１２９ｍｇ）のＴＨＦ（７ｍｌ）溶液に、室温撹拌下、Ｎ−クロロスクシンイミド（６２ｍｇ）およびＴＨＦ（０.５ｍｌ）を加え、２分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（８９μｌ）と化合物２（７９ｍｇ）のＴＨＦ（０.５ｍｌ）溶液を加え、２日間加熱還流した。反応混合物を放冷後、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ-水酸化ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９８：２〜９１：９ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（９３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 424 [M+H]+
実施例９−２〜９−２７
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例９−２〜９−２７の化合物を得た。
【００８１】
実施例９−２８
【化３２】
化合物１（８０ｍｇ）を塩化メチレン（１２ｍｌ）に懸濁し、ＤＭＦ（９μｌ）およびオキザリルクロリド（９４μｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を冷却した後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（１８ｍｌ）に懸濁し、化合物２（１８０μｌ）を加え、室温にて９０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、分液した後、有機層の溶媒を減圧留去した。残渣にＴＨＦ（５ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）および１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５５０μｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−酢酸エチル ５０：５０〜０：１００ グラジエント）にて精製した後、得られた固体を酢酸エチル−ｎ−へキサン混合溶媒にてトリチュレーションすることにより、無色粉末として化合物３（４７ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 343/345 [M+H]+
実施例９−２９
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例９−２９の化合物を得た。
【００８２】
実施例９−３０
【化３３】
化合物１（６０ｍｇ）、化合物２（５６ｍｇ）およびＨＯＢｔ（４８ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に、ＷＳＣ（７９ｍｇ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−酢酸エチル ６７：３３〜０：１００ グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物３（７９ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 371/373 [M+H]+
実施例９−３１〜９−３３
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例９−３１〜９−３３の化合物を得た。
【００８３】
実施例１０−１
【化３４】
化合物１（１０３ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温撹拌下トリフェニルホスフィン（２３６ｍｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（１１４ｍｇ）を加え、５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１８２ｍｇ）と化合物２（７９ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加え、１６時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈し、水、５％−水酸化ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９５：５ グラジエント）にて精製後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 酢酸エチル−メタノール １００：０〜９５：５ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（１４７ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 309 [M+H]+
実施例１０−２〜１０−５
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例１０−２〜１０−５の化合物を得た。
【００８４】
実施例１１−１
【化３５】
化合物１（１.００ｇ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に、室温撹拌下、トリフェニルホスフィン（１.７８ｇ）およびＮ−クロロスクシンイミド（０.８４ｇ）を加え、２分間撹拌した。化合物２（３.６７ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を加え、１６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷後、トリフェニルホスフィン（０.５５ｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（０.２８ｇ）を加え、５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷後、トリフェニルホスフィン（０.５５ｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（０.２８ｇ）を加え、５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し、水にて洗浄した。有機層を飽和重曹水、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９０：１０ グラジエント）にて精製することにより、無色アモルファス粉末として化合物３（１.９０ｇ）を得た。
MS (APCI) 454 [M+H]+
【００８５】
実施例１１−２
【化３６】
（１）化合物１（１.９９ｇ）をクロロホルム（３０ｍｌ）とメタノール（１５ｍｌ）に溶解後、４Ｎ−塩酸−酢酸エチル溶液（８.２ｍｌ）を滴下し、室温にて１７時間撹拌した。反応混合物に４Ｎ−塩酸−酢酸エチル溶液（２.７ｍｌ）を加え、室温にて９時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルにてトリチュレーションすることにより、淡黄色固体として化合物２（１.７５ｇ）を得た。
MS (APCI) 354 [M+H]+
（２）化合物２（５０ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷撹拌下トリエチルアミン（４９μｌ）を加え、５分間撹拌した。クロロぎ酸メチル（９.５μｌ）を加え、氷冷下３０分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９０：１０ グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（４３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 412 [M+H]+
【００８６】
実施例１１−３
【化３７】
（１）化合物１（７４０ｍｇ）とＮ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（３６６ｍｇ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）とクロロホルム（５０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（２.５６ｇ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え撹拌後、不溶物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾洗液の溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 酢酸エチル−ｎ−へキサン １：２）にて精製することにより、無色固体として化合物２（５９５ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 248[M+MeOH+H]+
（２）化合物３（５０ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷撹拌下トリエチルアミン（４９μｌ）を加え、５分間撹拌した。化合物２（２６．５ｍｇ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液を加え、氷冷下２時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−酢酸エチル ９５：５〜４０：６０ グラジエント）にて精製した後、得られた固体を酢酸エチル−ｎ−へキサン混合溶媒にてトリチュレーションすることにより、無色粉末として化合物４（３１．６ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 454 [M+H]+
【００８７】
実施例１１−４
【化３８】
化合物１（５０ｍｇ）をクロロホルム（２ｍｌ）に懸濁し、氷冷撹拌下トリエチルアミン（５７μｌ）を加え、５分間撹拌した。化合物２（１３．１ｍｇ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液を加え、氷冷下３０分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９９：１〜８８：１２ グラジエント）にて精製した後、得られた固体を酢酸エチル−ｎ−へキサン混合溶媒にてトリチュレーションすることにより、無色粉末として化合物３（４７ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 424 [M+H]+
【００８８】
実施例１１−５
【化３９】
化合物１（４３ｍｇ）、化合物２（１２．３ｍｇ）およびＨＯＢｔ（１６．４ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁した。トリエチルアミン（３１μｌ）、クロロホルム（０．５ｍｌ）およびＷＳＣ（２９ｍｇ）を加え、室温にて7時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加えて分液後、有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９０：１０ グラジエント）にて精製した後、得られた固体を酢酸エチル−ｎ−へキサン混合溶媒にてトリチュレーションすることにより、無色粉末として化合物３（３３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 452 [M+H]+
【００８９】
実施例１１−６
【化４０】
化合物１（６０ｍｇ）をクロロホルム（６ｍｌ）に懸濁し、氷冷撹拌下トリエチルアミン（７８μｌ）を加え、５分間撹拌した。化合物２（１９．４μｌ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムと炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９９：１〜９４：６ グラジエント）にて精製することにより、無色アモルファス粉末として化合物３（４４ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 465 [M+H]+
【００９０】
実施例１１−７
【化４１】
化合物１（５０ｍｇ）をクロロホルム（２ｍｌ）に懸濁し、氷冷撹拌下トリエチルアミン（５７μｌ）を加え、５分間撹拌した。化合物２（１５．８ｍｇ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液を加え、氷冷下３時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９９：１〜８８：１２ グラジエント）にて精製した後、得られた固体を酢酸エチル−ｎ−へキサン混合溶媒にてトリチュレーションすることにより、無色粉末として化合物３（３３．７ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 446 [M+H]+
【００９１】
実施例１１−８
【化４２】
化合物１（５０ｍｇ）をクロロホルム（２ｍｌ）に懸濁し、室温にてトリエチルアミン（５７μｌ）を加え、５分間撹拌した。化合物２（１７．９ｍｇ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液を加え、５０℃で２４時間撹拌し、さらに９時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９７：３〜８８：１２ グラジエント）にて精製することにより、無色アモルファス粉末として化合物３（４３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 461 [M+H]+
実施例１１−９〜１１−２９および１２−１〜１２−２２
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例１１−９〜１１−２９および１２−１〜１２−２２の化合物を得た。
【００９２】
実施例１３−１
【化４３】
（１）化合物１（３００ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、室温にてトリフェニルホスフィン（５７６ｍｇ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２７３ｍｇ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）を加え、２分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（４３８μｌ）と化合物２（３１３ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加え、６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルを加えた後、水にて洗浄した。有機層を２Ｎ-水酸化ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９９：１〜９３：７ グラジエント）にて精製することにより、無色アモルファス粉末として化合物３（３９２ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 355 [M+H]+
（２）化合物３（７０ｍｇ）にアセトニトリル（２．５ｍｌ）とＴＨＦ（２．５ｍｌ）を加え、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（１５２ｍｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（２．４ｍｇ）を加え、室温にて２３時間撹拌した。２Ｎ−ジメチルアミン−ＴＨＦ溶液（５９５μｌ）を加え、室温にて２日間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧留去した後、５％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（４ｍｌ）とＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、２Ｎ-水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧留去した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９９：１〜９５：５ グラジエント）により精製することにより、無色粉末として化合物４（７０ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 426[M+H]+
【００９３】
実施例１４−１
【化４４】
（１）化合物１（２５０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、室温にてトリフェニルホスフィン（５１４ｍｇ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２４５ｍｇ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）を加え、２分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３６５μｌ）と化合物２（３０２ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加え、６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルを加えた後、水にて洗浄した。有機層を飽和重曹水、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９７：３ グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物３（３２３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 383 [M+H]+
（２）化合物３（２８５ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）、ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．４９ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１８時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出した。抽出層を合わせて、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、無色アモルファス粉末として化合物４（２２３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 369 [M+H]+
（３）化合物４（５０ｍｇ）およびＨＯＢｔ（２４ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、ＷＳＣ（３４ｍｇ）およびｎ−ブチルアミン（２５ｍｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９９：１〜９０：１０ グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物５（４９ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 424 [M+H]+
【００９４】
実施例１５−１
【化４５】
（１）化合物１（２００ｍｇ）のＴＨＦ（２８ｍｌ）溶液に、室温にてトリフェニルホスフィン（４９４ｍｇ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２３８ｍｇ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）を加え、２分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３３２μｌ）と化合物２（２２４ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を加え、７時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルを加えた後、水にて洗浄した。有機層を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９８：２〜９３：７ グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物３（２８３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 339 [M+H]+
（２）化合物３（２８０ｍｇ）のメタノール（４．３ｍｌ）、ＴＨＦ（４．３ｍｌ）溶液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（４．３ｍｌ）を加えた。室温にて４時間撹拌した後、２Ｎ−塩酸（４．３ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた固体をメタノール−イソプロピルエーテル混合溶媒にてトリチュレーションすることにより、無色粉末として化合物４（２２５ｍｇ）を得た。
MS (ESI) 323[M-H]-
（３）化合物４（４０ｍｇ）のＤＭＦ（１．２ｍｌ）、ＴＨＦ（４．３ｍｌ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト（７０ｍｇ）、ＷＳＣ（３５ｍｇ）および２Ｎ−メチルアミン−ＴＨＦ溶液（６１７μｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ９９：１〜９０：１０ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物５（１６ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 338 [M+H]+
【００９５】
実施例１６−１
【化４６】
（１）化合物１（５７．３ｍｇ）および化合物２（９５．９ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、室温にてＨＯＢｔ（３７．７ｍｇ）およびＷＳＣ（６９．６ｍｇ）を加え、３日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜８５：１５ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（１１０．６ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 452 [M+H]+
（２）化合物３（１２５ｍｇ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液に、室温にて４Ｎ−塩酸−酢酸エチル溶液（１ｍｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応混合物中の析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体に酢酸エチルと１５％アンモニア水を加え、分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、無色油状物として化合物４（９４ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 338 [M+H]+
（３）化合物４（３９．５ｍｇ）のクロロホルム（１．５ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、トリエチルアミン（３４ｍｇ）およびメタンスルホニルクロリド（９μｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜８５：１５ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物５（３９．１ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 416 [M+H]+
【００９６】
参考例１
【化４７】
（１）Chemical Communications 293-294(1966)に記載の方法に準じ、化合物１（２０．０ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１５．６ｇ）の混合物に氷冷撹拌下、ヒドラジン１水和物（２６．６ｍｌ）をゆっくり加えた。混合物を１３０℃にて２１時間加熱撹拌した。反応混合物を放冷した後、２５％炭酸カリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル ２：１〜１：１）にて精製した。得られた固体を ヘキサン−酢酸エチル（１：１）にてトリチユレーションすることにより、無色粉末性結晶として化合物２（１２．２７ｇ）を得た。
MS (APCI) 120 [M+H]+
（２）化合物２（１２．２ｇ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、水酸化カリウム（２６．８６ｇ）を加え、次いでヨウ素（５２．２４ｇ）を少量ずつ加え、ゆっくり室温まで昇温し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）中に注ぎ、析出した結晶を濾取し、水洗後、乾燥することにより、淡黄色結晶として化合物３（２１．０７ｇ）を得た。
MS (APCI) 246[M+H]+
（３）６０％水素化ナトリウム（１０．８ｇ）を無水ヘキサンにて洗浄し、ＤＭＦ（３５０ｍｌ）に懸濁した。氷冷撹拌下、化合物３（５５．１１ｇ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液を約２時間かけて滴下し、氷冷下、１時間撹拌した。混合物にｐ−メトキシベンジルクロリド（３６．６ｍｌ）を加え、その後室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応混合物を氷水（３．５Ｌ）中に注ぎ、析出した結晶を濾取し、水洗後、乾燥した。得られた固体をクロロホルム−イソプロピルエーテル（２：１）にてトリチユレーションし、淡赤色結晶として化合物４（３５．０ｇ）を得た。
さらに、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム−酢酸エチル １００：１）にて精製し、淡赤色結晶として化合物４（２９．０ｇ）を得た。
MS (APCI) 366[M+H]+
（４）化合物４（２４．７ｇ）のジオキサン（４３０ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３．５５ｇ）、酢酸パラジウム（１．５２ｇ）およびトリエチルアミン（１２３ｍｌ）を加えた。アルゴン置換後、アクリル酸エチル（７４ｍｌ）を加え、１００℃にて４時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル ４：１〜３：１）にて精製し、得られた固体をイソプロピルエーテルにてトリチユレーションし、乾燥することにより、無色結晶として化合物５（２０．８３８ｇ）を得た。
MS (APCI) 338[M+H]+
（５）化合物５（１９．２ｇ）のＴＨＦ−エタノール（８０ｍｌ−１６０ｍｌ）溶液に氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４０ｍｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に２Ｎ塩酸（１４０ｍｌ）を加え、さらに水を加えた。析出した結晶をろ取し、水洗後、乾燥し、無色結晶として化合物６（１６．９ｇ）を得た。さらに、ろ液を酢酸エチル−ＴＨＦ混液にて抽出し、抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルにてトリチユレーションし、無色結晶として化合物６（０．５２ｇ）を得た。先に得られた結晶と合わせて、化合物６（１７．４２ｇ）を得た。
MS (ESI) 308[M-H]-
（６）化合物６（５２２．９ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に懸濁し、加熱還流した。１６時間後、反応混合物を減圧濃縮し、メタノール−酢酸エチルにてトリチユレーションすることにより、淡黄色結晶として化合物７（０．３０３ｇ）を得た。
MS (APCI) 190[M+H]+
（７）化合物５（４５．７ｇ）をトリフルオロ酢酸（３００ｍｌ）に懸濁し、３．５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（１００ｍｌ）および１０％炭酸カリウム水溶液を加えて撹拌した。析出した結晶をろ取し、水、イソプロピルエーテルおよび酢酸エチルにて洗浄し乾燥することにより、無色結晶として化合物８（２８．１２ｇ）を得た。
MS (APCI) 218[M+H]+
（８）化合物８（３３．２２ｇ）のＴＨＦ−エタノール（２００ｍｌ−２００ｍｌ）溶液に氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３３８ｍｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、氷冷撹拌下、２Ｎ塩酸（３４０ｍｌ）を加えてｐＨ３とした。析出した結晶をろ取し、水洗後、乾燥し、クロロホルムにてトリチユレーションすることにより、無色結晶として化合物７（２６．６３ｇ）を得た。
MS (APCI) 190[M+H]+
（９）化合物７（１０．００ｇ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）とメタノール（５００ｍｌ）に溶解し、含水１０％パラジウム炭素（５．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、３時間室温にて激しく撹拌した。パラジウム炭素をセライト濾過により除き、ＴＨＦ−メタノール（１：１）混合溶媒で洗浄した。濾洗液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣を、ジイソプロピルエーテルにてトリチュレーションすることにより、無色粉末として化合物９（９．１５ｇ）を得た。
MS (APCI) 192 [M+H]+
【００９７】
参考例２
【化４８】
（１）６０％水素化ナトリウム（０．３８ｇ）のＤＭＳＯ（３０ｍｌ）懸濁液に、室温にてヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２．１３ｇ）を少しずつ加え、９０分間撹拌した。化合物１（１．００ｇ）のＤＭＳＯ（２５ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−酢酸エチル ９９：１〜９０：１０ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物２（２０３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 231 [M+H]+
（２）化合物２（２００ｍｇ）のエタノール（２．２ｍｌ）溶液に室温にて２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．２ｍｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、氷冷撹拌下、２Ｎ−塩酸（２．２ｍｌ）を加えてｐＨ４とした。析出した結晶を濾取し、水洗後、乾燥することにより、無色粉末として化合物３（１５９ｍｇ）を得た。
MS (ESI) 201[M-H]-
【００９８】
参考例３
【化４９】
（１）６０％水素化ナトリウム（０．３６ｇ）のＤＭＳＯ（３０ｍｌ）懸濁液に、室温にてヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２．００ｇ）を少しずつ加え、２時間撹拌した。化合物１（１．００ｇ）のＤＭＳＯ（２５ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−へキサン−酢酸エチル ７０：３０〜４０：６０ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物２（７９３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 352 [M+H]+
（２）化合物２（７８４ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（９ｍｌ）に懸濁し、１４時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣にメタノールを加え、撹拌後、不溶物を濾過により除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルにてトリチュレーションすることにより、無色粉末として化合物３（４３７ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 232[M+H]+
（３）化合物３（４２５ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に室温にて２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（４．６ｍｌ）を加え、１５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、室温にて撹拌下、水（４．６ｍｌ）および２Ｎ−塩酸（４．６ｍｌ）を加えてｐＨ３とした。析出した結晶を濾取し、水洗後、乾燥することにより、無色粉末として化合物４（３６５ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 204[M+H]+
【００９９】
参考例４
【化５０】
（１）化合物１（４０．００ｇ）のジオキサン（３５０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、トリフェニルホスフィン（５．７５ｇ）、酢酸パラジウム（２．４６ｇ）およびトリエチルアミン（４６ｍｌ）を加えた。メタクリル酸メチル（１１０ｇ）を加え、３日間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルと水を加え、不溶物をセライト濾過により除き、酢酸エチルで洗浄した。濾洗液を分液し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ９０：１０〜６５：３５）にて精製することにより、淡赤色粉末として化合物２（２０．９６ｇ）を得た。
MS (APCI) 338[M+H]+
（２）化合物２（２０．９６ｇ）をＴＨＦ（１２０ｍｌ）とメタノール（６０ｍｌ）に溶解し、無水１０％パラジウム炭素（５．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、１８時間室温にて激しく撹拌した。パラジウム炭素をセライト濾過により除き、ＴＨＦ−メタノール（２：１）混合溶媒で洗浄した。濾洗液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ７０：３０）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（１４．６９ｇ）を得た。
MS (APCI) 340 [M+H]+
（３）化合物３（４．５０ｇ）にトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ９５：５〜５０：５０ グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物４（３．２６ｇ）を得た。
MS (APCI) 220 [M+H]+
（４）化合物４（３．２６ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、１０％クエン酸水溶液を加えてｐＨ３とした。有機溶媒を減圧濃縮後、析出物を濾取し、水洗した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９０：１０ グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物５（２．０５ｇ）を得た。
MS (APCI) 206 [M+H]+
【０１００】
参考例５
【化５１】
（１）化合物１（９．００ｇ）およびヨウ化メチル（３．４９ｍｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、−７８℃にてｔ−ブトキシカリウム（３．２７ｇ）を加えた。３時間撹拌しながら室温まで昇温し、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水に注いだ後、有機溶媒を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ３：１）にて精製することにより、無色油状物として化合物２（６．４４ｇ）を得た。
MS (APCI) 354[M+H]+
（２）化合物２（６．４３ｇ）にトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ９０：１０〜５０：５０ グラジエント）にて精製することにより、淡黄色粉末として化合物３（３．６１ｇ）を得た。
MS (APCI) 234 [M+H]+
（３）化合物３（３．６０ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、１０％クエン酸水溶液を加えてｐＨ３とした。析出物を濾取し、水洗、乾燥することにより、無色粉末として化合物４（２．６９ｇ）を得た。
MS (APCI) 220 [M+H]+
【０１０１】
参考例６
【化５２】
（１）化合物１（５００ｍｇ）と１−エトキシビニルトリブトキシスズ（６６３ｍｇ）をジオキサン（５ｍｌ）に懸濁した。混合物にアルゴン雰囲気下、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（４９ｍｇ）を加え、２１時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルを加え、さらに１０％フッ化カリウム水溶液を加えて、室温にて１時間撹拌した。不溶物をセライト濾過により除き、ろ液に水を加え、分液した。有機層に１Ｎ塩酸を加え、室温にて激しく撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、有機層を分液し、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル ９：１〜２：１）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物２（３２１．６ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 282[M+H]+
（２）ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル（１１．９５ｇ）のジオキサン（４０ｍｌ）溶液を、室温撹拌下、６０％水素化ナトリウム（２．１３ｇ）のジオキサン（４０ｍｌ）懸濁液中に１５分かけて滴下した。混合物を室温にて１時間撹拌し、化合物２（５．００ｇ）を加え、５５〜５８℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）にて精製した。得られたフラクション（９．４１ｇ）をジオキサン（３０ｍｌ）に溶解し、室温にて６０％水素化ナトリウム（１．０７ｇ）を加え、エタノール（１．５６ｍｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を４５〜５５℃にて加熱撹拌し、冷却後、水（４０ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン−酢酸エチル グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（４．８６ｇ）を得た。
MS (APCI) 352[M+H]+
（３）化合物３（４．８６ｇ）をトリフルオロ酢酸（４８．６ｍｌ）に懸濁し、加熱還流した。４時間後、冷却した後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−酢酸エチル グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物４（３．３６ｇ）を得た。
MS (APCI) 232[M+H]+
（４）化合物４（３．３６ｇ）をＴＨＦ−エタノール（３４ｍｌ−３４ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３４．６ｍｌ）を加え、５０℃にて加熱撹拌した。８時間後、反応液を室温まで冷却した。溶媒を減圧留去し、２Ｎ塩酸（３４．５ｍｌ）を加え、ゆっくり冷却した。析出した無色結晶をろ取し、乾燥することにより、無色粉末として化合物５（２．０５ｇ）を得た。
MS (APCI) 204[M+H]+
（５）化合物５（３００ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）、メタノール（１５ｍｌ）に溶解し、含水１０％パラジウム炭素（１５６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、２２時間室温にて激しく撹拌した。パラジウム炭素をセライト濾過により除き、ＴＨＦで洗浄した。濾洗液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール ８６：１４）にて精製することにより、無色固体として化合物６（３０３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 206 [M+H]+
【０１０２】
参考例７
【化５３】
（１）化合物１（２.００ｇ）とヨウ化銅（Ｉ）（１０５ｍｇ）と炭酸水素ナトリウム（９５３ｍｇ）とプロピオール酸メチル（１.８４ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に懸濁した。混合物にアルゴン雰囲気下、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（３８４ｍｇ）を加え、６０℃にて６時間加熱撹拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルを加えた後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル ２０：１〜３：１）にて精製することにより、淡黄色粉末として化合物２（１.０９ｇ）を得た。
MS (APCI) 322[M+H]+
（２）ヨウ化銅（Ｉ）（１.９４ｇ）をジエチルエーテル（２０ｍｌ）に懸濁した。０℃にて撹拌下、エチルリチウムの０．５Ｍベンゼン−シクロへキサン溶液（４１ｍｌ）を３０分かけて滴下した。−７８℃にて撹拌下、化合物２（１.０９ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を２０分かけて滴下した。混合物を−７８℃にて３０分撹拌した後、水（２ｍｌ）を加え、室温まで昇温した。不溶物をセライト濾過により除き、酢酸エチルにて洗浄した。濾洗液にクエン酸水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル ２０：１〜７：３）にて精製することにより、赤色油状物として化合物３（１．１５ｇ）を得た。
MS (APCI) 352[M+H]+
（３）化合物３（８６５ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）に溶解し、無水１０％パラジウム炭素（１．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、２０時間室温にて激しく撹拌した。パラジウム炭素をセライト濾過により除き、ＴＨＦ−メタノール混合溶媒で洗浄した。濾洗液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣にクロロホルム（５ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜９５：５ グラジエント）にて精製することにより、褐色粉末として化合物４（１７３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 220 [M+H]+
【０１０３】
参考例８
【化５４】
（１）ヨウ化銅（Ｉ）（１５．８ｇ）をジエチルエーテル（８０ｍｌ）に懸濁した。アルゴン雰囲気下、０℃にて撹拌しながら、１．０４Ｍ−メチルリチウム−ジエチルエーテル溶液（１６０ｍｌ）を６０分かけて滴下した。混合物を０℃にて５分撹拌した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣に塩化メチレン（１００ｍｌ）を加え、氷冷下５分間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣に塩化メチレン（５３０ｍｌ）を加えた後、アルゴン雰囲気下、−７８℃にて撹拌しながら、塩化トリメチルシリル（１０．６ｍｌ）を加え、化合物１（９．７５ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下した。反応混合物を撹拌しながら３時間かけて０℃まで昇温した後、２８％アンモニア水−飽和塩化アンモニウム水溶液−水の１：１：１混合溶液に注いだ。クロロホルムを加えて、分液した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−酢酸エチル ９７：３）にて精製することにより、黄色油状物として化合物２（７．５５ｇ）を得た。
MS (APCI) 368[M+H]+
（２）化合物２（７．１６ｇ）にトリフルオロ酢酸（７２ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルムと飽和重曹水を加え、分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−酢酸エチル ８０：２０〜３０：７０ グラジエント）にて精製することにより、淡黄色油状物として化合物３（４．４５ｇ）を得た。
MS (APCI) 248 [M+H]+
（３）化合物３（４．４５ｇ）のエタノール（９０ｍｌ）溶液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（９０ｍｌ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。氷冷下、クロロホルムを加え、撹拌しながら２Ｎ−塩酸を加えてｐＨ３〜４とした。混合物を分液後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルにてトリチュレーションすることにより、無色粉末として化合物４（３．７８ｇ）を得た。
MS (APCI) 220[M+H]+
【０１０４】
参考例９
【化５５】
（１）アルゴン雰囲気下、化合物１（２．５１ｇ）と二塩化[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（ＩＩ）・塩化メチレン（０．４１ｇ）に化合物２の０．５Ｍ−ＴＨＦ溶液（２２ｍｌ）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチルと重曹水を加え、撹拌した。不溶物をセライト濾過により除き、酢酸エチルで洗浄した。濾洗液を分液後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ９０：１０〜７０：３０ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（１．１３ｇ）を得た。
MS (APCI) 354 [M+H]+
（２）化合物３（１．１２ｇ）にトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液を加え、分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ５０：５０〜０：１００ グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物４（６６５ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 234 [M+H]+
（３）氷冷下、化合物４（６６１ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１４ｍｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。氷冷下、撹拌しながら１Ｎ−塩酸を加えてｐＨ３〜４とした。混合物の溶媒を約半分に減圧濃縮後、クロロホルムで抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮することにより、無色粉末として化合物５（５０７ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 206[M+H]+
【０１０５】
参考例１０−１
【化５６】
化合物１（１２．２ｇ）、化合物２（１０．９ｇ）、酢酸セシウム（２５．０ｇ）およびヨウ化銅（１０．０ｇ）をＤＭＳＯ（５０ｍｌ）に懸濁した。アルゴン雰囲気下、９０℃で１６時間加熱撹拌した。反応混合物を冷却後、５％食塩水と１０％アンモニア水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層をアンモニア水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ２：１）にて精製し、無色油状物として化合物３（８．４１ｇ）を得た。
MS (APCI) 281 [M+H]+
【０１０６】
参考例１０−２〜１０−６
参考例１０−１と同様に反応、処理することにより以下の化合物を製造した。
【化５７】
【０１０７】
参考例１１−１
【化５８】
化合物１（３．７８ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に氷冷下、化合物２（２．５０ｍｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。析出物を濾別し、濾液に５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をエタノール（２５ｍｌ）に溶解した後、水酸化カリウム（５．５５ｇ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、エタノールで希釈した。不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−酢酸エチル １０：１）にて精製することにより、淡褐色油状物として化合物３（２．９２ｇ）を得た。
MS (APCI) 152[M+H]+
【０１０８】
参考例１１−２〜１１−１０
参考例１１−１と同様に反応、処理することにより以下の化合物を製造した。
【化５９】
【０１０９】
参考例１２−１
【化６０】
（１）化合物１（２．２７ｇ）およびピリジン（１．８２ｍｌ）のクロロホルム（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下、カルボベンゾキシクロリド（２．３６ｍｌ）を８分間かけて滴下し、１時間撹拌した。氷冷下、濃アンモニア水（０．３ｍｌ）を加え、１０分間撹拌後、１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加え、分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ９０：１０〜４０：６０ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物２（３．７０ｇ）を得た。
MS (APCI) 286[M+H]+
（２）化合物２（８５６ｍｇ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（９２９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（３７ｍｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した後、４０％メチルアミン水溶液（２．３３ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−酢酸エチル １００：０〜８０：２０ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（１．０１ｇ）を得た。
MS (APCI) 343[M+H]+
（３）化合物３（０．９９ｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、含水１０％パラジウム炭素（０．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下、１時間激しく撹拌した。パラジウム炭素をセライト濾過により除き、エタノール−酢酸エチルにて洗浄した。濾洗液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−酢酸エチル １００：０〜７０：３０ グラジエント）により精製することにより、無色粉末として化合物４（０．４７ｇ）を得た。
MS (APCI) 209[M+H]+
【０１１０】
参考例１２−２〜１２−１０
参考例１２−１と同様に反応、処理することにより以下の化合物を製造した。
【化６１】
【０１１１】
参考例１３−１
【化６２】
化合物１（１．００ｇ）に化合物２（３．００ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．０５ｍｌ）を加え、２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、減圧濃縮した。残渣のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１．００ｇ）を加え、１時間撹拌後、２時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、水を加えた。溶媒を約半分まで減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル １００：０〜５０：５０ グラジエント）にて精製することにより、淡黄色油状物として化合物３（０．９６ｇ）を得た。
MS (APCI) 166[M+H]+
【０１１２】
参考例１３−２
【化６３】
化合物１（５００ｍｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（６７ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）懸濁液に、室温にて１５％水酸化ナトリウム水溶液（３．３ｇ）とジメチル硫酸（０．４１ｍｌ）を加え、１９時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈後、分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル １００：０〜１５：８５ グラジエント）にて精製することにより、赤色油状物として化合物２（１６７ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 136[M+H]+
【０１１３】
参考例１３−３〜１３−１０
参考例１３−１、１３−２と同様に反応、処理することにより以下の化合物を製造した。
【化６４】
【０１１４】
参考例１４−１
【化６５】
化合物１（８００ｍｇ）、化合物２（２．１４ｇ）およびヨウ化カリウム（５４９ｍｇ）にトルエン（１３ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル １：２〜クロロホルム−メタノール ９：１）にて精製することにより、淡赤色油状物として化合物３（７６２ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 193[M+H]+
【０１１５】
参考例１４−２
【化６６】
２−臭化エチルアミン臭化水素酸塩から合成できる化合物１（１０００ｍｇ）に化合物２（１．４６ｍｌ）を加え、１００℃にて４時間加熱撹拌した。反応混合物を冷却後、重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ８０：２０〜６０：４０ グラジエント）にて精製することにより、黄色油状物として化合物３（７７７ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 209[M+H]+
【０１１６】
参考例１４−３〜１４−２７
参考例１４−１、１４−２と同様に反応、処理することにより以下の化合物を製造した。
【化６７】
【化６８】
【０１１７】
参考例１５−１
【化６９】
過塩素酸リチウム（１６．２ｇ）をジエチルエーテル（３０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、化合物１（１．９４ｇ）および化合物２（１．２０ｇ）を加えた。混合物を室温にて２２時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ４：１）にて精製することにより、褐色油状物として化合物３（２．０４ｇ）を得た。
MS (APCI) 196[M+H]+
【０１１８】
参考例１５−２
参考例１５−１と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【化７０】
【０１１９】
参考例１６
【化７１】
J. Chem. Soc., 4166 (1957)に記載の方法に準じて、化合物２を製造した。
MS (APCI) 180[M+H]+
【０１２０】
参考例１７−１
【化７２】
氷冷下、化合物１（１．３６ｇ）の酢酸エチル（１７ｍｌ）溶液に１０％重曹水（１６．８ｍｌ）およびクロロギ酸メチル（１．０８ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌後、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ３：２）にて精製することにより、黄色油状物として化合物２（１．００ｇ）を得た。
MS (APCI) 195[M+H]+
【０１２１】
参考例１７−２
参考例１７−１と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【化７３】
【０１２２】
参考例１８−１
【化７４】
（１）水素化リチウムアルミニウム（５７０ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、化合物１（１０００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、水（０．５７ｍｌ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．８６ｍｌ）、水（１．４２ｍｌ）を順に加えた。室温１時間撹拌後、不溶物を濾過により除き、濾液を減圧濃縮することにより、黄色油状物として化合物２（６８０ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 181[M+H]+
（２）化合物２（３００ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．３５ｍｌ）を加え、氷冷下、化合物３（２０４ｍｇ）のクロロホルム（４ｍｌ）溶液を１５分間かけて滴下した。混合物を氷冷下１時間撹拌後、重曹水を加え、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ８０：２０〜５５：４５ グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物４（３８７ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 267[M+H]+
【０１２３】
参考例１８−２
参考例１８−１と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【化７５】
【０１２４】
参考例１９−１
【化７６】
（１）化合物１（２．５６ｇ）、ＨＯＢｔ（２．２ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、ＷＳＣ（３．５ｇ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。４０％メチルアミン水溶液（３．８ｍｌ）を加え、室温にて２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチルと水を加え、分液した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をｎ−へキサン−酢酸エチル混合溶媒にてトリチュレーションすることにより、無色固体として化合物２（２．３８ｇ）を得た。
MS (APCI) 184/186[M+H]+
（２）水素化リチウムアルミニウム（１．２４ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）懸濁液に、５０℃にて撹拌しながら、化合物２（２．００ｇ）を３分間かけて加え、５．５時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、水（１．２４ｍｌ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１．８６ｍｌ）、水（３．１０ｍｌ）を順に加えた。室温１時間撹拌後、不溶物を濾過により除き、濾液を減圧濃縮することにより、淡黄色油状物として化合物３（１．７４ｇ）を得た。
MS (APCI) 170/172[M+H]+
【０１２５】
参考例１９−２〜１９−５
参考例１９−１と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【化７７】
【０１２６】
参考例２０
【化７８】
化合物１（１．０６ｇ）、化合物２（１．６０ｇ）にクロロホルム（３０ｍｌ）を加え、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．２４ｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加え、分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム−メタノール １００：０〜８５：１５ グラジエント）にて精製することにより、黄色油状物として化合物３（２．０３ｇ）を得た。
MS (APCI) 251[M+H]+
【０１２７】
以下の表に、上記実施例化合物の化学構造式および物性値を示す。
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【表１−７】
【表１−８】
【表１−９】
【表１−１０】
【表１−１１】
【表１−１２】
【表１−１３】
【表１−１４】
【表１−１５】
【表１−１６】
【表１−１７】
【表１−１８】
【表１−１９】
【表１−２０】
【表１−２１】
【０１２８】
実験例１：麻酔犬における心房有効不応期（ＥＲＰ）に及ぼす影響
（１）外科手術
両性雑種交雑イヌを用い、ペントバルビタールナトリウムの静脈内投与（導入：３０ｍｇ／ｋｇ，持続：５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）にて麻酔し、カニューレを気道に挿入して人工呼吸（１５ｃｃ×２０ｃｙｃｌｅ／ｍｉｎ）を行った。両側前腕正中皮静脈に持続麻酔用および検体投与用のカテーテルをそれぞれ挿入した。左大腿静脈にカテーテルを挿入し、ＫＮ補液３Ｂ（大塚製薬）を持続投与した（５０〜１００ｍｌ／ｈｒ）。左大腿動脈に挿入したカテーテルから圧トランスデューサーを介して圧歪アンプにより血圧を、また脈波をトリガーとして心拍数をそれぞれ測定した。正中開胸した後、心のう膜を切開して心臓を露出させ、心房に電気刺激用電極および心筋電図測定用電極を装着した。体表面に心電図測定用電極を装着した（第ＩＩ誘導）。
（２）ＥＲＰの測定
心房ＥＲＰの測定は、Ｓ１−Ｓ２期外刺激法を用いて行った。基本刺激周期は２００ｍｓとし、興奮を誘発する閾値の２〜４倍、幅２ｍｓの矩形波刺激を加えた。連続した８回のＳ１刺激後、Ｓ２刺激を加え、Ｓ１−Ｓ２連結期は５ｍｓずつ短縮した。Ｓ２刺激に伴う心房興奮が消失する最長のＳ１−Ｓ２間隔をＥＲＰとした。心房興奮の有無は、心房電図から判断した。安静下においてＥＲＰ（ｍｓ）が２回以上安定して得られることを確認した後、検体あるいは溶媒を静脈内投与した。薬物投与から一定時間後にＥＲＰを測定した。薬物投与開始後のＥＲＰを、薬物投与前のＥＲＰと比較し、変化率（％）を算出した。
その結果、本発明の好ましい有効成分化合物、特に下表に示す化合物は、１ｍｇ／ｋｇ投与により、１０％以上のＥＲＰ延長作用を示した。
【表２】
【産業上の利用可能性】
【０１２９】
本発明の有効成分化合物またはその製薬上許容しうる塩は、ＩＫｕｒ遮断作用を有し、心房細動等の心不整脈の予防または治療に有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
［式中、環Ｘはベンゼンまたはピリジンを示す。
Ｒ１は置換されていてもよいアルキルを示す。
Ｒ２は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基置換アルキルを示す。さらに、環Ｘがピリジンの場合、Ｒ１およびＲ２は結合して、隣接する窒素原子とともに下式により表される複素環式基を形成してもよい：
【化２】
（式中、環Ａは複素環式基を示し、Ｒ１０は水素またはアルキルを示す。）。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ水素またはアルキルを示し、さらに、Ｒ３およびＲ５は結合して、隣接する炭素原子とともにシクロアルキル基を形成してもよい。
ｍは０または１を示す。］
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩からなる医薬。
【請求項２】
Ｒ１が、（１）ハロゲン、（２）水酸基、（３）置換されていてもよいアミノ、（４）アルキルスルホニル、（５）置換されていてもよいアミノスルホニル、（６）アルコキシ、（７）シアノ、（８）複素環式基、（９）置換されていてもよいカルバモイルオキシ、（１０）置換されていてもよいカルバモイル、または（１１）複素環式基置換カルボニルオキシから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキルである請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
Ｒ１が、（１）水酸基、（２）アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、またはアルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニルから選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ、または（３）アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイルオキシから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキルである請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
Ｒ２が
（１）ハロゲン、（２）アルキル、（３）アルコキシ、（４）ハロアルキル、（５）置換されていてもよいアミノもしくは（６）置換されていてもよいカルバモイルから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリール、
（１）ハロゲンもしくは（２）アルキルから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリールアルキル、または
複素環式基
である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。
【請求項５】
Ｒ２がアルキルまたはアルコキシから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリールである請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ５が結合して、隣接する炭素原子とともに形成されるシクロアルキル基がシクロプロピルである請求項１〜５のいずれかに記載の医薬。
【請求項７】
ｍが０である請求項１〜６のいずれかに記載の医薬。
【請求項８】
Ｒ９が水素である請求項１〜７のいずれかに記載の医薬。
【請求項９】
ＩＫｕｒ遮断薬である請求項１〜８のいずれかに記載の医薬。
【請求項１０】
心不整脈の予防または治療剤である請求項１〜８のいずれかに記載の医薬。
【請求項１１】
心房細動の予防または治療剤である請求項１〜８のいずれかに記載の医薬。
【請求項１】
一般式：
【化１】
［式中、環Ｘはベンゼンまたはピリジンを示す。
Ｒ１は置換されていてもよいアルキルを示す。
Ｒ２は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基置換アルキルを示す。さらに、環Ｘがピリジンの場合、Ｒ１およびＲ２は結合して、隣接する窒素原子とともに下式により表される複素環式基を形成してもよい：
【化２】
（式中、環Ａは複素環式基を示し、Ｒ１０は水素またはアルキルを示す。）。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ水素またはアルキルを示し、さらに、Ｒ３およびＲ５は結合して、隣接する炭素原子とともにシクロアルキル基を形成してもよい。
ｍは０または１を示す。］
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩からなる医薬。
【請求項２】
Ｒ１が、（１）ハロゲン、（２）水酸基、（３）置換されていてもよいアミノ、（４）アルキルスルホニル、（５）置換されていてもよいアミノスルホニル、（６）アルコキシ、（７）シアノ、（８）複素環式基、（９）置換されていてもよいカルバモイルオキシ、（１０）置換されていてもよいカルバモイル、または（１１）複素環式基置換カルボニルオキシから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキルである請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
Ｒ１が、（１）水酸基、（２）アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、またはアルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニルから選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ、または（３）アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイルオキシから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキルである請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
Ｒ２が
（１）ハロゲン、（２）アルキル、（３）アルコキシ、（４）ハロアルキル、（５）置換されていてもよいアミノもしくは（６）置換されていてもよいカルバモイルから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリール、
（１）ハロゲンもしくは（２）アルキルから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリールアルキル、または
複素環式基
である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。
【請求項５】
Ｒ２がアルキルまたはアルコキシから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリールである請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ５が結合して、隣接する炭素原子とともに形成されるシクロアルキル基がシクロプロピルである請求項１〜５のいずれかに記載の医薬。
【請求項７】
ｍが０である請求項１〜６のいずれかに記載の医薬。
【請求項８】
Ｒ９が水素である請求項１〜７のいずれかに記載の医薬。
【請求項９】
ＩＫｕｒ遮断薬である請求項１〜８のいずれかに記載の医薬。
【請求項１０】
心不整脈の予防または治療剤である請求項１〜８のいずれかに記載の医薬。
【請求項１１】
心房細動の予防または治療剤である請求項１〜８のいずれかに記載の医薬。
【公開番号】特開２０１２−６７０３６（Ｐ２０１２−６７０３６Ａ）
【公開日】平成２４年４月５日（２０１２．４．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２１３２８０（Ｐ２０１０−２１３２８０）
【出願日】平成２２年９月２４日（２０１０．９．２４）
【出願人】（０００００２９５６）田辺三菱製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年４月５日（２０１２．４．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月２４日（２０１０．９．２４）
【出願人】（０００００２９５６）田辺三菱製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
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