抗ウイルス剤として使用するためのモルホリニルアニリノキナゾリン誘導体
式（Ｉａ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は特許請求の範囲で定義した通り）
の化合物が、フラビウイルス科ウイルスの複製を阻害する活性を有することを見出した。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は特許請求の範囲で定義した通り）
の化合物が、フラビウイルス科ウイルスの複製を阻害する活性を有することを見出した。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フラビウイルス科感染を治療又は予防するのに有用なキナゾリン誘導体のシリーズに関する。
【背景技術】
【０００２】
フラビウイルス科のウイルスはポジティブセンスＲＮＡゲノムを含む、小さな、正２０面体の、エンベロープを持ったウイルスである。この科は、フラビウイルス属、ペスチウイルス属及びヘパシウイルス属の３つの属から成る。
【０００３】
多くのフラビウイルス科のウイルスは、重要なヒト病原体である。実際、ヘパシウイルス属は、Ｃ型肝炎ウイルスを含んでいる。しかしながら、今のところ、フラビウイルス科感染に対する有効で安全な治療は存在しない。
【０００４】
ＷＯ９８／０２４３４は、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリンを開示している。その文献に明確に開示されたいかなる化合物も、その６位にモルホリノ−アニリン基を有していない。
【０００５】
ここで驚くべきことに、式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体は、フラビウイルス科ウイルスの複製を阻害する活性を有し、それゆえフラビウイルス科感染の治療又は予防に有効であることを見出した。本発明はそれゆえ、式（Ｉａ）
【０００６】
【化１】
【０００７】
（式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ａ、−Ａ−Ｌ−Ａ’、−Ｚ−Ｌ−Ａ又は−Ａ−Ｌ−Ｚ−Ｌ−Ａ（式中、Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、それぞれ水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを示す）を示し；
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシを示し；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシを示し；かつ
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルを示し、
（ここで、
Ａは、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５−１０員のヘテロアリール又は５−１０員のヘテロ環式基を示し；
各Ｌは、同じか又は異なっており、直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ａ’は、５−１０員のヘテロアリール又は５−１０員のヘテロ環式基であり；
かつ
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、又は−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’−（式中Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを示す）である）
Ｒ１におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’及び−Ｌ’−Ｘ−Ｌ’’−Ｙ置換基（式中、各Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｌ’は直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＮＲ’−（式中Ｒ’は上記で定義した通り）であり、Ｌ’’は直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、かつＹは水素、−ＣＯＲ／、−ＣＯ２Ｒ／、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ／又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ／（式中、Ｒ／は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである））から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されている）
のキナゾリン誘導体、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する。
【０００８】
疑いを避けるために、Ｚ部分の幾何学的配置は、表された基の左手側がキナゾリン基又は−Ａ−Ｌ−部分に結合するような配置である。それゆえ、例えば、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’であり、かつＲ１が−Ｚ−Ｌ−Ａであるとき、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−Ｌ−Ａである。
【０００９】
１つの実施態様において、式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体は式（Ｉ）
【００１０】
【化２】
【００１１】
（式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−Ａ又は−Ａ−Ｌ−Ａ’を示し、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシを示し、
（ここで、
ＡはＣ６−Ｃ１０アリール、５−１０員のヘテロアリール又は５−１０員のヘテロ環式基を示し；
Ｌは直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ａ’は５−１０員のヘテロアリール又はヘテロ環式基である）
Ｒ１におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’及び−Ｌ’−Ｘ−Ｌ’’−Ｙ置換基（式中、各Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｌ’は直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＮＲ’−（式中Ｒ’は上記で定義した通り）であり、Ｌ’’はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、かつＹは水素、−ＣＯＲ／、−ＣＯ２Ｒ／、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ／、又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ／（式中、Ｒ／は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである））から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されている）
のキナゾリン誘導体である。
【００１２】
典型的には、式（Ｉ）中のＲ１におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’及び−Ｌ’−Ｘ−Ｌ’’−Ｙ置換基（式中、各Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｌ’は直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＮＲ’−（式中Ｒ’は上記で定義した通り）であり、Ｌ’’はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、かつＹは水素、−ＣＯＲ／、−ＣＯ２Ｒ／、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ／又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ／（式中、Ｒ／は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである））から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されている。
【００１３】
本明細書で用いられている、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は部分は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝のアルキル基又は部分である。典型的には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又は部分である。Ｃ１−Ｃ４アルキル基又は部分は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝のアルキル基又は部分である。Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル及び３−メチル−ブチルが挙げられる。Ｃ１−Ｃ４アルキル基及び部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。疑いを避けるために、２つのアルキル部分が１つの基に存在する場合、該アルキル部分は同じか又は異なっていてもよい。
【００１４】
本明細書で用いられている、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基又は部分は、直鎖又は分枝のアルキレン基又は部分である。例としては、メチレン、エチレン及びｎ−プロピレン基及び部分が挙げられる。
【００１５】
典型的には、本明細書で用いられている、Ｃ６−Ｃ１０アリール基又は部分は、フェニル又はナフチルである。フェニルが好ましい。
【００１６】
本明細書で用いられている、ハロゲンは、典型的には、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素であり、好ましくは、塩素、臭素又はフッ素である。
【００１７】
本明細書で用いられている、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基は典型的には、酸素原子に結合した上記Ｃ１−Ｃ４アルキル基である。ハロアルキル又はハロアルコキシ基は典型的には、１以上の上記ハロゲン原子により置換された上記アルキル又はアルコキシ基である。典型的には、これは１、２又は３個の上記ハロゲン原子により置換されている。好ましいハロアルキル及びハロアルコキシ基には、−ＣＸ３及び−ＯＣＸ３（式中、Ｘは上記ハロゲン原子、例えば塩素及びフッ素である）のようなパーハロアルキル及びパーハロアルコキシ基が挙げられる。特に好ましいハロアルキル基は、−ＣＦ３及び−ＣＣｌ３である。特に好ましいハロアルコキシ基は、−ＯＣＦ３及び−ＯＣＣｌ３である。
【００１８】
本明細書で用いられている、Ｃ１−Ｃ４ヒドロシキアルキル基は、１以上のヒドロキシ基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基である。典型的には、これは１、２又は３個のヒドロキシ基により置換されている。好ましくは、これは単一のヒドロキシ基により置換されている。好ましいヒドロキシアルキル基は−ＣＨ２−ＯＨである。
【００１９】
本明細書で用いられている、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル基は、１以上のチオ基（−ＳＨ）で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基である。典型的には、これは１、２又は３個のチオ基により置換されている。好ましくは、これは単一のチオ基により置換されている。
【００２０】
本明細書で用いられている、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル基は、１以上の−ＮＨ２基により置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基である。典型的には、これは１、２又は３個の−ＮＨ２基により置換されている。好ましくは、これは単一の−ＮＨ２基により置換されている。
【００２１】
本明細書で用いられている、５−１０員のヘテロアリール基又は部分は、例えば、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２又は３個のヘテロ原子）を含む５又は６員環などの、単環式の５−１０員の芳香族環である。例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピロリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピリダゾリル及びピラゾリル基が挙げられる。好ましい例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピロリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル及びピラゾリル基が挙げられる。フラニル、チエニル、ピリダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル及びチアゾリル基が好ましい。フラニル、チエニル、ピリミジニル及びチアゾリル基がより好ましい。フラニル、チエニル及びチアゾリル基がさらにより好ましい。
【００２２】
本明細書で用いられている、５−１０員のヘテロ環式基又は部分は、１以上（例えば、１、２又は３個）の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択される部分により置換された単環式非芳香族の、飽和又は不飽和Ｃ５−Ｃ１０炭素環である。典型的には、これは５−６員環である。
【００２３】
適切なヘテロ環式基及び部分には、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキソリル及びピラゾリニル基及び部分が挙げられる。ピペラジニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル及び１，３−ジオキソラニル基及び部分が好ましい。
【００２４】
典型的には、Ｒ１置換基におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、シアノ、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’及び−Ｌ’−Ｘ−Ｌ’’−Ｙ置換基（式中、Ｒ’、Ｌ’、Ｘ、Ｌ’’及びＹは上記で定義した通り）から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されている。
【００２５】
典型的には、Ｌ’は直接結合又はＣ１−Ｃ２アルキレン基である。典型的には、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ’−（式中、Ｒ’は上記で定義した通り）である。典型的には、Ｌ’’は直接結合又はＣ１−Ｃ２アルキレン基、好ましくはＣ１−Ｃ２アルキレン基である。典型的には、Ｙは水素、−ＣＯＲ／、−ＣＯ２Ｒ／−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ／又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ／（式中、Ｒ／はＣ１−Ｃ４アルキル基である）である。好ましくは、Ｙは水素、−ＣＯＲ／、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ／又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ／（式中、Ｒ／はＣ１−Ｃ４アルキル基である）である。
【００２６】
好ましくは、Ｒ１置換基におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、シアノ、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、−ＮＲ’−ＣＯＲ／、−ＮＲ’−ＣＯ２Ｒ／、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−ＣＯ２Ｒ／、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ／及び−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’置換基（式中、各Ｒ’、Ｒ’’及びＲ／は同じか又は異なっており、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルを示す）から選択される１もしくは２個の置換基により置換されている。
【００２７】
１つの実施態様において、式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体は式（Ｉ）のキナゾリン誘導体であり、典型的には、Ｒ１置換基におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’及び−Ｌ’−Ｘ−Ｌ’’−Ｙ置換基（式中、Ｒ’、Ｌ’、Ｘ、Ｌ’’及びＹは上記で定義した通り）から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されている。好ましくは、Ｒ１置換基におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ’及び−Ｌ’−Ｘ−Ｌ’’−Ｙ置換基（式中、Ｒ’、Ｌ’、Ｘ、Ｌ’’及びＹは上記で定義した通り）から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されている。より好ましくは、Ｒ１置換基におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’及び−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’置換基（式中、各Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルを示す）から選択される１もしくは２個の置換基により置換されている。さらにより好ましくは、Ｒ１置換基におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ’、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’及び−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’置換基（式中、各Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルを示す）から選択される１又は２個の置換基により置換されている。
【００２８】
典型的には、Ａはフェニル、５−６員のヘテロアリール又は５−６員のヘテロ環式基である。好ましくは、Ａはフェニル又は５−６員のヘテロアリール基である。より好ましくは、Ａはフェニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、チアゾリル又はピリダゾリル基である。さらにより好ましくは、Ａはフェニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル又はチアゾリル基である。最も好ましくは、Ａはフェニル、フラニル、チエニル又はチアゾリル基である。
【００２９】
典型的には、Ｌは直接結合又はＣ１−Ｃ２アルキレン基である。
【００３０】
典型的には、Ａ’は５−６員のヘテロアリール又は５−６員のヘテロ環式基である。好ましくは、Ａ’が５−６員のヘテロアリール基である場合、それはピラゾリル基である。
【００３１】
より好ましくは、Ａ’は５−６員のヘテロ環式又はヘテロアリール基であり、その基は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ置換基から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されている。最も好ましくは、Ａ’はモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキソラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ又はピラゾリル基であり、それらは無置換であるか、又はＣ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ２ハロアルキル基から選択される１もしくは２個の置換基により置換されている。
【００３２】
１つの実施態様において、式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体は式（Ｉ）のキナゾリン誘導体であり、好ましくはＡ’は５−６員のヘテロ環式基である。より好ましくは、Ａ’は５−６員のヘテロ環式基であり、それらは無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ置換基から選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されている。最も好ましくは、Ａ’は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキソラニル（ｄｉｏｘｏａｎｙｌ）又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ基であり、それらは無置換であるか、又はＣ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ２ハロアルキル基から選択される１もしくは２個の置換基により置換されている。
【００３３】
典型的には、Ｚは−Ｏ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ’ＣＯ２−（式中、Ｒ’は上記で定義した通り）である。好ましくはＺは−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣＯ２−である。
【００３４】
典型的には、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ａ、−Ａ−Ｌ−Ａ’、−Ｚ−Ｌ−Ａ、又は−Ａ−Ｌ−Ｚ−Ｌ−Ａ（式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ａ、Ｌ、Ａ’及びＺは上記で定義した通り）である。好ましくは、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ａ、−Ａｒ−Ｌ−Ａ’、−Ｚ−Ｌ−Ａ、又は−Ａｒ−Ｚ−Ｌ−Ａｒ（式中、Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、それぞれ水素又はＣ１−Ｃ２アルキル基を示し、Ａ及びＡ’は上記で定義した通りであり、Ａｒは無置換のフラニル又は無置換のフェニル基であり、Ｌは直接結合又はメチレン基であり、かつＺは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ’ＣＯ２−（式中、Ｒ’は上記で定義した通り）である）である。
【００３５】
１つの実施態様において、式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体は式（Ｉ）のキナゾリン誘導体であり、典型的には、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−Ａ又は−Ａ−Ｌ−Ａ’（式中、Ａ、Ｌ及びＡ’は上記で定義した通り）である。好ましくは、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、−Ａ又は−Ａｒ−Ｌ−Ａ’（式中、Ａ及びＡ’は上記で定義した通りであり、Ａｒは無置換のフラニル基であり、かつＬは直接結合又はメチレン基である）である。
【００３６】
典型的には、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシである。好ましくは、Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ２アルコキシである。
【００３７】
典型的には、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル又はＣ１−Ｃ２アルコキシである。好ましくは、Ｒ３は水素、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシである。
【００３８】
典型的には、Ｒ４は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００３９】
本発明の好ましい化合物は以下の化合物である：
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’−、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ａ、−Ａ−Ｌ−Ａ’、−Ｚ−Ｌ−Ａ、又は−Ａ−Ｌ−Ｚ−Ｌ−Ａであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル又はＣ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ４は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａはフェニル、５−６員のヘテロアリール又は５−６員のヘテロ環式基であり；
Ｌは直接結合又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ａ’は５−６員のヘテロアリール又はヘテロ環式基であり；かつ
Ｚは−Ｏ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ’ＣＯ２−（式中、Ｒ’は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである）であり、
Ｒ１置換基におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、シアノ、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’及び−Ｌ’−Ｘ−Ｌ’’−Ｙ置換基（式中、Ｒ’、Ｌ’、Ｘ、Ｌ’’及びＹは上記で定義した通り）から選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されている。
【００４０】
本発明のさらに好ましい化合物は、式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体が式（Ｉ）のキナゾリン誘導体である化合物であり、ここで
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−Ａ又は−Ａ−Ｌ−Ａ’であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ａはフェニル、５−６員のヘテロアリール又は５−６員のヘテロ環式基であり；
Ｌは直接結合又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；かつ
Ａ’は５−６員のヘテロアリール又はヘテロ環式基であり、
Ｒ１置換基においてアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’及び−Ｌ’−Ｘ−Ｌ’’−Ｙ置換基（式中、Ｒ’、Ｌ’、Ｘ、Ｌ’’及びＹは上記で定義した通り）から選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されている。
【００４１】
本発明のさらに好ましい化合物は、式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体が式（Ｉ）のキナゾリン誘導体である化合物であり、ここで
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−Ａ又は−Ａ−Ｌ−Ａ’であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ａはフェニル、５−６員のヘテロアリール又は５−６員のヘテロ環式基であり；
Ｌは直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；かつ
Ａ’は５−６員のヘテロアリール又はヘテロ環式基であり、
Ｒ１置換基のアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ’及び−Ｌ’−Ｘ−Ｌ’’−Ｙ置換基（式中、Ｒ’、Ｌ’、Ｘ、Ｌ’’及びＹは上記で定義した通り）から選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されている。
【００４２】
本発明のさらに好ましい化合物は以下の化合物である：
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ａ、−Ａｒ−Ｌ−Ａ’、−Ｚ−Ｌ−Ａ、又は−Ａｒ−Ｚ−Ｌ−Ａｒ（式中、Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、それぞれ水素又はＣ１−Ｃ２アルキル基を示す）であり、
Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ａはフェニル又は５−６員のヘテロアリール基、例えばフラニル、チエニル、ピリミジニル及びチアゾリルであり、この基は無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、シアノ、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、−ＮＲ’−ＣＯＲ／、−ＮＲ’−ＣＯ２Ｒ／、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−ＣＯ２Ｒ／、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ／及び−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’置換基（式中、各Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルを示す）から選択される１もしくは２個の置換基により置換されており；
Ａｒは無置換のフラニル又は無置換のフェニル基であり；
Ｌは直接結合又はメチレン基であり；
Ａ’は５−６員のヘテロ環式又はヘテロアリール基、例えばモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキソラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル及びピラゾリルであり、それらは無置換であるか、又はＣ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ２ハロアルキル基から選択される１もしくは２個の置換基により置換されており、かつ
Ｚは−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−又はＮＨＣ（Ｏ）−である。
【００４３】
本発明のさらに好ましい化合物は、式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体が式（Ｉ）のキナゾリン誘導体である化合物であり、ここで
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、−Ａ又は−Ａｒ−Ｌ−Ａ’であり；
Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ａはフェニル又は５−６員のヘテロアリール基、例えばフラニル、チエニル、ピリミジニル及びチアゾリルであり、この基は無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’及び−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’置換基（式中、各Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルを示す）から選択される１もしくは２個の置換基により置換されており；
Ａｒは無置換のフラニル基であり；
Ｌは直接結合又はメチレン基であり；かつ
Ａ’は５−６員のヘテロ環式基、例えばモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキソラニル（ｄｉｏｘｏａｎｙｌ）及びＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニルであり、それらは無置換であるか、又はＣ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ２ハロアルキル基から選択される１もしくは２個の置換基により置換されている。
【００４４】
本発明のさらに好ましい化合物は、式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体が式（Ｉ）のキナゾリン誘導体である化合物であり、ここで
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、−Ａ、−Ａｒ−Ｌ−Ａ’であり；
Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ａはフェニル又は５−６員のヘテロアリール基、例えばフラニル、チエニル及びチアゾリルであり、この基は無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ’、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’及び−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’置換基（式中、各Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルを示す）から選択される１又は２個の置換基により置換されており；
Ａｒは無置換のフラニル基であり；
Ｌは直接結合又はメチレン基であり；かつ
Ａ’は５−６員のヘテロ環式基、例えばモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキソラニル（ｄｉｏｘｏａｎｙｌ）及びＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニルであり、それらは無置換であるか、又はＣ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ２ハロアルキル基から選択される１もしくは２個の置換基により置換されている。
【００４５】
式（Ｉａ）の特に好ましい化合物としては、
（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
（６−トリフルオロメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
（６−フラン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
［６−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
５−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フラン−２−カルバルデヒド；
｛５−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
（６−｛５−［（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−メチル］−フラン−２−イル｝−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
｛６−［５−（１，１−ジオキソ−１−λ−６−チオモルホリン−４−イルメチル）−フラン−２−イル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
｛６−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フラン−２−イル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
［６−（５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
［６−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
［６−（５−メチルアミノメチル−フラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（６−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−ｏ−トリル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チアゾール−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［６−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
４−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−ベンゾニトリル；
［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
［６−（４−メチル−チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
５−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−チオフェン−２−カルボン酸；
［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
フラン−２−カルボン酸［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−｛［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボニル］アミノ｝−安息香酸エチルエステル；
４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸４−メチル−ベンジルアミド；
４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸エチルアミド；
Ｎ−｛３−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
｛４−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
Ｎ−｛４−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェニル｝アセトアミド；
｛４−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛３−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−｛３−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
（４−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（３−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
エチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−メチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（３−メチル−ブチル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
イソプロピル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（３−メチル−ブチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
［６−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン４−イル−フェニル）−アミン；
［６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン４−イル−フェニル）−アミン；及び
医薬的に許容されるそれらの塩が挙げられる。
【００４６】
１以上のキラル中心を含む式（Ｉａ）の化合物はエナンチオマー又はジアステレオ異性体として純粋な形態、又は異性体の混合物の形態で用いられ得る。疑いを避けるために、式（Ｉａ）の化合物は、必要に応じて、溶媒和物の形態で用いられ得る。さらに、疑いを避けるために、本発明の化合物は、任意の互変異性体の形態で用いられ得る。
【００４７】
本明細書で用いられている、医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される酸又は塩基との塩である。医薬的に許容される酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、ニリン酸、臭化水素酸又は硝酸などの無機酸、及びクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の両方が含まれる。医薬的に許容される塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム又はカリウム）及びアルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）の水酸化物並びにアルキルアミン、アラルキルアミン及びヘテロ環式アミンなどの有機塩基が含まれる。
【００４８】
Ｒ１が水素又はハロゲン以外である本発明の化合物は、例えば、以下の反応スキームに従って製造することができる。
【００４９】
【化３】
【００５０】
当業者に明らかなように、上記反応スキームのＸは適切な脱離基であり、例えばハロゲンである。
【００５１】
スキーム１ａ及び１に関して、式（ＩＩａ）及び（ＩＩ）の化合物の有機金属試薬（Ｖ）による処理は、それぞれ、適切な溶媒（テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はトルエン等）中、高められた温度（例えば、５０℃から還流まで）で都合よく行われる。該反応は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン）又は無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウム）の存在下、パラジウム触媒（例えば、２０ｍｏｌ％トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＩＩ）又は２０ｍｏｌ％ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））下で都合よく行われる。試薬（Ｖ）が有機スタンナン（例えば、Ｍ＝ＳｎＢｕ３）である場合、当業者は該反応をスティルカップリングの例として理解し、そこでは、例えば、塩化リチウム、酸化銀などの追加の添加剤が有効であり得、該反応はトルエン中、還流温度において都合良く行われる。試薬（Ｖ）がボロン酸誘導体である場合、当業者は該反応を鈴木−宮浦カップリングの例として理解し、これはテトラヒドロフラン中、６０℃で都合よく行われ得る。
【００５２】
スキーム１ａ及び１に関して、式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＩａ）及び（ＩＩ）の化合物への変換は、それぞれ、触媒活性剤（例えば、ジメチルホルムアミド）の添加と共に溶媒として塩化チオニルのような試薬を用いて、式（ＩＩＩ）の化合物の４−ヒドロキシ基を適切な脱離基（例えば、クロロ）に変換し、続いて適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、４−モルホリノアニリンと反応させることにより達成される。
【００５３】
スキームＩａ及びＩに関して、式（ＩＶ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への変換は、当業者に周知であり、溶媒としてホルムアミドを用い、高められた温度（例えば、還流）において都合よく行われる。
【００５４】
Ｒ１が水素又はハロゲンである式（Ｉａ）又は（Ｉ）の化合物は、当然に、Ｘが水素又はハロゲンである式（ＩＶ）の化合物を用いて、上記の通りに式（ＩＶ）の化合物を対応する式（ＩＩＩ）の化合物へと変換し、それぞれ、上記の通りに式（ＶＩａ）又は（ＶＩ）の化合物と反応させることにより製造され得る。Ｒ１がアルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシである式（Ｉａ）又は（Ｉ）の化合物もまた、当然に、類似の方法により製造され得る。
【００５５】
上記反応スキームの出発物質は公知の化合物であるか、公知の方法と類似する方法により製造され得る。特に、式（ＶＩａ）の化合物は、スキーム２で概略されるような公知の方法により製造され得る。
【００５６】
【化４】
【００５７】
本発明の化合物は治療に有用である。本発明はそれゆえ、ヒト又は動物体の治療に用いるための上記で定義した式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する。同時に、上記で定義した式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体又はそれらの医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。
【００５８】
上記の医薬組成物は、典型的には、８５重量％までの本発明の化合物を含む。より典型的には、この医薬組成物は５０重量％までの本発明の化合物を含む。好ましい医薬組成物は、無菌であり、かつ発熱物質を含まないものである。さらに、本発明により提供される医薬組成物は、典型的には、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含む。
【００５９】
上記で説明したように、本発明の化合物はフラビウイルス科感染に対して活性を有する。本発明はそれゆえ、フラビウイルス科感染の治療又は予防に用いるための医薬の製造における、上記で定義した式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体又は医薬的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。同時に、フラビウイルス科感染に罹患している又は感染しやすい患者を治療するための方法もまた提供し、この方法は、式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体又は医薬的に許容されるそれらの塩の有効量を上記患者に投与することを含む。
【００６０】
フラビウイルス科は３つの属を含んでいる。これらはヘパシウイルス、フラビウイルス及びペスチウイルスである。本発明の化合物は、ヘパシウイルス感染、フラビウイルス感染又はペスチウイルス感染の治療又は予防に活性を有する。
【００６１】
本発明の化合物により治療され得る典型的なペスチウイルス感染としては、牛ウイルス性下痢ウイルス、豚コレラウイルス及びボーダー病ウイルスが挙げられる。
【００６２】
本発明の化合物により治療され得る典型的なフラビウイルス感染としては、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、日本脳炎ウイルス及びダニ媒介脳炎ウイルスが挙げられる。
【００６３】
本発明の化合物により治療され得る典型的なヘパシウイルス感染としては、Ｃ型肝炎ウイルスが挙げられる。
【００６４】
本発明の化合物は、特にＣ型肝炎に対して活性を有する。典型的には、上記フラビウイルスは、それゆえＣ型肝炎ウイルスである。
【００６５】
本発明の化合物は、様々な剤形で投与され得る。それゆえ、それらは例えば錠剤、トローチ、ドロップ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒として、経口で投与され得る。本発明の化合物はまた、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経皮であるか、注入法であるかを問わず、非経口で投与され得る。本発明の化合物は、坐剤としても投与され得る。
【００６６】
本発明の化合物は、典型的には、医薬的に許容される担体又は賦形剤と共に、投与のために製剤化される。例えば、固形経口剤は活性化合物と共に、賦形剤（例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ又はポテトスターチ）、滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコール）、結合剤（例えば、スターチ、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン）、分散剤（例えば、スターチ、アルギン酸、アルギネート又はグリコール酸ナトリウムスターチ）、発泡混合物、染料、甘味料、湿潤剤（レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェート等）、及び通常、医薬の製剤化において用いられる非毒性及び薬理学的に不活性な物質を含んでいてもよい。そのような医薬製剤は公知の方法、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖衣、又はフィルムコーティング処理により製造され得る。
【００６７】
経口投与のための液体分散物は、シロップ、エマルジョン及び懸濁液であり得る。該シロップは担体として、例えば、サッカロース、又はグリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールと共にサッカロースを含み得る。
【００６８】
懸濁液及びエマルジョンは、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含み得る。筋肉内注射用の懸濁液又は溶液は、活性化合物と共に、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、及び、必要に応じて、適切な量の塩酸リドカインなどの医薬的に許容される担体を含んでいてもよい。
【００６９】
注射又は注入のための溶液は、担体として、例えば、滅菌水を含んでいてもよく、又は好ましくは、それらは滅菌された水性の、等張の生理食塩水溶液の形態であり得る。
【００７０】
本発明の化合物は、公知の抗ウイルス剤と共に用いられ得る。これに関して好ましい公知の抗ウイルス剤は、インターフェロン及びリバビリン、及びそれらの誘導体であり、これらはＣ型肝炎の治療において公知である（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｊａｎ．２０００、６７−８２）。上記医薬はそれゆえ、典型的にはさらに、インターフェロン又はそれらの誘導体及び／又はリバビリン又はそれらの誘導体を含んでいる。さらに、本発明は、
（ａ）上記で定義した、式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体、又は医薬的に許容されるそれらの塩、
（ｂ）インターフェロン又はそれらの誘導体及び／又はリバビリン又はそれらの誘導体、及び
（ｃ）医薬的に許容される担体又は賦形剤
を含む医薬組成物を提供する。
【００７１】
同時に、ヒト又は動物体の治療において、別々に、同時に又は連続して使用するための、
（ａ）上記で定義した、式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体、又は医薬的に許容されるそれらの塩；及び
（ｂ）インターフェロン又はそれらの誘導体及び／又はリバビリン又はそれらの誘導体
を含む製品もまた提供する。
【００７２】
好ましいインターフェロン誘導体はＰＥＧ−インターフェロンである。好ましいリバビリン誘導体は、ビラミジンである。
【００７３】
本発明の化合物の治療有効量が患者に投与される。典型的な用量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜１００ｍｇであり、特定化合物の活性、治療される対象物の年齢、体重及び状態、疾患の種類及び重症度並びに投与の頻度及び経路に従う。好ましくは、体重１ｋｇ当たりの１日投与量は約０．０５〜１６ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０５〜１．２５ｍｇである。
【００７４】
以下の実施例は本発明を説明する。しかしながらこれらは、本発明をいかなる方法においても制限しない。この点に関して、実施例の頁において用いられている特定の分析は、抗ウイルス活性を示すために設計されているにすぎないことを理解することが重要である。そのような活性を測定するために利用可能な分析は数多くあり、それゆえ、いずれか１つの特定の分析での否定的な結果は、決定的なものではない。
【実施例】
【００７５】
全ての温度は℃である。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ｕｖ２５４インジケーターを備えた、Ｓｉ ６０Ｇ被覆プラスチックプレート（Ｐｏｌｙｇｒａｍ）で行った。全てのＮＭＲスペクトルは、特に言及していない限り、ｄ６−ＤＭＳＯ中、２５０ＭＨｚで得た。
【００７６】
ＬＣ−ＭＳ条件
サンプルを、陽−陰イオン同時検出と共にエレクトロスプレーを用いて、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ ＺＭＤにかけた。
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ、３０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ、４μｍ。
勾配：４分間で９５：５から５：９５ ｖ／ｖ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ギ酸、３分間維持、０．２分間で９５：５ ｖ／ｖ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ギ酸に戻し、９５：５ ｖ／ｖ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ギ酸で３分間維持。
検出：ＰＤＡ２５０−３４０ｎｍ
流速：１．５ｍｌ／分
【００７７】
実施例１：（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
５−ブロモ−２−アミノ安息香酸（５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を、ホルムアミド（５当量）に懸濁し、Ｎ２下で１６時間、１５５℃まで加熱した。混合物を放冷し、水に加えた。得られた析出物をろ過により単離し、乾燥して、６−ブロモキナゾリン−４−オール中間体を得た。この物質の１部（１ｇ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）に溶解し、５時間還流する前にＤＭＦ（０．３ｍｌ）を加えた。溶媒を除去し、微量の塩化チエニルを除去するために残渣をトルエン（３×１０ｍｌ）で共沸した。得られた物質をＭｅＣＮ（１０ｍｌ）に溶解し、４−モルホリノアニリン（１．１当量、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を加え、反応混合物を２４時間加熱還流した。冷却し、析出物をろ過により単離し、表題化合物をベージュ色の固体（８６７ｍｇ）として得た。
δ（ＤＭＳＯ）１１．５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５Ｈｚ）；８．９（１Ｈ，ｓ）；８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１．９Ｈｚ）；７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；３．７８（４Ｈ，ｍ）；３．１８（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋＝３８５，ｒｔ ３．８９
【００７８】
実施例２：（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
５−ヨード−２−アミノ安息香酸を出発物質として用いて、実施例１と同様な手順により、表題化合物をオレンジ色の固体（５６８ｍｇ）として得た。
δ（ＤＭＳＯ）１１．５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５Ｈｚ）；８．８９（１Ｈ，ｓ）；８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１．９Ｈｚ）；７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；３．７８（４Ｈ，ｍ）；３．１８（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋＝４３３，ｒｔ ３．９７
【００７９】
実施例３：（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
４，５−ジメトキシ−２−アミノ安息香酸を出発物質として用いて、実施例１と同様な手順により、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋＝３６７ ｒｔ ３．７６
【００８０】
実施例４：（６−トリフルオロメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
５−トリフルオロメトキシ−２−アミノ安息香酸を出発物質として用いて、実施例１と同様な手順により、表題化合物を得た（１１０ｍｇ）。
δ（ＤＭＳＯ）１０．０（１Ｈ，ｓ）；８．６６（１Ｈ，ｓ）；８．６２（１Ｈ，ｓ）；７．９１（２Ｈ，ｓ）；７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；３．８０（２Ｈ，ｍ）；３．１０（２Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ３９１ ｒｔ ４．８９
【００８１】
実施例５：（６−フラン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（実施例２、０．２３ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、トリブチルスタンニルフラン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．１当量）、塩化リチウム（５当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム二塩化物（５ｍｏｌ％）で処理し、窒素下、２４時間加熱還流した。水でワークアップし、その後カラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
δ（ＤＭＳＯ）９．９２（１Ｈ，ｓ）；８．８９（１Ｈ，ｓ）；８．５５（１Ｈ，ｓ）；８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８５，１．８９Ｈｚ）；７．９５（１Ｈ，ｄ，１．２６Ｈｚ）；７．８４（１Ｈ，ｄ，８．８５Ｈｚ）；７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．８９Ｈｚ）；７．０７（２Ｈ，ｄ，９．４８Ｈｚ）；６．７７（１ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．１６Ｈｚ，１．８９Ｈｚ）；３．８３（４Ｈ，ｍ）；３．１８（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋＝３７３ ｒｔ ４．３１
【００８２】
実施例６：［６−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−トリブチルスタンニルフランを用いて、実施例５の方法により、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
δ（ＤＭＳＯ）８．５６（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．８５，１．８９Ｈｚ）；７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．７５（２Ｈ，ｄ，８．８５Ｈｚ）；６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．１６Ｈｚ）；６．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．８Ｈｚ）；５．９５（１Ｈ，ｓ）；４．１１（２Ｈ，ｍ）；４．０１（２Ｈ，ｍ）；３．８１（４Ｈ，ｍ）；３．１１（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋＝４４５ ｒｔ ４．２１
【００８３】
実施例７：５−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フラン−２−カルバルデヒド
［６−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（１００ｍｇ）を、加熱しながらＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）に続いて水（１０ｍｌ）を加え、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ ２０％）が脱保護が完了したことを示すまで、７５℃で加熱した。冷却した反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨでｐＨ８まで塩基性にして、表題化合物をろ過により黄色固体として単離した（４５ｍｇ）。
δ（ＤＭＳＯ）１０．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；９．７２（１Ｈ，ｓ）；９．０４（１Ｈ，ｓ）；８．５６（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２１Ｈｚ）；７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８４Ｈｚ）；７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．７９Ｈｚ）；７．６７（２Ｈ，ｄ ８．８４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ Ｊ ３．１６Ｈｚ）；７．０５（２Ｈ，ｄ Ｊ ８．８４Ｈｚ）；３．８１（４Ｈ，ｍ）；３．１７（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋＝４０１ ｒｔ ４．１６
【００８４】
実施例８：｛５−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
５−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フラン−２−カルバルデヒド（４５０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）及び酢酸（１ｍｌ）中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４７７ｇ、２当量）で２時間還元し、続いて水で後処理することにより表題化合物を得た。
δ（ＤＭＳＯ）９．８６（１Ｈ，ｂｒ）；８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．２６Ｈｚ）；８．４７（１Ｈ，ｓ）；８．１３（１Ｈ，ｄｄ Ｊ ８．８５，１．８９Ｈｚ）；７．７６（１Ｈ，ｄ，８．８５Ｈｚ）；７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．０５（１Ｈ，ｄ Ｊ ３．１６Ｈｚ）；７．０（２Ｈ，ｄ Ｊ ８．８５Ｈｚ）；６．５０（１Ｈ，ｄ，３．１６Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｓ）；５．３４（１Ｈ，ｂｒ）；４．５３（２Ｈ，ｓ）；３．７０（４Ｈ，ｍ）；３．１０（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋＝４０３ ｒｔ ４．６６
【００８５】
実施例９：（６−｛５−［（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−メチル］−フラン−２−イル｝−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
実施例７のカルボキサルデヒド（１５０ｍｇ）を２−メタンスルホニルエチルアミン（４６ｍｇ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １４、１、、ｐ１１１−１１４ Ｙｕｅ−Ｍｅｉ Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ中の経路により製造）及び５Ａモレキュラーシーブス（３００ｍｇ）で、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中、４０°で５時間処理した。酢酸（２ｍｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３９ｍｇ、２当量）を加え、室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮乾固し、サクションクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
δ（ＣＤＣｌ３）８．６０（１Ｈ，ｂｒ）；８．２９（１Ｈ，ｄ，１．４２Ｈｚ）；７．８８ ９１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．６８，１．７４Ｈｚ）；７．７８（１Ｈ，ｄ，８．８６Ｈｚ）；７．６０（２Ｈ，ｄ，９．０Ｈｚ）；６．９１（２Ｈ，ｄ，９．１０Ｈｚ）；６．６２（１Ｈ，ｄ，３．３２Ｈｚ）；６．２５（１Ｈ，ｄ，３．３０Ｈｚ）；３．８６（２Ｈ，ｓ）；３．８１（４Ｈ，ｍ）；３．２２（４Ｈ，ｓ），３．１０（４Ｈ，ｍ）；２．８３（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋＝５０８ ｒｔ ４．９５
【００８６】
実施例１０：｛６−［５−（１，１−ジオキソ−１−λ−６−チオモルホリン−４−イルメチル）−フラン−２−イル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
実施例９の方法により、表題化合物を黄色固体（２５ｍｇ）として得た。
δ（ＤＭＳＯ）９．８２（１Ｈ，ｓ）；８．７６（１Ｈ，ｓ）；８．４８（１Ｈ，ｓ）；８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８５，１．８９Ｈｚ）；７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．１６Ｈｚ）；７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．１６Ｈｚ）；３．８５（２Ｈ，ｓ）；３．８（４Ｈ，ｍ）；３．１５（８Ｈ，ｍ）；３．０（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋＝５２０ ｒｔ ４．８５
【００８７】
実施例１１：｛６−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フラン−２−イル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
実施例９の方法により、表題化合物を黄色固体（３０ｍｇ）として得た。
δ（ＤＭＳＯ）９．７５（１Ｈ，ｓ）；８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．２６Ｈｚ）；８．３７（１Ｈ，ｓ）；８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８５，１．２６Ｈｚ）；７．８６（１Ｈ，ｓ）；７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２１Ｈｚ）；７．５４（２Ｈ，ｄ，８．８５Ｈｚ）；６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．１６Ｈｚ）；６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９．４８Ｈｚ）；６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．１６Ｈｚ）；３．６７（４Ｈ，ｍ）；３．５０（２Ｈ，ｓ）；３．２７（８Ｈ，ｂ）；３．０２（４Ｈ，ｍ）；２．０３（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８５ ｒｔ ４．４８
【００８８】
実施例１２：［６−（５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
実施例９の方法により、表題化合物を淡黄色固体（２０ｍｇ）として得た。
δ（ＤＭＳＯ）９．９２（１Ｈ，ｓ）；８．８０（１Ｈ，ｓ）；８．４９（１Ｈ，ｓ）；８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２１Ｈｚ）；７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．１６Ｈｚ）；７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．１６Ｈｚ）；６．５３（１Ｈ，ｓ）；３．８０（１０Ｈ，ｍ）；；３．３３（４Ｈ，ｍ）；３．２０（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７２ ｒｔ ４．１２
【００８９】
実施例１３：［６−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
実施例９の方法により、表題化合物を淡黄色固体（２０ｍｇ）として得た。
δ（ＤＭＳＯ）９．９３（１Ｈ，ｓ）；８．８５（１Ｈ，ｓ）；８．５６（１Ｈ，ｓ）；８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８５，１．２６Ｈｚ）；７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９．４８Ｈｚ）；７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．１６Ｈｚ）；７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．１６Ｈｚ）；３．８６（４Ｈ，ｍ）；３．７３（２Ｈ，ｓ）；３．２１（４Ｈ，ｍ）；２．３７（６Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ ４３０ ｒｔ ４．５１
【００９０】
実施例１４：［６−（５−メチルアミノメチル−フラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
実施例９の方法により、表題化合物を淡黄色固体（８ｍｇ）として得た。
δ（ＤＭＳＯ）９．６９（１Ｈ，ｓ）；８．６３（１Ｈ，ｓ）；８．３５（１Ｈ，ｓ）；８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２１Ｈｚ）；６．９０（３Ｈ，ｍ）；６．３５（１Ｈ，ｍ）；３．６５（６Ｈ，ｍ）；３．１０（４Ｈ，ｍ）；２．２３（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４．１６
【００９１】
実施例１５：（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン
（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（実施例２、２．６６ｇ）及びチオフェン−２−ボロン酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、１．１８ｇ、１．５当量）のＴＨＦ（２６ｍｌ）懸濁液をトリエチルアミン（２．６ｍｌ、３当量）で処理し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８２ｍｇ）を加える前に６０℃まで温め、１８時間加熱し続けた。得られた析出物を放冷した反応混合物から、ろ過により単離し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）で洗浄した。固体をＤＭＳＯ（４０ｍｌ）中に溶解し、水で希釈する前にセライトのパッドに通し、析出物をろ過により単離し、真空乾燥し、表題化合物を黄色固体（１．２ｇ、５０％）として得た。
δ（ＤＭＳＯ）１０．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；８．９（１Ｈ，ｓ）；８．６１（１Ｈ，ｓ）；８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８５，１．８９Ｈｚ）；７．８（２Ｈ，ｄ，８．８５Ｈｚ）；７．７６（１Ｈ，ｓ）；７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．４２Ｈｚ）；７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，３．７９Ｈｚ）；７．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；３．７０（４Ｈ，ｍ）；３．１０（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋＝３８９ ｒｔ ４．３２
【００９２】
実施例１６：（６−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−
フェニル）−アミン
実施例１５と同様な方法により、表題化合物（４２ｍｇ）を得た。
δ（ＤＭＳＯ）１１．８６（１Ｈ，ｓ）；９．２６（１Ｈ，ｓ）；８．９７（１Ｈ，ｓ）；８．５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８５，１．９Ｈｚ）；８．０６（２Ｈ，ｄ８．８５Ｈｚ）；７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．４８Ｈｚ）；７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．４８Ｈｚ）；３．８１（４Ｈ，ｍ）；３．２（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋＝４１７．５ ｒｔ ４．４
【００９３】
実施例１７：（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−ｏ−トリル−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例１５と同様な方法により、表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
δ（ＭｅＯＤ）８．５８（１Ｈ，ｓ）；８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．２６Ｈｚ）；７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．８９Ｈｚ）；７．９１（１Ｈ，ｓ）；７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．３９（４Ｈ，ｍ）；７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；６．９６（２Ｈ，ｓ）；３．９２（２Ｈ，ｍ）；３．２４（４Ｈ，ｍ）；２．３９（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋＝３９７ ｒｔ ４．２６
【００９４】
実施例１８：（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チアゾール−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例５と同様な方法により、表題化合物（５．３ｍｇ）を得た。
δ（ＤＭＳＯ）１０．１６（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．５（１Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，８．８Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ），３．８５（４Ｈ，ｍ），３．２（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ３９０ ｒｔ ３．３１
【００９５】
実施例１９：［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
実施例１５と同様な方法により、表題化合物を黄色固体（１２０ｍｇ）として得た。
δ（ＤＭＳＯ）９．７５（１Ｈ，ｓ），９．１５（２Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ），６．９９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ），４．０（３Ｈ，ｓ），３．７６（４Ｈ，ｍ），３．１１（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１５
【００９６】
実施例２０：［６−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
実施例１５と同様な方法により、表題化合物を赤色固体として得た。
δ（ＤＭＳＯ）１１．８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），３．７８（４Ｈ，ｍ），３．１９（４Ｈ，ｍ），２．３（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０３
【００９７】
実施例２１：５−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−チオフェン−２−カルボン酸
実施例１５と同様な方法により、表題化合物を赤褐色固体として得た。
δ（ＤＭＳＯ）１１．９７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．８Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．５Ｈｚ），３．７７（４Ｈ，ｍ），３．１８（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３３
【００９８】
実施例２２：［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
実施例１５と同様な方法により、表題化合物を黄色固体として得た。
δ（ＤＭＳＯ）９．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．１５（４Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ），３．７６（４Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．１１（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ Ｍ／ｚ ４６１
【００９９】
実施例２３：（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［６−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン
実施例１５と同様な方法により、表題化合物を分取ＬＣ−ＭＳにより褐色固体として分離した（５ｍｇ）。δ（ＤＭＳＯ）３．１２（ｓ，４Ｈ）３．７５（ｓ，４Ｈ）６．２５（ｓ，１Ｈ）７．０１（ｄ，２Ｈ）７．５４（ｍ，４Ｈ）７．６５（ｄ，２Ｈ）７．８９（ｄ，１Ｈ）８．１１（ｍ，２Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）９．９９（ｓ，１Ｈ），ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝３．６２分、実測値ＥＳ＋＝４４９．４
【０１００】
実施例２４：４−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−ベンゾニトリル
実施例１５と同様な方法により、表題化合物を分取ＬＣ−ＭＳにより褐色固体として単離した（５ｍｇ）。δ（ＤＭＳＯ）３．１２（ｓ，４Ｈ）３．７７（ｓ，４Ｈ）７．０１（ｄ，２Ｈ）７．６２（ｄ，２Ｈ）７．８２（ｄ，２Ｈ）８．０３−８．２４（ｍ，５Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）９．９１（ｂｓ，１Ｈ），ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝２．５０分、実測値ＥＳ＋＝４０８．５
【０１０１】
実施例２５：フラン−２−カルボン酸［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アミド
工程１：（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン（実施例１の方法により製造、３．６０ ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ３５２ ＥＳ− ３５０、０．５ｇ）に続いてラネーニッケル（２へら、過剰）を、攪拌したＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、２５ｍｌ）溶液に加えた。混合物を５０℃まで加熱し、この段階でヒドラジン（１ｍｌ）を加え、この温度で５時間攪拌した。混合物を放冷し、セライトを通してろ過した。溶媒を真空下で除去することにより固体を得、それを２．５−５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いた、シリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率０．１６ｇ（３５％）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ ２．０１、ＥＳ＋３２２、ＥＳ−３２０
δ（ＤＭＳＯ）９．２８（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．３４（１Ｈ，ｄ，１．９０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ，１．９０Ｈｚ）；６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；５．５３（２Ｈ，ｓ）；３．７７（４Ｈ，ｍ），３．０９（４Ｈ，ｍ）。
【０１０２】
工程２：ピリジン（４ｍｌ）中のアミン（５０ｍｇ）の一部分に、２−フロイルクロリド（０．０３３ｇ、１．２当量）を加え、４時間攪拌した。ピリジンを真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
δ（ＤＭＳＯ）８．７７（１Ｈ，ｓ）；８．４３（１Ｈ，ｓ）；８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ）；７．９７（１Ｈ，ｓ）；７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．１６Ｈｚ）；６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；６．７３（１Ｈ，ｍ）；３．７５（４Ｈ，ｍ）；３．０８（４Ｈ，ｍ），ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１６ ｒｔ ２．２２
【０１０３】
実施例２６：４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
工程１：４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸の製造
実施例２（２．０ｇ、４．６ｍＭｏｌ）、炭酸カリウム（１．４ｇ、１１．６ｍＭｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．２７ｇ、０．２３ｍＭｏｌ）及びジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１６ｇ、０．２３ｍＭｏｌ）の４：１ジメチルホルムアミド：水（７５ｍｌ）溶液を一酸化炭素雰囲気下に置き、１００℃で６時間加熱した。冷却し、反応溶媒を真空下で除去し、残渣を水中に取った。１Ｍ塩酸でｐＨ２まで酸性化し、オレンジ色の析出物を形成した。これをろ取し、メタノール中でスラリー状にした。得られた懸濁液をろ過し、風乾し、４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸を黄色固体として得た。収率＝０．５６ｇ（１．６ｍＭｏｌ、３５％）
ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ−２．０５，ＭＨ＋＠３５１，δ（ＤＭＳＯ）１０．３７（１Ｈ，ｓ）；９．４６（１Ｈ，ｓ）；８．７９（１Ｈ，ｓ）；８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ）；８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；３．９８（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４Ｈｚ）；３．３３（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４Ｈｚ）
工程２：４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍＭｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−Ｎ−Ｎ’−Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５５ｍｇ、０．１４ｍＭｏｌ）及びトリエチルアミン（４５μｌ、０．３２ｍＭｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を４−メトキシベンジルアミンで処理し、一晩攪拌した。反応混合物に水を加えたところ、析出物が生じた。これをろ過により集め、風乾し、表題化合物を得た。
δ（ＤＭＳＯ）１０．０６（１Ｈ，ｓ）；９．２０（１Ｈ，ｓ）；９．１６（１Ｈ，ｓ）；８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）；４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．１Ｈｚ）；３．８５−３．９４（７Ｈ，ｍ）；３．２４（４Ｈ，ｔ，Ｊ ３．６Ｈｚ），ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７０ ｒｔ ２．４６
実施例２６と同様な方法により、工程２において（利用可能な場合）純粋な又はテトラヒドロフラン中の溶液として適切なアミン（１．２当量）を用いて、以下を製造した。
【０１０４】
実施例２７：３−｛［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル
δ（ＤＭＳＯ）１０．６８（１Ｈ，ｓ）；１０．００（１Ｈ，ｓ）；９．１３（１Ｈ，ｓ）；８．５７（１Ｈ，ｓ）；８．４７（１Ｈ，ｓ）；８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，１．３Ｈｚ）；８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．５０−７．５９（１Ｈ，ｍ）；６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．２Ｈｚ）；３．７５（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４Ｈｚ）；３．１０（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ ６．９Ｈｚ），ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９８ ｒｔ ２．７０
【０１０５】
実施例２８：４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド
δ（ＤＭＳＯ）９．７５（１Ｈ，ｓ）；８．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．７Ｈｚ）；８．８５（１Ｈ，ｓ）；８．３５（１Ｈ，ｓ）；８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．７６（１Ｈ，ｓ）；７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６Ｈｚ）；６．７２−６．８２（３Ｈ，ｍ）；６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．１Ｈｚ）；３．１１−３．１７（７Ｈ，ｍ）；２．８７−２．９４（３Ｈ，ｍ），ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７０ ｒｔ ２．４８
【０１０６】
実施例２９：４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸４−メチル−ベンジルアミド
δ（ＤＭＳＯ）１０．１４（１Ｈ，ｓ）；９．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．１Ｈｚ）；９．２４（１Ｈ，ｓ）；８．７６（１Ｈ，ｓ）；８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，１．３Ｈｚ）；８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．６Ｈｚ）；７．２０（２Ｈ，ｄ，８．８Ｈｚ）；４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ）；３．９４−４．００（４Ｈ，ｍ）；３．２９−３．３５（４Ｈ，ｍ）；２．４９（３Ｈ，ｓ）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５４ ｒｔ ２．５８
【０１０７】
実施例３０：４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸メチルアミド
δ（ＤＭＳＯ）９．８１（１Ｈ，ｓ）；８．８６（１Ｈ，ｓ）；８．３９−８．４５（２Ｈ，ｍ）；８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，１．９Ｈｚ）；７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；３．５９−３．６７（４Ｈ，ｍ）；２．９５−３．０１（４Ｈ，ｍ）；２．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ ４．４Ｈｚ），ＬＣ−ＭＳ ｒｔ ２．０８，ｍ／ｚ ３６４
【０１０８】
実施例３１：４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸ジメチルアミド
δ（ＤＭＳＯ）９．６０（１Ｈ，ｓ）；８．４３（１Ｈ，ｓ）；８．３５（１Ｈ，ｓ）；７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ，１．３Ｈｚ）；７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；３．５３−３．５９（４Ｈ，ｍ）；２．８９−２．９４（４Ｈ，ｍ）；２．８６（３Ｈ，ｓ）；２．７９（３Ｈ，ｓ），ＬＣ−ＭＳ ｒｔ ２．０９，ｍ／ｚ ３７８
【０１０９】
実施例３２：４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸エチルアミド
δ（ＤＭＳＯ）９．９６（１Ｈ，ｓ）；９．０１（１Ｈ，ｓ）；８．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．４Ｈｚ）；８．５７（１Ｈ，ｓ）；８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，１．９Ｈｚ）；７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９．５Ｈｚ）；７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；３．７５−３．８２（４Ｈ，ｍ）；３．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ ６．９Ｈｚ）；３．１１−３．１７（４Ｈ，ｍ）；１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ６．９Ｈｚ），ＬＣ−ＭＳ ｒｔ ２．１５，ｍ／ｚ ３７８
【０１１０】
実施例３３：Ｎ−｛３−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェニル｝−アセトアミド
実施例１５と同様な方法により、表題化合物を分取ＬＣ−ＭＳにより褐色固体として単離した（５ｍｇ）。
δ（ＤＭＳＯ）２．１０（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｓ，４Ｈ）３．７７（ｓ，４Ｈ）７．０１（ｄ，２Ｈ）７．５４（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄ，２Ｈ）７．８５（ｄ，１Ｈ）８．０３（ｍ，２Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｓ，１Ｈ）９．８９（ｓ，１Ｈ）１０．１５（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝３．６２分、実測値ＥＳ＋＝４４９．４
【０１１１】
実施例３４：｛４−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例１５の方法により、δ（ＤＭＳＯ）３．１０−３．１４（ｔ，２Ｈ），３．７５−３．９３（ｔ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．９９−７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３６−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．６４−７．６８（ｔ，３Ｈ），７．７８−７．８７（ｍ，３Ｈ），８．１３−８．１６（ｄｄ，１Ｈ），８．３３−８．３５（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３３，ｒｔ ２．８１
【０１１２】
実施例３５：Ｎ−｛４−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェニル｝−アセトアミド
実施例１５の方法により、δ（ＤＭＳＯ）２．１７−２．１９（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．２４（ｔ，４Ｈ），３．８５−３．８９（ｔ，４Ｈ），７．１０−７．１３（ｄ，２Ｈ），７．７５−７．７９（ｄ，２Ｈ），７．８４−７．９８（ｍ，５Ｈ），８．２４−８．２７（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４０，ｒｔ ２．４４
【０１１３】
実施例３６：｛４−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１５の方法により、δ１．４７（ｓ，９Ｈ），３．０６−３．１０（ｔ，４Ｈ），３．７１−３．７４（ｔ，４Ｈ），６．９５−６．９９（ｄ，２Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．７６−７．７９（ｔ，３Ｈ），８．１０−８．１２（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９８，ｒｔ ２．８６
【０１１４】
実施例３７：｛３−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１５の方法により、δ１．１７（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９０（ｔ，４Ｈ），３．５１−３．５５（ｔ，４Ｈ），４．０１−４．０３（ｄ，２Ｈ），６．７５−６．７９（ｄ，２Ｈ），７．２７−７．３１（ｄ，２Ｈ），７．４１−７．４４（ｔ，２Ｈ），７．４９−７．５１（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．６２（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１４，ｒｔ ２．１８
【０１１５】
実施例３８：Ｎ−｛３−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
実施例１５の方法により
δ（ＤＭＳＯ，）２．８６−２．８９（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．９８（ｔ，４Ｈ），３．５３−３．５７（ｔ，４Ｈ），６．８６−６．８９（ｄ，２Ｈ），７．０７−７．１０（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．０７−８．１０（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ（ｂｒｏａｄ），１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），１１．７９（ｓ，１Ｈ），ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７６ ｒｔ ２．５４
【０１１６】
実施例３９：（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
工程１：５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオライド（２．１ｇ、１０ｍＭ）及びトリエチルアミン（２．５０ｍｌ、２４ｍＭｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍｌ）溶液をモルホリン（１．７４ｍｌ、２０ｍＭｏｌ）で処理した。得られた溶液を一晩、加熱還流した。冷却し、反応溶媒を真空下で除去し、粗製の残渣をジクロロメタンと１０％（ｗ／ｖ）クエン酸溶液との間で分配した。有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン（２．６３ｇ、９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ−３．６９，非イオン化 δ（ＣＤＣｌ３）８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．２Ｈｚ）；６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，２．５Ｈｚ）；３．８９（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５Ｈｚ）；３．４０（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５Ｈｚ）
【０１１７】
工程２：４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン（２．６３ｇ、０．９５ｍＭｏｌ）及び１０％パラジウムカーボン（２６３ｍｇ）の２：１トルエン：エタノール（７５ｍｌ）懸濁液を、反応が完了するまで、標準的な手順を用いて水素雰囲気下に置いた。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、次いでそれをエタノールで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、４−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニルアミンをベージュ色の固体として得た。（１．２５ｇ、５３％）、ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ−２．４０，非イオン化，δ（ＣＤＣｌ３）７．０５−７．１２（２Ｈ，ｍ）；６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；３．９６（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４Ｈｚ）；３．１４（４Ｈ，ｔ，４．４Ｈｚ）
【０１１８】
工程３：工程２からの生成物（２８０ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍｌ）中の４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（３００ｍｇ、１．１ｍＭｏｌ）で一晩還流して処理することにより、析出物を得た。反応を冷却し、析出物をろ取した。これを空気乾燥する前に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、表題化合物を得た。δ（ＤＭＳＯ）９．７９（１Ｈ，ｓ）；８．８５（１Ｈ，ｓ）；８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．０Ｈｚ）；８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ）；７．１７−７．４３（４Ｈ，ｍ）；３．７２−３．７８（４Ｈ，ｍ）；３．１６−３．２３（４Ｈ，ｍ），ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ−２．８０，ＭＨ＋＠５０１，
【０１１９】
実施例４０：（４−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例３９（１７０ｍｇ、０．４ｍＭｏｌ）、２−チオフェンボロン酸（５０ｍｇ、０．４ｍＭｏｌ）、トリエチルアミン（１２０μｌ、１．０ｍＭｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（５０ｍｇ、１５Ｍｏｌ％）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を、一晩加熱還流した。冷却し、反応混合物をシリカにのせて濃縮し、フラッシュクラマトグラフィー（ジクロロメタン−ジクロロメタン中２．５％メタノール勾配で溶出）を行うことにより、表題化合物を黄色固体として得た。
δ（ＤＭＳＯ）９．８４（１Ｈ，ｓ）；８．７１（１Ｈ，ｓ）；８．３１（１Ｈ，ｓ）；８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．２Ｈｚ）；７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．１Ｈｚ）；７．１４−７．３６（４Ｈ，ｍ）；３．６７−３．７７（４Ｈ，ｍ）；３．１３−３．１９（４Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ−２．８０，ＭＨ＋＠４５７
【０１２０】
実施例４１：（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
工程１：２−ブロモ−５−ニトロ−アニソール（０．５ｇ）及びモルホリン（１．９２ｇ）を１３０℃で一晩、一緒に加熱した。冷却した反応混合物を氷に加え、得られた析出物を水で洗浄し、乾燥し、所望の４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−モルホリン（９１％、ｍ／ｚ ２３９）を得た。
工程２：触媒としてパラジウムカーボンを用いて、エタノ−ル中、室温でニトロ基を水素化し、３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンを褐色固体（７６％、０．１５９ｇ）として得て、それを更に精製することなく用いた。
工程３：アセトニトリル（１０ｍｌ）中の３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（１３６ｍｇ）及び４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（１８６ｍｇ）を一晩加熱還流し、冷却し、ろ過により単離した析出物を水で洗浄し、次いで１Ｎ ＮａＯＨでスラリー状にし、更に水で洗浄し乾燥した。これにより表題化合物（２６３ｍｇ、８８％）を得た。
δ（ＤＭＳＯ）１１．０１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；９．２０（１Ｈ，ｓ）；８．８３（１Ｈ，ｓ）；８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．４０（２Ｈ，ｍ）；６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；８．８３（３Ｈ，ｓ）；３．７６（４Ｈ，ｍ）；３．０１（４Ｈ，ｍ）．，ＬＣ−ＭＳ ｒｔ ２．７４，ｍ／ｚ Ｅ＋４６３
【０１２１】
実施例４２：（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例１５と同様な方法により、実施例４１を出発物質として用いて表題化合物（１４ｍｇ、１１％）を得た。
δ（ＤＭＳＯ）９．９６（１Ｈ，ｓ）；８．８６（１Ｈ，ｓ）；８．６１（１Ｈ，ｓ）；８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．７９Ｈｚ）；７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．０６Ｈｚ）；７．４８（２Ｈ，ｍ）；７．３３（１Ｈ，ｔ Ｊ ５．０５，３．７９Ｈｚ）；７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；３．９２（３Ｈ，ｓ）；３．８４（４Ｈ，ｍ）；３．０７（４Ｈ，ｍ），ＬＣ−ＭＳ ｒｔ ３．６３，ｍ／ｚ Ｅ＋４１９
【０１２２】
実施例４３：（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン
工程１：５−フルオロ−２−ニトロトルエン（１．２２ｍｌ、１０ｍＭ）及びトリエチルアミン（２．１０ｍｌ、２０ｍＭｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液をモルホリン（１．７４ｍｌ、２０ｍＭｏｌ）で処理した。得られた溶液を一晩、加熱還流した。冷却し、反応溶媒を真空下で除去し、粗製の残渣をジクロロメタンと１０％（ｗ／ｖ）クエン酸溶液との間で分配した。有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、４−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−モルホリンを得た。（１．９６ｇ、８８％） ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ−２．７６、非イオン化
【０１２３】
工程２：４−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−モルホリン１．９６ｇ（８．９ｍＭｏｌ）及び１０％パラジウムカーボン（１００ｍｇ）のトルエン（３０ｍｌ）懸濁液を、反応が完了するまで、標準的な手順を用いて水素雰囲気下に置いた。反応混合物をセライトを通してろ過し、溶液を真空下で濃縮し、２−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンを暗褐色固体として得た。（１．０７ｇ、６３％）、ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ−０．７１，ＭＨ＋＠１９３；δ（ＣＤＣｌ３）６．７４（１Ｈ，ｓ）；６．６４−６．７０（２Ｈ，ｍ）；３．８８（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５Ｈｚ）；３．０６（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５Ｈｚ）；１．９９（３Ｈ，ｓ）
【０１２４】
工程３：４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン（５００ｍｇ、１．８ｍＭｏｌ）及び２−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（３６０ｍｇ、１．９ｍＭｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）懸濁液を、一晩加熱還流し、その間に析出物が生じた。反応を冷却し、析出物をろ取した。これを風乾する前に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（７３８ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ−３．５５，ＭＨ＋＠４４７ δ（ＤＭＳＯ）１０．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；９．０４（１Ｈ，ｄ，１．３Ｈｚ）；８．５５（１Ｈ，ｓ）；８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，１．３Ｈｚ）；７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５）；６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ，１．９Ｈｚ）；３．７７（４Ｈ，ｔ，４．４Ｈｚ）；３．１５（４Ｈ，ｔ，４．４Ｈｚ）；２．１５（３Ｈ，ｓ）
【０１２５】
工程４：（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（２５０ｍｇ、０．６ｍＭｏｌ）、２−チオフェンボロン酸（７５ｍｇ、０．６ｍＭｏｌ）、トリエチルアミン（１５０μｌ、１．２ｍＭｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５０ｍｇ、１０Ｍｏｌ％）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を一晩加熱還流した。冷却し、反応混合物をシリカにのせて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２００：８：１ ジクロロメタン：エタノール：アンモニア水混合物により溶出）を行うことにより、（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミンを黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ−３．５４，ＭＨ＋＠４０３；δ（ＤＭＳＯ）９．８９（１Ｈ，ｓ）；８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．９Ｈｚ）；８．４６（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，１．９Ｈｚ）；７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．８４（１Ｈ，３．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．０Ｈｚ）；７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．０Ｈｚ，３．８Ｈｚ）；７．３０（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ）；７．０５（１Ｈ，ｄ，１．９Ｈｚ）；６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ）；３．９０（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４Ｈｚ）；３．２８（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４Ｈｚ）；２．２９（３Ｈ，ｓ）
【０１２６】
実施例４４：（３−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン
工程１：２−フルオロ−５−ニトロトルエン（１．６５ｇ、１０．６ｍＭｏｌ）、トリエチルアミン（２．９６ｍｌ、２１．２ｍＭｏｌ）及びモルホリン（１．８６ｍｌ、２１．２ｍＭｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液を一晩加熱還流した。放冷し、反応溶媒を真空下で除去し、残渣をモルホリン中に取った。この溶液を、ＴＬＣにより反応が完了するまで１００℃で加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍクエン酸溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、油状物を得た。これをさらにフラッシュクロマトグラフィー（ペトロール−９：１ペトロール：酢酸エチル勾配で溶出）により精製し、４−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−モルホリンをオレンジ色の固体として得た。（０．５３ｇ、２２％）、ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ−３．７６，非イオン化；δ（ＣＤＣｌ３）７．９９−８．０２（２Ｈ，ｍ）；６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．５Ｈｚ）；３．８１（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５Ｈｚ）；２．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５Ｈｚ）；２．３１（３Ｈ，ｓ）
工程２：４−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−モルホリン（０．５３ｇ、２．４ｍＭｏｌ）及び１０％パラジウムカーボン（５５ｍｇ）の１：１トルエン：エタノール（２５ｍｌ）懸濁液を、反応が完了するまで、標準的な手順を用いて水素雰囲気下に置いた。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、次いでそれをエタノ−ルで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、３−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンを黄褐色固体として得た。（０．４７ｇ、１００％）、ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ−２．６６，ＭＨ＋＠１９３；δ（ＣＤＣｌ３）６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）；６．４８−６．５４（２Ｈ，ｍ）；３．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４Ｈｚ）；２．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４Ｈｚ）；２．１８（３Ｈ，ｓ）
工程３：４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン（３００ｍｇ）及び３−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（２４０ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍｌ）懸濁液を一晩加熱還流し、その間に析出物が生じた。反応を冷却し、析出物をろ取した。これを風乾する前に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（３−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミンを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ−２．８１，ＭＨ＋＠４４７；δ（ＤＭＳＯ）９．８２（１Ｈ，ｓ）；９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．９Ｈｚ）；８．５９（１Ｈ，ｓ）；８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，１．９Ｈｚ）；７．６０−７．７０（２Ｈ，ｍ）；７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；３．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．１Ｈｚ）；２．８７（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．１Ｈｚ）；２．３２（３Ｈ，ｓ）
工程４：（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（３−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（１７０ｍｇ、０．４ｍＭｏｌ）、２−チオフェンボロン酸（５０ｍｇ、０．４ｍＭｏｌ）、トリエチルアミン（１２０μｌ、１．０ｍＭｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５０ｍｇ、１５Ｍｏｌ％）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を一晩加熱還流した。冷却し、反応混合物をシリカにのせて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−ジクロロメタン中２．５％メタノール勾配により溶出）を行うことにより、（３−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミンを黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ−２．７６，ＭＨ＋＠４０３；δ（ＤＭＳＯ）１０．０５（１Ｈ，ｓ）；８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．９Ｈｚ）；８．７１（１Ｈ，ｓ）；８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，１．９Ｈｚ）；７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．８Ｈｚ，１．３Ｈｚ）；７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．１Ｈｚ，１．３Ｈｚ）；７．７５−７．８５（３Ｈ，ｍ，）；７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．１Ｈｚ，３．２Ｈｚ）；７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；３．９６（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４Ｈｚ）；３．０６（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４Ｈｚ）；２．５１（３Ｈ，ｓ）
【０１２７】
実施例４５：エチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン
工程１：攪拌した乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ−（４−アミノフェニル）モルホリン（０．５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）に続いてＥｔ３Ｎ（０．７０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。塩化アセチル（０．２４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機洗浄物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空下で除去し、Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−４−アセトアミドを固体として得た。収率０．２９ｇ（４７％）。δ（ＤＭＳＯ）９．７１（１Ｈ，ｂｓ）；７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９．４８Ｈｚ）；３．７２（４Ｈ，ｍ）；３．０１（４Ｈ，ｍ）；１．９８（３Ｈ，ｓ），ＬＣＭＳ：ＲＴ １．９７，ＥＳ＋２２１
工程２：Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−４−アセトアミド（１ｇ）を実施例４６、工程２と同様な方法により処理し、準粗製のエチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（０．９２ｇ）を得、これを実施例４６、工程３の通りに４−クロロ−６−ヨードキナゾリンと反応させ、次いで実施例４４、工程４の通りに反応させて、表題化合物（１０４ｍｇ、６１％）を得た。δ（ＤＭＳＯ）８．６１（１Ｈ，ｓ）；８．１８（１Ｈ，ｓ）；７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．４２Ｈｚ）；７．１４（５Ｈ，ｍ）；４．１１（２Ｈ，ｍ）；３．７６（４Ｈ，ｍ）；３．１９（４Ｈ，ｍ）；１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ６．３１Ｈｚ），ＬＣ−ＭＳ ｒｔ ２．６７，ｍ／ｚ Ｅ＋４１７
【０１２８】
実施例４６：（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−メチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
工程１：ギ酸（０．４１ｇ）を０℃で攪拌しながら、無水酢酸（０．７５ｇ）に加え、次いで５０℃まで２時間加熱した。冷却した混合物を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）で希釈し、４−モルホリノアニリン（０．５ｇ）を加え、混合物を３時間かけて戻した。溶媒を真空下で除去し、Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−４−ホルムアミドを黄色固体として得た。（４５０ｍｇ、７７％）、δ（ＤＭＳＯ）８．７２（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．１５（５Ｈ，ｍ）；３．８１（４Ｈ，ｍ）；３．５６（３Ｈ，ｓ）；３．２１（４Ｈ，ｍ），ＬＣ−ＭＳ ｒｔ ２．６２，ｍ／ｚ Ｅ＋４４７．
工程２：Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−４−ホルムアミド（０．２９ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を、０℃において、水素化ホウ素ナトリウム（１６０ｍｇ）で処理し、３０分間攪拌した。ＢＦ３／ＥＴ２Ｏ（０．６７ｍｌ）の溶液を１０分間かけて加え、さらに１時間、０℃で攪拌した。次いで、混合物を５時間加熱還流した。混合物を冷却し、水（３ｍｌ）を滴下し、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加水分解した。混合物をジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機洗浄物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空下で除去し、メチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミンを白色固体として得た。収率４３ｍｇ（１６％）δ（ＤＭＳＯ）６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；６．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；５．１７（１Ｈ，ｂｓ）；３．６９（４Ｈ，ｍ）；２．８７（４Ｈ，ｍ）；２．６０（３Ｈ，ｓ），ＬＣＭＳ：ＲＴ ２．３５，ＥＳ＋１９３
工程３：アセトニトリル（６ｍｌ）中のメチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（３７ｍｇ）及び４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（５２ｍｇ）を一晩加熱還流し、冷却し、得られた析出物をろ過により単離し、水で洗浄し、次いで１Ｎ ＮａＯＨでスラリー状にし、さらに水で洗浄し乾燥した。これにより表題化合物（２２ｍｇ、２８％）を得た。δ（ＤＭＳＯ）８．７２（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．１５（５Ｈ，ｍ）；３．８１（４Ｈ，ｍ）；３．５６（３Ｈ，ｓ）；３．２１（４Ｈ，ｍ），ＬＣ−ＭＳ ｒｔ ２．６２，ｍ／ｚ Ｅ＋４４７
【０１２９】
実施例４７：（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（３−メチル−ブチル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
工程１：カルーセルチューブにＮ−（４−アミノフェニル）モルホリン（０．２５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（乾燥１５ｍｌ）、モレキュラーシーブ３Ａ（過剰０．２ｇ）及び３−メチル−ブチルアルデヒド（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間、次いで４５℃で２時間攪拌した。混合物を冷却し、酢酸（１ｍｌ）に続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製の生成物を２．５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いたシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３−メチル−ブチル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミンを得た。収率０．２０ｇ（５７％）、
δ（ＤＭＳＯ）６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；６．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；３．７１（４Ｈ，ｍ）；３．１７（２Ｈ，ｍ）；２．８９（４Ｈ，ｍ）；１．６６（１Ｈ，ｍ）；１．３９（２Ｈ，ｍ）；０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３２Ｈｚ），ＬＣＭＳ：ＲＴ ２．２２，ＥＳ＋２４９
工程２：実施例４７、工程３の通りに、（３−メチル−ブチル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（２１０ｍｇ）を処理し、表題化合物（２９４ｍｇ、７１％）を得た。δ（ＤＭＳＯ）８．６９（１Ｈ，ｓ）；７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ，１．９Ｈｚ）；７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．１６（４Ｈ，ＡＢ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．９０Ｈｚ）；４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５８Ｈｚ）；３．８０（４Ｈ，ｍ）；３．２３（４Ｈ，ｍ）；１．６２（２Ｈ，ｍ）；１．３７（１Ｈ，ｍ）；０．９４（６Ｈ，ｄ，６．３２Ｈｚ），ＬＣ−ＭＳ ｒｔ ３．１１，ｍ／ｚ Ｅ＋５０３
【０１３０】
実施例４８：イソプロピル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例４７と同様な方法により、続いて実施例４５、工程４と同様な方法により、表題化合物（４．５ｍｇ）を得た。δ（ＤＭＳＯ）８．６１（１Ｈ，ｓ）；７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５８Ｈｚ）；７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．４２Ｈｚ）；７．０９（７Ｈ，ｍ）；５．５１（１Ｈ，ｍ）；３．７７（４Ｈ，ｍ）；３．２３（４Ｈ，ｍ）；１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３２Ｈｚ），ＬＣ−ＭＳ ｒｔ ２．７４，ｍ／ｚ Ｅ＋４３１
【０１３１】
実施例４９：（３−メチル−ブチル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例４４、工程４と同様な方法により、表題化合物（１２．５ｍｇ）を得た。δ（ＤＭＳＯ）８．６３（１Ｈ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；７．９４（１Ｈ ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．７２（２Ｈ，ｍ）；７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．０６Ｈｚ）；７．１２（５Ｈ，ｍ）；４．１３（２Ｈ，ｍ）；３．７８（４Ｈ，ｍ）；３．２０（４Ｈ，ｍ）；３．０（３Ｈ，ｍ）；１．１５（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５８Ｈｚ），ＬＣ−ＭＳ ｒｔ ２．９８，ｍ／ｚ Ｅ＋４５９
【０１３２】
実施例５０：［６−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
実施例１５と同様な方法により、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８９．４ ｒｔ ２．８２
【０１３３】
実施例５１：［６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
実施例１５と同様な方法により、表題化合物を得た。（ＤＭＳＯ，δ）３．０７−３．１０（ｔ，４Ｈ），３．７１−３．７５（ｔ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．９５−６．９９（ｄ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｄ，２Ｈ），７．２８−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．６４（ｄ，２Ｈ），７．７４−７．８３（ｍ，３Ｈ），８．０８−８．１２（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９０ ｒｔ ２．８９
【０１３４】
活性例
用いた細胞：
蛍ルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク及び細胞培養適応変異を有するＥＭＣＶ−ＩＲＥＳ駆動ＨＣＶポリプロテインを含有した、ＨＣＶレプリコン細胞Ｈｕｈ９Ｂ（ＲｅＢｌｉｋｏｎ）。
【０１３５】
細胞培養条件：
細胞を、５％ＣＯ２環境中、３７℃で培養し、週に２度分割し、１日目に２×１０Ｅ６細胞／フラスコで、３日後に１×１０Ｅ６で播種した。いくらかの０．２５ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８を培養培地に加えた（１２５μｌ／２５ｍｌ）が、分析培地には加えなかった。
【０１３６】
４５００ｇ／ｌグルコ−ス及びグルタマックス（Ｇｉｂｃｏ ６１９６５−０２６）を含むＤＭＥＭからなる培養培地に、１×非必須アミノ酸、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）／ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、ＦＣＳ（１０％、５０ｍｌ）及び１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ｃａｔ ｎｏ １０１３１−０２７）及び１０％ウシ胎仔血清を補充したもの。
【０１３７】
分析手法：
細胞のフラスコをトリプシン処理し、細胞計数を行った。細胞を１００，０００細胞／ｍｌまで希釈し、その１００μｌを用いて、ＩＣ５０が検査される７つの化合物全てについて、１つの不透明な白色９６ウェルプレート（レプリコン分析用）及び１つの平底透明プレート（毒性（ｔｏｘ）分析用）に播種した。ウェルＧ１２及びＨ１２をブランクとして、透明なプレート中に何も入れなかった。次いでプレートを、５％ＣＯ２環境中、３７℃で２４時間インキュベートした。
【０１３８】
次の日、化合物の希釈物を、それらの所望の最終濃度の２倍の濃度で、透明な丸底プレートにおいて培地中で調製する。全ての希釈物は、１％のＤＭＳＯ最終濃度を有する。
【０１３９】
希釈物のプレートを調製した時点で、コントロール及び化合物を、複製プレート中に１００μｌ／ウェルで、分析プレート（細胞を含む）に移した。
【０１４０】
例外：白色（レプリコン）プレート中で、ウェルＡ１及びＡ２には化合物を加えず、代わりに１００μｌの１％ＤＭＳＯを加えた。透明な（毒性）プレート中の、ウェルＥ１２及びＦ１２はＤＭＳＯコントロールのみ含んでいた。次いでプレートを、５％ＣＯ２下、３７℃で７２時間培養した。
【０１４１】
インキュベーション時間の最後に、白色プレート中の細胞を２００μｌ／ウェルの温（３７℃）ＰＢＳで洗浄することにより収集し、２０μｌの細胞培養物溶解バッファー（Ｐｒｏｍｅｇａ）で溶解した。室温での５分間のインキュべーションの後、ルシフェリン溶液を、２００μｌ／１０ｍｌ ＬＡＲＢで、ルシフェラーゼ分析バッファー（ＬＡＲＢ）に加えた。マイクロプレート照度計（Ｌｍａｘ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）のＭインジェクターを４×３００ｌインジェクションで準備した。プレートを照度計に挿入し、１００μｌのルシフェラーゼ分析試薬をインジェクターにより照度計に加えた。シグナルは１秒遅延に続いて４秒測定プログラムを用いて測定した。ＩＣ５０（非処理細胞コントロール値に対してレプリコンレベルを５０％低減するのに必要とされる薬剤濃度）は、薬剤濃度に対するルシフェラーゼ活性の割合減少のプロットから計算することができる。
【０１４２】
透明なプレートを、５０％エタノ−ル中１００μｌの０．５％メチレンブルーで、室温で１時間染色し、続いて、吸収されたメチレンブルーを、１００μｌ／ウェルの１％ラウロイルサルコシン中で溶媒化した。プレートの吸光度は、マイクロプレート分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）により測定し、化合物の各濃度の吸光度は、相対ＤＭＳＯコントロールの割合として表した。ＴＤ５０（ＤＭＳＯコントロールに対して全細胞面積を５０％低減するのに必要とされる薬剤濃度）は、薬剤濃度に対する６２０ｎｍにおける吸光度をプロットすることにより計算することができる。
【０１４３】
【表１−１】
【０１４４】
【表１−２】
【０１４５】
【表１−３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フラビウイルス科感染を治療又は予防するのに有用なキナゾリン誘導体のシリーズに関する。
【背景技術】
【０００２】
フラビウイルス科のウイルスはポジティブセンスＲＮＡゲノムを含む、小さな、正２０面体の、エンベロープを持ったウイルスである。この科は、フラビウイルス属、ペスチウイルス属及びヘパシウイルス属の３つの属から成る。
【０００３】
多くのフラビウイルス科のウイルスは、重要なヒト病原体である。実際、ヘパシウイルス属は、Ｃ型肝炎ウイルスを含んでいる。しかしながら、今のところ、フラビウイルス科感染に対する有効で安全な治療は存在しない。
【０００４】
ＷＯ９８／０２４３４は、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリンを開示している。その文献に明確に開示されたいかなる化合物も、その６位にモルホリノ−アニリン基を有していない。
【０００５】
ここで驚くべきことに、式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体は、フラビウイルス科ウイルスの複製を阻害する活性を有し、それゆえフラビウイルス科感染の治療又は予防に有効であることを見出した。本発明はそれゆえ、式（Ｉａ）
【０００６】
【化１】
【０００７】
（式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ａ、−Ａ−Ｌ−Ａ’、−Ｚ−Ｌ−Ａ又は−Ａ−Ｌ−Ｚ−Ｌ−Ａ（式中、Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、それぞれ水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを示す）を示し；
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシを示し；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシを示し；かつ
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルを示し、
（ここで、
Ａは、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５−１０員のヘテロアリール又は５−１０員のヘテロ環式基を示し；
各Ｌは、同じか又は異なっており、直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ａ’は、５−１０員のヘテロアリール又は５−１０員のヘテロ環式基であり；
かつ
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、又は−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’−（式中Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを示す）である）
Ｒ１におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’及び−Ｌ’−Ｘ−Ｌ’’−Ｙ置換基（式中、各Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｌ’は直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＮＲ’−（式中Ｒ’は上記で定義した通り）であり、Ｌ’’は直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、かつＹは水素、−ＣＯＲ／、−ＣＯ２Ｒ／、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ／又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ／（式中、Ｒ／は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである））から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されている）
のキナゾリン誘導体、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する。
【０００８】
疑いを避けるために、Ｚ部分の幾何学的配置は、表された基の左手側がキナゾリン基又は−Ａ−Ｌ−部分に結合するような配置である。それゆえ、例えば、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’であり、かつＲ１が−Ｚ−Ｌ−Ａであるとき、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−Ｌ−Ａである。
【０００９】
１つの実施態様において、式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体は式（Ｉ）
【００１０】
【化２】
【００１１】
（式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−Ａ又は−Ａ−Ｌ−Ａ’を示し、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシを示し、
（ここで、
ＡはＣ６−Ｃ１０アリール、５−１０員のヘテロアリール又は５−１０員のヘテロ環式基を示し；
Ｌは直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ａ’は５−１０員のヘテロアリール又はヘテロ環式基である）
Ｒ１におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’及び−Ｌ’−Ｘ−Ｌ’’−Ｙ置換基（式中、各Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｌ’は直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＮＲ’−（式中Ｒ’は上記で定義した通り）であり、Ｌ’’はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、かつＹは水素、−ＣＯＲ／、−ＣＯ２Ｒ／、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ／、又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ／（式中、Ｒ／は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである））から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されている）
のキナゾリン誘導体である。
【００１２】
典型的には、式（Ｉ）中のＲ１におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’及び−Ｌ’−Ｘ−Ｌ’’−Ｙ置換基（式中、各Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｌ’は直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＮＲ’−（式中Ｒ’は上記で定義した通り）であり、Ｌ’’はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、かつＹは水素、−ＣＯＲ／、−ＣＯ２Ｒ／、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ／又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ／（式中、Ｒ／は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである））から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されている。
【００１３】
本明細書で用いられている、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は部分は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝のアルキル基又は部分である。典型的には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又は部分である。Ｃ１−Ｃ４アルキル基又は部分は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝のアルキル基又は部分である。Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル及び３−メチル−ブチルが挙げられる。Ｃ１−Ｃ４アルキル基及び部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。疑いを避けるために、２つのアルキル部分が１つの基に存在する場合、該アルキル部分は同じか又は異なっていてもよい。
【００１４】
本明細書で用いられている、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基又は部分は、直鎖又は分枝のアルキレン基又は部分である。例としては、メチレン、エチレン及びｎ−プロピレン基及び部分が挙げられる。
【００１５】
典型的には、本明細書で用いられている、Ｃ６−Ｃ１０アリール基又は部分は、フェニル又はナフチルである。フェニルが好ましい。
【００１６】
本明細書で用いられている、ハロゲンは、典型的には、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素であり、好ましくは、塩素、臭素又はフッ素である。
【００１７】
本明細書で用いられている、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基は典型的には、酸素原子に結合した上記Ｃ１−Ｃ４アルキル基である。ハロアルキル又はハロアルコキシ基は典型的には、１以上の上記ハロゲン原子により置換された上記アルキル又はアルコキシ基である。典型的には、これは１、２又は３個の上記ハロゲン原子により置換されている。好ましいハロアルキル及びハロアルコキシ基には、−ＣＸ３及び−ＯＣＸ３（式中、Ｘは上記ハロゲン原子、例えば塩素及びフッ素である）のようなパーハロアルキル及びパーハロアルコキシ基が挙げられる。特に好ましいハロアルキル基は、−ＣＦ３及び−ＣＣｌ３である。特に好ましいハロアルコキシ基は、−ＯＣＦ３及び−ＯＣＣｌ３である。
【００１８】
本明細書で用いられている、Ｃ１−Ｃ４ヒドロシキアルキル基は、１以上のヒドロキシ基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基である。典型的には、これは１、２又は３個のヒドロキシ基により置換されている。好ましくは、これは単一のヒドロキシ基により置換されている。好ましいヒドロキシアルキル基は−ＣＨ２−ＯＨである。
【００１９】
本明細書で用いられている、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル基は、１以上のチオ基（−ＳＨ）で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基である。典型的には、これは１、２又は３個のチオ基により置換されている。好ましくは、これは単一のチオ基により置換されている。
【００２０】
本明細書で用いられている、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル基は、１以上の−ＮＨ２基により置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基である。典型的には、これは１、２又は３個の−ＮＨ２基により置換されている。好ましくは、これは単一の−ＮＨ２基により置換されている。
【００２１】
本明細書で用いられている、５−１０員のヘテロアリール基又は部分は、例えば、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２又は３個のヘテロ原子）を含む５又は６員環などの、単環式の５−１０員の芳香族環である。例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピロリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピリダゾリル及びピラゾリル基が挙げられる。好ましい例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピロリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル及びピラゾリル基が挙げられる。フラニル、チエニル、ピリダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル及びチアゾリル基が好ましい。フラニル、チエニル、ピリミジニル及びチアゾリル基がより好ましい。フラニル、チエニル及びチアゾリル基がさらにより好ましい。
【００２２】
本明細書で用いられている、５−１０員のヘテロ環式基又は部分は、１以上（例えば、１、２又は３個）の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択される部分により置換された単環式非芳香族の、飽和又は不飽和Ｃ５−Ｃ１０炭素環である。典型的には、これは５−６員環である。
【００２３】
適切なヘテロ環式基及び部分には、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキソリル及びピラゾリニル基及び部分が挙げられる。ピペラジニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル及び１，３−ジオキソラニル基及び部分が好ましい。
【００２４】
典型的には、Ｒ１置換基におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、シアノ、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’及び−Ｌ’−Ｘ−Ｌ’’−Ｙ置換基（式中、Ｒ’、Ｌ’、Ｘ、Ｌ’’及びＹは上記で定義した通り）から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されている。
【００２５】
典型的には、Ｌ’は直接結合又はＣ１−Ｃ２アルキレン基である。典型的には、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ’−（式中、Ｒ’は上記で定義した通り）である。典型的には、Ｌ’’は直接結合又はＣ１−Ｃ２アルキレン基、好ましくはＣ１−Ｃ２アルキレン基である。典型的には、Ｙは水素、−ＣＯＲ／、−ＣＯ２Ｒ／−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ／又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ／（式中、Ｒ／はＣ１−Ｃ４アルキル基である）である。好ましくは、Ｙは水素、−ＣＯＲ／、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ／又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ／（式中、Ｒ／はＣ１−Ｃ４アルキル基である）である。
【００２６】
好ましくは、Ｒ１置換基におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、シアノ、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、−ＮＲ’−ＣＯＲ／、−ＮＲ’−ＣＯ２Ｒ／、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−ＣＯ２Ｒ／、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ／及び−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’置換基（式中、各Ｒ’、Ｒ’’及びＲ／は同じか又は異なっており、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルを示す）から選択される１もしくは２個の置換基により置換されている。
【００２７】
１つの実施態様において、式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体は式（Ｉ）のキナゾリン誘導体であり、典型的には、Ｒ１置換基におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’及び−Ｌ’−Ｘ−Ｌ’’−Ｙ置換基（式中、Ｒ’、Ｌ’、Ｘ、Ｌ’’及びＹは上記で定義した通り）から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されている。好ましくは、Ｒ１置換基におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ’及び−Ｌ’−Ｘ−Ｌ’’−Ｙ置換基（式中、Ｒ’、Ｌ’、Ｘ、Ｌ’’及びＹは上記で定義した通り）から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されている。より好ましくは、Ｒ１置換基におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’及び−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’置換基（式中、各Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルを示す）から選択される１もしくは２個の置換基により置換されている。さらにより好ましくは、Ｒ１置換基におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ’、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’及び−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’置換基（式中、各Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルを示す）から選択される１又は２個の置換基により置換されている。
【００２８】
典型的には、Ａはフェニル、５−６員のヘテロアリール又は５−６員のヘテロ環式基である。好ましくは、Ａはフェニル又は５−６員のヘテロアリール基である。より好ましくは、Ａはフェニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、チアゾリル又はピリダゾリル基である。さらにより好ましくは、Ａはフェニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル又はチアゾリル基である。最も好ましくは、Ａはフェニル、フラニル、チエニル又はチアゾリル基である。
【００２９】
典型的には、Ｌは直接結合又はＣ１−Ｃ２アルキレン基である。
【００３０】
典型的には、Ａ’は５−６員のヘテロアリール又は５−６員のヘテロ環式基である。好ましくは、Ａ’が５−６員のヘテロアリール基である場合、それはピラゾリル基である。
【００３１】
より好ましくは、Ａ’は５−６員のヘテロ環式又はヘテロアリール基であり、その基は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ置換基から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されている。最も好ましくは、Ａ’はモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキソラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ又はピラゾリル基であり、それらは無置換であるか、又はＣ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ２ハロアルキル基から選択される１もしくは２個の置換基により置換されている。
【００３２】
１つの実施態様において、式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体は式（Ｉ）のキナゾリン誘導体であり、好ましくはＡ’は５−６員のヘテロ環式基である。より好ましくは、Ａ’は５−６員のヘテロ環式基であり、それらは無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ置換基から選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されている。最も好ましくは、Ａ’は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキソラニル（ｄｉｏｘｏａｎｙｌ）又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ基であり、それらは無置換であるか、又はＣ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ２ハロアルキル基から選択される１もしくは２個の置換基により置換されている。
【００３３】
典型的には、Ｚは−Ｏ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ’ＣＯ２−（式中、Ｒ’は上記で定義した通り）である。好ましくはＺは−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣＯ２−である。
【００３４】
典型的には、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ａ、−Ａ−Ｌ−Ａ’、−Ｚ−Ｌ−Ａ、又は−Ａ−Ｌ−Ｚ−Ｌ−Ａ（式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ａ、Ｌ、Ａ’及びＺは上記で定義した通り）である。好ましくは、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ａ、−Ａｒ−Ｌ−Ａ’、−Ｚ−Ｌ−Ａ、又は−Ａｒ−Ｚ−Ｌ−Ａｒ（式中、Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、それぞれ水素又はＣ１−Ｃ２アルキル基を示し、Ａ及びＡ’は上記で定義した通りであり、Ａｒは無置換のフラニル又は無置換のフェニル基であり、Ｌは直接結合又はメチレン基であり、かつＺは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ’ＣＯ２−（式中、Ｒ’は上記で定義した通り）である）である。
【００３５】
１つの実施態様において、式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体は式（Ｉ）のキナゾリン誘導体であり、典型的には、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−Ａ又は−Ａ−Ｌ−Ａ’（式中、Ａ、Ｌ及びＡ’は上記で定義した通り）である。好ましくは、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、−Ａ又は−Ａｒ−Ｌ−Ａ’（式中、Ａ及びＡ’は上記で定義した通りであり、Ａｒは無置換のフラニル基であり、かつＬは直接結合又はメチレン基である）である。
【００３６】
典型的には、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシである。好ましくは、Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ２アルコキシである。
【００３７】
典型的には、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル又はＣ１−Ｃ２アルコキシである。好ましくは、Ｒ３は水素、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシである。
【００３８】
典型的には、Ｒ４は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００３９】
本発明の好ましい化合物は以下の化合物である：
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’−、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ａ、−Ａ−Ｌ−Ａ’、−Ｚ−Ｌ−Ａ、又は−Ａ−Ｌ−Ｚ−Ｌ−Ａであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル又はＣ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ４は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａはフェニル、５−６員のヘテロアリール又は５−６員のヘテロ環式基であり；
Ｌは直接結合又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ａ’は５−６員のヘテロアリール又はヘテロ環式基であり；かつ
Ｚは−Ｏ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ’ＣＯ２−（式中、Ｒ’は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである）であり、
Ｒ１置換基におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、シアノ、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’及び−Ｌ’−Ｘ−Ｌ’’−Ｙ置換基（式中、Ｒ’、Ｌ’、Ｘ、Ｌ’’及びＹは上記で定義した通り）から選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されている。
【００４０】
本発明のさらに好ましい化合物は、式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体が式（Ｉ）のキナゾリン誘導体である化合物であり、ここで
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−Ａ又は−Ａ−Ｌ−Ａ’であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ａはフェニル、５−６員のヘテロアリール又は５−６員のヘテロ環式基であり；
Ｌは直接結合又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；かつ
Ａ’は５−６員のヘテロアリール又はヘテロ環式基であり、
Ｒ１置換基においてアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’及び−Ｌ’−Ｘ−Ｌ’’−Ｙ置換基（式中、Ｒ’、Ｌ’、Ｘ、Ｌ’’及びＹは上記で定義した通り）から選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されている。
【００４１】
本発明のさらに好ましい化合物は、式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体が式（Ｉ）のキナゾリン誘導体である化合物であり、ここで
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−Ａ又は−Ａ−Ｌ−Ａ’であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ａはフェニル、５−６員のヘテロアリール又は５−６員のヘテロ環式基であり；
Ｌは直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；かつ
Ａ’は５−６員のヘテロアリール又はヘテロ環式基であり、
Ｒ１置換基のアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ’及び−Ｌ’−Ｘ−Ｌ’’−Ｙ置換基（式中、Ｒ’、Ｌ’、Ｘ、Ｌ’’及びＹは上記で定義した通り）から選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されている。
【００４２】
本発明のさらに好ましい化合物は以下の化合物である：
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ａ、−Ａｒ−Ｌ−Ａ’、−Ｚ−Ｌ−Ａ、又は−Ａｒ−Ｚ−Ｌ−Ａｒ（式中、Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、それぞれ水素又はＣ１−Ｃ２アルキル基を示す）であり、
Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ａはフェニル又は５−６員のヘテロアリール基、例えばフラニル、チエニル、ピリミジニル及びチアゾリルであり、この基は無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、シアノ、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、−ＮＲ’−ＣＯＲ／、−ＮＲ’−ＣＯ２Ｒ／、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−ＣＯ２Ｒ／、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ／及び−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’置換基（式中、各Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルを示す）から選択される１もしくは２個の置換基により置換されており；
Ａｒは無置換のフラニル又は無置換のフェニル基であり；
Ｌは直接結合又はメチレン基であり；
Ａ’は５−６員のヘテロ環式又はヘテロアリール基、例えばモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキソラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル及びピラゾリルであり、それらは無置換であるか、又はＣ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ２ハロアルキル基から選択される１もしくは２個の置換基により置換されており、かつ
Ｚは−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−又はＮＨＣ（Ｏ）−である。
【００４３】
本発明のさらに好ましい化合物は、式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体が式（Ｉ）のキナゾリン誘導体である化合物であり、ここで
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、−Ａ又は−Ａｒ−Ｌ−Ａ’であり；
Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ａはフェニル又は５−６員のヘテロアリール基、例えばフラニル、チエニル、ピリミジニル及びチアゾリルであり、この基は無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’及び−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’置換基（式中、各Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルを示す）から選択される１もしくは２個の置換基により置換されており；
Ａｒは無置換のフラニル基であり；
Ｌは直接結合又はメチレン基であり；かつ
Ａ’は５−６員のヘテロ環式基、例えばモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキソラニル（ｄｉｏｘｏａｎｙｌ）及びＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニルであり、それらは無置換であるか、又はＣ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ２ハロアルキル基から選択される１もしくは２個の置換基により置換されている。
【００４４】
本発明のさらに好ましい化合物は、式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体が式（Ｉ）のキナゾリン誘導体である化合物であり、ここで
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、−Ａ、−Ａｒ−Ｌ−Ａ’であり；
Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ａはフェニル又は５−６員のヘテロアリール基、例えばフラニル、チエニル及びチアゾリルであり、この基は無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ’、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’及び−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’置換基（式中、各Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルを示す）から選択される１又は２個の置換基により置換されており；
Ａｒは無置換のフラニル基であり；
Ｌは直接結合又はメチレン基であり；かつ
Ａ’は５−６員のヘテロ環式基、例えばモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキソラニル（ｄｉｏｘｏａｎｙｌ）及びＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニルであり、それらは無置換であるか、又はＣ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ２ハロアルキル基から選択される１もしくは２個の置換基により置換されている。
【００４５】
式（Ｉａ）の特に好ましい化合物としては、
（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
（６−トリフルオロメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
（６−フラン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
［６−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
５−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フラン−２−カルバルデヒド；
｛５−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
（６−｛５−［（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−メチル］−フラン−２−イル｝−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
｛６−［５−（１，１−ジオキソ−１−λ−６−チオモルホリン−４−イルメチル）−フラン−２−イル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
｛６−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フラン−２−イル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
［６−（５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
［６−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
［６−（５−メチルアミノメチル−フラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（６−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−ｏ−トリル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チアゾール−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［６−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
４−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−ベンゾニトリル；
［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
［６−（４−メチル−チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
５−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−チオフェン−２−カルボン酸；
［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
フラン−２−カルボン酸［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−｛［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボニル］アミノ｝−安息香酸エチルエステル；
４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸４−メチル−ベンジルアミド；
４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸エチルアミド；
Ｎ−｛３−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
｛４−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
Ｎ−｛４−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェニル｝アセトアミド；
｛４−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛３−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−｛３−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
（４−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（３−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
エチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−メチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（３−メチル−ブチル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
イソプロピル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（３−メチル−ブチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
［６−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン４−イル−フェニル）−アミン；
［６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン４−イル−フェニル）−アミン；及び
医薬的に許容されるそれらの塩が挙げられる。
【００４６】
１以上のキラル中心を含む式（Ｉａ）の化合物はエナンチオマー又はジアステレオ異性体として純粋な形態、又は異性体の混合物の形態で用いられ得る。疑いを避けるために、式（Ｉａ）の化合物は、必要に応じて、溶媒和物の形態で用いられ得る。さらに、疑いを避けるために、本発明の化合物は、任意の互変異性体の形態で用いられ得る。
【００４７】
本明細書で用いられている、医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される酸又は塩基との塩である。医薬的に許容される酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、ニリン酸、臭化水素酸又は硝酸などの無機酸、及びクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の両方が含まれる。医薬的に許容される塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム又はカリウム）及びアルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）の水酸化物並びにアルキルアミン、アラルキルアミン及びヘテロ環式アミンなどの有機塩基が含まれる。
【００４８】
Ｒ１が水素又はハロゲン以外である本発明の化合物は、例えば、以下の反応スキームに従って製造することができる。
【００４９】
【化３】
【００５０】
当業者に明らかなように、上記反応スキームのＸは適切な脱離基であり、例えばハロゲンである。
【００５１】
スキーム１ａ及び１に関して、式（ＩＩａ）及び（ＩＩ）の化合物の有機金属試薬（Ｖ）による処理は、それぞれ、適切な溶媒（テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はトルエン等）中、高められた温度（例えば、５０℃から還流まで）で都合よく行われる。該反応は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン）又は無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウム）の存在下、パラジウム触媒（例えば、２０ｍｏｌ％トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＩＩ）又は２０ｍｏｌ％ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））下で都合よく行われる。試薬（Ｖ）が有機スタンナン（例えば、Ｍ＝ＳｎＢｕ３）である場合、当業者は該反応をスティルカップリングの例として理解し、そこでは、例えば、塩化リチウム、酸化銀などの追加の添加剤が有効であり得、該反応はトルエン中、還流温度において都合良く行われる。試薬（Ｖ）がボロン酸誘導体である場合、当業者は該反応を鈴木−宮浦カップリングの例として理解し、これはテトラヒドロフラン中、６０℃で都合よく行われ得る。
【００５２】
スキーム１ａ及び１に関して、式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＩａ）及び（ＩＩ）の化合物への変換は、それぞれ、触媒活性剤（例えば、ジメチルホルムアミド）の添加と共に溶媒として塩化チオニルのような試薬を用いて、式（ＩＩＩ）の化合物の４−ヒドロキシ基を適切な脱離基（例えば、クロロ）に変換し、続いて適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、４−モルホリノアニリンと反応させることにより達成される。
【００５３】
スキームＩａ及びＩに関して、式（ＩＶ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への変換は、当業者に周知であり、溶媒としてホルムアミドを用い、高められた温度（例えば、還流）において都合よく行われる。
【００５４】
Ｒ１が水素又はハロゲンである式（Ｉａ）又は（Ｉ）の化合物は、当然に、Ｘが水素又はハロゲンである式（ＩＶ）の化合物を用いて、上記の通りに式（ＩＶ）の化合物を対応する式（ＩＩＩ）の化合物へと変換し、それぞれ、上記の通りに式（ＶＩａ）又は（ＶＩ）の化合物と反応させることにより製造され得る。Ｒ１がアルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシである式（Ｉａ）又は（Ｉ）の化合物もまた、当然に、類似の方法により製造され得る。
【００５５】
上記反応スキームの出発物質は公知の化合物であるか、公知の方法と類似する方法により製造され得る。特に、式（ＶＩａ）の化合物は、スキーム２で概略されるような公知の方法により製造され得る。
【００５６】
【化４】
【００５７】
本発明の化合物は治療に有用である。本発明はそれゆえ、ヒト又は動物体の治療に用いるための上記で定義した式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する。同時に、上記で定義した式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体又はそれらの医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。
【００５８】
上記の医薬組成物は、典型的には、８５重量％までの本発明の化合物を含む。より典型的には、この医薬組成物は５０重量％までの本発明の化合物を含む。好ましい医薬組成物は、無菌であり、かつ発熱物質を含まないものである。さらに、本発明により提供される医薬組成物は、典型的には、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含む。
【００５９】
上記で説明したように、本発明の化合物はフラビウイルス科感染に対して活性を有する。本発明はそれゆえ、フラビウイルス科感染の治療又は予防に用いるための医薬の製造における、上記で定義した式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体又は医薬的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。同時に、フラビウイルス科感染に罹患している又は感染しやすい患者を治療するための方法もまた提供し、この方法は、式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体又は医薬的に許容されるそれらの塩の有効量を上記患者に投与することを含む。
【００６０】
フラビウイルス科は３つの属を含んでいる。これらはヘパシウイルス、フラビウイルス及びペスチウイルスである。本発明の化合物は、ヘパシウイルス感染、フラビウイルス感染又はペスチウイルス感染の治療又は予防に活性を有する。
【００６１】
本発明の化合物により治療され得る典型的なペスチウイルス感染としては、牛ウイルス性下痢ウイルス、豚コレラウイルス及びボーダー病ウイルスが挙げられる。
【００６２】
本発明の化合物により治療され得る典型的なフラビウイルス感染としては、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、日本脳炎ウイルス及びダニ媒介脳炎ウイルスが挙げられる。
【００６３】
本発明の化合物により治療され得る典型的なヘパシウイルス感染としては、Ｃ型肝炎ウイルスが挙げられる。
【００６４】
本発明の化合物は、特にＣ型肝炎に対して活性を有する。典型的には、上記フラビウイルスは、それゆえＣ型肝炎ウイルスである。
【００６５】
本発明の化合物は、様々な剤形で投与され得る。それゆえ、それらは例えば錠剤、トローチ、ドロップ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒として、経口で投与され得る。本発明の化合物はまた、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経皮であるか、注入法であるかを問わず、非経口で投与され得る。本発明の化合物は、坐剤としても投与され得る。
【００６６】
本発明の化合物は、典型的には、医薬的に許容される担体又は賦形剤と共に、投与のために製剤化される。例えば、固形経口剤は活性化合物と共に、賦形剤（例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ又はポテトスターチ）、滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコール）、結合剤（例えば、スターチ、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン）、分散剤（例えば、スターチ、アルギン酸、アルギネート又はグリコール酸ナトリウムスターチ）、発泡混合物、染料、甘味料、湿潤剤（レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェート等）、及び通常、医薬の製剤化において用いられる非毒性及び薬理学的に不活性な物質を含んでいてもよい。そのような医薬製剤は公知の方法、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖衣、又はフィルムコーティング処理により製造され得る。
【００６７】
経口投与のための液体分散物は、シロップ、エマルジョン及び懸濁液であり得る。該シロップは担体として、例えば、サッカロース、又はグリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールと共にサッカロースを含み得る。
【００６８】
懸濁液及びエマルジョンは、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含み得る。筋肉内注射用の懸濁液又は溶液は、活性化合物と共に、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、及び、必要に応じて、適切な量の塩酸リドカインなどの医薬的に許容される担体を含んでいてもよい。
【００６９】
注射又は注入のための溶液は、担体として、例えば、滅菌水を含んでいてもよく、又は好ましくは、それらは滅菌された水性の、等張の生理食塩水溶液の形態であり得る。
【００７０】
本発明の化合物は、公知の抗ウイルス剤と共に用いられ得る。これに関して好ましい公知の抗ウイルス剤は、インターフェロン及びリバビリン、及びそれらの誘導体であり、これらはＣ型肝炎の治療において公知である（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｊａｎ．２０００、６７−８２）。上記医薬はそれゆえ、典型的にはさらに、インターフェロン又はそれらの誘導体及び／又はリバビリン又はそれらの誘導体を含んでいる。さらに、本発明は、
（ａ）上記で定義した、式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体、又は医薬的に許容されるそれらの塩、
（ｂ）インターフェロン又はそれらの誘導体及び／又はリバビリン又はそれらの誘導体、及び
（ｃ）医薬的に許容される担体又は賦形剤
を含む医薬組成物を提供する。
【００７１】
同時に、ヒト又は動物体の治療において、別々に、同時に又は連続して使用するための、
（ａ）上記で定義した、式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体、又は医薬的に許容されるそれらの塩；及び
（ｂ）インターフェロン又はそれらの誘導体及び／又はリバビリン又はそれらの誘導体
を含む製品もまた提供する。
【００７２】
好ましいインターフェロン誘導体はＰＥＧ−インターフェロンである。好ましいリバビリン誘導体は、ビラミジンである。
【００７３】
本発明の化合物の治療有効量が患者に投与される。典型的な用量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜１００ｍｇであり、特定化合物の活性、治療される対象物の年齢、体重及び状態、疾患の種類及び重症度並びに投与の頻度及び経路に従う。好ましくは、体重１ｋｇ当たりの１日投与量は約０．０５〜１６ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０５〜１．２５ｍｇである。
【００７４】
以下の実施例は本発明を説明する。しかしながらこれらは、本発明をいかなる方法においても制限しない。この点に関して、実施例の頁において用いられている特定の分析は、抗ウイルス活性を示すために設計されているにすぎないことを理解することが重要である。そのような活性を測定するために利用可能な分析は数多くあり、それゆえ、いずれか１つの特定の分析での否定的な結果は、決定的なものではない。
【実施例】
【００７５】
全ての温度は℃である。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ｕｖ２５４インジケーターを備えた、Ｓｉ ６０Ｇ被覆プラスチックプレート（Ｐｏｌｙｇｒａｍ）で行った。全てのＮＭＲスペクトルは、特に言及していない限り、ｄ６−ＤＭＳＯ中、２５０ＭＨｚで得た。
【００７６】
ＬＣ−ＭＳ条件
サンプルを、陽−陰イオン同時検出と共にエレクトロスプレーを用いて、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ ＺＭＤにかけた。
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ、３０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ、４μｍ。
勾配：４分間で９５：５から５：９５ ｖ／ｖ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ギ酸、３分間維持、０．２分間で９５：５ ｖ／ｖ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ギ酸に戻し、９５：５ ｖ／ｖ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ギ酸で３分間維持。
検出：ＰＤＡ２５０−３４０ｎｍ
流速：１．５ｍｌ／分
【００７７】
実施例１：（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
５−ブロモ−２−アミノ安息香酸（５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を、ホルムアミド（５当量）に懸濁し、Ｎ２下で１６時間、１５５℃まで加熱した。混合物を放冷し、水に加えた。得られた析出物をろ過により単離し、乾燥して、６−ブロモキナゾリン−４−オール中間体を得た。この物質の１部（１ｇ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）に溶解し、５時間還流する前にＤＭＦ（０．３ｍｌ）を加えた。溶媒を除去し、微量の塩化チエニルを除去するために残渣をトルエン（３×１０ｍｌ）で共沸した。得られた物質をＭｅＣＮ（１０ｍｌ）に溶解し、４−モルホリノアニリン（１．１当量、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を加え、反応混合物を２４時間加熱還流した。冷却し、析出物をろ過により単離し、表題化合物をベージュ色の固体（８６７ｍｇ）として得た。
δ（ＤＭＳＯ）１１．５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５Ｈｚ）；８．９（１Ｈ，ｓ）；８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１．９Ｈｚ）；７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；３．７８（４Ｈ，ｍ）；３．１８（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋＝３８５，ｒｔ ３．８９
【００７８】
実施例２：（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
５−ヨード−２−アミノ安息香酸を出発物質として用いて、実施例１と同様な手順により、表題化合物をオレンジ色の固体（５６８ｍｇ）として得た。
δ（ＤＭＳＯ）１１．５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５Ｈｚ）；８．８９（１Ｈ，ｓ）；８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１．９Ｈｚ）；７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；３．７８（４Ｈ，ｍ）；３．１８（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋＝４３３，ｒｔ ３．９７
【００７９】
実施例３：（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
４，５−ジメトキシ−２−アミノ安息香酸を出発物質として用いて、実施例１と同様な手順により、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋＝３６７ ｒｔ ３．７６
【００８０】
実施例４：（６−トリフルオロメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
５−トリフルオロメトキシ−２−アミノ安息香酸を出発物質として用いて、実施例１と同様な手順により、表題化合物を得た（１１０ｍｇ）。
δ（ＤＭＳＯ）１０．０（１Ｈ，ｓ）；８．６６（１Ｈ，ｓ）；８．６２（１Ｈ，ｓ）；７．９１（２Ｈ，ｓ）；７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；３．８０（２Ｈ，ｍ）；３．１０（２Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ３９１ ｒｔ ４．８９
【００８１】
実施例５：（６−フラン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（実施例２、０．２３ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、トリブチルスタンニルフラン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．１当量）、塩化リチウム（５当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム二塩化物（５ｍｏｌ％）で処理し、窒素下、２４時間加熱還流した。水でワークアップし、その後カラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
δ（ＤＭＳＯ）９．９２（１Ｈ，ｓ）；８．８９（１Ｈ，ｓ）；８．５５（１Ｈ，ｓ）；８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８５，１．８９Ｈｚ）；７．９５（１Ｈ，ｄ，１．２６Ｈｚ）；７．８４（１Ｈ，ｄ，８．８５Ｈｚ）；７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．８９Ｈｚ）；７．０７（２Ｈ，ｄ，９．４８Ｈｚ）；６．７７（１ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．１６Ｈｚ，１．８９Ｈｚ）；３．８３（４Ｈ，ｍ）；３．１８（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋＝３７３ ｒｔ ４．３１
【００８２】
実施例６：［６−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−トリブチルスタンニルフランを用いて、実施例５の方法により、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
δ（ＤＭＳＯ）８．５６（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．８５，１．８９Ｈｚ）；７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．７５（２Ｈ，ｄ，８．８５Ｈｚ）；６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．１６Ｈｚ）；６．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．８Ｈｚ）；５．９５（１Ｈ，ｓ）；４．１１（２Ｈ，ｍ）；４．０１（２Ｈ，ｍ）；３．８１（４Ｈ，ｍ）；３．１１（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋＝４４５ ｒｔ ４．２１
【００８３】
実施例７：５−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フラン−２−カルバルデヒド
［６−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（１００ｍｇ）を、加熱しながらＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）に続いて水（１０ｍｌ）を加え、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ ２０％）が脱保護が完了したことを示すまで、７５℃で加熱した。冷却した反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨでｐＨ８まで塩基性にして、表題化合物をろ過により黄色固体として単離した（４５ｍｇ）。
δ（ＤＭＳＯ）１０．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；９．７２（１Ｈ，ｓ）；９．０４（１Ｈ，ｓ）；８．５６（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２１Ｈｚ）；７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８４Ｈｚ）；７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．７９Ｈｚ）；７．６７（２Ｈ，ｄ ８．８４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ Ｊ ３．１６Ｈｚ）；７．０５（２Ｈ，ｄ Ｊ ８．８４Ｈｚ）；３．８１（４Ｈ，ｍ）；３．１７（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋＝４０１ ｒｔ ４．１６
【００８４】
実施例８：｛５−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
５−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フラン−２−カルバルデヒド（４５０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）及び酢酸（１ｍｌ）中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４７７ｇ、２当量）で２時間還元し、続いて水で後処理することにより表題化合物を得た。
δ（ＤＭＳＯ）９．８６（１Ｈ，ｂｒ）；８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．２６Ｈｚ）；８．４７（１Ｈ，ｓ）；８．１３（１Ｈ，ｄｄ Ｊ ８．８５，１．８９Ｈｚ）；７．７６（１Ｈ，ｄ，８．８５Ｈｚ）；７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．０５（１Ｈ，ｄ Ｊ ３．１６Ｈｚ）；７．０（２Ｈ，ｄ Ｊ ８．８５Ｈｚ）；６．５０（１Ｈ，ｄ，３．１６Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｓ）；５．３４（１Ｈ，ｂｒ）；４．５３（２Ｈ，ｓ）；３．７０（４Ｈ，ｍ）；３．１０（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋＝４０３ ｒｔ ４．６６
【００８５】
実施例９：（６−｛５−［（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−メチル］−フラン−２−イル｝−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
実施例７のカルボキサルデヒド（１５０ｍｇ）を２−メタンスルホニルエチルアミン（４６ｍｇ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １４、１、、ｐ１１１−１１４ Ｙｕｅ−Ｍｅｉ Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ中の経路により製造）及び５Ａモレキュラーシーブス（３００ｍｇ）で、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中、４０°で５時間処理した。酢酸（２ｍｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３９ｍｇ、２当量）を加え、室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮乾固し、サクションクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
δ（ＣＤＣｌ３）８．６０（１Ｈ，ｂｒ）；８．２９（１Ｈ，ｄ，１．４２Ｈｚ）；７．８８ ９１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．６８，１．７４Ｈｚ）；７．７８（１Ｈ，ｄ，８．８６Ｈｚ）；７．６０（２Ｈ，ｄ，９．０Ｈｚ）；６．９１（２Ｈ，ｄ，９．１０Ｈｚ）；６．６２（１Ｈ，ｄ，３．３２Ｈｚ）；６．２５（１Ｈ，ｄ，３．３０Ｈｚ）；３．８６（２Ｈ，ｓ）；３．８１（４Ｈ，ｍ）；３．２２（４Ｈ，ｓ），３．１０（４Ｈ，ｍ）；２．８３（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋＝５０８ ｒｔ ４．９５
【００８６】
実施例１０：｛６−［５−（１，１−ジオキソ−１−λ−６−チオモルホリン−４−イルメチル）−フラン−２−イル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
実施例９の方法により、表題化合物を黄色固体（２５ｍｇ）として得た。
δ（ＤＭＳＯ）９．８２（１Ｈ，ｓ）；８．７６（１Ｈ，ｓ）；８．４８（１Ｈ，ｓ）；８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８５，１．８９Ｈｚ）；７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．１６Ｈｚ）；７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．１６Ｈｚ）；３．８５（２Ｈ，ｓ）；３．８（４Ｈ，ｍ）；３．１５（８Ｈ，ｍ）；３．０（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋＝５２０ ｒｔ ４．８５
【００８７】
実施例１１：｛６−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フラン−２−イル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
実施例９の方法により、表題化合物を黄色固体（３０ｍｇ）として得た。
δ（ＤＭＳＯ）９．７５（１Ｈ，ｓ）；８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．２６Ｈｚ）；８．３７（１Ｈ，ｓ）；８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８５，１．２６Ｈｚ）；７．８６（１Ｈ，ｓ）；７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２１Ｈｚ）；７．５４（２Ｈ，ｄ，８．８５Ｈｚ）；６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．１６Ｈｚ）；６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９．４８Ｈｚ）；６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．１６Ｈｚ）；３．６７（４Ｈ，ｍ）；３．５０（２Ｈ，ｓ）；３．２７（８Ｈ，ｂ）；３．０２（４Ｈ，ｍ）；２．０３（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８５ ｒｔ ４．４８
【００８８】
実施例１２：［６−（５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
実施例９の方法により、表題化合物を淡黄色固体（２０ｍｇ）として得た。
δ（ＤＭＳＯ）９．９２（１Ｈ，ｓ）；８．８０（１Ｈ，ｓ）；８．４９（１Ｈ，ｓ）；８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２１Ｈｚ）；７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．１６Ｈｚ）；７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．１６Ｈｚ）；６．５３（１Ｈ，ｓ）；３．８０（１０Ｈ，ｍ）；；３．３３（４Ｈ，ｍ）；３．２０（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７２ ｒｔ ４．１２
【００８９】
実施例１３：［６−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
実施例９の方法により、表題化合物を淡黄色固体（２０ｍｇ）として得た。
δ（ＤＭＳＯ）９．９３（１Ｈ，ｓ）；８．８５（１Ｈ，ｓ）；８．５６（１Ｈ，ｓ）；８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８５，１．２６Ｈｚ）；７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９．４８Ｈｚ）；７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．１６Ｈｚ）；７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．１６Ｈｚ）；３．８６（４Ｈ，ｍ）；３．７３（２Ｈ，ｓ）；３．２１（４Ｈ，ｍ）；２．３７（６Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ ４３０ ｒｔ ４．５１
【００９０】
実施例１４：［６−（５−メチルアミノメチル−フラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
実施例９の方法により、表題化合物を淡黄色固体（８ｍｇ）として得た。
δ（ＤＭＳＯ）９．６９（１Ｈ，ｓ）；８．６３（１Ｈ，ｓ）；８．３５（１Ｈ，ｓ）；８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２１Ｈｚ）；６．９０（３Ｈ，ｍ）；６．３５（１Ｈ，ｍ）；３．６５（６Ｈ，ｍ）；３．１０（４Ｈ，ｍ）；２．２３（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４．１６
【００９１】
実施例１５：（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン
（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（実施例２、２．６６ｇ）及びチオフェン−２−ボロン酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、１．１８ｇ、１．５当量）のＴＨＦ（２６ｍｌ）懸濁液をトリエチルアミン（２．６ｍｌ、３当量）で処理し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８２ｍｇ）を加える前に６０℃まで温め、１８時間加熱し続けた。得られた析出物を放冷した反応混合物から、ろ過により単離し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）で洗浄した。固体をＤＭＳＯ（４０ｍｌ）中に溶解し、水で希釈する前にセライトのパッドに通し、析出物をろ過により単離し、真空乾燥し、表題化合物を黄色固体（１．２ｇ、５０％）として得た。
δ（ＤＭＳＯ）１０．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；８．９（１Ｈ，ｓ）；８．６１（１Ｈ，ｓ）；８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８５，１．８９Ｈｚ）；７．８（２Ｈ，ｄ，８．８５Ｈｚ）；７．７６（１Ｈ，ｓ）；７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．４２Ｈｚ）；７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，３．７９Ｈｚ）；７．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；３．７０（４Ｈ，ｍ）；３．１０（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋＝３８９ ｒｔ ４．３２
【００９２】
実施例１６：（６−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−
フェニル）−アミン
実施例１５と同様な方法により、表題化合物（４２ｍｇ）を得た。
δ（ＤＭＳＯ）１１．８６（１Ｈ，ｓ）；９．２６（１Ｈ，ｓ）；８．９７（１Ｈ，ｓ）；８．５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８５，１．９Ｈｚ）；８．０６（２Ｈ，ｄ８．８５Ｈｚ）；７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．４８Ｈｚ）；７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．４８Ｈｚ）；３．８１（４Ｈ，ｍ）；３．２（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋＝４１７．５ ｒｔ ４．４
【００９３】
実施例１７：（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−ｏ−トリル−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例１５と同様な方法により、表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
δ（ＭｅＯＤ）８．５８（１Ｈ，ｓ）；８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．２６Ｈｚ）；７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．８９Ｈｚ）；７．９１（１Ｈ，ｓ）；７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．３９（４Ｈ，ｍ）；７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；６．９６（２Ｈ，ｓ）；３．９２（２Ｈ，ｍ）；３．２４（４Ｈ，ｍ）；２．３９（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋＝３９７ ｒｔ ４．２６
【００９４】
実施例１８：（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チアゾール−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例５と同様な方法により、表題化合物（５．３ｍｇ）を得た。
δ（ＤＭＳＯ）１０．１６（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．５（１Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，８．８Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ），３．８５（４Ｈ，ｍ），３．２（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ３９０ ｒｔ ３．３１
【００９５】
実施例１９：［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
実施例１５と同様な方法により、表題化合物を黄色固体（１２０ｍｇ）として得た。
δ（ＤＭＳＯ）９．７５（１Ｈ，ｓ），９．１５（２Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ），６．９９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ），４．０（３Ｈ，ｓ），３．７６（４Ｈ，ｍ），３．１１（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１５
【００９６】
実施例２０：［６−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
実施例１５と同様な方法により、表題化合物を赤色固体として得た。
δ（ＤＭＳＯ）１１．８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），３．７８（４Ｈ，ｍ），３．１９（４Ｈ，ｍ），２．３（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０３
【００９７】
実施例２１：５−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−チオフェン−２−カルボン酸
実施例１５と同様な方法により、表題化合物を赤褐色固体として得た。
δ（ＤＭＳＯ）１１．９７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．８Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．５Ｈｚ），３．７７（４Ｈ，ｍ），３．１８（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３３
【００９８】
実施例２２：［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
実施例１５と同様な方法により、表題化合物を黄色固体として得た。
δ（ＤＭＳＯ）９．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．１５（４Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ），３．７６（４Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．１１（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ Ｍ／ｚ ４６１
【００９９】
実施例２３：（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［６−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン
実施例１５と同様な方法により、表題化合物を分取ＬＣ−ＭＳにより褐色固体として分離した（５ｍｇ）。δ（ＤＭＳＯ）３．１２（ｓ，４Ｈ）３．７５（ｓ，４Ｈ）６．２５（ｓ，１Ｈ）７．０１（ｄ，２Ｈ）７．５４（ｍ，４Ｈ）７．６５（ｄ，２Ｈ）７．８９（ｄ，１Ｈ）８．１１（ｍ，２Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）９．９９（ｓ，１Ｈ），ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝３．６２分、実測値ＥＳ＋＝４４９．４
【０１００】
実施例２４：４−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−ベンゾニトリル
実施例１５と同様な方法により、表題化合物を分取ＬＣ−ＭＳにより褐色固体として単離した（５ｍｇ）。δ（ＤＭＳＯ）３．１２（ｓ，４Ｈ）３．７７（ｓ，４Ｈ）７．０１（ｄ，２Ｈ）７．６２（ｄ，２Ｈ）７．８２（ｄ，２Ｈ）８．０３−８．２４（ｍ，５Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）９．９１（ｂｓ，１Ｈ），ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝２．５０分、実測値ＥＳ＋＝４０８．５
【０１０１】
実施例２５：フラン−２−カルボン酸［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アミド
工程１：（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン（実施例１の方法により製造、３．６０ ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ３５２ ＥＳ− ３５０、０．５ｇ）に続いてラネーニッケル（２へら、過剰）を、攪拌したＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、２５ｍｌ）溶液に加えた。混合物を５０℃まで加熱し、この段階でヒドラジン（１ｍｌ）を加え、この温度で５時間攪拌した。混合物を放冷し、セライトを通してろ過した。溶媒を真空下で除去することにより固体を得、それを２．５−５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いた、シリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率０．１６ｇ（３５％）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ ２．０１、ＥＳ＋３２２、ＥＳ−３２０
δ（ＤＭＳＯ）９．２８（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．３４（１Ｈ，ｄ，１．９０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ，１．９０Ｈｚ）；６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；５．５３（２Ｈ，ｓ）；３．７７（４Ｈ，ｍ），３．０９（４Ｈ，ｍ）。
【０１０２】
工程２：ピリジン（４ｍｌ）中のアミン（５０ｍｇ）の一部分に、２−フロイルクロリド（０．０３３ｇ、１．２当量）を加え、４時間攪拌した。ピリジンを真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
δ（ＤＭＳＯ）８．７７（１Ｈ，ｓ）；８．４３（１Ｈ，ｓ）；８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ）；７．９７（１Ｈ，ｓ）；７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．１６Ｈｚ）；６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；６．７３（１Ｈ，ｍ）；３．７５（４Ｈ，ｍ）；３．０８（４Ｈ，ｍ），ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１６ ｒｔ ２．２２
【０１０３】
実施例２６：４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
工程１：４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸の製造
実施例２（２．０ｇ、４．６ｍＭｏｌ）、炭酸カリウム（１．４ｇ、１１．６ｍＭｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．２７ｇ、０．２３ｍＭｏｌ）及びジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１６ｇ、０．２３ｍＭｏｌ）の４：１ジメチルホルムアミド：水（７５ｍｌ）溶液を一酸化炭素雰囲気下に置き、１００℃で６時間加熱した。冷却し、反応溶媒を真空下で除去し、残渣を水中に取った。１Ｍ塩酸でｐＨ２まで酸性化し、オレンジ色の析出物を形成した。これをろ取し、メタノール中でスラリー状にした。得られた懸濁液をろ過し、風乾し、４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸を黄色固体として得た。収率＝０．５６ｇ（１．６ｍＭｏｌ、３５％）
ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ−２．０５，ＭＨ＋＠３５１，δ（ＤＭＳＯ）１０．３７（１Ｈ，ｓ）；９．４６（１Ｈ，ｓ）；８．７９（１Ｈ，ｓ）；８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ）；８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；３．９８（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４Ｈｚ）；３．３３（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４Ｈｚ）
工程２：４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍＭｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−Ｎ−Ｎ’−Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５５ｍｇ、０．１４ｍＭｏｌ）及びトリエチルアミン（４５μｌ、０．３２ｍＭｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を４−メトキシベンジルアミンで処理し、一晩攪拌した。反応混合物に水を加えたところ、析出物が生じた。これをろ過により集め、風乾し、表題化合物を得た。
δ（ＤＭＳＯ）１０．０６（１Ｈ，ｓ）；９．２０（１Ｈ，ｓ）；９．１６（１Ｈ，ｓ）；８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）；４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．１Ｈｚ）；３．８５−３．９４（７Ｈ，ｍ）；３．２４（４Ｈ，ｔ，Ｊ ３．６Ｈｚ），ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７０ ｒｔ ２．４６
実施例２６と同様な方法により、工程２において（利用可能な場合）純粋な又はテトラヒドロフラン中の溶液として適切なアミン（１．２当量）を用いて、以下を製造した。
【０１０４】
実施例２７：３−｛［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル
δ（ＤＭＳＯ）１０．６８（１Ｈ，ｓ）；１０．００（１Ｈ，ｓ）；９．１３（１Ｈ，ｓ）；８．５７（１Ｈ，ｓ）；８．４７（１Ｈ，ｓ）；８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，１．３Ｈｚ）；８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．５０−７．５９（１Ｈ，ｍ）；６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．２Ｈｚ）；３．７５（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４Ｈｚ）；３．１０（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ ６．９Ｈｚ），ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９８ ｒｔ ２．７０
【０１０５】
実施例２８：４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド
δ（ＤＭＳＯ）９．７５（１Ｈ，ｓ）；８．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．７Ｈｚ）；８．８５（１Ｈ，ｓ）；８．３５（１Ｈ，ｓ）；８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．７６（１Ｈ，ｓ）；７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６Ｈｚ）；６．７２−６．８２（３Ｈ，ｍ）；６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．１Ｈｚ）；３．１１−３．１７（７Ｈ，ｍ）；２．８７−２．９４（３Ｈ，ｍ），ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７０ ｒｔ ２．４８
【０１０６】
実施例２９：４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸４−メチル−ベンジルアミド
δ（ＤＭＳＯ）１０．１４（１Ｈ，ｓ）；９．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．１Ｈｚ）；９．２４（１Ｈ，ｓ）；８．７６（１Ｈ，ｓ）；８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，１．３Ｈｚ）；８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．６Ｈｚ）；７．２０（２Ｈ，ｄ，８．８Ｈｚ）；４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ）；３．９４−４．００（４Ｈ，ｍ）；３．２９−３．３５（４Ｈ，ｍ）；２．４９（３Ｈ，ｓ）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５４ ｒｔ ２．５８
【０１０７】
実施例３０：４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸メチルアミド
δ（ＤＭＳＯ）９．８１（１Ｈ，ｓ）；８．８６（１Ｈ，ｓ）；８．３９−８．４５（２Ｈ，ｍ）；８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，１．９Ｈｚ）；７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；３．５９−３．６７（４Ｈ，ｍ）；２．９５−３．０１（４Ｈ，ｍ）；２．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ ４．４Ｈｚ），ＬＣ−ＭＳ ｒｔ ２．０８，ｍ／ｚ ３６４
【０１０８】
実施例３１：４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸ジメチルアミド
δ（ＤＭＳＯ）９．６０（１Ｈ，ｓ）；８．４３（１Ｈ，ｓ）；８．３５（１Ｈ，ｓ）；７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ，１．３Ｈｚ）；７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；３．５３−３．５９（４Ｈ，ｍ）；２．８９−２．９４（４Ｈ，ｍ）；２．８６（３Ｈ，ｓ）；２．７９（３Ｈ，ｓ），ＬＣ−ＭＳ ｒｔ ２．０９，ｍ／ｚ ３７８
【０１０９】
実施例３２：４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボン酸エチルアミド
δ（ＤＭＳＯ）９．９６（１Ｈ，ｓ）；９．０１（１Ｈ，ｓ）；８．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．４Ｈｚ）；８．５７（１Ｈ，ｓ）；８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，１．９Ｈｚ）；７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９．５Ｈｚ）；７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；３．７５−３．８２（４Ｈ，ｍ）；３．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ ６．９Ｈｚ）；３．１１−３．１７（４Ｈ，ｍ）；１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ６．９Ｈｚ），ＬＣ−ＭＳ ｒｔ ２．１５，ｍ／ｚ ３７８
【０１１０】
実施例３３：Ｎ−｛３−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェニル｝−アセトアミド
実施例１５と同様な方法により、表題化合物を分取ＬＣ−ＭＳにより褐色固体として単離した（５ｍｇ）。
δ（ＤＭＳＯ）２．１０（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｓ，４Ｈ）３．７７（ｓ，４Ｈ）７．０１（ｄ，２Ｈ）７．５４（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄ，２Ｈ）７．８５（ｄ，１Ｈ）８．０３（ｍ，２Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｓ，１Ｈ）９．８９（ｓ，１Ｈ）１０．１５（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝３．６２分、実測値ＥＳ＋＝４４９．４
【０１１１】
実施例３４：｛４−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例１５の方法により、δ（ＤＭＳＯ）３．１０−３．１４（ｔ，２Ｈ），３．７５−３．９３（ｔ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．９９−７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３６−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．６４−７．６８（ｔ，３Ｈ），７．７８−７．８７（ｍ，３Ｈ），８．１３−８．１６（ｄｄ，１Ｈ），８．３３−８．３５（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３３，ｒｔ ２．８１
【０１１２】
実施例３５：Ｎ−｛４−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェニル｝−アセトアミド
実施例１５の方法により、δ（ＤＭＳＯ）２．１７−２．１９（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．２４（ｔ，４Ｈ），３．８５−３．８９（ｔ，４Ｈ），７．１０−７．１３（ｄ，２Ｈ），７．７５−７．７９（ｄ，２Ｈ），７．８４−７．９８（ｍ，５Ｈ），８．２４−８．２７（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４０，ｒｔ ２．４４
【０１１３】
実施例３６：｛４−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１５の方法により、δ１．４７（ｓ，９Ｈ），３．０６−３．１０（ｔ，４Ｈ），３．７１−３．７４（ｔ，４Ｈ），６．９５−６．９９（ｄ，２Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．７６−７．７９（ｔ，３Ｈ），８．１０−８．１２（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９８，ｒｔ ２．８６
【０１１４】
実施例３７：｛３−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１５の方法により、δ１．１７（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９０（ｔ，４Ｈ），３．５１−３．５５（ｔ，４Ｈ），４．０１−４．０３（ｄ，２Ｈ），６．７５−６．７９（ｄ，２Ｈ），７．２７−７．３１（ｄ，２Ｈ），７．４１−７．４４（ｔ，２Ｈ），７．４９−７．５１（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．６２（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１４，ｒｔ ２．１８
【０１１５】
実施例３８：Ｎ−｛３−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
実施例１５の方法により
δ（ＤＭＳＯ，）２．８６−２．８９（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．９８（ｔ，４Ｈ），３．５３−３．５７（ｔ，４Ｈ），６．８６−６．８９（ｄ，２Ｈ），７．０７−７．１０（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．０７−８．１０（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ（ｂｒｏａｄ），１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），１１．７９（ｓ，１Ｈ），ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７６ ｒｔ ２．５４
【０１１６】
実施例３９：（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
工程１：５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオライド（２．１ｇ、１０ｍＭ）及びトリエチルアミン（２．５０ｍｌ、２４ｍＭｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍｌ）溶液をモルホリン（１．７４ｍｌ、２０ｍＭｏｌ）で処理した。得られた溶液を一晩、加熱還流した。冷却し、反応溶媒を真空下で除去し、粗製の残渣をジクロロメタンと１０％（ｗ／ｖ）クエン酸溶液との間で分配した。有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン（２．６３ｇ、９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ−３．６９，非イオン化 δ（ＣＤＣｌ３）８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．２Ｈｚ）；６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，２．５Ｈｚ）；３．８９（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５Ｈｚ）；３．４０（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５Ｈｚ）
【０１１７】
工程２：４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン（２．６３ｇ、０．９５ｍＭｏｌ）及び１０％パラジウムカーボン（２６３ｍｇ）の２：１トルエン：エタノール（７５ｍｌ）懸濁液を、反応が完了するまで、標準的な手順を用いて水素雰囲気下に置いた。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、次いでそれをエタノールで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、４−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニルアミンをベージュ色の固体として得た。（１．２５ｇ、５３％）、ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ−２．４０，非イオン化，δ（ＣＤＣｌ３）７．０５−７．１２（２Ｈ，ｍ）；６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；３．９６（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４Ｈｚ）；３．１４（４Ｈ，ｔ，４．４Ｈｚ）
【０１１８】
工程３：工程２からの生成物（２８０ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍｌ）中の４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（３００ｍｇ、１．１ｍＭｏｌ）で一晩還流して処理することにより、析出物を得た。反応を冷却し、析出物をろ取した。これを空気乾燥する前に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、表題化合物を得た。δ（ＤＭＳＯ）９．７９（１Ｈ，ｓ）；８．８５（１Ｈ，ｓ）；８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．０Ｈｚ）；８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ）；７．１７−７．４３（４Ｈ，ｍ）；３．７２−３．７８（４Ｈ，ｍ）；３．１６−３．２３（４Ｈ，ｍ），ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ−２．８０，ＭＨ＋＠５０１，
【０１１９】
実施例４０：（４−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例３９（１７０ｍｇ、０．４ｍＭｏｌ）、２−チオフェンボロン酸（５０ｍｇ、０．４ｍＭｏｌ）、トリエチルアミン（１２０μｌ、１．０ｍＭｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（５０ｍｇ、１５Ｍｏｌ％）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を、一晩加熱還流した。冷却し、反応混合物をシリカにのせて濃縮し、フラッシュクラマトグラフィー（ジクロロメタン−ジクロロメタン中２．５％メタノール勾配で溶出）を行うことにより、表題化合物を黄色固体として得た。
δ（ＤＭＳＯ）９．８４（１Ｈ，ｓ）；８．７１（１Ｈ，ｓ）；８．３１（１Ｈ，ｓ）；８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．２Ｈｚ）；７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．１Ｈｚ）；７．１４−７．３６（４Ｈ，ｍ）；３．６７−３．７７（４Ｈ，ｍ）；３．１３−３．１９（４Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ−２．８０，ＭＨ＋＠４５７
【０１２０】
実施例４１：（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
工程１：２−ブロモ−５−ニトロ−アニソール（０．５ｇ）及びモルホリン（１．９２ｇ）を１３０℃で一晩、一緒に加熱した。冷却した反応混合物を氷に加え、得られた析出物を水で洗浄し、乾燥し、所望の４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−モルホリン（９１％、ｍ／ｚ ２３９）を得た。
工程２：触媒としてパラジウムカーボンを用いて、エタノ−ル中、室温でニトロ基を水素化し、３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンを褐色固体（７６％、０．１５９ｇ）として得て、それを更に精製することなく用いた。
工程３：アセトニトリル（１０ｍｌ）中の３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（１３６ｍｇ）及び４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（１８６ｍｇ）を一晩加熱還流し、冷却し、ろ過により単離した析出物を水で洗浄し、次いで１Ｎ ＮａＯＨでスラリー状にし、更に水で洗浄し乾燥した。これにより表題化合物（２６３ｍｇ、８８％）を得た。
δ（ＤＭＳＯ）１１．０１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；９．２０（１Ｈ，ｓ）；８．８３（１Ｈ，ｓ）；８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．４０（２Ｈ，ｍ）；６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；８．８３（３Ｈ，ｓ）；３．７６（４Ｈ，ｍ）；３．０１（４Ｈ，ｍ）．，ＬＣ−ＭＳ ｒｔ ２．７４，ｍ／ｚ Ｅ＋４６３
【０１２１】
実施例４２：（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例１５と同様な方法により、実施例４１を出発物質として用いて表題化合物（１４ｍｇ、１１％）を得た。
δ（ＤＭＳＯ）９．９６（１Ｈ，ｓ）；８．８６（１Ｈ，ｓ）；８．６１（１Ｈ，ｓ）；８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．７９Ｈｚ）；７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．０６Ｈｚ）；７．４８（２Ｈ，ｍ）；７．３３（１Ｈ，ｔ Ｊ ５．０５，３．７９Ｈｚ）；７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；３．９２（３Ｈ，ｓ）；３．８４（４Ｈ，ｍ）；３．０７（４Ｈ，ｍ），ＬＣ−ＭＳ ｒｔ ３．６３，ｍ／ｚ Ｅ＋４１９
【０１２２】
実施例４３：（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン
工程１：５−フルオロ−２−ニトロトルエン（１．２２ｍｌ、１０ｍＭ）及びトリエチルアミン（２．１０ｍｌ、２０ｍＭｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液をモルホリン（１．７４ｍｌ、２０ｍＭｏｌ）で処理した。得られた溶液を一晩、加熱還流した。冷却し、反応溶媒を真空下で除去し、粗製の残渣をジクロロメタンと１０％（ｗ／ｖ）クエン酸溶液との間で分配した。有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、４−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−モルホリンを得た。（１．９６ｇ、８８％） ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ−２．７６、非イオン化
【０１２３】
工程２：４−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−モルホリン１．９６ｇ（８．９ｍＭｏｌ）及び１０％パラジウムカーボン（１００ｍｇ）のトルエン（３０ｍｌ）懸濁液を、反応が完了するまで、標準的な手順を用いて水素雰囲気下に置いた。反応混合物をセライトを通してろ過し、溶液を真空下で濃縮し、２−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンを暗褐色固体として得た。（１．０７ｇ、６３％）、ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ−０．７１，ＭＨ＋＠１９３；δ（ＣＤＣｌ３）６．７４（１Ｈ，ｓ）；６．６４−６．７０（２Ｈ，ｍ）；３．８８（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５Ｈｚ）；３．０６（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５Ｈｚ）；１．９９（３Ｈ，ｓ）
【０１２４】
工程３：４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン（５００ｍｇ、１．８ｍＭｏｌ）及び２−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（３６０ｍｇ、１．９ｍＭｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）懸濁液を、一晩加熱還流し、その間に析出物が生じた。反応を冷却し、析出物をろ取した。これを風乾する前に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（７３８ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ−３．５５，ＭＨ＋＠４４７ δ（ＤＭＳＯ）１０．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；９．０４（１Ｈ，ｄ，１．３Ｈｚ）；８．５５（１Ｈ，ｓ）；８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，１．３Ｈｚ）；７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５）；６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ，１．９Ｈｚ）；３．７７（４Ｈ，ｔ，４．４Ｈｚ）；３．１５（４Ｈ，ｔ，４．４Ｈｚ）；２．１５（３Ｈ，ｓ）
【０１２５】
工程４：（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（２５０ｍｇ、０．６ｍＭｏｌ）、２−チオフェンボロン酸（７５ｍｇ、０．６ｍＭｏｌ）、トリエチルアミン（１５０μｌ、１．２ｍＭｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５０ｍｇ、１０Ｍｏｌ％）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を一晩加熱還流した。冷却し、反応混合物をシリカにのせて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２００：８：１ ジクロロメタン：エタノール：アンモニア水混合物により溶出）を行うことにより、（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミンを黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ−３．５４，ＭＨ＋＠４０３；δ（ＤＭＳＯ）９．８９（１Ｈ，ｓ）；８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．９Ｈｚ）；８．４６（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，１．９Ｈｚ）；７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．８４（１Ｈ，３．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．０Ｈｚ）；７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．０Ｈｚ，３．８Ｈｚ）；７．３０（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ）；７．０５（１Ｈ，ｄ，１．９Ｈｚ）；６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ）；３．９０（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４Ｈｚ）；３．２８（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４Ｈｚ）；２．２９（３Ｈ，ｓ）
【０１２６】
実施例４４：（３−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン
工程１：２−フルオロ−５−ニトロトルエン（１．６５ｇ、１０．６ｍＭｏｌ）、トリエチルアミン（２．９６ｍｌ、２１．２ｍＭｏｌ）及びモルホリン（１．８６ｍｌ、２１．２ｍＭｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液を一晩加熱還流した。放冷し、反応溶媒を真空下で除去し、残渣をモルホリン中に取った。この溶液を、ＴＬＣにより反応が完了するまで１００℃で加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍクエン酸溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、油状物を得た。これをさらにフラッシュクロマトグラフィー（ペトロール−９：１ペトロール：酢酸エチル勾配で溶出）により精製し、４−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−モルホリンをオレンジ色の固体として得た。（０．５３ｇ、２２％）、ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ−３．７６，非イオン化；δ（ＣＤＣｌ３）７．９９−８．０２（２Ｈ，ｍ）；６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．５Ｈｚ）；３．８１（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５Ｈｚ）；２．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５Ｈｚ）；２．３１（３Ｈ，ｓ）
工程２：４−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−モルホリン（０．５３ｇ、２．４ｍＭｏｌ）及び１０％パラジウムカーボン（５５ｍｇ）の１：１トルエン：エタノール（２５ｍｌ）懸濁液を、反応が完了するまで、標準的な手順を用いて水素雰囲気下に置いた。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、次いでそれをエタノ−ルで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、３−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンを黄褐色固体として得た。（０．４７ｇ、１００％）、ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ−２．６６，ＭＨ＋＠１９３；δ（ＣＤＣｌ３）６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）；６．４８−６．５４（２Ｈ，ｍ）；３．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４Ｈｚ）；２．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４Ｈｚ）；２．１８（３Ｈ，ｓ）
工程３：４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン（３００ｍｇ）及び３−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（２４０ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍｌ）懸濁液を一晩加熱還流し、その間に析出物が生じた。反応を冷却し、析出物をろ取した。これを風乾する前に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（３−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミンを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ−２．８１，ＭＨ＋＠４４７；δ（ＤＭＳＯ）９．８２（１Ｈ，ｓ）；９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．９Ｈｚ）；８．５９（１Ｈ，ｓ）；８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，１．９Ｈｚ）；７．６０−７．７０（２Ｈ，ｍ）；７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；３．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．１Ｈｚ）；２．８７（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．１Ｈｚ）；２．３２（３Ｈ，ｓ）
工程４：（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（３−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（１７０ｍｇ、０．４ｍＭｏｌ）、２−チオフェンボロン酸（５０ｍｇ、０．４ｍＭｏｌ）、トリエチルアミン（１２０μｌ、１．０ｍＭｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５０ｍｇ、１５Ｍｏｌ％）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を一晩加熱還流した。冷却し、反応混合物をシリカにのせて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−ジクロロメタン中２．５％メタノール勾配により溶出）を行うことにより、（３−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミンを黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ−２．７６，ＭＨ＋＠４０３；δ（ＤＭＳＯ）１０．０５（１Ｈ，ｓ）；８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．９Ｈｚ）；８．７１（１Ｈ，ｓ）；８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，１．９Ｈｚ）；７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．８Ｈｚ，１．３Ｈｚ）；７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．１Ｈｚ，１．３Ｈｚ）；７．７５−７．８５（３Ｈ，ｍ，）；７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．１Ｈｚ，３．２Ｈｚ）；７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）；３．９６（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４Ｈｚ）；３．０６（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４Ｈｚ）；２．５１（３Ｈ，ｓ）
【０１２７】
実施例４５：エチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン
工程１：攪拌した乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ−（４−アミノフェニル）モルホリン（０．５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）に続いてＥｔ３Ｎ（０．７０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。塩化アセチル（０．２４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機洗浄物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空下で除去し、Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−４−アセトアミドを固体として得た。収率０．２９ｇ（４７％）。δ（ＤＭＳＯ）９．７１（１Ｈ，ｂｓ）；７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９．４８Ｈｚ）；３．７２（４Ｈ，ｍ）；３．０１（４Ｈ，ｍ）；１．９８（３Ｈ，ｓ），ＬＣＭＳ：ＲＴ １．９７，ＥＳ＋２２１
工程２：Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−４−アセトアミド（１ｇ）を実施例４６、工程２と同様な方法により処理し、準粗製のエチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（０．９２ｇ）を得、これを実施例４６、工程３の通りに４−クロロ−６−ヨードキナゾリンと反応させ、次いで実施例４４、工程４の通りに反応させて、表題化合物（１０４ｍｇ、６１％）を得た。δ（ＤＭＳＯ）８．６１（１Ｈ，ｓ）；８．１８（１Ｈ，ｓ）；７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．４２Ｈｚ）；７．１４（５Ｈ，ｍ）；４．１１（２Ｈ，ｍ）；３．７６（４Ｈ，ｍ）；３．１９（４Ｈ，ｍ）；１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ６．３１Ｈｚ），ＬＣ−ＭＳ ｒｔ ２．６７，ｍ／ｚ Ｅ＋４１７
【０１２８】
実施例４６：（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−メチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
工程１：ギ酸（０．４１ｇ）を０℃で攪拌しながら、無水酢酸（０．７５ｇ）に加え、次いで５０℃まで２時間加熱した。冷却した混合物を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）で希釈し、４−モルホリノアニリン（０．５ｇ）を加え、混合物を３時間かけて戻した。溶媒を真空下で除去し、Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−４−ホルムアミドを黄色固体として得た。（４５０ｍｇ、７７％）、δ（ＤＭＳＯ）８．７２（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．１５（５Ｈ，ｍ）；３．８１（４Ｈ，ｍ）；３．５６（３Ｈ，ｓ）；３．２１（４Ｈ，ｍ），ＬＣ−ＭＳ ｒｔ ２．６２，ｍ／ｚ Ｅ＋４４７．
工程２：Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−４−ホルムアミド（０．２９ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を、０℃において、水素化ホウ素ナトリウム（１６０ｍｇ）で処理し、３０分間攪拌した。ＢＦ３／ＥＴ２Ｏ（０．６７ｍｌ）の溶液を１０分間かけて加え、さらに１時間、０℃で攪拌した。次いで、混合物を５時間加熱還流した。混合物を冷却し、水（３ｍｌ）を滴下し、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加水分解した。混合物をジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機洗浄物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空下で除去し、メチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミンを白色固体として得た。収率４３ｍｇ（１６％）δ（ＤＭＳＯ）６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；６．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；５．１７（１Ｈ，ｂｓ）；３．６９（４Ｈ，ｍ）；２．８７（４Ｈ，ｍ）；２．６０（３Ｈ，ｓ），ＬＣＭＳ：ＲＴ ２．３５，ＥＳ＋１９３
工程３：アセトニトリル（６ｍｌ）中のメチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（３７ｍｇ）及び４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（５２ｍｇ）を一晩加熱還流し、冷却し、得られた析出物をろ過により単離し、水で洗浄し、次いで１Ｎ ＮａＯＨでスラリー状にし、さらに水で洗浄し乾燥した。これにより表題化合物（２２ｍｇ、２８％）を得た。δ（ＤＭＳＯ）８．７２（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．１５（５Ｈ，ｍ）；３．８１（４Ｈ，ｍ）；３．５６（３Ｈ，ｓ）；３．２１（４Ｈ，ｍ），ＬＣ−ＭＳ ｒｔ ２．６２，ｍ／ｚ Ｅ＋４４７
【０１２９】
実施例４７：（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（３−メチル−ブチル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
工程１：カルーセルチューブにＮ−（４−アミノフェニル）モルホリン（０．２５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（乾燥１５ｍｌ）、モレキュラーシーブ３Ａ（過剰０．２ｇ）及び３−メチル−ブチルアルデヒド（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間、次いで４５℃で２時間攪拌した。混合物を冷却し、酢酸（１ｍｌ）に続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製の生成物を２．５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いたシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３−メチル−ブチル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミンを得た。収率０．２０ｇ（５７％）、
δ（ＤＭＳＯ）６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；６．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；３．７１（４Ｈ，ｍ）；３．１７（２Ｈ，ｍ）；２．８９（４Ｈ，ｍ）；１．６６（１Ｈ，ｍ）；１．３９（２Ｈ，ｍ）；０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３２Ｈｚ），ＬＣＭＳ：ＲＴ ２．２２，ＥＳ＋２４９
工程２：実施例４７、工程３の通りに、（３−メチル−ブチル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（２１０ｍｇ）を処理し、表題化合物（２９４ｍｇ、７１％）を得た。δ（ＤＭＳＯ）８．６９（１Ｈ，ｓ）；７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ，１．９Ｈｚ）；７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．１６（４Ｈ，ＡＢ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．９０Ｈｚ）；４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５８Ｈｚ）；３．８０（４Ｈ，ｍ）；３．２３（４Ｈ，ｍ）；１．６２（２Ｈ，ｍ）；１．３７（１Ｈ，ｍ）；０．９４（６Ｈ，ｄ，６．３２Ｈｚ），ＬＣ−ＭＳ ｒｔ ３．１１，ｍ／ｚ Ｅ＋５０３
【０１３０】
実施例４８：イソプロピル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例４７と同様な方法により、続いて実施例４５、工程４と同様な方法により、表題化合物（４．５ｍｇ）を得た。δ（ＤＭＳＯ）８．６１（１Ｈ，ｓ）；７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５８Ｈｚ）；７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．４２Ｈｚ）；７．０９（７Ｈ，ｍ）；５．５１（１Ｈ，ｍ）；３．７７（４Ｈ，ｍ）；３．２３（４Ｈ，ｍ）；１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３２Ｈｚ），ＬＣ−ＭＳ ｒｔ ２．７４，ｍ／ｚ Ｅ＋４３１
【０１３１】
実施例４９：（３−メチル−ブチル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例４４、工程４と同様な方法により、表題化合物（１２．５ｍｇ）を得た。δ（ＤＭＳＯ）８．６３（１Ｈ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；７．９４（１Ｈ ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ）；７．７２（２Ｈ，ｍ）；７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．０６Ｈｚ）；７．１２（５Ｈ，ｍ）；４．１３（２Ｈ，ｍ）；３．７８（４Ｈ，ｍ）；３．２０（４Ｈ，ｍ）；３．０（３Ｈ，ｍ）；１．１５（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５８Ｈｚ），ＬＣ−ＭＳ ｒｔ ２．９８，ｍ／ｚ Ｅ＋４５９
【０１３２】
実施例５０：［６−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
実施例１５と同様な方法により、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８９．４ ｒｔ ２．８２
【０１３３】
実施例５１：［６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
実施例１５と同様な方法により、表題化合物を得た。（ＤＭＳＯ，δ）３．０７−３．１０（ｔ，４Ｈ），３．７１−３．７５（ｔ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．９５−６．９９（ｄ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｄ，２Ｈ），７．２８−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．６４（ｄ，２Ｈ），７．７４−７．８３（ｍ，３Ｈ），８．０８−８．１２（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９０ ｒｔ ２．８９
【０１３４】
活性例
用いた細胞：
蛍ルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク及び細胞培養適応変異を有するＥＭＣＶ−ＩＲＥＳ駆動ＨＣＶポリプロテインを含有した、ＨＣＶレプリコン細胞Ｈｕｈ９Ｂ（ＲｅＢｌｉｋｏｎ）。
【０１３５】
細胞培養条件：
細胞を、５％ＣＯ２環境中、３７℃で培養し、週に２度分割し、１日目に２×１０Ｅ６細胞／フラスコで、３日後に１×１０Ｅ６で播種した。いくらかの０．２５ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８を培養培地に加えた（１２５μｌ／２５ｍｌ）が、分析培地には加えなかった。
【０１３６】
４５００ｇ／ｌグルコ−ス及びグルタマックス（Ｇｉｂｃｏ ６１９６５−０２６）を含むＤＭＥＭからなる培養培地に、１×非必須アミノ酸、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）／ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、ＦＣＳ（１０％、５０ｍｌ）及び１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ｃａｔ ｎｏ １０１３１−０２７）及び１０％ウシ胎仔血清を補充したもの。
【０１３７】
分析手法：
細胞のフラスコをトリプシン処理し、細胞計数を行った。細胞を１００，０００細胞／ｍｌまで希釈し、その１００μｌを用いて、ＩＣ５０が検査される７つの化合物全てについて、１つの不透明な白色９６ウェルプレート（レプリコン分析用）及び１つの平底透明プレート（毒性（ｔｏｘ）分析用）に播種した。ウェルＧ１２及びＨ１２をブランクとして、透明なプレート中に何も入れなかった。次いでプレートを、５％ＣＯ２環境中、３７℃で２４時間インキュベートした。
【０１３８】
次の日、化合物の希釈物を、それらの所望の最終濃度の２倍の濃度で、透明な丸底プレートにおいて培地中で調製する。全ての希釈物は、１％のＤＭＳＯ最終濃度を有する。
【０１３９】
希釈物のプレートを調製した時点で、コントロール及び化合物を、複製プレート中に１００μｌ／ウェルで、分析プレート（細胞を含む）に移した。
【０１４０】
例外：白色（レプリコン）プレート中で、ウェルＡ１及びＡ２には化合物を加えず、代わりに１００μｌの１％ＤＭＳＯを加えた。透明な（毒性）プレート中の、ウェルＥ１２及びＦ１２はＤＭＳＯコントロールのみ含んでいた。次いでプレートを、５％ＣＯ２下、３７℃で７２時間培養した。
【０１４１】
インキュベーション時間の最後に、白色プレート中の細胞を２００μｌ／ウェルの温（３７℃）ＰＢＳで洗浄することにより収集し、２０μｌの細胞培養物溶解バッファー（Ｐｒｏｍｅｇａ）で溶解した。室温での５分間のインキュべーションの後、ルシフェリン溶液を、２００μｌ／１０ｍｌ ＬＡＲＢで、ルシフェラーゼ分析バッファー（ＬＡＲＢ）に加えた。マイクロプレート照度計（Ｌｍａｘ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）のＭインジェクターを４×３００ｌインジェクションで準備した。プレートを照度計に挿入し、１００μｌのルシフェラーゼ分析試薬をインジェクターにより照度計に加えた。シグナルは１秒遅延に続いて４秒測定プログラムを用いて測定した。ＩＣ５０（非処理細胞コントロール値に対してレプリコンレベルを５０％低減するのに必要とされる薬剤濃度）は、薬剤濃度に対するルシフェラーゼ活性の割合減少のプロットから計算することができる。
【０１４２】
透明なプレートを、５０％エタノ−ル中１００μｌの０．５％メチレンブルーで、室温で１時間染色し、続いて、吸収されたメチレンブルーを、１００μｌ／ウェルの１％ラウロイルサルコシン中で溶媒化した。プレートの吸光度は、マイクロプレート分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）により測定し、化合物の各濃度の吸光度は、相対ＤＭＳＯコントロールの割合として表した。ＴＤ５０（ＤＭＳＯコントロールに対して全細胞面積を５０％低減するのに必要とされる薬剤濃度）は、薬剤濃度に対する６２０ｎｍにおける吸光度をプロットすることにより計算することができる。
【０１４３】
【表１−１】
【０１４４】
【表１−２】
【０１４５】
【表１−３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）
【化１】
（式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ａ、−Ａ−Ｌ−Ａ’、−Ｚ−Ｌ−Ａ又は−Ａ−Ｌ−Ｚ−Ｌ−Ａ（式中、Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、それぞれ水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを示す）を示し；
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシを示し；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシを示し；かつ
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルを示し、
（ここで、
Ａは、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５−１０員のヘテロアリール又は５−１０員のヘテロ環式基を示し；
各Ｌは、同じか又は異なっており、直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ａ’は、５−１０員のヘテロアリール又は５−１０員のヘテロ環式基であり；
かつ
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、又は−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’−（式中Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを示す）である）
Ｒ１におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’及び−Ｌ’−Ｘ−Ｌ’’−Ｙ置換基（式中、各Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｌ’は直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＮＲ’−（式中Ｒ’は上記で定義した通り）であり、Ｌ’’は直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、かつＹは水素、−ＣＯＲ／、−ＣＯ２Ｒ／、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ／又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ／（式中、Ｒ／は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである）である）から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されている）
のキナゾリン誘導体である化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩。
【請求項２】
Ｌ’が直接結合又はＣ１−Ｃ２アルキレン基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−Ｏ−又は−ＮＲ’−（式中、Ｒ’は請求項１で定義した通り）である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ’’が直接結合又はＣ１−Ｃ２アルキレン基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが水素、−ＣＯＲ／、−ＣＯ２Ｒ／、−Ｓ（Ｏ）Ｒ／又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ／（式中、Ｒ／はＣ１−Ｃ４アルキル基である）である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１置換基におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分が、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、シアノ、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’及び−Ｌ’−Ｘ−Ｌ’’−Ｙ置換基（式中、Ｒ’、Ｌ’、Ｘ、Ｌ’’及びＹは請求項１〜５のいずれかで１項で定義した通り）から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されている、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１置換基におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分が、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、シアノ、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、−ＮＲ’−ＣＯＲ／、−ＮＲ’−ＣＯ２Ｒ／、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−ＣＯ２Ｒ／、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ／及び−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’置換基（式中、各Ｒ’、Ｒ’’及びＲ／は同じか又は異なっており、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルを示す）から選択される１もしくは２個の置換基により置換されている、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ａがフェニル、５−６員のヘテロアリール又は５−６員のヘテロ環式基である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ａがフェニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、チアゾリル又はピリダゾリル基である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌが直接結合又はＣ１−Ｃ２アルキレン基である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ’が、無置換であるか又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ置換基から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換された、５−６員のヘテロ環式又はヘテロアリール基である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ’が、無置換であるか又はＣ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ２ハロアルキル置換基から選択される１もしくは２個の置換基により置換された、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキソラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル又はピラゾリル基である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが−Ｏ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ’ＣＯ２−（式中、Ｒ’は請求項１〜１２のいずれかで定義した通り）である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ２−である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ａ、−Ａ−Ｌ−Ａ’、−Ｚ−Ｌ−Ａ、又は−Ａ−Ｌ−Ｚ−Ｌ−Ａ（式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ａ、Ｌ、Ａ’及びＺは請求項１〜１４のいずれかで定義した通り）である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ａ、−Ａｒ−Ｌ−Ａ’、−Ｚ−Ｌ−Ａ、又は−Ａｒ−Ｚ−Ｌ−Ａｒ（式中、Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、それぞれ水素又はＣ１−Ｃ２アルキル基を示し、Ａ及びＡ’は請求項１〜１５のいずれか１項で定義した通りであり、Ａｒは無置換のフラニル又は無置換のフェニル基であり、Ｌは直接結合又はメチレン基であり、かつＺは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ’ＣＯ２−（式中、Ｒ’は水素又はＣ１−Ｃ４アルキル基である）である）である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシである、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル又はＣ１−Ｃ２アルコキシである、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体が、式（Ｉ）
【化２】
（式中、
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、−Ａ又は−Ａｒ−Ｌ−Ａ’であり、
Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ａはフェニル又は５−６員のヘテロアリール基（例えばフラニル、チエニル、ピリミジニル及びチアゾリル）であり、該基は無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’及び−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’置換基（式中、各Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルを示す）から選択される１又は２個の置換基により置換されており、
Ａｒは無置換のフラニル基であり、
Ｌは直接結合又はメチレン基であり、かつ
Ａ’は、無置換であるか又はＣ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ２ハロアルキル基から選択される１もしくは２個の置換基により置換された、５−６員のヘテロ環式基（例えばモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキソラニル（ｄｉｏｘｏａｎｙｌ）及びＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル）である）のキナゾリン誘導体である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、−Ａ又は−Ａｒ−Ｌ−Ａ’であり；
Ｒ２が水素又はＣ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ａがフェニル又は５−６員のヘテロアリール基（例えばフラニル、チエニル及びチアゾリル）であり、該基は無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ’、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’及び−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’置換基（式中、各Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルを示す）から選択される１又は２個の置換基により置換されており、
Ａｒが無置換のフラニル基であり、
Ｌが直接結合又はメチレン基であり、かつ
Ａ’が、無置換であるか又はＣ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ２ハロアルキル基から選択される１もしくは２個の置換基により置換された、５−６員のヘテロ環式基（例えばモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキソラニル（ｄｉｏｘｏａｎｙｌ）及びＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル）である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
ヒト又は動物体の治療に用いるための、請求項１〜２１のいずれか１項で定義した式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれか１項で定義した式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体又は医薬的に許容されるそれらの塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
フラビウイルス科感染の治療又は予防に用いるための医薬の製造における、請求項１〜２１のいずれか１項で定義した式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体、又は医薬的に許容されるそれらの塩の使用。
【請求項２５】
フラビウイルス科感染がペスチウイルス感染である、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
ペスチウイルス感染が、牛ウイルス性下痢ウイルス、豚コレラウイルス又はボーダー病ウイルスによる感染である、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
フラビウイルス科感染がフラビウイルス感染である、請求項２４記載の使用。
【請求項２８】
フラビウイルス感染が、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、日本脳炎ウイルス又はダニ媒介脳炎ウイルスによる感染である、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
フラビウイルス科感染がヘパシウイルス感染である、請求項２４記載の使用。
【請求項３０】
ヘパシウイルス感染がＣ型肝炎ウイルスによる感染である、請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
医薬が、（ａ）インターフェロン又はその誘導体及び／又は（ｂ）リバビリン又はその誘導体をさらに含む、請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
インターフェロン誘導体が、ＰＥＧ−インターフェロンであり、かつ／又はリバビリン誘導体がビラミジンである、請求項３１記載の使用。
【請求項３３】
ヒト又は動物体の治療において、同時に、別々に又は連続して使用するための、
（ａ）請求項１〜２１のいずれか１項で定義した式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体、又はそれらの医薬的に許容されるそれらの塩；及び
（ｂ）請求項３１又は３２で定義したインターフェロン又はインターフェロン誘導体及び／又は請求項３１又は３２で定義したリバビリン又はリバビリン誘導体
を含む製品。
【請求項３４】
請求項１〜２１のいずれかで定義した式（Ｉ）のキナゾリン誘導体又は医薬的に許容されるそれらの塩の有効量を患者に投与することを含む、請求項２４〜３０のいずれか１項で定義したフラビウイルス科感染に罹患している又は感染しやすい患者を治療する方法。
【請求項１】
式（Ｉａ）
【化１】
（式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ａ、−Ａ−Ｌ−Ａ’、−Ｚ−Ｌ−Ａ又は−Ａ−Ｌ−Ｚ−Ｌ−Ａ（式中、Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、それぞれ水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを示す）を示し；
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシを示し；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシを示し；かつ
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルを示し、
（ここで、
Ａは、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５−１０員のヘテロアリール又は５−１０員のヘテロ環式基を示し；
各Ｌは、同じか又は異なっており、直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ａ’は、５−１０員のヘテロアリール又は５−１０員のヘテロ環式基であり；
かつ
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、又は−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’−（式中Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを示す）である）
Ｒ１におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’及び−Ｌ’−Ｘ−Ｌ’’−Ｙ置換基（式中、各Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｌ’は直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＮＲ’−（式中Ｒ’は上記で定義した通り）であり、Ｌ’’は直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、かつＹは水素、−ＣＯＲ／、−ＣＯ２Ｒ／、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ／又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ／（式中、Ｒ／は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである）である）から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されている）
のキナゾリン誘導体である化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩。
【請求項２】
Ｌ’が直接結合又はＣ１−Ｃ２アルキレン基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−Ｏ−又は−ＮＲ’−（式中、Ｒ’は請求項１で定義した通り）である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ’’が直接結合又はＣ１−Ｃ２アルキレン基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが水素、−ＣＯＲ／、−ＣＯ２Ｒ／、−Ｓ（Ｏ）Ｒ／又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ／（式中、Ｒ／はＣ１−Ｃ４アルキル基である）である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１置換基におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分が、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、シアノ、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’及び−Ｌ’−Ｘ−Ｌ’’−Ｙ置換基（式中、Ｒ’、Ｌ’、Ｘ、Ｌ’’及びＹは請求項１〜５のいずれかで１項で定義した通り）から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されている、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１置換基におけるアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分が、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、シアノ、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、−ＮＲ’−ＣＯＲ／、−ＮＲ’−ＣＯ２Ｒ／、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−ＣＯ２Ｒ／、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ／及び−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’置換基（式中、各Ｒ’、Ｒ’’及びＲ／は同じか又は異なっており、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルを示す）から選択される１もしくは２個の置換基により置換されている、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ａがフェニル、５−６員のヘテロアリール又は５−６員のヘテロ環式基である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ａがフェニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、チアゾリル又はピリダゾリル基である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌが直接結合又はＣ１−Ｃ２アルキレン基である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ’が、無置換であるか又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ置換基から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換された、５−６員のヘテロ環式又はヘテロアリール基である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ’が、無置換であるか又はＣ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ２ハロアルキル置換基から選択される１もしくは２個の置換基により置換された、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキソラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル又はピラゾリル基である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが−Ｏ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ’ＣＯ２−（式中、Ｒ’は請求項１〜１２のいずれかで定義した通り）である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ２−である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ａ、−Ａ−Ｌ−Ａ’、−Ｚ−Ｌ−Ａ、又は−Ａ−Ｌ−Ｚ−Ｌ−Ａ（式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ａ、Ｌ、Ａ’及びＺは請求項１〜１４のいずれかで定義した通り）である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ａ、−Ａｒ−Ｌ−Ａ’、−Ｚ−Ｌ−Ａ、又は−Ａｒ−Ｚ−Ｌ−Ａｒ（式中、Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、それぞれ水素又はＣ１−Ｃ２アルキル基を示し、Ａ及びＡ’は請求項１〜１５のいずれか１項で定義した通りであり、Ａｒは無置換のフラニル又は無置換のフェニル基であり、Ｌは直接結合又はメチレン基であり、かつＺは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ’ＣＯ２−（式中、Ｒ’は水素又はＣ１−Ｃ４アルキル基である）である）である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシである、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル又はＣ１−Ｃ２アルコキシである、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体が、式（Ｉ）
【化２】
（式中、
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、−Ａ又は−Ａｒ−Ｌ−Ａ’であり、
Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ａはフェニル又は５−６員のヘテロアリール基（例えばフラニル、チエニル、ピリミジニル及びチアゾリル）であり、該基は無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’及び−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’置換基（式中、各Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルを示す）から選択される１又は２個の置換基により置換されており、
Ａｒは無置換のフラニル基であり、
Ｌは直接結合又はメチレン基であり、かつ
Ａ’は、無置換であるか又はＣ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ２ハロアルキル基から選択される１もしくは２個の置換基により置換された、５−６員のヘテロ環式基（例えばモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキソラニル（ｄｉｏｘｏａｎｙｌ）及びＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル）である）のキナゾリン誘導体である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、−Ａ又は−Ａｒ−Ｌ−Ａ’であり；
Ｒ２が水素又はＣ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ａがフェニル又は５−６員のヘテロアリール基（例えばフラニル、チエニル及びチアゾリル）であり、該基は無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ’、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’及び−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’置換基（式中、各Ｒ’及びＲ’’は同じか又は異なっており、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルを示す）から選択される１又は２個の置換基により置換されており、
Ａｒが無置換のフラニル基であり、
Ｌが直接結合又はメチレン基であり、かつ
Ａ’が、無置換であるか又はＣ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ２ハロアルキル基から選択される１もしくは２個の置換基により置換された、５−６員のヘテロ環式基（例えばモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキソラニル（ｄｉｏｘｏａｎｙｌ）及びＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル）である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
ヒト又は動物体の治療に用いるための、請求項１〜２１のいずれか１項で定義した式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれか１項で定義した式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体又は医薬的に許容されるそれらの塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
フラビウイルス科感染の治療又は予防に用いるための医薬の製造における、請求項１〜２１のいずれか１項で定義した式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体、又は医薬的に許容されるそれらの塩の使用。
【請求項２５】
フラビウイルス科感染がペスチウイルス感染である、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
ペスチウイルス感染が、牛ウイルス性下痢ウイルス、豚コレラウイルス又はボーダー病ウイルスによる感染である、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
フラビウイルス科感染がフラビウイルス感染である、請求項２４記載の使用。
【請求項２８】
フラビウイルス感染が、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、日本脳炎ウイルス又はダニ媒介脳炎ウイルスによる感染である、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
フラビウイルス科感染がヘパシウイルス感染である、請求項２４記載の使用。
【請求項３０】
ヘパシウイルス感染がＣ型肝炎ウイルスによる感染である、請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
医薬が、（ａ）インターフェロン又はその誘導体及び／又は（ｂ）リバビリン又はその誘導体をさらに含む、請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
インターフェロン誘導体が、ＰＥＧ−インターフェロンであり、かつ／又はリバビリン誘導体がビラミジンである、請求項３１記載の使用。
【請求項３３】
ヒト又は動物体の治療において、同時に、別々に又は連続して使用するための、
（ａ）請求項１〜２１のいずれか１項で定義した式（Ｉａ）のキナゾリン誘導体、又はそれらの医薬的に許容されるそれらの塩；及び
（ｂ）請求項３１又は３２で定義したインターフェロン又はインターフェロン誘導体及び／又は請求項３１又は３２で定義したリバビリン又はリバビリン誘導体
を含む製品。
【請求項３４】
請求項１〜２１のいずれかで定義した式（Ｉ）のキナゾリン誘導体又は医薬的に許容されるそれらの塩の有効量を患者に投与することを含む、請求項２４〜３０のいずれか１項で定義したフラビウイルス科感染に罹患している又は感染しやすい患者を治療する方法。
【公表番号】特表２００７−５３４７３５（Ｐ２００７−５３４７３５Ａ）
【公表日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１０１０４（Ｐ２００７−５１０１０４）
【出願日】平成１７年４月２８日（２００５．４．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１５９８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０５７６１
【国際公開日】平成１７年１１月１０日（２００５．１１．１０）
【出願人】（５０２１３２９３３）アロウ セラピューティクス リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月２８日（２００５．４．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１５９８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０５７６１
【国際公開日】平成１７年１１月１０日（２００５．１１．１０）
【出願人】（５０２１３２９３３）アロウ セラピューティクス リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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