微細粒子の生成装置
【課題】 超臨界晶析法によって微細な粒度分布も狭い粒子を効率良く得ることのできる微細粒子の生成装置を提供すること。
【解決手段】 流体を噴出させるノズルと、超臨界流体とを用いた超臨界晶析法による微細粒子の生成装置において、前記ノズル３１の開口７を、略一定幅の長尺な開口とした。
【解決手段】 流体を噴出させるノズルと、超臨界流体とを用いた超臨界晶析法による微細粒子の生成装置において、前記ノズル３１の開口７を、略一定幅の長尺な開口とした。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微細粒子の生成装置に関し、特に、ノズルと超臨界流体とを用いた微細粒子の生成装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
水や各種溶媒に溶けにくい物質、例えば難溶性薬物の微細粒子を得る場合、この難溶性薬物（溶質）を溶解した超臨界流体を、ノズルから大気中に急激に噴出させて溶質を析出させる超臨界急速膨張法（ＲＥＳＳ法： Rapid Expansion of Supercritical Fluid Solutions ）や、薬物（溶質）を溶解した溶液を超臨界流体中にノズルから噴出、或いは超臨界流体を薬物（溶質）が溶解した溶液中にノズルから噴出させて溶質を析出させる超臨界貧溶媒法（ＳＡＳ法： Supercritical Anti-Solvent 、又はＧＡＳ法： Gas Anti-Solvent）を用いて生成される場合がある。
なお、この明細書では、上記の各方法を含み、ノズルと超臨界流体とを用いる溶質の析出方法を総称して『超臨界晶析法』と呼ぶ。
【０００３】
上記超臨界晶析法に用いる超臨界流体は、臨界温度（Ｔｃ）以上で、かつ臨界圧力（Ｐｃ）以上の状態にある流体を言い、かかる超臨界流体は、密度は液体に近く、粘度や拡散係数は気体に近い。密度が大きいので固体のような不揮発性物質でも溶解でき、また大きな拡散係数によって液体溶媒中より早い物質移動が期待できる。更に動粘度（粘度／密度）は液体や気体よりも小さいので自然対流が起こり易い、等の特徴を備えている。
【０００４】
超臨界急速膨張法の場合、溶質を溶解した上記超臨界流体は、ノズルを通して大気圧近くまで膨張・低密度化されると急激な温度降下（ジュール・トムソン効果）が起こり、溶質の溶解度が急激に減少する。そのため、溶質の過飽和度が非常に大きくなり、溶質の析出が起こる。この過飽和状態は１０-5秒以下の短時間で起こり、膨張による温度や圧力変化は音速で伝達される。これにより、超臨界急速膨張法は、通常の晶析法に比べて溶解度の低下が急速で過飽和に達するまでの時間が非常に短いため、生成する核の成長期間が一様に限定される。したがって、粒度分布が狭い微細粒子を生成することが可能となる。
また、超臨界急速膨張法では、核生成及び粒子成長期間が短いため、微細粒子でかつ非晶質となる場合が多い。非晶質化することにより、溶解度や溶解速度を増大させることができるため、難溶性薬物の溶出性を改善させることができる。そのため、近年においては、この超臨界急速膨張法の医薬品製造への適用が活発に検討されている。
【０００５】
一方、超臨界貧溶媒法の場合、超臨界流体を貧溶媒として用い、溶質を溶解した溶液に超臨界流体をノズルより噴出させることにより添加（ＧＡＳ法）、或いは溶質を溶解した溶液を超臨界流体中にノズルより噴出させることにより添加（ＳＡＳ法）すると、超臨界流体が、溶質が溶解した溶媒の溶解力を低下させ（貧溶媒化）、溶質が析出する。
この超臨界貧溶媒法は、溶質を溶媒に溶解した後に超臨界流体と接触させるため、超臨界急速膨張法に比べて溶質濃度を高くすることが可能であり、高い収率が期待でき、更に熱的に不安定な物質に対しても適用可能であると言われている。
【０００６】
上記超臨界急速膨張法等によって微細な粒子を得るためには、例えば超臨界流体を、溶質が溶解している状態（飽和溶解度以下）から如何に短時間に大きな過飽和状態にするかが非常に重要となる。即ち、過飽和度が大きいと、溶液中の結晶析出は結晶核の発生が優先される。ここで核の発生臨界径は物質によって理論的に決まっており、その大きさは数ナノメートルオーダーである。一方、過飽和度又は過飽和度の時間変化率が小さいと、発生した結晶核の成長が優先される。しがって、より微細な粒度分布も狭い粒子を得るためには、大きな過飽和度を短時間（大きな変化率）で均一に与える必要がある。
【０００７】
ここで、従来においては、溶質を溶解した超臨界流体等は、例えば特許文献１の図３に示されたような円筒状のノズル、或いはピンホールノズルを使用して噴出され、溶質を析出させて微細粒子を生成させることが一般的に成されていた。
【０００８】
【特許文献１】特開２００１−１２９３８９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、上記特許文献１に開示されたような円筒状のノズル、或いはピンホールノズルのような円形の開口から流体を噴出させる場合、厳密に言えば流速は中央部が速く、壁面近傍が遅くなり、流れは開口中央に集中し、この流れに乗れなかった壁面近傍の流体はノズル内部に滞留する時間が長くなる。そのため、超臨界急速膨張法の場合、この滞留した流体中において析出した核は成長して大きくなることが生じる。また、ノズル内部で発生した核は流れに乗って開口中央に向かって集中するため、粒子間距離が短くなって粒子同士の衝突が起こり易くなり、その結果、粒子同士の凝集・癒着によって粒子径が大きくなることも生じる。
【００１０】
また、ノズルの開口径は小さいほど得られる粒子径は小さくなる（例えば、超臨界急速膨張法の場合、開口径の大きなノズルを用いて噴出させると、ジュール・トムソン効果による温度降下を伴う膨張を始める圧力降下開始点が開口径の小さなノズルを用いたときよりもノズルの上流側に移動し、ノズルを通過する時間が相対的に長くなり、核発生から結晶成長終了までの時間が長くなり、結晶が成長してしまう。）が、ノズルの開口径が小さいと析出した粒子、或いは溶媒中の溶質等によって開口が閉塞してしまうことが生じ易くなり、また、一度閉塞すると運転中にこれを解消することは難しいという課題がある。この課題を解決するために、溶質の超臨界流体或いは他の溶媒に対する溶解量（濃度）を下げるという方法も考えられるが、これでは微細粒子の生成量が減少し、経済的ではないという新たな課題が生じる。
【００１１】
本発明は、上述した背景技術が有する課題に鑑み成されたものであって、その目的は、超臨界晶析法によって微細な粒度分布も狭い粒子を効率良く得ることのできる微細粒子の生成装置を提供することにある。また、開口幅が狭くても、生成した微細粒子等によってノズルの開口が閉塞することがなく、また仮に閉塞した場合でも、速やかに解消することのできる微細粒子の生成装置、具体的には噴出ノズルを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、上記した目的を達成するため、流体を噴出させるノズルと、超臨界流体とを用いた超臨界晶析法による微細粒子の生成装置において、前記ノズルの開口を、略一定幅の長尺な開口としたことを特徴とする。
【００１３】
ここで、上記本発明の好ましい実施の形態としては、上記超臨界晶析法を、溶質が溶解した超臨界流体をノズルより噴出させ、溶質を析出させる超臨界急速膨張法、又は溶質を溶解した溶液を超臨界流体中にノズルより噴出、或いは超臨界流体を溶質を溶解した溶液中にノズルより噴出させ、溶質を析出させる超臨界貧溶媒法のいずれかとする。また、上記ノズルの開口を環状、或いは直線状とする。また、上記開口を複数個（複数本）形成する。更に、上記開口の幅を３０μｍ以下、長さを前記幅の２００倍以上とする。また、上記環状の開口を、略円柱状或いは略円環状の切り欠き孔を有する固定子と、該固定子の前記切り欠き孔に侵入する同芯でかつ略円柱状或いは略円筒状の可動子とにより形成する。また、上記直線状の開口を、略直方体状の切り欠き孔を有する固定子と、該固定子の前記切り欠き孔に侵入する略直方体状の可動子とにより形成する。更に、上記開口の幅を、上記可動子の上記固定子への侵入位置によって調整する。また、上記固定子の切り欠き孔の先端に拡開部を設ける。更に、上記超臨界流体として超臨界二酸化炭素を用いる。
【発明の効果】
【００１４】
上記した本発明に係る微細粒子の生成装置によれば、ノズルの開口が細長い所謂スリット状であるため、超臨界急速膨張法の場合、ノズル内で発生した溶質の核が中央の流体の流れに乗れなくても、従来の円筒状のノズルやピンホールノズルのように開口が１点ではなく細長く連続して存在しているため、より圧力損失の低い箇所に粒子が移動でき、そのためノズル内部に滞留する時間が短く且つ均一となり、微細な粒度分布も狭い粒子を得ることができる。また、ノズル内で発生した溶質の核は１点に集中することはなく開口の長手方向に分散するため、衝突が回避され、粒子同士の凝集・癒着によって粒子径が大きくなることもない。更に、ノズルの開口が上記ノズル内で発生した溶質の核によって閉塞することもなく、微細粒子を効率的に生成することができる。
【００１５】
また、超臨界貧溶媒法のうち、溶質を溶解した溶液を超臨界流体中に噴出させるＳＡＳ法においても、ノズルの開口径が小さいほど得られる粒子径が小さくなるが、溶質濃度が高い場合においても、ノズルを閉塞させることなく、微細な溶液のミストを噴出することができる。また、溶液によって閉塞しても、開口を一時的に広げることにより閉塞を瞬時に解消することができる。また、溶質を溶解した溶液中に超臨界流体を噴出させるＧＡＳ法においても、ノズルの開口が析出した溶質で閉塞した場合、上記と同様の方法で解消することができる。また、従来のピンホールノズルでは、ノズル部において急速膨張によるジュール・トムソン効果によって生じる温度降下に伴って、ノズル内部の開口部近傍の超臨界流体の温度が下がり、超臨界状態を保つことができないことが問題になる場合があるが、本発明に係るノズルは、超臨界流体との接触面積が従来のピンホールノズルに比較して大きいため、ノズルを加熱することにより超臨界流体との良好な熱交換を行うことができ、ジュール・トムソン効果による温度降下に伴う諸問題に対しても有効となる。
【００１６】
また、上記ノズルの開口を環状、或いは直線状とすれば、略一定幅の長尺な開口を容易に形成することができる。また、上記開口を複数個（複数本）形成すれば、微細粒子の生成量を増大させることができる。更に、上記開口の幅を３０μｍ以下、長さを前記幅の２００倍以上とすれば、超臨界晶析法によって微細な粒度分布も狭い粒子を安定的に生成することができる。また、上記環状の開口を、略円柱状或いは略円環状の切り欠き孔を有する固定子と、該固定子の前記切り欠き孔に侵入する同芯でかつ略円柱状或いは略円筒状の可動子とにより形成する、或いは上記直線状の開口を、略直方体状の切り欠き孔を有する固定子と、該固定子の前記切り欠き孔に侵入する略直方体状の可動子とにより形成し、上記開口の幅を、上記可動子の上記固定子への侵入位置によって調整し得るものとすれば、溶質の微細化に必要な最狭幅にノズルの開口幅を容易に設定でき、また、開口の一部又は全部が発生した溶質の核等によって閉塞しても、開口を一時的に広げることにより閉塞を瞬時に解消することができる。更に、上記固定子の切り欠き孔の先端に拡開部を設ければ、更に微細な粒子の生成が可能となる。また、超臨界流体として超臨界二酸化炭素を用いることとすると、二酸化炭素は無害であり、臨界点も比較的低いため、エネルギー消費量も少ない環境に優しい微細粒子の生成装置を実現できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、上記した本発明に係る微細粒子の生成装置の実施の形態を、図面に基づいて詳細に説明する。
ここで、超臨界晶析法に用いることができる超臨界流体としては、二酸化炭素、アンモニア、水、アルコール等の超臨界流体が挙げられるが、中でも超臨界二酸化炭素が好ましい。これは、二酸化炭素は、その臨界温度が３１．３℃、臨界圧力が７．３８ＭＰａと、アンモニア（臨界温度：１３２．３℃、臨界圧力：１１．２８ＭＰａ）、水（臨界温度：３７４．１℃、臨界圧力：２２．０６ＭＰａ）等に比してその臨界点が低く、容易に超臨界状態とすることができること。また、化学的に安定で、不燃性であることから、取扱いが容易であること。更に、安価であり、自然界に存在する物質であることから、地球環境への負荷が少ないこと。常温・常圧で気体であるため、反応終了後常圧に戻すことにより容易に除去できること、等の利点を有するためである。
そのため、以下、超臨界流体として超臨界二酸化炭素を用いた超臨界急速膨張法の場合につき、本発明を説明する。
なお、図１は本発明に係る微細粒子の生成装置の全体を概念的に示した図、図２〜図７は本発明に係る微細粒子の生成装置の要部であるノズルの種々の実施の形態を概念的に示した図である。
【００１８】
図１において、１０は超臨界流体の供給手段を示し、該供給手段１０は、二酸化炭素ボンベ１１、一次バルブ１２、圧力計１３、冷却装置１４、高圧ポンプ１５、二次バルブ１６、流量計１７、加熱器１８、及び三次バルブ１９から構成され、一次バルブ１２を開くことにより二酸化炭素をボンベ１１から冷却装置１４に供給し、冷却装置１４において二酸化炭素を液化し、該液化した二酸化炭素を高圧ポンプ１５を用いて加熱器１８に圧送し、該加熱器１８において二酸化炭素を臨界温度、臨界圧力以上に加熱し、超臨界状態となった二酸化炭素を三次バルブ１９を開くことにより、後記する耐圧容器に供給できる構成となっている。
なお、上記流量計１７は、コリマス式質量流量計で、配管中を流れる流体の密度、温度、流量及び積算流量を測定することができるものである。
【００１９】
また、図１中２０は、上記供給手段１０より供給された超臨界流体に溶質を溶解させる溶解手段を示し、該溶解手段２０は、耐圧容器２１、該耐圧容器２１を加熱するヒーター２２、２組の羽根を取り付けた攪拌羽根２３、該攪拌羽根２３を回動させるモーター２４、耐圧容器２１内の圧力及び温度を計測する圧力計２５、温度計２６を備えている。上記耐圧容器２１は、７７０ｍｌの容積を有し、最大１５ＭＰａの圧力に耐え、最高温度３８８Ｋまで上昇させることが可能なように設計されている。また、攪拌羽根２３の最大回転速度は、１０ｒｐｓである。
なお、他の超臨界流体を使用する場合は、少なくともその超臨界流体の臨界圧力に充分に耐え、かつ臨界温度以上に上昇させることが可能なように上記耐圧容器２１等を設計する必要がある。
【００２０】
更に、図１中３０は、超臨界流体の噴霧手段を示す。該噴霧手段３０は、後に詳述するノズル３１と、該ノズル３１へ溶質が溶解した超臨界流体を導く配管３２と、該配管３２の途中に設けられたバルブ３３とから構成されている。
また、図中４０は微細粒子の回収手段を示し、該回収手段４０は、前記ノズル３１の前方周囲を覆う回収容器（噴霧室）４１で構成され、必要に応じて例えばサイクロン、バグフィルター等の気固分離手段及び排気ブロワー（図示省略）が連設されている。また、４２は上記回収容器（噴霧室）４１の下部に設けられた熱風供給手段で、この熱風供給手段４２には、気体供給装置（図示せず）から一定温度に加熱された気体が供給される。
【００２１】
上記ノズル３１は、略一定幅の長尺な開口を有するノズルであり、該ノズル３１としては、図２〜図７に示した構造のものが例示できる。なお、図２〜図７は、あくまで本発明において使用し得るノズルを概念的に示したものであり、細部、特に固定子と可動子のネジ部（摺接部）のシール構造については省略しているが、このシール構造としては周知のシール構造、例えばニードルバルブにおいて採用されている固定子であるバルブ本体と可動子であるニードルとのシール構造等を好適に採用できる。また、図３〜図７においては、図２に示した部材及び部分と同一の作用効果を果たす部材及び部分には、同一の符号を付してその説明を省略する場合がある。
【００２２】
図２に示したノズル３１は、固定子を構成するノズル本体１と、可動子を構成するニードル２とから構成された、流量を微細に調整できるニードルバルブと同一の構造によって開口幅の調整をし得るようにしたものである。
即ち、上記ノズル本体１は、両端面が閉じた略円筒状の部材で、該ノズル本体１の一端面の中央部には円柱状の切り欠き孔３が形成され、側面（又は他の端面）には供給口４が形成されている。そして、供給口４には上記配管３２が連結され、耐圧容器２１内の溶質が溶解した超臨界流体がこの配管３２を介してノズル本体１内に供給される。
【００２３】
上記ニードル２は、円柱状部材の先端部を円錐状に形成した形状を成し、他端部には摘み５が装着されている。また、ニードル２にはその胴部に雄ネジ６ａが形成され、上記ノズル本体１の他の端面の中央部に形成された貫通雌ネジ６ｂに螺合されている。そして、該ニードル２は上記ノズル本体１の円柱状切り欠き孔３と同芯に配置され、該ニードル２の円錐状先端部を円柱状切り欠き孔３に侵入させることによって、両者間において略一定幅の長尺な環状の開口７（幅：Ｘ、長さ：Ｌ）が形成される。
【００２４】
上記環状開口７の幅Ｘは、摘み５を回動することにより任意に調整することができ、該環状開口７の幅Ｘは３０μｍ以下、更に好ましくは３μｍ以下に調整でき、長さＬは前記幅Ｘの２００倍以上、更に好ましくは２０００倍以上に成るように環状開口７が設計されていることが、微細な粒度分布も狭い粒子を安定的に生成させる上において好ましい。また、上記ニードル２の直径は円柱状切り欠き孔３の内径と同じか、それより大きいことが好ましい。
なお、環状開口７の長さＬは、厳密には幅方向中央の円周長さとなるが、幅Ｘは極小であるために円柱状切り欠き孔３の内周長さと考えてよい。
【００２５】
図３は、ノズル３１の他の実施例を示した図である。
この実施例に係るノズル本体１は、両端面が閉じた略四角筒状の部材である。そして、このノズル本体１の一端面には、図２の円柱状の切り欠き孔３に代えて、直方体状の切り欠き孔３が形成されている。また、図２のニードル２に代えて、先端部が断面視三角形に切り欠かれた略直方体状（略板状）の可動子２が設けられている。
【００２６】
図３に示した実施例の場合、可動子２の両側面と直方体状の切り欠き孔３との間に、等間隔の幅Ｘ、長さＬなる二列の直線状の開口７，７が形成される。そして、摘み５を上下方向にスライドさせることにより、直線状開口７の幅Ｘを任意に調整することができる。この場合も、直線状開口７の幅Ｘは３０μｍ以下、長さＬは前記幅Ｘの２００倍以上に成るように直線状開口７が設計されていることが、微細な粒度分布も狭い粒子を安定的に生成させる観点から好ましい。また、可動子２の幅は直方体状切り欠き孔３の幅と同じか、それより大きいことが好ましい。
【００２７】
図４は、図２に示したニードルバルブの構造のノズル３１において、ニードル２の直径と円柱状切り欠き孔３の内径を共に大きくしたノズル３１の実施例である。この実施例のように円柱状切り欠き孔３の内径を大きくする、例えば２倍にすると、環状開口７の幅Ｘが同じでも長さＬが２倍となり、環状開口７の面積は２倍（同様に３倍の場合は３倍）となる。そのため、微細粒子の生産量を増大させることができる。
【００２８】
図５は、図２のニードル２と円柱状切り欠き孔３との組合せで形成させる環状開口７に加えて、幅が円柱状切り欠き孔３の内径と同じ円環状の切り欠き孔３ａを円柱状切り欠き孔３と同芯にノズル本体１に設け、ニードル２の直径と同じ幅を有し、その先端部が断面視三角形に切り欠かれた円筒状の可動子２ａをニードル２の胴部に固定し、該円筒状の可動子２ａと円環状の切り欠き孔３ａとの間においても二列の環状開口７ａ，７ａが形成されるように構成したものである。
この様な構成とすることにより、微細粒子の生産量を更に増大させることができる。なお、円環状の切り欠き孔３ａは図示したように断続でも、連続でもよい。但し、連続の円環状切り欠き孔３ａとした場合には、中心部を別途部材を設けて支える必要がある。
【００２９】
図６は、ニードル２の先端部も円柱状とし、その代わりに切り欠き孔３の形状を外方ほど内径の小さな切頭円錐状にし、環状開口７の幅Ｘを調整し得るようにしたノズル３１の他の実施例である。この実施例においては、環状開口７の長さＬも幅Ｘの調整と同時に調整することができる。また、図示したように、ノズル本体１の内部にロート状側壁部８を形成すると、ノズル本体１の内部において供給された溶質が溶解している超臨界流体が開口７に向かって流れ易いものとなる。
なお、この実施例において、ニードル２の先端部を円錐状（又は切頭円錐状）とし、切り欠き孔３も切頭円錐状にしてもよい。
【００３０】
図７は、切り欠き孔３の先端に、外方ほど内径の大きくなる拡開部９を設けたノズル３１の更に他の実施例である。このように開口７が形成される切り欠き孔３の先端に拡開部９を設ける、即ち、一度通路面積を絞った後、再び拡大する形状とすることにより、ラバール管の原理により、開口７から噴出された流体の速度は音速を超えることができ、更に微細な粒子の生成が可能となる。
【００３１】
上記したようなノズル３１を装着した本発明に係る装置を用い、微細粒子を生成するにあたっては、先ず、図１に示した二酸化炭素を冷却して液体にするための冷却装置１４を立ち上げ、そこに一次バルブ１２を開くことによりボンベ１１より二酸化炭素を供給し、二酸化炭素を−２０℃前後になるまで冷却して液化する。
【００３２】
続いて、液化二酸化炭素を加熱して超臨界流体にするための加熱器１８を立ち上げ、該加熱器１８に液化した二酸化炭素を高圧ポンプ１５を用いて圧送し、該加熱器１８において二酸化炭素を臨界温度（３１．３℃）、臨界圧力（７．３８ＭＰａ）以上に加熱・加圧し、超臨界状態の二酸化炭素とする。
【００３３】
続いて、耐圧容器２１に秤量した一定量の溶質を投入し、そこにバルブ１９を開くことにより超臨界二酸化炭素を供給し、ヒーター２２を作動させることにより所定の温度と圧力に保持した状態で、モーター２４を作動して一定速度で撹絆羽根２３を回転させ、超臨界二酸化炭素中に溶質を溶解させる。
【００３４】
一定時間経過後、バルブ３３を開いてノズル３１から回収容器（噴霧室）４１内に溶質が溶解した超臨界二酸化炭素を噴出させる。
なお、ノズル３１の開口幅Ｘは、事前に摘み５を操作すること等により最適な開口幅Ｘに調整しておく。
【００３５】
溶質が溶解した超臨界二酸化炭素は、ノズル３１を通して大気圧近くまで膨張・低密度かされと急激な温度降下（ジュール・トムソン効果）が起こり、溶質の溶解度が急激に減少（１万分の１以下）する。そのため、溶質の過飽和度が非常に大きくなり、溶質の析出が起こる。
この際、本発明に係るノズル３１の開口７は、細長い所謂スリット状であるため、ノズル内で発生した上記溶質の核は、ノズル３１の内部に滞留することなく、より圧力損失の低い箇所に粒子が移動し、極めて短時間でノズル３１内を通過して回収容器（噴霧室）４１内に噴出されるため、溶質の核が大きな粒子に成長することはない。また、ノズル内で発生した溶質の核は、１点に集中することはなく開口７の長手方向に分散するため、衝突が回避され、粒子同士の凝集・癒着によって粒子径が大きくなることもなく、微細な粒度分布も狭い粒子を得ることができる。更に、ノズル３１の開口７が上記ノズル内で発生した溶質の核によって閉塞することもなく、また、万一開口７の一部又は全部が発生した溶質の核によって閉塞しても、開口７を一時的に広げることにより閉塞を瞬時に解消することができ、微細粒子を効率的に生成することができる。
【００３６】
一方、ノズル３１の上方には、熱風供給手段４２を介して熱風（例えば、２００℃）が供給されているため、噴出された超臨界二酸化炭素及び／又は周囲の大気中の水分が急激な温度降下によって凝結して生成した微細粒子を凝集させることはなく、超臨界二酸化炭素は瞬時に気化して二酸化炭素となり、また生成した微細粒子は瞬時に乾燥される。
なお、ノズル３１から噴出された超臨界二酸化炭素が大気圧までその圧力が降下したときに、二酸化炭素の凝固点（−７８．５℃）以下にまで温度が降下しないよう、上記耐圧容器２１内での二酸化炭素の超臨界状態時における温度と圧力を調整することは、上記の凝結による微細粒子の凝集を起こさせない観点から好ましい。
【００３７】
上記気化した二酸化炭素は熱風と共に系外に排出され、生成した微細粒子は回収容器（噴霧室）４１において、又は必要に応じて連接されたサイクロン、バグフィルター等によって回収される。
【００３８】
ノズル３１から粒子が出てこなくなったら、一次バルブ１２を止め、耐圧容器２１内の超臨界二酸化炭素を抜き、運転を終了する。
【００３９】
以上、本発明に係る微細粒子の生成装置の実施の形態を、超臨界流体として超臨界二酸化炭素を用いた超臨界急速膨張法の場合につき説明したが、本発明は、何ら既述の実施の形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲に記載した本発明の技術的思想の範囲内において、種々の変形および変更が可能であり、特に、本発明に係るノズルは、既述した超臨界急速膨張法以外に、超臨界貧溶媒法（ＳＡＳ法、ＧＡＳ法）においても好適に使用することができるものである。
【試験例】
【００４０】
以下に、本発明に係る微細粒子の生成装置の効果を裏付ける試験例を記載する。
【００４１】
−原 料−
微細粒子を生成する原料として、関東化学株式会社製のテオフィリンを用いた。このテオフィリンは、キサンチン系気管支拡張剤（喘息治療薬）として用いられる白色粉末の医薬品である。
【００４２】
−試験例−
装置として、図１に示した微細粒子の生成装置を使用し、ノズル３１は、図２に示したニードル２と円柱状切り欠き孔３との組合せで環状の開口７が形成されるノズル（スウェージロック社製のニードルバルブ、ニードル径：４．０ｍｍ、開口幅（ｘ）：６μｍ、開口長さ（Ｌ）：１２．５ｍｍ、開口面積：０．０７５ｍｍ2）を使用した。
【００４３】
先ず、テオフィリン５ｇを計量し、図１に示した耐圧容器２１に投入した。そこにバルブ１９を開けて超臨界二酸化炭素を供給し、圧力１５ＭＰａ、温度１１５℃を保持した状態で攪拌羽根２３を１０ｒｐｓの速度で１０分間回動し、超臨界二酸化炭素中にテオフィリンを溶解させた。続いて、上記ノズル３１からテオフィリンが溶解した超臨界二酸化炭素を回収容器（噴霧室）４１内に噴出させ、生成された微細粒子を回収した。
なお、ノズル３１の出口付近に設けた熱風供給手段４２から２００℃の熱風を供給し、噴出させた超臨界二酸化炭素を瞬時に気化させて二酸化炭素とし、また生成した微細粒子を乾燥させた。
【００４４】
−比較例−
比較のため、上記試験例のノズル３１を、従来より使用されている円筒状のステンレス製ノズル（ノズル内径：０．３ｍｍ、ノズル開口面積：０．０７１ｍｍ2）に代え、他は上記試験例と同一の装置及び条件で、上記円筒状のステンレス製ノズルよりテオフィリンが溶解した超臨界二酸化炭素を噴出させ、生成された微細粒子を回収した。
【００４５】
−評 価−
上記試験例及び比較例で得られた各々の微細粒子の粒度分布を、レーザ回折式粒度分布測定装置（株式会社島津製作所製、ＳＡＬＤ−２０００Ａ）を用いて測定した。
その測定結果を、表１に示す。
【００４６】
【表１】
【００４７】
上記表１の微細粒子の粒度分布の測定結果から、開口面積は略同じノズルであるにもかかわらず、本発明に係るノズルを使用した場合には、従来の円筒状ノズルを使用した場合に比して、平均粒子径で８分の１、そして、粒度分布も狭い粒子が得られることが分かった。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】本発明に係る微細粒子の生成装置の実施例の全体を概念的に示した図である。
【図２】本発明に係る微細粒子の生成装置において用いるノズルの実施例を概念的に示した図であって、（ａ）は正面図、（ｂ）は縦断面図である。
【図３】本発明に係る微細粒子の生成装置において用いるノズルの他の実施例を概念的に示した図であって、（ａ）は正面図、（ｂ）は縦断面図である。
【図４】本発明に係る微細粒子の生成装置において用いるノズルの更に他の実施例を概念的に示した図であって、（ａ）は正面図、（ｂ）は縦断面図である。
【図５】本発明に係る微細粒子の生成装置において用いるノズルの更に他の実施例を概念的に示した図であって、（ａ）は正面図、（ｂ）は（ａ）のＡ−Ａ線に沿う部分の断面図である。
【図６】本発明に係る微細粒子の生成装置において用いるノズルの更に他の実施例を概念的に示した縦断面図である。
【図７】本発明に係る微細粒子の生成装置において用いるノズルの更に他の実施例を概念的に示した縦断面図である。
【符号の説明】
【００４９】
１ ノズル本体（固定子）
２，２ａ ニードル（可動子）
３，３ａ 切り欠き孔
４ 供給口
５ 摘み
６ａ 雄ネジ
６ｂ 雌ネジ
７，７ａ 開口
８ ロート状側壁部
９ 拡開部
１０ 超臨界二酸化炭素の供給手段
１１ 二酸化炭素ボンベ
１２ 一次バルブ
１３ 圧力計
１４ 冷却装置
１５ 高圧ポンプ
１６ 二次バルブ
１７ 流量計
１８ 加熱器
１９ 三次バルブ
２０ 溶解手段
２１ 耐圧容器
２２ ヒーター
２３ 攪拌羽根
２４ モーター
２５ 圧力計
１６ 温度計
３０ 噴霧手段
３１ ノズル
３２ 配管
３３ バルブ
４０ 回収手段
４１ 回収容器（噴霧室）
４２ 熱風供給手段
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微細粒子の生成装置に関し、特に、ノズルと超臨界流体とを用いた微細粒子の生成装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
水や各種溶媒に溶けにくい物質、例えば難溶性薬物の微細粒子を得る場合、この難溶性薬物（溶質）を溶解した超臨界流体を、ノズルから大気中に急激に噴出させて溶質を析出させる超臨界急速膨張法（ＲＥＳＳ法： Rapid Expansion of Supercritical Fluid Solutions ）や、薬物（溶質）を溶解した溶液を超臨界流体中にノズルから噴出、或いは超臨界流体を薬物（溶質）が溶解した溶液中にノズルから噴出させて溶質を析出させる超臨界貧溶媒法（ＳＡＳ法： Supercritical Anti-Solvent 、又はＧＡＳ法： Gas Anti-Solvent）を用いて生成される場合がある。
なお、この明細書では、上記の各方法を含み、ノズルと超臨界流体とを用いる溶質の析出方法を総称して『超臨界晶析法』と呼ぶ。
【０００３】
上記超臨界晶析法に用いる超臨界流体は、臨界温度（Ｔｃ）以上で、かつ臨界圧力（Ｐｃ）以上の状態にある流体を言い、かかる超臨界流体は、密度は液体に近く、粘度や拡散係数は気体に近い。密度が大きいので固体のような不揮発性物質でも溶解でき、また大きな拡散係数によって液体溶媒中より早い物質移動が期待できる。更に動粘度（粘度／密度）は液体や気体よりも小さいので自然対流が起こり易い、等の特徴を備えている。
【０００４】
超臨界急速膨張法の場合、溶質を溶解した上記超臨界流体は、ノズルを通して大気圧近くまで膨張・低密度化されると急激な温度降下（ジュール・トムソン効果）が起こり、溶質の溶解度が急激に減少する。そのため、溶質の過飽和度が非常に大きくなり、溶質の析出が起こる。この過飽和状態は１０-5秒以下の短時間で起こり、膨張による温度や圧力変化は音速で伝達される。これにより、超臨界急速膨張法は、通常の晶析法に比べて溶解度の低下が急速で過飽和に達するまでの時間が非常に短いため、生成する核の成長期間が一様に限定される。したがって、粒度分布が狭い微細粒子を生成することが可能となる。
また、超臨界急速膨張法では、核生成及び粒子成長期間が短いため、微細粒子でかつ非晶質となる場合が多い。非晶質化することにより、溶解度や溶解速度を増大させることができるため、難溶性薬物の溶出性を改善させることができる。そのため、近年においては、この超臨界急速膨張法の医薬品製造への適用が活発に検討されている。
【０００５】
一方、超臨界貧溶媒法の場合、超臨界流体を貧溶媒として用い、溶質を溶解した溶液に超臨界流体をノズルより噴出させることにより添加（ＧＡＳ法）、或いは溶質を溶解した溶液を超臨界流体中にノズルより噴出させることにより添加（ＳＡＳ法）すると、超臨界流体が、溶質が溶解した溶媒の溶解力を低下させ（貧溶媒化）、溶質が析出する。
この超臨界貧溶媒法は、溶質を溶媒に溶解した後に超臨界流体と接触させるため、超臨界急速膨張法に比べて溶質濃度を高くすることが可能であり、高い収率が期待でき、更に熱的に不安定な物質に対しても適用可能であると言われている。
【０００６】
上記超臨界急速膨張法等によって微細な粒子を得るためには、例えば超臨界流体を、溶質が溶解している状態（飽和溶解度以下）から如何に短時間に大きな過飽和状態にするかが非常に重要となる。即ち、過飽和度が大きいと、溶液中の結晶析出は結晶核の発生が優先される。ここで核の発生臨界径は物質によって理論的に決まっており、その大きさは数ナノメートルオーダーである。一方、過飽和度又は過飽和度の時間変化率が小さいと、発生した結晶核の成長が優先される。しがって、より微細な粒度分布も狭い粒子を得るためには、大きな過飽和度を短時間（大きな変化率）で均一に与える必要がある。
【０００７】
ここで、従来においては、溶質を溶解した超臨界流体等は、例えば特許文献１の図３に示されたような円筒状のノズル、或いはピンホールノズルを使用して噴出され、溶質を析出させて微細粒子を生成させることが一般的に成されていた。
【０００８】
【特許文献１】特開２００１−１２９３８９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、上記特許文献１に開示されたような円筒状のノズル、或いはピンホールノズルのような円形の開口から流体を噴出させる場合、厳密に言えば流速は中央部が速く、壁面近傍が遅くなり、流れは開口中央に集中し、この流れに乗れなかった壁面近傍の流体はノズル内部に滞留する時間が長くなる。そのため、超臨界急速膨張法の場合、この滞留した流体中において析出した核は成長して大きくなることが生じる。また、ノズル内部で発生した核は流れに乗って開口中央に向かって集中するため、粒子間距離が短くなって粒子同士の衝突が起こり易くなり、その結果、粒子同士の凝集・癒着によって粒子径が大きくなることも生じる。
【００１０】
また、ノズルの開口径は小さいほど得られる粒子径は小さくなる（例えば、超臨界急速膨張法の場合、開口径の大きなノズルを用いて噴出させると、ジュール・トムソン効果による温度降下を伴う膨張を始める圧力降下開始点が開口径の小さなノズルを用いたときよりもノズルの上流側に移動し、ノズルを通過する時間が相対的に長くなり、核発生から結晶成長終了までの時間が長くなり、結晶が成長してしまう。）が、ノズルの開口径が小さいと析出した粒子、或いは溶媒中の溶質等によって開口が閉塞してしまうことが生じ易くなり、また、一度閉塞すると運転中にこれを解消することは難しいという課題がある。この課題を解決するために、溶質の超臨界流体或いは他の溶媒に対する溶解量（濃度）を下げるという方法も考えられるが、これでは微細粒子の生成量が減少し、経済的ではないという新たな課題が生じる。
【００１１】
本発明は、上述した背景技術が有する課題に鑑み成されたものであって、その目的は、超臨界晶析法によって微細な粒度分布も狭い粒子を効率良く得ることのできる微細粒子の生成装置を提供することにある。また、開口幅が狭くても、生成した微細粒子等によってノズルの開口が閉塞することがなく、また仮に閉塞した場合でも、速やかに解消することのできる微細粒子の生成装置、具体的には噴出ノズルを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、上記した目的を達成するため、流体を噴出させるノズルと、超臨界流体とを用いた超臨界晶析法による微細粒子の生成装置において、前記ノズルの開口を、略一定幅の長尺な開口としたことを特徴とする。
【００１３】
ここで、上記本発明の好ましい実施の形態としては、上記超臨界晶析法を、溶質が溶解した超臨界流体をノズルより噴出させ、溶質を析出させる超臨界急速膨張法、又は溶質を溶解した溶液を超臨界流体中にノズルより噴出、或いは超臨界流体を溶質を溶解した溶液中にノズルより噴出させ、溶質を析出させる超臨界貧溶媒法のいずれかとする。また、上記ノズルの開口を環状、或いは直線状とする。また、上記開口を複数個（複数本）形成する。更に、上記開口の幅を３０μｍ以下、長さを前記幅の２００倍以上とする。また、上記環状の開口を、略円柱状或いは略円環状の切り欠き孔を有する固定子と、該固定子の前記切り欠き孔に侵入する同芯でかつ略円柱状或いは略円筒状の可動子とにより形成する。また、上記直線状の開口を、略直方体状の切り欠き孔を有する固定子と、該固定子の前記切り欠き孔に侵入する略直方体状の可動子とにより形成する。更に、上記開口の幅を、上記可動子の上記固定子への侵入位置によって調整する。また、上記固定子の切り欠き孔の先端に拡開部を設ける。更に、上記超臨界流体として超臨界二酸化炭素を用いる。
【発明の効果】
【００１４】
上記した本発明に係る微細粒子の生成装置によれば、ノズルの開口が細長い所謂スリット状であるため、超臨界急速膨張法の場合、ノズル内で発生した溶質の核が中央の流体の流れに乗れなくても、従来の円筒状のノズルやピンホールノズルのように開口が１点ではなく細長く連続して存在しているため、より圧力損失の低い箇所に粒子が移動でき、そのためノズル内部に滞留する時間が短く且つ均一となり、微細な粒度分布も狭い粒子を得ることができる。また、ノズル内で発生した溶質の核は１点に集中することはなく開口の長手方向に分散するため、衝突が回避され、粒子同士の凝集・癒着によって粒子径が大きくなることもない。更に、ノズルの開口が上記ノズル内で発生した溶質の核によって閉塞することもなく、微細粒子を効率的に生成することができる。
【００１５】
また、超臨界貧溶媒法のうち、溶質を溶解した溶液を超臨界流体中に噴出させるＳＡＳ法においても、ノズルの開口径が小さいほど得られる粒子径が小さくなるが、溶質濃度が高い場合においても、ノズルを閉塞させることなく、微細な溶液のミストを噴出することができる。また、溶液によって閉塞しても、開口を一時的に広げることにより閉塞を瞬時に解消することができる。また、溶質を溶解した溶液中に超臨界流体を噴出させるＧＡＳ法においても、ノズルの開口が析出した溶質で閉塞した場合、上記と同様の方法で解消することができる。また、従来のピンホールノズルでは、ノズル部において急速膨張によるジュール・トムソン効果によって生じる温度降下に伴って、ノズル内部の開口部近傍の超臨界流体の温度が下がり、超臨界状態を保つことができないことが問題になる場合があるが、本発明に係るノズルは、超臨界流体との接触面積が従来のピンホールノズルに比較して大きいため、ノズルを加熱することにより超臨界流体との良好な熱交換を行うことができ、ジュール・トムソン効果による温度降下に伴う諸問題に対しても有効となる。
【００１６】
また、上記ノズルの開口を環状、或いは直線状とすれば、略一定幅の長尺な開口を容易に形成することができる。また、上記開口を複数個（複数本）形成すれば、微細粒子の生成量を増大させることができる。更に、上記開口の幅を３０μｍ以下、長さを前記幅の２００倍以上とすれば、超臨界晶析法によって微細な粒度分布も狭い粒子を安定的に生成することができる。また、上記環状の開口を、略円柱状或いは略円環状の切り欠き孔を有する固定子と、該固定子の前記切り欠き孔に侵入する同芯でかつ略円柱状或いは略円筒状の可動子とにより形成する、或いは上記直線状の開口を、略直方体状の切り欠き孔を有する固定子と、該固定子の前記切り欠き孔に侵入する略直方体状の可動子とにより形成し、上記開口の幅を、上記可動子の上記固定子への侵入位置によって調整し得るものとすれば、溶質の微細化に必要な最狭幅にノズルの開口幅を容易に設定でき、また、開口の一部又は全部が発生した溶質の核等によって閉塞しても、開口を一時的に広げることにより閉塞を瞬時に解消することができる。更に、上記固定子の切り欠き孔の先端に拡開部を設ければ、更に微細な粒子の生成が可能となる。また、超臨界流体として超臨界二酸化炭素を用いることとすると、二酸化炭素は無害であり、臨界点も比較的低いため、エネルギー消費量も少ない環境に優しい微細粒子の生成装置を実現できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、上記した本発明に係る微細粒子の生成装置の実施の形態を、図面に基づいて詳細に説明する。
ここで、超臨界晶析法に用いることができる超臨界流体としては、二酸化炭素、アンモニア、水、アルコール等の超臨界流体が挙げられるが、中でも超臨界二酸化炭素が好ましい。これは、二酸化炭素は、その臨界温度が３１．３℃、臨界圧力が７．３８ＭＰａと、アンモニア（臨界温度：１３２．３℃、臨界圧力：１１．２８ＭＰａ）、水（臨界温度：３７４．１℃、臨界圧力：２２．０６ＭＰａ）等に比してその臨界点が低く、容易に超臨界状態とすることができること。また、化学的に安定で、不燃性であることから、取扱いが容易であること。更に、安価であり、自然界に存在する物質であることから、地球環境への負荷が少ないこと。常温・常圧で気体であるため、反応終了後常圧に戻すことにより容易に除去できること、等の利点を有するためである。
そのため、以下、超臨界流体として超臨界二酸化炭素を用いた超臨界急速膨張法の場合につき、本発明を説明する。
なお、図１は本発明に係る微細粒子の生成装置の全体を概念的に示した図、図２〜図７は本発明に係る微細粒子の生成装置の要部であるノズルの種々の実施の形態を概念的に示した図である。
【００１８】
図１において、１０は超臨界流体の供給手段を示し、該供給手段１０は、二酸化炭素ボンベ１１、一次バルブ１２、圧力計１３、冷却装置１４、高圧ポンプ１５、二次バルブ１６、流量計１７、加熱器１８、及び三次バルブ１９から構成され、一次バルブ１２を開くことにより二酸化炭素をボンベ１１から冷却装置１４に供給し、冷却装置１４において二酸化炭素を液化し、該液化した二酸化炭素を高圧ポンプ１５を用いて加熱器１８に圧送し、該加熱器１８において二酸化炭素を臨界温度、臨界圧力以上に加熱し、超臨界状態となった二酸化炭素を三次バルブ１９を開くことにより、後記する耐圧容器に供給できる構成となっている。
なお、上記流量計１７は、コリマス式質量流量計で、配管中を流れる流体の密度、温度、流量及び積算流量を測定することができるものである。
【００１９】
また、図１中２０は、上記供給手段１０より供給された超臨界流体に溶質を溶解させる溶解手段を示し、該溶解手段２０は、耐圧容器２１、該耐圧容器２１を加熱するヒーター２２、２組の羽根を取り付けた攪拌羽根２３、該攪拌羽根２３を回動させるモーター２４、耐圧容器２１内の圧力及び温度を計測する圧力計２５、温度計２６を備えている。上記耐圧容器２１は、７７０ｍｌの容積を有し、最大１５ＭＰａの圧力に耐え、最高温度３８８Ｋまで上昇させることが可能なように設計されている。また、攪拌羽根２３の最大回転速度は、１０ｒｐｓである。
なお、他の超臨界流体を使用する場合は、少なくともその超臨界流体の臨界圧力に充分に耐え、かつ臨界温度以上に上昇させることが可能なように上記耐圧容器２１等を設計する必要がある。
【００２０】
更に、図１中３０は、超臨界流体の噴霧手段を示す。該噴霧手段３０は、後に詳述するノズル３１と、該ノズル３１へ溶質が溶解した超臨界流体を導く配管３２と、該配管３２の途中に設けられたバルブ３３とから構成されている。
また、図中４０は微細粒子の回収手段を示し、該回収手段４０は、前記ノズル３１の前方周囲を覆う回収容器（噴霧室）４１で構成され、必要に応じて例えばサイクロン、バグフィルター等の気固分離手段及び排気ブロワー（図示省略）が連設されている。また、４２は上記回収容器（噴霧室）４１の下部に設けられた熱風供給手段で、この熱風供給手段４２には、気体供給装置（図示せず）から一定温度に加熱された気体が供給される。
【００２１】
上記ノズル３１は、略一定幅の長尺な開口を有するノズルであり、該ノズル３１としては、図２〜図７に示した構造のものが例示できる。なお、図２〜図７は、あくまで本発明において使用し得るノズルを概念的に示したものであり、細部、特に固定子と可動子のネジ部（摺接部）のシール構造については省略しているが、このシール構造としては周知のシール構造、例えばニードルバルブにおいて採用されている固定子であるバルブ本体と可動子であるニードルとのシール構造等を好適に採用できる。また、図３〜図７においては、図２に示した部材及び部分と同一の作用効果を果たす部材及び部分には、同一の符号を付してその説明を省略する場合がある。
【００２２】
図２に示したノズル３１は、固定子を構成するノズル本体１と、可動子を構成するニードル２とから構成された、流量を微細に調整できるニードルバルブと同一の構造によって開口幅の調整をし得るようにしたものである。
即ち、上記ノズル本体１は、両端面が閉じた略円筒状の部材で、該ノズル本体１の一端面の中央部には円柱状の切り欠き孔３が形成され、側面（又は他の端面）には供給口４が形成されている。そして、供給口４には上記配管３２が連結され、耐圧容器２１内の溶質が溶解した超臨界流体がこの配管３２を介してノズル本体１内に供給される。
【００２３】
上記ニードル２は、円柱状部材の先端部を円錐状に形成した形状を成し、他端部には摘み５が装着されている。また、ニードル２にはその胴部に雄ネジ６ａが形成され、上記ノズル本体１の他の端面の中央部に形成された貫通雌ネジ６ｂに螺合されている。そして、該ニードル２は上記ノズル本体１の円柱状切り欠き孔３と同芯に配置され、該ニードル２の円錐状先端部を円柱状切り欠き孔３に侵入させることによって、両者間において略一定幅の長尺な環状の開口７（幅：Ｘ、長さ：Ｌ）が形成される。
【００２４】
上記環状開口７の幅Ｘは、摘み５を回動することにより任意に調整することができ、該環状開口７の幅Ｘは３０μｍ以下、更に好ましくは３μｍ以下に調整でき、長さＬは前記幅Ｘの２００倍以上、更に好ましくは２０００倍以上に成るように環状開口７が設計されていることが、微細な粒度分布も狭い粒子を安定的に生成させる上において好ましい。また、上記ニードル２の直径は円柱状切り欠き孔３の内径と同じか、それより大きいことが好ましい。
なお、環状開口７の長さＬは、厳密には幅方向中央の円周長さとなるが、幅Ｘは極小であるために円柱状切り欠き孔３の内周長さと考えてよい。
【００２５】
図３は、ノズル３１の他の実施例を示した図である。
この実施例に係るノズル本体１は、両端面が閉じた略四角筒状の部材である。そして、このノズル本体１の一端面には、図２の円柱状の切り欠き孔３に代えて、直方体状の切り欠き孔３が形成されている。また、図２のニードル２に代えて、先端部が断面視三角形に切り欠かれた略直方体状（略板状）の可動子２が設けられている。
【００２６】
図３に示した実施例の場合、可動子２の両側面と直方体状の切り欠き孔３との間に、等間隔の幅Ｘ、長さＬなる二列の直線状の開口７，７が形成される。そして、摘み５を上下方向にスライドさせることにより、直線状開口７の幅Ｘを任意に調整することができる。この場合も、直線状開口７の幅Ｘは３０μｍ以下、長さＬは前記幅Ｘの２００倍以上に成るように直線状開口７が設計されていることが、微細な粒度分布も狭い粒子を安定的に生成させる観点から好ましい。また、可動子２の幅は直方体状切り欠き孔３の幅と同じか、それより大きいことが好ましい。
【００２７】
図４は、図２に示したニードルバルブの構造のノズル３１において、ニードル２の直径と円柱状切り欠き孔３の内径を共に大きくしたノズル３１の実施例である。この実施例のように円柱状切り欠き孔３の内径を大きくする、例えば２倍にすると、環状開口７の幅Ｘが同じでも長さＬが２倍となり、環状開口７の面積は２倍（同様に３倍の場合は３倍）となる。そのため、微細粒子の生産量を増大させることができる。
【００２８】
図５は、図２のニードル２と円柱状切り欠き孔３との組合せで形成させる環状開口７に加えて、幅が円柱状切り欠き孔３の内径と同じ円環状の切り欠き孔３ａを円柱状切り欠き孔３と同芯にノズル本体１に設け、ニードル２の直径と同じ幅を有し、その先端部が断面視三角形に切り欠かれた円筒状の可動子２ａをニードル２の胴部に固定し、該円筒状の可動子２ａと円環状の切り欠き孔３ａとの間においても二列の環状開口７ａ，７ａが形成されるように構成したものである。
この様な構成とすることにより、微細粒子の生産量を更に増大させることができる。なお、円環状の切り欠き孔３ａは図示したように断続でも、連続でもよい。但し、連続の円環状切り欠き孔３ａとした場合には、中心部を別途部材を設けて支える必要がある。
【００２９】
図６は、ニードル２の先端部も円柱状とし、その代わりに切り欠き孔３の形状を外方ほど内径の小さな切頭円錐状にし、環状開口７の幅Ｘを調整し得るようにしたノズル３１の他の実施例である。この実施例においては、環状開口７の長さＬも幅Ｘの調整と同時に調整することができる。また、図示したように、ノズル本体１の内部にロート状側壁部８を形成すると、ノズル本体１の内部において供給された溶質が溶解している超臨界流体が開口７に向かって流れ易いものとなる。
なお、この実施例において、ニードル２の先端部を円錐状（又は切頭円錐状）とし、切り欠き孔３も切頭円錐状にしてもよい。
【００３０】
図７は、切り欠き孔３の先端に、外方ほど内径の大きくなる拡開部９を設けたノズル３１の更に他の実施例である。このように開口７が形成される切り欠き孔３の先端に拡開部９を設ける、即ち、一度通路面積を絞った後、再び拡大する形状とすることにより、ラバール管の原理により、開口７から噴出された流体の速度は音速を超えることができ、更に微細な粒子の生成が可能となる。
【００３１】
上記したようなノズル３１を装着した本発明に係る装置を用い、微細粒子を生成するにあたっては、先ず、図１に示した二酸化炭素を冷却して液体にするための冷却装置１４を立ち上げ、そこに一次バルブ１２を開くことによりボンベ１１より二酸化炭素を供給し、二酸化炭素を−２０℃前後になるまで冷却して液化する。
【００３２】
続いて、液化二酸化炭素を加熱して超臨界流体にするための加熱器１８を立ち上げ、該加熱器１８に液化した二酸化炭素を高圧ポンプ１５を用いて圧送し、該加熱器１８において二酸化炭素を臨界温度（３１．３℃）、臨界圧力（７．３８ＭＰａ）以上に加熱・加圧し、超臨界状態の二酸化炭素とする。
【００３３】
続いて、耐圧容器２１に秤量した一定量の溶質を投入し、そこにバルブ１９を開くことにより超臨界二酸化炭素を供給し、ヒーター２２を作動させることにより所定の温度と圧力に保持した状態で、モーター２４を作動して一定速度で撹絆羽根２３を回転させ、超臨界二酸化炭素中に溶質を溶解させる。
【００３４】
一定時間経過後、バルブ３３を開いてノズル３１から回収容器（噴霧室）４１内に溶質が溶解した超臨界二酸化炭素を噴出させる。
なお、ノズル３１の開口幅Ｘは、事前に摘み５を操作すること等により最適な開口幅Ｘに調整しておく。
【００３５】
溶質が溶解した超臨界二酸化炭素は、ノズル３１を通して大気圧近くまで膨張・低密度かされと急激な温度降下（ジュール・トムソン効果）が起こり、溶質の溶解度が急激に減少（１万分の１以下）する。そのため、溶質の過飽和度が非常に大きくなり、溶質の析出が起こる。
この際、本発明に係るノズル３１の開口７は、細長い所謂スリット状であるため、ノズル内で発生した上記溶質の核は、ノズル３１の内部に滞留することなく、より圧力損失の低い箇所に粒子が移動し、極めて短時間でノズル３１内を通過して回収容器（噴霧室）４１内に噴出されるため、溶質の核が大きな粒子に成長することはない。また、ノズル内で発生した溶質の核は、１点に集中することはなく開口７の長手方向に分散するため、衝突が回避され、粒子同士の凝集・癒着によって粒子径が大きくなることもなく、微細な粒度分布も狭い粒子を得ることができる。更に、ノズル３１の開口７が上記ノズル内で発生した溶質の核によって閉塞することもなく、また、万一開口７の一部又は全部が発生した溶質の核によって閉塞しても、開口７を一時的に広げることにより閉塞を瞬時に解消することができ、微細粒子を効率的に生成することができる。
【００３６】
一方、ノズル３１の上方には、熱風供給手段４２を介して熱風（例えば、２００℃）が供給されているため、噴出された超臨界二酸化炭素及び／又は周囲の大気中の水分が急激な温度降下によって凝結して生成した微細粒子を凝集させることはなく、超臨界二酸化炭素は瞬時に気化して二酸化炭素となり、また生成した微細粒子は瞬時に乾燥される。
なお、ノズル３１から噴出された超臨界二酸化炭素が大気圧までその圧力が降下したときに、二酸化炭素の凝固点（−７８．５℃）以下にまで温度が降下しないよう、上記耐圧容器２１内での二酸化炭素の超臨界状態時における温度と圧力を調整することは、上記の凝結による微細粒子の凝集を起こさせない観点から好ましい。
【００３７】
上記気化した二酸化炭素は熱風と共に系外に排出され、生成した微細粒子は回収容器（噴霧室）４１において、又は必要に応じて連接されたサイクロン、バグフィルター等によって回収される。
【００３８】
ノズル３１から粒子が出てこなくなったら、一次バルブ１２を止め、耐圧容器２１内の超臨界二酸化炭素を抜き、運転を終了する。
【００３９】
以上、本発明に係る微細粒子の生成装置の実施の形態を、超臨界流体として超臨界二酸化炭素を用いた超臨界急速膨張法の場合につき説明したが、本発明は、何ら既述の実施の形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲に記載した本発明の技術的思想の範囲内において、種々の変形および変更が可能であり、特に、本発明に係るノズルは、既述した超臨界急速膨張法以外に、超臨界貧溶媒法（ＳＡＳ法、ＧＡＳ法）においても好適に使用することができるものである。
【試験例】
【００４０】
以下に、本発明に係る微細粒子の生成装置の効果を裏付ける試験例を記載する。
【００４１】
−原 料−
微細粒子を生成する原料として、関東化学株式会社製のテオフィリンを用いた。このテオフィリンは、キサンチン系気管支拡張剤（喘息治療薬）として用いられる白色粉末の医薬品である。
【００４２】
−試験例−
装置として、図１に示した微細粒子の生成装置を使用し、ノズル３１は、図２に示したニードル２と円柱状切り欠き孔３との組合せで環状の開口７が形成されるノズル（スウェージロック社製のニードルバルブ、ニードル径：４．０ｍｍ、開口幅（ｘ）：６μｍ、開口長さ（Ｌ）：１２．５ｍｍ、開口面積：０．０７５ｍｍ2）を使用した。
【００４３】
先ず、テオフィリン５ｇを計量し、図１に示した耐圧容器２１に投入した。そこにバルブ１９を開けて超臨界二酸化炭素を供給し、圧力１５ＭＰａ、温度１１５℃を保持した状態で攪拌羽根２３を１０ｒｐｓの速度で１０分間回動し、超臨界二酸化炭素中にテオフィリンを溶解させた。続いて、上記ノズル３１からテオフィリンが溶解した超臨界二酸化炭素を回収容器（噴霧室）４１内に噴出させ、生成された微細粒子を回収した。
なお、ノズル３１の出口付近に設けた熱風供給手段４２から２００℃の熱風を供給し、噴出させた超臨界二酸化炭素を瞬時に気化させて二酸化炭素とし、また生成した微細粒子を乾燥させた。
【００４４】
−比較例−
比較のため、上記試験例のノズル３１を、従来より使用されている円筒状のステンレス製ノズル（ノズル内径：０．３ｍｍ、ノズル開口面積：０．０７１ｍｍ2）に代え、他は上記試験例と同一の装置及び条件で、上記円筒状のステンレス製ノズルよりテオフィリンが溶解した超臨界二酸化炭素を噴出させ、生成された微細粒子を回収した。
【００４５】
−評 価−
上記試験例及び比較例で得られた各々の微細粒子の粒度分布を、レーザ回折式粒度分布測定装置（株式会社島津製作所製、ＳＡＬＤ−２０００Ａ）を用いて測定した。
その測定結果を、表１に示す。
【００４６】
【表１】
【００４７】
上記表１の微細粒子の粒度分布の測定結果から、開口面積は略同じノズルであるにもかかわらず、本発明に係るノズルを使用した場合には、従来の円筒状ノズルを使用した場合に比して、平均粒子径で８分の１、そして、粒度分布も狭い粒子が得られることが分かった。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】本発明に係る微細粒子の生成装置の実施例の全体を概念的に示した図である。
【図２】本発明に係る微細粒子の生成装置において用いるノズルの実施例を概念的に示した図であって、（ａ）は正面図、（ｂ）は縦断面図である。
【図３】本発明に係る微細粒子の生成装置において用いるノズルの他の実施例を概念的に示した図であって、（ａ）は正面図、（ｂ）は縦断面図である。
【図４】本発明に係る微細粒子の生成装置において用いるノズルの更に他の実施例を概念的に示した図であって、（ａ）は正面図、（ｂ）は縦断面図である。
【図５】本発明に係る微細粒子の生成装置において用いるノズルの更に他の実施例を概念的に示した図であって、（ａ）は正面図、（ｂ）は（ａ）のＡ−Ａ線に沿う部分の断面図である。
【図６】本発明に係る微細粒子の生成装置において用いるノズルの更に他の実施例を概念的に示した縦断面図である。
【図７】本発明に係る微細粒子の生成装置において用いるノズルの更に他の実施例を概念的に示した縦断面図である。
【符号の説明】
【００４９】
１ ノズル本体（固定子）
２，２ａ ニードル（可動子）
３，３ａ 切り欠き孔
４ 供給口
５ 摘み
６ａ 雄ネジ
６ｂ 雌ネジ
７，７ａ 開口
８ ロート状側壁部
９ 拡開部
１０ 超臨界二酸化炭素の供給手段
１１ 二酸化炭素ボンベ
１２ 一次バルブ
１３ 圧力計
１４ 冷却装置
１５ 高圧ポンプ
１６ 二次バルブ
１７ 流量計
１８ 加熱器
１９ 三次バルブ
２０ 溶解手段
２１ 耐圧容器
２２ ヒーター
２３ 攪拌羽根
２４ モーター
２５ 圧力計
１６ 温度計
３０ 噴霧手段
３１ ノズル
３２ 配管
３３ バルブ
４０ 回収手段
４１ 回収容器（噴霧室）
４２ 熱風供給手段
【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体を噴出させるノズルと、超臨界流体とを用いた超臨界晶析法による微細粒子の生成装置において、前記ノズルの開口を、略一定幅の長尺な開口としたことを特徴とする、微細粒子の生成装置。
【請求項２】
上記超臨界晶析法が、溶質が溶解した超臨界流体をノズルより噴出させ、溶質を析出させる超臨界急速膨張法、又は溶質を溶解した溶液を超臨界流体中にノズルより噴出、或いは超臨界流体を溶質を溶解した溶液中にノズルより噴出させ、溶質を析出させる超臨界貧溶媒法のいずれかであることを特徴とする、請求項１に記載の微細粒子の生成装置。
【請求項３】
上記ノズルの開口が、環状であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の微細粒子の生成装置。
【請求項４】
上記ノズルの開口が、直線状であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の微細粒子の生成装置。
【請求項５】
上記ノズルの開口が、複数個（複数本）形成されていることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の微細粒子の生成装置。
【請求項６】
上記開口の幅が３０μｍ以下であり、長さが前記幅の２００倍以上であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の微細粒子の生成装置。
【請求項７】
上記環状の開口が、略円柱状或いは略円環状の切り欠き孔を有する固定子と、該固定子の前記切り欠き孔に侵入する同芯でかつ略円柱状或いは略円筒状の可動子とにより形成されていることを特徴とする、請求項３、５又は６に記載の微細粒子の生成装置。
【請求項８】
上記直線状の開口が、略直方体状の切り欠き孔を有する固定子と、該固定子の前記切り欠き孔に侵入する略直方体状の可動子とにより形成されていることを特徴とする、請求項４、５又は６に記載の微細粒子の生成装置。
【請求項９】
上記開口の幅が、上記可動子の上記固定子への侵入位置によって調整されることを特徴とする、請求項７又は８に記載の微細粒子の生成装置。
【請求項１０】
上記固定子の切り欠き孔の先端に、拡開部が設けられていることを特徴とする、請求項７〜９のいずれかに記載の微細粒子の生成装置。
【請求項１１】
上記超臨界流体が、超臨界二酸化炭素であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の微細粒子の生成装置。
【請求項１】
流体を噴出させるノズルと、超臨界流体とを用いた超臨界晶析法による微細粒子の生成装置において、前記ノズルの開口を、略一定幅の長尺な開口としたことを特徴とする、微細粒子の生成装置。
【請求項２】
上記超臨界晶析法が、溶質が溶解した超臨界流体をノズルより噴出させ、溶質を析出させる超臨界急速膨張法、又は溶質を溶解した溶液を超臨界流体中にノズルより噴出、或いは超臨界流体を溶質を溶解した溶液中にノズルより噴出させ、溶質を析出させる超臨界貧溶媒法のいずれかであることを特徴とする、請求項１に記載の微細粒子の生成装置。
【請求項３】
上記ノズルの開口が、環状であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の微細粒子の生成装置。
【請求項４】
上記ノズルの開口が、直線状であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の微細粒子の生成装置。
【請求項５】
上記ノズルの開口が、複数個（複数本）形成されていることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の微細粒子の生成装置。
【請求項６】
上記開口の幅が３０μｍ以下であり、長さが前記幅の２００倍以上であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の微細粒子の生成装置。
【請求項７】
上記環状の開口が、略円柱状或いは略円環状の切り欠き孔を有する固定子と、該固定子の前記切り欠き孔に侵入する同芯でかつ略円柱状或いは略円筒状の可動子とにより形成されていることを特徴とする、請求項３、５又は６に記載の微細粒子の生成装置。
【請求項８】
上記直線状の開口が、略直方体状の切り欠き孔を有する固定子と、該固定子の前記切り欠き孔に侵入する略直方体状の可動子とにより形成されていることを特徴とする、請求項４、５又は６に記載の微細粒子の生成装置。
【請求項９】
上記開口の幅が、上記可動子の上記固定子への侵入位置によって調整されることを特徴とする、請求項７又は８に記載の微細粒子の生成装置。
【請求項１０】
上記固定子の切り欠き孔の先端に、拡開部が設けられていることを特徴とする、請求項７〜９のいずれかに記載の微細粒子の生成装置。
【請求項１１】
上記超臨界流体が、超臨界二酸化炭素であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の微細粒子の生成装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２００６−１８１５５３（Ｐ２００６−１８１５５３Ａ）
【公開日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−３８１１５３（Ｐ２００４−３８１１５３）
【出願日】平成１６年１２月２８日（２００４．１２．２８）
【出願人】（０００１５２１８１）株式会社奈良機械製作所 (15)
【出願人】（５０３３０５０３５）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月２８日（２００４．１２．２８）
【出願人】（０００１５２１８１）株式会社奈良機械製作所 (15)
【出願人】（５０３３０５０３５）
【Ｆターム（参考）】
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