心臓の不整脈を治療するための拡張可能な医療デバイス
拡張可能な医療デバイス（１０）は、第１の直径を有する円筒から第２の直径を有する円筒まで拡張可能な実質的に円筒状のデバイス（１２）を形成するために、結合されて１つになった複数の細長いストラット（１４）を有している。複数のストラットの少なくとも１つは、上記ストラットの厚さを少なくとも部分的に貫通して延びる少なくとも１つの開口部（２４、２６）を含む。有益な作用物質は、ストラット内の開口部に複数の層で充填されて、作用物質の所望の時間的放出特性が達成される。有益な作用物質は、心房細動を治療するために病変を形成するのに使用される化学的切除剤であることができる。ゼロ次、拍動性、増加、減少、正弦状、及び他の送出プロファイルを含む、様々な送出プロファイルを達成することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、組織支持医療デバイスに関し、より詳細には、器官を支持して開放性（patency）を維持するために、生きている動物又はヒトの体腔内に埋め込まれると共に、有益な作用物質を介入部位に送出することのできる、拡張可能で、取り外しできないデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
［関連技術の概要］
これまで、身体通路の開放性を維持するために、身体通路内に埋め込まれる、永久的又は生分解性のデバイスが開発されてきた。これらのデバイスは、通常、経皮的に導入され、所望の位置に位置決めされるまで経腔的に輸送される。次いで、これらのデバイスは、デバイス内側に位置決めされたマンドレル又はバルーンの拡張のように機械的に拡張し、あるいは体内での作動時に蓄積されたエネルギーを放出することによって自ら拡張する。ステントと呼ばれるこれらのデバイスは、管腔内で一度拡張すると、体組織内に封入され、永久に埋め込まれたまま残る。
【０００３】
既知のステントのデザインには、単繊維巻線ステント（米国特許第４，９６９，４５８号明細書）と、溶接された金属ケージ（米国特許第４，７３３，６６５号明細書及び米国特許第４，７７６，３３７号明細書）とが含まれ、最も有名なものには、周囲に軸方向のスロットが形成された薄肉金属円筒（米国特許第４，７３３，６６５号明細書、米国特許第４，７３９，７６２号明細書及び米国特許第４，７７６，３３７号明細書）がある。ステントに使用するための既知の構成材料には、ポリマー、有機織物、及び、ステンレス鋼、金、銀、タンタル、チタンや、ニチノールのような形状記憶合金のような生体適合性金属が含まれる。
【０００４】
米国特許第４，７３３，６６５号明細書、米国特許第４，７３９，７６２号明細書及び米国特許第４，７７６，３３７号明細書は、軸方向のスロットを有し、薄肉管状部材の形態の拡張可能で変形可能な管腔内血管グラフト（interluminal vascular graft）を開示しており、軸方向のスロットによって、薄肉管状部材を半径方向の外側に拡張させて身体通路に接触させるようになっている。挿入後、薄肉管状部材は、その弾性限界を超えて機械的に拡張し、その後、体内で永久的に固定される。米国特許第５，５４５，２１０号明細書は薄肉管状ステントを開示しており、その薄肉管状ステントは、先に説明したものと幾何学的に同様であるが、ニッケル−チタン形状記憶合金（「ニチノール」）で構築され、その弾性限界を超えることなく、体内に永久的に固定することができる。これらすべてのステントは、非常に重要なデザイン特性を共有している。すなわち、各デザインにおいて、ステント拡張中に永久変形する特徴部が角柱形状（prismatic）である、すなわちこれらの特徴部の断面積が一定のままか、又はその有効長さ全体に沿って徐々に変化する。これら角柱形状の構造は、永久変形を開始する前に大きい弾性変形量を提供するのに適していることが理想的であり、その結果として、ステントの拡張力、ステントのはね返り（recoil）、ストラット要素（strut element）の安定性、送出カテーテル上でのステントの固定、及びＸ線不透過性（radiopacity）を含む重要な特性において準最適な（sub-optimal）デバイス性能をもたらす。
【０００５】
参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許第６，２４１，７６２号明細書は、それ以前のステントの上述した性能不足を救済する非角柱形状のステントのデザインを開示している。さらに、この特許の好ましい実施形態は、大きな非変形ストラットとリンク要素とを有し、ストラット又はリンク要素又はデバイスの機械的特性を全体として損なうことなく穴を含むことのできるステントを提供している。さらに、これらの穴は、種々の有益な作用物質をデバイスの埋め込み部位に送出するための大きな保護されたリザーバとして役立つ場合がある。
【０００６】
ステントベースの有益な作用物質の局所送出によって対処することができる多くの問題の中で、最も重要なものの１つは、再狭窄である。再狭窄は、血管形成術及びステントの埋め込みのような血管介入後に発生することのある主要な合併症である。簡単に定義すれば、再狭窄とは、細胞外マトリクスの堆積及び血管平滑筋細胞の増殖によって血管内腔の直径を縮小させて、最終的に、管腔の最狭窄化(renarrowing)、又は、さらに再閉塞をまねくことのある、創傷治癒プロセスである。改善された外科的技術、デバイス及び医薬品製剤の導入にもかかわらず、依然として、血管形成術後６〜１２か月以内に全体的な再狭窄が起こる確率は２５％〜５０％の範囲にあると報告されている。この問題に対処するために、追加的な血管再生術がしばしば必要となり、その結果、患者にとっての外傷及び危険が増大する。
【０００７】
再狭窄の問題に対処するために開発が進められている技術のいくつかには、傷害部位への放射線照射や、外傷を負った血管壁に様々な有益な作用物質又は医薬品製剤を送出するための従来のステントの使用が含まれる。後者の場合、従来のステントは、しばしば有益な作用物質（たいていは薬物含浸ポリマー）で表面コーティングされ、血管形成部位に埋め込まれている。あるいは、外部の薬物含浸ポリマーの被覆を、ステントを覆うように取り付け、血管内で共に配置させている。
【０００８】
放射線治療による短期的な成果が、最初は有望であるように見えたが、長期の有益な成果は、以前に埋め込まれたステント内で起こる再狭窄、いわゆる、「ステント内」再狭窄の低減に限定されていた。放射線治療は、新規の病変（de novo lesions）内の再狭窄を防止するのに有効ではなかった。ステントストラットにまたがるポリマー被覆もまた、分岐動脈への流れを閉塞させる危険、動脈壁に対するステントストラットの不完全な並置（apposition）、及び他の問題のために、ヒトの臨床試験において問題があることがわかっていた。許容できないほどに高いレベルのＭＡＣＥ（死、心臓発作、又は、血管形成術又は冠状動脈バイパス手術の繰り返しの必要性を含む主要心事故（Major Adverse Cardiac Events））によって、被覆で覆われたステントについての臨床試験が早期に打ち切られていた。
【０００９】
対照的に、種々の有益な作用物質の表面コーティングを有する従来のステントは、早期に有望な結果を示していた。例えば、米国特許第５，７１６，９８１号明細書は、ポリマー担体及びパクリタキセル（癌性腫瘍の治療に一般的に用いられる公知の化合物）を含む組成物で表面コーティングされたステントを開示している。当該特許は、噴霧及び浸漬のようなステント表面のコーティング方法と、コーティング自体の所望の特徴とを詳細に説明している。当該特許は、「ステントを滑らか且つ均一にコーティングし、」「抗血管新生因子の均一且つ予測可能な長期放出を提供する」はずである。しかし、表面コーティングは、有益な作用物質の放出特性(release kinetics)を実際にはほとんど制御することができない。これらのコーティングは、必然的に非常に薄く、通常は５〜８ミクロンの深さである。これと比較して、そのステントの表面積は非常に大きいため、有益な作用物質の総容量は、周囲組織に放出するために非常に短い拡散経路を有している。
【００１０】
表面コーティングの厚さを増加させることには、薬剤放出を制御する能力及び薬剤充填量を増加させる能力を含む薬剤の放出特性を改善するという有益な効果がある。しかし、コーティングの厚さを増加させることにより、ステント壁の厚さ全体が増加する。これは、埋め込み中の血管壁への外傷の増大、埋め込み後の内腔の流れ断面積の減少、及び拡張及び埋め込み中にコーティングが機械的故障又は損傷の影響をさらに受けやすくなることを含む複数の理由から望ましくない。コーティングの厚さは、有益な作用物質の放出特性に影響を及ぼす幾つかの要因のうちの１つであるため、厚さを制限することにより、達成することのできる放出速度や持続時間等の範囲が制限される。
【００１１】
放出プロファイルが準最適であることに加えて、表面コーティングされたステントにはさらなる問題がある。デバイスのコーティングに用いられることが多い固定されたマトリクスポリマー担体は通常、コーティング中に有益な作用物質の約３０％を永久に保持する。これらの有益な作用物質は細胞毒性が非常に高いことが多いため、慢性炎症、遅発性血栓症、及び血管壁の治癒の遅れ又は不完全性のような亜急性の又は慢性の問題が生じ得る。さらに、ポリマー担体自体は、血管壁の組織に対して高炎症性であることが多い。一方、ステント表面上で生分解性ポリマー担体を使用すると、ポリマー担体が分解した後にステントと血管壁の組織との間に「事実上の空間」すなわち空隙が生じる可能性があり、この空隙は、ステントと隣接組織との間で差動運動(differential motion)させる。その結果生じる問題としては、微小剥離(micro-abrasion)及び炎症、ステントのずれ(stent drift)、及び血管壁の再内皮化の不全が挙げられる。
【００１２】
別の重大な問題は、ステントを拡張すると、その上のポリマーコーティングに応力が加わることにより、コーティングが塑性変形し、さらには断裂する可能性があり、したがってこれが薬剤の放出特性に影響を及ぼすか又は他の有害な影響を及ぼす可能性があることである。さらに、アテローム硬化症の血管においてこのようなコーティングされたステントを拡張すると、ポリマーコーティングに円周方向の剪断力が加わり、それによりコーティングがその下のステント表面から分離される可能性がある。このような分離も同様に、コーティング断片の塞栓形成を含む有害な影響を及ぼして、血管を閉塞させる可能性がある。
【発明の開示】
【００１３】
［発明の概要］
従来技術の欠点に鑑みて、切除剤（ablative agent）を含む有益な作用物質を血管内の部位に送出できるステントを提供することが有利であろう。
【００１４】
本発明の一態様によれば、心臓不整脈を処置する医療デバイスは、生体再吸収性の埋め込み可能デバイスと、該埋め込み可能デバイス内の複数の開口部と、該開口部内に設けられた化学的切除剤とを備え、前記開口部は、該開口部内に作用物質を永久的に捕捉することなく、円筒形状の拡張可能な前記埋め込み可能デバイスの周囲の組織に対して前記化学的切除剤を送出するように構成されている。
【００１５】
本発明のさらなる態様によれば、心房細動を治療する方法は、生分解性マトリクス内に化学的切除剤を有するステントを設けることと、切除が望まれる患者の血管内における切除位置を決定することと、該切除位置に生体再吸収性のステントを埋め込むことと、化学的切除剤を血管内腔内に実質的に送出することなく、化学的切除剤を血管の壁に送出することと、組織の部分を絶縁する血管壁内に病変を作り出すこととを含んでいる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、ここで、添付図面に示す好ましい実施形態を参照して、より詳細に述べられるであろう。添付図面において、同様の要素には、同様の参照符号が付されている。
【００１７】
［好ましい実施形態の詳細な説明］
図１及び図２を参照すると、本発明の好ましい一実施形態による組織支持デバイスは、参照符号１０によって示されている。組織支持デバイス１０は、Ｓ状の架橋要素１４によって接続された複数の円筒管１２を含んでいる。架橋要素１４によって、組織支持デバイスは、血管系の蛇行した経路を通過して配置部位に至るときに、軸方向に曲がることを可能にし、組織支持デバイスは、支持される血管壁の湾曲に一致するのに必要があるときに、曲がることを可能にする。円筒管１２のそれぞれは、円筒管の端部表面から、対向する端部表面に向けて延びる複数の軸方向のスロット１６を有している。
【００１８】
スロット１６間には、軸方向のストラット１８及びリンク２２の網状体が形成されている。ストラット１８及びリンク２２には、有益な作用物質を受け取ると共に送出する開口部が設けられている。図９〜図１７に関して以下に述べるように、有益な作用物質は、作用物質の時間的放出特性を制御する層内又は他の構成内の開口部内に充填される。
【００１９】
それぞれの個々のストラット１８は、好ましくは、応力／歪集中機能（stress/strain concentration features）としての役割を果たす、各端部に１つずつある一対の幅狭のセクション２０により、構造部の残りに連結されている。ストラットの幅狭のセクション２０は、円筒構造のヒンジとして機能する。応力／歪集中機能は、全体が延性の材料の塑性変形範囲内で動作するように設計されるため、延性ヒンジ２０と呼ばれる。延性ヒンジ２０は、参照により本明細書に援用される米国特許第６，２４１，７６２明細書号にさらに詳細に記載されている。
【００２０】
図面及び説明を参照すると、どの構成要件の幅も、円筒管の円周方向の寸法として定義されている。どの構成要件の長さも、円筒管の軸方向の寸法として定義されている。どの構成要件の厚さも、円筒管の肉厚として定義されている。
【００２１】
延性ヒンジ２０の存在によって、組織支持デバイス内の残りの構成要件の全ては、幅を増加することが可能になり、または、それぞれの矩形の慣性モーメントの円周方向を向く成分が増加し、したがって、これらの構成要件の強度及び剛性（rigidity）を著しく増加することが可能になる。最終的に、弾性変形、次に、塑性変形が始まり、組織支持デバイスの他の構造要素が大きな弾性変形を受ける前に、延性ヒンジ２０内で伝播することになる。組織支持デバイス１０を拡張するのに必要とされる力は、全体として、組織支持デバイスの構造ではなく、延性ヒンジ２０の幾何学形状の関数となり、ヒンジ幾何学形状を実際上任意の材料壁厚さについて変えることによって、任意に小さな拡張力を特定することができる。ストラット１８及びリンク２２の幅及び厚さを増加させる能力は、有益な作用物質を受け取る開口部にさらなる面積及び深さを提供する。
【００２２】
図１及び図２の好適な実施形態では、延性ヒンジ２０間の個々のストラット１８の幅を、所定の直径及びその直径の周りに配置された所定数のストラットに対して幾何学形状的に可能な最大の幅に増大することが望ましい。ストラットの幅に関する幾何学形状的な制限だけがスロット１６の実質的な幅を最小にし、レーザ加工の場合では０．０５０８ｍｍ（約０．００２インチ）である。ストラット１８の横方向の剛性（stiffness）はストラットの幅の３乗で増加するため、ストラットの幅の比較的わずかな増加によりストラットの剛性が著しく増加する。最終的に、延性ヒンジ２０の挿入及びストラット幅の増加により、ストラット１８はもはや可撓性板バネとしては働かず、延性ヒンジ間の本質的な剛性梁（rigid beams）として働く。円筒形状の組織支持デバイス１０の半径方向の拡張又は圧縮は全て、延性ヒンジ２０の機械的歪により順応され、全体的に非常にわずかな半径方向の拡張又は圧縮時にヒンジの降伏（yield）が始まる。
【００２３】
図１及び図２に示される延性ヒンジ２０は、応力／歪集中装置（stress/strain concentrator）として機能する例示的な好ましい構造部である。本発明における延性ヒンジとして、米国特許第６，２４１，７６２号明細書に示され記載されているような多くの他の応力／歪集中装置の構成を用いてもよい。応力／歪集中機能、すなわち、延性ヒンジ２０の幾何学形状的詳細は、厳密な機械的拡張特性を特定用途に必要とされる特性に合わせるように大幅に変えることができる。
【００２４】
延性ヒンジを含む組織支持デバイスの構成は図１に示されているが、有益な作用物質は、参照により本明細書に援用される、２００１年８月２０日に出願された米国仮特許出願第６０／３１４，３６０号及び２００１年９月７日に出願された米国特許出願第０９／９４８，９８７号に示されるデザインを含む種々のデザインを有するステントの開口部内に含まれてもよいことが理解されるべきである。有益な作用物質の開口部を組み込む本発明は、他の既知のステントデザインと共に使用してもよい。
【００２５】
図１〜図４に示されるように、少なくとも１つ以上の、好ましくは一連の開口部２４は、ストラット１８の中立軸に沿って間隔を空けて、レーザ穴あけ又は当業者に既知の任意の他の手段によって形成されている。同様に、少なくとも１つの、好ましくは一連の開口部２６は、リンク２２の選択された位置に形成されている。ストラット１８及びリンク２２の双方に開口部２４及び２６を用いることが好ましいが、当業者には、開口部をストラット及びリンクの一方のみに形成できることが明らかである。開口部はまた、架橋要素１４内に形成してもよい。図１及び図２の実施形態では、開口部２４、２６は、実際円形であり、組織支持デバイス１０の幅を貫通して延びる円筒穴を形成している。しかし、当然ながら、任意の幾何学形状又は構成の開口部が、本発明の範囲から逸脱することなく使用され得ることが、当業者に明らかである。さらに、組織支持デバイスの厚さより浅い深さを有する開口部を使用してもよい。
【００２６】
曲げの際のストラット１８の挙動は、Ｉ型梁（I-beam）又はトラス（truss）の挙動と類似している。図２に示されるストラット１８の外縁要素３２は、Ｉ型梁フランジに対応し、引張応力及び圧縮応力に耐えるが、ストラット１８の内側要素３４は、Ｉ型梁のウェブに対応し、せん断に耐え、表面の座屈及びしわ寄りを防止するのに役立つ。曲げ荷重の大部分は、ストラット１８の外縁要素３２によって耐えられるため、できる限り多くの材料の集中を中立軸から遠くに離す結果、ストラットの撓みに抵抗する最も効果的なセクションとなる。この結果、ストラットの強度及び剛性（rigidity）に悪影響を与えることなく開口部２４、２６を形成するように、ストラットの軸に沿って材料を適正に除去することができる。したがって、ストラット１８及びリンク２２は、ステント拡張中に本質的に剛性（rigid）を保って形成されるため、開口部２４、２６も変形しない。
【００２７】
ストラット１８の開口部２４、２６は、内皮細胞の再生を促すことによって、介入部位の治癒を促進することができる。ストラット１８に開口部２４、２６を設けることによって、上述したように、ストラットの断面が、ストラットの強度及び完全性を低下せずに有効に小さくなる。この結果、内皮細胞の再生が起こらねばならない距離全体は、約０．０６３５〜０．０８８９ｍｍ（約０．００２５〜０．００３５インチ）に減少し、これは、従来のステントの厚さの約半分である。拡張可能な医療デバイスの挿入の際、内皮層からの細胞が開口部２４、２６によって血管の内壁から擦り取られてもよく、埋め込み後は内部に残ったままでよいことがさらに考えられる。したがって、このような内皮細胞があることが血管壁の治療基盤となる。
【００２８】
開口部２４、２６は、作用物質、最も好ましくは、組織支持デバイス１０が支持する血管壁に送出される有益な作用物質で充填される。
【００２９】
本明細書で使用される用語「作用物質」及び「有益な作用物質」は、最大限に広く解釈することを意図しており、バリア層又は担体層のような不活性作用物質はもちろんのこと、任意の治療薬又は薬剤を含むように用いられる。用語「薬剤」及び「治療薬」は、生物の身体管路に送出されて、所望の、通常は有益な効果をもたらす任意の治療活性物質を指すように交換可能に用いられる。本発明は、特に、例えばパクリタキセル及びラパマイシンのような抗増殖薬（抗再狭窄薬）、及びヘパリンのような抗トロンビン薬の送出に特に適している。
【００３０】
本発明で使用される有益な作用物質は、限定はしないが、抗増殖薬、抗トロンビン薬、抗血小板薬、抗脂質薬、抗炎症薬、及び抗血管形成薬、ビタミン、ＡＣＥ阻害剤、血管作用物質、抗有糸分裂薬、メタロプロテイナーゼ阻害剤、ＮＯドナー、エストラジオール、抗硬化症薬によって、単独で又は組み合わせて実証された全ての種類の作用を含む薬剤と一般に呼ばれる従来の小分子量治療薬を含む。有益な作用物質はまた、いくつかの例を挙げると、限定はしないが、ペプチド、脂質、蛋白質薬剤、酵素、オリゴヌクレオチド、リボザイム、遺伝物質、プリオン、ウィルス、細菌、及び内皮細胞のような真核細胞、単核細胞／大食細胞又は血管平滑筋細胞を含む生物学的作用物質と呼ぶことのある、標的組織に薬剤に似た作用を及ぼす大分子量物質を含む。他の有益な作用物質は、限定はしないが、微粒子、マイクロバブル、リポソーム、放射性同位元素のような物理的作用物質、あるいは、光又は超音波エネルギーのような他の形態のエネルギーによって、又は、全身に投与することのできる他の循環分子によって活性化される作用物質であってもよい。
【００３１】
図１及び図２に示される本発明の実施形態は、有限要素解析法及び他の技術を用いて、ストラット及びリンクの開口部内での有益な作用物質の配置を最適にするために、さらに改善することができる。基本的に、開口部２４、２６の形状及び位置は、空隙容積を最大限にし、一方で延性ヒンジ２０に対するストラット１８の強度及び剛性（rigidity）を比較的高く維持するために変更することができる。
【００３２】
図３は、本発明のさらなる好適な実施形態を示しており、同様の構成部品を示すのに同様の参照符号が用いられている。組織支持デバイス１００は、Ｓ状の架橋要素１４によって接続された複数の円筒管１２を含んでいる。円筒管１２のそれぞれは、円筒管の端部表面から対向する端部表面に向けて延びる複数の軸方向のスロット１６を有している。スロット１６間には、軸方向のストラット１８とリンク２２との網状体が形成されている。個々のストラット１８はそれぞれ、各端部に１つずつある一対の延性ヒンジ２０により構造部の残りに連結され、この一対の延性ヒンジ２０は応力／歪集中機能として働く。延性ヒンジ２０のそれぞれは、弧状面２８と凹状切欠面２９との間に形成されている。
【００３３】
ストラット１８の中立軸に沿って間隔を置いて、少なくとも１つ以上の、好ましくは一連の開口部２４’が、レーザ穴あけ、又は当業者に既知の任意の他の手段によって形成されている。同様に、少なくとも１つの、好ましくは一連の開口部２６’が、リンク２２の選択された位置に形成されている。ストラット１８及びリンク２２の双方に開口部２４’、２６’を用いることが好ましいが、当業者には、開口部をストラット及びリンクの一方のみに形成できることが明らかである。図示された実施形態では、ストラット１８の開口部２４’はほぼ矩形であるが、リンク２２の開口部２６’は多角形である。しかしながら、本発明の範囲から逸脱せずに、任意の幾何学形状又は構成の開口部を用いることができること、及び、開口部２４、２４’の形状を開口部２６、２６’の形状と同じ又は異なるものにできることは当業者に明らかである。上記に詳述したように、組織支持デバイス１００が配置された血管に送出するために、開口部２４’、２６’に、作用物質、最も好ましくは有益な作用物質を充填してもよい。開口部２４’、２６’は貫通開口部であることが好ましいが、ストラット又はリンクの厚みを通って部分的にのみ延びる窪みであってもよい。
【００３４】
上述した比較的大きな保護された開口部２４、２４'、２６、２６'は、本発明の拡張可能な医療デバイスを、例えば、蛋白質薬剤、酵素、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、遺伝子／ベクター構造体、及び（限定はしないが、患者自身の内皮細胞を含む）細胞のような、より深遠な高分子、又は遺伝的作用物質、又は細胞性作用物質を有する作用物質を送出するのに特に適するようにさせる。これらのタイプの作用物質の多くは、生分解性か、又は、脆く、保存期間が非常に短いか、又は、全く保存ができず、使用時に調製しなければならず、他の理由により、製造中にステントのような送出デバイス内に予め充填することができない。本発明の拡張可能な医療デバイス内の大きな貫通開口部は、使用時か、又は、使用前に、こうした作用物質の充填を容易にすると共に、送出中及び埋め込み中に、作用物質が剥離すること及び押し出されることから防護するために、保護されたエリア又はレセプターを形成する。
【００３５】
貫通開口部を用いて送出することのできる有益な作用物質の容量は、同じステント／血管壁のカバー率を有するステントを覆う５ミクロンのコーティングの容量の約３〜１０倍である。はるかに大きいこの有益な作用物質の容量により、幾つかの利点が得られる。より大きい容量を用いて、それぞれが個別の放出プロファイルを有する複数の薬剤の組み合わせを送出し、効果を向上させることができる。また、より大きい容量を用いて、あまり強力でない薬剤をより大量に供給すると共に、内皮層の治癒の遅れのように、より効力のある薬剤による望ましくない副作用のない臨床効果を得ることができる。
【００３６】
貫通開口部はまた、血管壁面に接触する化合物を保持する有益な作用物質の表面積を減少させる。有益な作用物質の開口部を有する典型的なデバイスの場合、この接触は、表面コーティングされたステントと比較すると、約６：１〜８：１の範囲の倍率で減少する。これは、ポリマー担体及び炎症を引き起こす可能性のある他の作用物質と血管壁組織との接触を劇的に減らすと同時に、送出された有益な作用物質の量を増加させ、放出特性の制御を改善する。
【００３７】
図４は、複数の開口部２４’を有する一対の延性ヒンジ２０間に位置する、組織支持デバイス１００のストラット１８のうちの１つの拡大図を示している。図５は、図４に示される開口部２４’のうちの１つの断面図を示している。図６は、有益な作用物質３６がストラット１８の開口部２４’内に充填されている場合の同じ断面図を示している。任意に、開口部２４’及び／又は開口部２６’を有益な作用物質３６で充填した後、図７に概略的に示されるように、有益な作用物質３６と同じであっても又は異なっていてもよい有益な作用物質３８の薄層でステントの外表面全体をコーティングすることができる。さらになお、本発明の別の変形形態では、図８に示されるように、ステントの外表面を第１の有益な作用物質３８でコーティングしながら、ステントの内表面を異なる有益な作用物質３９でコーティングする。ステントの内表面は、ステントのうち少なくとも、拡張後に血管の内腔を形成する表面によって画定される。ステントの外表面は、ステントのうち少なくとも、拡張後に血管の内壁と接触すると共に直接支持する表面によって画定される。内表面上にコーティングされた有益な作用物質３９は、有益な作用物質３６が、血管内腔内に流れることと、血流内に押し流されることとを防止するバリア層であってもよい。
【００３８】
図９は開口部２４の断面図を示しており、１つ又は複数の有益な作用物質が、離散的な層５０の開口部２４に充填されている。このような層を形成する一つの方法は、有益な作用物質、ポリマー担体、及び溶媒を含む溶液を、開口部内に送出し、溶媒を蒸発させて、担体内に有益な作用物質の薄い固体層を形成することである。有益な作用物質を送出する他の方法を使用して、層を形成することもできる。層を形成する別の方法によれば、作用物質が構造的に担体を必要とすることなく存続可能である場合、有益な作用物質を開口部内のみに充填してもよい。その後、各開口部が、部分的に又は全体的に充填されるまで、プロセスを繰り返すことができる。
【００３９】
典型的な一つの実施形態では、開口部２４の全深は、約１２５〜約１４０ミクロンであり、典型的な層厚は、約２〜約５０ミクロン、好ましくは約１２ミクロンである。従って、典型的な各層はそれぞれ、表面コーティングされたステントに塗布される典型的なコーティングの約２倍の厚さである。１つの典型的な開口部には、このような層が少なくとも２層、好ましくは約１０〜１２層あり、有益な作用物質の総厚は、典型的な表面コーティングの約２５〜２８倍である。本発明の好ましい一つの実施形態によれば、開口部は、少なくとも３．２×１０−３ｍｍ２（５×１０−６平方インチ）、好ましくは少なくとも４．５×１０−３ｍｍ２（７×１０−６平方インチ）の面積を有する。
【００４０】
各層は個別に形成されるため、個々の化学組成物及び薬物動態学的(pharmacokinetic)特性を各層に与えることができる。このような層の多くの有用な構成を形成することができ、その幾つかは以下で説明される。各層は、１つ又は複数の作用物質を層ごとに同じか又は異なる比率で含んでもよい。層は、密であってもよく、多孔性であってもよく、あるいは他の薬剤又は賦形剤で充填されていてもよい。
【００４１】
図９は、ともに有益な作用物質の一様で均質な分布を形成する同じ層５０を含む最も単純な層の配置を示している。担体ポリマーが生分解性材料から構成されていれば、担体を含む有益な作用物質の侵食が、開口部の両面で同時に起こり、有益な作用物質は、担体の侵食速度に相当するほぼ直線的な速度で徐々に放出されるであろう。この直線的な又は一定の放出速度は、ゼロ次送出プロファイルと呼ばれる。貫通開口部と組み合わせて生分解性担体を使用することは、ステントの半径方向の最も外側の表面と血管壁の組織との間に実際上の空間又は空隙を形成することなく、所望の時間内で、有益な作用物質の１００％の放出を保証するのに、特に有用である。貫通開口部内の生分解性材料が除去されると、開口部は、ストラットで覆われた血管壁と血流との間の連通を提供する場合がある。こうした連通は、血管治癒を加速し、細胞、及び血管壁と接触したステントをより完全に固定する細胞外成分の内部成長を可能にする。あるいは、一部の貫通開口部を有益な作用物質で充填し、他の貫通開口部を未充填のままにしてもよい。充填された開口部が有益な作用物質を吐出する一方で、未充填の穴は、ステントを所定場所に固定するために、細胞及び細胞外成分の内部成長のための直接の巣状部（nidus）を提供することができる。
【００４２】
表面コーティングされたステントの上方の貫通開口部を用いた完全侵食の利点は、ステントに基づく治療にとって新しい可能性を切り開く。持続性と発作性の両方の心房細動、持続性心室頻脈、再入性（reentrant）及び異所性を含む上室性頻脈、及び洞頻脈のような心臓不整脈の治療において、開発中のいくつかの技術は、種々のエネルギー源、例えば、無線周波数アブレーションと一般に呼ばれるように、マイクロ波を使用して肺静脈又は他の重要な位置内の組織を剥離して、望ましくない電気信号の伝播に対するバリアを瘢痕組織の形態で形成しようと試みる。焦点心房細動アブレーション技術は、無線周波数カテーテルを使用して、肺静脈内に円形瘢痕を形成することによって、肺静脈病巣を左心房の残りから絶縁する。これらの技術は、正確に制御するのが難しいことがわかっている。
【００４３】
貫通開口部、生分解性担体、及び本明細書で述べる関連技術を使用したステントベースの治療は、心房細動の治療のために、特定のエリアに対して、化学的切除剤を特定の正確なパターンで送出するのに使用することができ、一方、本質的に細胞毒性のある切除剤が血管壁の組織と接触して永久的に捕捉されることが全くないことが保証される。心臓の不整脈の治療用のステントのデザインは、所望の円形病変を形成するのに十分であり得る１０ｍｍ以下のような比較的短い長さを有することができる。さらに、化学的切除剤は、ステントが長くても短くても、ステントの短いセグメント上のみに設けることができる。安定性の改善のために、より長いステントを使用することができる。ステントの全長より短いセグメントが作用物質を含むとき、実施中に、ステントの作用物質保持部分の境界を明確に示すために、カテーテルの上又は中にマーカーバンドを設けることができる。マーカーバンドは、送出される作用物質の正確な位置を施術者に識別させることができる。
【００４４】
化学的切除剤は、肺静脈を通る電気インパルスの伝播を妨げる無反応性瘢痕（refractory scar）又はバリアを形成することができるものである。化学的切除剤には、化学療法薬、硬化薬、及び、制御された瘢痕又は組織損傷を形成するために剥離するか、又はその他の方法で組織に損傷を与える作用物質として使用される作用物質が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
化学的切除剤の例には、フェノール、（ｏ−、ｍ−又はｐ−）クレゾール、レソルシノール、アルキルレソルシノール（例えば、ヘキシルレソルシノール）、ピロガロールのようなフェノール化合物と、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプリン酸、カプリル酸、乳酸、グリコール（ヒドロキシ酢酸）酸、ハロアルキル酸（例えば、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸）、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、グルタル酸、安息香酸、ハロ安息香酸（例えば、クロロ安息香酸）、ニトロ安息香酸（例えば、ピクリン酸）のような有機酸化合物と、サリチル酸、没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びこれらの酸エステル誘導体のようなヒドロキシ安息香酸及びこれらの誘導体と、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒドのようなアルデヒド化合物と、ヒドロキシ尿素と、ストレプトマイシンのようなアミノサッカライドと、ゲンタマイシンのようなグアニジノサッカライドと、サポリンのようなリボソーム不活性化タンパク質と、脱水剤と、例えば、１０／２／２／２の比でのホルマリン／ヨウ素／クロロヘキシジン／硝酸銀の混合物のような硬化剤とが含まれるが、これらに限定されない。化学的切除剤として使用することのできる他の作用物質は、酵素分解（ペプシン、トリプシン及び他のプロテアーゼ）又は酸化分解（過酸化物）による瘢痕を形成するものである。
【００４６】
化学的切除剤を含むステントは、マッピング法によって特別に決定された位置に、円周リングの形状で病変を形成するのに使用することができる。化学的切除剤は、組織を除去するか、又は、その他の方法で組織に損傷を与えて、病変を形成することができる。
【００４７】
ステント自体がまた、電気信号の伝播を妨げる瘢痕組織又は無反応性組織を形成することができる。例えば、いくつかのステント材料は、肺静脈内からの送信インパルスを阻止することができる再狭窄、ある種の瘢痕を生じさせることができる。他の生体再吸収性ステントは、分解するときに、カルシウム及び／又は他の材料の沈積物に似た瘢痕を形成することができる。ステントが再吸収された後に残るこの沈積物は、電気信号の伝播を妨げることができる。
【００４８】
肺静脈のようなエリアの治療において、完全に生体再吸収性のステントを、構造的なステントを形成する第１生体再吸収性材料と、化学的切除剤を開口部内に含むマトリクスを形成する別の生体再吸収性材料と共に使用することができる。完全に生体再吸収性のステントを使用することによって、肺静脈又は他の血管内に金属又は他の材料が長期に存在することに関する、考えられる任意の問題に対処する。抗不整脈ステントの生体再吸収性構造は、生体再吸収性金属合金又は生体再吸収性ポリマーで形成することができる。ステントにとって有用な生体再吸収性金属合金には、亜鉛−チタン合金と、リチウム−マグネシウム合金、ナトリウム−マグネシウム合金、及び希土類金属を含有するマグネシウム合金のようなマグネシウム合金とが含まれる。生体再吸収性金属合金のいくつかの例は、参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許第６，２８７，３３２号明細書に記載されている。生体再吸収性金属合金ステントは、レーザ切断によって、本明細書に示された構成で形成することができる。これらの合金からステントを切断するときに、切断中に合金の酸化を最小にするため、不活性雰囲気が所望される場合があり、その場合、ヘリウムガス流又は他の不活性雰囲気を、切断中に適用することができる。マグネシウム合金は航空産業で使用され、航空産業用に使用される処理システムを、ステントの形成にも使用することができる。
【００４９】
生体再吸収性金属合金は、ステントについて要求される必要な構造上の強度を提供するが、生体再吸収性金属合金内に薬剤を組み込むことが難しく、たとえ組み込むことができたとしても、薬剤を放出させることが難しい。さらに重要なことには、生体再吸収性金属合金表面上での薬剤コーティングの使用は、ステントの生分解性に障害となる可能性がある。したがって、化学的切除剤を含む生体再吸収性マトリクスを充填した生体再吸収性ステント内の開口部の組み合わせは、電気的に無反応な瘢痕を形成し、その後、血管から消失することのできるステントを提供する。
【００５０】
生体再吸収性抗不整脈ステントは、ステントのストラット用の第１生体再吸収性ポリマーを選択するとともに、ステント内に有益な作用物質マトリクスを含む開口部を設けることによって、生体再吸収性ステントをコーティングする問題に対する解決策を提供する。開口部内のポリマー又は他のマトリクス材料は、ステントの構造上の特性を全く必要とせず、また、コーティングを必要とする柔軟性又は接着性もほとんど必要としない。従って、マトリクス材料の選択は、所望の放出プロファイルで薬剤を放出する当該材料の能力に基づいて行ってもよい。コーティング、含浸、又は他の方法を用いては容易に達成することができない、１つ又は複数の薬剤の指向性送出（directional delivery）もまた、リザーバを用いて達成することができる。
【００５１】
組織指示デバイス１０の構造的ストラットに使用することのできる生体再吸収性ポリマーの例には、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ＰＬＡとＰＧＡとのコポリマー、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許第４，８８９，１１９号明細書は、本発明で有用な生体再吸収性ポリマーのいくつかを記載している。
【００５２】
リザーバ内のポリマー／薬剤マトリクスに使用することのできる生体再吸収性ポリマーの例には、ポリ乳酸（ＰＬＡ）と、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）と、ＰＬＡ及びＰＧＡのコポリマーと、乳酸・グルコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）と、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）と、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド（ＰＤＬＡ）と、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）と、ポリエチレングリコール及び酸化ポリエチレン、ポリ（ブロック−酸化エチレン−ブロック−酸化プロピレン−ブロック−酸化エチレン）と、ポリビニルピロリドンと、ポリオルトエステルと、ポリヒアルロン酸、ポリ（グルコース）、ポリアルギニン酸、キチン、キトサン、キトサン誘導体、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及び、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルのようなシクロデキストリン及び置換シクロデキストリンのようなポリサッカライド及びポリサッカライド誘導体と、ポリリシン、ポリグルタミン酸、アルブミンのようなポリペプチド及びタンパク質と、これらの組み合わせとが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、リザーバ内のポリマーは、ステント自体の分解と実質的に同時に又はステント自体の分解前に、マトリクスを分解させる速度で分解される。
【００５３】
生体再吸収性ポリマーステントは、成形、押し出し加工、他の熱成形法、レーザ切断、マイクロ放電加工を含む半導体作製法、又は、これらのプロセスの組み合わせを含む既知の方法によって形成することができる。これらの方法は、参照によりその全体が本明細書に援用される２００４年４月８日に出願された米国特許出願第１０／８２２，０６３号にさらに記載されている。本明細書に示されるステントは、作ることのできるステント構造のタイプの１つの例に過ぎない。織ったステント、コイル状ステント、蛇状パターンステント、ダイヤモンドパターンステント、山形紋状（chevron）ステント又は他のパターン、あるいは、爪車状（racheting）ステント又は施錠（locking）ステントを含む、多くの他のステントの構成を使用することもできる。
【００５４】
抗不整脈ステントは、効力のある化学的切除剤の短期送出を提供する。化学的切除剤は、３０日未満のような短期間にわたって送出される一方、ステントは、６ヶ月、３ヶ月、又はそれより短期間のような短期間で生体再吸収可能であることができる。
【００５５】
一方、特定の治療の目標が、長期的効果を提供することである場合、開口部内に位置する有益な作用物質は、表面コーティングされたデバイスと比べて同様に著しく大きな利点を提供する。この場合、有益な作用物質及び非生分解性担体を含む組成物は、好ましくは、以下で述べる拡散バリア層と組み合わされて、貫通開口部内に充填されるであろう。心臓の不整脈の例を続けると、肺静脈口又は他のいくつかの重要な位置の近くに長期的抗不整脈薬剤を導入することが望ましいであろう。
【００５６】
この代替的な抗不整脈ステントにおいて、抗不整脈薬剤は、不規則な電気インパルスが伝播する肺静脈又は他の位置に、直接、長期にわたって送出される。一般に、「抗不整脈」（抗不規則性心調律）薬剤は、薬剤がどのように働くかによって「クラス」にグループ分けされる。クラスＩは、心筋内の電気伝導速度を低減させるナトリウムチャンネル遮断薬である。クラスＩＩは、心臓を通る伝導を減速させ、ＡＶ結節を不規則なインパルスに対して敏感でなくするベータアドレナリン遮断薬又はベータ遮断薬である。クラスＩＩＩは、心臓内の神経インパルスを減速させるカリウムチャンネル遮断薬である。クラスＩＶは、心臓のような平滑筋細胞内へのカルシウムイオンの流れを妨げるか、又は減速させるカルシウムチャンネル遮断薬である。これは、筋細胞収縮を妨害して、血管が拡張すると共により多くの血液及び酸素を組織に運ぶことが可能になる。抗不整脈薬剤の例には、プロカインアミド、キニジン、ジソピラミド、フレカイニド、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、及びイブチリドが含まれる。
【００５７】
長期間にわたって制御された方法で抗不整脈薬剤のような有益な作用物質を送出する貫通開口部の能力は、表面コーティングに比べて著しい利点を提供する。非生分解性担体マトリクスによる有益な作用物質の一時的な拡散挙動は、一般に、次式のフィックの第２法則によって記載することができる。
【００５８】
【数１】
【００５９】
ここで、Ｃは断面ｘにおける有益な作用物質の濃度であり、ｘは表面コーティングの厚さ、又は貫通開口部の深さであり、Ｄは拡散係数であり、ｔは時間である。バリア層を有する貫通開口部についてのこの偏微分方程式の解は、正規確率整関数(normalized probability integral function)又はガウス誤差関数の形態をとることになり、その引数(argment)は、以下の項を含むことになる。
【００６０】
【数２】
【００６１】
所与のレベルの治療を持続することができる、表面コーティングについての時間間隔と、貫通開口部についての時間間隔とを比較するために、フィックの第２法則を使用して、コーティング及び開口部それぞれの最も内側の表面において等しい濃度を達成するのに必要とされる時間、すなわち、ｘ及びｔの値を比較することができ、その値について、以下の誤差関数の引数が等しい。
【００６２】
【数３】
【００６３】
従って、匹敵する濃度を達成するための拡散時間の比は、深さの比の二乗で変化する。典型的な開口部の深さは約１４０ミクロンであるが、典型的なコーティングの厚さは約５ミクロンであり、この比の二乗は、７８４であり、貫通開口部についての有効な治療持続時間は、同じ組成物の表面コーティングに比べて、貫通開口部についておそらくほぼ３桁大きいことを意味する。こうした放出プロファイルの固有の非線形性は、以下で述べるように、貫通開口部の場合には、貫通開口部内の層の有益な作用物質濃度を変えることによって部分的に補償することができるが、薄い表面コーティングでは補償できない。有益な作用物質の送出持続時間のこの大きな利点に加えて、貫通開口部は、有益な作用物質の３〜１０倍多い量を送出することができ、持続性治療において全体として決定的な利点を提供することが思い出されるであろう。上記拡散例は、固体状態搬送機構（solid state transport mechanisms）のより広いクラスに特徴的な、深さと拡散時間との間の一般的な関係を示す。
【００６４】
拡張したデバイスの内腔に面する表面として知られる、半径方向の最も内側又は内側に向く表面に対して放出された有益な作用物質は、例えば、血流によって、標的エリアから急速に運び去られ、したがって、失われる場合がある。こうした状況で充填された全体の作用物質のうち半分までの作用物質は、血流によって運び去られるため、治療効果がない場合がある。これは、全ての表面コーティングされたステント並びに図９の貫通開口部についておそらく当てはまる。
【００６５】
図１０は、第１層５２の内表面が円筒状のデバイスの内側に向く表面５４と実質的に同一平面上にあるように、第１層５２が貫通開口部２４内に充填されるデバイスを示している。第１層５２は、バリア材料と呼ばれる材料から成り、バリア材料は、血管内腔に対して内側に向く方向への後続の層の生分解性を阻止するか、又は抑制し、及び／又は、その方向への有益な作用物質の拡散を阻止するか、又は抑制する。その後、他の層の生分解性又は有益な作用物質の拡散は、血管壁の標的組織に直接接触する、デバイスの外側に向く表面５６の方向にだけ進行することができる。バリア層５２はまた、有益な作用物質の内部層の水和作用を防止するように機能して、こうした層が吸湿性材料で形成されるときに、内部層の増大を防止してもよい。バリア層５２は、さらに、開口部が最終的に完全になくなるように、他の層内の生分解性材料よりずっとゆっくり分解する生分解性材料から成ってもよい。貫通開口部の最も内側に向く表面内にバリア層５２を設けることによって、有益な作用物質の全充填量が、血管壁の標的エリアに送出されることが保証される。開口部の無い状態で、表面コーティングされたステントの内側に向く表面上にバリア層を設けることによって、同じ効果が得られないことに留意すべきである。こうしたコーティング内の有益な作用物質は、金属ステントを通して外部表面上の標的エリアまで移動することができないため、デバイスの内径上に捕捉されたままになるだけであり、やはり治療効果がない。
【００６６】
バリア層は、有益な作用物質の放出特性をより複雑な方法で制御するのに使用することができる。所定の分解時間を有するバリア層５２は、下地層をより急速な生分解性に両面からさらすことによって、有益な作用物質の治療を所定時間で故意に打ち切るのに使用することができるであろう。バリア層はまた、個別の系統的に適用された作用物質によって活性化されるように調合することもできる。系統的に適用されたこうした作用物質は、バリア層の多孔性を変え、及び／又は、バリア層又は大量の有益な作用物質担体の生分解速度を変えることができるであろう。いずれの場合も、有益な作用物質の放出は、系統的に適用された作用物質の送出によって、医師によって活性化することができるであろう。医師の活性化による治療のさらなる実施形態では、マイクロバブル内に封入されると共にデバイスの開口部内に充填された有益な作用物質を利用する。体の外からの超音波エネルギーの印加を使用して、所望の時刻にマイクロバブルを崩壊させ、リザーバの外側に向く表面に拡散するように有益な作用物質を放出させることができる。これらの活性化技術は、本明細書に記載された放出特性を制御する技術と共に使用されて、選択された時点で活性化し及び／又は打ち切ることができる所望の薬剤放出プロファイルが達成される。
【００６７】
図１１Ａは、貫通開口部内に設けられた層の構成を示しており、生分解性担体材料内の有益な作用物質の層５０は、活性作用物質が充填されていない、生分解性担体材料のみの層５８と交互に配置され、バリア層５２は、内側に向く表面に設けられている。図１１Ｂの放出特性プロットに示されるように、こうした構成により、階段的又は拍動的送出プロファイルを達成する３つのプログラム可能なバースト又は波で、有益な作用物質を放出する。活性作用物質の無い状態で担体材料層を使用することによって、薬剤放出が細胞生物化学的プロセスと同期して、効率が上がる可能性を生じる。
【００６８】
あるいは、図１２に示されるように、異なる層が全く異なる有益な作用物質から成り、異なる時点で異なる有益な作用物質を放出する能力を生じさせることができる。例えば、図１２では、抗トロンビン薬の層６０は、ステントの内側に向く表面に堆積され、それにバリア層５２と、抗増殖薬６２及び抗炎症薬６４の交互の層とが続く。この構成は、抗トロンビン薬を血流内へ最初に放出することができ、これと同時に、抗炎症薬のプログラムされたバーストを散在させた抗増殖薬を血管壁に徐々に放出する。これらの層の構成は、体の種々の自然治癒プロセスと協調して、特定の時点での作用物質の送出バーストを達成するように設計することができる。
【００６９】
さらなる代替が図１３に示されている。ここでは、同じ有益な作用物質の濃度が層ごとに変わり、任意の形状の放出プロファイルを生成する能力が生じている。例えば、外側に向く表面５６からの距離が増すにつれて層６６内の作用物質の濃度を漸進的に増加させることによって、薄い表面コーティングで作ることが不可能な、漸進的に増加する放出速度を有する放出プロファイルが生成される。
【００７０】
有益な作用物質の放出特性を制御する別の一般的な方法は、薬剤溶出源の表面積を時間の関数として変えることによって、有益な作用物質の流束を変えることである。これは、フィックの第１法則に従う。フィックの第１法則は、瞬間的な分子流束は、複数の因子の中でもとりわけ、表面積に比例することを次式のように述べている。
【００７１】
【数４】
【００７２】
ここで、∂Ｎ／∂ｔは単位時間当たりの分子数であり、Ａは瞬間的な薬剤溶出表面積であり、Ｄは拡散係数であり、Ｃは濃度である。表面コーティングされたステントの薬剤溶出表面積は、ステント自体の表面積に過ぎない。この面積が一定であるため、放出特性を制御するこの方法は、表面コーティングされたデバイスには利用できない。しかし、貫通開口部は、表面積を時間の関数として変えるためのいくつかの可能性を提示する。
【００７３】
図１４の実施形態では、有益な作用物質は、微粒子または粒子等の形態で、開口部２４内に設けられている。そして、これらの粒子を含む個々の層７０を形成することができる。さらに、粒子サイズは、層ごとに変えることができる。所与の層容積について、より小さな粒子サイズは、その層の全体の粒子表面積を増加させ、それが、有益な作用物質の全表面積を層ごとに変える効果がある。薬剤分子の流束は表面積に比例するため、全薬剤流束は、粒子サイズを変えることによって、層ごとに調整することができ、正味の効果は、層内で粒子サイズを変えることにより放出特性を制御することである。
【００７４】
薬剤溶出表面積を時間の関数として変える第２の一般的な方法は、薬剤保持要素の形状又は断面積を開口部軸に沿って変えることである。図１５Ａは、ステント自体の材料内に切り取られた円錐形状を有する開口部７０を示している。その後、開口部７０は、上述したように、又は、別の方法で、層内に有益な作用物質７２を充填してもよい。この実施形態では、バリア層７４を開口部７０の内側に向く面上に設けて、作用物質７２が血流内に流れることを防止してもよい。この例では、薬剤溶出表面積Ａｔは、生分解性担体材料が侵食されるにつれて、（図１５Ａから図１５Ｂまで）連続して減少し、図１５Ｃの溶出パターンが生じる。
【００７５】
図１６Ａは、単純な円筒形の貫通開口部８０を示しており、予め形成された、有益な作用物質の倒立円錐８２が貫通開口部８０内に挿入されている。その後、貫通開口部８０の残りは、ずっと遅い分解速度を有する生分解性物質８４又は非生分解性物質で埋め戻され、貫通開口部の内側に向いた開口は、バリア層８６で密閉されている。この技術は、前の例に対して反対の挙動を生じる。薬剤溶出表面積Ａｔは、図１６Ａと図１６Ｂとの間で時間と共に連続して増加し、図１６Ｃの溶出パターンを生じる。
【００７６】
図１５Ａの断面が変わる開口部７０及び図１６Ａの非生分解性埋め戻し技術は、所望の放出プロファイルを達成するために、図９〜図１４の積層された作用物質の任意の実施形態と組み合わせてもよい。例えば、図１５Ａの実施形態は、図１３の作用物質の濃度が変動する層を使用して、放出曲線を所望のプロファイルに、より正確に調節してもよい。
【００７７】
有益な作用物質プラグ８２を特別な形状に予め形成し、貫通開口部内に挿入し、第２材料で埋め戻すプロセスは、より複雑な放出特性も生じることができる。図１７Ａは、球状の有益な作用物質プラグ９２が挿入された貫通開口部９０を示している。断面の表面積が深さの正弦関数として変わる、結果として得られた球の生分解性は、ほぼ時間の正弦関数である流束密度を生成する（図１７Ｂ）。他の結果はもちろん、他のプロファイルを伴うが、これらのより複雑な挙動は、薄い一定面積の表面コーティングでは全く生成することができない。
【００７８】
図１８Ａ〜図１８Ｃの代替的な実施形態は、図１６Ｃの作用物質の放出プロファイルの増加を達成するために、開口部９６を有するバリア層５２'を使用している。図１８Ａに示されるように、開口部２４は、図１０の実施形態と同様に、内部バリア層５２及び複数の有益な作用物質の層５０を備えている。付加的な外側バリア層５２'は、作用物質を血管壁に送出するための小さな穴９６を備えている。図１８Ｂ及び図１８Ｃに示されるように、有益な作用物質を含む層５０は、半球パターンで分解し、作用物質を徐々に送出するための表面積の増加、したがって、作用物質放出プロファイルの増加をもたらす。
【００７９】
図１９は、組織支持デバイス内の開口部に、有益な作用物質の円筒状の層が充填された代替的な実施形態を示している。図１９のデバイスを形成する一つの方法によれば、デバイス全体は、有益な作用物質の連続した層１００、１０２、１０４、１０６でコーティングされている。その後、デバイスの内部表面５４及び外部表面５６は剥離されて、これらの表面上の有益な作用物質が除去され、開口部内の有益な作用物質の円筒状の層が残る。この実施形態では、中央の開口部は、コーティング層が堆積した後に残り、組織支持デバイスの外部表面５６と内部表面５４との連通が可能になる。
【００８０】
図１９の実施形態では、円筒状の層は順次侵食される。これは、異なる有益な作用物質の拍動的な送出、異なる濃度の有益な作用物質の送出、又は同じ作用物質の送出に使用することができる。図１９に示されるように、円筒状の層１００、１０２、１０４、１０６の端部は露出している。これにより、露出した層の侵食中に、下地層の低レベルの侵食がもたらされる。あるいは、円筒状の層の端部がバリア層によって覆われて、この低レベルの連続侵食を防止してもよい。円筒層の侵食速度は、層の表面に輪郭を持たせることによって、さらに制御してもよい。例えば、リブ付き、又は星形パターンを、半径方向内側の層上に設けて、半径方向内側層と半径方向外側層との間で、一様な表面積又は一様な侵食速度を提供してもよい。層の表面に輪郭を持たせることはまた、他の実施形態で使用して、侵食速度を制御するためのさらなる変数を提供してもよい。
【００８１】
本発明を、本発明の好ましい実施形態を参照して詳細に述べてきたが、本発明から逸脱することなく、種々の変更及び修正を行うことができ、且つ均等物を採用できることは、当業者にとって明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】本発明の第１の好ましい実施形態による組織支持デバイスの斜視図である。
【図２】図１のデバイスの一部分の拡大側面図である。
【図３】本発明のさらなる好ましい実施形態による組織支持デバイスの拡大側面図である。
【図４】図３に示されたステントの一部分の拡大側面図である。
【図５】開口部の拡大断面図である。
【図６】開口部内に充填された有益な作用物質を示す開口部の拡大断面図である。
【図７】開口部内に充填された有益な作用物質及び有益な作用物質の薄いコーティングを示す開口部の拡大断面図である。
【図８】開口部内に充填された有益な作用物質及びデバイスの異なる表面上の異なる有益な作用物質の薄いコーティングを示す開口部の拡大断面図である。
【図９】複数の層内に設けられた有益な作用物質を示す開口部の拡大断面図である。
【図１０】有益な作用物質及び層内の開口部に充填されたバリア層を示す開口部の拡大断面図である。
【図１１Ａ】層内の開口部に充填された、有益な作用物質、生分解性担体、及びバリア層を示す開口部の拡大断面図である。
【図１１Ｂ】図１１Ａのデバイスの放出特性のグラフである。
【図１２】開口部に充填された、異なる有益な作用物質層、担体層、及びバリア層を示す開口部の拡大断面図である。
【図１３】異なる濃度の層内の開口部に充填された有益な作用物質を示す開口部の拡大断面図である。
【図１４】異なるサイズの微粒子の層内の開口部に充填された有益な作用物質を示す開口部の拡大断面図である。
【図１５Ａ】開口部に充填された有益な作用物質を示すテーパ付き開口部の拡大断面図である。
【図１５Ｂ】有益な作用物質が部分的に分解した状態の、図１５Ａのテーパ付き開口部の拡大断面図である。
【図１５Ｃ】図１５Ａ及び図１５Ｂのデバイスの放出特性のグラフである。
【図１６Ａ】所望の作用物質送出プロファイルを達成するように構成された形状の開口部に充填された有益な作用物質を示す開口部の拡大断面図である。
【図１６Ｂ】有益な作用物質が部分的に分解した状態の、図１６Ａの開口部の拡大断面図である。
【図１６Ｃ】図１６Ａ及び図１６Ｂのデバイスの放出特性のグラフである。
【図１７Ａ】球形状の開口部に充填された有益な作用物質を示す開口部の拡大断面図である。
【図１７Ｂ】図１７Ａのデバイスの放出特性のグラフである。
【図１８Ａ】所望の作用物質送出プロファイルを達成するための開口部を有する複数の有益な作用物質層及びバリア層を示す開口部の拡大断面図である。
【図１８Ｂ】作用物質層が分解し始めた状態の、図１８Ａの開口部の拡大断面図である。
【図１８Ｃ】作用物質層がさらに分解した状態の、図１８Ａの開口部の拡大断面図である。
【図１９】複数の円筒状の有益な作用物質の層を示す開口部の拡大断面図である。
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、組織支持医療デバイスに関し、より詳細には、器官を支持して開放性（patency）を維持するために、生きている動物又はヒトの体腔内に埋め込まれると共に、有益な作用物質を介入部位に送出することのできる、拡張可能で、取り外しできないデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
［関連技術の概要］
これまで、身体通路の開放性を維持するために、身体通路内に埋め込まれる、永久的又は生分解性のデバイスが開発されてきた。これらのデバイスは、通常、経皮的に導入され、所望の位置に位置決めされるまで経腔的に輸送される。次いで、これらのデバイスは、デバイス内側に位置決めされたマンドレル又はバルーンの拡張のように機械的に拡張し、あるいは体内での作動時に蓄積されたエネルギーを放出することによって自ら拡張する。ステントと呼ばれるこれらのデバイスは、管腔内で一度拡張すると、体組織内に封入され、永久に埋め込まれたまま残る。
【０００３】
既知のステントのデザインには、単繊維巻線ステント（米国特許第４，９６９，４５８号明細書）と、溶接された金属ケージ（米国特許第４，７３３，６６５号明細書及び米国特許第４，７７６，３３７号明細書）とが含まれ、最も有名なものには、周囲に軸方向のスロットが形成された薄肉金属円筒（米国特許第４，７３３，６６５号明細書、米国特許第４，７３９，７６２号明細書及び米国特許第４，７７６，３３７号明細書）がある。ステントに使用するための既知の構成材料には、ポリマー、有機織物、及び、ステンレス鋼、金、銀、タンタル、チタンや、ニチノールのような形状記憶合金のような生体適合性金属が含まれる。
【０００４】
米国特許第４，７３３，６６５号明細書、米国特許第４，７３９，７６２号明細書及び米国特許第４，７７６，３３７号明細書は、軸方向のスロットを有し、薄肉管状部材の形態の拡張可能で変形可能な管腔内血管グラフト（interluminal vascular graft）を開示しており、軸方向のスロットによって、薄肉管状部材を半径方向の外側に拡張させて身体通路に接触させるようになっている。挿入後、薄肉管状部材は、その弾性限界を超えて機械的に拡張し、その後、体内で永久的に固定される。米国特許第５，５４５，２１０号明細書は薄肉管状ステントを開示しており、その薄肉管状ステントは、先に説明したものと幾何学的に同様であるが、ニッケル−チタン形状記憶合金（「ニチノール」）で構築され、その弾性限界を超えることなく、体内に永久的に固定することができる。これらすべてのステントは、非常に重要なデザイン特性を共有している。すなわち、各デザインにおいて、ステント拡張中に永久変形する特徴部が角柱形状（prismatic）である、すなわちこれらの特徴部の断面積が一定のままか、又はその有効長さ全体に沿って徐々に変化する。これら角柱形状の構造は、永久変形を開始する前に大きい弾性変形量を提供するのに適していることが理想的であり、その結果として、ステントの拡張力、ステントのはね返り（recoil）、ストラット要素（strut element）の安定性、送出カテーテル上でのステントの固定、及びＸ線不透過性（radiopacity）を含む重要な特性において準最適な（sub-optimal）デバイス性能をもたらす。
【０００５】
参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許第６，２４１，７６２号明細書は、それ以前のステントの上述した性能不足を救済する非角柱形状のステントのデザインを開示している。さらに、この特許の好ましい実施形態は、大きな非変形ストラットとリンク要素とを有し、ストラット又はリンク要素又はデバイスの機械的特性を全体として損なうことなく穴を含むことのできるステントを提供している。さらに、これらの穴は、種々の有益な作用物質をデバイスの埋め込み部位に送出するための大きな保護されたリザーバとして役立つ場合がある。
【０００６】
ステントベースの有益な作用物質の局所送出によって対処することができる多くの問題の中で、最も重要なものの１つは、再狭窄である。再狭窄は、血管形成術及びステントの埋め込みのような血管介入後に発生することのある主要な合併症である。簡単に定義すれば、再狭窄とは、細胞外マトリクスの堆積及び血管平滑筋細胞の増殖によって血管内腔の直径を縮小させて、最終的に、管腔の最狭窄化(renarrowing)、又は、さらに再閉塞をまねくことのある、創傷治癒プロセスである。改善された外科的技術、デバイス及び医薬品製剤の導入にもかかわらず、依然として、血管形成術後６〜１２か月以内に全体的な再狭窄が起こる確率は２５％〜５０％の範囲にあると報告されている。この問題に対処するために、追加的な血管再生術がしばしば必要となり、その結果、患者にとっての外傷及び危険が増大する。
【０００７】
再狭窄の問題に対処するために開発が進められている技術のいくつかには、傷害部位への放射線照射や、外傷を負った血管壁に様々な有益な作用物質又は医薬品製剤を送出するための従来のステントの使用が含まれる。後者の場合、従来のステントは、しばしば有益な作用物質（たいていは薬物含浸ポリマー）で表面コーティングされ、血管形成部位に埋め込まれている。あるいは、外部の薬物含浸ポリマーの被覆を、ステントを覆うように取り付け、血管内で共に配置させている。
【０００８】
放射線治療による短期的な成果が、最初は有望であるように見えたが、長期の有益な成果は、以前に埋め込まれたステント内で起こる再狭窄、いわゆる、「ステント内」再狭窄の低減に限定されていた。放射線治療は、新規の病変（de novo lesions）内の再狭窄を防止するのに有効ではなかった。ステントストラットにまたがるポリマー被覆もまた、分岐動脈への流れを閉塞させる危険、動脈壁に対するステントストラットの不完全な並置（apposition）、及び他の問題のために、ヒトの臨床試験において問題があることがわかっていた。許容できないほどに高いレベルのＭＡＣＥ（死、心臓発作、又は、血管形成術又は冠状動脈バイパス手術の繰り返しの必要性を含む主要心事故（Major Adverse Cardiac Events））によって、被覆で覆われたステントについての臨床試験が早期に打ち切られていた。
【０００９】
対照的に、種々の有益な作用物質の表面コーティングを有する従来のステントは、早期に有望な結果を示していた。例えば、米国特許第５，７１６，９８１号明細書は、ポリマー担体及びパクリタキセル（癌性腫瘍の治療に一般的に用いられる公知の化合物）を含む組成物で表面コーティングされたステントを開示している。当該特許は、噴霧及び浸漬のようなステント表面のコーティング方法と、コーティング自体の所望の特徴とを詳細に説明している。当該特許は、「ステントを滑らか且つ均一にコーティングし、」「抗血管新生因子の均一且つ予測可能な長期放出を提供する」はずである。しかし、表面コーティングは、有益な作用物質の放出特性(release kinetics)を実際にはほとんど制御することができない。これらのコーティングは、必然的に非常に薄く、通常は５〜８ミクロンの深さである。これと比較して、そのステントの表面積は非常に大きいため、有益な作用物質の総容量は、周囲組織に放出するために非常に短い拡散経路を有している。
【００１０】
表面コーティングの厚さを増加させることには、薬剤放出を制御する能力及び薬剤充填量を増加させる能力を含む薬剤の放出特性を改善するという有益な効果がある。しかし、コーティングの厚さを増加させることにより、ステント壁の厚さ全体が増加する。これは、埋め込み中の血管壁への外傷の増大、埋め込み後の内腔の流れ断面積の減少、及び拡張及び埋め込み中にコーティングが機械的故障又は損傷の影響をさらに受けやすくなることを含む複数の理由から望ましくない。コーティングの厚さは、有益な作用物質の放出特性に影響を及ぼす幾つかの要因のうちの１つであるため、厚さを制限することにより、達成することのできる放出速度や持続時間等の範囲が制限される。
【００１１】
放出プロファイルが準最適であることに加えて、表面コーティングされたステントにはさらなる問題がある。デバイスのコーティングに用いられることが多い固定されたマトリクスポリマー担体は通常、コーティング中に有益な作用物質の約３０％を永久に保持する。これらの有益な作用物質は細胞毒性が非常に高いことが多いため、慢性炎症、遅発性血栓症、及び血管壁の治癒の遅れ又は不完全性のような亜急性の又は慢性の問題が生じ得る。さらに、ポリマー担体自体は、血管壁の組織に対して高炎症性であることが多い。一方、ステント表面上で生分解性ポリマー担体を使用すると、ポリマー担体が分解した後にステントと血管壁の組織との間に「事実上の空間」すなわち空隙が生じる可能性があり、この空隙は、ステントと隣接組織との間で差動運動(differential motion)させる。その結果生じる問題としては、微小剥離(micro-abrasion)及び炎症、ステントのずれ(stent drift)、及び血管壁の再内皮化の不全が挙げられる。
【００１２】
別の重大な問題は、ステントを拡張すると、その上のポリマーコーティングに応力が加わることにより、コーティングが塑性変形し、さらには断裂する可能性があり、したがってこれが薬剤の放出特性に影響を及ぼすか又は他の有害な影響を及ぼす可能性があることである。さらに、アテローム硬化症の血管においてこのようなコーティングされたステントを拡張すると、ポリマーコーティングに円周方向の剪断力が加わり、それによりコーティングがその下のステント表面から分離される可能性がある。このような分離も同様に、コーティング断片の塞栓形成を含む有害な影響を及ぼして、血管を閉塞させる可能性がある。
【発明の開示】
【００１３】
［発明の概要］
従来技術の欠点に鑑みて、切除剤（ablative agent）を含む有益な作用物質を血管内の部位に送出できるステントを提供することが有利であろう。
【００１４】
本発明の一態様によれば、心臓不整脈を処置する医療デバイスは、生体再吸収性の埋め込み可能デバイスと、該埋め込み可能デバイス内の複数の開口部と、該開口部内に設けられた化学的切除剤とを備え、前記開口部は、該開口部内に作用物質を永久的に捕捉することなく、円筒形状の拡張可能な前記埋め込み可能デバイスの周囲の組織に対して前記化学的切除剤を送出するように構成されている。
【００１５】
本発明のさらなる態様によれば、心房細動を治療する方法は、生分解性マトリクス内に化学的切除剤を有するステントを設けることと、切除が望まれる患者の血管内における切除位置を決定することと、該切除位置に生体再吸収性のステントを埋め込むことと、化学的切除剤を血管内腔内に実質的に送出することなく、化学的切除剤を血管の壁に送出することと、組織の部分を絶縁する血管壁内に病変を作り出すこととを含んでいる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、ここで、添付図面に示す好ましい実施形態を参照して、より詳細に述べられるであろう。添付図面において、同様の要素には、同様の参照符号が付されている。
【００１７】
［好ましい実施形態の詳細な説明］
図１及び図２を参照すると、本発明の好ましい一実施形態による組織支持デバイスは、参照符号１０によって示されている。組織支持デバイス１０は、Ｓ状の架橋要素１４によって接続された複数の円筒管１２を含んでいる。架橋要素１４によって、組織支持デバイスは、血管系の蛇行した経路を通過して配置部位に至るときに、軸方向に曲がることを可能にし、組織支持デバイスは、支持される血管壁の湾曲に一致するのに必要があるときに、曲がることを可能にする。円筒管１２のそれぞれは、円筒管の端部表面から、対向する端部表面に向けて延びる複数の軸方向のスロット１６を有している。
【００１８】
スロット１６間には、軸方向のストラット１８及びリンク２２の網状体が形成されている。ストラット１８及びリンク２２には、有益な作用物質を受け取ると共に送出する開口部が設けられている。図９〜図１７に関して以下に述べるように、有益な作用物質は、作用物質の時間的放出特性を制御する層内又は他の構成内の開口部内に充填される。
【００１９】
それぞれの個々のストラット１８は、好ましくは、応力／歪集中機能（stress/strain concentration features）としての役割を果たす、各端部に１つずつある一対の幅狭のセクション２０により、構造部の残りに連結されている。ストラットの幅狭のセクション２０は、円筒構造のヒンジとして機能する。応力／歪集中機能は、全体が延性の材料の塑性変形範囲内で動作するように設計されるため、延性ヒンジ２０と呼ばれる。延性ヒンジ２０は、参照により本明細書に援用される米国特許第６，２４１，７６２明細書号にさらに詳細に記載されている。
【００２０】
図面及び説明を参照すると、どの構成要件の幅も、円筒管の円周方向の寸法として定義されている。どの構成要件の長さも、円筒管の軸方向の寸法として定義されている。どの構成要件の厚さも、円筒管の肉厚として定義されている。
【００２１】
延性ヒンジ２０の存在によって、組織支持デバイス内の残りの構成要件の全ては、幅を増加することが可能になり、または、それぞれの矩形の慣性モーメントの円周方向を向く成分が増加し、したがって、これらの構成要件の強度及び剛性（rigidity）を著しく増加することが可能になる。最終的に、弾性変形、次に、塑性変形が始まり、組織支持デバイスの他の構造要素が大きな弾性変形を受ける前に、延性ヒンジ２０内で伝播することになる。組織支持デバイス１０を拡張するのに必要とされる力は、全体として、組織支持デバイスの構造ではなく、延性ヒンジ２０の幾何学形状の関数となり、ヒンジ幾何学形状を実際上任意の材料壁厚さについて変えることによって、任意に小さな拡張力を特定することができる。ストラット１８及びリンク２２の幅及び厚さを増加させる能力は、有益な作用物質を受け取る開口部にさらなる面積及び深さを提供する。
【００２２】
図１及び図２の好適な実施形態では、延性ヒンジ２０間の個々のストラット１８の幅を、所定の直径及びその直径の周りに配置された所定数のストラットに対して幾何学形状的に可能な最大の幅に増大することが望ましい。ストラットの幅に関する幾何学形状的な制限だけがスロット１６の実質的な幅を最小にし、レーザ加工の場合では０．０５０８ｍｍ（約０．００２インチ）である。ストラット１８の横方向の剛性（stiffness）はストラットの幅の３乗で増加するため、ストラットの幅の比較的わずかな増加によりストラットの剛性が著しく増加する。最終的に、延性ヒンジ２０の挿入及びストラット幅の増加により、ストラット１８はもはや可撓性板バネとしては働かず、延性ヒンジ間の本質的な剛性梁（rigid beams）として働く。円筒形状の組織支持デバイス１０の半径方向の拡張又は圧縮は全て、延性ヒンジ２０の機械的歪により順応され、全体的に非常にわずかな半径方向の拡張又は圧縮時にヒンジの降伏（yield）が始まる。
【００２３】
図１及び図２に示される延性ヒンジ２０は、応力／歪集中装置（stress/strain concentrator）として機能する例示的な好ましい構造部である。本発明における延性ヒンジとして、米国特許第６，２４１，７６２号明細書に示され記載されているような多くの他の応力／歪集中装置の構成を用いてもよい。応力／歪集中機能、すなわち、延性ヒンジ２０の幾何学形状的詳細は、厳密な機械的拡張特性を特定用途に必要とされる特性に合わせるように大幅に変えることができる。
【００２４】
延性ヒンジを含む組織支持デバイスの構成は図１に示されているが、有益な作用物質は、参照により本明細書に援用される、２００１年８月２０日に出願された米国仮特許出願第６０／３１４，３６０号及び２００１年９月７日に出願された米国特許出願第０９／９４８，９８７号に示されるデザインを含む種々のデザインを有するステントの開口部内に含まれてもよいことが理解されるべきである。有益な作用物質の開口部を組み込む本発明は、他の既知のステントデザインと共に使用してもよい。
【００２５】
図１〜図４に示されるように、少なくとも１つ以上の、好ましくは一連の開口部２４は、ストラット１８の中立軸に沿って間隔を空けて、レーザ穴あけ又は当業者に既知の任意の他の手段によって形成されている。同様に、少なくとも１つの、好ましくは一連の開口部２６は、リンク２２の選択された位置に形成されている。ストラット１８及びリンク２２の双方に開口部２４及び２６を用いることが好ましいが、当業者には、開口部をストラット及びリンクの一方のみに形成できることが明らかである。開口部はまた、架橋要素１４内に形成してもよい。図１及び図２の実施形態では、開口部２４、２６は、実際円形であり、組織支持デバイス１０の幅を貫通して延びる円筒穴を形成している。しかし、当然ながら、任意の幾何学形状又は構成の開口部が、本発明の範囲から逸脱することなく使用され得ることが、当業者に明らかである。さらに、組織支持デバイスの厚さより浅い深さを有する開口部を使用してもよい。
【００２６】
曲げの際のストラット１８の挙動は、Ｉ型梁（I-beam）又はトラス（truss）の挙動と類似している。図２に示されるストラット１８の外縁要素３２は、Ｉ型梁フランジに対応し、引張応力及び圧縮応力に耐えるが、ストラット１８の内側要素３４は、Ｉ型梁のウェブに対応し、せん断に耐え、表面の座屈及びしわ寄りを防止するのに役立つ。曲げ荷重の大部分は、ストラット１８の外縁要素３２によって耐えられるため、できる限り多くの材料の集中を中立軸から遠くに離す結果、ストラットの撓みに抵抗する最も効果的なセクションとなる。この結果、ストラットの強度及び剛性（rigidity）に悪影響を与えることなく開口部２４、２６を形成するように、ストラットの軸に沿って材料を適正に除去することができる。したがって、ストラット１８及びリンク２２は、ステント拡張中に本質的に剛性（rigid）を保って形成されるため、開口部２４、２６も変形しない。
【００２７】
ストラット１８の開口部２４、２６は、内皮細胞の再生を促すことによって、介入部位の治癒を促進することができる。ストラット１８に開口部２４、２６を設けることによって、上述したように、ストラットの断面が、ストラットの強度及び完全性を低下せずに有効に小さくなる。この結果、内皮細胞の再生が起こらねばならない距離全体は、約０．０６３５〜０．０８８９ｍｍ（約０．００２５〜０．００３５インチ）に減少し、これは、従来のステントの厚さの約半分である。拡張可能な医療デバイスの挿入の際、内皮層からの細胞が開口部２４、２６によって血管の内壁から擦り取られてもよく、埋め込み後は内部に残ったままでよいことがさらに考えられる。したがって、このような内皮細胞があることが血管壁の治療基盤となる。
【００２８】
開口部２４、２６は、作用物質、最も好ましくは、組織支持デバイス１０が支持する血管壁に送出される有益な作用物質で充填される。
【００２９】
本明細書で使用される用語「作用物質」及び「有益な作用物質」は、最大限に広く解釈することを意図しており、バリア層又は担体層のような不活性作用物質はもちろんのこと、任意の治療薬又は薬剤を含むように用いられる。用語「薬剤」及び「治療薬」は、生物の身体管路に送出されて、所望の、通常は有益な効果をもたらす任意の治療活性物質を指すように交換可能に用いられる。本発明は、特に、例えばパクリタキセル及びラパマイシンのような抗増殖薬（抗再狭窄薬）、及びヘパリンのような抗トロンビン薬の送出に特に適している。
【００３０】
本発明で使用される有益な作用物質は、限定はしないが、抗増殖薬、抗トロンビン薬、抗血小板薬、抗脂質薬、抗炎症薬、及び抗血管形成薬、ビタミン、ＡＣＥ阻害剤、血管作用物質、抗有糸分裂薬、メタロプロテイナーゼ阻害剤、ＮＯドナー、エストラジオール、抗硬化症薬によって、単独で又は組み合わせて実証された全ての種類の作用を含む薬剤と一般に呼ばれる従来の小分子量治療薬を含む。有益な作用物質はまた、いくつかの例を挙げると、限定はしないが、ペプチド、脂質、蛋白質薬剤、酵素、オリゴヌクレオチド、リボザイム、遺伝物質、プリオン、ウィルス、細菌、及び内皮細胞のような真核細胞、単核細胞／大食細胞又は血管平滑筋細胞を含む生物学的作用物質と呼ぶことのある、標的組織に薬剤に似た作用を及ぼす大分子量物質を含む。他の有益な作用物質は、限定はしないが、微粒子、マイクロバブル、リポソーム、放射性同位元素のような物理的作用物質、あるいは、光又は超音波エネルギーのような他の形態のエネルギーによって、又は、全身に投与することのできる他の循環分子によって活性化される作用物質であってもよい。
【００３１】
図１及び図２に示される本発明の実施形態は、有限要素解析法及び他の技術を用いて、ストラット及びリンクの開口部内での有益な作用物質の配置を最適にするために、さらに改善することができる。基本的に、開口部２４、２６の形状及び位置は、空隙容積を最大限にし、一方で延性ヒンジ２０に対するストラット１８の強度及び剛性（rigidity）を比較的高く維持するために変更することができる。
【００３２】
図３は、本発明のさらなる好適な実施形態を示しており、同様の構成部品を示すのに同様の参照符号が用いられている。組織支持デバイス１００は、Ｓ状の架橋要素１４によって接続された複数の円筒管１２を含んでいる。円筒管１２のそれぞれは、円筒管の端部表面から対向する端部表面に向けて延びる複数の軸方向のスロット１６を有している。スロット１６間には、軸方向のストラット１８とリンク２２との網状体が形成されている。個々のストラット１８はそれぞれ、各端部に１つずつある一対の延性ヒンジ２０により構造部の残りに連結され、この一対の延性ヒンジ２０は応力／歪集中機能として働く。延性ヒンジ２０のそれぞれは、弧状面２８と凹状切欠面２９との間に形成されている。
【００３３】
ストラット１８の中立軸に沿って間隔を置いて、少なくとも１つ以上の、好ましくは一連の開口部２４’が、レーザ穴あけ、又は当業者に既知の任意の他の手段によって形成されている。同様に、少なくとも１つの、好ましくは一連の開口部２６’が、リンク２２の選択された位置に形成されている。ストラット１８及びリンク２２の双方に開口部２４’、２６’を用いることが好ましいが、当業者には、開口部をストラット及びリンクの一方のみに形成できることが明らかである。図示された実施形態では、ストラット１８の開口部２４’はほぼ矩形であるが、リンク２２の開口部２６’は多角形である。しかしながら、本発明の範囲から逸脱せずに、任意の幾何学形状又は構成の開口部を用いることができること、及び、開口部２４、２４’の形状を開口部２６、２６’の形状と同じ又は異なるものにできることは当業者に明らかである。上記に詳述したように、組織支持デバイス１００が配置された血管に送出するために、開口部２４’、２６’に、作用物質、最も好ましくは有益な作用物質を充填してもよい。開口部２４’、２６’は貫通開口部であることが好ましいが、ストラット又はリンクの厚みを通って部分的にのみ延びる窪みであってもよい。
【００３４】
上述した比較的大きな保護された開口部２４、２４'、２６、２６'は、本発明の拡張可能な医療デバイスを、例えば、蛋白質薬剤、酵素、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、遺伝子／ベクター構造体、及び（限定はしないが、患者自身の内皮細胞を含む）細胞のような、より深遠な高分子、又は遺伝的作用物質、又は細胞性作用物質を有する作用物質を送出するのに特に適するようにさせる。これらのタイプの作用物質の多くは、生分解性か、又は、脆く、保存期間が非常に短いか、又は、全く保存ができず、使用時に調製しなければならず、他の理由により、製造中にステントのような送出デバイス内に予め充填することができない。本発明の拡張可能な医療デバイス内の大きな貫通開口部は、使用時か、又は、使用前に、こうした作用物質の充填を容易にすると共に、送出中及び埋め込み中に、作用物質が剥離すること及び押し出されることから防護するために、保護されたエリア又はレセプターを形成する。
【００３５】
貫通開口部を用いて送出することのできる有益な作用物質の容量は、同じステント／血管壁のカバー率を有するステントを覆う５ミクロンのコーティングの容量の約３〜１０倍である。はるかに大きいこの有益な作用物質の容量により、幾つかの利点が得られる。より大きい容量を用いて、それぞれが個別の放出プロファイルを有する複数の薬剤の組み合わせを送出し、効果を向上させることができる。また、より大きい容量を用いて、あまり強力でない薬剤をより大量に供給すると共に、内皮層の治癒の遅れのように、より効力のある薬剤による望ましくない副作用のない臨床効果を得ることができる。
【００３６】
貫通開口部はまた、血管壁面に接触する化合物を保持する有益な作用物質の表面積を減少させる。有益な作用物質の開口部を有する典型的なデバイスの場合、この接触は、表面コーティングされたステントと比較すると、約６：１〜８：１の範囲の倍率で減少する。これは、ポリマー担体及び炎症を引き起こす可能性のある他の作用物質と血管壁組織との接触を劇的に減らすと同時に、送出された有益な作用物質の量を増加させ、放出特性の制御を改善する。
【００３７】
図４は、複数の開口部２４’を有する一対の延性ヒンジ２０間に位置する、組織支持デバイス１００のストラット１８のうちの１つの拡大図を示している。図５は、図４に示される開口部２４’のうちの１つの断面図を示している。図６は、有益な作用物質３６がストラット１８の開口部２４’内に充填されている場合の同じ断面図を示している。任意に、開口部２４’及び／又は開口部２６’を有益な作用物質３６で充填した後、図７に概略的に示されるように、有益な作用物質３６と同じであっても又は異なっていてもよい有益な作用物質３８の薄層でステントの外表面全体をコーティングすることができる。さらになお、本発明の別の変形形態では、図８に示されるように、ステントの外表面を第１の有益な作用物質３８でコーティングしながら、ステントの内表面を異なる有益な作用物質３９でコーティングする。ステントの内表面は、ステントのうち少なくとも、拡張後に血管の内腔を形成する表面によって画定される。ステントの外表面は、ステントのうち少なくとも、拡張後に血管の内壁と接触すると共に直接支持する表面によって画定される。内表面上にコーティングされた有益な作用物質３９は、有益な作用物質３６が、血管内腔内に流れることと、血流内に押し流されることとを防止するバリア層であってもよい。
【００３８】
図９は開口部２４の断面図を示しており、１つ又は複数の有益な作用物質が、離散的な層５０の開口部２４に充填されている。このような層を形成する一つの方法は、有益な作用物質、ポリマー担体、及び溶媒を含む溶液を、開口部内に送出し、溶媒を蒸発させて、担体内に有益な作用物質の薄い固体層を形成することである。有益な作用物質を送出する他の方法を使用して、層を形成することもできる。層を形成する別の方法によれば、作用物質が構造的に担体を必要とすることなく存続可能である場合、有益な作用物質を開口部内のみに充填してもよい。その後、各開口部が、部分的に又は全体的に充填されるまで、プロセスを繰り返すことができる。
【００３９】
典型的な一つの実施形態では、開口部２４の全深は、約１２５〜約１４０ミクロンであり、典型的な層厚は、約２〜約５０ミクロン、好ましくは約１２ミクロンである。従って、典型的な各層はそれぞれ、表面コーティングされたステントに塗布される典型的なコーティングの約２倍の厚さである。１つの典型的な開口部には、このような層が少なくとも２層、好ましくは約１０〜１２層あり、有益な作用物質の総厚は、典型的な表面コーティングの約２５〜２８倍である。本発明の好ましい一つの実施形態によれば、開口部は、少なくとも３．２×１０−３ｍｍ２（５×１０−６平方インチ）、好ましくは少なくとも４．５×１０−３ｍｍ２（７×１０−６平方インチ）の面積を有する。
【００４０】
各層は個別に形成されるため、個々の化学組成物及び薬物動態学的(pharmacokinetic)特性を各層に与えることができる。このような層の多くの有用な構成を形成することができ、その幾つかは以下で説明される。各層は、１つ又は複数の作用物質を層ごとに同じか又は異なる比率で含んでもよい。層は、密であってもよく、多孔性であってもよく、あるいは他の薬剤又は賦形剤で充填されていてもよい。
【００４１】
図９は、ともに有益な作用物質の一様で均質な分布を形成する同じ層５０を含む最も単純な層の配置を示している。担体ポリマーが生分解性材料から構成されていれば、担体を含む有益な作用物質の侵食が、開口部の両面で同時に起こり、有益な作用物質は、担体の侵食速度に相当するほぼ直線的な速度で徐々に放出されるであろう。この直線的な又は一定の放出速度は、ゼロ次送出プロファイルと呼ばれる。貫通開口部と組み合わせて生分解性担体を使用することは、ステントの半径方向の最も外側の表面と血管壁の組織との間に実際上の空間又は空隙を形成することなく、所望の時間内で、有益な作用物質の１００％の放出を保証するのに、特に有用である。貫通開口部内の生分解性材料が除去されると、開口部は、ストラットで覆われた血管壁と血流との間の連通を提供する場合がある。こうした連通は、血管治癒を加速し、細胞、及び血管壁と接触したステントをより完全に固定する細胞外成分の内部成長を可能にする。あるいは、一部の貫通開口部を有益な作用物質で充填し、他の貫通開口部を未充填のままにしてもよい。充填された開口部が有益な作用物質を吐出する一方で、未充填の穴は、ステントを所定場所に固定するために、細胞及び細胞外成分の内部成長のための直接の巣状部（nidus）を提供することができる。
【００４２】
表面コーティングされたステントの上方の貫通開口部を用いた完全侵食の利点は、ステントに基づく治療にとって新しい可能性を切り開く。持続性と発作性の両方の心房細動、持続性心室頻脈、再入性（reentrant）及び異所性を含む上室性頻脈、及び洞頻脈のような心臓不整脈の治療において、開発中のいくつかの技術は、種々のエネルギー源、例えば、無線周波数アブレーションと一般に呼ばれるように、マイクロ波を使用して肺静脈又は他の重要な位置内の組織を剥離して、望ましくない電気信号の伝播に対するバリアを瘢痕組織の形態で形成しようと試みる。焦点心房細動アブレーション技術は、無線周波数カテーテルを使用して、肺静脈内に円形瘢痕を形成することによって、肺静脈病巣を左心房の残りから絶縁する。これらの技術は、正確に制御するのが難しいことがわかっている。
【００４３】
貫通開口部、生分解性担体、及び本明細書で述べる関連技術を使用したステントベースの治療は、心房細動の治療のために、特定のエリアに対して、化学的切除剤を特定の正確なパターンで送出するのに使用することができ、一方、本質的に細胞毒性のある切除剤が血管壁の組織と接触して永久的に捕捉されることが全くないことが保証される。心臓の不整脈の治療用のステントのデザインは、所望の円形病変を形成するのに十分であり得る１０ｍｍ以下のような比較的短い長さを有することができる。さらに、化学的切除剤は、ステントが長くても短くても、ステントの短いセグメント上のみに設けることができる。安定性の改善のために、より長いステントを使用することができる。ステントの全長より短いセグメントが作用物質を含むとき、実施中に、ステントの作用物質保持部分の境界を明確に示すために、カテーテルの上又は中にマーカーバンドを設けることができる。マーカーバンドは、送出される作用物質の正確な位置を施術者に識別させることができる。
【００４４】
化学的切除剤は、肺静脈を通る電気インパルスの伝播を妨げる無反応性瘢痕（refractory scar）又はバリアを形成することができるものである。化学的切除剤には、化学療法薬、硬化薬、及び、制御された瘢痕又は組織損傷を形成するために剥離するか、又はその他の方法で組織に損傷を与える作用物質として使用される作用物質が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
化学的切除剤の例には、フェノール、（ｏ−、ｍ−又はｐ−）クレゾール、レソルシノール、アルキルレソルシノール（例えば、ヘキシルレソルシノール）、ピロガロールのようなフェノール化合物と、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプリン酸、カプリル酸、乳酸、グリコール（ヒドロキシ酢酸）酸、ハロアルキル酸（例えば、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸）、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、グルタル酸、安息香酸、ハロ安息香酸（例えば、クロロ安息香酸）、ニトロ安息香酸（例えば、ピクリン酸）のような有機酸化合物と、サリチル酸、没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びこれらの酸エステル誘導体のようなヒドロキシ安息香酸及びこれらの誘導体と、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒドのようなアルデヒド化合物と、ヒドロキシ尿素と、ストレプトマイシンのようなアミノサッカライドと、ゲンタマイシンのようなグアニジノサッカライドと、サポリンのようなリボソーム不活性化タンパク質と、脱水剤と、例えば、１０／２／２／２の比でのホルマリン／ヨウ素／クロロヘキシジン／硝酸銀の混合物のような硬化剤とが含まれるが、これらに限定されない。化学的切除剤として使用することのできる他の作用物質は、酵素分解（ペプシン、トリプシン及び他のプロテアーゼ）又は酸化分解（過酸化物）による瘢痕を形成するものである。
【００４６】
化学的切除剤を含むステントは、マッピング法によって特別に決定された位置に、円周リングの形状で病変を形成するのに使用することができる。化学的切除剤は、組織を除去するか、又は、その他の方法で組織に損傷を与えて、病変を形成することができる。
【００４７】
ステント自体がまた、電気信号の伝播を妨げる瘢痕組織又は無反応性組織を形成することができる。例えば、いくつかのステント材料は、肺静脈内からの送信インパルスを阻止することができる再狭窄、ある種の瘢痕を生じさせることができる。他の生体再吸収性ステントは、分解するときに、カルシウム及び／又は他の材料の沈積物に似た瘢痕を形成することができる。ステントが再吸収された後に残るこの沈積物は、電気信号の伝播を妨げることができる。
【００４８】
肺静脈のようなエリアの治療において、完全に生体再吸収性のステントを、構造的なステントを形成する第１生体再吸収性材料と、化学的切除剤を開口部内に含むマトリクスを形成する別の生体再吸収性材料と共に使用することができる。完全に生体再吸収性のステントを使用することによって、肺静脈又は他の血管内に金属又は他の材料が長期に存在することに関する、考えられる任意の問題に対処する。抗不整脈ステントの生体再吸収性構造は、生体再吸収性金属合金又は生体再吸収性ポリマーで形成することができる。ステントにとって有用な生体再吸収性金属合金には、亜鉛−チタン合金と、リチウム−マグネシウム合金、ナトリウム−マグネシウム合金、及び希土類金属を含有するマグネシウム合金のようなマグネシウム合金とが含まれる。生体再吸収性金属合金のいくつかの例は、参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許第６，２８７，３３２号明細書に記載されている。生体再吸収性金属合金ステントは、レーザ切断によって、本明細書に示された構成で形成することができる。これらの合金からステントを切断するときに、切断中に合金の酸化を最小にするため、不活性雰囲気が所望される場合があり、その場合、ヘリウムガス流又は他の不活性雰囲気を、切断中に適用することができる。マグネシウム合金は航空産業で使用され、航空産業用に使用される処理システムを、ステントの形成にも使用することができる。
【００４９】
生体再吸収性金属合金は、ステントについて要求される必要な構造上の強度を提供するが、生体再吸収性金属合金内に薬剤を組み込むことが難しく、たとえ組み込むことができたとしても、薬剤を放出させることが難しい。さらに重要なことには、生体再吸収性金属合金表面上での薬剤コーティングの使用は、ステントの生分解性に障害となる可能性がある。したがって、化学的切除剤を含む生体再吸収性マトリクスを充填した生体再吸収性ステント内の開口部の組み合わせは、電気的に無反応な瘢痕を形成し、その後、血管から消失することのできるステントを提供する。
【００５０】
生体再吸収性抗不整脈ステントは、ステントのストラット用の第１生体再吸収性ポリマーを選択するとともに、ステント内に有益な作用物質マトリクスを含む開口部を設けることによって、生体再吸収性ステントをコーティングする問題に対する解決策を提供する。開口部内のポリマー又は他のマトリクス材料は、ステントの構造上の特性を全く必要とせず、また、コーティングを必要とする柔軟性又は接着性もほとんど必要としない。従って、マトリクス材料の選択は、所望の放出プロファイルで薬剤を放出する当該材料の能力に基づいて行ってもよい。コーティング、含浸、又は他の方法を用いては容易に達成することができない、１つ又は複数の薬剤の指向性送出（directional delivery）もまた、リザーバを用いて達成することができる。
【００５１】
組織指示デバイス１０の構造的ストラットに使用することのできる生体再吸収性ポリマーの例には、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ＰＬＡとＰＧＡとのコポリマー、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許第４，８８９，１１９号明細書は、本発明で有用な生体再吸収性ポリマーのいくつかを記載している。
【００５２】
リザーバ内のポリマー／薬剤マトリクスに使用することのできる生体再吸収性ポリマーの例には、ポリ乳酸（ＰＬＡ）と、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）と、ＰＬＡ及びＰＧＡのコポリマーと、乳酸・グルコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）と、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）と、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド（ＰＤＬＡ）と、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）と、ポリエチレングリコール及び酸化ポリエチレン、ポリ（ブロック−酸化エチレン−ブロック−酸化プロピレン−ブロック−酸化エチレン）と、ポリビニルピロリドンと、ポリオルトエステルと、ポリヒアルロン酸、ポリ（グルコース）、ポリアルギニン酸、キチン、キトサン、キトサン誘導体、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及び、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルのようなシクロデキストリン及び置換シクロデキストリンのようなポリサッカライド及びポリサッカライド誘導体と、ポリリシン、ポリグルタミン酸、アルブミンのようなポリペプチド及びタンパク質と、これらの組み合わせとが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、リザーバ内のポリマーは、ステント自体の分解と実質的に同時に又はステント自体の分解前に、マトリクスを分解させる速度で分解される。
【００５３】
生体再吸収性ポリマーステントは、成形、押し出し加工、他の熱成形法、レーザ切断、マイクロ放電加工を含む半導体作製法、又は、これらのプロセスの組み合わせを含む既知の方法によって形成することができる。これらの方法は、参照によりその全体が本明細書に援用される２００４年４月８日に出願された米国特許出願第１０／８２２，０６３号にさらに記載されている。本明細書に示されるステントは、作ることのできるステント構造のタイプの１つの例に過ぎない。織ったステント、コイル状ステント、蛇状パターンステント、ダイヤモンドパターンステント、山形紋状（chevron）ステント又は他のパターン、あるいは、爪車状（racheting）ステント又は施錠（locking）ステントを含む、多くの他のステントの構成を使用することもできる。
【００５４】
抗不整脈ステントは、効力のある化学的切除剤の短期送出を提供する。化学的切除剤は、３０日未満のような短期間にわたって送出される一方、ステントは、６ヶ月、３ヶ月、又はそれより短期間のような短期間で生体再吸収可能であることができる。
【００５５】
一方、特定の治療の目標が、長期的効果を提供することである場合、開口部内に位置する有益な作用物質は、表面コーティングされたデバイスと比べて同様に著しく大きな利点を提供する。この場合、有益な作用物質及び非生分解性担体を含む組成物は、好ましくは、以下で述べる拡散バリア層と組み合わされて、貫通開口部内に充填されるであろう。心臓の不整脈の例を続けると、肺静脈口又は他のいくつかの重要な位置の近くに長期的抗不整脈薬剤を導入することが望ましいであろう。
【００５６】
この代替的な抗不整脈ステントにおいて、抗不整脈薬剤は、不規則な電気インパルスが伝播する肺静脈又は他の位置に、直接、長期にわたって送出される。一般に、「抗不整脈」（抗不規則性心調律）薬剤は、薬剤がどのように働くかによって「クラス」にグループ分けされる。クラスＩは、心筋内の電気伝導速度を低減させるナトリウムチャンネル遮断薬である。クラスＩＩは、心臓を通る伝導を減速させ、ＡＶ結節を不規則なインパルスに対して敏感でなくするベータアドレナリン遮断薬又はベータ遮断薬である。クラスＩＩＩは、心臓内の神経インパルスを減速させるカリウムチャンネル遮断薬である。クラスＩＶは、心臓のような平滑筋細胞内へのカルシウムイオンの流れを妨げるか、又は減速させるカルシウムチャンネル遮断薬である。これは、筋細胞収縮を妨害して、血管が拡張すると共により多くの血液及び酸素を組織に運ぶことが可能になる。抗不整脈薬剤の例には、プロカインアミド、キニジン、ジソピラミド、フレカイニド、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、及びイブチリドが含まれる。
【００５７】
長期間にわたって制御された方法で抗不整脈薬剤のような有益な作用物質を送出する貫通開口部の能力は、表面コーティングに比べて著しい利点を提供する。非生分解性担体マトリクスによる有益な作用物質の一時的な拡散挙動は、一般に、次式のフィックの第２法則によって記載することができる。
【００５８】
【数１】
【００５９】
ここで、Ｃは断面ｘにおける有益な作用物質の濃度であり、ｘは表面コーティングの厚さ、又は貫通開口部の深さであり、Ｄは拡散係数であり、ｔは時間である。バリア層を有する貫通開口部についてのこの偏微分方程式の解は、正規確率整関数(normalized probability integral function)又はガウス誤差関数の形態をとることになり、その引数(argment)は、以下の項を含むことになる。
【００６０】
【数２】
【００６１】
所与のレベルの治療を持続することができる、表面コーティングについての時間間隔と、貫通開口部についての時間間隔とを比較するために、フィックの第２法則を使用して、コーティング及び開口部それぞれの最も内側の表面において等しい濃度を達成するのに必要とされる時間、すなわち、ｘ及びｔの値を比較することができ、その値について、以下の誤差関数の引数が等しい。
【００６２】
【数３】
【００６３】
従って、匹敵する濃度を達成するための拡散時間の比は、深さの比の二乗で変化する。典型的な開口部の深さは約１４０ミクロンであるが、典型的なコーティングの厚さは約５ミクロンであり、この比の二乗は、７８４であり、貫通開口部についての有効な治療持続時間は、同じ組成物の表面コーティングに比べて、貫通開口部についておそらくほぼ３桁大きいことを意味する。こうした放出プロファイルの固有の非線形性は、以下で述べるように、貫通開口部の場合には、貫通開口部内の層の有益な作用物質濃度を変えることによって部分的に補償することができるが、薄い表面コーティングでは補償できない。有益な作用物質の送出持続時間のこの大きな利点に加えて、貫通開口部は、有益な作用物質の３〜１０倍多い量を送出することができ、持続性治療において全体として決定的な利点を提供することが思い出されるであろう。上記拡散例は、固体状態搬送機構（solid state transport mechanisms）のより広いクラスに特徴的な、深さと拡散時間との間の一般的な関係を示す。
【００６４】
拡張したデバイスの内腔に面する表面として知られる、半径方向の最も内側又は内側に向く表面に対して放出された有益な作用物質は、例えば、血流によって、標的エリアから急速に運び去られ、したがって、失われる場合がある。こうした状況で充填された全体の作用物質のうち半分までの作用物質は、血流によって運び去られるため、治療効果がない場合がある。これは、全ての表面コーティングされたステント並びに図９の貫通開口部についておそらく当てはまる。
【００６５】
図１０は、第１層５２の内表面が円筒状のデバイスの内側に向く表面５４と実質的に同一平面上にあるように、第１層５２が貫通開口部２４内に充填されるデバイスを示している。第１層５２は、バリア材料と呼ばれる材料から成り、バリア材料は、血管内腔に対して内側に向く方向への後続の層の生分解性を阻止するか、又は抑制し、及び／又は、その方向への有益な作用物質の拡散を阻止するか、又は抑制する。その後、他の層の生分解性又は有益な作用物質の拡散は、血管壁の標的組織に直接接触する、デバイスの外側に向く表面５６の方向にだけ進行することができる。バリア層５２はまた、有益な作用物質の内部層の水和作用を防止するように機能して、こうした層が吸湿性材料で形成されるときに、内部層の増大を防止してもよい。バリア層５２は、さらに、開口部が最終的に完全になくなるように、他の層内の生分解性材料よりずっとゆっくり分解する生分解性材料から成ってもよい。貫通開口部の最も内側に向く表面内にバリア層５２を設けることによって、有益な作用物質の全充填量が、血管壁の標的エリアに送出されることが保証される。開口部の無い状態で、表面コーティングされたステントの内側に向く表面上にバリア層を設けることによって、同じ効果が得られないことに留意すべきである。こうしたコーティング内の有益な作用物質は、金属ステントを通して外部表面上の標的エリアまで移動することができないため、デバイスの内径上に捕捉されたままになるだけであり、やはり治療効果がない。
【００６６】
バリア層は、有益な作用物質の放出特性をより複雑な方法で制御するのに使用することができる。所定の分解時間を有するバリア層５２は、下地層をより急速な生分解性に両面からさらすことによって、有益な作用物質の治療を所定時間で故意に打ち切るのに使用することができるであろう。バリア層はまた、個別の系統的に適用された作用物質によって活性化されるように調合することもできる。系統的に適用されたこうした作用物質は、バリア層の多孔性を変え、及び／又は、バリア層又は大量の有益な作用物質担体の生分解速度を変えることができるであろう。いずれの場合も、有益な作用物質の放出は、系統的に適用された作用物質の送出によって、医師によって活性化することができるであろう。医師の活性化による治療のさらなる実施形態では、マイクロバブル内に封入されると共にデバイスの開口部内に充填された有益な作用物質を利用する。体の外からの超音波エネルギーの印加を使用して、所望の時刻にマイクロバブルを崩壊させ、リザーバの外側に向く表面に拡散するように有益な作用物質を放出させることができる。これらの活性化技術は、本明細書に記載された放出特性を制御する技術と共に使用されて、選択された時点で活性化し及び／又は打ち切ることができる所望の薬剤放出プロファイルが達成される。
【００６７】
図１１Ａは、貫通開口部内に設けられた層の構成を示しており、生分解性担体材料内の有益な作用物質の層５０は、活性作用物質が充填されていない、生分解性担体材料のみの層５８と交互に配置され、バリア層５２は、内側に向く表面に設けられている。図１１Ｂの放出特性プロットに示されるように、こうした構成により、階段的又は拍動的送出プロファイルを達成する３つのプログラム可能なバースト又は波で、有益な作用物質を放出する。活性作用物質の無い状態で担体材料層を使用することによって、薬剤放出が細胞生物化学的プロセスと同期して、効率が上がる可能性を生じる。
【００６８】
あるいは、図１２に示されるように、異なる層が全く異なる有益な作用物質から成り、異なる時点で異なる有益な作用物質を放出する能力を生じさせることができる。例えば、図１２では、抗トロンビン薬の層６０は、ステントの内側に向く表面に堆積され、それにバリア層５２と、抗増殖薬６２及び抗炎症薬６４の交互の層とが続く。この構成は、抗トロンビン薬を血流内へ最初に放出することができ、これと同時に、抗炎症薬のプログラムされたバーストを散在させた抗増殖薬を血管壁に徐々に放出する。これらの層の構成は、体の種々の自然治癒プロセスと協調して、特定の時点での作用物質の送出バーストを達成するように設計することができる。
【００６９】
さらなる代替が図１３に示されている。ここでは、同じ有益な作用物質の濃度が層ごとに変わり、任意の形状の放出プロファイルを生成する能力が生じている。例えば、外側に向く表面５６からの距離が増すにつれて層６６内の作用物質の濃度を漸進的に増加させることによって、薄い表面コーティングで作ることが不可能な、漸進的に増加する放出速度を有する放出プロファイルが生成される。
【００７０】
有益な作用物質の放出特性を制御する別の一般的な方法は、薬剤溶出源の表面積を時間の関数として変えることによって、有益な作用物質の流束を変えることである。これは、フィックの第１法則に従う。フィックの第１法則は、瞬間的な分子流束は、複数の因子の中でもとりわけ、表面積に比例することを次式のように述べている。
【００７１】
【数４】
【００７２】
ここで、∂Ｎ／∂ｔは単位時間当たりの分子数であり、Ａは瞬間的な薬剤溶出表面積であり、Ｄは拡散係数であり、Ｃは濃度である。表面コーティングされたステントの薬剤溶出表面積は、ステント自体の表面積に過ぎない。この面積が一定であるため、放出特性を制御するこの方法は、表面コーティングされたデバイスには利用できない。しかし、貫通開口部は、表面積を時間の関数として変えるためのいくつかの可能性を提示する。
【００７３】
図１４の実施形態では、有益な作用物質は、微粒子または粒子等の形態で、開口部２４内に設けられている。そして、これらの粒子を含む個々の層７０を形成することができる。さらに、粒子サイズは、層ごとに変えることができる。所与の層容積について、より小さな粒子サイズは、その層の全体の粒子表面積を増加させ、それが、有益な作用物質の全表面積を層ごとに変える効果がある。薬剤分子の流束は表面積に比例するため、全薬剤流束は、粒子サイズを変えることによって、層ごとに調整することができ、正味の効果は、層内で粒子サイズを変えることにより放出特性を制御することである。
【００７４】
薬剤溶出表面積を時間の関数として変える第２の一般的な方法は、薬剤保持要素の形状又は断面積を開口部軸に沿って変えることである。図１５Ａは、ステント自体の材料内に切り取られた円錐形状を有する開口部７０を示している。その後、開口部７０は、上述したように、又は、別の方法で、層内に有益な作用物質７２を充填してもよい。この実施形態では、バリア層７４を開口部７０の内側に向く面上に設けて、作用物質７２が血流内に流れることを防止してもよい。この例では、薬剤溶出表面積Ａｔは、生分解性担体材料が侵食されるにつれて、（図１５Ａから図１５Ｂまで）連続して減少し、図１５Ｃの溶出パターンが生じる。
【００７５】
図１６Ａは、単純な円筒形の貫通開口部８０を示しており、予め形成された、有益な作用物質の倒立円錐８２が貫通開口部８０内に挿入されている。その後、貫通開口部８０の残りは、ずっと遅い分解速度を有する生分解性物質８４又は非生分解性物質で埋め戻され、貫通開口部の内側に向いた開口は、バリア層８６で密閉されている。この技術は、前の例に対して反対の挙動を生じる。薬剤溶出表面積Ａｔは、図１６Ａと図１６Ｂとの間で時間と共に連続して増加し、図１６Ｃの溶出パターンを生じる。
【００７６】
図１５Ａの断面が変わる開口部７０及び図１６Ａの非生分解性埋め戻し技術は、所望の放出プロファイルを達成するために、図９〜図１４の積層された作用物質の任意の実施形態と組み合わせてもよい。例えば、図１５Ａの実施形態は、図１３の作用物質の濃度が変動する層を使用して、放出曲線を所望のプロファイルに、より正確に調節してもよい。
【００７７】
有益な作用物質プラグ８２を特別な形状に予め形成し、貫通開口部内に挿入し、第２材料で埋め戻すプロセスは、より複雑な放出特性も生じることができる。図１７Ａは、球状の有益な作用物質プラグ９２が挿入された貫通開口部９０を示している。断面の表面積が深さの正弦関数として変わる、結果として得られた球の生分解性は、ほぼ時間の正弦関数である流束密度を生成する（図１７Ｂ）。他の結果はもちろん、他のプロファイルを伴うが、これらのより複雑な挙動は、薄い一定面積の表面コーティングでは全く生成することができない。
【００７８】
図１８Ａ〜図１８Ｃの代替的な実施形態は、図１６Ｃの作用物質の放出プロファイルの増加を達成するために、開口部９６を有するバリア層５２'を使用している。図１８Ａに示されるように、開口部２４は、図１０の実施形態と同様に、内部バリア層５２及び複数の有益な作用物質の層５０を備えている。付加的な外側バリア層５２'は、作用物質を血管壁に送出するための小さな穴９６を備えている。図１８Ｂ及び図１８Ｃに示されるように、有益な作用物質を含む層５０は、半球パターンで分解し、作用物質を徐々に送出するための表面積の増加、したがって、作用物質放出プロファイルの増加をもたらす。
【００７９】
図１９は、組織支持デバイス内の開口部に、有益な作用物質の円筒状の層が充填された代替的な実施形態を示している。図１９のデバイスを形成する一つの方法によれば、デバイス全体は、有益な作用物質の連続した層１００、１０２、１０４、１０６でコーティングされている。その後、デバイスの内部表面５４及び外部表面５６は剥離されて、これらの表面上の有益な作用物質が除去され、開口部内の有益な作用物質の円筒状の層が残る。この実施形態では、中央の開口部は、コーティング層が堆積した後に残り、組織支持デバイスの外部表面５６と内部表面５４との連通が可能になる。
【００８０】
図１９の実施形態では、円筒状の層は順次侵食される。これは、異なる有益な作用物質の拍動的な送出、異なる濃度の有益な作用物質の送出、又は同じ作用物質の送出に使用することができる。図１９に示されるように、円筒状の層１００、１０２、１０４、１０６の端部は露出している。これにより、露出した層の侵食中に、下地層の低レベルの侵食がもたらされる。あるいは、円筒状の層の端部がバリア層によって覆われて、この低レベルの連続侵食を防止してもよい。円筒層の侵食速度は、層の表面に輪郭を持たせることによって、さらに制御してもよい。例えば、リブ付き、又は星形パターンを、半径方向内側の層上に設けて、半径方向内側層と半径方向外側層との間で、一様な表面積又は一様な侵食速度を提供してもよい。層の表面に輪郭を持たせることはまた、他の実施形態で使用して、侵食速度を制御するためのさらなる変数を提供してもよい。
【００８１】
本発明を、本発明の好ましい実施形態を参照して詳細に述べてきたが、本発明から逸脱することなく、種々の変更及び修正を行うことができ、且つ均等物を採用できることは、当業者にとって明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】本発明の第１の好ましい実施形態による組織支持デバイスの斜視図である。
【図２】図１のデバイスの一部分の拡大側面図である。
【図３】本発明のさらなる好ましい実施形態による組織支持デバイスの拡大側面図である。
【図４】図３に示されたステントの一部分の拡大側面図である。
【図５】開口部の拡大断面図である。
【図６】開口部内に充填された有益な作用物質を示す開口部の拡大断面図である。
【図７】開口部内に充填された有益な作用物質及び有益な作用物質の薄いコーティングを示す開口部の拡大断面図である。
【図８】開口部内に充填された有益な作用物質及びデバイスの異なる表面上の異なる有益な作用物質の薄いコーティングを示す開口部の拡大断面図である。
【図９】複数の層内に設けられた有益な作用物質を示す開口部の拡大断面図である。
【図１０】有益な作用物質及び層内の開口部に充填されたバリア層を示す開口部の拡大断面図である。
【図１１Ａ】層内の開口部に充填された、有益な作用物質、生分解性担体、及びバリア層を示す開口部の拡大断面図である。
【図１１Ｂ】図１１Ａのデバイスの放出特性のグラフである。
【図１２】開口部に充填された、異なる有益な作用物質層、担体層、及びバリア層を示す開口部の拡大断面図である。
【図１３】異なる濃度の層内の開口部に充填された有益な作用物質を示す開口部の拡大断面図である。
【図１４】異なるサイズの微粒子の層内の開口部に充填された有益な作用物質を示す開口部の拡大断面図である。
【図１５Ａ】開口部に充填された有益な作用物質を示すテーパ付き開口部の拡大断面図である。
【図１５Ｂ】有益な作用物質が部分的に分解した状態の、図１５Ａのテーパ付き開口部の拡大断面図である。
【図１５Ｃ】図１５Ａ及び図１５Ｂのデバイスの放出特性のグラフである。
【図１６Ａ】所望の作用物質送出プロファイルを達成するように構成された形状の開口部に充填された有益な作用物質を示す開口部の拡大断面図である。
【図１６Ｂ】有益な作用物質が部分的に分解した状態の、図１６Ａの開口部の拡大断面図である。
【図１６Ｃ】図１６Ａ及び図１６Ｂのデバイスの放出特性のグラフである。
【図１７Ａ】球形状の開口部に充填された有益な作用物質を示す開口部の拡大断面図である。
【図１７Ｂ】図１７Ａのデバイスの放出特性のグラフである。
【図１８Ａ】所望の作用物質送出プロファイルを達成するための開口部を有する複数の有益な作用物質層及びバリア層を示す開口部の拡大断面図である。
【図１８Ｂ】作用物質層が分解し始めた状態の、図１８Ａの開口部の拡大断面図である。
【図１８Ｃ】作用物質層がさらに分解した状態の、図１８Ａの開口部の拡大断面図である。
【図１９】複数の円筒状の有益な作用物質の層を示す開口部の拡大断面図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体再吸収性の埋め込み可能デバイスと、
該埋め込み可能デバイス内の複数の開口部と、
該開口部内に設けられた化学的切除剤と
を備え、
前記開口部は、該開口部内に作用物質を永久的に捕捉することなく、円筒形状の拡張可能な前記埋め込み可能デバイスの周囲の組織に対して前記化学的切除剤を送出するように構成されている、心臓の不整脈を治療する医療デバイス。
【請求項２】
前記埋め込み可能デバイスの最も内側の表面に実質的に隣接して、前記開口部内に設けられた生分解性バリア層をさらに備える、請求項１に記載の心臓の不整脈を治療する医療デバイス。
【請求項３】
前記バリア層は、前記化学的切除剤が前記開口部から血管内腔内に流れることを防止する、請求項２に記載の心臓の不整脈を治療する医療デバイス。
【請求項４】
前記化学的切除剤は、生分解性マトリクス内の前記開口部内に設けられる、請求項１に記載の心臓の不整脈を治療する医療デバイス。
【請求項５】
前記開口部は貫通開口部である、請求項１に記載の心臓の不整脈を治療する医療デバイス。
【請求項６】
前記埋め込み可能デバイスの生体侵食可能材料は、前記生分解性マトリクスの侵食速度より遅い速度で侵食する、請求項４に記載の心臓の不整脈を治療する医療デバイス。
【請求項７】
前記化学的切除剤は細胞毒性剤である、請求項１に記載の心臓の不整脈を治療する医療デバイス。
【請求項８】
前記化学的切除剤は、複数の層内の前記開口部内に設けられ、
前記複数の層は、前記化学的切除剤を、プログラムされた放出速度で、且つ、所望の投与期間にわたって放出するように構成されている、請求項１に記載の心臓の不整脈を治療する医療デバイス。
【請求項９】
前記医療デバイスを埋め込み位置へ送出する間、前記化学的切除剤の放出を防止するために、前記埋め込み可能デバイスの最も外側の表面に実質的に隣接して、前記開口部内に設けられた生分解性キャップ層をさらに備える、請求項１に記載の心臓の不整脈を治療する医療デバイス。
【請求項１０】
前記埋め込み可能デバイスはステントである、請求項１に記載の心臓の不整脈を治療する医療デバイス。
【請求項１１】
心房細動を治療する方法であって、
切除が望まれる患者の血管内における切除位置を決定することと、
該切除位置に生体再吸収性のステントを埋め込むことと、
組織の部分を絶縁する前記ステントで、血管壁内に病変を作り出すことと、
前記ステントが、徐々に完全に吸収されることを可能にすることと
を含む方法。
【請求項１２】
前記ステントは化学的切除剤を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化学的切除剤は、前記ステントの開口部内に存在する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化学的切除剤が血管内腔内に送出されるのを実質的に防止するために、生分解性バリア層が、前記埋め込み可能デバイスの最も内側の表面に実質的に隣接して、前記開口部内に設けられている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記開口部は貫通開口部である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ステントは、前記開口部内の生分解性マトリクスの侵食速度より遅い速度で侵食する生体再吸収性材料で形成されている、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化学的切除剤は細胞毒性剤である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記化学的切除剤は、複数の層内の前記開口部内に設けられ、
前記複数の層は、前記化学的切除剤を、プログラムされた放出速度で、且つ、所望の投与期間にわたって放出するように構成されている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記デバイスを埋め込み位置へ送出する間、前記化学的切除剤の放出を防止するために、前記ステントは、前記埋め込み可能デバイスの最も外側の表面に実質的に隣接して、前記開口部内に設けられた生分解性キャップ層を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記切除位置は、電気マッピング法によって決定される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１】
生体再吸収性の埋め込み可能デバイスと、
該埋め込み可能デバイス内の複数の開口部と、
該開口部内に設けられた化学的切除剤と
を備え、
前記開口部は、該開口部内に作用物質を永久的に捕捉することなく、円筒形状の拡張可能な前記埋め込み可能デバイスの周囲の組織に対して前記化学的切除剤を送出するように構成されている、心臓の不整脈を治療する医療デバイス。
【請求項２】
前記埋め込み可能デバイスの最も内側の表面に実質的に隣接して、前記開口部内に設けられた生分解性バリア層をさらに備える、請求項１に記載の心臓の不整脈を治療する医療デバイス。
【請求項３】
前記バリア層は、前記化学的切除剤が前記開口部から血管内腔内に流れることを防止する、請求項２に記載の心臓の不整脈を治療する医療デバイス。
【請求項４】
前記化学的切除剤は、生分解性マトリクス内の前記開口部内に設けられる、請求項１に記載の心臓の不整脈を治療する医療デバイス。
【請求項５】
前記開口部は貫通開口部である、請求項１に記載の心臓の不整脈を治療する医療デバイス。
【請求項６】
前記埋め込み可能デバイスの生体侵食可能材料は、前記生分解性マトリクスの侵食速度より遅い速度で侵食する、請求項４に記載の心臓の不整脈を治療する医療デバイス。
【請求項７】
前記化学的切除剤は細胞毒性剤である、請求項１に記載の心臓の不整脈を治療する医療デバイス。
【請求項８】
前記化学的切除剤は、複数の層内の前記開口部内に設けられ、
前記複数の層は、前記化学的切除剤を、プログラムされた放出速度で、且つ、所望の投与期間にわたって放出するように構成されている、請求項１に記載の心臓の不整脈を治療する医療デバイス。
【請求項９】
前記医療デバイスを埋め込み位置へ送出する間、前記化学的切除剤の放出を防止するために、前記埋め込み可能デバイスの最も外側の表面に実質的に隣接して、前記開口部内に設けられた生分解性キャップ層をさらに備える、請求項１に記載の心臓の不整脈を治療する医療デバイス。
【請求項１０】
前記埋め込み可能デバイスはステントである、請求項１に記載の心臓の不整脈を治療する医療デバイス。
【請求項１１】
心房細動を治療する方法であって、
切除が望まれる患者の血管内における切除位置を決定することと、
該切除位置に生体再吸収性のステントを埋め込むことと、
組織の部分を絶縁する前記ステントで、血管壁内に病変を作り出すことと、
前記ステントが、徐々に完全に吸収されることを可能にすることと
を含む方法。
【請求項１２】
前記ステントは化学的切除剤を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化学的切除剤は、前記ステントの開口部内に存在する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化学的切除剤が血管内腔内に送出されるのを実質的に防止するために、生分解性バリア層が、前記埋め込み可能デバイスの最も内側の表面に実質的に隣接して、前記開口部内に設けられている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記開口部は貫通開口部である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ステントは、前記開口部内の生分解性マトリクスの侵食速度より遅い速度で侵食する生体再吸収性材料で形成されている、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化学的切除剤は細胞毒性剤である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記化学的切除剤は、複数の層内の前記開口部内に設けられ、
前記複数の層は、前記化学的切除剤を、プログラムされた放出速度で、且つ、所望の投与期間にわたって放出するように構成されている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記デバイスを埋め込み位置へ送出する間、前記化学的切除剤の放出を防止するために、前記ステントは、前記埋め込み可能デバイスの最も外側の表面に実質的に隣接して、前記開口部内に設けられた生分解性キャップ層を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記切除位置は、電気マッピング法によって決定される、請求項１１に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１６Ｃ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１８Ｃ】
【図１９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１６Ｃ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１８Ｃ】
【図１９】
【公表番号】特表２００８−５０４９２６（Ｐ２００８−５０４９２６Ａ）
【公表日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２０３３３（Ｐ２００７−５２０３３３）
【出願日】平成１７年６月２２日（２００５．６．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２２２４３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００７４７３
【国際公開日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【出願人】（５００４４９４００）コナー メドシステムズ， インコーポレイテッド (17)
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＮＯＲ ＭＥＤＳＹＳＴＥＭＳ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】１３６０ Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｃｏｕｒｔ，Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，ＣＡ ９４０２５ Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月２２日（２００５．６．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２２２４３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００７４７３
【国際公開日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【出願人】（５００４４９４００）コナー メドシステムズ， インコーポレイテッド (17)
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＮＯＲ ＭＥＤＳＹＳＴＥＭＳ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】１３６０ Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｃｏｕｒｔ，Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，ＣＡ ９４０２５ Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]