微粒子製剤を用いて吸入したイロプロストによる肺高血圧症の治療
イロプロストを含む微粒子が開示される。いくつかの実施形態において、この微粒子は、肺高血圧症を治療するために使用される。この微粒子を含む装置もまた開示される。この微粒子を利用する組み合わせ治療もまた、提供される。
本発明の実施形態は、イロプロストを含む微粒子およびこのような微粒子の肺送達によって肺高血圧症を治療するための治療方法、その中にイロプロストを含む微粒子、肺高血圧症に罹患している被験体に、微粒子を投与する工程を含む、肺高血圧症の症状を減少させる方法等に関する。
本発明の実施形態は、イロプロストを含む微粒子およびこのような微粒子の肺送達によって肺高血圧症を治療するための治療方法、その中にイロプロストを含む微粒子、肺高血圧症に罹患している被験体に、微粒子を投与する工程を含む、肺高血圧症の症状を減少させる方法等に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
媒体および有効量のイロプロストを含み、前記媒体が疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）を含む、固体用量送達系を含む組成物。
【請求項２】
カルボン酸、硝酸、硫酸、および重硫酸からなる群より選択される、少なくとも１種の生理学的に受容可能であるガラスをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＨＤＣが炭水化物バックボーン、およびより親水性が少ないその誘導体で置換された１つより多くのヒドロキシル基を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
誘導体が、任意の炭素鎖の長さまたは型またはその任意の官能基の修飾のエステルまたはエーテルであり、前記官能基の修飾が、ヘテロ原子による酸素原子の置き換えからなる群より選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ＨＤＣが、６：６’−ビス（β−テトラアセチル グルクロニル）ヘキサアセチル トレハロース、ソルビトール六酢酸、α−グルコース五酢酸、β−グルコース五酢酸、１−０−オクチル−β−Ｄ−グルコース四酢酸、トレハロース八酢酸、トレハロース八プロパン酸、スクロース八酢酸、スクロース八プロパン酸、セロビオース八酢酸、セロビオース八プロパン酸、ラフィノース十一酢酸およびラフィノース十一プロパン酸からなる群より選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
ゲスト物質が、温度の上昇または有機溶媒の存在で安定性を増す、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
固体用量の形態が、微粒子、ミクロスフェアおよび粉末からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
イロプロストに加えて医薬品をさらに含み、イロプロストに加えての前記医薬品が、血管拡張剤、血圧降下薬、心血管作動薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、およびカルシウムチャネル遮断薬からなる群より選択され、イロプロストおよび少なくとも１種のさらなる薬剤が、ＰＨに関連する少なくとも１つの症状を改善するために十分な投薬量で提供される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
媒体が、イロプロストを乾燥しかつ保存することができる疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
媒体が、イロプロストを、活性の損失を伴うことなく乾燥しかつ保存することができる疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）が非毒性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
媒体が、ガラス状またはアモルファス状である疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
イロプロストの制御放出が可能である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
失透に対して抵抗性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
ＨＤＣがペンタサッカリドよりも大きくない炭水化物であり、ＨＤＣの１つより多くのヒドロキシル基がエステルまたはエーテルとして誘導体化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
安定化ポリオールをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
カルボン酸、硝酸、硫酸、および重硫酸からなる群より選択される、少なくとも１種の生理学的に受容可能であるガラスをさらに含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
ＨＤＣが炭水化物バックボーン、およびより親水性が少ないその誘導体で置換された１つより多くのヒドロキシル基を有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
ＨＤＣが、６：６’−ビス（β−テトラアセチル グルクロニル）ヘキサアセチル トレハロース、ソルビトール六酢酸、α−グルコース五酢酸、β−グルコース五酢酸、１−０−オクチル−β−Ｄ−グルコース四酢酸、トレハロース八酢酸、トレハロース八プロパン酸、スクロース八酢酸、スクロース八プロパン酸、セロビオース八酢酸、セロビオース八プロパン酸、ラフィノース十一酢酸およびラフィノース十一プロパン酸からなる群より選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
イロプロストが、温度の上昇または有機溶媒の存在で安定性を増加する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
固体用量の形態が、微粒子、ミクロスフェアおよび粉末からなる群より選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２２】
さらに界面活性剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記界面活性剤が、少なくとも約３の親水性−親油性バランスを有する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
界面活性剤が、ジパルミトイル ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイル ホスファチジルコリン、グリセリル モノステアリン酸、ソルビタン モノラウリン酸、ポリオキシエチレン−４−ラウリル エーテル、ポリエチレングリコール４００モノステアリン酸、ポリオキシエチレン−４−ソルビタン モノステアリン酸、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタン モノパルミチン酸、ポリオキシエチレン−４０−ステアリン酸、オレイン酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムならびに肺表面活性剤からなる群より選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
イロプロストの生物学的利用能の増加を提供する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
イロプロスト、界面活性剤および疎水的に誘導体化された炭水化物をそのための少なくとも１種の溶媒中で溶解または懸濁する工程、およびこの混合物から溶媒を蒸発させる工程によって得られる、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
蒸発させる工程が噴霧乾燥による、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
イロプロストに加えて医薬品をさらに含み、イロプロストに加える前記医薬品が、血管拡張剤、血圧降下薬、心血管作動薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、およびカルシウムチャネル遮断薬からなる群より選択され、イロプロストおよび少なくとも１種のさらなる薬剤が、ＰＨに関連する少なくとも１つの症状を改善するために十分な投薬量で提供される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２９】
疎水的に誘導体化される炭水化物が、ソルビトール六酢酸（ＳＨＡＣ）、α−グルコース五酢酸（α−ＧＰＡＣ）、β−グルコース五酢酸（β−ＧＰＡＣ）、１−０−オクチル−β−Ｄ−グルコース四酢酸（ＯＧＴＡ）、トレハロース八酢酸（ＴＯＡＣ）、トレハロース八プロピオン酸（ＴＯＰ）、トレハロース オクタ−３，３−ジメチル酪酸（ＴＯ３３ＤＭＢ）、トレハロースジイソ酪酸六酢酸、トレハロースオクタイソ酪酸、ラクトース八酢酸、スクロース八酢酸（ＳＯＡＣ）、セロビオース八酢酸（ＣＯＡＣ）、ラフィノース十一酢酸（ＲＵＤＡ）、スクロース八プロパン酸、セロビオース八プロパン酸、ラフィノース十一プロパン酸、テトラ−０−メチルトレハロース、トレハロース八ピバリン酸、トレハロース八酢酸二ピバリン酸およびジ−０−メチル−ヘキサ−０−オクチル（ａｃｔｙｌ）スクロースならびにこれらの混合物からなる群より選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３０】
疎水性誘導体化炭水化物が、トレハロース誘導体であり、
【化１】
を含み、
ここで、Ｒはヒドロキシル基または親水性がより少ないその誘導体を表し、これにはエステルまたはエーテルまたはその任意の官能基の修飾が含まれ、ここで少なくとも１つのＲは、水酸基ではないが疎水性誘導体であり；ここで官能基の修飾は、酸素原子がＮまたはＳのようなヘテロ原子によって置き換えられているものを含み、ここでＲはＣ２より大きな任意の鎖長であり得、そして直鎖状、分枝状、環状、または修飾されたもの、およびこれらの組み合わせであり得る、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３１】
粉末形態であり、水溶液に懸濁されている薬学的組成物を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３２】
前記安定化ポリオールが、モノサッカリド、ジサッカリド、トリサッカリド、オリゴサッカリドおよびそれらの対応する糖アルコール、ポリサッカリド、ならびにヒドロキシエチルデンプンおよび糖コポリマーおよびＦｉｃｏｌｌのような化学修飾炭水化物からなる群より選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項３３】
前記安定化ポリオールがトレハロースである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項３４】
前記ＨＤＣが６：６’−ビス（β−テトラアセチル グルクロニル）ヘキサアセチル トレハロースである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３５】
イロプロストおよび修飾グリコシドを含む組成物であって、前記修飾グリコシドが化学式：
（Ｙ）ｎ−Ｘ
を有し、ここでＹはサッカリドサブユニットを表し、ｎは１〜６であり、およびｎが１よりも大きい場合には、前記サブユニットは、グリコシド結合によって直鎖または分枝鎖で連結され；ならびに
Ｘは５個または６個の炭素モノサッカリドポリアルコールであり、前記ポリアルコールは、グリコシド結合を介してサッカリドサブユニットの１つのアノマー炭素に連結されたヒドロキシル基を有し；ならびに
前記グリコシドは、エステル、混合エステル、エーテルまたは混合エーテルの型で誘導体化された少なくとも１つのヒドロキシル基を有し；ならびに
修飾グリコシドは、ガラス質のガラスマトリックスの型であり、そこに取り込まれた生物活性物質を有する、
組成物。
【請求項３６】
サッカリドサブユニットＹが同じかまたは異なり、グルコース、ガラクトース、フルクトース、リブロース、マンノース、リボース、アラビノース、キシロース、アロース、アルトース、およびグロースからなる群より選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
ポリアルコールが、エリスリトール、リビトール、キシリトール、ガラクチトール、グルシトールおよびマンニトールからなる群より選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
修飾グリコシドが水素化されたマルトオリゴサッカリドまたはイソマルトオリゴサッカリドである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
水素化されたマルトオリゴサッカリドが、マルトトリトール、マルトテトライトール、マルトペンタイトール、マルトヘキサイトール、マルトオクタイトール、マルトノナイトールおよびマルトデカイトールからなる群より選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
修飾グリコシドが、糖アルコールのグリコシドの疎水性エステル、混合エステル、エーテルまたは混合エーテルからなる群より選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４１】
前記修飾グリコシドが、ラクチトール九酢酸、パラチニット九酢酸、グリコピラノシルソルビトール九酢酸、グルコピラノシルマンニトール九酢酸、マルチトール九酢酸およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４２】
カルボン酸、硝酸、硫酸、重硫酸、疎水性炭水化物誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、少なくとも１種の生理学的に受容可能であるガラスをさらに含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４３】
組成物が、微粒子、ミクロスフェアおよび粉末からなる群より選択される固体送達系の形態である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４４】
さらに界面活性剤を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４５】
前記界面活性剤が、少なくとも約３の親水性−親油性バランスを有する、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記界面活性剤が、ジパルミトイル ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイル ホスファチジルコリン、グリセリル モノステアリン酸、ソルビタン モノラウリン酸、ポリオキシエチレン−４−ラウリル エーテル、ポリエチレングリコール４００モノステアリン酸、ポリオキシエチレン−４−ソルビタン モノラウリン酸、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタン モノパルミチン酸、ポリオキシエチレン−４０−ステアリン酸、オレイン酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムならびに肺表面活性剤からなる群より選択される、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
安定化ポリオールをさらに含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４８】
前記安定化ポリオールが、モノサッカリド、ジサッカリド、トリサッカリド、オリゴサッカリドおよびそれらの対応する糖アルコール、ポリサッカリド、ならびにヒドロキシエチルデンプンおよび糖コポリマーおよびＦｉｃｏｌｌのような化学修飾炭水化物からなる群より選択される、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
安定化ポリオールがトレハロースである、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
イロプロストに加えて医薬品をさらに含み、イロプロストに加える前記医薬品が、血管拡張剤、血圧降下薬、心血管作動薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、およびカルシウムチャネル遮断薬からなる群より選択され、イロプロストおよび少なくとも１種のさらなる薬剤が、ＰＨに関連する少なくとも１つの症状を改善するために十分な投薬量で提供される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項５１】
治療有効量のイロプロスト、界面活性剤、および疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）のよく混じった混合物を含み、粉末形態である、肺送達のための薬学的組成物。
【請求項５２】
生物学的利用能が増加したイロプロストを肺系に提供する、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
界面活性剤がＨＤＣと連続相を形成する、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５４】
界面活性剤が一定の親水性−親油性バランスを有する界面活性剤である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５５】
親水性−親油性バランスが少なくとも約３である、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
界面活性剤が、ジパルミトイル ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイル ホスファチジルコリン、グリセリル モノステアリン酸、ソルビタン モノラウリン酸、ポリオキシエチレン−４−ラウリル エーテル、ポリエチレングリコール４００モノステアリン酸、ポリオキシエチレン−４−ソルビタン モノラウリン酸、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタン モノパルミチン酸、ポリオキシエチレン−４０−ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび肺表面活性剤からなる群より選択される、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
粘膜送達が吸入による送達によって経由される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５８】
粉末が、約０．１〜１０ミクロンの質量メジアン空気力学的直径を有する粒子を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５９】
粉末が、約０．５〜５ミクロンの質量メジアン空気力学的直径を有する粒子を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６０】
粉末が、約１〜４ミクロンの質量メジアン空気力学的直径を有する粒子を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６１】
よく混じった混合物が、生物活性薬剤および疎水的に誘導体化された炭水化物をそのための少なくとも１種の溶媒中で溶解または懸濁する工程、ならびにこの混合物から溶媒を蒸発させる工程によって得られる、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６２】
蒸発させる工程が噴霧乾燥による、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６３】
イロプロストに加えて医薬品をさらに含み、イロプロストに加える前記医薬品が、血管拡張剤、血圧降下薬、心血管作動薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、およびカルシウムチャネル遮断薬からなる群より選択され、イロプロストおよび少なくとも１種のさらなる薬剤が、ＰＨに関連する少なくとも１つの症状を改善するために十分な投薬量で提供される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６４】
疎水的に誘導体化される炭水化物が、ソルビトール六酢酸（ＳＨＡＣ）、α−グルコース五酢酸（α−ＧＰＡＣ）、β−グルコース五酢酸（β−ＧＰＡＣ）、１−０−オクチル−β−Ｄ−グルコース四酢酸（ＯＧＴＡ）、トレハロース八酢酸（ＴＯＡＱ）、トレハロース（ｔｅｔｒａｌｏｓｅ）八プロピオン酸（ＴＯＰ）、トレハロース オクタ−３，３−ジメチル酪酸（ＴＯ３３ＤＭＢ）、トレハロースジイソ酪酸六酢酸、トレハロースオクタイソ酪酸、ラクトース八酢酸、スクロース八酢酸（ＳＯＡＣ）、セロビオース八酢酸（ＣＯＡＣ）、ラフィノース十一酢酸（ＲＵＤＡ）、スクロース八プロパン酸、セロビオース八プロパン酸、ラフィノース十一プロパン酸、テトラ−０−メチルトレハロース、トレハロース八ピバリン酸、トレハロース八酢酸二ピバリン酸およびジ−０−メチル−ヘキサ−０−オクチル（ａｃｔｙｌ）スクロースならびにこれらの混合物からなる群より選択される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６５】
疎水性誘導体化炭水化物が、トレハロース誘導体であり、
【化２】
を含み、ここで、Ｒはヒドロキシル基または親水性がより少ないその誘導体を表し、これにはエステルまたはエーテルまたはその任意の官能基の修飾が含まれ、ここで少なくとも１つのＲは、水酸基ではないが疎水性誘導体であり；ここで官能基の修飾は、酸素原子がＮまたはＳのようなヘテロ原子によって置き換えられているものを含み、ここでＲはＣ２より大きな任意の鎖長であり得、そして直鎖状、分枝状、環状、または修飾されたもの、およびこれらの混合物であり得る、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６６】
水溶液中に懸濁される、請求項５１に記載の粉末を含む組成物。
【請求項６７】
粉末が１．５〜３ミクロンの質量メジアン空気力学的直径を有する粒子を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６８】
前記ＨＤＣが６：６’−ビス（β−テトラアセチル グルクロニル）ヘキサアセチル トレハロースである、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６９】
イロプロストおよび６：６’−ビス（β−テトラアセチル グルクロニル）ヘキサアセチル トレハロースを含む組成物。
【請求項７０】
さらに界面活性剤を含む、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
さらにトレハロースを含む、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
前記イロプロストが、重量で約０．０１％〜約３０％の濃度で存在する、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７３】
前記イロプロストが、重量で約０．０５％〜約２０％の濃度で存在する、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７４】
前記イロプロストが、重量で約０．１％〜約５％の濃度で存在する、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７５】
前記界面活性剤が、ジパルミトイル ホスファチジルグリセロールおよびジパルミトイル ホスファチジルコリンからなる群より選択される、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７６】
前記界面活性剤が、重量で０．０１％〜約３０％の濃度で存在する、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７７】
前記界面活性剤が、重量で０．１％〜２０％の濃度で存在する、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７８】
前記界面活性剤が、重量で約０．１％〜約１０％の濃度で存在する、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７９】
前記界面活性剤が、重量で約０．１％〜５％の濃度で存在する、請求項７０に記載の組成物。
【請求項８０】
その中にイロプロストを含む微粒子。
【請求項８１】
前記微粒子が１日に１〜１０回投与されるときに、前記微粒子が、有効量のイロプロストを提供するイロプロストの投薬量を提供する、請求項８０に記載の微粒子。
【請求項８２】
前記微粒子が１日に１〜４回投与されるときに、前記微粒子が、有効量のイロプロストを提供するイロプロストの投薬量を提供する、請求項８０に記載の微粒子。
【請求項８３】
前記微粒子が１日に３〜４回投与されるときに、前記微粒子が、有効量のイロプロストを提供するイロプロストの投薬量を提供する、請求項８０に記載の微粒子。
【請求項８４】
前記微粒子が乾燥粉末の形態である、請求項８０に記載の微粒子。
【請求項８５】
ヒト被験体による前記微粒子の吸入から少なくとも２時間の時間にわたって、前記微粒子が有効量のイロプロストを放出する、請求項８０に記載の微粒子。
【請求項８６】
ヒト被験体による前記微粒子の吸入から２４時間までに、実質的に全てのイロプロストが放出される、請求項８０に記載の微粒子。
【請求項８７】
炭水化物または炭水化物の誘導体をさらに含む、請求項８０に記載の微粒子。
【請求項８８】
炭水化物の前記誘導体がエーテルまたはエステルである、請求項８７に記載の微粒子。
【請求項８９】
炭水化物の前記誘導体がエステルである、請求項８８に記載の微粒子。
【請求項９０】
ＰＨに罹患している個体にイロプロストを含む有効量の微粒子を投与する工程を含む、ＰＨを治療する方法。
【請求項９１】
イロプロストを含む微粒子を含む吸入装置。
【請求項９２】
乾燥粉末吸入装置および定量吸入器からなる群より選択される、請求項９１に記載の装置。
【請求項１】
媒体および有効量のイロプロストを含み、前記媒体が疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）を含む、固体用量送達系を含む組成物。
【請求項２】
カルボン酸、硝酸、硫酸、および重硫酸からなる群より選択される、少なくとも１種の生理学的に受容可能であるガラスをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＨＤＣが炭水化物バックボーン、およびより親水性が少ないその誘導体で置換された１つより多くのヒドロキシル基を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
誘導体が、任意の炭素鎖の長さまたは型またはその任意の官能基の修飾のエステルまたはエーテルであり、前記官能基の修飾が、ヘテロ原子による酸素原子の置き換えからなる群より選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ＨＤＣが、６：６’−ビス（β−テトラアセチル グルクロニル）ヘキサアセチル トレハロース、ソルビトール六酢酸、α−グルコース五酢酸、β−グルコース五酢酸、１−０−オクチル−β−Ｄ−グルコース四酢酸、トレハロース八酢酸、トレハロース八プロパン酸、スクロース八酢酸、スクロース八プロパン酸、セロビオース八酢酸、セロビオース八プロパン酸、ラフィノース十一酢酸およびラフィノース十一プロパン酸からなる群より選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
ゲスト物質が、温度の上昇または有機溶媒の存在で安定性を増す、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
固体用量の形態が、微粒子、ミクロスフェアおよび粉末からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
イロプロストに加えて医薬品をさらに含み、イロプロストに加えての前記医薬品が、血管拡張剤、血圧降下薬、心血管作動薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、およびカルシウムチャネル遮断薬からなる群より選択され、イロプロストおよび少なくとも１種のさらなる薬剤が、ＰＨに関連する少なくとも１つの症状を改善するために十分な投薬量で提供される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
媒体が、イロプロストを乾燥しかつ保存することができる疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
媒体が、イロプロストを、活性の損失を伴うことなく乾燥しかつ保存することができる疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）が非毒性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
媒体が、ガラス状またはアモルファス状である疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
イロプロストの制御放出が可能である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
失透に対して抵抗性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
ＨＤＣがペンタサッカリドよりも大きくない炭水化物であり、ＨＤＣの１つより多くのヒドロキシル基がエステルまたはエーテルとして誘導体化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
安定化ポリオールをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
カルボン酸、硝酸、硫酸、および重硫酸からなる群より選択される、少なくとも１種の生理学的に受容可能であるガラスをさらに含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
ＨＤＣが炭水化物バックボーン、およびより親水性が少ないその誘導体で置換された１つより多くのヒドロキシル基を有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
ＨＤＣが、６：６’−ビス（β−テトラアセチル グルクロニル）ヘキサアセチル トレハロース、ソルビトール六酢酸、α−グルコース五酢酸、β−グルコース五酢酸、１−０−オクチル−β−Ｄ−グルコース四酢酸、トレハロース八酢酸、トレハロース八プロパン酸、スクロース八酢酸、スクロース八プロパン酸、セロビオース八酢酸、セロビオース八プロパン酸、ラフィノース十一酢酸およびラフィノース十一プロパン酸からなる群より選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
イロプロストが、温度の上昇または有機溶媒の存在で安定性を増加する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
固体用量の形態が、微粒子、ミクロスフェアおよび粉末からなる群より選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２２】
さらに界面活性剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記界面活性剤が、少なくとも約３の親水性−親油性バランスを有する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
界面活性剤が、ジパルミトイル ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイル ホスファチジルコリン、グリセリル モノステアリン酸、ソルビタン モノラウリン酸、ポリオキシエチレン−４−ラウリル エーテル、ポリエチレングリコール４００モノステアリン酸、ポリオキシエチレン−４−ソルビタン モノステアリン酸、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタン モノパルミチン酸、ポリオキシエチレン−４０−ステアリン酸、オレイン酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムならびに肺表面活性剤からなる群より選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
イロプロストの生物学的利用能の増加を提供する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
イロプロスト、界面活性剤および疎水的に誘導体化された炭水化物をそのための少なくとも１種の溶媒中で溶解または懸濁する工程、およびこの混合物から溶媒を蒸発させる工程によって得られる、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
蒸発させる工程が噴霧乾燥による、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
イロプロストに加えて医薬品をさらに含み、イロプロストに加える前記医薬品が、血管拡張剤、血圧降下薬、心血管作動薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、およびカルシウムチャネル遮断薬からなる群より選択され、イロプロストおよび少なくとも１種のさらなる薬剤が、ＰＨに関連する少なくとも１つの症状を改善するために十分な投薬量で提供される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２９】
疎水的に誘導体化される炭水化物が、ソルビトール六酢酸（ＳＨＡＣ）、α−グルコース五酢酸（α−ＧＰＡＣ）、β−グルコース五酢酸（β−ＧＰＡＣ）、１−０−オクチル−β−Ｄ−グルコース四酢酸（ＯＧＴＡ）、トレハロース八酢酸（ＴＯＡＣ）、トレハロース八プロピオン酸（ＴＯＰ）、トレハロース オクタ−３，３−ジメチル酪酸（ＴＯ３３ＤＭＢ）、トレハロースジイソ酪酸六酢酸、トレハロースオクタイソ酪酸、ラクトース八酢酸、スクロース八酢酸（ＳＯＡＣ）、セロビオース八酢酸（ＣＯＡＣ）、ラフィノース十一酢酸（ＲＵＤＡ）、スクロース八プロパン酸、セロビオース八プロパン酸、ラフィノース十一プロパン酸、テトラ−０−メチルトレハロース、トレハロース八ピバリン酸、トレハロース八酢酸二ピバリン酸およびジ−０−メチル−ヘキサ−０−オクチル（ａｃｔｙｌ）スクロースならびにこれらの混合物からなる群より選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３０】
疎水性誘導体化炭水化物が、トレハロース誘導体であり、
【化１】
を含み、
ここで、Ｒはヒドロキシル基または親水性がより少ないその誘導体を表し、これにはエステルまたはエーテルまたはその任意の官能基の修飾が含まれ、ここで少なくとも１つのＲは、水酸基ではないが疎水性誘導体であり；ここで官能基の修飾は、酸素原子がＮまたはＳのようなヘテロ原子によって置き換えられているものを含み、ここでＲはＣ２より大きな任意の鎖長であり得、そして直鎖状、分枝状、環状、または修飾されたもの、およびこれらの組み合わせであり得る、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３１】
粉末形態であり、水溶液に懸濁されている薬学的組成物を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３２】
前記安定化ポリオールが、モノサッカリド、ジサッカリド、トリサッカリド、オリゴサッカリドおよびそれらの対応する糖アルコール、ポリサッカリド、ならびにヒドロキシエチルデンプンおよび糖コポリマーおよびＦｉｃｏｌｌのような化学修飾炭水化物からなる群より選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項３３】
前記安定化ポリオールがトレハロースである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項３４】
前記ＨＤＣが６：６’−ビス（β−テトラアセチル グルクロニル）ヘキサアセチル トレハロースである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３５】
イロプロストおよび修飾グリコシドを含む組成物であって、前記修飾グリコシドが化学式：
（Ｙ）ｎ−Ｘ
を有し、ここでＹはサッカリドサブユニットを表し、ｎは１〜６であり、およびｎが１よりも大きい場合には、前記サブユニットは、グリコシド結合によって直鎖または分枝鎖で連結され；ならびに
Ｘは５個または６個の炭素モノサッカリドポリアルコールであり、前記ポリアルコールは、グリコシド結合を介してサッカリドサブユニットの１つのアノマー炭素に連結されたヒドロキシル基を有し；ならびに
前記グリコシドは、エステル、混合エステル、エーテルまたは混合エーテルの型で誘導体化された少なくとも１つのヒドロキシル基を有し；ならびに
修飾グリコシドは、ガラス質のガラスマトリックスの型であり、そこに取り込まれた生物活性物質を有する、
組成物。
【請求項３６】
サッカリドサブユニットＹが同じかまたは異なり、グルコース、ガラクトース、フルクトース、リブロース、マンノース、リボース、アラビノース、キシロース、アロース、アルトース、およびグロースからなる群より選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
ポリアルコールが、エリスリトール、リビトール、キシリトール、ガラクチトール、グルシトールおよびマンニトールからなる群より選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
修飾グリコシドが水素化されたマルトオリゴサッカリドまたはイソマルトオリゴサッカリドである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
水素化されたマルトオリゴサッカリドが、マルトトリトール、マルトテトライトール、マルトペンタイトール、マルトヘキサイトール、マルトオクタイトール、マルトノナイトールおよびマルトデカイトールからなる群より選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
修飾グリコシドが、糖アルコールのグリコシドの疎水性エステル、混合エステル、エーテルまたは混合エーテルからなる群より選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４１】
前記修飾グリコシドが、ラクチトール九酢酸、パラチニット九酢酸、グリコピラノシルソルビトール九酢酸、グルコピラノシルマンニトール九酢酸、マルチトール九酢酸およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４２】
カルボン酸、硝酸、硫酸、重硫酸、疎水性炭水化物誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、少なくとも１種の生理学的に受容可能であるガラスをさらに含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４３】
組成物が、微粒子、ミクロスフェアおよび粉末からなる群より選択される固体送達系の形態である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４４】
さらに界面活性剤を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４５】
前記界面活性剤が、少なくとも約３の親水性−親油性バランスを有する、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記界面活性剤が、ジパルミトイル ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイル ホスファチジルコリン、グリセリル モノステアリン酸、ソルビタン モノラウリン酸、ポリオキシエチレン−４−ラウリル エーテル、ポリエチレングリコール４００モノステアリン酸、ポリオキシエチレン−４−ソルビタン モノラウリン酸、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタン モノパルミチン酸、ポリオキシエチレン−４０−ステアリン酸、オレイン酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムならびに肺表面活性剤からなる群より選択される、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
安定化ポリオールをさらに含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４８】
前記安定化ポリオールが、モノサッカリド、ジサッカリド、トリサッカリド、オリゴサッカリドおよびそれらの対応する糖アルコール、ポリサッカリド、ならびにヒドロキシエチルデンプンおよび糖コポリマーおよびＦｉｃｏｌｌのような化学修飾炭水化物からなる群より選択される、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
安定化ポリオールがトレハロースである、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
イロプロストに加えて医薬品をさらに含み、イロプロストに加える前記医薬品が、血管拡張剤、血圧降下薬、心血管作動薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、およびカルシウムチャネル遮断薬からなる群より選択され、イロプロストおよび少なくとも１種のさらなる薬剤が、ＰＨに関連する少なくとも１つの症状を改善するために十分な投薬量で提供される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項５１】
治療有効量のイロプロスト、界面活性剤、および疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）のよく混じった混合物を含み、粉末形態である、肺送達のための薬学的組成物。
【請求項５２】
生物学的利用能が増加したイロプロストを肺系に提供する、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
界面活性剤がＨＤＣと連続相を形成する、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５４】
界面活性剤が一定の親水性−親油性バランスを有する界面活性剤である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５５】
親水性−親油性バランスが少なくとも約３である、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
界面活性剤が、ジパルミトイル ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイル ホスファチジルコリン、グリセリル モノステアリン酸、ソルビタン モノラウリン酸、ポリオキシエチレン−４−ラウリル エーテル、ポリエチレングリコール４００モノステアリン酸、ポリオキシエチレン−４−ソルビタン モノラウリン酸、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタン モノパルミチン酸、ポリオキシエチレン−４０−ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび肺表面活性剤からなる群より選択される、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
粘膜送達が吸入による送達によって経由される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５８】
粉末が、約０．１〜１０ミクロンの質量メジアン空気力学的直径を有する粒子を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５９】
粉末が、約０．５〜５ミクロンの質量メジアン空気力学的直径を有する粒子を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６０】
粉末が、約１〜４ミクロンの質量メジアン空気力学的直径を有する粒子を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６１】
よく混じった混合物が、生物活性薬剤および疎水的に誘導体化された炭水化物をそのための少なくとも１種の溶媒中で溶解または懸濁する工程、ならびにこの混合物から溶媒を蒸発させる工程によって得られる、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６２】
蒸発させる工程が噴霧乾燥による、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６３】
イロプロストに加えて医薬品をさらに含み、イロプロストに加える前記医薬品が、血管拡張剤、血圧降下薬、心血管作動薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、およびカルシウムチャネル遮断薬からなる群より選択され、イロプロストおよび少なくとも１種のさらなる薬剤が、ＰＨに関連する少なくとも１つの症状を改善するために十分な投薬量で提供される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６４】
疎水的に誘導体化される炭水化物が、ソルビトール六酢酸（ＳＨＡＣ）、α−グルコース五酢酸（α−ＧＰＡＣ）、β−グルコース五酢酸（β−ＧＰＡＣ）、１−０−オクチル−β−Ｄ−グルコース四酢酸（ＯＧＴＡ）、トレハロース八酢酸（ＴＯＡＱ）、トレハロース（ｔｅｔｒａｌｏｓｅ）八プロピオン酸（ＴＯＰ）、トレハロース オクタ−３，３−ジメチル酪酸（ＴＯ３３ＤＭＢ）、トレハロースジイソ酪酸六酢酸、トレハロースオクタイソ酪酸、ラクトース八酢酸、スクロース八酢酸（ＳＯＡＣ）、セロビオース八酢酸（ＣＯＡＣ）、ラフィノース十一酢酸（ＲＵＤＡ）、スクロース八プロパン酸、セロビオース八プロパン酸、ラフィノース十一プロパン酸、テトラ−０−メチルトレハロース、トレハロース八ピバリン酸、トレハロース八酢酸二ピバリン酸およびジ−０−メチル−ヘキサ−０−オクチル（ａｃｔｙｌ）スクロースならびにこれらの混合物からなる群より選択される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６５】
疎水性誘導体化炭水化物が、トレハロース誘導体であり、
【化２】
を含み、ここで、Ｒはヒドロキシル基または親水性がより少ないその誘導体を表し、これにはエステルまたはエーテルまたはその任意の官能基の修飾が含まれ、ここで少なくとも１つのＲは、水酸基ではないが疎水性誘導体であり；ここで官能基の修飾は、酸素原子がＮまたはＳのようなヘテロ原子によって置き換えられているものを含み、ここでＲはＣ２より大きな任意の鎖長であり得、そして直鎖状、分枝状、環状、または修飾されたもの、およびこれらの混合物であり得る、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６６】
水溶液中に懸濁される、請求項５１に記載の粉末を含む組成物。
【請求項６７】
粉末が１．５〜３ミクロンの質量メジアン空気力学的直径を有する粒子を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６８】
前記ＨＤＣが６：６’−ビス（β−テトラアセチル グルクロニル）ヘキサアセチル トレハロースである、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６９】
イロプロストおよび６：６’−ビス（β−テトラアセチル グルクロニル）ヘキサアセチル トレハロースを含む組成物。
【請求項７０】
さらに界面活性剤を含む、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
さらにトレハロースを含む、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
前記イロプロストが、重量で約０．０１％〜約３０％の濃度で存在する、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７３】
前記イロプロストが、重量で約０．０５％〜約２０％の濃度で存在する、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７４】
前記イロプロストが、重量で約０．１％〜約５％の濃度で存在する、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７５】
前記界面活性剤が、ジパルミトイル ホスファチジルグリセロールおよびジパルミトイル ホスファチジルコリンからなる群より選択される、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７６】
前記界面活性剤が、重量で０．０１％〜約３０％の濃度で存在する、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７７】
前記界面活性剤が、重量で０．１％〜２０％の濃度で存在する、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７８】
前記界面活性剤が、重量で約０．１％〜約１０％の濃度で存在する、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７９】
前記界面活性剤が、重量で約０．１％〜５％の濃度で存在する、請求項７０に記載の組成物。
【請求項８０】
その中にイロプロストを含む微粒子。
【請求項８１】
前記微粒子が１日に１〜１０回投与されるときに、前記微粒子が、有効量のイロプロストを提供するイロプロストの投薬量を提供する、請求項８０に記載の微粒子。
【請求項８２】
前記微粒子が１日に１〜４回投与されるときに、前記微粒子が、有効量のイロプロストを提供するイロプロストの投薬量を提供する、請求項８０に記載の微粒子。
【請求項８３】
前記微粒子が１日に３〜４回投与されるときに、前記微粒子が、有効量のイロプロストを提供するイロプロストの投薬量を提供する、請求項８０に記載の微粒子。
【請求項８４】
前記微粒子が乾燥粉末の形態である、請求項８０に記載の微粒子。
【請求項８５】
ヒト被験体による前記微粒子の吸入から少なくとも２時間の時間にわたって、前記微粒子が有効量のイロプロストを放出する、請求項８０に記載の微粒子。
【請求項８６】
ヒト被験体による前記微粒子の吸入から２４時間までに、実質的に全てのイロプロストが放出される、請求項８０に記載の微粒子。
【請求項８７】
炭水化物または炭水化物の誘導体をさらに含む、請求項８０に記載の微粒子。
【請求項８８】
炭水化物の前記誘導体がエーテルまたはエステルである、請求項８７に記載の微粒子。
【請求項８９】
炭水化物の前記誘導体がエステルである、請求項８８に記載の微粒子。
【請求項９０】
ＰＨに罹患している個体にイロプロストを含む有効量の微粒子を投与する工程を含む、ＰＨを治療する方法。
【請求項９１】
イロプロストを含む微粒子を含む吸入装置。
【請求項９２】
乾燥粉末吸入装置および定量吸入器からなる群より選択される、請求項９１に記載の装置。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２００８−５０７５８５（Ｐ２００８−５０７５８５Ａ）
【公表日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２３７１６（Ｐ２００７−５２３７１６）
【出願日】平成１７年７月２６日（２００５．７．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２６４４９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１４９３０
【国際公開日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【出願人】（５０７０２３３１５）コセリックス インク (1)
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＴＨＥＲＩＸ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月２６日（２００５．７．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２６４４９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１４９３０
【国際公開日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【出願人】（５０７０２３３１５）コセリックス インク (1)
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＴＨＥＲＩＸ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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