受容体チロシンキナーゼ阻害薬としてのイミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン化合物
式Ｉの化合物
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、本明細書に示される意味を有し、クラス３およびクラス５受容体チロシンキナーゼによって媒介される疾患の治療に有用な受容体チロシン阻害薬である）。本発明の特定の化合物は、Ｐｉｍ−１の阻害薬であることも分かった。一つの実施形態において、本発明のイミダゾピリジン化合物は、クラス３受容体チロシンキナーゼ阻害薬である。特定の実施形態では、化合物は、クラス３受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦＲおよびＦＬＴ３の阻害薬である。
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、本明細書に示される意味を有し、クラス３およびクラス５受容体チロシンキナーゼによって媒介される疾患の治療に有用な受容体チロシン阻害薬である）。本発明の特定の化合物は、Ｐｉｍ−１の阻害薬であることも分かった。一つの実施形態において、本発明のイミダゾピリジン化合物は、クラス３受容体チロシンキナーゼ阻害薬である。特定の実施形態では、化合物は、クラス３受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦＲおよびＦＬＴ３の阻害薬である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物、またはその医薬品として許容される塩
【化８４】
（式中、
Ａは、−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−（ｈｅｔＣｙｃ２ａ）、−Ｚ−（ｈｅｔＣｙｃ２ｂ）、Ｚ−Ｒ１０、またはＺ−Ｒ１１であり；
Ｚは、ＯまたはＮＨであり；
ｐは０、１、または２であり；
ｈｅｔＣｙｃ２ａは、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換された５または６員複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃ２ｂは、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換された７〜１２員スピロ環または二環式架橋複素環系であり；
Ｒ１０は、ＮＲ’Ｒ”で置換された（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１１は、ＮＲ’Ｒ”で置換された（５〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｂは、Ｈ、ＣＮ、ＯＲｈ、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔＣｙｃ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ３、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ３、ＳＲｋ、ＳＯ２Ｎ（１〜６Ｃアルキル）２、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”、または（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＣＨ２ＯＨ、またはｈｅｔＡｒ３であり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＭｅであり；
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、（１〜６Ｃ）アルキル、ＮＲａＲｂ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲａ［アミノにより任意選択で置換されている］、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｙ）ＮＲａＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲｍＲｎ）ＮＲａＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ１、（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ１、オキソ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され；
各Ｒａは、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり；
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨ２ｈｅｔＡｒ４、（１〜６Ｃフルオロアルキル）、または−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）であり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、またはアリールであり；
各Ｒｅは、独立して、（１〜６Ｃアルキル）であり；
各ＲｆおよびＲｇは、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり；
Ｒｈは、Ｈ、ＣＦ３、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）−（３〜６Ｃシクロアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）−Ｓ−（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”、ｈｅｔＣｙｃ４、（１〜６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ４、（１〜６Ｃアルキル）アリール、または（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ５であり；
Ｒｉは、Ｈまたは１〜６Ｃアルキルであり；
Ｒｊは、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）−ＯＨであり；
Ｒｋは、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、または（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）であり；
ＲｍおよびＲｎは、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり；
ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり、
またはＲｘおよびＲｙは、これらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ａｒ１は、ＯＨ、Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、Ｃ（Ｏ）２（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”で任意選択で置換されたアリールであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、（１〜６Ｃ）アルキルまたはＯＨで任意選択で置換された５〜６員複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃ３およびｈｅｔＣｙｃ４は、独立して、ＯＨまたは−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）で任意選択で置換された５または６員複素環であり；
ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ２は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、Ｏ（３〜６Ｃ）シクロアルキル、およびＮＲ’Ｒ”から独立して選択された１から３個の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ３およびｈｅｔＡｒ４は、独立して、５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ５は、（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルである）。
【請求項２】
Ａが、−ＮＨ（ｈｅｔＣｙｃ２ａ）、−ＮＨ−（ＣＨ２）−ｈｅｔＣｙｃ２ａ、または−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ｈｅｔＣｙｃ２ａであり、該ｈｅｔＣｙｃ２ａが、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、−Ｏ−ｈｅｔＣｙｃ２ａ、−Ｏ−（ＣＨ２）−ｈｅｔＣｙｃ２ａ、または−Ｏ−（ＣＨ２）２−ｈｅｔＣｙｃ２ａであり、該ｈｅｔＣｙｃ２ａが、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｈｅｔＣｙｃ２ａが、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）、および−ＯＲ２から独立して選択された１個または複数のＲ９基で任意選択で置換されている、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ｈｅｔＣｙｃ２ａが、Ｆ、メチル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）２Ｍｅ、およびＯＭｅから独立して選択された１個または複数のＲ９基で任意選択で置換されている、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｈｅｔＣｙｃ２ａが、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換されたピロリジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ａが−Ｏ−ｈｅｔＣｙｃ２ａであり、ｈｅｔＣｙｃ２ａが、フルオロ基で置換されたピペリジニル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、−ＮＨ（ｈｅｔＣｙｃ２ｂ）または−Ｏ−（ｈｅｔＣｙｃ２ｂ）であり、該ｈｅｔＣｙｃ２ｂが、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｈｅｔＣｙｃ２ｂが、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換された７〜１１員架橋アザ複素環またはジアザ複素環である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９が、ハロゲン、（１〜６Ｃアルキル）、ＯＨ、および−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択される、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９が、Ｆ、Ｍｅ、およびＯＨから選択される、請求項８から１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＡがＺ−Ｒ１０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＡがＺ−Ｒ１１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂが、ＯＲｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、およびｈｅｔＡｒ２から選択される、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、エチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、
【化８５】
から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＢがＯＲｈである、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂが、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、
【化８６】
から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂが−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＢがｈｅｔＡｒ２である、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジルから選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂが３−ピリジルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１ａがＨまたはＦである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２がＨまたはＦである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、Ｈ、メチル、またはオキサゾリルである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がそれぞれ水素である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１およびＲ４が水素である、請求項１から２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
癌の治療に使用するための、請求項１から２６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬品として許容される塩。
【請求項２８】
線維症の治療に使用するための、請求項１から２６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬品として許容される塩。
【請求項２９】
請求項１から２６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬品として許容される塩、および医薬品として許容される希釈剤もしくは担体を含む、医薬品組成物。
【請求項３０】
哺乳動物の癌を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１から２６のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩を投与するステップを含む方法。
【請求項３１】
哺乳動物の線維症を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１から２６のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩を投与するステップを含む方法。
【請求項３２】
（ａ）Ａが−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ（ｈｅｔＣｙｃ２ａ）、−ＮＨ−（ｈｅｔＣｙｃ２ｂ）、−ＮＨＲ１０、または−ＮＨＲ１１である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＩを有する対応する化合物
【化８７】
（式中、Ｌ１は、脱離基または原子を表す）と、式Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎｈｅｔＣｙｃ２ａ、Ｈ２Ｎ−ｈｅｔＣｙｃ２ｂ、ＮＨ２Ｒ１０、またはＮＨ２Ｒ１１を有する化合物とを、パラジウム触媒およびリガンドを使用して塩基の存在下でカップリングするステップ；または
（ｂ）ＢがＯＲｈである式Ｉの化合物の場合には、式ＩＩＩを有する対応する化合物
【化８８】
と、式Ｒｈ−Ｌ２の化合物（式中、Ｌ２は脱離基を表す）とを塩基の存在下で反応させるステップ；または
（ｃ）ＢがＯＲｈである式Ｉの化合物の場合には、式ＩＩＩを有する対応する化合物と、式Ｒｈ−ＯＨを有する化合物とを、カップリング試薬の存在下で反応させるステップ；または
（ｄ）Ａが−Ｏ−（ＣＨ２）ｎｈｅｔＣｙｃ２ａ、−Ｏ−ｈｅｔＣｙｃ２ｂ、−ＯＲ１０、または−ＯＲ１１である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＶを有する対応する化合物
【化８９】
と、式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎｈｅｔＣｙｃ２ａ、ＨＯ−ｈｅｔＣｙｃ２ｂ、ＨＯＲ１０、またはＨＯＲ１１を有する対応する化合物とを、カップリング剤およびトリフェニルホスフィンの存在下で適切な溶媒中で反応させるステップ；または
（ｅ）Ａが−Ｏ−（ＣＨ２）ｎｈｅｔＣｙｃ２ａである式Ｉの化合物の場合には、式ＩＶの化合物と、式ＭｅＳＯ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎｈｅｔＣｙｃ２ａを有する化合物とを、塩基の存在下で反応させるステップ；または
（ｆ）Ｒ３がｈｅｔＡｒ３であり、ｈｅｔＡｒ３がオキサゾリルである式Ｉの化合物の場合には、式Ｖを有する化合物
【化９０】
を、下式を有する化合物
【化９１】
を用いて、塩基の存在下で環化するステップ；または
（ｇ）Ａが下式であり、
【化９２】
ｎが１または２である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＶを有する対応する化合物と、
【化９３】
下式を有する化合物
【化９４】
（式中、ｎは１または２であり、Ｐ１はアミン保護基である）とを、塩基の存在下で反応させるステップ；または
（ｈ）Ａが下式であり、
【化９５】
ｎが１または２である式Ｉの化合物の場合には、式ＶＩＩを有する対応する化合物
【化９６】
（式中、ｎは１または２であり、Ｐ２はＨまたはアミン保護基である）と、式（１〜６Ｃアルキル）Ｌ３を有する化合物（式中、Ｌ３は脱離基または原子である）とを、塩基の存在下で反応させるステップ；または
（ｉ）ＡがＯ−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＶを有する化合物
【化９７】
と、式Ｌ４−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”を有する化合物（式中、Ｌ４は脱離基または原子である）とを、塩基の存在下で、かつ任意選択で相間移動触媒の存在下で反応させるステップ；または
（ｊ）Ａが下式であり、
【化９８】
ｎが１または２であり、Ｐ３がＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルである式Ｉの化合物の場合には、式ＶＩＩＩを有する対応する化合物
【化９９】
と、式ＨＣ（Ｏ）Ｐ３を有する化合物（式中、Ｐ３はＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルである）とを、還元剤の存在下で反応させるステップ；および
任意の保護基を除去し、任意選択で塩を形成するステップ
を含む、請求項１に記載の化合物を調製するための方法。
【請求項１】
一般式Ｉの化合物、またはその医薬品として許容される塩
【化８４】
（式中、
Ａは、−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−（ｈｅｔＣｙｃ２ａ）、−Ｚ−（ｈｅｔＣｙｃ２ｂ）、Ｚ−Ｒ１０、またはＺ−Ｒ１１であり；
Ｚは、ＯまたはＮＨであり；
ｐは０、１、または２であり；
ｈｅｔＣｙｃ２ａは、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換された５または６員複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃ２ｂは、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換された７〜１２員スピロ環または二環式架橋複素環系であり；
Ｒ１０は、ＮＲ’Ｒ”で置換された（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１１は、ＮＲ’Ｒ”で置換された（５〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｂは、Ｈ、ＣＮ、ＯＲｈ、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔＣｙｃ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ３、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ３、ＳＲｋ、ＳＯ２Ｎ（１〜６Ｃアルキル）２、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”、または（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＣＨ２ＯＨ、またはｈｅｔＡｒ３であり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＭｅであり；
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、（１〜６Ｃ）アルキル、ＮＲａＲｂ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲａ［アミノにより任意選択で置換されている］、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｙ）ＮＲａＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲｍＲｎ）ＮＲａＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ１、（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ１、オキソ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され；
各Ｒａは、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり；
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨ２ｈｅｔＡｒ４、（１〜６Ｃフルオロアルキル）、または−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）であり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、またはアリールであり；
各Ｒｅは、独立して、（１〜６Ｃアルキル）であり；
各ＲｆおよびＲｇは、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり；
Ｒｈは、Ｈ、ＣＦ３、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）−（３〜６Ｃシクロアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）−Ｓ−（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”、ｈｅｔＣｙｃ４、（１〜６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ４、（１〜６Ｃアルキル）アリール、または（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ５であり；
Ｒｉは、Ｈまたは１〜６Ｃアルキルであり；
Ｒｊは、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）−ＯＨであり；
Ｒｋは、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、または（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）であり；
ＲｍおよびＲｎは、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり；
ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり、
またはＲｘおよびＲｙは、これらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ａｒ１は、ＯＨ、Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、Ｃ（Ｏ）２（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”で任意選択で置換されたアリールであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、（１〜６Ｃ）アルキルまたはＯＨで任意選択で置換された５〜６員複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃ３およびｈｅｔＣｙｃ４は、独立して、ＯＨまたは−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）で任意選択で置換された５または６員複素環であり；
ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ２は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、Ｏ（３〜６Ｃ）シクロアルキル、およびＮＲ’Ｒ”から独立して選択された１から３個の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ３およびｈｅｔＡｒ４は、独立して、５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ５は、（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルである）。
【請求項２】
Ａが、−ＮＨ（ｈｅｔＣｙｃ２ａ）、−ＮＨ−（ＣＨ２）−ｈｅｔＣｙｃ２ａ、または−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ｈｅｔＣｙｃ２ａであり、該ｈｅｔＣｙｃ２ａが、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、−Ｏ−ｈｅｔＣｙｃ２ａ、−Ｏ−（ＣＨ２）−ｈｅｔＣｙｃ２ａ、または−Ｏ−（ＣＨ２）２−ｈｅｔＣｙｃ２ａであり、該ｈｅｔＣｙｃ２ａが、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｈｅｔＣｙｃ２ａが、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）、および−ＯＲ２から独立して選択された１個または複数のＲ９基で任意選択で置換されている、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ｈｅｔＣｙｃ２ａが、Ｆ、メチル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）２Ｍｅ、およびＯＭｅから独立して選択された１個または複数のＲ９基で任意選択で置換されている、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｈｅｔＣｙｃ２ａが、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換されたピロリジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ａが−Ｏ−ｈｅｔＣｙｃ２ａであり、ｈｅｔＣｙｃ２ａが、フルオロ基で置換されたピペリジニル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、−ＮＨ（ｈｅｔＣｙｃ２ｂ）または−Ｏ−（ｈｅｔＣｙｃ２ｂ）であり、該ｈｅｔＣｙｃ２ｂが、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｈｅｔＣｙｃ２ｂが、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換された７〜１１員架橋アザ複素環またはジアザ複素環である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９が、ハロゲン、（１〜６Ｃアルキル）、ＯＨ、および−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択される、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９が、Ｆ、Ｍｅ、およびＯＨから選択される、請求項８から１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＡがＺ−Ｒ１０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＡがＺ−Ｒ１１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂが、ＯＲｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、およびｈｅｔＡｒ２から選択される、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、エチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、
【化８５】
から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＢがＯＲｈである、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂが、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、
【化８６】
から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂが−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＢがｈｅｔＡｒ２である、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジルから選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂが３−ピリジルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１ａがＨまたはＦである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２がＨまたはＦである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、Ｈ、メチル、またはオキサゾリルである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がそれぞれ水素である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１およびＲ４が水素である、請求項１から２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
癌の治療に使用するための、請求項１から２６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬品として許容される塩。
【請求項２８】
線維症の治療に使用するための、請求項１から２６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬品として許容される塩。
【請求項２９】
請求項１から２６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬品として許容される塩、および医薬品として許容される希釈剤もしくは担体を含む、医薬品組成物。
【請求項３０】
哺乳動物の癌を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１から２６のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩を投与するステップを含む方法。
【請求項３１】
哺乳動物の線維症を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１から２６のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩を投与するステップを含む方法。
【請求項３２】
（ａ）Ａが−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ（ｈｅｔＣｙｃ２ａ）、−ＮＨ−（ｈｅｔＣｙｃ２ｂ）、−ＮＨＲ１０、または−ＮＨＲ１１である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＩを有する対応する化合物
【化８７】
（式中、Ｌ１は、脱離基または原子を表す）と、式Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎｈｅｔＣｙｃ２ａ、Ｈ２Ｎ−ｈｅｔＣｙｃ２ｂ、ＮＨ２Ｒ１０、またはＮＨ２Ｒ１１を有する化合物とを、パラジウム触媒およびリガンドを使用して塩基の存在下でカップリングするステップ；または
（ｂ）ＢがＯＲｈである式Ｉの化合物の場合には、式ＩＩＩを有する対応する化合物
【化８８】
と、式Ｒｈ−Ｌ２の化合物（式中、Ｌ２は脱離基を表す）とを塩基の存在下で反応させるステップ；または
（ｃ）ＢがＯＲｈである式Ｉの化合物の場合には、式ＩＩＩを有する対応する化合物と、式Ｒｈ−ＯＨを有する化合物とを、カップリング試薬の存在下で反応させるステップ；または
（ｄ）Ａが−Ｏ−（ＣＨ２）ｎｈｅｔＣｙｃ２ａ、−Ｏ−ｈｅｔＣｙｃ２ｂ、−ＯＲ１０、または−ＯＲ１１である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＶを有する対応する化合物
【化８９】
と、式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎｈｅｔＣｙｃ２ａ、ＨＯ−ｈｅｔＣｙｃ２ｂ、ＨＯＲ１０、またはＨＯＲ１１を有する対応する化合物とを、カップリング剤およびトリフェニルホスフィンの存在下で適切な溶媒中で反応させるステップ；または
（ｅ）Ａが−Ｏ−（ＣＨ２）ｎｈｅｔＣｙｃ２ａである式Ｉの化合物の場合には、式ＩＶの化合物と、式ＭｅＳＯ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎｈｅｔＣｙｃ２ａを有する化合物とを、塩基の存在下で反応させるステップ；または
（ｆ）Ｒ３がｈｅｔＡｒ３であり、ｈｅｔＡｒ３がオキサゾリルである式Ｉの化合物の場合には、式Ｖを有する化合物
【化９０】
を、下式を有する化合物
【化９１】
を用いて、塩基の存在下で環化するステップ；または
（ｇ）Ａが下式であり、
【化９２】
ｎが１または２である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＶを有する対応する化合物と、
【化９３】
下式を有する化合物
【化９４】
（式中、ｎは１または２であり、Ｐ１はアミン保護基である）とを、塩基の存在下で反応させるステップ；または
（ｈ）Ａが下式であり、
【化９５】
ｎが１または２である式Ｉの化合物の場合には、式ＶＩＩを有する対応する化合物
【化９６】
（式中、ｎは１または２であり、Ｐ２はＨまたはアミン保護基である）と、式（１〜６Ｃアルキル）Ｌ３を有する化合物（式中、Ｌ３は脱離基または原子である）とを、塩基の存在下で反応させるステップ；または
（ｉ）ＡがＯ−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＶを有する化合物
【化９７】
と、式Ｌ４−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”を有する化合物（式中、Ｌ４は脱離基または原子である）とを、塩基の存在下で、かつ任意選択で相間移動触媒の存在下で反応させるステップ；または
（ｊ）Ａが下式であり、
【化９８】
ｎが１または２であり、Ｐ３がＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルである式Ｉの化合物の場合には、式ＶＩＩＩを有する対応する化合物
【化９９】
と、式ＨＣ（Ｏ）Ｐ３を有する化合物（式中、Ｐ３はＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルである）とを、還元剤の存在下で反応させるステップ；および
任意の保護基を除去し、任意選択で塩を形成するステップ
を含む、請求項１に記載の化合物を調製するための方法。
【公表番号】特表２０１０−５２３５７６（Ｐ２０１０−５２３５７６Ａ）
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０２２０４（Ｐ２０１０−５０２２０４）
【出願日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５８３９５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２４３２３
【国際公開日】平成２０年１０月１６日（２００８．１０．１６）
【出願人】（５０４３４４５０９）アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５８３９５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２４３２３
【国際公開日】平成２０年１０月１６日（２００８．１０．１６）
【出願人】（５０４３４４５０９）アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【Ｆターム（参考）】
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