微量アミン関連レセプター（ＴＡＡＲ）に対して良好な親和性を有する２−イミダゾリン
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物［式中、Ｘ−Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−、ＣＨ（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ２）−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨＲ３、−ＣＨＲ３−Ｓ−又は−ＣＨＲ３−ＣＨＲ３−であり；Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、場合により低級アルコキシにより置換されている−（ＣＨ２）ｏ−フェニル、場合により低級アルコキシにより置換されている−（ＣＨ２）ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、場合により低級アルコキシにより置換されている−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−フェニル、ＣＦ３、シクロアルキル、ＮＯ２、アミノ又はヒドロキシであり；Ｒ２は、水素、低級アルキル、場合によりヒドロキシにより置換されているフェニル、又はベンジルであり；Ｒ３／Ｒ３’は、相互に独立して水素、低級アルキル、又はベンジルであり；Ａｒは、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はベンゾ［１，３］ジオキソリルであり；ｎは、１、２、３、又は４であり；ｏは、０、１、２、３である］及びそれらの薬学的に活性な塩に関する。式（Ｉ）で示される化合物は、微量アミン関連レセプター（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出された。本化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、統合失調症のような精神障害、パーキンソン病のような神経性疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、高血圧、物質乱用及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質代謝異常、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の処置に使用することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
［式中、
Ｘ−Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−、ＣＨ（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ２）−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨＲ３、−ＣＨＲ３−Ｓ−、又は−ＣＨＲ３−ＣＨＲ３’−であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、場合により低級アルコキシにより置換されている−（ＣＨ２）ｏ−フェニル、場合により低級アルコキシにより置換されている−（ＣＨ２）ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、場合により低級アルコキシにより置換されている−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−フェニル、ＣＦ３、シクロアルキル、ＮＯ２、アミノ、又はヒドロキシであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、場合によりヒドロキシにより置換されているフェニル、又はベンジルであり；
Ｒ３／Ｒ３’は、相互に独立して、水素、低級アルキル、又はベンジルであり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はベンゾ［１，３］ジオキソリルであり；
ｎは、１、２、３、又は４であり；
ｏは、０、１、２、３である］
で示される化合物及びそれらの薬学的に活性な塩[但し、以下の化合物を除く：
Ｋ１＝（４−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン（ＣＡＳ ６７０８３−８４−５）
Ｋ２＝（３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン（ＣＡＳ ７４５７３２−７５−６）
Ｋ３＝（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−エチル−フェニル−アミン（ＣＡＳ ３７４１１−３６−２）
Ｋ４＝３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ｐ−トリル−アミノ］−フェノール（ＣＡＳ ５０−６０−２）
Ｋ５＝ベンジル−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン（ＣＡＳ ９１−７５−８）
Ｋ６＝２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ２１３４００−５５−６）
Ｋ７＝２−（４−フェネチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ １０９８１４−０１−９）
Ｋ８＝２−（２，３，６−トリメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ６８９５９−９３−３）
Ｋ９＝２−（２，６−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ２１２４４−８３−７）
Ｋ１０＝２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（６５２４８−６９−３）
Ｋ１１＝２−（ビフェニル−２−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ １９３０７０−４０−５）
Ｋ１２＝２−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ６８９５９−９５−５）
Ｋ１３＝２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ８５８２２２−６１−４）
Ｋ１４＝２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ７６２１８８−５４−５）
Ｋ１５＝２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ １０７７７４−８０−１）
Ｋ１６＝２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ １０３０３８−９８−８）
Ｋ１７＝２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ７２４２２−０５−０）
Ｋ１８＝２−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ６８９５９−９６−６）
Ｋ１９＝２−［１−（２−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−フェニル−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ １５００１６−７８−７）
Ｋ２０＝２−（２−シクロプロピル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ４０６００−１３−３）Ｋ２１＝２−［１−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ３１０３６−８０−３）
Ｋ２２＝２−（３−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ １０３０４０−２５−１）
Ｋ２３＝２−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ６５２４８−６８−２）
Ｋ２４＝２−フェネチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ２６０３８−６２−０）
Ｋ２５＝Ｎ−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラジン（ＣＡＳ ４６４２５−５６−３）
Ｋ２６＝ベンジル−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン（ＣＡＳ ６１８２−０２−１）
Ｋ２７＝２−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ １１３６９８−３７−６）
Ｋ２８＝２−（２，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ９３８１５６−７２−０）
Ｋ２９＝２−（３−クロロ−４−プロポキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ６３５４９−９０−６）
Ｋ３０＝２−（３−ニトロ−４−プロポキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ３２５９８３−２０−８）
Ｋ３１＝２−ベンジルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ５４５５−６４−１）
Ｋ３２＝２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ９１３６８９−０７−３）
Ｋ３３＝２−（３−クロロ−４−エトキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ３２５９８３−１９−５）
Ｋ３４＝２−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ６４２０４−４１−７）及び
Ｋ３５＝２−（３，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ８６３６６−９７−４）]に関する。
【０００３】
式（Ｉ）の新規化合物の範囲から除外される特定の化合物は、例えば、下記に挙げられる参考文献に記載されているか、又は公共の化学ライブラリーに入れられている。
【０００４】
本発明は、全てのラセミ混合物、それらの対応する全ての鏡像異性体及び／又は光学異性体を含む。
【０００５】
加えて、式（Ｉ）で示される化合物の全ての互変異性体型もまた、本発明によって包含される。
【０００６】
式（Ｉ）で示される化合物は、微量アミン関連レセプター（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出された。これらの化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、統合失調症のような精神障害、パーキンソン病のような神経性疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、高血圧、物質乱用、及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質代謝異常、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の処置に使用することができる。
【０００７】
古典的生体アミン（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系における神経伝達物質として重要な役割を果たす［１］。それらの合成及び貯蔵は、それらの分解及び放出後の再取り込みと同様に、厳密に調節されている。生体アミンレベルの不均衡が、数多くの病的状態での脳機能変化の原因であることが知られている［２〜５］。第２のクラスの内因性アミン化合物である、いわゆる微量アミン（ＴＡ）は、構造、代謝、及び細胞内局在に関して古典的生体アミンと有意に重複する。ＴＡには、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン、及びオクトパミンが含まれ、それらは、一般に古典的生体アミンよりも低レベルで哺乳動物神経系に存在する［６］。
【０００８】
それらの調節不全は、統合失調症及びうつ病などの様々な精神病［７］及び注意欠陥多動性障害、片頭痛、パーキンソン病、物質乱用及び摂食障害などの他の状態［８，９］に関連づけられてきた。
【０００９】
長い間、ＴＡ特異的レセプターは、ヒト及び他の哺乳動物のＣＮＳにおける解剖学的に別個の高親和性ＴＡ結合部位に基づくと仮定されていたにすぎなかった［１０，１１］。したがって、ＴＡの薬理作用は、古典的生体アミンの周知の機構により、すなわち古典的生体アミンの放出のトリガー、それらの再取り込み阻害、又はそれらのレセプター系との「交差反応」のいずれかによって仲介されると考えられてきた［９，１２，１３］。この見解は、新規ＧＰＣＲファミリーである微量アミン関連レセプター（ＴＡＡＲ）のいくつかのメンバーが最近同定されたことに伴い大きく変化した［７，１４］。ヒトには９個のＴＡＡＲ遺伝子（３個の偽遺伝子を含む）があり、マウスには１６個の遺伝子（１個の偽遺伝子を含む）がある。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを有さず（一つ例外があり、ＴＡＡＲ２は１個のイントロンを有する）、同じ染色体セグメント上に互いに隣り合って局在する。レセプター遺伝子の系統的関係性は、ＧＰＣＲファルマコフォアの類似性の徹底的な比較及び薬理データに一致して、これらのレセプターが三つの別個のサブファミリーを形成することを示唆している［７，１４］。ＴＡＡＲ１は、ヒトとげっ歯類の間で高度に保存されている４個の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第一のサブクラスである。ＴＡは、Ｇαを介してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの調節不全は、うつ病、精神病、注意欠陥多動性障害、物質乱用、パーキンソン病、片頭痛、摂食障害、代謝障害のような様々な疾患の原因となることが示されたことから、ＴＡＡＲ１リガンドは、これらの疾患の処置に高い潜在性を有する。
【００１０】
したがって、微量アミン関連レセプターに関する知識を増進することに広い関心がある。
【００１１】
【表１】
【００１２】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される新規化合物、それらの製造、本発明の化合物に基づく医薬及びそれらの製造、並びにうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、統合失調症のような精神障害、パーキンソン病のような神経性疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、高血圧、物質乱用、及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質代謝異常、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、及び心血管障害のような病気の制御又は予防における式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
【００１３】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、不安、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１４】
本明細書に用いられるような「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を有する飽和直鎖又は分枝鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１５】
本明細書に用いられるような「低級アルコキシ」という用語は、上記と同義のアルキル残基が、酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００１６】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素、及び臭素を意味する。
【００１７】
「シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を有する飽和環を意味する。
【００１８】
「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００１９】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ａｒが、フェニルである化合物である。特に好ましいのは、Ｘ−Ｙが、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−である、この群からの化合物であり、例えば以下の化合物である：
（４−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン、
（３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン、
（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン、
（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン、
（３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン、
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−アミン又は
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン。
【００２０】
更に好ましいのは、Ｘ−Ｙが、−Ｏ−ＣＨＲ３−である化合物であり、例えば、下記：
２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−［１−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
３−｛４−［１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−プロパン−１−オン、
２−［４−（４−イソプロポキシ−フェノキシメチル）−フェノキシメチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（３−ベンジル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−［４−（３−フェニル−プロピル）−フェノキシメチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２，３−ジメチル−フェノール又は
２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールである。
【００２１】
Ｘ−Ｙが、−ＮＨ−ＮＨ−である更なる化合物、例えば、Ｎ−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラジン又はＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ’−（３，４−ジメチル−フェニル）−ヒドラジンが好ましい。
【００２２】
Ａｒについての基がフェニルであり、そしてＸ−Ｙが、Ｓ−ＣＨＲ３−である化合物、例えば、２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールが更に好ましい。
【００２３】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ａｒが、ベンゾフラニルであり、そしてＸ−Ｙが、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨＲ３−又は−Ｏ−ＣＨＲ３である、更なる化合物であり、例えば、（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−アミン及び２−（ベンゾフラン−６−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールである。
【００２４】
式（Ｉ）で示されるこの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、当技術分野で公知の方法によって、例えば、下記方法によって調製することができ、該方法は、
ａ） 式（２）：
【００２５】
【化２】
で示されるエステルを、トリメチルアルミニウムを用いてエチレンジアミンからその場で（in sito）調製された生成物と反応させて、式（Ｉａ）：
【００２６】
【化３】
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｂ） 式（３）：
【００２７】
【化４】
で示されるニトリル誘導体を、チオアセトアミドの存在下でエチレンジアミンと反応させて、式（Ｉａ）：
【００２８】
【化５】
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｃ） 式（７）：
【００２９】
【化６】
で示されるエステル誘導体を、トリメチルアルミニウムを用いてエチレンジアミンからその場で調製された生成物と反応させて、式（Ｉｂ）：
【００３０】
【化７】
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｄ） 式（９）：
【００３１】
【化８】
で示されるエステル誘導体を、トリメチルアルミニウムを用いてエチレンジアミンからその場で調製された生成物と反応させて、式（Ｉｃ）：
【００３２】
【化９】
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｅ） 式（１３）：
【００３３】
【化１０】
で示されるエステル誘導体を、トリメチルアルミニウムを用いてエチレンジアミンからその場で調製された生成物と反応させて、式（Ｉｄ）：
【００３４】
【化１１】
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｆ） 式（１４）：
【００３５】
【化１２】
で示される化合物を、式（１５）：
【００３６】
【化１３】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｅ）：
【００３７】
【化１４】
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｇ） 式（１６）：
【００３８】
【化１５】
で示される化合物を、式（１５）：
【００３９】
【化１６】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｆ）：
【００４０】
【化１７】
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｈ） 式（１７）：
【００４１】
【化１８】
で示される化合物を、式（１８）：
【００４２】
【化１９】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｇ）：
【００４３】
【化２０】
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む。
【００４４】
式（Ｉ）で示される化合物は、上記工程変形ａ）〜ｈ）及び下記のスキーム１〜７によって調製することができる。出発物質は、市販されているか、そうでなければ化学文献において公知であるか、又は当技術分野で周知の方法によって調製できるかのいずれかである。
【００４５】
【化２１】
【００４６】
−Ｘ−Ｙ−が、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−である、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１で示される経路によって調製することができる。第一工程では、式（４）のアニリン誘導体を炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、式（５）で示されるα−ブロモエステル化合物と反応させる。この反応は、エタノールのようなアルコール性溶媒中で、密閉容器に入れてマイクロ波を照射しながら、高温で、好ましくは約１００℃で実施される。この変換を達成するための代替試薬は、参考文献［１］に報告されている。次に、得られた生成物である式（２）のエステル誘導体を、参考文献［１］及び［２］に報告された手順により、トリメチルアルミニウムを用いてエチレンジアミンを処理することによってその場で最初に調製された試薬と、０℃〜室温の間の温度で、トルエンのような不活性有機溶媒中で反応させる。エステル（２）とアルミニウム−ジアルキルアミン試薬の間の反応は、トルエンのような不活性溶媒中で、その溶媒の還流温度などの高温で行う。
［１］Moormann, A. E. et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 614-626.
［２］Hlasta, D. J. et al. J. Med. Chem. 1987, 30, 1555-1562.
【００４７】
あるいは、−Ｘ−Ｙ−が、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−である、式（Ｉ）で示される化合物は、参考文献［３］に記載された手順を用いることによって調製することができ、ここで、式（４）のアニリン誘導体を、対応するクロロアセトニトリルと最初に反応させ、式（３）で示されるニトリル誘導体を得て、続いてそれをチオアセトアミドの存在下でエチレンジアミンと反応させ、式（Ｉａ）で示される化合物を得る。
［３］Dash, P.; Kudav, D. P.; Parihar J. A. J. Heterocyclic Chem. 2006, 43, 401-404.
【００４８】
【化２２】
【００４９】
−Ｘ−Ｙ−が、Ｏ−ＣＨ（Ｒ３）−である、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム２で示される経路によって調製することができる。最初の工程では、式（６）で示されるフェノール誘導体を、炭酸セシウムのような塩基の存在下で、式（５）で示されるα−ブロモエステル化合物と反応させる。反応は、アセトニトリルのような極性有機溶媒中で、好ましくは室温で実施される。この変換を達成するための代替試薬は、参考文献［１］に報告されている。次に、得られた生成物である、式（７）で示されるエステル誘導体を、参考文献［１］〜［４］に報告された手順により、トリメチルアルミニウムを用いてエチレンジアミンを処理することによってその場で最初に調製された試薬と、トルエンのような不活性有機溶媒中で０℃〜室温の間の温度で反応させる。エステル（７）とアルミニウム−ジアルキルアミン試薬の間の反応は、トルエンのような不活性溶媒中で、その溶媒の還流温度などの高温で行われる。
［１］Moormann, A. E. et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 614-626.
［２］Hlasta, D. J. et al. J. Med. Chem. 1987, 30, 1555-1562.
［４］Gentili, F. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 6160-6173.
【００５０】
あるいは、−Ｘ−Ｙ−が、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ３）−である、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の参考文献［５］に記載された方法によって調製することができる。
［５］Dias, N. et al. Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 1206-1213.
【００５１】
【化２３】
【００５２】
−Ｘ−Ｙ−が、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ３）−である、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム３で示される経路によって調製することができる。第一工程では、式（８）で示されるチオフェノール誘導体を、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、式（５）で示されるα−ブロモエステル化合物と反応させる。この反応は、ジクロロメタンのような不活性有機溶媒中で、好ましくは０℃〜室温の間の温度で実施される。この変換を達成するための代替試薬は、参考文献［１］に報告されている。次に、得られた生成物である、式（９）で示されるエステル誘導体を、参考文献［１］及び［２］に報告された手順により、トリメチルアルミニウムを用いてエチレンジアミンを処理することによってその場で最初に調製された試薬と、０℃〜室温の間の温度で、トルエンのような不活性有機溶媒中で反応させる。エステル（９）とアルミニウム−ジアルキルアミン試薬の間の反応は、トルエンのような不活性溶媒中で、その溶媒の還流温度などの高温で行う。
［１］Moormann, A. E. et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 614-626.
［２］Hlasta, D. J. et al. J. Med. Chem. 1987, 30, 1555-1562.
【００５３】
あるいは、−Ｘ−Ｙ−が、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ３）−である、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の参考文献［６］に記載された方法によって調製することができる。
［６］Pigini, M. et al. Eur. J. Med. Chem. 1987, 22, 273-276.
【００５４】
【化２４】
【００５５】
−Ｘ−Ｙ−が、−ＣＨ（Ｒ３’）−ＣＨ（Ｒ３）−である、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム４で示される経路によって調製することができる。第一工程では、式（１０）のアリールハライド誘導体、好ましくは臭化アリール又はヨウ化アリールを、Ｐｄ（ＯＡｃ）２のようなパラジウム触媒、トリフェニルホスフィンのようなリガンド、及びトリエチルアミンのような塩基の存在下で、参考文献［１]に記載された手順により、式（１１）で示されるα，β−不飽和エステル化合物とヘック型反応で反応させる。この反応は、高温で、好ましくは１００℃で実施される。次に、得られた生成物である式（１２）のアルケンを、参考文献［７］の手順により、触媒量の臭化亜鉛の存在下で触媒量のパラジウム担持炭を使用して水素化する。次に、得られた生成物である、式（１３）で示されるエステル誘導体を、参考文献［１］、［２］及び［８］に報告された手順により、トリメチルアルミニウムを用いてエチレンジアミンを処理することによって最初にその場で調製された試薬と、トルエンのような不活性有機溶媒中で、０℃〜室温の間の温度で反応させる。エステル（１３）とアルミニウム−ジアルキルアミン試薬の間の反応は、トルエンのような不活性溶媒中で、その溶媒の還流温度などの高温で行う。
［１］Moormann, A. E. et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 614-626.
［２］Hlasta, D. J. et al. J. Med. Chem. 1987, 30, 1555-1562.
［７］Wu, G. et al. Synthesis 2003, 1657-1660.
［８］Gentili, F. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 2169-2176.
【００５６】
あるいは、−Ｘ−Ｙ−が、−ＣＨ（Ｒ３’）−ＣＨ（Ｒ３）−である、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の参考文献［９］〜［１１］に記載された方法によって調製することができる。
［９］Fujioka, H. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2197-2199.
［１０］Ishihara, M.; Togo, H. Synlett. 2006, 227-230.
［１１］Melloni, P. et al. Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 1206-1213.
【００５７】
【化２５】
【００５８】
−Ｘ−Ｙ−が、−ＮＨ−ＮＨ−である、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム５で示される経路によって調製することができる。式（１４）で示されるアリールヒドラジンを、参考文献［６］に記載された手順により、２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩と反応させる。この反応は、キシレンのような不活性溶媒中で、高温で、好ましくは１００〜１２０℃で実施する。
［１２］Stahle, H.ら、米国特許第３４８０６３０号
［１３］Behner, O.; Stendel, W.; Andrews, P. DE3133887
【００５９】
【化２６】
【００６０】
−Ｘ−Ｙ−が、−ＣＨＲ３−Ｎ（Ｒ２）−である、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム６で示される経路によって調製することができる。式（１６）で示されるアリールアミンを、参考文献［１４］に記載された手順により、２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩と反応させる。反応は、メタノールのようなアルコール性溶媒中で、高温で、好ましくはその溶媒の還流温度で、場合によりナトリウムメトキシドのような触媒量の塩基の存在下で実施される。
［１４］Pinza, M.; LiBassi, G.; Broccali, G.; Pifferi, G. Heterocycles 1976, 4, 1699-1706.
【００６１】
式（Ｉ）で示される代替化合物は、以下の参考文献［１５］〜［１６］に記載された方法によって調製することができる。
［１５］Kornicka, A.; Saczewski, F.; Gdaniec, M. Heterocycles 2006, 68, 687-699.
［１６］Kosasayama, A. et al. Chem. Pharm. Bull. 1979, 27, 831-840.
【００６２】
【化２７】
【００６３】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨＲ３−Ｓ−である、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム７で示される経路によって調製することができる。式（１７）で示されるアリールブロミドを、参考文献［１７］及び［１８］に記載された手順によりイミダゾリジン−２−チオンと反応させる。この反応は、エタノールのようなアルコール性溶媒中で、高温で、好ましくはその溶媒の還流温度で実施される。式（Ｉｇ）で示される生成物は、臭化水素酸塩として得られる。
［１７］Lloyd, D.; Millar, R. W. Tetrahedron 1980, 36, 2675-2679.
［１８］Chern, J-W.; Rong, J-G. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2935-2938.
【００６４】
化合物の単離及び精製
本明細書に記載された化合物及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層のクロマトグラフィー、分取低圧又は高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組合せなどの、任意の適切な分離又は精製手順によって果たすことができる。適切な分離及び単離手順の具体例は、本明細書下記の調製及び実施例を参照して得ることができる。しかし、他の同等の分離又は単離手順もまた、もちろん使用することができよう。式（Ｉ）のキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。
【００６５】
式（Ｉ）で示される化合物の塩
式（Ｉ）で示される化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換することができる。その変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等など、及び、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸等などの有機酸を用いた処理によって実施される。典型的には、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等の不活性有機溶媒に溶解し、酸を、同様の溶媒に添加する。温度は０℃〜５０℃に維持される。得られた塩は、自然沈殿させるか、又は極性のより低い溶媒を用いて溶液から取り出しても良い。
【００６６】
式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等の、少なくとも化学量論的に当量の適切な塩基で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。
【００６７】
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、価値ある薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物は微量アミン関連レセプター（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出された。
【００６８】
本明細書の以下に示される試験により、これらの化合物を検討した。
【００６９】
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミド及び安定的にトランスフェクトされた株細胞の構築
発現プラスミドの構築のために、Lindemannら［１４］によって記載されたように、ヒト、ラット、及びマウスＴＡＡＲ１のコード配列をゲノムＤＮＡから基本的に増幅させた。Expand High Fidelity PCR System（Roche Diagnostics）を１．５mM Ｍｇ２＋と共に使用し、精製されたＰＣＲ生成物を、製造業者の説明書に準じてpCR2.1-TOPOクローニングベクター（Invitrogen）にクローニングした。ＰＣＲ生成物をpIRESneo2ベクター（BD Clontech, Palo Alto, California）にサブクローニングし、発現ベクターは、株細胞に導入する前に配列検証した。
【００７０】
ＨＥＫ２９３細胞（ATCC#CRL-1573）を、Lindemannら(2005)によって記載されたように、基本的に培養した。安定的にトランスフェクトされた細胞株を生成するために、製造業者の説明書に準じてLipofectamine 2000（Invitrogen）を用いて、ＴＡＡＲコード配列を有するpIRESneo2発現プラスミド（上記）をＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトし、トランスフェクションの２４時間後に培養液に１mg/ml G418（Sigma, Buchs, Switzerland）を補充した。約１０日間培養後にクローンを単離し、展開し、次いで製造業者によって提供される非アセチル化ＥＩＡ手順に従って、cAMP Biotrak Enzymeイムノアッセイ（ＥＩＡ）システム（Amersham）を用いて、微量アミンに対する応答性を試験した（全ての化合物はSigmaから購入した）。１５回継代培養期間に安定なＥＣ５０を示したモノクローナル株細胞を、その後の全ての試験に使用した。
【００７１】
膜の調製及び放射性リガンドの結合
コンフルエンスの細胞を、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋なしで、１０mM ＥＤＴＡを含有する氷冷リン酸緩衝生理食塩水ですすぎ、１０００rpm、４℃で５分間遠心分離することによってペレットにした。次に、このペレットを氷冷リン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、液体窒素に浸漬することによってこの細胞ペレットを直ちに凍結させ、使用するまで−８０℃で保存した。次に、細胞ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有する２０mlのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（ｐＨ７．４）に懸濁し、Polytron（PT 3000, Kinematica）を用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。このホモジネートを４８０００×ｇで４℃にて３０分間遠心分離し、ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有する２０mlのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（ｐＨ７．４）（緩衝液Ａ）に再懸濁し、Polytronを用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。次に、このホモジェネートを４８，０００×ｇ、４℃で３０分間遠心分離し、ペレットを２０mlの緩衝液Ａに再懸濁し、Polytronを用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。タンパク質濃度は、Pierce(Rockford, IL)の方法によって測定した。次に、ホモジェネートを４８，０００×g、４℃で１０分間遠心分離し、ＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）を含むＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（ｐＨ７．０）（緩衝液Ｂ）に２００ｇタンパク質/mlとなるように再懸濁し、Polytronを用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。
【００７２】
最終容量１ml、４℃で３０分間のインキュベーション時間で結合アッセイを行った。放射性リガンド［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンを、計算されたＫｄ値６０nMに等しい濃度で使用し、添加された総放射性リガンド濃度の約０．１％の結合及び総結合の約７０〜８０％を示す特異的結合を得た。非特異的結合は、適切な非標識リガンド（１０μM）の存在下で結合している［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンの量として規定した。競合リガンドは、広い濃度範囲で試験した（１０pM〜３０μM）。アッセイ物中の最終ジメチルスルホキシド濃度は２％であり、これは、放射性リガンドの結合に影響しなかった。各試験は２回の繰り返しで行った。０．３％ポリエチレンイミン中で少なくとも２時間予備浸漬されたUniFilter-96プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルターＧＦ／Ｃを通過させ、Filtermate 96 Cell Harvester（Packard Instrument Company）を使用した高速濾過によって、全てのインキュベーションを終了した。次に、チューブ及びフィルターを、冷緩衝液Ｂの１mlアリコートで３回洗浄した。フィルターを乾燥させずに、Ultima gold（４５μl/ウェル、Packard Instrument Company)に浸漬し、結合放射能活性をTopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument Company）によって計数した。
【００７３】
下の表に示されるように、好ましい化合物は、マウスにおいてＴＡＡＲ１に関して＜０．１のＫｉ値（μM）を示す。
【００７４】
【表２】
【００７５】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００７７】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望であれば、他の治療上価値のある物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
【００７９】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、統合失調症、うつ病、認識障害及びアルツハイマー病の治療又は予防である。
【００８０】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式（Ｉ）の化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００８１】
錠剤の処方（湿式造粒）
品目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 式（Ｉ）の化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３． Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４． 微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５． ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
【００８２】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００８３】
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 式（Ｉ）の化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ---
３． トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４． タルク １０ １５ １０ ２５
５． ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
【００８４】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００８５】
試験の部
既知の化合物
実施例Ｋ１
（４−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
【００８６】
【化２８】
【００８７】
実施例Ｋ２
（３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
【００８８】
【化２９】
【００８９】
実施例Ｋ３
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−エチル−フェニル−アミン
【００９０】
【化３０】
【００９１】
実施例Ｋ４
３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ｐ−トリル−アミノ］−フェノール
【００９２】
【化３１】
【００９３】
実施例Ｋ５
ベンジル−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン
【００９４】
【化３２】
【００９５】
実施例Ｋ６
２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【００９６】
【化３３】
【００９７】
実施例Ｋ７
２−（４−フェネチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【００９８】
【化３４】
【００９９】
実施例Ｋ８
２−（２，３，６−トリメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１００】
【化３５】
【０１０１】
実施例Ｋ９
２−（２，６−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１０２】
【化３６】
【０１０３】
実施例Ｋ１０
２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１０４】
【化３７】
【０１０５】
実施例Ｋ１１
２−（ビフェニル−２−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１０６】
【化３８】
【０１０７】
実施例Ｋ１２
２−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１０８】
【化３９】
【０１０９】
実施例Ｋ１３
２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１１０】
【化４０】
【０１１１】
実施例Ｋ１４
２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１１２】
【化４１】
【０１１３】
実施例Ｋ１５
２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１１４】
【化４２】
【０１１５】
実施例Ｋ１６
２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１１６】
【化４３】
【０１１７】
実施例Ｋ１７
２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１１８】
【化４４】
【０１１９】
実施例Ｋ１８
２−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１２０】
【化４５】
【０１２１】
実施例Ｋ１９
２−［１−（２−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−フェニル−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１２２】
【化４６】
【０１２３】
実施例Ｋ２０
２−（２−シクロプロピル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１２４】
【化４７】
【０１２５】
実施例Ｋ２１
２−［１−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１２６】
【化４８】
【０１２７】
実施例Ｋ２２
２−（３−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１２８】
【化４９】
【０１２９】
実施例Ｋ２３
２−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１３０】
【化５０】
【０１３１】
実施例Ｋ２４
２−フェネチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１３２】
【化５１】
【０１３３】
実施例Ｋ２５
Ｎ−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラジン
【０１３４】
【化５２】
【０１３５】
実施例Ｋ２６
ベンジル−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
【０１３６】
【化５３】
【０１３７】
実施例Ｋ２７
２−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１３８】
【化５４】
【０１３９】
実施例Ｋ２８
２−（２，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１４０】
【化５５】
【０１４１】
実施例Ｋ２９
２−（３−クロロ−４−プロポキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１４２】
【化５６】
【０１４３】
実施例Ｋ３０
２−（３−ニトロ−４−プロポキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１４４】
【化５７】
【０１４５】
実施例Ｋ３１
２−ベンジルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１４６】
【化５８】
【０１４７】
実施例Ｋ３２
２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１４８】
【化５９】
【０１４９】
実施例Ｋ３３
２−（３−クロロ−４−エトキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１５０】
【化６０】
【０１５１】
実施例Ｋ３４
２−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１５２】
【化６１】
【０１５３】
実施例Ｋ３５
２−（３，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１５４】
【化６２】
【０１５５】
新規化合物
実施例１
（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
【０１５６】
【化６３】
【０１５７】
ａ） （４−ブロモ−３−クロロ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル
エタノール（７ml）中の４−ブロモ−３−クロロ−アニリン（０．６４ｇ、３．１０mmol）の溶液に、炭酸ナトリウム（０．４９ｇ、４．６５mmol）及びブロモ酢酸エチル（０．３８ml、３．４１mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌し、次にマイクロ波照射下、１００℃で３０分間加熱した。次に、混合物を室温に冷まし、エーテルで希釈し、濾過した。濾液を１M塩酸水溶液で洗浄し、相を分離して、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘプタン／酢酸エチル＝勾配 １００：０〜７０：３０）により精製して、褐色の油状物（０．５６ｇ、６２％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２９６．１、２９４．１、２９２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
【０１５８】
ｂ） （４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
乾燥トルエン（４ml）に、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（１．９０ml、３．７９mmol、２M溶液）を不活性雰囲気下、０℃で加えた。次に、トルエン（１．５ml）中のエチレンジアミン（０．２５ml、３．７９mmol）の溶液を滴下し、次に反応混合物を室温に温まるにまかせて、この温度で１００分間撹拌した後、０℃に再冷却した。この混合物に、トルエン（３ml）中の（４−ブロモ−３−クロロ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル（０．５６ｇ、１．９０mmol）の溶液を滴下した。次に、反応混合物を９５℃で４５分間加熱し、次に、まず室温に冷まし、最終的に０℃に冷却した。混合物をメタノール（１ml）の滴下によりクエンチし、すべての気体の発生が止まった時に、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ジクロロメタン／メタノール＝勾配 １００：０〜９８：２）により精製して、黄色のガム状物を得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：２９２．１、２９０．０、２８８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
【０１５９】
実施例２
（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
【０１６０】
【化６４】
【０１６１】
４−ブロモ−３−クロロ−アニリンの代わりに４−クロロ−３−フルオロ−アニリンを使用し、実施例１に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．４、２２８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１６２】
実施例３
（３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン
【０１６３】
【化６５】
【０１６４】
ａ） ［（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−酢酸エチルエステル
エタノール（７ml）中の３−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（０．５０ｇ、３．３５mmol）の溶液に、炭酸ナトリウム（０．５３ｇ、５．０３mmol）及びブロモ酢酸エチル（０．４２ml、３．６９mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌し、次にマイクロ波照射下、１００℃で１５分間加熱した。次に、混合物を室温に冷まし、エーテルで希釈して、濾過した。濾液を１M塩酸水溶液で洗浄し、相を分離して、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘプタン／酢酸エチル＝勾配 １００：０〜７０：３０）により精製して、褐色の油状物（０．４９ｇ、６４％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．３、２２８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
【０１６５】
ｂ） （３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン
乾燥トルエン（４ml）に、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２．１３ml、４．２６mmol、２M溶液）を不活性雰囲気下、０℃で加えた。次に、トルエン（１．５ml）中のエチレンジアミン（０．２９ml、４．２６mmol）の溶液を滴下し、次に反応混合物を室温に温まるにまかせて、この温度で１００分間撹拌した後、０℃に再冷却した。この混合物に、トルエン（３ml）中の［（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−酢酸エチルエステル（０．４９ｇ、２．１３mmol）の溶液を滴下した。次に、反応混合物を２．５時間加熱還流し、次にまず室温に冷まし、最終的に０℃に冷却した。混合物をメタノール（１ml）の滴下によりクエンチし、すべての気体の発生が止まった時に混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、エーテル中で粉砕して、白色の固体（０．１４ｇ、２９％）を得、それを濾過により回収した；ＭＳ（ＩＳＰ）：２２６．２、２２４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
【０１６６】
実施例４
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン
【０１６７】
【化６６】
【０１６８】
３−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルアニリンを使用し、実施例３に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２６２．０、２６０．０、２５８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１６９】
実施例５
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−フェニル−アミン
【０１７０】
【化６７】
【０１７１】
３−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりにＮ−イシプロピルアニリンを使用し、実施例３に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２１８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１７２】
実施例６
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−（３−メトキシ−フェニル）−アミン
【０１７３】
【化６８】
【０１７４】
３−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりにイソプロピル−（３−メトキシ−フェニル）−アミンを使用し、実施例３に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２４７．９（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１７５】
実施例７
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−アミン
【０１７６】
【化６９】
【０１７７】
４−ブロモ−３−クロロ−アニリンの代わりに４−メチル−ベンゾフラン−５−イルアミンを使用し、実施例１に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１７８】
実施例８
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−アミン
【０１７９】
【化７０】
【０１８０】
４−ブロモ−３−クロロ−アニリンの代わりに４−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニルアミンを使用し、実施例１に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１８１】
実施例９
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
【０１８２】
【化７１】
【０１８３】
３−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミンを使用し、実施例３に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２２０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１８４】
実施例１０
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１８５】
【化７２】
【０１８６】
ａ） （４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
アセトニトリル（８ml）中の４−クロロ−３−フルオロ−フェノール（０．５０ｇ、３．３４mmol）の溶液に、炭酸セシウム（１．３１ｇ、４．０１mmol）及びブロモ酢酸エチル（０．４０ml、３．５１mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌し、次に氷／塩化アンモニウム水溶液（５０ml）に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘプタン／酢酸エチル＝勾配 １００：０〜７０：３０）により精製して、無色の油状物（０．８１ｇ、１００％）を得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.30(1H, d), 6.73 (1H, dd), 6.66 (1H, dd), 4.59 (2H, s), 4.28 (2H, q), 1.30 (3H, t)。
【０１８７】
ｂ） ２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
乾燥トルエン（４ml）に、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（３．４４ml、６．８８mmol、２M溶液）を不活性雰囲気下、０℃で加えた。次に、トルエン（１．５ml）中のエチレンジアミン（０．４６ml、６．８８mmol）の溶液を滴下し、次に反応混合物を室温に温まるにまかせて、この温度で１時間撹拌した後、０℃に再冷却した。この混合物に、トルエン（３ml）中の（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（０．８０ｇ、３．４４mmol）の溶液を滴下した。次に、反応混合物を９５℃で４５分間加熱し、次にまず室温に冷まし、最終的に０℃に冷却した。混合物をメタノール（１ml）の滴下によりクエンチし、すべての気体の発生が止まった時に混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、エーテル中でトリチュートして、白色の固体（０．７３ｇ、９２％）を得、それを濾過により回収した；ＭＳ（ＩＳＰ）：２３１．２、２２９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
【０１８８】
実施例１１
２−（４−ブロモ−３−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１８９】
【化７３】
【０１９０】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに３−クロロ−４−ブロモ−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９３．１、２９１．０、２８９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１９１】
実施例１２
３−｛４−［１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−プロパン−１−オン
【０１９２】
【化７４】
【０１９３】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−プロパン−１−オンを、及びブロモ酢酸エチルの代わりに２−ブロモ−プロピオン酸エチルエステルを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３８１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１９４】
実施例１３
２−［４−（４−イソプロポキシ−フェノキシメチル）−フェノキシメチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１９５】
【化７５】
【０１９６】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに４−（４−イソプロポキシ−フェノキシメチル）−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３４１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１９７】
実施例１４
２−（３−ベンジル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１９８】
【化７６】
【０１９９】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに３−ベンジル−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２６７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２００】
実施例１５
２−［４−（３−フェニル−プロピル）−フェノキシメチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２０１】
【化７７】
【０２０２】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに４−（３−フェニル−プロピル）−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２０３】
実施例１６
６−ブロモ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２−メチル−フェニルアミン
【０２０４】
【化７８】
【０２０５】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに３−アミノ−４−ブロモ−２−メチル−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８６．１、２８４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２０６】
実施例１７
２−（ベンゾフラン−６−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２０７】
【化７９】
【０２０８】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりにベンゾフラン−６−オールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２１７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２０９】
実施例１８
２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２１０】
【化８０】
【０２１１】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８５．１、２８３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２１２】
実施例１９
２−（２，３−ジメトキシ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２１３】
【化８１】
【０２１４】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに２，３−ジメトキシ−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２１５】
実施例２０
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２１６】
【化８２】
【０２１７】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８０．１、２７８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２１８】
実施例２１
２−（２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２１９】
【化８３】
【０２２０】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに２，３−ジフルオロ−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２１３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２２１】
実施例２２
２−（２，３，５−トリメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２２２】
【化８４】
【０２２３】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに２，３，５−トリメチル−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２１９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２２４】
実施例２３
２−（２，６−ジエチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２２５】
【化８５】
【０２２６】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに２，６−ジエチル−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２２７】
実施例２４
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２，３−ジメチル−フェノール
【０２２８】
【化８６】
【０２２９】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに２，３−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジオールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２２１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２３０】
実施例２５
２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシメチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２３１】
【化８７】
【０２３２】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２７５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２３３】
実施例２６
２−［［２−（フェノキシメチル）フェノキシ］メチル］−２−イミダゾリン
【０２３４】
【化８８】
【０２３５】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに２−フェノキシメチル−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２３６】
実施例２７
２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２３７】
【化８９】
【０２３８】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに３，４−ジクロロ−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２４９．３、２４７．３、２４５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２３９】
実施例２８
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−フェノール
【０２４０】
【化９０】
【０２４１】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりにベンゼン−１，４−ジオールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：１９３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２４２】
実施例２９
２−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２４３】
【化９１】
【０２４４】
ａ） （３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−酢酸エチルエステル
ジクロロメタン（８ml）中の３，５−ジクロロ−チオフェノール（０．５０ｇ、２．７１mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．４９ml、３．５５mmol）及びジクロロメタン（２ml）中のブロモ酢酸エチル（０．３３ml、２．９３mmol）の溶液を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌し、次に室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を水及び１N塩酸水溶液で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、明黄色の油状物（０．７２ｇ、１００％）を得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.26 (2H, d), 7.20 (1H, t), 4.21 (2H, q), 3.65 (2H, s), 1.26 (3H, t)。
【０２４５】
ｂ） ２−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
乾燥トルエン（４ml）に、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２．７０ml、５．３９mmol、２M溶液）を不活性雰囲気下、０℃で加えた。次に、トルエン（１．５ml）中のエチレンジアミン（０．３６ml、５．３９mmol）の溶液を滴下し、次に反応混合物を室温に温まるにまかせ、この温度で１時間撹拌した後、０℃に再冷却した。この混合物に、トルエン（３ml）中の（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−酢酸エチルエステル（０．７２ｇ、２．７０mmol）の溶液を滴下した。次に、反応混合物を９５℃で４５分間加熱し、次にまず室温に冷まし、最終的に０℃に冷却した。混合物をメタノール（１ml）の滴下によりクエンチし、すべての気体の発生が止まった時に混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、エーテル中でトリチュートして、白色の固体（０．２１ｇ、３０％）を得、それを濾過により回収した；ＭＳ（ＩＳＰ）：２６５．０、２６３．１、２６１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
【０２４６】
実施例３０
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２４７】
【化９２】
【０２４８】
３，５−ジクロロ−チオフェノールの代わりに３−クロロ−４−フルオロ−チオフェノールを使用し、実施例２９に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２４７．２、２４５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２４９】
実施例３１
２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２５０】
【化９３】
【０２５１】
３，５−ジクロロ−チオフェノールの代わりに２，３−ジクロロ−チオフェノールを使用し、実施例２９に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２６５．１、２６３．１、２６１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２５２】
実施例３２
２−（２−メトキシ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２５３】
【化９４】
【０２５４】
３，５−ジクロロ−チオフェノールの代わりに２−メトキシ−チオフェノールを使用し、実施例２９に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２２２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２５５】
実施例３３
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２５６】
【化９５】
【０２５７】
ａ） （Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル
トリエチルアミン（０．９３ml、６．６４mmol）中の１−クロロ−４−ヨードベンゼン（０．５０ｇ、２．０８mmol）の溶液に、アクリル酸エチル（０．３６ml、３．３２mmol）、酢酸パラジウム（II）（５mg、０．０２mmol）及びトリフェニルホスフィン（１１mg、０．０４mmol）を加えた。混合物を密閉管中で１００℃にて１時間加熱し、次に室温に冷まし、酢酸エチルで希釈し、１N塩酸水溶液及び水で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘプタン／酢酸エチル＝勾配 １００：０〜７０：３０）により精製して、無色の油状物（０．３７ｇ、８５％）を得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.63 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.36 (1H, d), 6.41 (1H, s), 4.27 (2H, q), 1.34 (3H, t)。
【０２５８】
ｂ） ３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
酢酸エチル（１０ml）中の（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（０．３７ｇ、１．７３mmol）の溶液に、パラジウム担持活性炭（１８mg）及び臭化亜鉛（８０mg、０．３５mmol）を加えた。次に、反応容器を水素ガスで１気圧に加圧し、混合物を１８時間撹拌した。次に、触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、無色の油状物を得て、それを更に精製しないで次の工程のために使用した；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１４．２、２１２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
【０２５９】
ｃ） ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
乾燥トルエン（４ml）に、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２．４５ml、４．８９mmol、２M溶液）を不活性雰囲気下、０℃で加えた。次に、トルエン（１．５ml）中のエチレンジアミン（０．３０ml、４．８９mmol）の溶液を滴下し、次に反応混合物を室温に温まるにまかせて、この温度で１時間撹拌した後、０℃に再冷却した。この混合物に、トルエン（３ml）中の３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（０．５２ｇ、２．４５mmol）の溶液を滴下した。次に、反応混合物を９５℃で４５分間加熱し、次にまず室温に冷まし、最終的に０℃に冷却した。混合物をメタノール（１ml）の滴下によりクエンチし、すべての気体の発生が止まった時、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、エーテル中でトリチュートして、白色の固体（０．２６ｇ、５０％）を得、それを濾過により回収した；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１１．０、２０９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
【０２６０】
実施例３４
Ｎ−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラジン
【０２６１】
【化９６】
【０２６２】
キシレン（１０ml）中の２−メチルチオ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩（１．８３ｇ、１２mmol）と３−クロロ−４−メチル−フェニルヒドラジン（１．８７ｇ、１２mmol）の混合物を、１２０℃に一晩加熱した。室温に冷ました後、沈殿物を濾別し、エタノールから再結晶化して、白色の固体を得た、０．４１ｇ、ＭＳ（ＩＳＰ）：２２７．３、２２５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
【０２６３】
実施例３５
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ’−（３，４−ジメチル−フェニル）−ヒドラジン
【０２６４】
【化９７】
【０２６５】
３−クロロ−４−メチル−フェニルヒドラジンの代わりに３，４−ジメチルフェニルヒドラジンを使用し、実施例３４に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２０５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２６６】
実施例３６
（３，４−ジクロロ−ベンジル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミンヨウ化水素酸塩
【０２６７】
【化９８】
【０２６８】
メタノール（５ml）中の３，４−ジクロロベンジルアミン（０．３５２ｇ、２．０mmol）の溶液に、２−メチルチオ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩（０．４８８ｇ、２．０mmol）を加え、混合物を４時間加熱還流した。溶媒を蒸発により部分的に除去（約１mlに）し、エーテル（５ml）を加えた。１５分間撹拌した後、沈殿した白色の固体を濾過により除去し、エーテルで洗浄した。白色の固体１３０mg（１８％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２４４．１；２４６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
【０２６９】
実施例３７
（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミンヨウ化水素酸塩
【０２７０】
【化９９】
【０２７１】
３，４−ジクロロ−ベンジルアミンの代わりに４−クロロ−３−フルオロ−ベンジルアミンを使用し、実施例３６に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．１、２３０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２７２】
実施例３８
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミンヨウ化水素酸塩
【０２７３】
【化１００】
【０２７４】
３，４−ジクロロ−ベンジルアミンの代わりにＣ−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミンを使用し、実施例３６に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２４４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２７５】
実施例３９
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミンヨウ化水素酸塩
【０２７６】
【化１０１】
【０２７７】
３，４−ジクロロ−ベンジルアミンの代わりにＣ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メチルアミンを使用し、実施例３６に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２２０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２７８】
実施例４０
２−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール臭化水素酸塩
【０２７９】
【化１０２】
【０２８０】
アセトニトリル（４．５ml）中の４−クロロ−２−フルオロベンジルブロミド（０．２２３ｇ、１．０mmol）とＮ，Ｎ’−エチレンチオウレア（０．１０２ｇ、１．０mmol）の混合物を、マイクロ波照射により１１０℃に１０分間加熱した。室温に冷ました後、沈殿した固体を濾過により除去し、エーテルで洗浄した。白色の固体２６０mg（８０％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２４５．０；２４７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
【０２８１】
実施例４１
２−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール臭化水素酸塩
【０２８２】
【化１０３】
【０２８３】
４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルブロミドの代わりに３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルブロミドを使用し、実施例４０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２４５．０、２４７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２８４】
実施例４２
２−（２−メチル−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール臭化水素酸塩
【０２８５】
【化１０４】
【０２８６】
４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルブロミドの代わりに２−メチル−ベンジルブロミドを使用し、実施例４０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２０７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２８７】
実施例４３
６−tert−ブチル−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−２，４−ジメチル−フェノール
【０２８８】
【化１０５】
【０２８９】
４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルブロミドの代わりに３−ブロモメチル−６−tert−ブチル−２，４−ジメチル−フェノールを使用し、実施例４０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
［式中、
Ｘ−Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−、ＣＨ（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ２）−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨＲ３、−ＣＨＲ３−Ｓ−、又は−ＣＨＲ３−ＣＨＲ３’−であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、場合により低級アルコキシにより置換されている−（ＣＨ２）ｏ−フェニル、場合により低級アルコキシにより置換されている−（ＣＨ２）ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、場合により低級アルコキシにより置換されている−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−フェニル、ＣＦ３、シクロアルキル、ＮＯ２、アミノ、又はヒドロキシであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、場合によりヒドロキシにより置換されているフェニル、又はベンジルであり；
Ｒ３／Ｒ３’は、相互に独立して、水素、低級アルキル、又はベンジルであり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はベンゾ［１，３］ジオキソリルであり；
ｎは、１、２、３、又は４であり；
ｏは、０、１、２、３である］
で示される化合物及びそれらの薬学的に活性な塩[但し、以下の化合物を除く：
Ｋ１＝（４−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン（ＣＡＳ ６７０８３−８４−５）
Ｋ２＝（３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン（ＣＡＳ ７４５７３２−７５−６）
Ｋ３＝（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−エチル−フェニル−アミン（ＣＡＳ ３７４１１−３６−２）
Ｋ４＝３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ｐ−トリル−アミノ］−フェノール（ＣＡＳ ５０−６０−２）
Ｋ５＝ベンジル−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン（ＣＡＳ ９１−７５−８）
Ｋ６＝２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ２１３４００−５５−６）
Ｋ７＝２−（４−フェネチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ １０９８１４−０１−９）
Ｋ８＝２−（２，３，６−トリメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ６８９５９−９３−３）
Ｋ９＝２−（２，６−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ２１２４４−８３−７）
Ｋ１０＝２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（６５２４８−６９−３）
Ｋ１１＝２−（ビフェニル−２−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ １９３０７０−４０−５）
Ｋ１２＝２−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ６８９５９−９５−５）
Ｋ１３＝２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ８５８２２２−６１−４）
Ｋ１４＝２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ７６２１８８−５４−５）
Ｋ１５＝２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ １０７７７４−８０−１）
Ｋ１６＝２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ １０３０３８−９８−８）
Ｋ１７＝２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ７２４２２−０５−０）
Ｋ１８＝２−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ６８９５９−９６−６）
Ｋ１９＝２−［１−（２−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−フェニル−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ １５００１６−７８−７）
Ｋ２０＝２−（２−シクロプロピル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ４０６００−１３−３）Ｋ２１＝２−［１−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ３１０３６−８０−３）
Ｋ２２＝２−（３−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ １０３０４０−２５−１）
Ｋ２３＝２−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ６５２４８−６８−２）
Ｋ２４＝２−フェネチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ２６０３８−６２−０）
Ｋ２５＝Ｎ−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラジン（ＣＡＳ ４６４２５−５６−３）
Ｋ２６＝ベンジル−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン（ＣＡＳ ６１８２−０２−１）
Ｋ２７＝２−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ １１３６９８−３７−６）
Ｋ２８＝２−（２，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ９３８１５６−７２−０）
Ｋ２９＝２−（３−クロロ−４−プロポキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ６３５４９−９０−６）
Ｋ３０＝２−（３−ニトロ−４−プロポキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ３２５９８３−２０−８）
Ｋ３１＝２−ベンジルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ５４５５−６４−１）
Ｋ３２＝２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ９１３６８９−０７−３）
Ｋ３３＝２−（３−クロロ−４−エトキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ３２５９８３−１９−５）
Ｋ３４＝２−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ６４２０４−４１−７）及び
Ｋ３５＝２−（３，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ８６３６６−９７−４）]に関する。
【０００３】
式（Ｉ）の新規化合物の範囲から除外される特定の化合物は、例えば、下記に挙げられる参考文献に記載されているか、又は公共の化学ライブラリーに入れられている。
【０００４】
本発明は、全てのラセミ混合物、それらの対応する全ての鏡像異性体及び／又は光学異性体を含む。
【０００５】
加えて、式（Ｉ）で示される化合物の全ての互変異性体型もまた、本発明によって包含される。
【０００６】
式（Ｉ）で示される化合物は、微量アミン関連レセプター（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出された。これらの化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、統合失調症のような精神障害、パーキンソン病のような神経性疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、高血圧、物質乱用、及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質代謝異常、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の処置に使用することができる。
【０００７】
古典的生体アミン（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系における神経伝達物質として重要な役割を果たす［１］。それらの合成及び貯蔵は、それらの分解及び放出後の再取り込みと同様に、厳密に調節されている。生体アミンレベルの不均衡が、数多くの病的状態での脳機能変化の原因であることが知られている［２〜５］。第２のクラスの内因性アミン化合物である、いわゆる微量アミン（ＴＡ）は、構造、代謝、及び細胞内局在に関して古典的生体アミンと有意に重複する。ＴＡには、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン、及びオクトパミンが含まれ、それらは、一般に古典的生体アミンよりも低レベルで哺乳動物神経系に存在する［６］。
【０００８】
それらの調節不全は、統合失調症及びうつ病などの様々な精神病［７］及び注意欠陥多動性障害、片頭痛、パーキンソン病、物質乱用及び摂食障害などの他の状態［８，９］に関連づけられてきた。
【０００９】
長い間、ＴＡ特異的レセプターは、ヒト及び他の哺乳動物のＣＮＳにおける解剖学的に別個の高親和性ＴＡ結合部位に基づくと仮定されていたにすぎなかった［１０，１１］。したがって、ＴＡの薬理作用は、古典的生体アミンの周知の機構により、すなわち古典的生体アミンの放出のトリガー、それらの再取り込み阻害、又はそれらのレセプター系との「交差反応」のいずれかによって仲介されると考えられてきた［９，１２，１３］。この見解は、新規ＧＰＣＲファミリーである微量アミン関連レセプター（ＴＡＡＲ）のいくつかのメンバーが最近同定されたことに伴い大きく変化した［７，１４］。ヒトには９個のＴＡＡＲ遺伝子（３個の偽遺伝子を含む）があり、マウスには１６個の遺伝子（１個の偽遺伝子を含む）がある。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを有さず（一つ例外があり、ＴＡＡＲ２は１個のイントロンを有する）、同じ染色体セグメント上に互いに隣り合って局在する。レセプター遺伝子の系統的関係性は、ＧＰＣＲファルマコフォアの類似性の徹底的な比較及び薬理データに一致して、これらのレセプターが三つの別個のサブファミリーを形成することを示唆している［７，１４］。ＴＡＡＲ１は、ヒトとげっ歯類の間で高度に保存されている４個の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第一のサブクラスである。ＴＡは、Ｇαを介してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの調節不全は、うつ病、精神病、注意欠陥多動性障害、物質乱用、パーキンソン病、片頭痛、摂食障害、代謝障害のような様々な疾患の原因となることが示されたことから、ＴＡＡＲ１リガンドは、これらの疾患の処置に高い潜在性を有する。
【００１０】
したがって、微量アミン関連レセプターに関する知識を増進することに広い関心がある。
【００１１】
【表１】
【００１２】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される新規化合物、それらの製造、本発明の化合物に基づく医薬及びそれらの製造、並びにうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、統合失調症のような精神障害、パーキンソン病のような神経性疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、高血圧、物質乱用、及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質代謝異常、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、及び心血管障害のような病気の制御又は予防における式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
【００１３】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、不安、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１４】
本明細書に用いられるような「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を有する飽和直鎖又は分枝鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１５】
本明細書に用いられるような「低級アルコキシ」という用語は、上記と同義のアルキル残基が、酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００１６】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素、及び臭素を意味する。
【００１７】
「シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を有する飽和環を意味する。
【００１８】
「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００１９】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ａｒが、フェニルである化合物である。特に好ましいのは、Ｘ−Ｙが、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−である、この群からの化合物であり、例えば以下の化合物である：
（４−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン、
（３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン、
（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン、
（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン、
（３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン、
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−アミン又は
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン。
【００２０】
更に好ましいのは、Ｘ−Ｙが、−Ｏ−ＣＨＲ３−である化合物であり、例えば、下記：
２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−［１−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
３−｛４−［１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−プロパン−１−オン、
２−［４−（４−イソプロポキシ−フェノキシメチル）−フェノキシメチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（３−ベンジル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−［４−（３−フェニル−プロピル）−フェノキシメチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２，３−ジメチル−フェノール又は
２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールである。
【００２１】
Ｘ−Ｙが、−ＮＨ−ＮＨ−である更なる化合物、例えば、Ｎ−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラジン又はＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ’−（３，４−ジメチル−フェニル）−ヒドラジンが好ましい。
【００２２】
Ａｒについての基がフェニルであり、そしてＸ−Ｙが、Ｓ−ＣＨＲ３−である化合物、例えば、２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールが更に好ましい。
【００２３】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ａｒが、ベンゾフラニルであり、そしてＸ−Ｙが、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨＲ３−又は−Ｏ−ＣＨＲ３である、更なる化合物であり、例えば、（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−アミン及び２−（ベンゾフラン−６−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールである。
【００２４】
式（Ｉ）で示されるこの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、当技術分野で公知の方法によって、例えば、下記方法によって調製することができ、該方法は、
ａ） 式（２）：
【００２５】
【化２】
で示されるエステルを、トリメチルアルミニウムを用いてエチレンジアミンからその場で（in sito）調製された生成物と反応させて、式（Ｉａ）：
【００２６】
【化３】
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｂ） 式（３）：
【００２７】
【化４】
で示されるニトリル誘導体を、チオアセトアミドの存在下でエチレンジアミンと反応させて、式（Ｉａ）：
【００２８】
【化５】
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｃ） 式（７）：
【００２９】
【化６】
で示されるエステル誘導体を、トリメチルアルミニウムを用いてエチレンジアミンからその場で調製された生成物と反応させて、式（Ｉｂ）：
【００３０】
【化７】
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｄ） 式（９）：
【００３１】
【化８】
で示されるエステル誘導体を、トリメチルアルミニウムを用いてエチレンジアミンからその場で調製された生成物と反応させて、式（Ｉｃ）：
【００３２】
【化９】
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｅ） 式（１３）：
【００３３】
【化１０】
で示されるエステル誘導体を、トリメチルアルミニウムを用いてエチレンジアミンからその場で調製された生成物と反応させて、式（Ｉｄ）：
【００３４】
【化１１】
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｆ） 式（１４）：
【００３５】
【化１２】
で示される化合物を、式（１５）：
【００３６】
【化１３】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｅ）：
【００３７】
【化１４】
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｇ） 式（１６）：
【００３８】
【化１５】
で示される化合物を、式（１５）：
【００３９】
【化１６】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｆ）：
【００４０】
【化１７】
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｈ） 式（１７）：
【００４１】
【化１８】
で示される化合物を、式（１８）：
【００４２】
【化１９】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｇ）：
【００４３】
【化２０】
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む。
【００４４】
式（Ｉ）で示される化合物は、上記工程変形ａ）〜ｈ）及び下記のスキーム１〜７によって調製することができる。出発物質は、市販されているか、そうでなければ化学文献において公知であるか、又は当技術分野で周知の方法によって調製できるかのいずれかである。
【００４５】
【化２１】
【００４６】
−Ｘ−Ｙ−が、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−である、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１で示される経路によって調製することができる。第一工程では、式（４）のアニリン誘導体を炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、式（５）で示されるα−ブロモエステル化合物と反応させる。この反応は、エタノールのようなアルコール性溶媒中で、密閉容器に入れてマイクロ波を照射しながら、高温で、好ましくは約１００℃で実施される。この変換を達成するための代替試薬は、参考文献［１］に報告されている。次に、得られた生成物である式（２）のエステル誘導体を、参考文献［１］及び［２］に報告された手順により、トリメチルアルミニウムを用いてエチレンジアミンを処理することによってその場で最初に調製された試薬と、０℃〜室温の間の温度で、トルエンのような不活性有機溶媒中で反応させる。エステル（２）とアルミニウム−ジアルキルアミン試薬の間の反応は、トルエンのような不活性溶媒中で、その溶媒の還流温度などの高温で行う。
［１］Moormann, A. E. et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 614-626.
［２］Hlasta, D. J. et al. J. Med. Chem. 1987, 30, 1555-1562.
【００４７】
あるいは、−Ｘ−Ｙ−が、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−である、式（Ｉ）で示される化合物は、参考文献［３］に記載された手順を用いることによって調製することができ、ここで、式（４）のアニリン誘導体を、対応するクロロアセトニトリルと最初に反応させ、式（３）で示されるニトリル誘導体を得て、続いてそれをチオアセトアミドの存在下でエチレンジアミンと反応させ、式（Ｉａ）で示される化合物を得る。
［３］Dash, P.; Kudav, D. P.; Parihar J. A. J. Heterocyclic Chem. 2006, 43, 401-404.
【００４８】
【化２２】
【００４９】
−Ｘ−Ｙ−が、Ｏ−ＣＨ（Ｒ３）−である、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム２で示される経路によって調製することができる。最初の工程では、式（６）で示されるフェノール誘導体を、炭酸セシウムのような塩基の存在下で、式（５）で示されるα−ブロモエステル化合物と反応させる。反応は、アセトニトリルのような極性有機溶媒中で、好ましくは室温で実施される。この変換を達成するための代替試薬は、参考文献［１］に報告されている。次に、得られた生成物である、式（７）で示されるエステル誘導体を、参考文献［１］〜［４］に報告された手順により、トリメチルアルミニウムを用いてエチレンジアミンを処理することによってその場で最初に調製された試薬と、トルエンのような不活性有機溶媒中で０℃〜室温の間の温度で反応させる。エステル（７）とアルミニウム−ジアルキルアミン試薬の間の反応は、トルエンのような不活性溶媒中で、その溶媒の還流温度などの高温で行われる。
［１］Moormann, A. E. et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 614-626.
［２］Hlasta, D. J. et al. J. Med. Chem. 1987, 30, 1555-1562.
［４］Gentili, F. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 6160-6173.
【００５０】
あるいは、−Ｘ−Ｙ−が、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ３）−である、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の参考文献［５］に記載された方法によって調製することができる。
［５］Dias, N. et al. Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 1206-1213.
【００５１】
【化２３】
【００５２】
−Ｘ−Ｙ−が、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ３）−である、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム３で示される経路によって調製することができる。第一工程では、式（８）で示されるチオフェノール誘導体を、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、式（５）で示されるα−ブロモエステル化合物と反応させる。この反応は、ジクロロメタンのような不活性有機溶媒中で、好ましくは０℃〜室温の間の温度で実施される。この変換を達成するための代替試薬は、参考文献［１］に報告されている。次に、得られた生成物である、式（９）で示されるエステル誘導体を、参考文献［１］及び［２］に報告された手順により、トリメチルアルミニウムを用いてエチレンジアミンを処理することによってその場で最初に調製された試薬と、０℃〜室温の間の温度で、トルエンのような不活性有機溶媒中で反応させる。エステル（９）とアルミニウム−ジアルキルアミン試薬の間の反応は、トルエンのような不活性溶媒中で、その溶媒の還流温度などの高温で行う。
［１］Moormann, A. E. et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 614-626.
［２］Hlasta, D. J. et al. J. Med. Chem. 1987, 30, 1555-1562.
【００５３】
あるいは、−Ｘ−Ｙ−が、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ３）−である、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の参考文献［６］に記載された方法によって調製することができる。
［６］Pigini, M. et al. Eur. J. Med. Chem. 1987, 22, 273-276.
【００５４】
【化２４】
【００５５】
−Ｘ−Ｙ−が、−ＣＨ（Ｒ３’）−ＣＨ（Ｒ３）−である、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム４で示される経路によって調製することができる。第一工程では、式（１０）のアリールハライド誘導体、好ましくは臭化アリール又はヨウ化アリールを、Ｐｄ（ＯＡｃ）２のようなパラジウム触媒、トリフェニルホスフィンのようなリガンド、及びトリエチルアミンのような塩基の存在下で、参考文献［１]に記載された手順により、式（１１）で示されるα，β−不飽和エステル化合物とヘック型反応で反応させる。この反応は、高温で、好ましくは１００℃で実施される。次に、得られた生成物である式（１２）のアルケンを、参考文献［７］の手順により、触媒量の臭化亜鉛の存在下で触媒量のパラジウム担持炭を使用して水素化する。次に、得られた生成物である、式（１３）で示されるエステル誘導体を、参考文献［１］、［２］及び［８］に報告された手順により、トリメチルアルミニウムを用いてエチレンジアミンを処理することによって最初にその場で調製された試薬と、トルエンのような不活性有機溶媒中で、０℃〜室温の間の温度で反応させる。エステル（１３）とアルミニウム−ジアルキルアミン試薬の間の反応は、トルエンのような不活性溶媒中で、その溶媒の還流温度などの高温で行う。
［１］Moormann, A. E. et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 614-626.
［２］Hlasta, D. J. et al. J. Med. Chem. 1987, 30, 1555-1562.
［７］Wu, G. et al. Synthesis 2003, 1657-1660.
［８］Gentili, F. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 2169-2176.
【００５６】
あるいは、−Ｘ−Ｙ−が、−ＣＨ（Ｒ３’）−ＣＨ（Ｒ３）−である、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の参考文献［９］〜［１１］に記載された方法によって調製することができる。
［９］Fujioka, H. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2197-2199.
［１０］Ishihara, M.; Togo, H. Synlett. 2006, 227-230.
［１１］Melloni, P. et al. Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 1206-1213.
【００５７】
【化２５】
【００５８】
−Ｘ−Ｙ−が、−ＮＨ−ＮＨ−である、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム５で示される経路によって調製することができる。式（１４）で示されるアリールヒドラジンを、参考文献［６］に記載された手順により、２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩と反応させる。この反応は、キシレンのような不活性溶媒中で、高温で、好ましくは１００〜１２０℃で実施する。
［１２］Stahle, H.ら、米国特許第３４８０６３０号
［１３］Behner, O.; Stendel, W.; Andrews, P. DE3133887
【００５９】
【化２６】
【００６０】
−Ｘ−Ｙ−が、−ＣＨＲ３−Ｎ（Ｒ２）−である、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム６で示される経路によって調製することができる。式（１６）で示されるアリールアミンを、参考文献［１４］に記載された手順により、２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩と反応させる。反応は、メタノールのようなアルコール性溶媒中で、高温で、好ましくはその溶媒の還流温度で、場合によりナトリウムメトキシドのような触媒量の塩基の存在下で実施される。
［１４］Pinza, M.; LiBassi, G.; Broccali, G.; Pifferi, G. Heterocycles 1976, 4, 1699-1706.
【００６１】
式（Ｉ）で示される代替化合物は、以下の参考文献［１５］〜［１６］に記載された方法によって調製することができる。
［１５］Kornicka, A.; Saczewski, F.; Gdaniec, M. Heterocycles 2006, 68, 687-699.
［１６］Kosasayama, A. et al. Chem. Pharm. Bull. 1979, 27, 831-840.
【００６２】
【化２７】
【００６３】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨＲ３−Ｓ−である、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム７で示される経路によって調製することができる。式（１７）で示されるアリールブロミドを、参考文献［１７］及び［１８］に記載された手順によりイミダゾリジン−２−チオンと反応させる。この反応は、エタノールのようなアルコール性溶媒中で、高温で、好ましくはその溶媒の還流温度で実施される。式（Ｉｇ）で示される生成物は、臭化水素酸塩として得られる。
［１７］Lloyd, D.; Millar, R. W. Tetrahedron 1980, 36, 2675-2679.
［１８］Chern, J-W.; Rong, J-G. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2935-2938.
【００６４】
化合物の単離及び精製
本明細書に記載された化合物及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層のクロマトグラフィー、分取低圧又は高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組合せなどの、任意の適切な分離又は精製手順によって果たすことができる。適切な分離及び単離手順の具体例は、本明細書下記の調製及び実施例を参照して得ることができる。しかし、他の同等の分離又は単離手順もまた、もちろん使用することができよう。式（Ｉ）のキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。
【００６５】
式（Ｉ）で示される化合物の塩
式（Ｉ）で示される化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換することができる。その変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等など、及び、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸等などの有機酸を用いた処理によって実施される。典型的には、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等の不活性有機溶媒に溶解し、酸を、同様の溶媒に添加する。温度は０℃〜５０℃に維持される。得られた塩は、自然沈殿させるか、又は極性のより低い溶媒を用いて溶液から取り出しても良い。
【００６６】
式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等の、少なくとも化学量論的に当量の適切な塩基で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。
【００６７】
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、価値ある薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物は微量アミン関連レセプター（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出された。
【００６８】
本明細書の以下に示される試験により、これらの化合物を検討した。
【００６９】
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミド及び安定的にトランスフェクトされた株細胞の構築
発現プラスミドの構築のために、Lindemannら［１４］によって記載されたように、ヒト、ラット、及びマウスＴＡＡＲ１のコード配列をゲノムＤＮＡから基本的に増幅させた。Expand High Fidelity PCR System（Roche Diagnostics）を１．５mM Ｍｇ２＋と共に使用し、精製されたＰＣＲ生成物を、製造業者の説明書に準じてpCR2.1-TOPOクローニングベクター（Invitrogen）にクローニングした。ＰＣＲ生成物をpIRESneo2ベクター（BD Clontech, Palo Alto, California）にサブクローニングし、発現ベクターは、株細胞に導入する前に配列検証した。
【００７０】
ＨＥＫ２９３細胞（ATCC#CRL-1573）を、Lindemannら(2005)によって記載されたように、基本的に培養した。安定的にトランスフェクトされた細胞株を生成するために、製造業者の説明書に準じてLipofectamine 2000（Invitrogen）を用いて、ＴＡＡＲコード配列を有するpIRESneo2発現プラスミド（上記）をＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトし、トランスフェクションの２４時間後に培養液に１mg/ml G418（Sigma, Buchs, Switzerland）を補充した。約１０日間培養後にクローンを単離し、展開し、次いで製造業者によって提供される非アセチル化ＥＩＡ手順に従って、cAMP Biotrak Enzymeイムノアッセイ（ＥＩＡ）システム（Amersham）を用いて、微量アミンに対する応答性を試験した（全ての化合物はSigmaから購入した）。１５回継代培養期間に安定なＥＣ５０を示したモノクローナル株細胞を、その後の全ての試験に使用した。
【００７１】
膜の調製及び放射性リガンドの結合
コンフルエンスの細胞を、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋なしで、１０mM ＥＤＴＡを含有する氷冷リン酸緩衝生理食塩水ですすぎ、１０００rpm、４℃で５分間遠心分離することによってペレットにした。次に、このペレットを氷冷リン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、液体窒素に浸漬することによってこの細胞ペレットを直ちに凍結させ、使用するまで−８０℃で保存した。次に、細胞ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有する２０mlのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（ｐＨ７．４）に懸濁し、Polytron（PT 3000, Kinematica）を用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。このホモジネートを４８０００×ｇで４℃にて３０分間遠心分離し、ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有する２０mlのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（ｐＨ７．４）（緩衝液Ａ）に再懸濁し、Polytronを用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。次に、このホモジェネートを４８，０００×ｇ、４℃で３０分間遠心分離し、ペレットを２０mlの緩衝液Ａに再懸濁し、Polytronを用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。タンパク質濃度は、Pierce(Rockford, IL)の方法によって測定した。次に、ホモジェネートを４８，０００×g、４℃で１０分間遠心分離し、ＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）を含むＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（ｐＨ７．０）（緩衝液Ｂ）に２００ｇタンパク質/mlとなるように再懸濁し、Polytronを用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。
【００７２】
最終容量１ml、４℃で３０分間のインキュベーション時間で結合アッセイを行った。放射性リガンド［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンを、計算されたＫｄ値６０nMに等しい濃度で使用し、添加された総放射性リガンド濃度の約０．１％の結合及び総結合の約７０〜８０％を示す特異的結合を得た。非特異的結合は、適切な非標識リガンド（１０μM）の存在下で結合している［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンの量として規定した。競合リガンドは、広い濃度範囲で試験した（１０pM〜３０μM）。アッセイ物中の最終ジメチルスルホキシド濃度は２％であり、これは、放射性リガンドの結合に影響しなかった。各試験は２回の繰り返しで行った。０．３％ポリエチレンイミン中で少なくとも２時間予備浸漬されたUniFilter-96プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルターＧＦ／Ｃを通過させ、Filtermate 96 Cell Harvester（Packard Instrument Company）を使用した高速濾過によって、全てのインキュベーションを終了した。次に、チューブ及びフィルターを、冷緩衝液Ｂの１mlアリコートで３回洗浄した。フィルターを乾燥させずに、Ultima gold（４５μl/ウェル、Packard Instrument Company)に浸漬し、結合放射能活性をTopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument Company）によって計数した。
【００７３】
下の表に示されるように、好ましい化合物は、マウスにおいてＴＡＡＲ１に関して＜０．１のＫｉ値（μM）を示す。
【００７４】
【表２】
【００７５】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００７７】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望であれば、他の治療上価値のある物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
【００７９】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、統合失調症、うつ病、認識障害及びアルツハイマー病の治療又は予防である。
【００８０】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式（Ｉ）の化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００８１】
錠剤の処方（湿式造粒）
品目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 式（Ｉ）の化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３． Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４． 微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５． ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
【００８２】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００８３】
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 式（Ｉ）の化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ---
３． トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４． タルク １０ １５ １０ ２５
５． ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
【００８４】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００８５】
試験の部
既知の化合物
実施例Ｋ１
（４−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
【００８６】
【化２８】
【００８７】
実施例Ｋ２
（３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
【００８８】
【化２９】
【００８９】
実施例Ｋ３
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−エチル−フェニル−アミン
【００９０】
【化３０】
【００９１】
実施例Ｋ４
３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ｐ−トリル−アミノ］−フェノール
【００９２】
【化３１】
【００９３】
実施例Ｋ５
ベンジル−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン
【００９４】
【化３２】
【００９５】
実施例Ｋ６
２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【００９６】
【化３３】
【００９７】
実施例Ｋ７
２−（４−フェネチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【００９８】
【化３４】
【００９９】
実施例Ｋ８
２−（２，３，６−トリメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１００】
【化３５】
【０１０１】
実施例Ｋ９
２−（２，６−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１０２】
【化３６】
【０１０３】
実施例Ｋ１０
２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１０４】
【化３７】
【０１０５】
実施例Ｋ１１
２−（ビフェニル−２−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１０６】
【化３８】
【０１０７】
実施例Ｋ１２
２−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１０８】
【化３９】
【０１０９】
実施例Ｋ１３
２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１１０】
【化４０】
【０１１１】
実施例Ｋ１４
２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１１２】
【化４１】
【０１１３】
実施例Ｋ１５
２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１１４】
【化４２】
【０１１５】
実施例Ｋ１６
２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１１６】
【化４３】
【０１１７】
実施例Ｋ１７
２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１１８】
【化４４】
【０１１９】
実施例Ｋ１８
２−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１２０】
【化４５】
【０１２１】
実施例Ｋ１９
２−［１−（２−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−フェニル−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１２２】
【化４６】
【０１２３】
実施例Ｋ２０
２−（２−シクロプロピル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１２４】
【化４７】
【０１２５】
実施例Ｋ２１
２−［１−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１２６】
【化４８】
【０１２７】
実施例Ｋ２２
２−（３−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１２８】
【化４９】
【０１２９】
実施例Ｋ２３
２−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１３０】
【化５０】
【０１３１】
実施例Ｋ２４
２−フェネチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１３２】
【化５１】
【０１３３】
実施例Ｋ２５
Ｎ−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラジン
【０１３４】
【化５２】
【０１３５】
実施例Ｋ２６
ベンジル−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
【０１３６】
【化５３】
【０１３７】
実施例Ｋ２７
２−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１３８】
【化５４】
【０１３９】
実施例Ｋ２８
２−（２，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１４０】
【化５５】
【０１４１】
実施例Ｋ２９
２−（３−クロロ−４−プロポキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１４２】
【化５６】
【０１４３】
実施例Ｋ３０
２−（３−ニトロ−４−プロポキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１４４】
【化５７】
【０１４５】
実施例Ｋ３１
２−ベンジルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１４６】
【化５８】
【０１４７】
実施例Ｋ３２
２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１４８】
【化５９】
【０１４９】
実施例Ｋ３３
２−（３−クロロ−４−エトキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１５０】
【化６０】
【０１５１】
実施例Ｋ３４
２−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１５２】
【化６１】
【０１５３】
実施例Ｋ３５
２−（３，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１５４】
【化６２】
【０１５５】
新規化合物
実施例１
（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
【０１５６】
【化６３】
【０１５７】
ａ） （４−ブロモ−３−クロロ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル
エタノール（７ml）中の４−ブロモ−３−クロロ−アニリン（０．６４ｇ、３．１０mmol）の溶液に、炭酸ナトリウム（０．４９ｇ、４．６５mmol）及びブロモ酢酸エチル（０．３８ml、３．４１mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌し、次にマイクロ波照射下、１００℃で３０分間加熱した。次に、混合物を室温に冷まし、エーテルで希釈し、濾過した。濾液を１M塩酸水溶液で洗浄し、相を分離して、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘプタン／酢酸エチル＝勾配 １００：０〜７０：３０）により精製して、褐色の油状物（０．５６ｇ、６２％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２９６．１、２９４．１、２９２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
【０１５８】
ｂ） （４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
乾燥トルエン（４ml）に、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（１．９０ml、３．７９mmol、２M溶液）を不活性雰囲気下、０℃で加えた。次に、トルエン（１．５ml）中のエチレンジアミン（０．２５ml、３．７９mmol）の溶液を滴下し、次に反応混合物を室温に温まるにまかせて、この温度で１００分間撹拌した後、０℃に再冷却した。この混合物に、トルエン（３ml）中の（４−ブロモ−３−クロロ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル（０．５６ｇ、１．９０mmol）の溶液を滴下した。次に、反応混合物を９５℃で４５分間加熱し、次に、まず室温に冷まし、最終的に０℃に冷却した。混合物をメタノール（１ml）の滴下によりクエンチし、すべての気体の発生が止まった時に、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ジクロロメタン／メタノール＝勾配 １００：０〜９８：２）により精製して、黄色のガム状物を得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：２９２．１、２９０．０、２８８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
【０１５９】
実施例２
（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
【０１６０】
【化６４】
【０１６１】
４−ブロモ−３−クロロ−アニリンの代わりに４−クロロ−３−フルオロ−アニリンを使用し、実施例１に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．４、２２８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１６２】
実施例３
（３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン
【０１６３】
【化６５】
【０１６４】
ａ） ［（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−酢酸エチルエステル
エタノール（７ml）中の３−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（０．５０ｇ、３．３５mmol）の溶液に、炭酸ナトリウム（０．５３ｇ、５．０３mmol）及びブロモ酢酸エチル（０．４２ml、３．６９mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌し、次にマイクロ波照射下、１００℃で１５分間加熱した。次に、混合物を室温に冷まし、エーテルで希釈して、濾過した。濾液を１M塩酸水溶液で洗浄し、相を分離して、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘプタン／酢酸エチル＝勾配 １００：０〜７０：３０）により精製して、褐色の油状物（０．４９ｇ、６４％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．３、２２８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
【０１６５】
ｂ） （３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン
乾燥トルエン（４ml）に、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２．１３ml、４．２６mmol、２M溶液）を不活性雰囲気下、０℃で加えた。次に、トルエン（１．５ml）中のエチレンジアミン（０．２９ml、４．２６mmol）の溶液を滴下し、次に反応混合物を室温に温まるにまかせて、この温度で１００分間撹拌した後、０℃に再冷却した。この混合物に、トルエン（３ml）中の［（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−酢酸エチルエステル（０．４９ｇ、２．１３mmol）の溶液を滴下した。次に、反応混合物を２．５時間加熱還流し、次にまず室温に冷まし、最終的に０℃に冷却した。混合物をメタノール（１ml）の滴下によりクエンチし、すべての気体の発生が止まった時に混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、エーテル中で粉砕して、白色の固体（０．１４ｇ、２９％）を得、それを濾過により回収した；ＭＳ（ＩＳＰ）：２２６．２、２２４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
【０１６６】
実施例４
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン
【０１６７】
【化６６】
【０１６８】
３−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルアニリンを使用し、実施例３に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２６２．０、２６０．０、２５８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１６９】
実施例５
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−フェニル−アミン
【０１７０】
【化６７】
【０１７１】
３−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりにＮ−イシプロピルアニリンを使用し、実施例３に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２１８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１７２】
実施例６
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−（３−メトキシ−フェニル）−アミン
【０１７３】
【化６８】
【０１７４】
３−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりにイソプロピル−（３−メトキシ−フェニル）−アミンを使用し、実施例３に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２４７．９（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１７５】
実施例７
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−アミン
【０１７６】
【化６９】
【０１７７】
４−ブロモ−３−クロロ−アニリンの代わりに４−メチル−ベンゾフラン−５−イルアミンを使用し、実施例１に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１７８】
実施例８
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−アミン
【０１７９】
【化７０】
【０１８０】
４−ブロモ−３−クロロ−アニリンの代わりに４−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニルアミンを使用し、実施例１に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１８１】
実施例９
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
【０１８２】
【化７１】
【０１８３】
３−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミンを使用し、実施例３に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２２０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１８４】
実施例１０
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１８５】
【化７２】
【０１８６】
ａ） （４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
アセトニトリル（８ml）中の４−クロロ−３−フルオロ−フェノール（０．５０ｇ、３．３４mmol）の溶液に、炭酸セシウム（１．３１ｇ、４．０１mmol）及びブロモ酢酸エチル（０．４０ml、３．５１mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌し、次に氷／塩化アンモニウム水溶液（５０ml）に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘプタン／酢酸エチル＝勾配 １００：０〜７０：３０）により精製して、無色の油状物（０．８１ｇ、１００％）を得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.30(1H, d), 6.73 (1H, dd), 6.66 (1H, dd), 4.59 (2H, s), 4.28 (2H, q), 1.30 (3H, t)。
【０１８７】
ｂ） ２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
乾燥トルエン（４ml）に、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（３．４４ml、６．８８mmol、２M溶液）を不活性雰囲気下、０℃で加えた。次に、トルエン（１．５ml）中のエチレンジアミン（０．４６ml、６．８８mmol）の溶液を滴下し、次に反応混合物を室温に温まるにまかせて、この温度で１時間撹拌した後、０℃に再冷却した。この混合物に、トルエン（３ml）中の（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（０．８０ｇ、３．４４mmol）の溶液を滴下した。次に、反応混合物を９５℃で４５分間加熱し、次にまず室温に冷まし、最終的に０℃に冷却した。混合物をメタノール（１ml）の滴下によりクエンチし、すべての気体の発生が止まった時に混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、エーテル中でトリチュートして、白色の固体（０．７３ｇ、９２％）を得、それを濾過により回収した；ＭＳ（ＩＳＰ）：２３１．２、２２９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
【０１８８】
実施例１１
２−（４−ブロモ−３−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１８９】
【化７３】
【０１９０】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに３−クロロ−４−ブロモ−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９３．１、２９１．０、２８９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１９１】
実施例１２
３−｛４−［１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−プロパン−１−オン
【０１９２】
【化７４】
【０１９３】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−プロパン−１−オンを、及びブロモ酢酸エチルの代わりに２−ブロモ−プロピオン酸エチルエステルを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３８１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１９４】
実施例１３
２−［４−（４−イソプロポキシ−フェノキシメチル）−フェノキシメチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１９５】
【化７５】
【０１９６】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに４−（４−イソプロポキシ−フェノキシメチル）−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３４１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１９７】
実施例１４
２−（３−ベンジル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１９８】
【化７６】
【０１９９】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに３−ベンジル−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２６７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２００】
実施例１５
２−［４−（３−フェニル−プロピル）−フェノキシメチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２０１】
【化７７】
【０２０２】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに４−（３−フェニル−プロピル）−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２０３】
実施例１６
６−ブロモ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２−メチル−フェニルアミン
【０２０４】
【化７８】
【０２０５】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに３−アミノ−４−ブロモ−２−メチル−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８６．１、２８４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２０６】
実施例１７
２−（ベンゾフラン−６−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２０７】
【化７９】
【０２０８】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりにベンゾフラン−６−オールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２１７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２０９】
実施例１８
２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２１０】
【化８０】
【０２１１】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８５．１、２８３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２１２】
実施例１９
２−（２，３−ジメトキシ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２１３】
【化８１】
【０２１４】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに２，３−ジメトキシ−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２１５】
実施例２０
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２１６】
【化８２】
【０２１７】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８０．１、２７８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２１８】
実施例２１
２−（２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２１９】
【化８３】
【０２２０】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに２，３−ジフルオロ−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２１３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２２１】
実施例２２
２−（２，３，５−トリメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２２２】
【化８４】
【０２２３】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに２，３，５−トリメチル−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２１９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２２４】
実施例２３
２−（２，６−ジエチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２２５】
【化８５】
【０２２６】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに２，６−ジエチル−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２２７】
実施例２４
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２，３−ジメチル−フェノール
【０２２８】
【化８６】
【０２２９】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに２，３−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジオールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２２１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２３０】
実施例２５
２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシメチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２３１】
【化８７】
【０２３２】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２７５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２３３】
実施例２６
２−［［２−（フェノキシメチル）フェノキシ］メチル］−２−イミダゾリン
【０２３４】
【化８８】
【０２３５】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに２−フェノキシメチル−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２３６】
実施例２７
２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２３７】
【化８９】
【０２３８】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに３，４−ジクロロ−フェノールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２４９．３、２４７．３、２４５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２３９】
実施例２８
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−フェノール
【０２４０】
【化９０】
【０２４１】
４−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりにベンゼン−１，４−ジオールを使用し、実施例１０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：１９３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２４２】
実施例２９
２−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２４３】
【化９１】
【０２４４】
ａ） （３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−酢酸エチルエステル
ジクロロメタン（８ml）中の３，５−ジクロロ−チオフェノール（０．５０ｇ、２．７１mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．４９ml、３．５５mmol）及びジクロロメタン（２ml）中のブロモ酢酸エチル（０．３３ml、２．９３mmol）の溶液を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌し、次に室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を水及び１N塩酸水溶液で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、明黄色の油状物（０．７２ｇ、１００％）を得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.26 (2H, d), 7.20 (1H, t), 4.21 (2H, q), 3.65 (2H, s), 1.26 (3H, t)。
【０２４５】
ｂ） ２−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
乾燥トルエン（４ml）に、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２．７０ml、５．３９mmol、２M溶液）を不活性雰囲気下、０℃で加えた。次に、トルエン（１．５ml）中のエチレンジアミン（０．３６ml、５．３９mmol）の溶液を滴下し、次に反応混合物を室温に温まるにまかせ、この温度で１時間撹拌した後、０℃に再冷却した。この混合物に、トルエン（３ml）中の（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−酢酸エチルエステル（０．７２ｇ、２．７０mmol）の溶液を滴下した。次に、反応混合物を９５℃で４５分間加熱し、次にまず室温に冷まし、最終的に０℃に冷却した。混合物をメタノール（１ml）の滴下によりクエンチし、すべての気体の発生が止まった時に混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、エーテル中でトリチュートして、白色の固体（０．２１ｇ、３０％）を得、それを濾過により回収した；ＭＳ（ＩＳＰ）：２６５．０、２６３．１、２６１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
【０２４６】
実施例３０
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２４７】
【化９２】
【０２４８】
３，５−ジクロロ−チオフェノールの代わりに３−クロロ−４−フルオロ−チオフェノールを使用し、実施例２９に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２４７．２、２４５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２４９】
実施例３１
２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２５０】
【化９３】
【０２５１】
３，５−ジクロロ−チオフェノールの代わりに２，３−ジクロロ−チオフェノールを使用し、実施例２９に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２６５．１、２６３．１、２６１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２５２】
実施例３２
２−（２−メトキシ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２５３】
【化９４】
【０２５４】
３，５−ジクロロ−チオフェノールの代わりに２−メトキシ−チオフェノールを使用し、実施例２９に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２２２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２５５】
実施例３３
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２５６】
【化９５】
【０２５７】
ａ） （Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル
トリエチルアミン（０．９３ml、６．６４mmol）中の１−クロロ−４−ヨードベンゼン（０．５０ｇ、２．０８mmol）の溶液に、アクリル酸エチル（０．３６ml、３．３２mmol）、酢酸パラジウム（II）（５mg、０．０２mmol）及びトリフェニルホスフィン（１１mg、０．０４mmol）を加えた。混合物を密閉管中で１００℃にて１時間加熱し、次に室温に冷まし、酢酸エチルで希釈し、１N塩酸水溶液及び水で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘプタン／酢酸エチル＝勾配 １００：０〜７０：３０）により精製して、無色の油状物（０．３７ｇ、８５％）を得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.63 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.36 (1H, d), 6.41 (1H, s), 4.27 (2H, q), 1.34 (3H, t)。
【０２５８】
ｂ） ３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
酢酸エチル（１０ml）中の（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（０．３７ｇ、１．７３mmol）の溶液に、パラジウム担持活性炭（１８mg）及び臭化亜鉛（８０mg、０．３５mmol）を加えた。次に、反応容器を水素ガスで１気圧に加圧し、混合物を１８時間撹拌した。次に、触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、無色の油状物を得て、それを更に精製しないで次の工程のために使用した；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１４．２、２１２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
【０２５９】
ｃ） ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
乾燥トルエン（４ml）に、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２．４５ml、４．８９mmol、２M溶液）を不活性雰囲気下、０℃で加えた。次に、トルエン（１．５ml）中のエチレンジアミン（０．３０ml、４．８９mmol）の溶液を滴下し、次に反応混合物を室温に温まるにまかせて、この温度で１時間撹拌した後、０℃に再冷却した。この混合物に、トルエン（３ml）中の３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（０．５２ｇ、２．４５mmol）の溶液を滴下した。次に、反応混合物を９５℃で４５分間加熱し、次にまず室温に冷まし、最終的に０℃に冷却した。混合物をメタノール（１ml）の滴下によりクエンチし、すべての気体の発生が止まった時、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、エーテル中でトリチュートして、白色の固体（０．２６ｇ、５０％）を得、それを濾過により回収した；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１１．０、２０９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
【０２６０】
実施例３４
Ｎ−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラジン
【０２６１】
【化９６】
【０２６２】
キシレン（１０ml）中の２−メチルチオ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩（１．８３ｇ、１２mmol）と３−クロロ−４−メチル−フェニルヒドラジン（１．８７ｇ、１２mmol）の混合物を、１２０℃に一晩加熱した。室温に冷ました後、沈殿物を濾別し、エタノールから再結晶化して、白色の固体を得た、０．４１ｇ、ＭＳ（ＩＳＰ）：２２７．３、２２５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
【０２６３】
実施例３５
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ’−（３，４−ジメチル−フェニル）−ヒドラジン
【０２６４】
【化９７】
【０２６５】
３−クロロ−４−メチル−フェニルヒドラジンの代わりに３，４−ジメチルフェニルヒドラジンを使用し、実施例３４に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２０５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２６６】
実施例３６
（３，４−ジクロロ−ベンジル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミンヨウ化水素酸塩
【０２６７】
【化９８】
【０２６８】
メタノール（５ml）中の３，４−ジクロロベンジルアミン（０．３５２ｇ、２．０mmol）の溶液に、２−メチルチオ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩（０．４８８ｇ、２．０mmol）を加え、混合物を４時間加熱還流した。溶媒を蒸発により部分的に除去（約１mlに）し、エーテル（５ml）を加えた。１５分間撹拌した後、沈殿した白色の固体を濾過により除去し、エーテルで洗浄した。白色の固体１３０mg（１８％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２４４．１；２４６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
【０２６９】
実施例３７
（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミンヨウ化水素酸塩
【０２７０】
【化９９】
【０２７１】
３，４−ジクロロ−ベンジルアミンの代わりに４−クロロ−３−フルオロ−ベンジルアミンを使用し、実施例３６に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．１、２３０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２７２】
実施例３８
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミンヨウ化水素酸塩
【０２７３】
【化１００】
【０２７４】
３，４−ジクロロ−ベンジルアミンの代わりにＣ−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミンを使用し、実施例３６に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２４４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２７５】
実施例３９
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミンヨウ化水素酸塩
【０２７６】
【化１０１】
【０２７７】
３，４−ジクロロ−ベンジルアミンの代わりにＣ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メチルアミンを使用し、実施例３６に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２２０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２７８】
実施例４０
２−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール臭化水素酸塩
【０２７９】
【化１０２】
【０２８０】
アセトニトリル（４．５ml）中の４−クロロ−２−フルオロベンジルブロミド（０．２２３ｇ、１．０mmol）とＮ，Ｎ’−エチレンチオウレア（０．１０２ｇ、１．０mmol）の混合物を、マイクロ波照射により１１０℃に１０分間加熱した。室温に冷ました後、沈殿した固体を濾過により除去し、エーテルで洗浄した。白色の固体２６０mg（８０％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２４５．０；２４７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
【０２８１】
実施例４１
２−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール臭化水素酸塩
【０２８２】
【化１０３】
【０２８３】
４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルブロミドの代わりに３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルブロミドを使用し、実施例４０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２４５．０、２４７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２８４】
実施例４２
２−（２−メチル−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール臭化水素酸塩
【０２８５】
【化１０４】
【０２８６】
４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルブロミドの代わりに２−メチル−ベンジルブロミドを使用し、実施例４０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２０７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０２８７】
実施例４３
６−tert−ブチル−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−２，４−ジメチル−フェノール
【０２８８】
【化１０５】
【０２８９】
４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルブロミドの代わりに３−ブロモメチル−６−tert−ブチル−２，４−ジメチル−フェノールを使用し、実施例４０に関する記載の手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１０６】
［式中、
Ｘ−Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−、ＣＨ（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ２）−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨＲ３、−ＣＨＲ３−Ｓ−、又は−ＣＨＲ３−ＣＨＲ３’−であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、場合により低級アルコキシにより置換されている−（ＣＨ２）ｏ−フェニル、場合により低級アルコキシにより置換されている−（ＣＨ２）ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、場合により低級アルコキシにより置換されている−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−フェニル、ＣＦ３、シクロアルキル、ＮＯ２、アミノ、又はヒドロキシであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、場合によりヒドロキシにより置換されているフェニル、又はベンジルであり；
Ｒ３／Ｒ３’は、相互に独立して、水素、低級アルキル、又はベンジルであり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はベンゾ［１，３］ジオキソリルであり；
ｎは、１、２、３、又は４であり；
ｏは、０、１、２、３である］
で示される化合物及びそれらの薬学的に活性な塩［但し、以下の化合物を除く：
（４−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
（３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−エチル−フェニル−アミン
３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ｐ−トリル−アミノ］−フェノール
ベンジル−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン
２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−フェネチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３，６−トリメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（ビフェニル−２−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−［１−（２−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−フェニル−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−シクロプロピル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−［１−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−フェネチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Ｎ−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラジン
ベンジル−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
２−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−４−プロポキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ニトロ−４−プロポキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンジルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−４−エトキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール］。
【請求項２】
Ａｒが、フェニルである、式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
Ｘ−Ｙが、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−である、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
下記：
（４−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン、
（３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン、
（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン、
（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン、
（３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン、
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−アミン、又は
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミンから選択される、
請求項３記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
Ｘ−Ｙが、−Ｏ−ＣＨＲ３−である、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
下記：
２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−［１−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
３−｛４−［１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−プロパン−１−オン、
２−［４−（４−イソプロポキシ−フェノキシメチル）−フェノキシメチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（３−ベンジル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−［４−（３−フェニル−プロピル）−フェノキシメチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２，３−ジメチル−フェノール、又は
２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
から選択される、
請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
Ｘ−Ｙが、−ＮＨ−ＮＨ−である、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
下記：
Ｎ−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラジン、又は
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ’−（３，４−ジメチル−フェニル）−ヒドラジンから選択される、
請求項７記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項９】
Ｘ−Ｙが、−Ｓ−ＣＨＲ３−である、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１０】
化合物が、２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールである、請求項９記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、ベンゾフラニルである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１２】
Ｘ−Ｙが、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨＲ３−である、請求項１１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１３】
Ｘ−Ｙが、−Ｏ−ＣＨＲ３−である、請求項１１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１４】
化合物が、（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−アミンである、請求項１２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１５】
化合物が、２−（ベンゾフラン−６−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールである、請求項１３記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１６】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
ａ） 式（２）：
【化１０７】
で示されるエステルを、トリメチルアルミニウムを用いてエチレンジアミンからその場で調製された生成物と反応させて、式（Ｉａ）：
【化１０８】
［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｂ） 式（３）：
【化１０９】
で示されるニトリル誘導体を、チオアセトアミドの存在下でエチレンジアミンと反応させて、式（Ｉａ）：
【化１１０】
［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｃ） 式（７）：
【化１１１】
で示されるエステル誘導体を、トリメチルアルミニウムを用いてエチレンジアミンからその場で調製された生成物と反応させて、式（Ｉｂ）：
【化１１２】
［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｄ） 式（９）：
【化１１３】
で示されるエステル誘導体を、トリメチルアルミニウムを用いてエチレンジアミンからその場で調製された生成物と反応させて、式（Ｉｃ）：
【化１１４】
［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｅ） 式（１３）：
【化１１５】
で示されるエステル誘導体を、トリメチルアルミニウムを用いてエチレンジアミンからその場で調製された生成物と反応させて、式（Ｉｄ）：
【化１１６】
［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｆ） 式（１４）：
【化１１７】
で示される化合物を、式（１５）：
【化１１８】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｅ）：
【化１１９】
［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｇ） 式（１６）：
【化１２０】
で示される化合物を、式（１５）：
【化１２１】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｆ）：
【化１２２】
［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｈ） 式（１７）
【化１２３】
で示される化合物を、式（１８）：
【化１２４】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｇ）：
【化１２５】
［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物にすること、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項１７】
請求項１６記載の方法によるか又は同等な方法により製造される、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物及び下記化合物：
（４−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
（３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−エチル−フェニル−アミン
３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ｐ−トリル−アミノ］−フェノール
ベンジル−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン
２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−フェネチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３，６−トリメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（ビフェニル−２−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−［１−（２−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−フェニル−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−シクロプロピル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−［１−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−フェネチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Ｎ−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラジン
ベンジル−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
２−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−４−プロポキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ニトロ−４−プロポキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンジルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−４−エトキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
の一つ以上の化合物並びに薬学的に許容されうる賦形剤を含む、医薬。
【請求項１９】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経性疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、物質乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質代謝異常、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の処置のための、請求項１８記載の医薬。
【請求項２０】
うつ病、精神病、パーキンソン病、不安障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項１〜１５記載の化合物を１つ以上含む、請求項１９記載の医薬。
【請求項２１】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経性疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、物質乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質代謝異常、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の処置用の医薬の調製のための、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物及び下記化合物：
（４−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
（３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−エチル−フェニル−アミン
３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ｐ−トリル−アミノ］−フェノール
ベンジル−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン
２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−フェネチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３，６−トリメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（ビフェニル−２−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−［１−（２−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−フェニル−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−シクロプロピル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−［１−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−フェネチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Ｎ−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラジン
ベンジル−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
２−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−４−プロポキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ニトロ−４−プロポキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンジルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−４−エトキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールの使用。
【請求項２２】
本明細書に上記の発明。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１０６】
［式中、
Ｘ−Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−、ＣＨ（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ２）−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨＲ３、−ＣＨＲ３−Ｓ−、又は−ＣＨＲ３−ＣＨＲ３’−であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、場合により低級アルコキシにより置換されている−（ＣＨ２）ｏ−フェニル、場合により低級アルコキシにより置換されている−（ＣＨ２）ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、場合により低級アルコキシにより置換されている−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−フェニル、ＣＦ３、シクロアルキル、ＮＯ２、アミノ、又はヒドロキシであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、場合によりヒドロキシにより置換されているフェニル、又はベンジルであり；
Ｒ３／Ｒ３’は、相互に独立して、水素、低級アルキル、又はベンジルであり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はベンゾ［１，３］ジオキソリルであり；
ｎは、１、２、３、又は４であり；
ｏは、０、１、２、３である］
で示される化合物及びそれらの薬学的に活性な塩［但し、以下の化合物を除く：
（４−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
（３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−エチル−フェニル−アミン
３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ｐ−トリル−アミノ］−フェノール
ベンジル−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン
２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−フェネチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３，６−トリメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（ビフェニル−２−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−［１−（２−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−フェニル−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−シクロプロピル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−［１−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−フェネチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Ｎ−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラジン
ベンジル−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
２−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−４−プロポキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ニトロ−４−プロポキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンジルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−４−エトキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール］。
【請求項２】
Ａｒが、フェニルである、式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
Ｘ−Ｙが、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−である、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
下記：
（４−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン、
（３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン、
（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン、
（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン、
（３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン、
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−アミン、又は
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミンから選択される、
請求項３記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
Ｘ−Ｙが、−Ｏ−ＣＨＲ３−である、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
下記：
２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−［１−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
３−｛４−［１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−プロパン−１−オン、
２−［４−（４−イソプロポキシ−フェノキシメチル）−フェノキシメチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（３−ベンジル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−［４−（３−フェニル−プロピル）−フェノキシメチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２，３−ジメチル−フェノール、又は
２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
から選択される、
請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
Ｘ−Ｙが、−ＮＨ−ＮＨ−である、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
下記：
Ｎ−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラジン、又は
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ’−（３，４−ジメチル−フェニル）−ヒドラジンから選択される、
請求項７記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項９】
Ｘ−Ｙが、−Ｓ−ＣＨＲ３−である、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１０】
化合物が、２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールである、請求項９記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、ベンゾフラニルである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１２】
Ｘ−Ｙが、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨＲ３−である、請求項１１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１３】
Ｘ−Ｙが、−Ｏ−ＣＨＲ３−である、請求項１１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１４】
化合物が、（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−アミンである、請求項１２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１５】
化合物が、２−（ベンゾフラン−６−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールである、請求項１３記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１６】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
ａ） 式（２）：
【化１０７】
で示されるエステルを、トリメチルアルミニウムを用いてエチレンジアミンからその場で調製された生成物と反応させて、式（Ｉａ）：
【化１０８】
［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｂ） 式（３）：
【化１０９】
で示されるニトリル誘導体を、チオアセトアミドの存在下でエチレンジアミンと反応させて、式（Ｉａ）：
【化１１０】
［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｃ） 式（７）：
【化１１１】
で示されるエステル誘導体を、トリメチルアルミニウムを用いてエチレンジアミンからその場で調製された生成物と反応させて、式（Ｉｂ）：
【化１１２】
［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｄ） 式（９）：
【化１１３】
で示されるエステル誘導体を、トリメチルアルミニウムを用いてエチレンジアミンからその場で調製された生成物と反応させて、式（Ｉｃ）：
【化１１４】
［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｅ） 式（１３）：
【化１１５】
で示されるエステル誘導体を、トリメチルアルミニウムを用いてエチレンジアミンからその場で調製された生成物と反応させて、式（Ｉｄ）：
【化１１６】
［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｆ） 式（１４）：
【化１１７】
で示される化合物を、式（１５）：
【化１１８】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｅ）：
【化１１９】
［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｇ） 式（１６）：
【化１２０】
で示される化合物を、式（１５）：
【化１２１】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｆ）：
【化１２２】
［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物にするか、又は
ｈ） 式（１７）
【化１２３】
で示される化合物を、式（１８）：
【化１２４】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｇ）：
【化１２５】
［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物にすること、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項１７】
請求項１６記載の方法によるか又は同等な方法により製造される、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物及び下記化合物：
（４−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
（３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−エチル−フェニル−アミン
３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ｐ−トリル−アミノ］−フェノール
ベンジル−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン
２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−フェネチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３，６−トリメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（ビフェニル−２−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−［１−（２−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−フェニル−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−シクロプロピル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−［１−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−フェネチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Ｎ−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラジン
ベンジル−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
２−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−４−プロポキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ニトロ−４−プロポキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンジルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−４−エトキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
の一つ以上の化合物並びに薬学的に許容されうる賦形剤を含む、医薬。
【請求項１９】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経性疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、物質乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質代謝異常、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の処置のための、請求項１８記載の医薬。
【請求項２０】
うつ病、精神病、パーキンソン病、不安障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項１〜１５記載の化合物を１つ以上含む、請求項１９記載の医薬。
【請求項２１】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経性疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、物質乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質代謝異常、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の処置用の医薬の調製のための、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物及び下記化合物：
（４−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
（３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−エチル−フェニル−アミン
３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ｐ−トリル−アミノ］−フェノール
ベンジル−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン
２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−フェネチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３，６−トリメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（ビフェニル−２−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−［１−（２−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−フェニル−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−シクロプロピル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−［１−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−フェネチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Ｎ−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラジン
ベンジル−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
２−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−４−プロポキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ニトロ−４−プロポキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンジルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−４−エトキシ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールの使用。
【請求項２２】
本明細書に上記の発明。
【公表番号】特表２０１０−５３１８３７（Ｐ２０１０−５３１８３７Ａ）
【公表日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１３８８０（Ｐ２０１０−５１３８８０）
【出願日】平成２０年６月２４日（２００８．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５７９８９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００３８６８
【国際公開日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月２４日（２００８．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５７９８９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００３８６８
【国際公開日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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