増殖性障害の処置に有用な２，４−ジ（フェニルアミノ）ピリミジン
式Ｉ
【化１】
〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は請求項１で定義の通り。〕の化合物でＡＬＫ活性を阻害ことによる、腫瘍疾患のような増殖性障害を予防または処置する方法を提供する。
【化１】
〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は請求項１で定義の通り。〕の化合物でＡＬＫ活性を阻害ことによる、腫瘍疾患のような増殖性障害を予防または処置する方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、増殖性障害、例えば癌の処置のためのピリミジン誘導体の使用、および、このような増殖性障害の処置のためのそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
より特に本発明は、ある種のピリミジン誘導体が価値のある、薬理学的に有用な特性を有するとの発見に基づく。特に本発明で使用するピリミジン誘導体は、薬理学的に興味深い特異的阻害活性を示す。それらは、とりわけタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤として有効である；それらは、例えば、未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)およびＮＰＭ−ＡＬＫの融合タンパク質のチロシンキナーゼ活性の強力な阻害を示す。このタンパク質チロシンキナーゼは、ヌクレオホスミン(ＮＰＭ)と未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)の遺伝子融合に由来し、ＡＬＫリガンド非依存的なタンパク質チロシンキナーゼを与える。ＮＰＭ−ＡＬＫは、血液学的疾患および新生物疾患に至る多くの造血および他のヒト細胞、例えば未分化大細胞リンパ腫(ＡＬＣＬ)および非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、特異的にＡＬＫ＋ＮＨＬまたはAlkomas、炎症性筋線維芽細胞腫瘍(ＩＭＴ)および神経芽腫におけるシグナル伝達の重要な役割を担う。ＮＰＭ−ＡＬＫに加えて、他の遺伝子融合体がヒト血液学的疾患および新生物疾患で同定されている；主にＴＰＭ３−ＡＬＫ(非筋肉トロポミオシンとＡＬＫの融合体)。本ピリミジン誘導体は、全てのこのようなＡＬＫ含有遺伝子融合体の阻害に有用である。
【０００３】
ＡＬＫまたはＡＬＫ含有遺伝子融合体の阻害剤として有用な化合物は、とりわけ遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｘは＝ＣＲ０−または＝Ｎ−であり；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；所望により環をヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールＣ１−Ｃ８アルキルであるか；
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素および炭素原子と一体となって、５から１０員ヘテロ環式環を形成し、そしてＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子をさらに含むか；
またはＲ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立してハロゲン；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；アリール；アリールＣ１−Ｃ８アルコキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル；５から１０員ヘテロ環式環；ニトロ；カルボキシ；Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル；Ｃ２−Ｃ８アルキルカルボニル；−Ｎ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ８アルキル；−Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；−ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；または−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であり；ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル；(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−カルボニル；所望により環をヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、カルボキシまたはＣ２−Ｃ８アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールＣ１−Ｃ８アルキル；または５から１０員ヘテロ環式環であるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となってアリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５から１０員ヘテロアリール残基を形成するか；または
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル；アリールＣ１−Ｃ８アルキル；−Ｙ−Ｒ１２(ここで、Ｙは直接結合であるかまたはＯとＲ１２は置換または非置換のＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５、６または７員ヘテロ環式環を形成する)；カルボキシ；(Ｃ１−Ｃ８アルコキシ)−カルボニル；−Ｎ(Ｃ１−８アルキル)−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ(Ｒ１０)(Ｒ１１)；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であるか；またはＲ７とＲ８またはＲ８とＲ９の各々は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール；または５または６員炭素環式環を形成する。〕
の化合物である。
【０００４】
全てのアリールはフェニル、ナフチルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、好ましくはフェニルであり得る。ヘテロアリールは芳香族性ヘテロ環式環、例えば、所望により１個または２個のベンゼン環および／またはさらなるヘテロ環式環に縮合していてよい５または６員芳香族性ヘテロ環式環である。
【０００５】
全てのヘテロ環式環は、飽和または不飽和であってよく、所望により１個または２個のベンゼン環および／またはさらなるヘテロ環式環に縮合していてよい。
【０００６】
ヘテロ環式環またはヘテロアリールの例は、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピリジル、プリニル、ピリミジニル、Ｎ−メチル−アザ−シクロヘプタン−４−イル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含む。好ましいヘテロ環式環またはヘテロアリールは、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピリジル、Ｎ−メチル−アザ−シクロヘプタン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリルおよびテトラゾリルである。
【０００７】
Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９が、それらが結合している炭素原子と一体となって５または６員炭素環式環を形成するとき、これは、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。
ハロ−アルキルは、１個またはそれ以上のＨがハロゲンで置換されているアルキル、例えばＣＦ３である。
【０００８】
全てのアルキルまたはアルキル部分は直鎖または分枝鎖であり得る。Ｃ１−８アルキルは、好ましくはＣ１−４アルキルである。Ｃ１−８アルコキシは、好ましくはＣ１−４アルコキシである。全てのアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールは、特記されない限り、非置換であるか、またはハロゲン；ＯＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；ニトロ；シアノ；ＣＯＯＨ；カルバモイル；Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＯＨ；−Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；３から７員ヘテロ環式環；フェニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル；５または６員ヘテロアリールから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてよい。アルキル、アルコキシまたはアルケニルが置換されているとき、置換基は好ましくは末端Ｃ原子上にある。ヘテロ環式環またはヘテロアリールが、例えば、上記の通り置換されているとき、これは、１個またはそれ以上の環炭素原子上および／または存在するとき環窒素原子上であり得る。環窒素原子上の置換基の例は、例えばＣ１−８アルキル、カルバモイル、−Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキル、好ましくはＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルである。
【０００９】
好ましくはＲ７としてのアルキルまたはアルコキシは、末端Ｃ原子をＯＨ、Ｃ１−４アルコキシまたはヘテロ環式環で置換されているアルキルまたはアルコキシである。Ｒ１０またはＲ１１が５から１０員ヘテロ環式環であるとき、それは例えばチアゾリルであり得る。
【００１０】
ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり得る。
好ましくは最大１個のＲ１、Ｒ２またはＲ３がＣＯＮＲ１０Ｒ１１またはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、より好ましくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００１１】
本発明の化合物は、遊離形または塩形として、例えば有機または無機酸との、例えば付加塩として、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸、またはそれがカルボキシ基を含むとき、例えば、塩基と得られる塩、例えばナトリウム、カリウムまたは置換もしくは非置換アンモニウム塩のようなアルカリ塩として存在し得る。
【００１２】
式Ｉにおいて、下記の意味が独立して、集合してまたは任意の組み合わせまたは下位の組み合わせで好ましい：
(ａ)Ｘが＝ＣＲ０である；
(ｂ)Ｒ０が水素；ハロゲン、例えばＣｌ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばメチルまたはエチル；Ｃ１−４アルコキシ、例えばメトキシ；好ましくは水素である；
(ｃ)Ｒ１が水素；ハロゲン、例えばＣｌまたはＦ；ＯＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチルまたはエチル；置換Ｃ１−８アルキル、例えば末端をＯＨ置換されているＣ１−８アルキル；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル；所望により環Ｎ原子を置換されていてよい(可能であれば)５または６員ヘテロ環式環；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ；アリール、例えばフェニルであるか；またはＲ２と、かつＲ１およびＲ２が結合しているＣ原子と一体となって、５から１０員アリールまたはヘテロアリールを形成し、後者は１個または２個の窒素原子を含む；
(ｄ)Ｒ２が水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチルまたはエチル；置換Ｃ１−８アルキル、例えば末端をＯＨ−またはＣ１−４−アルコキシで置換されているＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；−ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であるか；またはＲ１と、かつＲ１およびＲ２が結合しているＣ原子と一体となって、５から１０員アリールまたはヘテロアリールを形成し、後者は１個または２個の窒素原子を含む；
(ｅ)Ｒ３が水素；ハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチルまたはエチル；置換Ｃ１−８アルキル、例えば末端をＯＨ置換されているＣ１−８アルキル；カルボキシ；ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；所望により環窒素原子を置換されていてよい(可能であれば)５または６員ヘテロ環式環であるか；またはＲ４と、かつＲ３およびＲ４が結合しているＮおよびＣ原子と一体となって、６員ヘテロ環式環を形成する；
(ｆ)Ｒ４が水素であるか；またはＲ３と、かつＲ３およびＲ４が結合しているＮおよびＣ原子と一体となって、６員ヘテロ環式環を形成する；好ましくは水素である；
(ｇ)Ｒ５が水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；またはＣＦ３である；
(ｈ)Ｒ６が水素である；
(ｉ)Ｒ７が水素；ヒドロキシ；Ｃ１−４アルキル；置換Ｃ１−４アルキル、例えば末端をＯＨ置換されているＣ１−４アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；例えば末端をＯＨ、Ｃ１−４アルコキシまたはヘテロ環式環で置換されている、置換Ｃ１−８アルコキシ；ＮＲ１０Ｒ１１；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；−Ｙ−Ｒ１２；ＣＦ３であるか；またはＲ７はＲ８と、かつＲ７およびＲ８が結合しているＣ原子と一体となって、例えば−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−で架橋されている、５員ヘテロアリール残基を形成する；
(ｋ)Ｒ８が水素；ヒドロキシ；Ｃ１−４アルコキシ；カルボキシ；所望により環ＣまたはＮ原子が置換されていてよい、５または６員ヘテロ環式環；Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１であるか；またはＲ７またはＲ９と、かつＲ７とＲ８またはＲ８とＲ９の各々が結合しているＣ原子と一体となって、例えば−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−で架橋されている、５員ヘテロアリール残基を形成する；
(ｌ)Ｒ９が水素；Ｃ１−４アルコキシ；ＮＲ１０Ｒ１１であるか；またはＲ８と、かつＲ８およびＲ９が結合しているＣ原子と一体となって、例えば−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−で架橋されている、５員ヘテロアリールを形成する；
(ｍ)Ｒ１０およびＲ１１の一方が、独立して水素またはＣ１−４アルキルであり、他方が水素；ＯＨ；Ｃ１−８アルキル、例えば末端をＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロ環式環で置換されている置換Ｃ１−８アルキル；Ｃ２−８アルケニル；Ｃ３−８シクロアルキル；ヒドロキシＣ１−８アルコキシＣ１−８アルキル；または５員ヘテロ環式環である。
【００１３】
Ｒ３は好ましくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である。
本発明はまた、血液学的疾患および新生物疾患の処置用医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用も提供する。
【００１４】
本発明はまた式Ｉの化合物の製造法であり、式II
【化２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸは上記で定義の通りであり、そしてＹは脱離基、好ましくはハロゲン、例えばブロマイド、ヨウ素または特にクロライドである。〕
の化合物と、式III
【化３】
〔式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ、得られた式Ｉの化合物を遊離形または塩形で回収し、そして、必要であれば、遊離形で得た式Ｉの化合物を塩形に変換するか、またはその逆を行うことを含む、方法を提供する。
【００１５】
該方法は当分野で既知の方法に従って、例えば実施例１から４に記載の通り、行い得る。
【００１６】
出発物質として使用する式IIの化合物は、式IV
【化４】
の化合物と、式Ｖ
【化５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＹおよびＸは上記で定義の通りである。〕
の化合物の反応により得ることができる。
【００１７】
式IVおよびＶの化合物は既知であるか、または既知の方法に従って製造できる。
下記実施例は本発明を限定することなく説明する。
【００１８】
下記略語を用いる：ＡＰＣ＝アロフィコシアニン、ＢＩＮＡＰ＝２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル、ｃＤＮＡ＝相補ＤＮＡ、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；Ｐｍｃ＝２,２,５,７,８−ペンタメチルクロマン；ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ.−ブチル；ＤＩＰＣＤＩ＝Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド；ＤＴＴ＝１,４−ジチオ−Ｄ,Ｌ−スレイトール(treitol)、ＤＮＡ＝デオキシリボ核酸、ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ−酢酸、Ｌｃｋ＝リンパ性Ｔ細胞タンパク質チロシンキナーゼ、ＬＡＴ−１１＝Ｔ細胞活性化のためのリンカー、ＲＴ＝室温；ＲＴ−ＰＣＲ＝逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、ＭＳ＝電子スプレー質量分析により測定した分子イオン(例えばＭ＋Ｈ１＋)；Ｅｕ＝ユーロピウム。
【００１９】
実施例１：２−[２−(１Ｈ−インダゾル−６−イルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【化６】
(ａ)２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド：８.５２ｇ(４９.４７mmol)２−アミノベンゼンスルホンアミドの２００ml イソプロパノールの懸濁液に、２２.１ｇ(１４８.４２mmol、３当量)２,４−ジクロロピリミジンおよび２０ml １０Ｍ 塩酸(２００mmol、４当量)を添加する。懸濁液を６０℃で２時間１５分撹拌する。反応混合物を２ｌ 酢酸エチルで希釈し、５００ml 水を添加する。重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨを８−９に調整する。層を分離し、水性層を５００ml 酢酸エチルで再抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、３００mlの容量まで蒸発させる。結晶沈殿が生じ、濾過により除去する(副生成物)。濾液を１００mlまで蒸発させ、それにより生成物が結晶化して２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミドを得る(ＨＰＬＣで９７％純度)。この結晶化の母液を、さらにカラムクロマトグラフィーおよび結晶化で精製し、さらに２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【００２０】
(ｂ)２−[２−(１Ｈ−インダゾル−６−イルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド：７.２５ｇ(２５.４６mmol)２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミドおよび４.０７ｇ(３０.５５mmol、１.２当量)６−アミノインダゾールの４００ml イソプロパノールの懸濁液に、１３ml 濃ＨＣｌ＊(１３０mmol、５当量)を添加する。懸濁液を４時間３０分環流する。反応混合物を１.５ｌ 酢酸エチルで希釈し、１ｌ 水を添加する。重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨを８−９に調整する。層を分離し、水性層を５００ml 酢酸エチルで再抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、３００mlの容量まで蒸発させる。結晶沈殿(１.０１ｇ)が生じ、濾過により除去する(副生成物)。濾液を酢酸エチル／メタノール９５／５ｖ／ｖで溶出する２００ｇ シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。蒸発により結晶が生じ、それを濾過して表題化合物を得る。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):□ 9.42(s, 1H), 8.34(d, 1h), 8.28(d, 1H), 8.27(s, 1H), 7.93(s, 1H, 7.88(d, 1H), 7.62(m, 2H), 7.32(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.40(d, 1H)。
MS m/z(%):382(M+H, 100)；
【００２１】
実施例２：２−[２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【化７】
表題化合物を２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミドから、実施例１に記載の通りに、工程(ｂ)において３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミンを６−アミノインダゾールの代わりに使用して製造する。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):□ 9.18(s, 1H), 8.22(d, 1H), 8.17(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.55(t, 1H), 7.25(t, 1H), 7.14(s, 2H), 6.40(d, 1H), 3.69(s, 6H), 3.62(s, 3H)。MS m/z(%):432(M+H, 100)；
【００２２】
実施例３：２−メチル−６−[２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【化８】
表題化合物を、工程(ａ)において２−アミノ−６−メチル−ベンゼンスルホンアミドを２−アミノベンゼンスルホンアミドの代わりに使用する以外、実施例１に記載の通り製造する。２−アミノ−６−メチル−ベンゼンスルホンアミドは、Girard, Y el al.;J. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1979, 4, 1043-1047に記載の通り製造できる：窒素雰囲気下、ｍ−トルイジン(３２.１ｇ、３２.５ml、０.３０mmol)をクロロスルホニルイソシアネート(５１.３ml、８３.６ｇ、０.５９mmol)のニトロエタン(４００ml)溶液に、−５５〜−４９℃で滴下する。冷却浴を除去し、混合物を−８℃に温め、その後塩化アルミニウム(５１ｇ、０.３８mmol)を添加する。混合物の１００℃で２０分の加熱により透明褐色溶液が生じ、それをＲＴに冷却し、氷に注ぐ。濾過後、氷水で洗浄し、ジエチルエーテル沈殿を回収し、ジオキサン(３００ml)に溶解する。水(１０００ml)および濃ＨＣｌ(１５００ml)を添加して懸濁液を形成し、それを１２０℃で１８時間加熱する。ＲＴに冷却後、透明褐色溶液をジエチルエーテル／ヘキサン(１４００ml、１／１ｖ／ｖ)で洗浄し、炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ＝８に調整する。酢酸エチル(２×１０００ml)での抽出、有機相の水(５００ml)および塩水(５００ml)での洗浄、乾燥(硫酸マグネシウム)および濃縮により褐色固体を得て、それを塩化メチレン／エタノール(１００／１ｖ／ｖ)を使用したシリカクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を白色固体として得る。
【００２３】
融点：７２−７５℃(プロパン−２−オール)；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):□ 2.64(s, 3H, Me), 3.63(s, 3H, OMe), 3.68(s, 6H, OMe), 6.31(d, J=5Hz, 1H, ピリミジンCH), 7.07(d, J=8Hz, 1H, arom. CH), 7.15(s, 2H, arom. CH), 7.40(t, J=8Hz, 1H, arom. CH), 7.65(s, 2H, SO2NH2), 8.04(d, J=8Hz, 1H, arom. CH), 8.12(d, J=5Hz, 1H, ピリミジンCH), 9.14(s, 1H, NH), 9.40(s, 1H, NH)。
MS(ES+)m/z:446(MH+), 468(MNa+)
MS(ES-):444(M-H)-
【００２４】
実施例４：２−メトキシ−６−[２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【化９】
表題化合物を、工程(ａ)において２−アミノ−６−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを２−アミノ−６−メチル−ベンゼンスルホンアミドの代わりに使用する以外、実施例１に記載の通りに製造する。２−アミノ−６−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドは、実施例１ａに記載の方法に準じて、１２.３ｇのメタ−アニシジンから製造し得る。NMR(400 MHz, DMSO-d6):□ 3.62(s, 3H, OMe), 3.69(s, 6H, OMe), 3.91(s, 3H, OMe), 6.31(d, J=5Hz, 1H, ピリミジンCH), 6.86(d, J=8Hz, 1H, arom. CH), 7.12(s, 2H, arom. CH), 7.43(t, J=8Hz, 1H, arom. CH), 8.01(d, J=8Hz, 1H, arom. CH), 8.11(d, J=5Hz, 1H, ピリミジンCH), 9.18(s, 1H, NH), 9.79(br, 1H, NH)。
MS(ES+):462.2(MH+), 484.2(MNa+)
MS(ES-):460.3(M-H)-
【００２５】
式Ｘ１
【化１０】
〔式中、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は表１に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００２６】
【表１】
【表２】
【表３】
【００２７】
式Ｘ２
【化１１】
〔Ｒ３およびＲ８は表２に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００２８】
【表４】
【００２９】
式Ｘ３
【化１２】
〔Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は表３に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００３０】
【表５】
【００３１】
式Ｘ４
【化１３】
〔式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は表４に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００３２】
【表６】
【表７】
【表８】
【００３３】
式Ｘ５
【化１４】
〔式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は表５に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００３４】
【表９】
【００３５】
式Ｘ６
【化１５】
〔式中、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は表６に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００３６】
【表１０】
【００３７】
式Ｘ７
【化１６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は表７に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００３８】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【００３９】
式Ｘ８
【化１７】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は表８に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００４０】
【表１４】
【００４１】
式Ｘ９
【化１８】
〔式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は表９に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００４２】
【表１５】
【００４３】
式Ｘ１０
【化１９】
〔式中、Ｒ１、Ｒ７およびＲ９は表１０に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００４４】
【表１６】
【００４５】
式Ｘ１１
【化２０】
〔式中、Ｒ８は−ＯＣＨ３(実施例１８５)または−ＯＨ(実施例１８６)である。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００４６】
式Ｘ１２
【化２１】
〔式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は表１２に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００４７】
【表１７】
【００４８】
式Ｘ１３
【化２２】
〔Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は表１３に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００４９】
【表１８】
【００５０】
式Ｘ１４
【化２３】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は表１４に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００５１】
【表１９】
【表２０】
ＥＳ＋は電子スプレーＭＳ正モードを意味する；ＥＳ−は電子スプレーＭＳ負モードを意味する；そしてＥＬは電子衝撃ＭＳを意味する。
【００５２】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、インビトロアッセイで試験したとき、価値のある薬理学的特性を示し、したがって、有用な医薬である。それらは、とりわけタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤として有用である；それらは、例えば、未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)およびＮＰＭ−ＡＬＫの融合タンパク質のチロシンキナーゼの強力な阻害を示す。このタンパク質チロシンキナーゼはヌクレオホスミン(ＮＰＭ)と未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)の遺伝子融合に由来し、ＡＬＫリガンド非依存的なタンパク質チロシンキナーゼを与える。ＮＰＭ−ＡＬＫは、血液学的疾患および新生物疾患に至る多くの造血および他のヒト細胞、例えば未分化大細胞リンパ腫(ＡＬＣＬ)および非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、特異的にＡＬＫ＋ＮＨＬまたはAlkomas、炎症性筋線維芽細胞腫瘍(ＩＭＴ)および神経芽腫におけるシグナル伝達の重要な役割を担う(Duyster J et al. 2001 Oncogene 20, 5623-5637)。ＮＰＭ−ＡＬＫに加えて、他の遺伝子融合体がヒト血液学的疾患および新生物疾患で同定されている；主にＴＰＭ３−ＡＬＫ(非筋肉トロポミオシンとＡＬＫの融合体)。
【００５３】
本明細書に記載の化合物のＡＬＫ阻害活性およびＡＬＫ含有遺伝子融合体に対する阻害活性により、それらは増殖性疾患の処置用の医薬として有用である。増殖性疾患は主に腫瘍疾患(または癌)(および／または何らかの転移巣)である。本発明の化合物は、特に腫瘍、例えば乳癌、尿生殖器癌、肺癌、消化器癌、類表皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、頭頚部癌または膀胱癌、または広い意味で腎臓、脳もしくは胃の癌；特に(ｉ)乳房腫瘍；類表皮腫瘍、例えば類表皮頭頚部腫瘍または口腔腫瘍；肺腫瘍、例えば小細胞または非小細胞肺腫瘍；消化器腫瘍、例えば、結腸直腸腫瘍；または尿生殖器腫瘍、例えば、前立腺腫瘍(とりわけホルモン難治性前立腺腫瘍)；または(ii)他の化学療法剤での処置に難治性の増殖性疾患；または(iii)多剤耐性のために他の化学療法剤での処置に難治性の腫瘍の処置にも有効である。
【００５４】
本発明の広い意味では、増殖性疾患はさらに、白血病、過形成、線維症(とりわけ肺であるが、また他のタイプの線維症例えば腎線維症)、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管の平滑筋増殖、例えば狭窄または血管形成術後の再狭窄のような過増殖性状態であり得る。本発明で処置する増殖性疾患は、血液およびリンパ系の腫瘍(例えばホジキン病、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、悪性免疫増殖性疾患、多発性骨髄腫および悪性血漿細胞新生物、リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、急性または慢性リンパ性白血病、単球性白血病、特異的細胞系の他の白血病、非特異的細胞系の白血病、リンパ、造血および関連組織の他のおよび非特異的悪性新生物、例えば例えばびまん性大細胞型リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫または皮膚Ｔ細胞リンパ腫)を含む。骨髄の癌は例えば急性または慢性骨髄性白血病を含む。
【００５５】
腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌を記載しているとき、また、原発臓器または組織および／または他の場所における転移も、腫瘍および／または転移の位置がどこであれ、それらに代えて、またはそれらに加えて、包含される。
【００５６】
本化合物は、正常細胞よりも急速に増殖している細胞、特に庇護眼細胞、例えば、癌腫に選択的に毒性であるかより毒性であり、本化合物は著しい抗増殖効果を有し、分化、例えば細胞サイクル停止およびアポトーシスを促進する。
【００５７】
本発明の化合物は、単独でまたは他の抗癌剤、例えば腫瘍血管形成を阻害する化合物、例えば、プロテアーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤など；細胞毒性剤、例えばプリンおよびピリミジン類似体代謝拮抗剤のような代謝拮抗剤；微小管安定化剤および抗有糸分裂アルカロイドのような細胞分裂抑制剤；白金配位錯体；抗腫瘍抗生物質；アルキル化剤、例えば窒素マスタードおよびニトロソウレア；内分泌剤、例えばアドレノコルチコステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン遊離ホルモンアゴニストおよびソマトスタチン類似体および腫瘍細胞で過剰発現されているおよび／または上方制御されている特異的代謝経路に他の方法で関係している酵素または受容体を標的とする化合物、例えばＡＴＰおよびＧＴＰホスホジエステラーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、例えばセリン、スレオニンおよびチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Abelsonタンパク質チロシンキナーゼおよび種々の増殖因子、それらの受容体およびそれに対するキナーゼ阻害剤、例えば、上皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、繊維芽細胞増殖因子阻害剤、インシュリン様増殖因子受容体阻害剤および血小板由来増殖因子受容体キナーゼ阻害剤など；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、シクロオキシゲナーゼ−１または−２阻害剤と組み合わせてとよしてよい。このような抗増殖剤は、さらに、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗新生物代謝拮抗剤、白金化合物、タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物およびさらに抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガミド、ビスホスホネート、抗増殖性抗体およびテモゾロミド(TEMODAL(登録商標))を含む。
【００５８】
本明細書で使用する“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち各々基質アンドロステネジオンおよびテストステロンからエステロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、とりわけエキセメスタンおよびフォルメスタンそして、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよび、非常にとりわけ、レトロゾールを含むが、これらに限定されない。アロマターゼ阻害剤である抗新生物剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性乳房腫瘍の処置に有用であり得る。
【００５９】
本明細書で使用する“抗エストロゲン”は、エストロゲンとエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含むが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン接合体ＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン類ドキソルビシン(リポソーム製剤を含む、例えばCAELYX(登録商標))、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。
【００６２】
“微小管活性化剤”なる用語は、微小管安定化および微小管脱安定化剤に関し、タキサン類パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチンスルフェート、およびビノレルビン、ディスコデルモライドおよびエポチロン、例えばエポチロンＢおよびＤを含むが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書で使用する“アルキル化剤”なる用語は、シクロホスファミド、イフォスファミドおよびメルファランを含むが、これらに限定されない。
【００６４】
“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”なる用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
【００６５】
“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”なる用語は、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
【００６６】
“ＣＯＸ−２阻害剤”なる用語は、シクロオキシゲナーゼタイプ２酵素(ＣＯＸ−２)を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物、例えばセレコキシブ(Celebrex(登録商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))およびルミラコキシブ(ＣＯＸ１８９)に関する。
【００６７】
“ＭＭＰ阻害剤”なる用語は、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
【００６８】
“抗新生物代謝拮抗剤”なる用語は、５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビンホスフェート、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサートおよびこのような化合物の塩、およびさらにＺＤ１６９４(RALTITREXEDＴＭ)、ＬＹ２３１５１４(ALIMTAＴＭ)、ＬＹ２６４６１８(LOMOTREXOLＴＭ)およびＯＧＴ７１９を含むが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書で使用する“白金化合物”なる用語は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。
【００７０】
本明細書で使用する“タンパク質キナーゼを低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物”なる用語は、例えば血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)、ｃ−Ｓｒｃ、タンパク質キナーゼＣ、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３およびインシュリン様増殖因子Ｉ受容体(ＩＧＦ−ＩＲ)およびサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)の活性を低下させる化合物、およびタンパク質キナーゼの活性低下以外の作用機構を有する抗血管形成化合物を含むが、これらに限定されない。
【００７１】
ＶＥＧＦの活性を低下させる化合物は、とりわけＶＥＧＦ受容体、とりわけＶＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびＶＥＧＦに結合する化合物であり、特にＷＯ９８／３５９５８(記載の式Ｉの化合物)、ＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９、ＷＯ０１／５５１１４、ＷＯ０１／５８８９９およびＥＰ０７６９９４７に一般的におよび具体的に記載されている；M. Prewett et al in Cancer Research 59(1999)5209-5218により、F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, December 1996により、Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, およびJ. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999により記載されている；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に記載されている化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体；M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328により記載されているAngiostatinＴＭ；およびM. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285により記載されているEndostatinＴＭであり；
【００７２】
ＥＧＦの活性を低下させる化合物は、とりわけＥＧＦ受容体、とりわけＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびＥＧＦに結合する化合物、および特にＷＯ９７／０２２６６(記載の式IVの化合物)、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６／３３９８０に一般的におよび具体的に記載されている化合物であり；
【００７３】
ｃ−Ｓｒｃ化合物は、下記で定義の通りｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物およびＷＯ９７／０７１３１およびＷＯ９７／０８１９３に記載のようなＳＨ２相互作用阻害剤を含むが、これらに限定されない；
ｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物は、ピロロピリミジンの構造群に属する化合物、とりわけピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、プリン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジンおよびピリドピリミジン、とりわけピリド[２,３−ｄ]ピリミジンを含むが、これらに限定されない。好ましくは、本用語は、ＷＯ９６／１００２８、ＷＯ９７／２８１６１、ＷＯ９７／３２８７９およびＷＯ９７／４９７０６に記載の化合物に関する；
【００７４】
タンパク質キナーゼＣの活性を低下させる化合物は、とりわけタンパク質キナーゼＣ阻害剤である化合物である、ＥＰ０２９６１１０に記載のスタウロスポリン誘導体(ＷＯ００／４８５７１に記載の医薬製剤)である；
タンパク質キナーゼ活性を低下させ、また本発明の化合物と組み合わせで使用し得るさらなる具体的化合物は、イマチニブ(Gleevec(登録商標)／Glivec(登録商標))、ＰＫＣ４１２、ＩｒｅｓｓａＴＭ(ＺＤ１８３９)、ＰＫＩ１６６、ＰＴＫ７８７、ＺＤ６４７４、ＧＷ２０１６、ＣＨＩＲ−２００１３１、ＣＥＰ−７０５５／ＣＥＰ−５２１４、ＣＰ−５４７６３２およびＫＲＮ−６３３である；
【００７５】
タンパク質キナーゼ活性の低下以外の他の作用機構を有する抗血管形成化合物は、例えばサリドマイド(THALOMID)、セレコキシブ(Celebrex)、ＳＵ５４１６およびＺＤ６１２６を含むが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書で使用する“ゴナドレリンアゴニスト”なる用語は、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に記載されている。
【００７７】
本明細書で使用する“抗アンドロゲン”は、例えばＵＳ４,６３６,５０５に記載の通り製剤できる、ビカルタミド(CASODEXＴＭ)を含むが、これに限定されない。
【００７８】
“ベンガミド”なる用語は、ベンガミドおよび抗増殖特性を有するその誘導体に関する。
【００７９】
本明細書で使用する“ビスホスホネート”なる用語は、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。
【００８０】
本明細書で使用する“抗増殖性抗体”は、トラスツマブ(HerceptinＴＭ)、トラスツマブ−ＤＭ１、エルロチニブ(TarcevaＴＭ)、ベバシズマブ(AvastinＴＭ)、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。
【００８１】
コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版から、またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【００８２】
本発明の組成物は、任意の慣用の経路で、特に非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で、経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、局所的、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームまたは経鼻または坐薬形で投与できる。本発明の薬剤を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、慣用法で、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合により製造し得る。経口投与用の単位投与形は、例えば、約０.１mgから約５００mgの活性物質を含む。局所投与は、例えば皮膚にである。局所投与の別の形は、眼にである。
【００８３】
式Ｉの化合物は、例えば上記の通り、遊離形または薬学的に許容される塩形で投与し得る。このような塩は慣用法で製造でき、遊離化合物と同程度の活性を示す。
【００８４】
ＡＬＫチロシンキナーゼ活性の阻害は既知の方法を使用して、例えばJ. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189(2000)に記載のＶＥＧＦ−Ｒキナーゼアッセイに準じたＡＬＫの組み換えキナーゼドメインを使用して、測定する。下記表は、いくつかの本発明の化合物のＩＣ５０を示す。各化合物を２回、それぞれ２種の異なるＡＬＫ調製物で試験する。
【表２１】
【００８５】
式Ｉの化合物は、ヒトＮＰＭ−ＡＬＫ過剰発現マウスＢａＦ３細胞の増殖を強力に阻害する。ＮＰＭ−ＡＬＫの発現は、ＢａＦ３細胞系を、ＮＰＭ−ＡＬＫをコードする発現ベクターｐＣＩｎｅｏTM(Promega Corp., Madison WI, USA)でトランスフェクトし、続いてＧ４１８耐性細胞を選択することにより達成する。トランスフェクトされていないＢａＦ３細胞は、細胞生存をＩＬ−３に依存する。対照的に、ＮＰＭ−ＡＬＫ発現ＢａＦ３細胞(ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫと命名)は、それらが増殖性シグナルをＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼを介して得るため、ＩＬ−３非存在下で増殖できる。ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼの推定阻害剤は、故に、増殖シグナルを無くし、抗殖活性をもたらす。ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼの推定阻害剤の抗増殖活性は、しかしながら、ＮＰＭ−ＡＬＫ非依存的機構で増殖シグナルを提供するＩＬ−３の提供により断たれる。[ＦＬＴ３キナーゼを使用した類似の系について、E Weisberg et al. Cancer Cell;1, 433-443(2002)参照]。式Ｉの化合物の阻害活性は、簡単には、下記の通り測定する：ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞(１５０００／マイクロタイタープレートウェル)を、９６ウェルマイクロタイタープレートに移す。試験化合物[ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解]を、ＤＭＳＯの最終濃度が１％(ｖ／ｖ)を超えない方法で一連の濃度(希釈シリーズ)で添加する。添加後、プレートを２日間インキュベートし、その間に試験化合物なしのコントロール培養は２回の細胞分割サイクルを起こすことができる。ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞の増殖は、YoproＴＭ染色の手段で測定する(T Idziorek et al. J. Immunol. Methods;185: 249-258 [1995])：２０mM クエン酸ナトリウム、ｐＨ４.０、２６.８mM 塩化ナトリウム、０.４％ＮＰ４０、２０mM ＥＤＴＡおよび２０mMから成る２５μlの融解緩衝液を各ウェルに添加する。細胞融解は室温で６０分以内に完了し、ＤＮＡに結合したYoproの総量をCytofluor II ９６ウェルリーター(PerSeptive Biosystems)で、下記の設定で測定することにより決定する：励起(nm)４８５／２０および放出(nm)５３０／２５。
【００８６】
ＩＣ５０値を、下記の式を使用したコンピュータ利用システムにより決定する：
ＩＣ５０＝[(ＡＢＳ試験−ＡＢＳ開始)／(ＡＢＳコントロール−ＡＢＳ開始)]×１００。
これらの実験におけるＩＣ５０値は、当該試験化合物が、阻害剤なしのコントロールを使用して得られたものより５０％低い細胞計数をもたらす試験化合物の濃度として記載する。式Ｉの化合物は、約０.０１から１μMの範囲のＩＣ５０で阻害活性を示す。
【００８７】
式Ｉの化合物の抗増殖性作用は、ヒトＫＡＲＰＡＳ−２９９リンパ腫細胞系(DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Germany)[WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)に記載]において、上記でＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞系について記載したのと同じ方法を使用してまた測定できる。式Ｉの化合物は、約０.０１から１μMの範囲のＩＣ５０で阻害活性を示す。
【００８８】
下記化合物を、上記の通りＢａＦ３細胞系およびＫＡＲＰＡＳ−２９９細胞系で試験する：
【表２２】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、増殖性障害、例えば癌の処置のためのピリミジン誘導体の使用、および、このような増殖性障害の処置のためのそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
より特に本発明は、ある種のピリミジン誘導体が価値のある、薬理学的に有用な特性を有するとの発見に基づく。特に本発明で使用するピリミジン誘導体は、薬理学的に興味深い特異的阻害活性を示す。それらは、とりわけタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤として有効である；それらは、例えば、未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)およびＮＰＭ−ＡＬＫの融合タンパク質のチロシンキナーゼ活性の強力な阻害を示す。このタンパク質チロシンキナーゼは、ヌクレオホスミン(ＮＰＭ)と未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)の遺伝子融合に由来し、ＡＬＫリガンド非依存的なタンパク質チロシンキナーゼを与える。ＮＰＭ−ＡＬＫは、血液学的疾患および新生物疾患に至る多くの造血および他のヒト細胞、例えば未分化大細胞リンパ腫(ＡＬＣＬ)および非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、特異的にＡＬＫ＋ＮＨＬまたはAlkomas、炎症性筋線維芽細胞腫瘍(ＩＭＴ)および神経芽腫におけるシグナル伝達の重要な役割を担う。ＮＰＭ−ＡＬＫに加えて、他の遺伝子融合体がヒト血液学的疾患および新生物疾患で同定されている；主にＴＰＭ３−ＡＬＫ(非筋肉トロポミオシンとＡＬＫの融合体)。本ピリミジン誘導体は、全てのこのようなＡＬＫ含有遺伝子融合体の阻害に有用である。
【０００３】
ＡＬＫまたはＡＬＫ含有遺伝子融合体の阻害剤として有用な化合物は、とりわけ遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｘは＝ＣＲ０−または＝Ｎ−であり；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；所望により環をヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールＣ１−Ｃ８アルキルであるか；
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素および炭素原子と一体となって、５から１０員ヘテロ環式環を形成し、そしてＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子をさらに含むか；
またはＲ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立してハロゲン；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；アリール；アリールＣ１−Ｃ８アルコキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル；５から１０員ヘテロ環式環；ニトロ；カルボキシ；Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル；Ｃ２−Ｃ８アルキルカルボニル；−Ｎ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ８アルキル；−Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；−ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；または−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であり；ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル；(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−カルボニル；所望により環をヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、カルボキシまたはＣ２−Ｃ８アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールＣ１−Ｃ８アルキル；または５から１０員ヘテロ環式環であるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となってアリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５から１０員ヘテロアリール残基を形成するか；または
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル；アリールＣ１−Ｃ８アルキル；−Ｙ−Ｒ１２(ここで、Ｙは直接結合であるかまたはＯとＲ１２は置換または非置換のＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５、６または７員ヘテロ環式環を形成する)；カルボキシ；(Ｃ１−Ｃ８アルコキシ)−カルボニル；−Ｎ(Ｃ１−８アルキル)−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ(Ｒ１０)(Ｒ１１)；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であるか；またはＲ７とＲ８またはＲ８とＲ９の各々は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール；または５または６員炭素環式環を形成する。〕
の化合物である。
【０００４】
全てのアリールはフェニル、ナフチルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、好ましくはフェニルであり得る。ヘテロアリールは芳香族性ヘテロ環式環、例えば、所望により１個または２個のベンゼン環および／またはさらなるヘテロ環式環に縮合していてよい５または６員芳香族性ヘテロ環式環である。
【０００５】
全てのヘテロ環式環は、飽和または不飽和であってよく、所望により１個または２個のベンゼン環および／またはさらなるヘテロ環式環に縮合していてよい。
【０００６】
ヘテロ環式環またはヘテロアリールの例は、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピリジル、プリニル、ピリミジニル、Ｎ−メチル−アザ−シクロヘプタン−４−イル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含む。好ましいヘテロ環式環またはヘテロアリールは、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピリジル、Ｎ−メチル−アザ−シクロヘプタン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリルおよびテトラゾリルである。
【０００７】
Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９が、それらが結合している炭素原子と一体となって５または６員炭素環式環を形成するとき、これは、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。
ハロ−アルキルは、１個またはそれ以上のＨがハロゲンで置換されているアルキル、例えばＣＦ３である。
【０００８】
全てのアルキルまたはアルキル部分は直鎖または分枝鎖であり得る。Ｃ１−８アルキルは、好ましくはＣ１−４アルキルである。Ｃ１−８アルコキシは、好ましくはＣ１−４アルコキシである。全てのアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールは、特記されない限り、非置換であるか、またはハロゲン；ＯＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；ニトロ；シアノ；ＣＯＯＨ；カルバモイル；Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＯＨ；−Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；３から７員ヘテロ環式環；フェニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル；５または６員ヘテロアリールから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてよい。アルキル、アルコキシまたはアルケニルが置換されているとき、置換基は好ましくは末端Ｃ原子上にある。ヘテロ環式環またはヘテロアリールが、例えば、上記の通り置換されているとき、これは、１個またはそれ以上の環炭素原子上および／または存在するとき環窒素原子上であり得る。環窒素原子上の置換基の例は、例えばＣ１−８アルキル、カルバモイル、−Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキル、好ましくはＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルである。
【０００９】
好ましくはＲ７としてのアルキルまたはアルコキシは、末端Ｃ原子をＯＨ、Ｃ１−４アルコキシまたはヘテロ環式環で置換されているアルキルまたはアルコキシである。Ｒ１０またはＲ１１が５から１０員ヘテロ環式環であるとき、それは例えばチアゾリルであり得る。
【００１０】
ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり得る。
好ましくは最大１個のＲ１、Ｒ２またはＲ３がＣＯＮＲ１０Ｒ１１またはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、より好ましくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００１１】
本発明の化合物は、遊離形または塩形として、例えば有機または無機酸との、例えば付加塩として、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸、またはそれがカルボキシ基を含むとき、例えば、塩基と得られる塩、例えばナトリウム、カリウムまたは置換もしくは非置換アンモニウム塩のようなアルカリ塩として存在し得る。
【００１２】
式Ｉにおいて、下記の意味が独立して、集合してまたは任意の組み合わせまたは下位の組み合わせで好ましい：
(ａ)Ｘが＝ＣＲ０である；
(ｂ)Ｒ０が水素；ハロゲン、例えばＣｌ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばメチルまたはエチル；Ｃ１−４アルコキシ、例えばメトキシ；好ましくは水素である；
(ｃ)Ｒ１が水素；ハロゲン、例えばＣｌまたはＦ；ＯＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチルまたはエチル；置換Ｃ１−８アルキル、例えば末端をＯＨ置換されているＣ１−８アルキル；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル；所望により環Ｎ原子を置換されていてよい(可能であれば)５または６員ヘテロ環式環；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ；アリール、例えばフェニルであるか；またはＲ２と、かつＲ１およびＲ２が結合しているＣ原子と一体となって、５から１０員アリールまたはヘテロアリールを形成し、後者は１個または２個の窒素原子を含む；
(ｄ)Ｒ２が水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチルまたはエチル；置換Ｃ１−８アルキル、例えば末端をＯＨ−またはＣ１−４−アルコキシで置換されているＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；−ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であるか；またはＲ１と、かつＲ１およびＲ２が結合しているＣ原子と一体となって、５から１０員アリールまたはヘテロアリールを形成し、後者は１個または２個の窒素原子を含む；
(ｅ)Ｒ３が水素；ハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチルまたはエチル；置換Ｃ１−８アルキル、例えば末端をＯＨ置換されているＣ１−８アルキル；カルボキシ；ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；所望により環窒素原子を置換されていてよい(可能であれば)５または６員ヘテロ環式環であるか；またはＲ４と、かつＲ３およびＲ４が結合しているＮおよびＣ原子と一体となって、６員ヘテロ環式環を形成する；
(ｆ)Ｒ４が水素であるか；またはＲ３と、かつＲ３およびＲ４が結合しているＮおよびＣ原子と一体となって、６員ヘテロ環式環を形成する；好ましくは水素である；
(ｇ)Ｒ５が水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；またはＣＦ３である；
(ｈ)Ｒ６が水素である；
(ｉ)Ｒ７が水素；ヒドロキシ；Ｃ１−４アルキル；置換Ｃ１−４アルキル、例えば末端をＯＨ置換されているＣ１−４アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；例えば末端をＯＨ、Ｃ１−４アルコキシまたはヘテロ環式環で置換されている、置換Ｃ１−８アルコキシ；ＮＲ１０Ｒ１１；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；−Ｙ−Ｒ１２；ＣＦ３であるか；またはＲ７はＲ８と、かつＲ７およびＲ８が結合しているＣ原子と一体となって、例えば−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−で架橋されている、５員ヘテロアリール残基を形成する；
(ｋ)Ｒ８が水素；ヒドロキシ；Ｃ１−４アルコキシ；カルボキシ；所望により環ＣまたはＮ原子が置換されていてよい、５または６員ヘテロ環式環；Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１であるか；またはＲ７またはＲ９と、かつＲ７とＲ８またはＲ８とＲ９の各々が結合しているＣ原子と一体となって、例えば−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−で架橋されている、５員ヘテロアリール残基を形成する；
(ｌ)Ｒ９が水素；Ｃ１−４アルコキシ；ＮＲ１０Ｒ１１であるか；またはＲ８と、かつＲ８およびＲ９が結合しているＣ原子と一体となって、例えば−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−で架橋されている、５員ヘテロアリールを形成する；
(ｍ)Ｒ１０およびＲ１１の一方が、独立して水素またはＣ１−４アルキルであり、他方が水素；ＯＨ；Ｃ１−８アルキル、例えば末端をＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロ環式環で置換されている置換Ｃ１−８アルキル；Ｃ２−８アルケニル；Ｃ３−８シクロアルキル；ヒドロキシＣ１−８アルコキシＣ１−８アルキル；または５員ヘテロ環式環である。
【００１３】
Ｒ３は好ましくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である。
本発明はまた、血液学的疾患および新生物疾患の処置用医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用も提供する。
【００１４】
本発明はまた式Ｉの化合物の製造法であり、式II
【化２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸは上記で定義の通りであり、そしてＹは脱離基、好ましくはハロゲン、例えばブロマイド、ヨウ素または特にクロライドである。〕
の化合物と、式III
【化３】
〔式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ、得られた式Ｉの化合物を遊離形または塩形で回収し、そして、必要であれば、遊離形で得た式Ｉの化合物を塩形に変換するか、またはその逆を行うことを含む、方法を提供する。
【００１５】
該方法は当分野で既知の方法に従って、例えば実施例１から４に記載の通り、行い得る。
【００１６】
出発物質として使用する式IIの化合物は、式IV
【化４】
の化合物と、式Ｖ
【化５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＹおよびＸは上記で定義の通りである。〕
の化合物の反応により得ることができる。
【００１７】
式IVおよびＶの化合物は既知であるか、または既知の方法に従って製造できる。
下記実施例は本発明を限定することなく説明する。
【００１８】
下記略語を用いる：ＡＰＣ＝アロフィコシアニン、ＢＩＮＡＰ＝２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル、ｃＤＮＡ＝相補ＤＮＡ、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；Ｐｍｃ＝２,２,５,７,８−ペンタメチルクロマン；ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ.−ブチル；ＤＩＰＣＤＩ＝Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド；ＤＴＴ＝１,４−ジチオ−Ｄ,Ｌ−スレイトール(treitol)、ＤＮＡ＝デオキシリボ核酸、ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ−酢酸、Ｌｃｋ＝リンパ性Ｔ細胞タンパク質チロシンキナーゼ、ＬＡＴ−１１＝Ｔ細胞活性化のためのリンカー、ＲＴ＝室温；ＲＴ−ＰＣＲ＝逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、ＭＳ＝電子スプレー質量分析により測定した分子イオン(例えばＭ＋Ｈ１＋)；Ｅｕ＝ユーロピウム。
【００１９】
実施例１：２−[２−(１Ｈ−インダゾル−６−イルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【化６】
(ａ)２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド：８.５２ｇ(４９.４７mmol)２−アミノベンゼンスルホンアミドの２００ml イソプロパノールの懸濁液に、２２.１ｇ(１４８.４２mmol、３当量)２,４−ジクロロピリミジンおよび２０ml １０Ｍ 塩酸(２００mmol、４当量)を添加する。懸濁液を６０℃で２時間１５分撹拌する。反応混合物を２ｌ 酢酸エチルで希釈し、５００ml 水を添加する。重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨを８−９に調整する。層を分離し、水性層を５００ml 酢酸エチルで再抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、３００mlの容量まで蒸発させる。結晶沈殿が生じ、濾過により除去する(副生成物)。濾液を１００mlまで蒸発させ、それにより生成物が結晶化して２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミドを得る(ＨＰＬＣで９７％純度)。この結晶化の母液を、さらにカラムクロマトグラフィーおよび結晶化で精製し、さらに２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【００２０】
(ｂ)２−[２−(１Ｈ−インダゾル−６−イルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド：７.２５ｇ(２５.４６mmol)２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミドおよび４.０７ｇ(３０.５５mmol、１.２当量)６−アミノインダゾールの４００ml イソプロパノールの懸濁液に、１３ml 濃ＨＣｌ＊(１３０mmol、５当量)を添加する。懸濁液を４時間３０分環流する。反応混合物を１.５ｌ 酢酸エチルで希釈し、１ｌ 水を添加する。重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨを８−９に調整する。層を分離し、水性層を５００ml 酢酸エチルで再抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、３００mlの容量まで蒸発させる。結晶沈殿(１.０１ｇ)が生じ、濾過により除去する(副生成物)。濾液を酢酸エチル／メタノール９５／５ｖ／ｖで溶出する２００ｇ シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。蒸発により結晶が生じ、それを濾過して表題化合物を得る。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):□ 9.42(s, 1H), 8.34(d, 1h), 8.28(d, 1H), 8.27(s, 1H), 7.93(s, 1H, 7.88(d, 1H), 7.62(m, 2H), 7.32(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.40(d, 1H)。
MS m/z(%):382(M+H, 100)；
【００２１】
実施例２：２−[２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【化７】
表題化合物を２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミドから、実施例１に記載の通りに、工程(ｂ)において３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミンを６−アミノインダゾールの代わりに使用して製造する。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):□ 9.18(s, 1H), 8.22(d, 1H), 8.17(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.55(t, 1H), 7.25(t, 1H), 7.14(s, 2H), 6.40(d, 1H), 3.69(s, 6H), 3.62(s, 3H)。MS m/z(%):432(M+H, 100)；
【００２２】
実施例３：２−メチル−６−[２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【化８】
表題化合物を、工程(ａ)において２−アミノ−６−メチル−ベンゼンスルホンアミドを２−アミノベンゼンスルホンアミドの代わりに使用する以外、実施例１に記載の通り製造する。２−アミノ−６−メチル−ベンゼンスルホンアミドは、Girard, Y el al.;J. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1979, 4, 1043-1047に記載の通り製造できる：窒素雰囲気下、ｍ−トルイジン(３２.１ｇ、３２.５ml、０.３０mmol)をクロロスルホニルイソシアネート(５１.３ml、８３.６ｇ、０.５９mmol)のニトロエタン(４００ml)溶液に、−５５〜−４９℃で滴下する。冷却浴を除去し、混合物を−８℃に温め、その後塩化アルミニウム(５１ｇ、０.３８mmol)を添加する。混合物の１００℃で２０分の加熱により透明褐色溶液が生じ、それをＲＴに冷却し、氷に注ぐ。濾過後、氷水で洗浄し、ジエチルエーテル沈殿を回収し、ジオキサン(３００ml)に溶解する。水(１０００ml)および濃ＨＣｌ(１５００ml)を添加して懸濁液を形成し、それを１２０℃で１８時間加熱する。ＲＴに冷却後、透明褐色溶液をジエチルエーテル／ヘキサン(１４００ml、１／１ｖ／ｖ)で洗浄し、炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ＝８に調整する。酢酸エチル(２×１０００ml)での抽出、有機相の水(５００ml)および塩水(５００ml)での洗浄、乾燥(硫酸マグネシウム)および濃縮により褐色固体を得て、それを塩化メチレン／エタノール(１００／１ｖ／ｖ)を使用したシリカクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を白色固体として得る。
【００２３】
融点：７２−７５℃(プロパン−２−オール)；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):□ 2.64(s, 3H, Me), 3.63(s, 3H, OMe), 3.68(s, 6H, OMe), 6.31(d, J=5Hz, 1H, ピリミジンCH), 7.07(d, J=8Hz, 1H, arom. CH), 7.15(s, 2H, arom. CH), 7.40(t, J=8Hz, 1H, arom. CH), 7.65(s, 2H, SO2NH2), 8.04(d, J=8Hz, 1H, arom. CH), 8.12(d, J=5Hz, 1H, ピリミジンCH), 9.14(s, 1H, NH), 9.40(s, 1H, NH)。
MS(ES+)m/z:446(MH+), 468(MNa+)
MS(ES-):444(M-H)-
【００２４】
実施例４：２−メトキシ−６−[２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【化９】
表題化合物を、工程(ａ)において２−アミノ−６−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを２−アミノ−６−メチル−ベンゼンスルホンアミドの代わりに使用する以外、実施例１に記載の通りに製造する。２−アミノ−６−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドは、実施例１ａに記載の方法に準じて、１２.３ｇのメタ−アニシジンから製造し得る。NMR(400 MHz, DMSO-d6):□ 3.62(s, 3H, OMe), 3.69(s, 6H, OMe), 3.91(s, 3H, OMe), 6.31(d, J=5Hz, 1H, ピリミジンCH), 6.86(d, J=8Hz, 1H, arom. CH), 7.12(s, 2H, arom. CH), 7.43(t, J=8Hz, 1H, arom. CH), 8.01(d, J=8Hz, 1H, arom. CH), 8.11(d, J=5Hz, 1H, ピリミジンCH), 9.18(s, 1H, NH), 9.79(br, 1H, NH)。
MS(ES+):462.2(MH+), 484.2(MNa+)
MS(ES-):460.3(M-H)-
【００２５】
式Ｘ１
【化１０】
〔式中、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は表１に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００２６】
【表１】
【表２】
【表３】
【００２７】
式Ｘ２
【化１１】
〔Ｒ３およびＲ８は表２に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００２８】
【表４】
【００２９】
式Ｘ３
【化１２】
〔Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は表３に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００３０】
【表５】
【００３１】
式Ｘ４
【化１３】
〔式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は表４に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００３２】
【表６】
【表７】
【表８】
【００３３】
式Ｘ５
【化１４】
〔式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は表５に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００３４】
【表９】
【００３５】
式Ｘ６
【化１５】
〔式中、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は表６に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００３６】
【表１０】
【００３７】
式Ｘ７
【化１６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は表７に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００３８】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【００３９】
式Ｘ８
【化１７】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は表８に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００４０】
【表１４】
【００４１】
式Ｘ９
【化１８】
〔式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は表９に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００４２】
【表１５】
【００４３】
式Ｘ１０
【化１９】
〔式中、Ｒ１、Ｒ７およびＲ９は表１０に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００４４】
【表１６】
【００４５】
式Ｘ１１
【化２０】
〔式中、Ｒ８は−ＯＣＨ３(実施例１８５)または−ＯＨ(実施例１８６)である。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００４６】
式Ｘ１２
【化２１】
〔式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は表１２に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００４７】
【表１７】
【００４８】
式Ｘ１３
【化２２】
〔Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は表１３に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００４９】
【表１８】
【００５０】
式Ｘ１４
【化２３】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は表１４に定義の通りである。〕の化合物を、実施例１に従うが、適当な出発物質を使用して製造できる。
【００５１】
【表１９】
【表２０】
ＥＳ＋は電子スプレーＭＳ正モードを意味する；ＥＳ−は電子スプレーＭＳ負モードを意味する；そしてＥＬは電子衝撃ＭＳを意味する。
【００５２】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、インビトロアッセイで試験したとき、価値のある薬理学的特性を示し、したがって、有用な医薬である。それらは、とりわけタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤として有用である；それらは、例えば、未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)およびＮＰＭ−ＡＬＫの融合タンパク質のチロシンキナーゼの強力な阻害を示す。このタンパク質チロシンキナーゼはヌクレオホスミン(ＮＰＭ)と未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)の遺伝子融合に由来し、ＡＬＫリガンド非依存的なタンパク質チロシンキナーゼを与える。ＮＰＭ−ＡＬＫは、血液学的疾患および新生物疾患に至る多くの造血および他のヒト細胞、例えば未分化大細胞リンパ腫(ＡＬＣＬ)および非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、特異的にＡＬＫ＋ＮＨＬまたはAlkomas、炎症性筋線維芽細胞腫瘍(ＩＭＴ)および神経芽腫におけるシグナル伝達の重要な役割を担う(Duyster J et al. 2001 Oncogene 20, 5623-5637)。ＮＰＭ−ＡＬＫに加えて、他の遺伝子融合体がヒト血液学的疾患および新生物疾患で同定されている；主にＴＰＭ３−ＡＬＫ(非筋肉トロポミオシンとＡＬＫの融合体)。
【００５３】
本明細書に記載の化合物のＡＬＫ阻害活性およびＡＬＫ含有遺伝子融合体に対する阻害活性により、それらは増殖性疾患の処置用の医薬として有用である。増殖性疾患は主に腫瘍疾患(または癌)(および／または何らかの転移巣)である。本発明の化合物は、特に腫瘍、例えば乳癌、尿生殖器癌、肺癌、消化器癌、類表皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、頭頚部癌または膀胱癌、または広い意味で腎臓、脳もしくは胃の癌；特に(ｉ)乳房腫瘍；類表皮腫瘍、例えば類表皮頭頚部腫瘍または口腔腫瘍；肺腫瘍、例えば小細胞または非小細胞肺腫瘍；消化器腫瘍、例えば、結腸直腸腫瘍；または尿生殖器腫瘍、例えば、前立腺腫瘍(とりわけホルモン難治性前立腺腫瘍)；または(ii)他の化学療法剤での処置に難治性の増殖性疾患；または(iii)多剤耐性のために他の化学療法剤での処置に難治性の腫瘍の処置にも有効である。
【００５４】
本発明の広い意味では、増殖性疾患はさらに、白血病、過形成、線維症(とりわけ肺であるが、また他のタイプの線維症例えば腎線維症)、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管の平滑筋増殖、例えば狭窄または血管形成術後の再狭窄のような過増殖性状態であり得る。本発明で処置する増殖性疾患は、血液およびリンパ系の腫瘍(例えばホジキン病、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、悪性免疫増殖性疾患、多発性骨髄腫および悪性血漿細胞新生物、リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、急性または慢性リンパ性白血病、単球性白血病、特異的細胞系の他の白血病、非特異的細胞系の白血病、リンパ、造血および関連組織の他のおよび非特異的悪性新生物、例えば例えばびまん性大細胞型リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫または皮膚Ｔ細胞リンパ腫)を含む。骨髄の癌は例えば急性または慢性骨髄性白血病を含む。
【００５５】
腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌を記載しているとき、また、原発臓器または組織および／または他の場所における転移も、腫瘍および／または転移の位置がどこであれ、それらに代えて、またはそれらに加えて、包含される。
【００５６】
本化合物は、正常細胞よりも急速に増殖している細胞、特に庇護眼細胞、例えば、癌腫に選択的に毒性であるかより毒性であり、本化合物は著しい抗増殖効果を有し、分化、例えば細胞サイクル停止およびアポトーシスを促進する。
【００５７】
本発明の化合物は、単独でまたは他の抗癌剤、例えば腫瘍血管形成を阻害する化合物、例えば、プロテアーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤など；細胞毒性剤、例えばプリンおよびピリミジン類似体代謝拮抗剤のような代謝拮抗剤；微小管安定化剤および抗有糸分裂アルカロイドのような細胞分裂抑制剤；白金配位錯体；抗腫瘍抗生物質；アルキル化剤、例えば窒素マスタードおよびニトロソウレア；内分泌剤、例えばアドレノコルチコステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン遊離ホルモンアゴニストおよびソマトスタチン類似体および腫瘍細胞で過剰発現されているおよび／または上方制御されている特異的代謝経路に他の方法で関係している酵素または受容体を標的とする化合物、例えばＡＴＰおよびＧＴＰホスホジエステラーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、例えばセリン、スレオニンおよびチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Abelsonタンパク質チロシンキナーゼおよび種々の増殖因子、それらの受容体およびそれに対するキナーゼ阻害剤、例えば、上皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、繊維芽細胞増殖因子阻害剤、インシュリン様増殖因子受容体阻害剤および血小板由来増殖因子受容体キナーゼ阻害剤など；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、シクロオキシゲナーゼ−１または−２阻害剤と組み合わせてとよしてよい。このような抗増殖剤は、さらに、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗新生物代謝拮抗剤、白金化合物、タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物およびさらに抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガミド、ビスホスホネート、抗増殖性抗体およびテモゾロミド(TEMODAL(登録商標))を含む。
【００５８】
本明細書で使用する“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち各々基質アンドロステネジオンおよびテストステロンからエステロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、とりわけエキセメスタンおよびフォルメスタンそして、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよび、非常にとりわけ、レトロゾールを含むが、これらに限定されない。アロマターゼ阻害剤である抗新生物剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性乳房腫瘍の処置に有用であり得る。
【００５９】
本明細書で使用する“抗エストロゲン”は、エストロゲンとエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含むが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン接合体ＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン類ドキソルビシン(リポソーム製剤を含む、例えばCAELYX(登録商標))、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。
【００６２】
“微小管活性化剤”なる用語は、微小管安定化および微小管脱安定化剤に関し、タキサン類パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチンスルフェート、およびビノレルビン、ディスコデルモライドおよびエポチロン、例えばエポチロンＢおよびＤを含むが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書で使用する“アルキル化剤”なる用語は、シクロホスファミド、イフォスファミドおよびメルファランを含むが、これらに限定されない。
【００６４】
“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”なる用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
【００６５】
“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”なる用語は、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
【００６６】
“ＣＯＸ−２阻害剤”なる用語は、シクロオキシゲナーゼタイプ２酵素(ＣＯＸ−２)を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物、例えばセレコキシブ(Celebrex(登録商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))およびルミラコキシブ(ＣＯＸ１８９)に関する。
【００６７】
“ＭＭＰ阻害剤”なる用語は、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
【００６８】
“抗新生物代謝拮抗剤”なる用語は、５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビンホスフェート、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサートおよびこのような化合物の塩、およびさらにＺＤ１６９４(RALTITREXEDＴＭ)、ＬＹ２３１５１４(ALIMTAＴＭ)、ＬＹ２６４６１８(LOMOTREXOLＴＭ)およびＯＧＴ７１９を含むが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書で使用する“白金化合物”なる用語は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。
【００７０】
本明細書で使用する“タンパク質キナーゼを低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物”なる用語は、例えば血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)、ｃ−Ｓｒｃ、タンパク質キナーゼＣ、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３およびインシュリン様増殖因子Ｉ受容体(ＩＧＦ−ＩＲ)およびサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)の活性を低下させる化合物、およびタンパク質キナーゼの活性低下以外の作用機構を有する抗血管形成化合物を含むが、これらに限定されない。
【００７１】
ＶＥＧＦの活性を低下させる化合物は、とりわけＶＥＧＦ受容体、とりわけＶＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびＶＥＧＦに結合する化合物であり、特にＷＯ９８／３５９５８(記載の式Ｉの化合物)、ＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９、ＷＯ０１／５５１１４、ＷＯ０１／５８８９９およびＥＰ０７６９９４７に一般的におよび具体的に記載されている；M. Prewett et al in Cancer Research 59(1999)5209-5218により、F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, December 1996により、Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, およびJ. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999により記載されている；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に記載されている化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体；M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328により記載されているAngiostatinＴＭ；およびM. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285により記載されているEndostatinＴＭであり；
【００７２】
ＥＧＦの活性を低下させる化合物は、とりわけＥＧＦ受容体、とりわけＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびＥＧＦに結合する化合物、および特にＷＯ９７／０２２６６(記載の式IVの化合物)、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６／３３９８０に一般的におよび具体的に記載されている化合物であり；
【００７３】
ｃ−Ｓｒｃ化合物は、下記で定義の通りｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物およびＷＯ９７／０７１３１およびＷＯ９７／０８１９３に記載のようなＳＨ２相互作用阻害剤を含むが、これらに限定されない；
ｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物は、ピロロピリミジンの構造群に属する化合物、とりわけピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、プリン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジンおよびピリドピリミジン、とりわけピリド[２,３−ｄ]ピリミジンを含むが、これらに限定されない。好ましくは、本用語は、ＷＯ９６／１００２８、ＷＯ９７／２８１６１、ＷＯ９７／３２８７９およびＷＯ９７／４９７０６に記載の化合物に関する；
【００７４】
タンパク質キナーゼＣの活性を低下させる化合物は、とりわけタンパク質キナーゼＣ阻害剤である化合物である、ＥＰ０２９６１１０に記載のスタウロスポリン誘導体(ＷＯ００／４８５７１に記載の医薬製剤)である；
タンパク質キナーゼ活性を低下させ、また本発明の化合物と組み合わせで使用し得るさらなる具体的化合物は、イマチニブ(Gleevec(登録商標)／Glivec(登録商標))、ＰＫＣ４１２、ＩｒｅｓｓａＴＭ(ＺＤ１８３９)、ＰＫＩ１６６、ＰＴＫ７８７、ＺＤ６４７４、ＧＷ２０１６、ＣＨＩＲ−２００１３１、ＣＥＰ−７０５５／ＣＥＰ−５２１４、ＣＰ−５４７６３２およびＫＲＮ−６３３である；
【００７５】
タンパク質キナーゼ活性の低下以外の他の作用機構を有する抗血管形成化合物は、例えばサリドマイド(THALOMID)、セレコキシブ(Celebrex)、ＳＵ５４１６およびＺＤ６１２６を含むが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書で使用する“ゴナドレリンアゴニスト”なる用語は、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に記載されている。
【００７７】
本明細書で使用する“抗アンドロゲン”は、例えばＵＳ４,６３６,５０５に記載の通り製剤できる、ビカルタミド(CASODEXＴＭ)を含むが、これに限定されない。
【００７８】
“ベンガミド”なる用語は、ベンガミドおよび抗増殖特性を有するその誘導体に関する。
【００７９】
本明細書で使用する“ビスホスホネート”なる用語は、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。
【００８０】
本明細書で使用する“抗増殖性抗体”は、トラスツマブ(HerceptinＴＭ)、トラスツマブ−ＤＭ１、エルロチニブ(TarcevaＴＭ)、ベバシズマブ(AvastinＴＭ)、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。
【００８１】
コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版から、またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【００８２】
本発明の組成物は、任意の慣用の経路で、特に非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で、経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、局所的、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームまたは経鼻または坐薬形で投与できる。本発明の薬剤を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、慣用法で、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合により製造し得る。経口投与用の単位投与形は、例えば、約０.１mgから約５００mgの活性物質を含む。局所投与は、例えば皮膚にである。局所投与の別の形は、眼にである。
【００８３】
式Ｉの化合物は、例えば上記の通り、遊離形または薬学的に許容される塩形で投与し得る。このような塩は慣用法で製造でき、遊離化合物と同程度の活性を示す。
【００８４】
ＡＬＫチロシンキナーゼ活性の阻害は既知の方法を使用して、例えばJ. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189(2000)に記載のＶＥＧＦ−Ｒキナーゼアッセイに準じたＡＬＫの組み換えキナーゼドメインを使用して、測定する。下記表は、いくつかの本発明の化合物のＩＣ５０を示す。各化合物を２回、それぞれ２種の異なるＡＬＫ調製物で試験する。
【表２１】
【００８５】
式Ｉの化合物は、ヒトＮＰＭ−ＡＬＫ過剰発現マウスＢａＦ３細胞の増殖を強力に阻害する。ＮＰＭ−ＡＬＫの発現は、ＢａＦ３細胞系を、ＮＰＭ−ＡＬＫをコードする発現ベクターｐＣＩｎｅｏTM(Promega Corp., Madison WI, USA)でトランスフェクトし、続いてＧ４１８耐性細胞を選択することにより達成する。トランスフェクトされていないＢａＦ３細胞は、細胞生存をＩＬ−３に依存する。対照的に、ＮＰＭ−ＡＬＫ発現ＢａＦ３細胞(ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫと命名)は、それらが増殖性シグナルをＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼを介して得るため、ＩＬ−３非存在下で増殖できる。ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼの推定阻害剤は、故に、増殖シグナルを無くし、抗殖活性をもたらす。ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼの推定阻害剤の抗増殖活性は、しかしながら、ＮＰＭ−ＡＬＫ非依存的機構で増殖シグナルを提供するＩＬ−３の提供により断たれる。[ＦＬＴ３キナーゼを使用した類似の系について、E Weisberg et al. Cancer Cell;1, 433-443(2002)参照]。式Ｉの化合物の阻害活性は、簡単には、下記の通り測定する：ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞(１５０００／マイクロタイタープレートウェル)を、９６ウェルマイクロタイタープレートに移す。試験化合物[ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解]を、ＤＭＳＯの最終濃度が１％(ｖ／ｖ)を超えない方法で一連の濃度(希釈シリーズ)で添加する。添加後、プレートを２日間インキュベートし、その間に試験化合物なしのコントロール培養は２回の細胞分割サイクルを起こすことができる。ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞の増殖は、YoproＴＭ染色の手段で測定する(T Idziorek et al. J. Immunol. Methods;185: 249-258 [1995])：２０mM クエン酸ナトリウム、ｐＨ４.０、２６.８mM 塩化ナトリウム、０.４％ＮＰ４０、２０mM ＥＤＴＡおよび２０mMから成る２５μlの融解緩衝液を各ウェルに添加する。細胞融解は室温で６０分以内に完了し、ＤＮＡに結合したYoproの総量をCytofluor II ９６ウェルリーター(PerSeptive Biosystems)で、下記の設定で測定することにより決定する：励起(nm)４８５／２０および放出(nm)５３０／２５。
【００８６】
ＩＣ５０値を、下記の式を使用したコンピュータ利用システムにより決定する：
ＩＣ５０＝[(ＡＢＳ試験−ＡＢＳ開始)／(ＡＢＳコントロール−ＡＢＳ開始)]×１００。
これらの実験におけるＩＣ５０値は、当該試験化合物が、阻害剤なしのコントロールを使用して得られたものより５０％低い細胞計数をもたらす試験化合物の濃度として記載する。式Ｉの化合物は、約０.０１から１μMの範囲のＩＣ５０で阻害活性を示す。
【００８７】
式Ｉの化合物の抗増殖性作用は、ヒトＫＡＲＰＡＳ−２９９リンパ腫細胞系(DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Germany)[WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)に記載]において、上記でＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞系について記載したのと同じ方法を使用してまた測定できる。式Ｉの化合物は、約０.０１から１μMの範囲のＩＣ５０で阻害活性を示す。
【００８８】
下記化合物を、上記の通りＢａＦ３細胞系およびＫＡＲＰＡＳ−２９９細胞系で試験する：
【表２２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＬＫ阻害剤の処置に感受性の状態を処置または予防する方法であって、ＡＬＫまたはその遺伝子融合体を、遊離形または塩形の式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｘは＝ＣＲ０−または＝Ｎ−であり；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；所望により環をヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールＣ１−Ｃ８アルキルであるか；
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素および炭素原子と一体となって、５から１０員ヘテロ環式環を形成し、そしてＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子をさらに含むか；
またはＲ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立してハロゲン；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；アリール；アリールＣ１−Ｃ８アルコキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル；５から１０員ヘテロ環式環；ニトロ；カルボキシ；Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル；Ｃ２−Ｃ８アルキルカルボニル；−Ｎ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ８アルキル；−Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；−ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；または−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であり；ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル；(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−カルボニル；所望により環をヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、カルボキシまたはＣ２−Ｃ８アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールＣ１−Ｃ８アルキル；または５から１０員ヘテロ環式環であるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって、アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５から１０員ヘテロアリール残基を形成するか；または
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル；アリールＣ１−Ｃ８アルキル；−Ｙ−Ｒ１２(ここで、Ｙは直接結合であるかまたはＯとＲ１２は置換または非置換のＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５、６または７員ヘテロ環式環を形成する)；カルボキシ；(Ｃ１−Ｃ８アルコキシ)−カルボニル；−Ｎ(Ｃ１−８アルキル)−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ(Ｒ１０)(Ｒ１１)；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であるか；またはＲ７とＲ８またはＲ８とＲ９の各々は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む、５または６員ヘテロアリール；または５または６員炭素環式環を形成する。〕
の化合物で阻害することを含む、方法。
【請求項２】
最大でＲ１、Ｒ２またはＲ３の１個が−ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１；または−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
状態が増殖性疾患である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
ＡＬＫ含有遺伝子融合体が阻害される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
血液学的疾患および新生物疾患の処置用医薬の製造のための、遊離形または塩形の式Ｉ
【化２】
〔式中、
Ｘは＝ＣＲ０−または＝Ｎ−であり；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；所望により環をヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールＣ１−Ｃ８アルキルであるか；
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素および炭素原子と一体となって、５から１０員ヘテロ環式環を形成し、そしてＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子をさらに含むか；
またはＲ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立してハロゲン；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；アリール；アリールＣ１−Ｃ８アルコキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル；５から１０員ヘテロ環式環；ニトロ；カルボキシ；Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル；Ｃ２−Ｃ８アルキルカルボニル；−Ｎ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ８アルキル；−Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；−ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；または−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であり；ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル；(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−カルボニル；所望により環をヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、カルボキシまたはＣ２−Ｃ８アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールＣ１−Ｃ８アルキル；または５から１０員ヘテロ環式環であるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって、アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５から１０員ヘテロアリール残基を形成するか；または
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル；アリールＣ１−Ｃ８アルキル；−Ｙ−Ｒ１２(ここで、Ｙは直接結合であるかまたはＯとＲ１２は置換または非置換のＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５、６または７員ヘテロ環式環を形成する)；カルボキシ；(Ｃ１−Ｃ８アルコキシ)−カルボニル；−Ｎ(Ｃ１−８アルキル)−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ(Ｒ１０)(Ｒ１１)；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であり；Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９の各々は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む、５または６員ヘテロアリール；または５または６員炭素環式環を形成する。〕
の化合物の使用。
【請求項６】
最大でＲ１、Ｒ２またはＲ３の１個が−ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１；または−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１である、請求項５記載の使用。
(請求項３)
状態が増殖性疾患である、請求項５記載の使用。
(請求項４)
ＡＬＫ含有遺伝子融合体が阻害される、請求項５記載の使用。
【請求項１】
ＡＬＫ阻害剤の処置に感受性の状態を処置または予防する方法であって、ＡＬＫまたはその遺伝子融合体を、遊離形または塩形の式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｘは＝ＣＲ０−または＝Ｎ−であり；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；所望により環をヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールＣ１−Ｃ８アルキルであるか；
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素および炭素原子と一体となって、５から１０員ヘテロ環式環を形成し、そしてＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子をさらに含むか；
またはＲ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立してハロゲン；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；アリール；アリールＣ１−Ｃ８アルコキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル；５から１０員ヘテロ環式環；ニトロ；カルボキシ；Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル；Ｃ２−Ｃ８アルキルカルボニル；−Ｎ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ８アルキル；−Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；−ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；または−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であり；ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル；(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−カルボニル；所望により環をヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、カルボキシまたはＣ２−Ｃ８アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールＣ１−Ｃ８アルキル；または５から１０員ヘテロ環式環であるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって、アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５から１０員ヘテロアリール残基を形成するか；または
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル；アリールＣ１−Ｃ８アルキル；−Ｙ−Ｒ１２(ここで、Ｙは直接結合であるかまたはＯとＲ１２は置換または非置換のＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５、６または７員ヘテロ環式環を形成する)；カルボキシ；(Ｃ１−Ｃ８アルコキシ)−カルボニル；−Ｎ(Ｃ１−８アルキル)−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ(Ｒ１０)(Ｒ１１)；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であるか；またはＲ７とＲ８またはＲ８とＲ９の各々は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む、５または６員ヘテロアリール；または５または６員炭素環式環を形成する。〕
の化合物で阻害することを含む、方法。
【請求項２】
最大でＲ１、Ｒ２またはＲ３の１個が−ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１；または−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
状態が増殖性疾患である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
ＡＬＫ含有遺伝子融合体が阻害される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
血液学的疾患および新生物疾患の処置用医薬の製造のための、遊離形または塩形の式Ｉ
【化２】
〔式中、
Ｘは＝ＣＲ０−または＝Ｎ−であり；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；所望により環をヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールＣ１−Ｃ８アルキルであるか；
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素および炭素原子と一体となって、５から１０員ヘテロ環式環を形成し、そしてＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子をさらに含むか；
またはＲ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立してハロゲン；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；アリール；アリールＣ１−Ｃ８アルコキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル；５から１０員ヘテロ環式環；ニトロ；カルボキシ；Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル；Ｃ２−Ｃ８アルキルカルボニル；−Ｎ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ８アルキル；−Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；−ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；または−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であり；ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル；(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−カルボニル；所望により環をヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、カルボキシまたはＣ２−Ｃ８アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールＣ１−Ｃ８アルキル；または５から１０員ヘテロ環式環であるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって、アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５から１０員ヘテロアリール残基を形成するか；または
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル；アリールＣ１−Ｃ８アルキル；−Ｙ−Ｒ１２(ここで、Ｙは直接結合であるかまたはＯとＲ１２は置換または非置換のＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５、６または７員ヘテロ環式環を形成する)；カルボキシ；(Ｃ１−Ｃ８アルコキシ)−カルボニル；−Ｎ(Ｃ１−８アルキル)−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ(Ｒ１０)(Ｒ１１)；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であり；Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９の各々は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む、５または６員ヘテロアリール；または５または６員炭素環式環を形成する。〕
の化合物の使用。
【請求項６】
最大でＲ１、Ｒ２またはＲ３の１個が−ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１；または−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１である、請求項５記載の使用。
(請求項３)
状態が増殖性疾患である、請求項５記載の使用。
(請求項４)
ＡＬＫ含有遺伝子融合体が阻害される、請求項５記載の使用。
【公表番号】特表２００７−５０５８５８（Ｐ２００７−５０５８５８Ａ）
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２６５９５（Ｐ２００６−５２６５９５）
【出願日】平成１６年９月１７日（２００４．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１０４６６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２６１３０
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月１７日（２００４．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１０４６６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２６１３０
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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