抗菌物質として有用なヒダントイン誘導体
本発明は、式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体に関連し、これらはＬｐｘＣが介在する疾患または状態を処置するのに有用である。本発明は、ＬｐｘＣ阻害剤としての化合物の新しい種類、そのような化合物の調製方法、１つ以上のそのような化合物を含む薬学的組成物、１つ以上のそのような化合物を含む薬学的調合物の調製方法、ならびに、ＬｐｘＣに関連する１つ以上の疾患の処置、予防、抑制または回復の方法を、そのような化合物または薬学的組成物を用いて提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を阻害し、その結果として抗菌活性を有し得るヒダントイン誘導体に一般的に関連する。
【背景技術】
【０００２】
リピドＡはリポ多糖類（ＬＰＳ）の疎水性アンカーであり、グラム陰性菌の外膜の外側の単一層の主な脂質構成要素を形成する。リピドＡは細菌増殖に不可欠であり、その生合成の阻害は細菌にとって致命的である。その上、リピドＡの生合成を妨げることは他の抗生物質に対する細菌の感受性を増加させる。
【０００３】
細菌のリピドＡの生合成で鍵となる酵素の一つはＬｐｘＣである。ＬｐｘＣはＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンのＮ−アセチル基の除去を触媒する。ＬｐｘＣ酵素はグラム陰性菌においてリピドＡの生合成には不可欠である。そして、それは哺乳類のゲノムからは特に欠如している。ＬｐｘＣはリピドＡの生合成には不可欠であり、ならびにリピドＡの生合成の阻害は細菌にとって致命的であるので、ＬｐｘＣの阻害剤は抗生物質としての有用性を有する。加えて、哺乳類のゲノムからＬｐｘＣが欠如していることは哺乳類におけるＬｐｘＣ阻害剤の潜在的毒性を減少させる。したがって、ＬｐｘＣは抗菌薬発見のための魅力的な対象である。
【０００４】
特許文献１は、ある複素環式ヒドロキサメート化合物、特にオキサゾリン化合物はＬｐｘＣを阻害する能力を有することを教示する。
【０００５】
特許文献２は、ＬｐｘＣ阻害活性を有し、このため抗菌活性を有するＮ−ヒドロキシアミド誘導体に関連する。
【０００６】
特許文献３もまた、ＬｐｘＣ小分子阻害剤に関連する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５９２５６５９号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／００７４４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０６２６０１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
潜在的抗菌物質としてのＬｐｘＣ小分子阻害剤のための技術の要求がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
多くの実施形態において、本発明はＬｐｘＣ阻害剤としての化合物の新しい種類、そのような化合物の調製方法、１つまたはそれ以上のそのような化合物を含む薬学的組成物、１つまたはそれ以上のそのような化合物を含む薬学的調合物の調製方法、ならびに、ＬｐｘＣに関連する１つまたはそれ以上の疾患の処置、予防、抑制または回復の方法を、そのような化合物または薬学的組成物を用いて提供する。
【００１０】
一つの実施形態において、本願の使用は化合物、もしくは薬学的に許容される上記化合物の塩または溶媒和物を開示し、上記化合物、もしくは薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはそのエステルは、式（Ｉ）に示される一般的な構造を有する：
【００１１】
【化１】
【００１２】
ここで：
（ｉ）Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＯＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４からなる群から選択される；
（ｉｉ）それぞれのＲは独立してＨ、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択される；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され、
ここで、上記Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルのそれぞれは、必要に応じて独立して１〜２個のＹ置換基で置換される；
（ｉｖ）Ｒ２はＨまたはアルキルであり、ここでのアルキルは必要に応じて、独立して１〜２個のＹ置換基で置換される；
（ｖ）Ｒ３はＨ、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択される；
（ｖｉ）Ｒ４はアルキルおよびアリールからなる群から選択され、
ここで上記Ｒ４のアルキルはアリール置換基で置換され、上記Ｒ４のアルキルの上記アリール置換基は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換される、
ここで上記Ｒ４のアリールは−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換され、または
（ｖｉｉ）ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、それぞれの上記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは少なくとも１個のアリール置換基で置換されている、
ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの上記アリール置換基は１個または２個の基で置換される。その基は、ハロゲン、シアン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される、
ここで、上記アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換される、
ここで、上記アリール置換基のアルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換される；
（ｖｉｉｉ）Ｒ５はＨ、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択される；
（ｉｘ）Ｒ６は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである；
（ｘ）Ｙはシアン、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、およびＳ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択される；および
（ｘｉ）Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のそれぞれはＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から独立して選択される。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は阻害剤として有用であり、ＬｐｘＣに関連する疾患の処置および予防において有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
いくつかの実施形態では、本発明はＬｐｘＣ阻害剤の新しい種類、１つまたはそれ以上の上記化合物を含む薬学的組成物、１個以上のそのような化合物を含む薬学的調合物の調製方法、ならびに、微生物感染の処置、予防、または回復の方法を提供する。
【００１５】
１つの実施形態では、本発明は上記の構造式（Ｉ）に代表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和塩、エステルまたは異性体を提供する。様々な部分はこれまでに記載された通りである。
【００１６】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である。
【００１７】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、ここで：Ｒ３はＨまたはアルキルであり；およびＲ４はアルキルおよびアリールからなる群から選択される。ここで、上記Ｒ４のアルキルはアリール置換基で置換されており、上記Ｒ４のアルキルのアリール置換基は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されている。ならびに、上記Ｒ４のアリールは−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されている。
【００１８】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、それぞれのＲは水素である；そして、Ｒ１は必要に応じて１〜２個のＹ置換基で置換されているアルキルである。
【００１９】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、それぞれのＲは水素である；Ｒ１は、必要に応じて１〜２個のＹ置換基で置換されているアルキルである；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、ここで：Ｒ３はＨまたはアルキルである；そして、Ｒ４はアルキルおよびアリールからなる群から選択される。ここで、上記Ｒ４のアルキルはアリール置換基で置換されており、上記Ｒ４のアルキルのアリール置換基は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されている。ならびに、上記Ｒ４のアリールは−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されている。
【００２０】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、上記Ｒ１のアルキルはメチルである。
【００２１】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ２はＨである。
【００２２】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ３はＨである。
【００２３】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ４はアルキルであり、ここで上記Ｒ４のアルキルはアリール置換基で置換されている。ここで上記Ｒ４のアルキルのアリール置換基は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されている。
【００２４】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ４はアルキルであり、ここで上記Ｒ４のアルキルは−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）−からなる群から選択される；ここで上記Ｒ４のアルキルはアリール置換基で置換されている。ここで上記Ｒ４のアルキルのアリール置換基は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されている。
【００２５】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ４はアルキルであり、ここで上記Ｒ４のアルキルはアリール置換基で置換されている。ここで上記アリールはフェニルである。ここで上記Ｒ４のアルキルのフェニル置換基は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されている。
【００２６】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ４はアルキルであり、ここで上記Ｒ４のアルキルはアリール置換基で置換されている。ここで上記アリールはフェニルである。ここで上記Ｒ４のアルキルのフェニル置換基は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されている。ここで上記−Ｃ≡Ｃ−アリールのアリールはフェニルである。
【００２７】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ４はアリールであり、ここで上記Ｒ４のアリールは−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されている。
【００２８】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ４はアリールであり、ここで上記Ｒ４のアリールは−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されている；ここで上記Ｒ４のアリールはフェニルである。
【００２９】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ４はアリールであり、ここで上記Ｒ４のアリールは−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されている；ここで上記−Ｃ≡Ｃ−アリールのアリールはフェニルである。
【００３０】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。ここで、それぞれの上記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは少なくとも１個のアリール置換基で置換されている；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの上記アリール置換基は１個または２個の基で置換される。その基は、ハロゲン、シアン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；ここで上記アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換される；ここで上記アリール置換基のアルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換される。
【００３１】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、それぞれのＲはＨである；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。ここで、それぞれの上記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは少なくとも１個のアリール置換基で置換されている；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの上記アリール置換基は１個または２個の基で置換される。その基は、ハロゲン、シアン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；ここで上記アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換されている；ここで上記アリール置換基のアルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換されている。
【００３２】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、それぞれのＲはＨである；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルである；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルは少なくとも１個のアリール置換基で置換されている；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルの上記アリール置換基は１個または２個の基で置換される。その基は、ハロゲン、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；ここで上記アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換されている；ここで上記アリール置換基のアルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換されている。
【００３３】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、それぞれのＲはＨである；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルである；ここでＲ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルは少なくとも１個のアリール置換基で置換されている；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルの上記アリール置換基は１個または２個の基で置換される。その基は、ハロゲン、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；ここで上記アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換されている；ここで上記アリール置換基のアルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換されている；ここでＲ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルはピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択される。
【００３４】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、それぞれのＲはＨである；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルである；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルは少なくとも１個のアリール置換基で置換されている；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルの上記アリール置換基は１個または２個の基で置換される。その基は、ハロゲン、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；ここで上記アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換されている；ここで上記アリール置換基のアルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換されている；ここでＲ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルのアリール置換基はフェニルである。
【００３５】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、それぞれのＲはＨである；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルである；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルは少なくとも１個のアリール置換基で置換されている；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルの上記アリール置換基は１個または２個の基で置換される。その基は、ハロゲン、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；ここで上記アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換されている；ここで上記アリール置換基のアルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換されている；ここで上記アルキニル部分の上記アリール基はフェニルである。
【００３６】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、それぞれのＲはＨである；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルである；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルは２個の置換基で置換されており、１つは必要に応じて置換されるアリールであり、もう１つはヒドロキシルである；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルのアリール置換基は、必要に応じて１個または２個の基で置換されている。その基は、ハロゲン、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；ここで上記アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換されている；ここで上記アリール置換基のアルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換されている。
【００３７】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、それぞれのＲはＨである；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；Ｒ１はメチルおよびエチルからなる群から選択されるアルキルであり、上記基のそれぞれは、ヒドロキシルまたは−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されている；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルである；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルのアリール置換基は、必要に応じて１個または２個の基で置換されている。その基は、ハロゲン、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；ここで上記アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換されている；ここで上記アリール置換基のアルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換されている。
【００３８】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、それぞれのＲはＨである；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；Ｒ１はピペリジンおよびピロリジンからなる群から選択されるヘテロシクリルであり、上記基のそれぞれは必要に応じてヒドロキシルで置換されている；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルである；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルのアリール置換基は、必要に応じて１個または２個の基で置換される。その基は、ハロゲン、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；ここで上記アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換されている；ここで上記アリール置換基のアルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換されている。
【００３９】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、それぞれのＲはＨである；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；Ｒ１はシクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択されるシクロアルキルであり、上記基のそれぞれは必要に応じてヒドロキシルで置換される；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルである；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルのアリール置換基は、必要に応じて１個または２個の基で置換される。その基は、ハロゲン、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；ここで上記アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換されている；ここで上記アリール置換基のアルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換されている。
【００４０】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、ここでＲ５はＨまたはアルキルである；そして、Ｒ６は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである。
【００４１】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、それぞれのＲはＨである；Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、ここでＲ５はＨまたはアルキルである；そして、Ｒ６は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである。
【００４２】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ１はＨである；Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、ここでＲ５はＨまたはアルキルである；そして、Ｒ６は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである。
【００４３】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ２は必要に応じてヒドロキシ置換基で置換されているアルキルである；Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、ここでＲ５はＨまたはアルキルである；そして、Ｒ６は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである。
【００４４】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、ここでＲ５はＨである；そして、Ｒ６は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているフェニルである。
【００４５】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、ここでＲ５はＨである；そして、Ｒ６は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているフェニルである；ここで−Ｃ≡Ｃ−アリールの上記アリールはフェニルである。
【００４６】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である。
【００４７】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；ここで：Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。ここで、それぞれの上記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは少なくとも１個のアリール置換基で置換されている；そして、Ｒ５はＨまたはアルキルである。
【００４８】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；ここで：Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルである。ここで、上記ヘテロシクリルは１個のアリール置換基で置換されている。ここで、上記アリール置換基はアルキニル部分で置換されている。ここで、上記アルキニル部分はアリール基で置換されている；そして、Ｒ５はＨまたはアルキルである。
【００４９】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；ここで：Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルである。ここで、上記ヘテロシクリルは１個のアリール置換基で置換されているピペリジニルである。ここで、上記アリール置換基はアルキニル部分で置換されている。ここで、上記アルキニル部分はアリール基で置換されている；そして、Ｒ５はＨまたはアルキルである。
【００５０】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；ここで：Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルである。ここで、上記ヘテロシクリルは１個のアリール置換基で置換されているピペリジニルであり、上記アリール置換基はアルキニル部分で置換されているフェニルである。ここで、上記アルキニル部分はフェニルであるアリール基で置換されている；そして、Ｒ５はＨまたはアルキルである。
【００５１】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；ここで：Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。ここで、上記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのそれぞれは、少なくとも１個のアリール置換基で置換されている；そして、Ｒ５はＨである。
【００５２】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４である。
【００５３】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり、ここでＲ５はＨである。
【００５４】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり、ここでＲ５はＨである；そして、Ｒ４は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである。
【００５５】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり、ここでＲ５はＨである；そして、Ｒ４は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである；ここで、上記Ｒ４のアリールはフェニルである。
【００５６】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり、ここでＲ５はＨである；そして、Ｒ４は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである；ここで、上記Ｒ４のアリルはフェニルである；そして、ここで−Ｃ≡Ｃ−アリールのアリールはフェニルである。
【００５７】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−ＯＲ４である。
【００５８】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−ＯＲ４であり、ここでＲ４は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである。
【００５９】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−ＮＲ３Ｒ４である。
【００６０】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３はＨであり、Ｒ４は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである。
【００６１】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−ＳＲ４である。
【００６２】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−ＳＲ４であり、ここでＲ４は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである。
【００６３】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｓ（Ｏ）Ｒ４である。
【００６４】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｓ（Ｏ）Ｒ４であり、ここでＲ４は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである。
【００６５】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４である。
【００６６】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり、ここでＲ４は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである。
【００６７】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の構造式、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはエステルからなる群から選択される。
【００６８】
【化２】
【００６９】
【化３】
【００７０】
【化４】
【００７１】
【化５】
【００７２】
【化６】
【００７３】
【化７】
【００７４】
これまで、および本開示で通して使用されたように、次の用語は、指示されないのであれば、下記の意味を有すると理解される。
【００７５】
「患者／被験体」はヒトと動物の両方を包含する。
【００７６】
「哺乳類」はヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００７７】
「アルキル」は直鎖状または分枝鎖状であり得、そして約１〜約２０個の炭素原子をその鎖に含む脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は約１〜約１２個の炭素原子がその鎖に含むことが好ましい。アルキル基が約１〜約６個の炭素原子をその鎖に含むことがより好ましい。分枝鎖状は、１個以上の、メチル、エチル、またはプロピルのような低級アルキル基が直線状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状または分枝鎖状であり得るその鎖に約１〜約６個の炭素原子を有する基であることを意味する。「置換されたアルキル」という用語は、上記アルキル基が、それぞれの置換基がハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択され、同じまたは異なり得る１個以上の置換基で置換され得ることを意味する。適したアルキル基の非制限的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。「フルオロアルキル」という用語は、前に記載されているように、そのアルキル基の中で１個以上の水素がフッ素原子で置換されているアルキル基を意味する。
【００７８】
「アルケニル」は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状または分枝鎖状であり得、そして約２〜約１５個の炭素原子をその鎖に含む脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基は約２〜約１２個の炭素原子をその鎖に有することが好ましい；そして、その鎖に約２〜約６個の炭素原子がより好ましい。分枝鎖状は、１個以上の、メチル、エチル、またはプロピルのような低級アルキル基が直線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状または分枝鎖状であり得るその鎖に約２〜約６個の炭素原子があることを意味する。適切なアルケニル基の非制限的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルが挙げられる。
【００７９】
「アルキニル」は少なくとも１個の炭素−炭素３重結合を含み、直鎖状または分枝鎖状であり得、そして約２〜約１５個の炭素原子をその鎖に含む脂肪族炭化水素基である。アルキニル基は約２〜約１２個の炭素原子をその鎖に有することが好ましい；そして、その鎖に約２〜約４個の炭素原子がより好ましい。分枝鎖状は、メチル、エチル、またはプロピルのような、１個以上の低級アルキル基が直線状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状または分枝鎖状であり得るその鎖に約２〜約６個の炭素原子があることを意味する。適切なアルキニル基の非制限的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルが挙げられる。「置換されたアルキニル」という用語は、それぞれの置換基がアルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択され、同じまたは異なり得る１個以上の置換基で上記アルキニル基が置換され得ることを意味する。
【００８０】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む単環式または複環式芳香環系を意味する。アリール基は、同じまたは異なり得る、および本明細書中で定義されるような１個以上の「環構造置換基」で必要に応じて置換され得る。適切なアリール基の非制限的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００８１】
「ヘテロアリール」は約５〜約１４個の環構成原子、好ましくは約５〜約１０個の環構成原子を含む単環式または複環式芳香環系を意味し、上記芳香環系において、その環を構成する１個以上の原子が炭素以外の元素である。例えば、窒素、酸素、または硫黄が単独またはその組み合わせで含まれる。ヘテロアリールは環に約５〜約６個の原子を含むことが好ましい。「ヘテロアリール」は、同じまたは異なり得る、そして本明細書中で定義されるような１個以上の「環構造置換基」で必要に応じて置換され得る。ヘテロアリールの根幹となる名前の前にある接頭辞のアザ、オキサ、またはチアは、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子がそれぞれ環を構成する原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非制限的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、およびそのようなものが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、部分的に飽和したヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、およびそのようなものに関連する。
【００８２】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが上記された通りであるアリール−アルキル−基である。アラルキルは低級アルキル基を含むことが好ましい。適切なアラルキル基の非制限的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを通してである。
【００８３】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが上記された通りであるアルキル−アリール−基である。アルキルアリールは低級アルキル基を含むことが好ましい。適切なアルキルアリール基の非制限的な例としては、トリルが挙げられる。親部分への結合はアリールを通してである。
【００８４】
「シクロアルキル」は約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む単環式または複環式非芳香性環構造を意味する。シクロアルキルの環は約５〜約７個の、環構成原子を含むことが好ましい。シクロアルキルは、同じまたは異なり得る、およびこれまで定義されたような１個以上の「環構造置換基」で必要に応じて置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非制限的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびそのようなものが挙げられる。適切な複環式シクロアルキルの非制限的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル、およびそのようなもの、ならびに、部分的に飽和しているもの、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル、およびそのようなものが挙げられる。
【００８５】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、単環式または複環式非芳香性環構造を意味する。シクロアルケニルの環は、環に約５〜約７個の原子を含むことが好ましい。シクロアルケニルは同じまたは異なり得る、およびこれまでに定義されたような１個以上の「環構造置換基」で必要に応じて置換され得る。適切な単環式シクロアルケニルの非制限的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル、およびそのようなものが挙げられる。適切な複環式シクロアルケニルの非制限的な例としては、ノルボルニレニルが挙げられる。
【００８６】
「ハロアルキル」は、これまでに定義されたハロゲン基でアルキル上の１個以上の水素原子が置換されている、これまでに定義されたようなアルキルを意味する。非制限的な例としては、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロプロピル、および同様のものが挙げられる。
【００８７】
「ハロアルコキシ」は、これまでに定義されたハロ／ハロゲン基でアルコキシ上の１個以上の水素原子が置換されている、以下に定義されるようなアルコキシ基を意味する。非制限的な例としては、トリフルオロメトキシ（ＣＦ３Ｏ−）、ジフルオロメトキシ（ＣＨＦ２Ｏ−）、２，２，２−トリフルオロエトキシ（ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−）、２−クロロプロポキシ（ＣＨ３ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２Ｏ−）、および同様のものが挙げられる。
【００８８】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素、および臭素が好ましい。
【００８９】
「環構造置換基」は、芳香性または非芳香性環構造に結合する置換基を意味し、例えば、環構造上の利用可能な水素と置換する。環構造置換基は、それぞれがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から独立して選択され、同じまたは異なり得る。ここで、Ｙ１およびＹ２は同じまたは異なり得て、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群から独立して選択される。「環構造置換基」はまた、環構造上の２個の隣接した炭素原子上の２個の利用可能な水素（それぞれの炭素に１個の水素）を同時に置換する単一の部分を意味し得る。そのような部分の例として、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−、およびそのようなもの、例えば下記のようなものが挙げられる：
【００９０】
【化８】
【００９１】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環構成原子、好ましくは約５〜約１０個の環構成原子を含む、単環式または複環式非芳香性飽和環構造を意味し、上記環構造において、環構造上の１個以上の原子が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素、または硫黄の単独またはその組み合わせである。環構造中に隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。ヘテロシクリルは約５〜約６個の環構成原子を含むことが好ましい。ヘテロシクリルの根幹の名前の前にある接頭辞のアザ、オキサ、またはチアは、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子がそれぞれ環を構成する原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルの環にあるいずれの−ＮＨも、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基、およびそのようなものとして、保護されて存在し得る；このような保護もまた本発明の部分とみなされる。ヘテロシクリルは、同じまたは異なり得る、および本明細書中で定義されるような１個以上の「環構造置換基」で必要に応じて置換され得る。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、Ｓ，Ｓ−ジオキシドへ必要に応じて酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非制限的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン、およびそのようなものが挙げられる。
【００９２】
「ヘテロシクレニル」は、約５〜約１４個の環構成原子、好ましくは約５〜約１０個の環構成原子を含む、部分的不飽和の単環式または部分的不飽和の複環式環構造を意味し、上記環構造において、環構成原子の１個以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素、または硫黄の単独またはその組み合わせである。ヘテロシクレニルは約５〜約６個の環構成原子、および１〜３個の２重結合を含むことが好ましい。ヘテロシクレニルはまた、少なくとも１個の−Ｃ＝Ｎを環の一部分として含むことが好ましい。「ヘテロシクレニル」は同じまたは異なり得る、および本明細書中で定義されるような１個以上の「環構造置換基」で必要に応じて置換され得る。ヘテロシクレニルの根幹の名前の前にある接頭辞のアザ、オキサ、またはチアは、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子がそれぞれ環を構成する原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、Ｓ，Ｓ−ジオキシドへ必要に応じて酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクレニルの非制限的な例としては、ジヒドロイミダゾール、ヒジドロオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアゾール、およびそのようなものが挙げられる。
【００９３】
本発明のヘテロ原子を含む環構造において、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、ならびに、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳは存在しないということに注意するべきである。したがって、例えば下記の環において：
【００９４】
【化９】
【００９５】
２および５と記された炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【００９６】
また、互変異性型、例えば以下のような部分：
【００９７】
【化１０】
【００９８】
は本発明のある実施形態において等価とみなされることに注意するべきである。
【００９９】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが上記された通りであるアルキニル−アルキル−基を意味する。アルキニルアルキルは低級アルキニル基および低級アルキル基を含むことが好ましい。親部分への結合はアルキルを通してである。適切なアルキニルアルキル基の非制限的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０１００】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが上記された通りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。ヘテロアラルキルは低級アルキル基を含むことが好ましい。適切なアラルキル基の非制限的な例としては、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを通してである。
【０１０１】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルがこれまでに定義された通りであるＨＯ−アルキル−基を意味する。ヒドロキシアルキルは低級アルキルを含むことが好ましい。適切なヒドロキシアルキル基の非制限的な例としては、ヒドロキシメチル、および２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１０２】
「アシル」は、いろいろな基が上記された通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はカルボニルを通してである。アシルは低級アルキルを含むことが好ましい。適切なアシル基の非制限的な例としては、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが挙げられる。
【０１０３】
「アロイル」は、アリール基が上記された通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はカルボニルを通してである。適切な基の非制限的な例としては、ベンゾイル、および１−ナフトイルが挙げられる。
【０１０４】
「アルコキシ」は、アルキル基が上記された通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非制限的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を通してである。
【０１０５】
「アリールオキシ」は、アリール基が上記された通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非制限的な例としては、フェノキシ、およびナフトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を通してである。
【０１０６】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が上記された通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非制限的な例としては、ベンジルオキシ、および１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を通してである。
【０１０７】
「アルキルオチオ」は、アルキル基が上記された通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非制限的な例としては、メチルチオ、およびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は硫黄を通してである。
【０１０８】
「アリールチオ」は、アリール基が上記された通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非制限的な例としては、フェニルチオ、およびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は硫黄を通してである。
【０１０９】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が上記された通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非制限的な例としては、ベンジルチオが挙げられる。親部分への結合は硫黄を通してである。
【０１１０】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非制限的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合はカルボニルを通してである。
【０１１１】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非制限的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合はカルボニルを通してである。
【０１１２】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非制限的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合はカルボニルを通してである。
【０１１３】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。これらの基の中のアルキル基が低級アルキルであるものが好ましい。親部分への結合はスルホニルを通してである。
【０１１４】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合はスルホニルを通してである。
【０１１５】
「置換される」という用語は、指定される原子の存在環境下での通常の原子価を超えない場合、ならびに、置換により安定な化合物が生じる場合、指定される原子上の１個以上の水素が、指示される基から選択され置換されることを意味する。置換基の組み合わせにより安定な化合物が生じる場合にのみ、置換基の組み合わせおよび／または変化は許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの精製における実用的な程度への単離、および効果的な治療薬への処方において生き残るのに十分強靭な化合物であることを意味する。
【０１１６】
「必要に応じて置換される」という用語は、特定の基、遊離基、または部分を用いる任意の置換を意味する。
【０１１７】
化合物に対する「単離された」または「単離された形で」という用語は、合成プロセス、または、天然の原料またはそれらの組み合わせから単離された後の化合物の物理的状態を指す。化合物に対する「精製された」または「精製された形で」は、本明細書に記載されている、または当業者に周知の標準的分析技術により特定できるのに十分な純度で、本明細書中に記載されている、または当業者に周知の単一または複数の精製過程から得られた後の上記化合物の物理的状態を指す。
【０１１８】
また、本明細書中の文章、スキーム、実施例、および表にある、不飽和の原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、原子価を飽和させるのに十分な数の水素原子を有すると想定されることにも注意するべきである。
【０１１９】
化合物中の官能基が「保護される」と名付けられている場合、これは上記基が、化合物が反応にさらされるとき、保護されている部位での所望でない副反応を妨げるために修飾されている形態であることを意味する。適切な保護基は当業者、ならびに標準的な教科書、例えばＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎら著，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照することにより確認される。
【０１２０】
任意の可変項目（例、アリール、ヘテロ環、Ｒ２など）が任意の構成要素、または式（Ｉ）において一個よりも多く存在する場合、それぞれの存在の定義は他のどの存在の定義とも無関係である。
【０１２１】
本明細書中で使用される場合、「組成物」という用語は特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに、特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図されている。「プロドラッグ」という用語は、本明細書中で使用される場合、式（Ｉ）の化合物、またはその塩および／または溶媒和物を与えるための、代謝または化学プロセスによる化学変化が被験体への投与の際に進行する薬前駆物質である化合物を意味する。プロドラッグについての議論は以下の文献にて提供されている。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ著、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、１９８７、１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，および、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、１９８７、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ。これらは共に本明細書中で参考として援用される。
【０１２２】
「溶媒和」は、本発明の化合物と１個以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含むイオンおよび共有結合の多様な程度を包含する。ある例では、溶媒和物は単離が可能になる。例えば、１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合である。「溶媒和」は溶液状態および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非制限的な例としては、エタノラート、メタノラートおよび同様のものが挙げられる。「水和物」は溶媒分子が水分子である溶媒和物である。
【０１２３】
「有効量」または「治療有効量」は、ＣＤＫを阻害し、それゆえに所望の治療効果、改善効果、抑制効果、または予防効果を生み出すことに効果的である本発明の化合物または組成物の量を記載していることを意味する。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物は本発明の範囲の中に含まれてもいる塩を形成し得る。本明細書中で式（Ｉ）の化合物に対する参考は、指示されないのであれば、その塩に対する参考を含むと理解される。「塩」という用語は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を意味する。加えて、式（Ｉ）の化合物がピリジンまたはイミダゾールに限られることなくそのような塩基部分、および、カルボン酸に限られることなくそのような酸性部分の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）は形成され得、本明細書中で使用されるような「塩」という用語の中に含まれる。薬学的に許容されない塩もまた有用であるけれども、薬学的に許容される（すなわち、非毒性、生理学的に許容される）塩が好ましい。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物がある量（例えば等量）の酸または塩基と反応することにより、塩が沈殿する媒質中で、または凍結乾燥が後に続く水媒質中で形成され得る。
【０１２５】
典型的な酸が付加した塩としては、アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、バイサルフェート、ボラート、ブチレート、シトレート、カンファレート、カンファースルホネート、フマレート、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、ラクテート、マレアート、メタンスルホネート、ナフタレンスルホネート、硝酸塩、オキザラート、ホスフェート、プロピオネート、サリチラート、スクシナート、サルフェート、タータラート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシラートとしても公知）、および同様のものが挙げられる。加えて、一般的に、塩基性の薬学的化合物由来の薬学的に有用な塩の形成に適すると考えられる酸は、例えば、Ｐ． Ｓｔａｈｌら著、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、２００２、Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ． Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６（１）、ｐ１−９９；Ｐ． Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、１９８６、３３、ｐ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９６、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（彼らのウェブサイト上のＦｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）において考察されている。これらの開示は、本明細書中で参考として援用される。
【０１２６】
典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、そして、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、および、有機塩基を含む塩（例えば、有機アミン）、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、ならびに、アルギニン、リシンなどのアミノ酸を含む塩が挙げられる。塩基性の窒素を含む基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、およびジブチルのサルフェート）、長鎖のハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）、および同類のものの化合物で４級化され得る。
【０１２７】
すべてのそのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲に含まれる薬学的に許容される塩であることが意図されており、全ての酸性塩および塩基性塩は本発明の目的のための、対応する化合物の遊離形態に等しいと考えられる。
【０１２８】
本化合物の薬学的に許容なエステルとして以下の群が挙げられる：（１）ヒドロキシル基のエステル化により得られるカルボン酸エステル。上記エステルにおいて、エステル基のカルボン酸部分のうちの非カルボニル部分は直鎖状または分枝鎖状アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシまたはアミノで、必要に応じて置換されているフェニル）から選択される；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニルのようなスルホネートエステル（例えばメタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル、またはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、および（５）モノ、ジ、またはトリリン酸エステル。上記リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールまたはその反応活性な誘導体、もしくは２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによりさらにエステル化され得る。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、それらの互変異性型で存在し得る（例えば、アミドまたはイミノエーテルのように）。全てのそのような互変異性型は本発明の一部分として本明細書中で企図されている。
【０１３０】
本化合物（化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグ、ならびに上記プロドラッグの塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、（不斉炭素が存在しなくとも存在し得る）エナンチオマー形態、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含め、さまざまな置換基上の不斉炭素のために存在し得る立体異性体は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲の中であると企図されている。本発明の化合物の立体異性体のそれぞれは、例えば、実質的には他の異性体から独立であり得る、もしくは、例えば、ラセミ体のように、または全ての他の、または選択される他の立体異性体と混合され得る。本発明の化合物のキラル中心はＩＵＰＡＣ１９７４勧告によって定義されるＳまたはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、およびプロドラッグに対して等しく使用することが意図される。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物、ならびに、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグの多様な形態は本発明に包含されることが意図される。
【０１３２】
本発明による化合物は薬理学的特性を有する；特に、式（Ｉ）の化合物はＬｐｘＣ阻害剤である。
【０１３３】
１つの局面において、本発明は式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを活性成分として含む薬学的組成物を提供する。
【０１３４】
別の局面において、本発明は薬学的に許容されるキャリアーの少なくとも１つを追加で含む、式（Ｉ）の薬学的組成物を提供する。
【０１３５】
別の局面において、本発明はＬｐｘＣに関連する障害を処置する方法を提供するものであり、上記方法は、少なくとも１つの治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、そのような処置を必要とする患者へ投与することを包含する方法である。
【０１３６】
別の局面において、本発明はＬｐｘＣに関連する疾患を処置するための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物は抗菌活性を有し、そして、グラム陰性感染およびグラム陽性感染を含めて、微生物感染の処置において有用であり得る。
【０１３８】
別の局面において、本発明は、ＬｐｘＣに関連する障害を処置するための薬学的組成物を調製する方法を提供するものであり、上記方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容されるキャリアーを密接に接触する状態にすることを包含する。
【０１３９】
別の局面において、本発明は、ＬｐｘＣに関連する障害を処置するための薬学的組成物を提供するものであり、ある被験体において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、または異性体を、そのような処置を必要とする被験体へ投与することを包含する。
【０１４０】
別の局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を精製された形態で提供する。
【０１４１】
別の局面において、本発明は、ＬｐｘＣが介在する状態または疾患（例えば微生物感染）を処置する方法を提供するものであり、ある被験体において、以下のことを包含する：治療有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または異性体を、そのような処置を必要とする被験体へ投与すること。
【０１４２】
別の局面において、本発明は、哺乳類での微生物感染の処置のための方法を提供するものであり、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはエステルを、上記哺乳類へ投与することを包含する。１つの実施形態では、感染を引き起こす微生物は細菌であり、別の実施形態では、真菌である。１つの実施形態では、微生物感染はグラム陰性感染である；別の実施形態では、グラム陰性感染である。
【０１４３】
別の局面において、本発明は哺乳類での微生物感染の処置のための方法を提供するものであり、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、１つ以上の追加の抗菌剤または抗真菌剤とを組み合わせて、上記哺乳類へ投与することを包含する。１つの実施形態では、上記追加抗菌剤はグラム陰性細菌に対して活性である。別の実施形態では、上記追加抗菌剤はグラム陽性細菌に対して活性である。
【０１４４】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はグラム陰性細菌感染を処置するために被験体へ投与され得る。また、上記化合物はグラム陰性抗菌活性を実現または増加させるために他の抗生物質、例えば、エリスロマイシン、リファンピシン、およびアジスロマイシンといったマクロライドと一緒に、もしくは、グラム陰性生物に対する特定の抗菌剤のスペクトルまたは効果を実現または増加させるために他の非マクロライド系抗生物質と一緒に投与され得る。
【０１４５】
同様に、式（Ｉ）の化合物は、抗菌剤と結びついて独りでにまたは独力で有用である他の薬剤と一緒に使用され得る。例として、細菌細胞壁透過剤が挙げられ得る。そのような化合物の代表的な例として、ＥＤＴＡ、ポリミクシンＢノナペプチド、ポリ−Ｌ−リシン、およびネオマイシンが挙げられる。当業者に公知の他の透過性増強剤は同様に本明細書中で挙げられ得る。
【０１４６】
別の実施形態では、本発明の化合物により処置可能な細菌感染は以下：
【０１４７】
【化１１−１】
【０１４８】
【化１１−２】
【０１４９】
からなる群から選択される少なくとも一種類の生物により引き起こされる。
【０１５０】
別の実施形態では、細菌感染は以下：
【０１５１】
【化１２】
【０１５２】
からなる群から選択される少なくとも一種類の生物により引き起こされる。
【０１５３】
標準的ＬｐｘＣアッセイは、アッセイ緩衝液および２％ＤＭＳＯ中の、０．２ｎＭのＬｐｘＣ酵素、１．０μＭのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン、および試験化合物で構成される。アッセイ緩衝液は２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．３、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２．０ｍＭのＤＴＴ，および０．０１％のＢＳＡを含む。酵素反応は９６ウェルアッセイプレート上で、最終量が１０２μＬで実行される。試験化合物溶液は、１００％ＤＭＳＯで調製される。反応を始めるために、以下の反応物が順番に追加される：（１）２．０μＬの化合物溶液、（２）８０μＬのアッセイ緩衝液、（３）（アッセイ緩衝液中の）１０μＭのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンを１０μＬ、および（４）１０μＬのＬｐｘＣ酵素（アッセイ緩衝液中で２０ｎＭ）である。ポジティブコントロール反応では、（１）として２．０μＬの１００％ＤＭＳＯ（化合物含まず）が添加される；これらの反応は全シグナル（ＴＳＢ）値として使用される。反応は室温で６０分間インキュベートされ、反応を止めるために１０μＬの１Ｎ ＨＣｌが加えられる。プレートは、完全な反応停止を確実にするために１０秒間手で振られる。アッセイプレートは、分析の前に箔テープで密閉され、−８０℃で２４〜４８時間保存される。
【０１５４】
反応混合物中の基質および生成物の濃度は、ＢｉｏＴｒｏｖｅの商標であるＲａｐｉｄＦｉｒｅＴＭ、ハイスループット質量分析（ＨＴＭＳ）を用いて決定される。アッセイ混合物は逆相クロマトグラフィーにて部分的に精製される。そこで、上記混合物は５ｍＭの蟻酸アンモニウムを含む水で洗浄され、そして、アセトニトリルが８０％、水が２０％、および蟻酸アンモニウムが５ｍＭの混合液で質量分析装置上へ溶出される。質量分析での基質および生成物のピーク面積は、これらの被検体の濃度を決定するために測定される。アッセイシグナルは、生成物へ変換される基質の百分率である。試験試料の阻害百分率、％Ｉ、は以下の方程式により決定される：
【０１５５】
【数１】
【０１５６】
本発明の代表的な化合物の阻害活性を以下の表に示す。以下の表では、３０％より大きい阻害率は「Ａ」評価を与えられ、１０〜３０％の阻害率は「Ｂ」評価を与えられ、１０％未満の阻害率は「Ｃ」評価を与えられる。
【０１５７】
【表１】
【０１５８】
代表的な化合物の数値でのＬｐｘＣ阻害活性（表示されている濃度１００μｇ／ｍＬおよび２５μｇ／ｍＬでの％阻害率）を以下の表に示す：
【０１５９】
【表２】
【０１６０】
代表的な化合物のＬｐｘＣ阻害活性（ＩＣ５０）もまた以下の表に示す。５μＭより大きいＩＣ５０値（＞５μＭ）を有する化合物は、「Ｄ」級と示す。１μＭより大きく５μＭ以下のＩＣ５０値（＞０．１μＭ〜５μＭ）を有する化合物は、「Ｃ」級と示す。０．２５μＭから１．０μＭの間のＩＣ５０値（０．２５μＭ〜１μＭ）は、「Ｂ」級と示す。０．２５μＭ未満のＩＣ５０値（＜０．２５μＭ）は、「Ａ」級と示す。
【０１６１】
【表３】
【０１６２】
【表４】
【０１６３】
代表的な化合物の数値でのＬｐｘＣ阻害活性（ＩＣ５０値）を以下の表に示す。
【０１６４】
【表５】
【０１６５】
活性成分を含む薬学的組成物は経口使用に適した形態であり得る。例として、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬または軟カプセル、もしくはシロップまたはエリキシルが挙げられる。経口使用を意図される組成物は、薬学的組成物の製造のために、当業者に公知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、薬学的に上質で風味のよい調合品を提供するために、甘味剤、調味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸のような造粒剤および崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシアのような結合剤、および、例えば、マグネシウムステアラート、ステアリン酸、またはタルクのような平滑剤であり得る。錠剤は被覆がされないことがあり得る、もしくは、錠剤は、消化管内での崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間の持続作用を提供するために公知の技術により被覆され得る。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質が使用され得る。また、上記物質は徐放のための浸透性治療錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号明細書；米国特許第４，１６６，４５２号明細書；および米国特許第４，２６５，８７４号明細書に記載されている技術により被覆され得る。
【０１６６】
また、経口使用のための調合物は、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと活性成分が混合される硬ゼラチンカプセル、もしくは、水、または油状媒質、例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油と活性成分が混合される軟ゼラチンカプセルとしても与えられ得る。
【０１６７】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性物質を含有する。そのような賦形剤は懸濁剤であり、例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴムが挙げられる；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチドであり得る。例として、レシチン、または、例えばポリオキシエチレンステアラートのようなアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合体、または、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合体、または、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような脂肪酸とヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキシドの縮合体、または、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートのような脂肪酸とヘキシトール無水物に由来する部分エステルとエチレンオキシドの縮合体が挙げられる。また、水性懸濁液は、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルのような１つ以上の保存剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の調味剤、および、スクロース、サッカリン、またはアスパルテームのような１つ以上の甘味剤を含み得る。
【０１６８】
油性懸濁液は、落花生油、オリーブ油、ごま油、またはやし油のような植物油中、または、流動パラフィンのような鉱油中で活性成分を懸濁させることにより処方され得る。油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールのような増粘剤を含み得る。これまでに示されたような甘味剤、および調味剤は、風味の良い経口調剤を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により、保存され得る。
【０１６９】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存剤との混合物中に活性成分を提供する。適した分散剤または湿潤剤、および懸濁剤はこれまでにすでに例として挙げられている。また、追加の賦形剤、例えば、甘味剤、調味剤、着色剤も存在し得る。
【０１７０】
また、本発明の薬学的組成物は油−水乳濁液形態でもあり得る。油相は、例えば、オリーブ油または落花生油のような植物油、もしくは、例えば、流動パラフィンまたはその混合物のような鉱油であり得る。適した乳化剤は天然に存在するホスファチドであり得る。例えば、大豆、レシチン、ならびに、例えば、ソルビタンモノオレアートのような脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、および、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような上記部分エステルとエチレンオキシドの縮合体が挙げられる。また、乳濁液は甘味剤および調味剤も含み得る。
【０１７１】
シロップおよびエリキシルは、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースのような甘味剤と共に処方され得る。また、そのような調合物は粘滑薬、保存剤、ならびに、調味剤および着色剤も含み得る。
【０１７２】
薬学的組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、これまでに述べてきている適した分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を用いる公知技術に従って処方され得る。また、無菌の注射可能な調製品は、非経口が許容される非毒性希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオ−ルとしてであり得る。使用され得る許容される媒質および溶媒の内いくつかは、水、リンガー液、および生理食塩水である。加えて、無菌の不揮発性油は、通常溶媒または懸濁媒質として使用される。この目的のために、任意の刺激の強くない不揮発性油は、モノまたはジグリセリドの合成品を含めて使用され得る。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は注射可能なものの調製に使用される。
【０１７３】
また、本発明の化合物は薬剤の直腸投与のために座薬形態で投与され得る。組成物は、通常の温度では固体であるが直腸内温度では液体であり、そのため薬剤を開放するために直腸で溶解する、刺激のない適した賦形剤と薬剤とを混合することにより調製され得る。そのような物質はココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１７４】
局所的使用のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが使用される。（本願の目的のため、局所的使用は口内洗浄およびうがいを含む）。
【０１７５】
本発明の化合物は、適した鼻腔内用賦形剤の局所的使用を経由する鼻腔内用形態で、もしくは、当業者に周知の皮膚貼付薬の形態を用いる経皮経路を経由して、投与され得る。経皮薬剤投与システムの形態で投与されるために、投薬は、当然、投与計画に沿って断続的よりはむしろ連続的である。本発明の化合物はまた、ココアバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールとの脂肪酸エステルの混合物のような基剤を使用する坐薬としても送達され得る。
【０１７６】
本発明の化合物を使用する投与計画は、患者の種類、人種、体重、性別、および、医学的に診た健康状態；処置される健康状態の厳しさ；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；およびそこで使用される特定の化合物を含む様々な要素に従って選択される。通常の技術を有する医者または獣医は、状況の進行を予防する、阻止する、抑制する、または逆転させるために必要な有効量の薬剤を容易に決定し、処方し得る。毒性無しに効果を発揮する範囲内の薬剤濃度を実現する最適な正確さには、標的部位への薬剤の有効性の動態に基づく計画が必要とされる。このことには薬剤の分布、平衡、および排出に関する考察が含まれる。本発明の方法で有用である式（Ｉ）の化合物の投与量は、０．０１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の範囲が好ましい。より好ましいのは、０．１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の範囲の投与量である。最も好ましいのは、０．１ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の範囲の投与量である。経口投与のために、組成物は活性成分を０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、特に、処置される患者への投与量の症状に基づく調整のために活性成分を０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ，１００ｍｇ、および５００ｍｇ含む錠剤の形態で供給されることが好ましい。薬剤の有効量は、一日当たり体重１ｋｇに対し約０．０００２ｍｇ〜約５０ｍｇの投薬量で通常供給される。上記範囲は、より詳細には一日当たり体重１ｋｇに対し約０．００１ｍｇ〜約１ｍｇである。
【０１７７】
好都合なことには、本発明の活性剤は一日一回の用法で投与され得、もしくは、一日の全投与量が一日２回、３回、または４回の用法に分割され投与され得る。
【０１７８】
単一の投与形態を生産するためにキャリアー物質と組み合され得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与方法に依存しながら、変化する。
【０１７９】
しかしながら、任意の特定の患者に対して特定の投与量は、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食物、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の組み合わせ、および治療中の特定の疾患の過酷さを含む様々な要素に依存することは理解される。
【０１８０】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法、ならびに、下記の反応スキームおよび下記の調製法および実施例に示されるような方法により生産され得る。
【実施例】
【０１８１】
以下の略語は手順書およびスキームで使用される：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＤＤＰ １，１１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
Ａｎｈ． 無水の
Ａｑ 水性
ＢＯＣ tｅｒｔ-ブトキシカルボニル
℃ 度セルシウス
ＣＢＺＣｌ ベンジルクロロホルメート
ＣＤＩ カルボジイミド
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ ジエチル アゾジカルボキシレート
（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ ヒドロキニン １，４−フタラジンジイル ジエーテル
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール
ＤＭＰＵ １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド ヒドロクロリド
ＥＩ 電子イオン化
Ｅｑ 当量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｇ グラム
ｈ． 時間
１Ｈ 陽子
ＨＡＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ リチウムアルミニウムヒドリド
ＬＤＡ リチウム ジイソプロピルアミド
Ｍ モル濃度
ｍＣＰＢＡ メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｌ ミリリットル
ＭＳ 質量分析
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリドン
ＯＮ 終夜
Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２ ビス−（トリ−ｔｅｒｔ−ブチロホスフィン）パラジウム
Ｐｄ（ＴＰＰ）４ テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ（Ｏａｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ＴＰＰ）２ ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド
ＰｄＣｌ２（ｄｄｐｐｆ） ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ｉｉ）ジクロリド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｙＢｒＯＰ ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
Ｐｙｒ ピリジン
ＲＴ 室温
ＳｉＯ２ シリカゲル ６０ クロマトグラフィー
ｓｇｃ シリカゲル ６０ クロマトグラフィー
ｔＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＡＣＥ ＴＮＦ−α変換酵素
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＰＰ トリフェニルホスフィン
ｔＲ 保持時間
ＮＭＲスペクトルは、Ｍｅｒｃｕｒｙｐｌｕｓ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ測定装置（Ｖａｒｉａｎ）を用い、溶媒としてＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６を使用して得られた。ＬＣ−ＭＳのデータはＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ ＬＣ／ＭＳＤ（四重極、ＡＰＩ−ＥＳ（大気圧電子スプレー））をキャピラリー電圧を３５００Ｖに設定して用い、ポジティブモードで運転し、得られた。報告するＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ）分析での保持時間は、Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ）逆相カラムを使用し、流速３ｍＬ／ｍｉｎで、水中の０．１％トリフルオロ酢酸溶液から、アセトニトリル：水が９５：５の溶液中の０．１％トリフルオロ酢酸溶液へ５分または１０分かけて段階的に変化させ溶離することで、得られた。
【０１８２】
逆相クロマトグラフィーによる精製は、Ｃ１８逆相カラムを使用し、流速２０ｍＬ／ｍｉｎで、水中の０．１％トリフルオロ酢酸溶液から、アセトニトリル：水が９５：５中の０．１％トリフルオロ酢酸溶液へ段階的に変化させることで、達成される。試料は、ＵＶ（Ｇｉｌｓｏｎ、２５４ｎｍ）、または質量スペクトル（Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ ＬＣ／ＭＳＤ モデル ＳＬ）を用いて収集された。
【０１８３】
Ｂｉｏｔａｇｅの機器である順相シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｑｕａｄ ＵＶ Ｓｙｓｔｅｍ（製品番号 ０７０５２）を使用し、フラッシュカートリッジ １２＋Ｍ、または２５＋Ｍと共に、ＫＰ−ＳＩＬ ３２−６３ｕｍ カラム、６０Åを利用して、達成された。
【０１８４】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法、および、下記反応スキームならびに下記の調製法および実施例に示されるような方法により生産され得る。これらの調製法および実施例は、本開示の範囲を限定していると解釈されるべきではない。代替の機構的経路、および類似の構造は当業者にとって明白であり得る。上記化合物の全ての種類の異性体形態は、本発明の範囲の範疇であるとみなされる。
実施例１：
【０１８５】
【化１３】
【０１８６】
Ａ部分：
エタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルアセトアセテート（１）（１．６６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（３．３６ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（０．９８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、密閉高圧管中で７５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下除去した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）にて再溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮により、白色固体として化合物２（１．１２ｇ、収率５０％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．９５ ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ４からの計算質量 ２２８．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７３．１（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
【０１８７】
Ｂ部分：
化合物２（０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液へ、０℃（氷浴）で、ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。揮発性物質を減圧下除去し、アセトニトリルを加え、濃縮し、乾燥することにより、白色固体として化合物３（収率１００％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．２１ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ６Ｈ８Ｎ２Ｏ４からの計算質量 １７２．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
実施例２：
【０１８９】
【化１４】
【０１９０】
Ａ部分：
化合物５は、実施例１のＡ部分に記載のヒダントイン形成条件を用いて、エチルプロピオニルアセテート（４）から調製した。
【０１９１】
【化１５】
【０１９２】
Ｂ部分：
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に化合物５（２５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１Ｍ，１．７５ｍＬ，１．７５ｍｍｏｌ）を含む溶液を５５℃で１８時間加熱した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、加水分解が完了したことが示された。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４．０の酸性にし、粗生成物を酢酸エチル（１０ｍＬで２回）で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、白色固体として化合物６（収率１００％）が得られた。
【０１９３】
【化１６】
【０１９４】
実施例３：
実施例３Ａ：
【０１９５】
【化１７】
【０１９６】
Ａ部分：
４−ヨードアニリン（７）（４４０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７．６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物へ、フェニルアセチレン（２４４．８ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５６μＬ，４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器にアルゴンを流し込んだ後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、沈殿物をセライトろ過により除去した。ろ液を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中に６％の酢酸エチル）により精製し、茶色固体として化合物８（３２１ｍｇ、収率８２％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．８８ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１４Ｈ１１Ｎから計算される質量 １９３．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
実施例３Ｂ：
【０１９８】
【化１８】
【０１９９】
Ａ部分：
化合物１０は、実施例３ＡのＡ部分に記載のソノガシラカップリングの条件を用いて、２−ヨードアニリン（９）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．０１ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１４Ｈ１１Ｎからの計算質量 １９３．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
実施例３Ｃ：
【０２０１】
【化１９】
【０２０２】
Ａ部分：
０℃の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−ブロモフェネチルアミン（１１）（０．５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．６５ｇ，３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温まで温めた後、３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。ジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、上記溶液を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中に１２．５％の酢酸エチル）により精製し、白色固体として化合物（１２）（０．６８ｇ、収率９１％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．１３ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮＯ２からの計算質量 ２９９．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４４．１（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
【０２０３】
Ｂ部分：
ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（１．２ｍｇ，４．６μｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６．６ｍｇ，１４μｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３９１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の入ったシュレンク管へ、化合物１２（１３９ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を移し入れた後、反応混合物を不活性雰囲気下、室温で２５分間撹拌した。アセトニトリル（１ｍＬ）中にフェニルアセチレン（６１．２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を含む溶液を１００μＬ加え、反応混合物を９０℃で１５分間加熱した。フェニルアセチレン溶液（１００μＬ）を１５分おきに加え、反応混合物を合計２．５時間９０℃で加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。水（３ｍＬ）を加え、粗生成物を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中に１２．５％の酢酸エチル）により精製し、黄色固体としてＢＯＣ保護された化合物１３（１１４ｍｇ、収率７７％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．４２ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ２からの計算質量 ３２１．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６６．２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
ＢＯＣ保護を、実施例１のＢ部分に記載の条件を用いて加水分解した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１６Ｈ１５Ｎからの計算質量 ２２１．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
実施例３Ｄ：
【０２０５】
【化２０】
【０２０６】
化合物１６は、実施例３ＣのＡ部分およびＢ部分に記載の条件を用いて、３−ブロモフェネチルアミン（１４）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１６Ｈ１５Ｎからの計算質量 ２２１．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
実施例３Ｅ：
【０２０８】
【化２１】
【０２０９】
化合物１９は、実施例３ＣのＡ部分およびＢ部分に記載の条件を用いて、（Ｒ）−（＋）−４−ブロモ−α−メチルベンジルアミン（１７）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１６Ｈ１５Ｎからの計算質量 ２２１．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０５．１（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）。
【０２１０】
実施例３Ｆ：
【０２１１】
【化２２】
【０２１２】
化合物２２は、実施例３ＣのＡ部分およびＢ部分に記載の条件を用いて、４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン（２０）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１９Ｈ１９Ｎからの計算質量 ２６１．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
実施例３Ｇ：
【０２１４】
【化２３】
【０２１５】
化合物２５は、実施例３ＣのＡ部分およびＢ部分に記載の条件を用いて、１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン（２３）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２からの計算質量 ２６２．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
実施例３Ｈ：
【０２１７】
【化２４】
【０２１８】
化合物２８は、実施例３ＣのＡ部分およびＢ部分に記載の条件を用いて、４−（４−ブロモフェニル）−４−ピペリジノール（２６）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１９Ｈ１９ＮＯからの計算質量 ２７７．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
実施例３Ｉ：
【０２２０】
【化２５】
【０２２１】
化合物３１は、実施例３ＣのＡ部分およびＢ部分に記載の条件を用いて、３−（４−クロロフェニル）ピペリジン（２９）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１９Ｈ１９Ｎからの計算質量 ２６１．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
実施例４：
【０２２３】
【化２６】
【０２２４】
Ａ部分：
一酸（３、６、または５−ヒダントイン酢酸）（０．１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ、部分構造を有するアミン（ａｍｉｎｅ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）（１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（６９μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。揮発性物質を減圧下除去し、酢酸エチルを加え、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１回）、水（１回）、ブライン（１回）で連続して洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。分取液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物３２〜４７（収率８０〜９０％）が得られた。
下記化合物は上記手順に従い合成された：
【０２２５】
【表６】
【０２２６】
【表７】
【０２２７】
【表８】
【０２２８】
実施例５：
【０２２９】
【化２７】
【０２３０】
Ａ部分：
化合物４９は、実施例３ＡのＡ部分に記載のソノガシラカップリングの条件を用いて、メチル ４−ヨードベンゾエート（４８）から調製した。
【０２３１】
【化２８】
【０２３２】
Ｂ部分：
化合物５０は、実施例２のＢ部分に記載のけん化条件を用いて、化合物４９から調製した。
【０２３３】
【化２９】
【０２３４】
実施例６：
実施例６Ａ：
【０２３５】
【化３０】
【０２３６】
Ａ部分：
化合物５２は、実施例１のＡ部分に記載のヒダントイン形成条件を用いて、フタルイミドアセトン（５１）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ５からの計算質量 ２９１．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
Ｂ部分：
化合物５２（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を含む溶液を１００℃で１８時間加熱した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、加水分解が完了したことが示された。揮発性物質を減圧下除去し、その結果生じた残留物をジエチルエーテルと混ぜて粉砕することで、白色固体として化合物５３（５５ｍｇ、収率８９％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．２０ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ５Ｈ９Ｎ３Ｏ２からの計算質量 １４３．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
実施例６Ｂ：
【０２３９】
【化３１】
【０２４０】
Ａ部分：
０℃に冷却したボラン−ＴＨＦ溶液（１Ｍ，４ｍＬ，４ｍｍｏｌ）へ、ｂｏｃ−Ｌ−ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（５５１ｍｇ，２ｍｍｏＬ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を３０分以上かけて滴下して加えた。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、還元が完了したことが示された。過剰のボランは酢酸（メタノール中に１０％，１０ｍＬ）を添加することでクエンチした。揮発性物質を減圧下除去した。その結果生じた残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かした後、１Ｎ ＨＣｌ（１回）、水（１回）、および飽和ＮａＨＣＯ３（１回）で連続して洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することで、無色油状物質として化合物５５（３８７ｍｇ、収率７４％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．７１ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１３Ｈ２７ＮＯ４からの計算質量 ２６１．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １５０．１（Ｍ−（２×ｔＢｕ）＋Ｈ）。
【０２４１】
Ｂ部分：
化合物５５（２６１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、およびデス−マーチン ペルヨージナン（４６６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、酸化が完了したことが示された。チオ硫酸ナトリウム（１．１ｇ，７ｍｍｏｌ）を含む飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することで、白色固体として化合物５６（２００ｍｇ、収率７７％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．１４ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１３Ｈ２５ＮＯ４から計算される質量 ２５９．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １４８．１（Ｍ−（２×ｔＢｕ）＋Ｈ）。
【０２４２】
Ｃ部分：
化合物５７は、実施例１のＡ部分に記載のヒダントイン形成条件を用いて、化合物５６から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．５３ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５から計算される質量 ３２９．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７４．１（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ−Ｂｏｃ）。
【０２４３】
Ｄ部分：
化合物５８は、実施例１のＢ部分に記載の加水分解条件を用いて、化合物５７から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．２０ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ６Ｈ１１Ｎ３Ｏ３から計算される質量 １７３．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
実施例６Ｃ：
【０２４５】
【化３２】
【０２４６】
Ａ部分：
化合物６０は、実施例６ＢのＡ部分に記載の還元条件を用いて、化合物５９から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．８１ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１３Ｈ２７ＮＯ４から計算される質量 ２６１．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １５０．１（Ｍ−（２×ｔＢｕ）＋Ｈ）。
【０２４７】
Ｂ部分：
化合物６１は、実施例６ＢのＢ部分に記載の酸化条件を用いて、化合物６０から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．２０ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１３Ｈ２５ＮＯ４から計算される質量 ２５９．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １４８．１（Ｍ−（２×ｔＢｕ）＋Ｈ）。
【０２４８】
Ｃ部分：
化合物６２は、実施例１のＡ部分に記載のヒダントイン形成条件を用いて、化合物６１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．６１ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５から計算される質量 ３２９．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７４．１（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ−Ｂｏｃ）。
【０２４９】
Ｄ部分：
化合物６３は、実施例１のＢ部分に記載の加水分解条件を用いて、化合物６２から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．２１ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ６Ｈ１１Ｎ３Ｏ３から計算される質量 １７３．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
実施例７：
【０２５１】
【化３３】
【０２５２】
Ａ部分：
アミン（化合物５３、５８、および６３）（０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ、化合物５０（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７２μＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。揮発性物質を減圧下除去し、酢酸エチルを加え、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１回）、水（１回）、ブライン（１回）で連続して洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。分取液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物６４〜６６（収率８０〜９０％）が得られた。
下記化合物は上記手順に従い合成された：
【０２５３】
【表９】
【０２５４】
実施例８：
実施例８Ａ：
【０２５５】
【化３４】
【０２５６】
Ａ部分：
化合物６７は、実施例３ＣのＢ部分に記載の条件を用いて、化合物２１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．８１ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ２Ｓｉから計算される質量 ３５７．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０２．２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
【０２５７】
Ｂ部分：
化合物６７（１８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液へ、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液，５０μＬ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。揮発性物質を減圧下除去し、残留物を酢酸エチル（２ｍＬ）で再溶解し、塩化アンモニウム（２ｍＬ）で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中に２０％の酢酸エチル）により精製し、無色油状物質として化合物６７が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．３４ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ２から計算される質量 ２８５．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３０．２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
【０２５８】
Ｃ部分：
化合物６９は、実施例１のＢ部分に記載の加水分解条件を用いて、化合物６８から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１３Ｈ１５Ｎから計算される質量 １８５．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
実施例８Ｂ：
【０２６０】
【化３５】
【０２６１】
Ａ部分：
化合物６８（３０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液へ、パラジウム炭素（１０％，０．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下１６時間撹拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。沈殿物をセライトろ過により除去後、ろ液を濃縮することで、無色油状物質として化合物７０が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．５６ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ２から計算される質量 ２８９．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３４．２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
【０２６２】
Ｂ部分：
化合物７１は、実施例１のＢ部分に記載の加水分解条件を用いて、化合物７０から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１３Ｈ１９Ｎから計算される質量 １８９．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
実施例８Ｃ：
【０２６４】
【化３６】
【０２６５】
Ａ部分：
化合物６８（４３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（３８０μＬ）および水（１１５μＬ）の溶液へ、クロロ（シクロペンタジエニル）［ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン］ルテニウム（２９ｍｇ，５ｍｏｌ％）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。反応混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮により、無色油状物質の粗生成物として化合物７２が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．０７ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ３から計算される質量 ３０３．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４８．２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
【０２６６】
Ｂ部分：
化合物７２（０．１５ｍｍｏｌ）の、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）および酢酸（３００μＬ）の溶液へ、モルホリン（２６μＬ，０．３ｍｍｏｌ）およびナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（３８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。揮発性物質を減圧下除去し、残留物を酢酸エチル（２ｍＬ）で再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮により、無色油状物質の粗生成物として化合物７４が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．３６ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ３から計算される質量 ３７４．３、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
Ｃ部分：
化合物７４は、実施例１のＢ部分に記載の加水分解条件を用いて、化合物７３から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．２７ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏから計算される質量 ２７４．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
実施例９：
【０２６９】
【化３７】
【０２７０】
Ａ部分：
化合物３（０．１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ、部分構造を有するアミン（ａｍｉｎｅ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）（１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（６９μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。揮発性物質を減圧下除去し、酢酸エチルを加え、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１回）、水（１回）、ブライン（１回）で連続して洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。分取液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物７５〜７７（収率８０〜９０％）が得られた。
下記化合物は上記手順に従い合成された：
【０２７１】
【表１０−１】
【０２７２】
実施例１０：
【０２７３】
【化３８】
【０２７４】
Ａ部分：
化合物４６（０．０１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液へ、部分構造を有するボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）（２当量）、リン酸カリウム（０．０４ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（２０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を脱気し、アルゴンを流し込み、９０℃で１６時間加熱した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。沈殿物をセライトろ過により除去後、酢酸エチルにて洗い、ろ液を濃縮した。分取液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物７８および７９が得られた。
下記化合物は上記手順に従い合成された：
【０２７５】
【表１１】
【０２７６】
実施例１１：
【０２７７】
【化３９】
【０２７８】
Ａ部分：
化合物４６（０．０１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液へ、シクロヘキシルボロン酸（２当量）、リン酸カリウム（０．０４ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（２０ｍｏｌ％）を加える。反応混合物を脱気し、アルゴンを流し込み、９０℃で１６時間加熱する。沈殿物をセライトろ過により除去後、酢酸エチルにて洗い、ろ液を濃縮する。分取液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物８０が得られる。
下記化合物は上記手順に従い合成される：
【０２７９】
【表１２】
【０２８０】
実施例１２：
【０２８１】
【化４０】
【０２８２】
Ａ部分：
化合物４６（０．０２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液へ、部分構造を有するアミン（ａｍｉｎｅ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）（１．３当量）、炭酸カリウム（０．０５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１０ｍｏｌ％）およびトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（４０ｍｏｌ％）を加える。反応混合物にアルゴンを流し込み、１１０℃で１６時間加熱する。沈殿物をセライトろ過により除去し、酢酸エチルにて洗い、ろ液を濃縮する。分取液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物８１〜８３が得られる。
下記化合物は上記手順に従い合成された：
【０２８３】
【表１３】
【０２８４】
実施例１３：
【０２８５】
【化４１】
【０２８６】
Ａ部分：
アルデヒド（０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液へ、ウィルキンソン触媒（５ｍｏｌ％）およびメチルブロモアセテート（１当量）を加える。反応混合物を０℃に冷却し、ジエチル亜鉛（２．２当量）を加え、そして反応混合物を０℃でさらに５分間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３を添加することにより反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにて精製し、化合物８５が得られる。
【０２８７】
Ｂ部分：
化合物８４（２．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へ、デス−マーチン ペルヨージナン（１．１当量）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３中のチオ硫酸ナトリウム（７当量）を添加することにより反応をクエンチし、さらに１０分間撹拌し、ＤＣＭで抽出し、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物８６が得られる。
【０２８８】
Ｃ部分：
化合物８７は、実施例１のＡ部分に記載のヒダントイン形成反応を用いて、化合物８６から調製する。
【０２８９】
Ｄ部分：
化合物８８は、実施例２のＢ部分に記載の加水分解条件を用いて、化合物８７から調製する。
【０２９０】
Ｅ部分：
化合物８９〜１０３は、実施例４のＡ部分に記載のペプチド形成反応を用いて調製する。
ＢＯＣ−およびｔ−ブチルエーテル保護基は、実施例３ＣのＢ部分に記載の条件を用いて加水分解される。
下記化合物は上記手順に従い合成される：
【０２９１】
【表１４】
【０２９２】
【表１５】
【０２９３】
【表１６】
【０２９４】
【表１７】
【０２９５】
実施例１４：
【０２９６】
【化４２】
【０２９７】
Ａ部分：
４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．２当量）およびＤＩＥＡ（３当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、その中へ化合物５３（０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を１５分以上かけて加える。反応混合物を室温まで温め、さらに１６時間撹拌する。酢酸エチルを加え、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物１０４が得られる。
【０２９８】
Ｂ部分：
化合物１０４（０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へ、化合物２２（１．２当量）およびＤＩＥＡ（３当量）を加える。反応混合物を５５℃で２時間加熱する。濃縮後、分取液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物１０５が得られる。
下記化合物は上記手順に従い合成される：
【０２９９】
【表１８】
【０３００】
実施例１５：
【０３０１】
【化４３】
【０３０２】
Ａ部分：
４−ブロモフェニルスルホニルクロリド（１．２当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、その中へ化合物５３（０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を１５分以上かけて加える。反応混合物を室温まで温め、さらに１６時間撹拌する。ＤＣＭを加え、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物１０６が得られる。
【０３０３】
Ｂ部分：
化合物１０７は、実施例３ＣのＢ部分に記載のソノガシラカップリング反応を用いて、化合物１０６から調製する。
下記化合物は上記手順に従い合成される：
【０３０４】
【表１９】
【０３０５】
実施例１６：
実施例１６Ａ：
【０３０６】
【化４４】
【０３０７】
Ａ部分：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−ブロモチオフェノール（１当量）および水素化ナトリウム（１当量）の混合物を撹拌しながら、その中へプロピレンオキシド（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加える。反応混合物を５５℃で１６時間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物１０９が得られる。
【０３０８】
Ｂ部分：
化合物１１０は、実施例１３のＢ部分に記載の酸化条件を用いて、化合物１０９から調製する。
【０３０９】
Ｃ部分：
化合物１１１は、実施例１のＡ部分に記載のヒダントイン形成反応を用いて、化合物１１０から調製する。
【０３１０】
実施例１６Ｂ：
【０３１１】
【化４５】
【０３１２】
化合物１１４は、実施例１６ＡのＡ部分〜Ｃ部分に記載の条件を用いて、プロピレンオキシド（１０８）および４−ブロモフェノールから調製する。
【０３１３】
実施例１６Ｃ：
【０３１４】
【化４６】
【０３１５】
化合物１１７は、実施例１６ＡのＡ部分〜Ｃ部分に記載の条件を用いて、プロピレンオキシド（１０８）および４−ブロモアニリンから調製する。
【０３１６】
実施例１７：
実施例１７Ａ：
【０３１７】
【化４７】
【０３１８】
Ａ部分：
化合物１１１（１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を撹拌しながら、その中へ３−クロロペルオキシ安息香酸（１当量）を加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１８が得られる。
【０３１９】
実施例１７Ｂ：
【０３２０】
【化４８】
【０３２１】
Ａ部分：
化合物１１１（１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を撹拌しながら、その中へ３−クロロペルオキシ安息香酸（２．２当量）を加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１９が得られる。
【０３２２】
実施例１８：
【０３２３】
【化４９】
【０３２４】
Ａ部分：
化合物１２０〜１２４は、実施例３ＣのＢ部分に記載のソノガシラカップリング反応を用いて、化合物１１１、１１４、および１１７〜１１９からそれぞれ調製する。
下記化合物は上記手順に従い合成される：
【０３２５】
【表２０】
【０３２６】
【表２１】
【０３２７】
当業者により、上記の実施形態に対して、その広範な発明の概念から逸脱すること無しに変更がなされ得ることは理解される。したがって、本発明は、開示される特定の実施形態に限定されるのではなく、添付される特許請求の範囲により定義されるような、本発明の精神および範囲の中にある改変を包含することを意図されると理解される。
【０３２８】
本特許出願において参照されるそれぞれのどの書類も、全ての目的のためにその全てが参考として本明細書中で援用される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を阻害し、その結果として抗菌活性を有し得るヒダントイン誘導体に一般的に関連する。
【背景技術】
【０００２】
リピドＡはリポ多糖類（ＬＰＳ）の疎水性アンカーであり、グラム陰性菌の外膜の外側の単一層の主な脂質構成要素を形成する。リピドＡは細菌増殖に不可欠であり、その生合成の阻害は細菌にとって致命的である。その上、リピドＡの生合成を妨げることは他の抗生物質に対する細菌の感受性を増加させる。
【０００３】
細菌のリピドＡの生合成で鍵となる酵素の一つはＬｐｘＣである。ＬｐｘＣはＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンのＮ−アセチル基の除去を触媒する。ＬｐｘＣ酵素はグラム陰性菌においてリピドＡの生合成には不可欠である。そして、それは哺乳類のゲノムからは特に欠如している。ＬｐｘＣはリピドＡの生合成には不可欠であり、ならびにリピドＡの生合成の阻害は細菌にとって致命的であるので、ＬｐｘＣの阻害剤は抗生物質としての有用性を有する。加えて、哺乳類のゲノムからＬｐｘＣが欠如していることは哺乳類におけるＬｐｘＣ阻害剤の潜在的毒性を減少させる。したがって、ＬｐｘＣは抗菌薬発見のための魅力的な対象である。
【０００４】
特許文献１は、ある複素環式ヒドロキサメート化合物、特にオキサゾリン化合物はＬｐｘＣを阻害する能力を有することを教示する。
【０００５】
特許文献２は、ＬｐｘＣ阻害活性を有し、このため抗菌活性を有するＮ−ヒドロキシアミド誘導体に関連する。
【０００６】
特許文献３もまた、ＬｐｘＣ小分子阻害剤に関連する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５９２５６５９号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／００７４４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０６２６０１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
潜在的抗菌物質としてのＬｐｘＣ小分子阻害剤のための技術の要求がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
多くの実施形態において、本発明はＬｐｘＣ阻害剤としての化合物の新しい種類、そのような化合物の調製方法、１つまたはそれ以上のそのような化合物を含む薬学的組成物、１つまたはそれ以上のそのような化合物を含む薬学的調合物の調製方法、ならびに、ＬｐｘＣに関連する１つまたはそれ以上の疾患の処置、予防、抑制または回復の方法を、そのような化合物または薬学的組成物を用いて提供する。
【００１０】
一つの実施形態において、本願の使用は化合物、もしくは薬学的に許容される上記化合物の塩または溶媒和物を開示し、上記化合物、もしくは薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはそのエステルは、式（Ｉ）に示される一般的な構造を有する：
【００１１】
【化１】
【００１２】
ここで：
（ｉ）Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＯＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４からなる群から選択される；
（ｉｉ）それぞれのＲは独立してＨ、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択される；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され、
ここで、上記Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルのそれぞれは、必要に応じて独立して１〜２個のＹ置換基で置換される；
（ｉｖ）Ｒ２はＨまたはアルキルであり、ここでのアルキルは必要に応じて、独立して１〜２個のＹ置換基で置換される；
（ｖ）Ｒ３はＨ、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択される；
（ｖｉ）Ｒ４はアルキルおよびアリールからなる群から選択され、
ここで上記Ｒ４のアルキルはアリール置換基で置換され、上記Ｒ４のアルキルの上記アリール置換基は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換される、
ここで上記Ｒ４のアリールは−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換され、または
（ｖｉｉ）ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、それぞれの上記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは少なくとも１個のアリール置換基で置換されている、
ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの上記アリール置換基は１個または２個の基で置換される。その基は、ハロゲン、シアン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される、
ここで、上記アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換される、
ここで、上記アリール置換基のアルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換される；
（ｖｉｉｉ）Ｒ５はＨ、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択される；
（ｉｘ）Ｒ６は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである；
（ｘ）Ｙはシアン、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、およびＳ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択される；および
（ｘｉ）Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のそれぞれはＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から独立して選択される。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は阻害剤として有用であり、ＬｐｘＣに関連する疾患の処置および予防において有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
いくつかの実施形態では、本発明はＬｐｘＣ阻害剤の新しい種類、１つまたはそれ以上の上記化合物を含む薬学的組成物、１個以上のそのような化合物を含む薬学的調合物の調製方法、ならびに、微生物感染の処置、予防、または回復の方法を提供する。
【００１５】
１つの実施形態では、本発明は上記の構造式（Ｉ）に代表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和塩、エステルまたは異性体を提供する。様々な部分はこれまでに記載された通りである。
【００１６】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である。
【００１７】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、ここで：Ｒ３はＨまたはアルキルであり；およびＲ４はアルキルおよびアリールからなる群から選択される。ここで、上記Ｒ４のアルキルはアリール置換基で置換されており、上記Ｒ４のアルキルのアリール置換基は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されている。ならびに、上記Ｒ４のアリールは−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されている。
【００１８】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、それぞれのＲは水素である；そして、Ｒ１は必要に応じて１〜２個のＹ置換基で置換されているアルキルである。
【００１９】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、それぞれのＲは水素である；Ｒ１は、必要に応じて１〜２個のＹ置換基で置換されているアルキルである；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、ここで：Ｒ３はＨまたはアルキルである；そして、Ｒ４はアルキルおよびアリールからなる群から選択される。ここで、上記Ｒ４のアルキルはアリール置換基で置換されており、上記Ｒ４のアルキルのアリール置換基は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されている。ならびに、上記Ｒ４のアリールは−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されている。
【００２０】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、上記Ｒ１のアルキルはメチルである。
【００２１】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ２はＨである。
【００２２】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ３はＨである。
【００２３】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ４はアルキルであり、ここで上記Ｒ４のアルキルはアリール置換基で置換されている。ここで上記Ｒ４のアルキルのアリール置換基は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されている。
【００２４】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ４はアルキルであり、ここで上記Ｒ４のアルキルは−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）−からなる群から選択される；ここで上記Ｒ４のアルキルはアリール置換基で置換されている。ここで上記Ｒ４のアルキルのアリール置換基は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されている。
【００２５】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ４はアルキルであり、ここで上記Ｒ４のアルキルはアリール置換基で置換されている。ここで上記アリールはフェニルである。ここで上記Ｒ４のアルキルのフェニル置換基は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されている。
【００２６】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ４はアルキルであり、ここで上記Ｒ４のアルキルはアリール置換基で置換されている。ここで上記アリールはフェニルである。ここで上記Ｒ４のアルキルのフェニル置換基は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されている。ここで上記−Ｃ≡Ｃ−アリールのアリールはフェニルである。
【００２７】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ４はアリールであり、ここで上記Ｒ４のアリールは−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されている。
【００２８】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ４はアリールであり、ここで上記Ｒ４のアリールは−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されている；ここで上記Ｒ４のアリールはフェニルである。
【００２９】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ４はアリールであり、ここで上記Ｒ４のアリールは−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されている；ここで上記−Ｃ≡Ｃ−アリールのアリールはフェニルである。
【００３０】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。ここで、それぞれの上記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは少なくとも１個のアリール置換基で置換されている；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの上記アリール置換基は１個または２個の基で置換される。その基は、ハロゲン、シアン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；ここで上記アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換される；ここで上記アリール置換基のアルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換される。
【００３１】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、それぞれのＲはＨである；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。ここで、それぞれの上記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは少なくとも１個のアリール置換基で置換されている；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの上記アリール置換基は１個または２個の基で置換される。その基は、ハロゲン、シアン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；ここで上記アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換されている；ここで上記アリール置換基のアルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換されている。
【００３２】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、それぞれのＲはＨである；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルである；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルは少なくとも１個のアリール置換基で置換されている；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルの上記アリール置換基は１個または２個の基で置換される。その基は、ハロゲン、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；ここで上記アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換されている；ここで上記アリール置換基のアルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換されている。
【００３３】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、それぞれのＲはＨである；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルである；ここでＲ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルは少なくとも１個のアリール置換基で置換されている；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルの上記アリール置換基は１個または２個の基で置換される。その基は、ハロゲン、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；ここで上記アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換されている；ここで上記アリール置換基のアルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換されている；ここでＲ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルはピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択される。
【００３４】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、それぞれのＲはＨである；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルである；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルは少なくとも１個のアリール置換基で置換されている；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルの上記アリール置換基は１個または２個の基で置換される。その基は、ハロゲン、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；ここで上記アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換されている；ここで上記アリール置換基のアルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換されている；ここでＲ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルのアリール置換基はフェニルである。
【００３５】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、それぞれのＲはＨである；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルである；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルは少なくとも１個のアリール置換基で置換されている；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルの上記アリール置換基は１個または２個の基で置換される。その基は、ハロゲン、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；ここで上記アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換されている；ここで上記アリール置換基のアルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換されている；ここで上記アルキニル部分の上記アリール基はフェニルである。
【００３６】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、それぞれのＲはＨである；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルである；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルは２個の置換基で置換されており、１つは必要に応じて置換されるアリールであり、もう１つはヒドロキシルである；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルのアリール置換基は、必要に応じて１個または２個の基で置換されている。その基は、ハロゲン、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；ここで上記アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換されている；ここで上記アリール置換基のアルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換されている。
【００３７】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、それぞれのＲはＨである；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；Ｒ１はメチルおよびエチルからなる群から選択されるアルキルであり、上記基のそれぞれは、ヒドロキシルまたは−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されている；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルである；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルのアリール置換基は、必要に応じて１個または２個の基で置換されている。その基は、ハロゲン、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；ここで上記アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換されている；ここで上記アリール置換基のアルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換されている。
【００３８】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、それぞれのＲはＨである；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；Ｒ１はピペリジンおよびピロリジンからなる群から選択されるヘテロシクリルであり、上記基のそれぞれは必要に応じてヒドロキシルで置換されている；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルである；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルのアリール置換基は、必要に応じて１個または２個の基で置換される。その基は、ハロゲン、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；ここで上記アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換されている；ここで上記アリール置換基のアルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換されている。
【００３９】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、それぞれのＲはＨである；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；Ｒ１はシクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択されるシクロアルキルであり、上記基のそれぞれは必要に応じてヒドロキシルで置換される；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルである；ここで、Ｒ３およびＲ４を含む上記ヘテロシクリルのアリール置換基は、必要に応じて１個または２個の基で置換される。その基は、ハロゲン、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；ここで上記アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換されている；ここで上記アリール置換基のアルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換されている。
【００４０】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、ここでＲ５はＨまたはアルキルである；そして、Ｒ６は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである。
【００４１】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、それぞれのＲはＨである；Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、ここでＲ５はＨまたはアルキルである；そして、Ｒ６は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである。
【００４２】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ１はＨである；Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、ここでＲ５はＨまたはアルキルである；そして、Ｒ６は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである。
【００４３】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ２は必要に応じてヒドロキシ置換基で置換されているアルキルである；Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、ここでＲ５はＨまたはアルキルである；そして、Ｒ６は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである。
【００４４】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、ここでＲ５はＨである；そして、Ｒ６は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているフェニルである。
【００４５】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、ここでＲ５はＨである；そして、Ｒ６は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているフェニルである；ここで−Ｃ≡Ｃ−アリールの上記アリールはフェニルである。
【００４６】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である。
【００４７】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；ここで：Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。ここで、それぞれの上記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは少なくとも１個のアリール置換基で置換されている；そして、Ｒ５はＨまたはアルキルである。
【００４８】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；ここで：Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルである。ここで、上記ヘテロシクリルは１個のアリール置換基で置換されている。ここで、上記アリール置換基はアルキニル部分で置換されている。ここで、上記アルキニル部分はアリール基で置換されている；そして、Ｒ５はＨまたはアルキルである。
【００４９】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；ここで：Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルである。ここで、上記ヘテロシクリルは１個のアリール置換基で置換されているピペリジニルである。ここで、上記アリール置換基はアルキニル部分で置換されている。ここで、上記アルキニル部分はアリール基で置換されている；そして、Ｒ５はＨまたはアルキルである。
【００５０】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；ここで：Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルである。ここで、上記ヘテロシクリルは１個のアリール置換基で置換されているピペリジニルであり、上記アリール置換基はアルキニル部分で置換されているフェニルである。ここで、上記アルキニル部分はフェニルであるアリール基で置換されている；そして、Ｒ５はＨまたはアルキルである。
【００５１】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である；ここで：Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。ここで、上記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのそれぞれは、少なくとも１個のアリール置換基で置換されている；そして、Ｒ５はＨである。
【００５２】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４である。
【００５３】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり、ここでＲ５はＨである。
【００５４】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり、ここでＲ５はＨである；そして、Ｒ４は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである。
【００５５】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり、ここでＲ５はＨである；そして、Ｒ４は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである；ここで、上記Ｒ４のアリールはフェニルである。
【００５６】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり、ここでＲ５はＨである；そして、Ｒ４は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである；ここで、上記Ｒ４のアリルはフェニルである；そして、ここで−Ｃ≡Ｃ−アリールのアリールはフェニルである。
【００５７】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−ＯＲ４である。
【００５８】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−ＯＲ４であり、ここでＲ４は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである。
【００５９】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−ＮＲ３Ｒ４である。
【００６０】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３はＨであり、Ｒ４は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである。
【００６１】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−ＳＲ４である。
【００６２】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−ＳＲ４であり、ここでＲ４は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである。
【００６３】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｓ（Ｏ）Ｒ４である。
【００６４】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｓ（Ｏ）Ｒ４であり、ここでＲ４は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである。
【００６５】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４である。
【００６６】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり、ここでＲ４は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである。
【００６７】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の構造式、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはエステルからなる群から選択される。
【００６８】
【化２】
【００６９】
【化３】
【００７０】
【化４】
【００７１】
【化５】
【００７２】
【化６】
【００７３】
【化７】
【００７４】
これまで、および本開示で通して使用されたように、次の用語は、指示されないのであれば、下記の意味を有すると理解される。
【００７５】
「患者／被験体」はヒトと動物の両方を包含する。
【００７６】
「哺乳類」はヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００７７】
「アルキル」は直鎖状または分枝鎖状であり得、そして約１〜約２０個の炭素原子をその鎖に含む脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は約１〜約１２個の炭素原子がその鎖に含むことが好ましい。アルキル基が約１〜約６個の炭素原子をその鎖に含むことがより好ましい。分枝鎖状は、１個以上の、メチル、エチル、またはプロピルのような低級アルキル基が直線状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状または分枝鎖状であり得るその鎖に約１〜約６個の炭素原子を有する基であることを意味する。「置換されたアルキル」という用語は、上記アルキル基が、それぞれの置換基がハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択され、同じまたは異なり得る１個以上の置換基で置換され得ることを意味する。適したアルキル基の非制限的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。「フルオロアルキル」という用語は、前に記載されているように、そのアルキル基の中で１個以上の水素がフッ素原子で置換されているアルキル基を意味する。
【００７８】
「アルケニル」は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状または分枝鎖状であり得、そして約２〜約１５個の炭素原子をその鎖に含む脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基は約２〜約１２個の炭素原子をその鎖に有することが好ましい；そして、その鎖に約２〜約６個の炭素原子がより好ましい。分枝鎖状は、１個以上の、メチル、エチル、またはプロピルのような低級アルキル基が直線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状または分枝鎖状であり得るその鎖に約２〜約６個の炭素原子があることを意味する。適切なアルケニル基の非制限的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルが挙げられる。
【００７９】
「アルキニル」は少なくとも１個の炭素−炭素３重結合を含み、直鎖状または分枝鎖状であり得、そして約２〜約１５個の炭素原子をその鎖に含む脂肪族炭化水素基である。アルキニル基は約２〜約１２個の炭素原子をその鎖に有することが好ましい；そして、その鎖に約２〜約４個の炭素原子がより好ましい。分枝鎖状は、メチル、エチル、またはプロピルのような、１個以上の低級アルキル基が直線状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状または分枝鎖状であり得るその鎖に約２〜約６個の炭素原子があることを意味する。適切なアルキニル基の非制限的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルが挙げられる。「置換されたアルキニル」という用語は、それぞれの置換基がアルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択され、同じまたは異なり得る１個以上の置換基で上記アルキニル基が置換され得ることを意味する。
【００８０】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む単環式または複環式芳香環系を意味する。アリール基は、同じまたは異なり得る、および本明細書中で定義されるような１個以上の「環構造置換基」で必要に応じて置換され得る。適切なアリール基の非制限的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００８１】
「ヘテロアリール」は約５〜約１４個の環構成原子、好ましくは約５〜約１０個の環構成原子を含む単環式または複環式芳香環系を意味し、上記芳香環系において、その環を構成する１個以上の原子が炭素以外の元素である。例えば、窒素、酸素、または硫黄が単独またはその組み合わせで含まれる。ヘテロアリールは環に約５〜約６個の原子を含むことが好ましい。「ヘテロアリール」は、同じまたは異なり得る、そして本明細書中で定義されるような１個以上の「環構造置換基」で必要に応じて置換され得る。ヘテロアリールの根幹となる名前の前にある接頭辞のアザ、オキサ、またはチアは、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子がそれぞれ環を構成する原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非制限的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、およびそのようなものが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、部分的に飽和したヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、およびそのようなものに関連する。
【００８２】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが上記された通りであるアリール−アルキル−基である。アラルキルは低級アルキル基を含むことが好ましい。適切なアラルキル基の非制限的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを通してである。
【００８３】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが上記された通りであるアルキル−アリール−基である。アルキルアリールは低級アルキル基を含むことが好ましい。適切なアルキルアリール基の非制限的な例としては、トリルが挙げられる。親部分への結合はアリールを通してである。
【００８４】
「シクロアルキル」は約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む単環式または複環式非芳香性環構造を意味する。シクロアルキルの環は約５〜約７個の、環構成原子を含むことが好ましい。シクロアルキルは、同じまたは異なり得る、およびこれまで定義されたような１個以上の「環構造置換基」で必要に応じて置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非制限的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびそのようなものが挙げられる。適切な複環式シクロアルキルの非制限的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル、およびそのようなもの、ならびに、部分的に飽和しているもの、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル、およびそのようなものが挙げられる。
【００８５】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、単環式または複環式非芳香性環構造を意味する。シクロアルケニルの環は、環に約５〜約７個の原子を含むことが好ましい。シクロアルケニルは同じまたは異なり得る、およびこれまでに定義されたような１個以上の「環構造置換基」で必要に応じて置換され得る。適切な単環式シクロアルケニルの非制限的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル、およびそのようなものが挙げられる。適切な複環式シクロアルケニルの非制限的な例としては、ノルボルニレニルが挙げられる。
【００８６】
「ハロアルキル」は、これまでに定義されたハロゲン基でアルキル上の１個以上の水素原子が置換されている、これまでに定義されたようなアルキルを意味する。非制限的な例としては、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロプロピル、および同様のものが挙げられる。
【００８７】
「ハロアルコキシ」は、これまでに定義されたハロ／ハロゲン基でアルコキシ上の１個以上の水素原子が置換されている、以下に定義されるようなアルコキシ基を意味する。非制限的な例としては、トリフルオロメトキシ（ＣＦ３Ｏ−）、ジフルオロメトキシ（ＣＨＦ２Ｏ−）、２，２，２−トリフルオロエトキシ（ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−）、２−クロロプロポキシ（ＣＨ３ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２Ｏ−）、および同様のものが挙げられる。
【００８８】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素、および臭素が好ましい。
【００８９】
「環構造置換基」は、芳香性または非芳香性環構造に結合する置換基を意味し、例えば、環構造上の利用可能な水素と置換する。環構造置換基は、それぞれがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から独立して選択され、同じまたは異なり得る。ここで、Ｙ１およびＹ２は同じまたは異なり得て、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群から独立して選択される。「環構造置換基」はまた、環構造上の２個の隣接した炭素原子上の２個の利用可能な水素（それぞれの炭素に１個の水素）を同時に置換する単一の部分を意味し得る。そのような部分の例として、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−、およびそのようなもの、例えば下記のようなものが挙げられる：
【００９０】
【化８】
【００９１】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環構成原子、好ましくは約５〜約１０個の環構成原子を含む、単環式または複環式非芳香性飽和環構造を意味し、上記環構造において、環構造上の１個以上の原子が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素、または硫黄の単独またはその組み合わせである。環構造中に隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。ヘテロシクリルは約５〜約６個の環構成原子を含むことが好ましい。ヘテロシクリルの根幹の名前の前にある接頭辞のアザ、オキサ、またはチアは、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子がそれぞれ環を構成する原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルの環にあるいずれの−ＮＨも、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基、およびそのようなものとして、保護されて存在し得る；このような保護もまた本発明の部分とみなされる。ヘテロシクリルは、同じまたは異なり得る、および本明細書中で定義されるような１個以上の「環構造置換基」で必要に応じて置換され得る。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、Ｓ，Ｓ−ジオキシドへ必要に応じて酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非制限的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン、およびそのようなものが挙げられる。
【００９２】
「ヘテロシクレニル」は、約５〜約１４個の環構成原子、好ましくは約５〜約１０個の環構成原子を含む、部分的不飽和の単環式または部分的不飽和の複環式環構造を意味し、上記環構造において、環構成原子の１個以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素、または硫黄の単独またはその組み合わせである。ヘテロシクレニルは約５〜約６個の環構成原子、および１〜３個の２重結合を含むことが好ましい。ヘテロシクレニルはまた、少なくとも１個の−Ｃ＝Ｎを環の一部分として含むことが好ましい。「ヘテロシクレニル」は同じまたは異なり得る、および本明細書中で定義されるような１個以上の「環構造置換基」で必要に応じて置換され得る。ヘテロシクレニルの根幹の名前の前にある接頭辞のアザ、オキサ、またはチアは、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子がそれぞれ環を構成する原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、Ｓ，Ｓ−ジオキシドへ必要に応じて酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクレニルの非制限的な例としては、ジヒドロイミダゾール、ヒジドロオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアゾール、およびそのようなものが挙げられる。
【００９３】
本発明のヘテロ原子を含む環構造において、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、ならびに、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳは存在しないということに注意するべきである。したがって、例えば下記の環において：
【００９４】
【化９】
【００９５】
２および５と記された炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【００９６】
また、互変異性型、例えば以下のような部分：
【００９７】
【化１０】
【００９８】
は本発明のある実施形態において等価とみなされることに注意するべきである。
【００９９】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが上記された通りであるアルキニル−アルキル−基を意味する。アルキニルアルキルは低級アルキニル基および低級アルキル基を含むことが好ましい。親部分への結合はアルキルを通してである。適切なアルキニルアルキル基の非制限的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０１００】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが上記された通りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。ヘテロアラルキルは低級アルキル基を含むことが好ましい。適切なアラルキル基の非制限的な例としては、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを通してである。
【０１０１】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルがこれまでに定義された通りであるＨＯ−アルキル−基を意味する。ヒドロキシアルキルは低級アルキルを含むことが好ましい。適切なヒドロキシアルキル基の非制限的な例としては、ヒドロキシメチル、および２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１０２】
「アシル」は、いろいろな基が上記された通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はカルボニルを通してである。アシルは低級アルキルを含むことが好ましい。適切なアシル基の非制限的な例としては、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが挙げられる。
【０１０３】
「アロイル」は、アリール基が上記された通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はカルボニルを通してである。適切な基の非制限的な例としては、ベンゾイル、および１−ナフトイルが挙げられる。
【０１０４】
「アルコキシ」は、アルキル基が上記された通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非制限的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を通してである。
【０１０５】
「アリールオキシ」は、アリール基が上記された通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非制限的な例としては、フェノキシ、およびナフトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を通してである。
【０１０６】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が上記された通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非制限的な例としては、ベンジルオキシ、および１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を通してである。
【０１０７】
「アルキルオチオ」は、アルキル基が上記された通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非制限的な例としては、メチルチオ、およびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は硫黄を通してである。
【０１０８】
「アリールチオ」は、アリール基が上記された通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非制限的な例としては、フェニルチオ、およびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は硫黄を通してである。
【０１０９】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が上記された通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非制限的な例としては、ベンジルチオが挙げられる。親部分への結合は硫黄を通してである。
【０１１０】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非制限的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合はカルボニルを通してである。
【０１１１】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非制限的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合はカルボニルを通してである。
【０１１２】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非制限的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合はカルボニルを通してである。
【０１１３】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。これらの基の中のアルキル基が低級アルキルであるものが好ましい。親部分への結合はスルホニルを通してである。
【０１１４】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合はスルホニルを通してである。
【０１１５】
「置換される」という用語は、指定される原子の存在環境下での通常の原子価を超えない場合、ならびに、置換により安定な化合物が生じる場合、指定される原子上の１個以上の水素が、指示される基から選択され置換されることを意味する。置換基の組み合わせにより安定な化合物が生じる場合にのみ、置換基の組み合わせおよび／または変化は許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの精製における実用的な程度への単離、および効果的な治療薬への処方において生き残るのに十分強靭な化合物であることを意味する。
【０１１６】
「必要に応じて置換される」という用語は、特定の基、遊離基、または部分を用いる任意の置換を意味する。
【０１１７】
化合物に対する「単離された」または「単離された形で」という用語は、合成プロセス、または、天然の原料またはそれらの組み合わせから単離された後の化合物の物理的状態を指す。化合物に対する「精製された」または「精製された形で」は、本明細書に記載されている、または当業者に周知の標準的分析技術により特定できるのに十分な純度で、本明細書中に記載されている、または当業者に周知の単一または複数の精製過程から得られた後の上記化合物の物理的状態を指す。
【０１１８】
また、本明細書中の文章、スキーム、実施例、および表にある、不飽和の原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、原子価を飽和させるのに十分な数の水素原子を有すると想定されることにも注意するべきである。
【０１１９】
化合物中の官能基が「保護される」と名付けられている場合、これは上記基が、化合物が反応にさらされるとき、保護されている部位での所望でない副反応を妨げるために修飾されている形態であることを意味する。適切な保護基は当業者、ならびに標準的な教科書、例えばＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎら著，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照することにより確認される。
【０１２０】
任意の可変項目（例、アリール、ヘテロ環、Ｒ２など）が任意の構成要素、または式（Ｉ）において一個よりも多く存在する場合、それぞれの存在の定義は他のどの存在の定義とも無関係である。
【０１２１】
本明細書中で使用される場合、「組成物」という用語は特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに、特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図されている。「プロドラッグ」という用語は、本明細書中で使用される場合、式（Ｉ）の化合物、またはその塩および／または溶媒和物を与えるための、代謝または化学プロセスによる化学変化が被験体への投与の際に進行する薬前駆物質である化合物を意味する。プロドラッグについての議論は以下の文献にて提供されている。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ著、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、１９８７、１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，および、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、１９８７、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ。これらは共に本明細書中で参考として援用される。
【０１２２】
「溶媒和」は、本発明の化合物と１個以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含むイオンおよび共有結合の多様な程度を包含する。ある例では、溶媒和物は単離が可能になる。例えば、１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合である。「溶媒和」は溶液状態および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非制限的な例としては、エタノラート、メタノラートおよび同様のものが挙げられる。「水和物」は溶媒分子が水分子である溶媒和物である。
【０１２３】
「有効量」または「治療有効量」は、ＣＤＫを阻害し、それゆえに所望の治療効果、改善効果、抑制効果、または予防効果を生み出すことに効果的である本発明の化合物または組成物の量を記載していることを意味する。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物は本発明の範囲の中に含まれてもいる塩を形成し得る。本明細書中で式（Ｉ）の化合物に対する参考は、指示されないのであれば、その塩に対する参考を含むと理解される。「塩」という用語は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を意味する。加えて、式（Ｉ）の化合物がピリジンまたはイミダゾールに限られることなくそのような塩基部分、および、カルボン酸に限られることなくそのような酸性部分の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）は形成され得、本明細書中で使用されるような「塩」という用語の中に含まれる。薬学的に許容されない塩もまた有用であるけれども、薬学的に許容される（すなわち、非毒性、生理学的に許容される）塩が好ましい。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物がある量（例えば等量）の酸または塩基と反応することにより、塩が沈殿する媒質中で、または凍結乾燥が後に続く水媒質中で形成され得る。
【０１２５】
典型的な酸が付加した塩としては、アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、バイサルフェート、ボラート、ブチレート、シトレート、カンファレート、カンファースルホネート、フマレート、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、ラクテート、マレアート、メタンスルホネート、ナフタレンスルホネート、硝酸塩、オキザラート、ホスフェート、プロピオネート、サリチラート、スクシナート、サルフェート、タータラート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシラートとしても公知）、および同様のものが挙げられる。加えて、一般的に、塩基性の薬学的化合物由来の薬学的に有用な塩の形成に適すると考えられる酸は、例えば、Ｐ． Ｓｔａｈｌら著、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、２００２、Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ． Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６（１）、ｐ１−９９；Ｐ． Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、１９８６、３３、ｐ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９６、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（彼らのウェブサイト上のＦｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）において考察されている。これらの開示は、本明細書中で参考として援用される。
【０１２６】
典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、そして、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、および、有機塩基を含む塩（例えば、有機アミン）、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、ならびに、アルギニン、リシンなどのアミノ酸を含む塩が挙げられる。塩基性の窒素を含む基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、およびジブチルのサルフェート）、長鎖のハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）、および同類のものの化合物で４級化され得る。
【０１２７】
すべてのそのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲に含まれる薬学的に許容される塩であることが意図されており、全ての酸性塩および塩基性塩は本発明の目的のための、対応する化合物の遊離形態に等しいと考えられる。
【０１２８】
本化合物の薬学的に許容なエステルとして以下の群が挙げられる：（１）ヒドロキシル基のエステル化により得られるカルボン酸エステル。上記エステルにおいて、エステル基のカルボン酸部分のうちの非カルボニル部分は直鎖状または分枝鎖状アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシまたはアミノで、必要に応じて置換されているフェニル）から選択される；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニルのようなスルホネートエステル（例えばメタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル、またはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、および（５）モノ、ジ、またはトリリン酸エステル。上記リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールまたはその反応活性な誘導体、もしくは２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによりさらにエステル化され得る。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、それらの互変異性型で存在し得る（例えば、アミドまたはイミノエーテルのように）。全てのそのような互変異性型は本発明の一部分として本明細書中で企図されている。
【０１３０】
本化合物（化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグ、ならびに上記プロドラッグの塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、（不斉炭素が存在しなくとも存在し得る）エナンチオマー形態、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含め、さまざまな置換基上の不斉炭素のために存在し得る立体異性体は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲の中であると企図されている。本発明の化合物の立体異性体のそれぞれは、例えば、実質的には他の異性体から独立であり得る、もしくは、例えば、ラセミ体のように、または全ての他の、または選択される他の立体異性体と混合され得る。本発明の化合物のキラル中心はＩＵＰＡＣ１９７４勧告によって定義されるＳまたはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、およびプロドラッグに対して等しく使用することが意図される。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物、ならびに、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグの多様な形態は本発明に包含されることが意図される。
【０１３２】
本発明による化合物は薬理学的特性を有する；特に、式（Ｉ）の化合物はＬｐｘＣ阻害剤である。
【０１３３】
１つの局面において、本発明は式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを活性成分として含む薬学的組成物を提供する。
【０１３４】
別の局面において、本発明は薬学的に許容されるキャリアーの少なくとも１つを追加で含む、式（Ｉ）の薬学的組成物を提供する。
【０１３５】
別の局面において、本発明はＬｐｘＣに関連する障害を処置する方法を提供するものであり、上記方法は、少なくとも１つの治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、そのような処置を必要とする患者へ投与することを包含する方法である。
【０１３６】
別の局面において、本発明はＬｐｘＣに関連する疾患を処置するための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物は抗菌活性を有し、そして、グラム陰性感染およびグラム陽性感染を含めて、微生物感染の処置において有用であり得る。
【０１３８】
別の局面において、本発明は、ＬｐｘＣに関連する障害を処置するための薬学的組成物を調製する方法を提供するものであり、上記方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容されるキャリアーを密接に接触する状態にすることを包含する。
【０１３９】
別の局面において、本発明は、ＬｐｘＣに関連する障害を処置するための薬学的組成物を提供するものであり、ある被験体において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、または異性体を、そのような処置を必要とする被験体へ投与することを包含する。
【０１４０】
別の局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を精製された形態で提供する。
【０１４１】
別の局面において、本発明は、ＬｐｘＣが介在する状態または疾患（例えば微生物感染）を処置する方法を提供するものであり、ある被験体において、以下のことを包含する：治療有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または異性体を、そのような処置を必要とする被験体へ投与すること。
【０１４２】
別の局面において、本発明は、哺乳類での微生物感染の処置のための方法を提供するものであり、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはエステルを、上記哺乳類へ投与することを包含する。１つの実施形態では、感染を引き起こす微生物は細菌であり、別の実施形態では、真菌である。１つの実施形態では、微生物感染はグラム陰性感染である；別の実施形態では、グラム陰性感染である。
【０１４３】
別の局面において、本発明は哺乳類での微生物感染の処置のための方法を提供するものであり、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、１つ以上の追加の抗菌剤または抗真菌剤とを組み合わせて、上記哺乳類へ投与することを包含する。１つの実施形態では、上記追加抗菌剤はグラム陰性細菌に対して活性である。別の実施形態では、上記追加抗菌剤はグラム陽性細菌に対して活性である。
【０１４４】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はグラム陰性細菌感染を処置するために被験体へ投与され得る。また、上記化合物はグラム陰性抗菌活性を実現または増加させるために他の抗生物質、例えば、エリスロマイシン、リファンピシン、およびアジスロマイシンといったマクロライドと一緒に、もしくは、グラム陰性生物に対する特定の抗菌剤のスペクトルまたは効果を実現または増加させるために他の非マクロライド系抗生物質と一緒に投与され得る。
【０１４５】
同様に、式（Ｉ）の化合物は、抗菌剤と結びついて独りでにまたは独力で有用である他の薬剤と一緒に使用され得る。例として、細菌細胞壁透過剤が挙げられ得る。そのような化合物の代表的な例として、ＥＤＴＡ、ポリミクシンＢノナペプチド、ポリ−Ｌ−リシン、およびネオマイシンが挙げられる。当業者に公知の他の透過性増強剤は同様に本明細書中で挙げられ得る。
【０１４６】
別の実施形態では、本発明の化合物により処置可能な細菌感染は以下：
【０１４７】
【化１１−１】
【０１４８】
【化１１−２】
【０１４９】
からなる群から選択される少なくとも一種類の生物により引き起こされる。
【０１５０】
別の実施形態では、細菌感染は以下：
【０１５１】
【化１２】
【０１５２】
からなる群から選択される少なくとも一種類の生物により引き起こされる。
【０１５３】
標準的ＬｐｘＣアッセイは、アッセイ緩衝液および２％ＤＭＳＯ中の、０．２ｎＭのＬｐｘＣ酵素、１．０μＭのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン、および試験化合物で構成される。アッセイ緩衝液は２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．３、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２．０ｍＭのＤＴＴ，および０．０１％のＢＳＡを含む。酵素反応は９６ウェルアッセイプレート上で、最終量が１０２μＬで実行される。試験化合物溶液は、１００％ＤＭＳＯで調製される。反応を始めるために、以下の反応物が順番に追加される：（１）２．０μＬの化合物溶液、（２）８０μＬのアッセイ緩衝液、（３）（アッセイ緩衝液中の）１０μＭのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンを１０μＬ、および（４）１０μＬのＬｐｘＣ酵素（アッセイ緩衝液中で２０ｎＭ）である。ポジティブコントロール反応では、（１）として２．０μＬの１００％ＤＭＳＯ（化合物含まず）が添加される；これらの反応は全シグナル（ＴＳＢ）値として使用される。反応は室温で６０分間インキュベートされ、反応を止めるために１０μＬの１Ｎ ＨＣｌが加えられる。プレートは、完全な反応停止を確実にするために１０秒間手で振られる。アッセイプレートは、分析の前に箔テープで密閉され、−８０℃で２４〜４８時間保存される。
【０１５４】
反応混合物中の基質および生成物の濃度は、ＢｉｏＴｒｏｖｅの商標であるＲａｐｉｄＦｉｒｅＴＭ、ハイスループット質量分析（ＨＴＭＳ）を用いて決定される。アッセイ混合物は逆相クロマトグラフィーにて部分的に精製される。そこで、上記混合物は５ｍＭの蟻酸アンモニウムを含む水で洗浄され、そして、アセトニトリルが８０％、水が２０％、および蟻酸アンモニウムが５ｍＭの混合液で質量分析装置上へ溶出される。質量分析での基質および生成物のピーク面積は、これらの被検体の濃度を決定するために測定される。アッセイシグナルは、生成物へ変換される基質の百分率である。試験試料の阻害百分率、％Ｉ、は以下の方程式により決定される：
【０１５５】
【数１】
【０１５６】
本発明の代表的な化合物の阻害活性を以下の表に示す。以下の表では、３０％より大きい阻害率は「Ａ」評価を与えられ、１０〜３０％の阻害率は「Ｂ」評価を与えられ、１０％未満の阻害率は「Ｃ」評価を与えられる。
【０１５７】
【表１】
【０１５８】
代表的な化合物の数値でのＬｐｘＣ阻害活性（表示されている濃度１００μｇ／ｍＬおよび２５μｇ／ｍＬでの％阻害率）を以下の表に示す：
【０１５９】
【表２】
【０１６０】
代表的な化合物のＬｐｘＣ阻害活性（ＩＣ５０）もまた以下の表に示す。５μＭより大きいＩＣ５０値（＞５μＭ）を有する化合物は、「Ｄ」級と示す。１μＭより大きく５μＭ以下のＩＣ５０値（＞０．１μＭ〜５μＭ）を有する化合物は、「Ｃ」級と示す。０．２５μＭから１．０μＭの間のＩＣ５０値（０．２５μＭ〜１μＭ）は、「Ｂ」級と示す。０．２５μＭ未満のＩＣ５０値（＜０．２５μＭ）は、「Ａ」級と示す。
【０１６１】
【表３】
【０１６２】
【表４】
【０１６３】
代表的な化合物の数値でのＬｐｘＣ阻害活性（ＩＣ５０値）を以下の表に示す。
【０１６４】
【表５】
【０１６５】
活性成分を含む薬学的組成物は経口使用に適した形態であり得る。例として、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬または軟カプセル、もしくはシロップまたはエリキシルが挙げられる。経口使用を意図される組成物は、薬学的組成物の製造のために、当業者に公知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、薬学的に上質で風味のよい調合品を提供するために、甘味剤、調味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸のような造粒剤および崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシアのような結合剤、および、例えば、マグネシウムステアラート、ステアリン酸、またはタルクのような平滑剤であり得る。錠剤は被覆がされないことがあり得る、もしくは、錠剤は、消化管内での崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間の持続作用を提供するために公知の技術により被覆され得る。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質が使用され得る。また、上記物質は徐放のための浸透性治療錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号明細書；米国特許第４，１６６，４５２号明細書；および米国特許第４，２６５，８７４号明細書に記載されている技術により被覆され得る。
【０１６６】
また、経口使用のための調合物は、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと活性成分が混合される硬ゼラチンカプセル、もしくは、水、または油状媒質、例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油と活性成分が混合される軟ゼラチンカプセルとしても与えられ得る。
【０１６７】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性物質を含有する。そのような賦形剤は懸濁剤であり、例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴムが挙げられる；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチドであり得る。例として、レシチン、または、例えばポリオキシエチレンステアラートのようなアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合体、または、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合体、または、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような脂肪酸とヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキシドの縮合体、または、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートのような脂肪酸とヘキシトール無水物に由来する部分エステルとエチレンオキシドの縮合体が挙げられる。また、水性懸濁液は、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルのような１つ以上の保存剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の調味剤、および、スクロース、サッカリン、またはアスパルテームのような１つ以上の甘味剤を含み得る。
【０１６８】
油性懸濁液は、落花生油、オリーブ油、ごま油、またはやし油のような植物油中、または、流動パラフィンのような鉱油中で活性成分を懸濁させることにより処方され得る。油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールのような増粘剤を含み得る。これまでに示されたような甘味剤、および調味剤は、風味の良い経口調剤を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により、保存され得る。
【０１６９】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存剤との混合物中に活性成分を提供する。適した分散剤または湿潤剤、および懸濁剤はこれまでにすでに例として挙げられている。また、追加の賦形剤、例えば、甘味剤、調味剤、着色剤も存在し得る。
【０１７０】
また、本発明の薬学的組成物は油−水乳濁液形態でもあり得る。油相は、例えば、オリーブ油または落花生油のような植物油、もしくは、例えば、流動パラフィンまたはその混合物のような鉱油であり得る。適した乳化剤は天然に存在するホスファチドであり得る。例えば、大豆、レシチン、ならびに、例えば、ソルビタンモノオレアートのような脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、および、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような上記部分エステルとエチレンオキシドの縮合体が挙げられる。また、乳濁液は甘味剤および調味剤も含み得る。
【０１７１】
シロップおよびエリキシルは、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースのような甘味剤と共に処方され得る。また、そのような調合物は粘滑薬、保存剤、ならびに、調味剤および着色剤も含み得る。
【０１７２】
薬学的組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、これまでに述べてきている適した分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を用いる公知技術に従って処方され得る。また、無菌の注射可能な調製品は、非経口が許容される非毒性希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオ−ルとしてであり得る。使用され得る許容される媒質および溶媒の内いくつかは、水、リンガー液、および生理食塩水である。加えて、無菌の不揮発性油は、通常溶媒または懸濁媒質として使用される。この目的のために、任意の刺激の強くない不揮発性油は、モノまたはジグリセリドの合成品を含めて使用され得る。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は注射可能なものの調製に使用される。
【０１７３】
また、本発明の化合物は薬剤の直腸投与のために座薬形態で投与され得る。組成物は、通常の温度では固体であるが直腸内温度では液体であり、そのため薬剤を開放するために直腸で溶解する、刺激のない適した賦形剤と薬剤とを混合することにより調製され得る。そのような物質はココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１７４】
局所的使用のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが使用される。（本願の目的のため、局所的使用は口内洗浄およびうがいを含む）。
【０１７５】
本発明の化合物は、適した鼻腔内用賦形剤の局所的使用を経由する鼻腔内用形態で、もしくは、当業者に周知の皮膚貼付薬の形態を用いる経皮経路を経由して、投与され得る。経皮薬剤投与システムの形態で投与されるために、投薬は、当然、投与計画に沿って断続的よりはむしろ連続的である。本発明の化合物はまた、ココアバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールとの脂肪酸エステルの混合物のような基剤を使用する坐薬としても送達され得る。
【０１７６】
本発明の化合物を使用する投与計画は、患者の種類、人種、体重、性別、および、医学的に診た健康状態；処置される健康状態の厳しさ；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；およびそこで使用される特定の化合物を含む様々な要素に従って選択される。通常の技術を有する医者または獣医は、状況の進行を予防する、阻止する、抑制する、または逆転させるために必要な有効量の薬剤を容易に決定し、処方し得る。毒性無しに効果を発揮する範囲内の薬剤濃度を実現する最適な正確さには、標的部位への薬剤の有効性の動態に基づく計画が必要とされる。このことには薬剤の分布、平衡、および排出に関する考察が含まれる。本発明の方法で有用である式（Ｉ）の化合物の投与量は、０．０１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の範囲が好ましい。より好ましいのは、０．１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の範囲の投与量である。最も好ましいのは、０．１ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の範囲の投与量である。経口投与のために、組成物は活性成分を０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、特に、処置される患者への投与量の症状に基づく調整のために活性成分を０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ，１００ｍｇ、および５００ｍｇ含む錠剤の形態で供給されることが好ましい。薬剤の有効量は、一日当たり体重１ｋｇに対し約０．０００２ｍｇ〜約５０ｍｇの投薬量で通常供給される。上記範囲は、より詳細には一日当たり体重１ｋｇに対し約０．００１ｍｇ〜約１ｍｇである。
【０１７７】
好都合なことには、本発明の活性剤は一日一回の用法で投与され得、もしくは、一日の全投与量が一日２回、３回、または４回の用法に分割され投与され得る。
【０１７８】
単一の投与形態を生産するためにキャリアー物質と組み合され得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与方法に依存しながら、変化する。
【０１７９】
しかしながら、任意の特定の患者に対して特定の投与量は、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食物、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の組み合わせ、および治療中の特定の疾患の過酷さを含む様々な要素に依存することは理解される。
【０１８０】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法、ならびに、下記の反応スキームおよび下記の調製法および実施例に示されるような方法により生産され得る。
【実施例】
【０１８１】
以下の略語は手順書およびスキームで使用される：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＤＤＰ １，１１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
Ａｎｈ． 無水の
Ａｑ 水性
ＢＯＣ tｅｒｔ-ブトキシカルボニル
℃ 度セルシウス
ＣＢＺＣｌ ベンジルクロロホルメート
ＣＤＩ カルボジイミド
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ ジエチル アゾジカルボキシレート
（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ ヒドロキニン １，４−フタラジンジイル ジエーテル
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール
ＤＭＰＵ １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド ヒドロクロリド
ＥＩ 電子イオン化
Ｅｑ 当量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｇ グラム
ｈ． 時間
１Ｈ 陽子
ＨＡＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ リチウムアルミニウムヒドリド
ＬＤＡ リチウム ジイソプロピルアミド
Ｍ モル濃度
ｍＣＰＢＡ メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｌ ミリリットル
ＭＳ 質量分析
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリドン
ＯＮ 終夜
Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２ ビス−（トリ−ｔｅｒｔ−ブチロホスフィン）パラジウム
Ｐｄ（ＴＰＰ）４ テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ（Ｏａｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ＴＰＰ）２ ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド
ＰｄＣｌ２（ｄｄｐｐｆ） ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ｉｉ）ジクロリド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｙＢｒＯＰ ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
Ｐｙｒ ピリジン
ＲＴ 室温
ＳｉＯ２ シリカゲル ６０ クロマトグラフィー
ｓｇｃ シリカゲル ６０ クロマトグラフィー
ｔＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＡＣＥ ＴＮＦ−α変換酵素
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＰＰ トリフェニルホスフィン
ｔＲ 保持時間
ＮＭＲスペクトルは、Ｍｅｒｃｕｒｙｐｌｕｓ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ測定装置（Ｖａｒｉａｎ）を用い、溶媒としてＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６を使用して得られた。ＬＣ−ＭＳのデータはＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ ＬＣ／ＭＳＤ（四重極、ＡＰＩ−ＥＳ（大気圧電子スプレー））をキャピラリー電圧を３５００Ｖに設定して用い、ポジティブモードで運転し、得られた。報告するＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ）分析での保持時間は、Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ）逆相カラムを使用し、流速３ｍＬ／ｍｉｎで、水中の０．１％トリフルオロ酢酸溶液から、アセトニトリル：水が９５：５の溶液中の０．１％トリフルオロ酢酸溶液へ５分または１０分かけて段階的に変化させ溶離することで、得られた。
【０１８２】
逆相クロマトグラフィーによる精製は、Ｃ１８逆相カラムを使用し、流速２０ｍＬ／ｍｉｎで、水中の０．１％トリフルオロ酢酸溶液から、アセトニトリル：水が９５：５中の０．１％トリフルオロ酢酸溶液へ段階的に変化させることで、達成される。試料は、ＵＶ（Ｇｉｌｓｏｎ、２５４ｎｍ）、または質量スペクトル（Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ ＬＣ／ＭＳＤ モデル ＳＬ）を用いて収集された。
【０１８３】
Ｂｉｏｔａｇｅの機器である順相シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｑｕａｄ ＵＶ Ｓｙｓｔｅｍ（製品番号 ０７０５２）を使用し、フラッシュカートリッジ １２＋Ｍ、または２５＋Ｍと共に、ＫＰ−ＳＩＬ ３２−６３ｕｍ カラム、６０Åを利用して、達成された。
【０１８４】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法、および、下記反応スキームならびに下記の調製法および実施例に示されるような方法により生産され得る。これらの調製法および実施例は、本開示の範囲を限定していると解釈されるべきではない。代替の機構的経路、および類似の構造は当業者にとって明白であり得る。上記化合物の全ての種類の異性体形態は、本発明の範囲の範疇であるとみなされる。
実施例１：
【０１８５】
【化１３】
【０１８６】
Ａ部分：
エタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルアセトアセテート（１）（１．６６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（３．３６ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（０．９８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、密閉高圧管中で７５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下除去した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）にて再溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮により、白色固体として化合物２（１．１２ｇ、収率５０％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．９５ ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ４からの計算質量 ２２８．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７３．１（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
【０１８７】
Ｂ部分：
化合物２（０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液へ、０℃（氷浴）で、ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。揮発性物質を減圧下除去し、アセトニトリルを加え、濃縮し、乾燥することにより、白色固体として化合物３（収率１００％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．２１ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ６Ｈ８Ｎ２Ｏ４からの計算質量 １７２．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
実施例２：
【０１８９】
【化１４】
【０１９０】
Ａ部分：
化合物５は、実施例１のＡ部分に記載のヒダントイン形成条件を用いて、エチルプロピオニルアセテート（４）から調製した。
【０１９１】
【化１５】
【０１９２】
Ｂ部分：
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に化合物５（２５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１Ｍ，１．７５ｍＬ，１．７５ｍｍｏｌ）を含む溶液を５５℃で１８時間加熱した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、加水分解が完了したことが示された。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４．０の酸性にし、粗生成物を酢酸エチル（１０ｍＬで２回）で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、白色固体として化合物６（収率１００％）が得られた。
【０１９３】
【化１６】
【０１９４】
実施例３：
実施例３Ａ：
【０１９５】
【化１７】
【０１９６】
Ａ部分：
４−ヨードアニリン（７）（４４０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７．６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物へ、フェニルアセチレン（２４４．８ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５６μＬ，４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器にアルゴンを流し込んだ後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、沈殿物をセライトろ過により除去した。ろ液を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中に６％の酢酸エチル）により精製し、茶色固体として化合物８（３２１ｍｇ、収率８２％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．８８ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１４Ｈ１１Ｎから計算される質量 １９３．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
実施例３Ｂ：
【０１９８】
【化１８】
【０１９９】
Ａ部分：
化合物１０は、実施例３ＡのＡ部分に記載のソノガシラカップリングの条件を用いて、２−ヨードアニリン（９）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．０１ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１４Ｈ１１Ｎからの計算質量 １９３．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
実施例３Ｃ：
【０２０１】
【化１９】
【０２０２】
Ａ部分：
０℃の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−ブロモフェネチルアミン（１１）（０．５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．６５ｇ，３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温まで温めた後、３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。ジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、上記溶液を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中に１２．５％の酢酸エチル）により精製し、白色固体として化合物（１２）（０．６８ｇ、収率９１％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．１３ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮＯ２からの計算質量 ２９９．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４４．１（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
【０２０３】
Ｂ部分：
ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（１．２ｍｇ，４．６μｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６．６ｍｇ，１４μｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３９１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の入ったシュレンク管へ、化合物１２（１３９ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を移し入れた後、反応混合物を不活性雰囲気下、室温で２５分間撹拌した。アセトニトリル（１ｍＬ）中にフェニルアセチレン（６１．２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を含む溶液を１００μＬ加え、反応混合物を９０℃で１５分間加熱した。フェニルアセチレン溶液（１００μＬ）を１５分おきに加え、反応混合物を合計２．５時間９０℃で加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。水（３ｍＬ）を加え、粗生成物を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中に１２．５％の酢酸エチル）により精製し、黄色固体としてＢＯＣ保護された化合物１３（１１４ｍｇ、収率７７％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．４２ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ２からの計算質量 ３２１．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６６．２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
ＢＯＣ保護を、実施例１のＢ部分に記載の条件を用いて加水分解した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１６Ｈ１５Ｎからの計算質量 ２２１．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
実施例３Ｄ：
【０２０５】
【化２０】
【０２０６】
化合物１６は、実施例３ＣのＡ部分およびＢ部分に記載の条件を用いて、３−ブロモフェネチルアミン（１４）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１６Ｈ１５Ｎからの計算質量 ２２１．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
実施例３Ｅ：
【０２０８】
【化２１】
【０２０９】
化合物１９は、実施例３ＣのＡ部分およびＢ部分に記載の条件を用いて、（Ｒ）−（＋）−４−ブロモ−α−メチルベンジルアミン（１７）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１６Ｈ１５Ｎからの計算質量 ２２１．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０５．１（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）。
【０２１０】
実施例３Ｆ：
【０２１１】
【化２２】
【０２１２】
化合物２２は、実施例３ＣのＡ部分およびＢ部分に記載の条件を用いて、４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン（２０）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１９Ｈ１９Ｎからの計算質量 ２６１．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
実施例３Ｇ：
【０２１４】
【化２３】
【０２１５】
化合物２５は、実施例３ＣのＡ部分およびＢ部分に記載の条件を用いて、１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン（２３）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２からの計算質量 ２６２．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
実施例３Ｈ：
【０２１７】
【化２４】
【０２１８】
化合物２８は、実施例３ＣのＡ部分およびＢ部分に記載の条件を用いて、４−（４−ブロモフェニル）−４−ピペリジノール（２６）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１９Ｈ１９ＮＯからの計算質量 ２７７．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
実施例３Ｉ：
【０２２０】
【化２５】
【０２２１】
化合物３１は、実施例３ＣのＡ部分およびＢ部分に記載の条件を用いて、３−（４−クロロフェニル）ピペリジン（２９）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１９Ｈ１９Ｎからの計算質量 ２６１．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
実施例４：
【０２２３】
【化２６】
【０２２４】
Ａ部分：
一酸（３、６、または５−ヒダントイン酢酸）（０．１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ、部分構造を有するアミン（ａｍｉｎｅ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）（１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（６９μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。揮発性物質を減圧下除去し、酢酸エチルを加え、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１回）、水（１回）、ブライン（１回）で連続して洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。分取液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物３２〜４７（収率８０〜９０％）が得られた。
下記化合物は上記手順に従い合成された：
【０２２５】
【表６】
【０２２６】
【表７】
【０２２７】
【表８】
【０２２８】
実施例５：
【０２２９】
【化２７】
【０２３０】
Ａ部分：
化合物４９は、実施例３ＡのＡ部分に記載のソノガシラカップリングの条件を用いて、メチル ４−ヨードベンゾエート（４８）から調製した。
【０２３１】
【化２８】
【０２３２】
Ｂ部分：
化合物５０は、実施例２のＢ部分に記載のけん化条件を用いて、化合物４９から調製した。
【０２３３】
【化２９】
【０２３４】
実施例６：
実施例６Ａ：
【０２３５】
【化３０】
【０２３６】
Ａ部分：
化合物５２は、実施例１のＡ部分に記載のヒダントイン形成条件を用いて、フタルイミドアセトン（５１）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ５からの計算質量 ２９１．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
Ｂ部分：
化合物５２（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を含む溶液を１００℃で１８時間加熱した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、加水分解が完了したことが示された。揮発性物質を減圧下除去し、その結果生じた残留物をジエチルエーテルと混ぜて粉砕することで、白色固体として化合物５３（５５ｍｇ、収率８９％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．２０ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ５Ｈ９Ｎ３Ｏ２からの計算質量 １４３．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
実施例６Ｂ：
【０２３９】
【化３１】
【０２４０】
Ａ部分：
０℃に冷却したボラン−ＴＨＦ溶液（１Ｍ，４ｍＬ，４ｍｍｏｌ）へ、ｂｏｃ−Ｌ−ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（５５１ｍｇ，２ｍｍｏＬ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を３０分以上かけて滴下して加えた。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、還元が完了したことが示された。過剰のボランは酢酸（メタノール中に１０％，１０ｍＬ）を添加することでクエンチした。揮発性物質を減圧下除去した。その結果生じた残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かした後、１Ｎ ＨＣｌ（１回）、水（１回）、および飽和ＮａＨＣＯ３（１回）で連続して洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することで、無色油状物質として化合物５５（３８７ｍｇ、収率７４％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．７１ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１３Ｈ２７ＮＯ４からの計算質量 ２６１．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １５０．１（Ｍ−（２×ｔＢｕ）＋Ｈ）。
【０２４１】
Ｂ部分：
化合物５５（２６１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、およびデス−マーチン ペルヨージナン（４６６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、酸化が完了したことが示された。チオ硫酸ナトリウム（１．１ｇ，７ｍｍｏｌ）を含む飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することで、白色固体として化合物５６（２００ｍｇ、収率７７％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．１４ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１３Ｈ２５ＮＯ４から計算される質量 ２５９．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １４８．１（Ｍ−（２×ｔＢｕ）＋Ｈ）。
【０２４２】
Ｃ部分：
化合物５７は、実施例１のＡ部分に記載のヒダントイン形成条件を用いて、化合物５６から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．５３ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５から計算される質量 ３２９．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７４．１（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ−Ｂｏｃ）。
【０２４３】
Ｄ部分：
化合物５８は、実施例１のＢ部分に記載の加水分解条件を用いて、化合物５７から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．２０ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ６Ｈ１１Ｎ３Ｏ３から計算される質量 １７３．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
実施例６Ｃ：
【０２４５】
【化３２】
【０２４６】
Ａ部分：
化合物６０は、実施例６ＢのＡ部分に記載の還元条件を用いて、化合物５９から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．８１ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１３Ｈ２７ＮＯ４から計算される質量 ２６１．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １５０．１（Ｍ−（２×ｔＢｕ）＋Ｈ）。
【０２４７】
Ｂ部分：
化合物６１は、実施例６ＢのＢ部分に記載の酸化条件を用いて、化合物６０から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．２０ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１３Ｈ２５ＮＯ４から計算される質量 ２５９．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １４８．１（Ｍ−（２×ｔＢｕ）＋Ｈ）。
【０２４８】
Ｃ部分：
化合物６２は、実施例１のＡ部分に記載のヒダントイン形成条件を用いて、化合物６１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．６１ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５から計算される質量 ３２９．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７４．１（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ−Ｂｏｃ）。
【０２４９】
Ｄ部分：
化合物６３は、実施例１のＢ部分に記載の加水分解条件を用いて、化合物６２から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．２１ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ６Ｈ１１Ｎ３Ｏ３から計算される質量 １７３．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
実施例７：
【０２５１】
【化３３】
【０２５２】
Ａ部分：
アミン（化合物５３、５８、および６３）（０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ、化合物５０（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７２μＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。揮発性物質を減圧下除去し、酢酸エチルを加え、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１回）、水（１回）、ブライン（１回）で連続して洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。分取液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物６４〜６６（収率８０〜９０％）が得られた。
下記化合物は上記手順に従い合成された：
【０２５３】
【表９】
【０２５４】
実施例８：
実施例８Ａ：
【０２５５】
【化３４】
【０２５６】
Ａ部分：
化合物６７は、実施例３ＣのＢ部分に記載の条件を用いて、化合物２１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．８１ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ２Ｓｉから計算される質量 ３５７．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０２．２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
【０２５７】
Ｂ部分：
化合物６７（１８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液へ、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液，５０μＬ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。揮発性物質を減圧下除去し、残留物を酢酸エチル（２ｍＬ）で再溶解し、塩化アンモニウム（２ｍＬ）で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中に２０％の酢酸エチル）により精製し、無色油状物質として化合物６７が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．３４ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ２から計算される質量 ２８５．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３０．２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
【０２５８】
Ｃ部分：
化合物６９は、実施例１のＢ部分に記載の加水分解条件を用いて、化合物６８から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１３Ｈ１５Ｎから計算される質量 １８５．１、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
実施例８Ｂ：
【０２６０】
【化３５】
【０２６１】
Ａ部分：
化合物６８（３０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液へ、パラジウム炭素（１０％，０．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下１６時間撹拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。沈殿物をセライトろ過により除去後、ろ液を濃縮することで、無色油状物質として化合物７０が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．５６ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ２から計算される質量 ２８９．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３４．２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
【０２６２】
Ｂ部分：
化合物７１は、実施例１のＢ部分に記載の加水分解条件を用いて、化合物７０から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１３Ｈ１９Ｎから計算される質量 １８９．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
実施例８Ｃ：
【０２６４】
【化３６】
【０２６５】
Ａ部分：
化合物６８（４３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（３８０μＬ）および水（１１５μＬ）の溶液へ、クロロ（シクロペンタジエニル）［ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン］ルテニウム（２９ｍｇ，５ｍｏｌ％）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。反応混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮により、無色油状物質の粗生成物として化合物７２が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．０７ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ３から計算される質量 ３０３．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４８．２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
【０２６６】
Ｂ部分：
化合物７２（０．１５ｍｍｏｌ）の、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）および酢酸（３００μＬ）の溶液へ、モルホリン（２６μＬ，０．３ｍｍｏｌ）およびナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（３８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。揮発性物質を減圧下除去し、残留物を酢酸エチル（２ｍＬ）で再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮により、無色油状物質の粗生成物として化合物７４が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．３６ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ３から計算される質量 ３７４．３、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
Ｃ部分：
化合物７４は、実施例１のＢ部分に記載の加水分解条件を用いて、化合物７３から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．２７ｍｉｎ（ＵＶ２５４ ｎｍ）；化学式Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏから計算される質量 ２７４．２、実測値 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
実施例９：
【０２６９】
【化３７】
【０２７０】
Ａ部分：
化合物３（０．１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ、部分構造を有するアミン（ａｍｉｎｅ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）（１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（６９μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。揮発性物質を減圧下除去し、酢酸エチルを加え、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１回）、水（１回）、ブライン（１回）で連続して洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。分取液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物７５〜７７（収率８０〜９０％）が得られた。
下記化合物は上記手順に従い合成された：
【０２７１】
【表１０−１】
【０２７２】
実施例１０：
【０２７３】
【化３８】
【０２７４】
Ａ部分：
化合物４６（０．０１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液へ、部分構造を有するボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）（２当量）、リン酸カリウム（０．０４ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（２０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を脱気し、アルゴンを流し込み、９０℃で１６時間加熱した。反応のＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。沈殿物をセライトろ過により除去後、酢酸エチルにて洗い、ろ液を濃縮した。分取液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物７８および７９が得られた。
下記化合物は上記手順に従い合成された：
【０２７５】
【表１１】
【０２７６】
実施例１１：
【０２７７】
【化３９】
【０２７８】
Ａ部分：
化合物４６（０．０１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液へ、シクロヘキシルボロン酸（２当量）、リン酸カリウム（０．０４ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（２０ｍｏｌ％）を加える。反応混合物を脱気し、アルゴンを流し込み、９０℃で１６時間加熱する。沈殿物をセライトろ過により除去後、酢酸エチルにて洗い、ろ液を濃縮する。分取液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物８０が得られる。
下記化合物は上記手順に従い合成される：
【０２７９】
【表１２】
【０２８０】
実施例１２：
【０２８１】
【化４０】
【０２８２】
Ａ部分：
化合物４６（０．０２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液へ、部分構造を有するアミン（ａｍｉｎｅ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）（１．３当量）、炭酸カリウム（０．０５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１０ｍｏｌ％）およびトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（４０ｍｏｌ％）を加える。反応混合物にアルゴンを流し込み、１１０℃で１６時間加熱する。沈殿物をセライトろ過により除去し、酢酸エチルにて洗い、ろ液を濃縮する。分取液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物８１〜８３が得られる。
下記化合物は上記手順に従い合成された：
【０２８３】
【表１３】
【０２８４】
実施例１３：
【０２８５】
【化４１】
【０２８６】
Ａ部分：
アルデヒド（０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液へ、ウィルキンソン触媒（５ｍｏｌ％）およびメチルブロモアセテート（１当量）を加える。反応混合物を０℃に冷却し、ジエチル亜鉛（２．２当量）を加え、そして反応混合物を０℃でさらに５分間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３を添加することにより反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにて精製し、化合物８５が得られる。
【０２８７】
Ｂ部分：
化合物８４（２．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へ、デス−マーチン ペルヨージナン（１．１当量）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３中のチオ硫酸ナトリウム（７当量）を添加することにより反応をクエンチし、さらに１０分間撹拌し、ＤＣＭで抽出し、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物８６が得られる。
【０２８８】
Ｃ部分：
化合物８７は、実施例１のＡ部分に記載のヒダントイン形成反応を用いて、化合物８６から調製する。
【０２８９】
Ｄ部分：
化合物８８は、実施例２のＢ部分に記載の加水分解条件を用いて、化合物８７から調製する。
【０２９０】
Ｅ部分：
化合物８９〜１０３は、実施例４のＡ部分に記載のペプチド形成反応を用いて調製する。
ＢＯＣ−およびｔ−ブチルエーテル保護基は、実施例３ＣのＢ部分に記載の条件を用いて加水分解される。
下記化合物は上記手順に従い合成される：
【０２９１】
【表１４】
【０２９２】
【表１５】
【０２９３】
【表１６】
【０２９４】
【表１７】
【０２９５】
実施例１４：
【０２９６】
【化４２】
【０２９７】
Ａ部分：
４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．２当量）およびＤＩＥＡ（３当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、その中へ化合物５３（０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を１５分以上かけて加える。反応混合物を室温まで温め、さらに１６時間撹拌する。酢酸エチルを加え、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物１０４が得られる。
【０２９８】
Ｂ部分：
化合物１０４（０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へ、化合物２２（１．２当量）およびＤＩＥＡ（３当量）を加える。反応混合物を５５℃で２時間加熱する。濃縮後、分取液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物１０５が得られる。
下記化合物は上記手順に従い合成される：
【０２９９】
【表１８】
【０３００】
実施例１５：
【０３０１】
【化４３】
【０３０２】
Ａ部分：
４−ブロモフェニルスルホニルクロリド（１．２当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、その中へ化合物５３（０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を１５分以上かけて加える。反応混合物を室温まで温め、さらに１６時間撹拌する。ＤＣＭを加え、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物１０６が得られる。
【０３０３】
Ｂ部分：
化合物１０７は、実施例３ＣのＢ部分に記載のソノガシラカップリング反応を用いて、化合物１０６から調製する。
下記化合物は上記手順に従い合成される：
【０３０４】
【表１９】
【０３０５】
実施例１６：
実施例１６Ａ：
【０３０６】
【化４４】
【０３０７】
Ａ部分：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−ブロモチオフェノール（１当量）および水素化ナトリウム（１当量）の混合物を撹拌しながら、その中へプロピレンオキシド（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加える。反応混合物を５５℃で１６時間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物１０９が得られる。
【０３０８】
Ｂ部分：
化合物１１０は、実施例１３のＢ部分に記載の酸化条件を用いて、化合物１０９から調製する。
【０３０９】
Ｃ部分：
化合物１１１は、実施例１のＡ部分に記載のヒダントイン形成反応を用いて、化合物１１０から調製する。
【０３１０】
実施例１６Ｂ：
【０３１１】
【化４５】
【０３１２】
化合物１１４は、実施例１６ＡのＡ部分〜Ｃ部分に記載の条件を用いて、プロピレンオキシド（１０８）および４−ブロモフェノールから調製する。
【０３１３】
実施例１６Ｃ：
【０３１４】
【化４６】
【０３１５】
化合物１１７は、実施例１６ＡのＡ部分〜Ｃ部分に記載の条件を用いて、プロピレンオキシド（１０８）および４−ブロモアニリンから調製する。
【０３１６】
実施例１７：
実施例１７Ａ：
【０３１７】
【化４７】
【０３１８】
Ａ部分：
化合物１１１（１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を撹拌しながら、その中へ３−クロロペルオキシ安息香酸（１当量）を加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１８が得られる。
【０３１９】
実施例１７Ｂ：
【０３２０】
【化４８】
【０３２１】
Ａ部分：
化合物１１１（１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を撹拌しながら、その中へ３−クロロペルオキシ安息香酸（２．２当量）を加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１９が得られる。
【０３２２】
実施例１８：
【０３２３】
【化４９】
【０３２４】
Ａ部分：
化合物１２０〜１２４は、実施例３ＣのＢ部分に記載のソノガシラカップリング反応を用いて、化合物１１１、１１４、および１１７〜１１９からそれぞれ調製する。
下記化合物は上記手順に従い合成される：
【０３２５】
【表２０】
【０３２６】
【表２１】
【０３２７】
当業者により、上記の実施形態に対して、その広範な発明の概念から逸脱すること無しに変更がなされ得ることは理解される。したがって、本発明は、開示される特定の実施形態に限定されるのではなく、添付される特許請求の範囲により定義されるような、本発明の精神および範囲の中にある改変を包含することを意図されると理解される。
【０３２８】
本特許出願において参照されるそれぞれのどの書類も、全ての目的のためにその全てが参考として本明細書中で援用される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）により表される化合物
【化５０】
または、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはエステルであって、ここで：
（ｉ）Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＯＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４からなる群から選択され；
（ｉｉ）それぞれのＲはＨ、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択され；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され、
ここで、それぞれの該Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルは必要に応じて１〜２個のＹ置換基で独立して置換され；
（ｉｖ）Ｒ２はＨまたはアルキルであって、ここで該Ｒ２のアルキルは必要に応じて１〜２個のＹ置換基で独立して置換され；
（ｖ）Ｒ３はＨ、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され；
（ｖｉ）Ｒ４はアルキルおよびアリールからなる群から選択され、
ここで、該Ｒ４のアルキルはアリール置換基で置換され、該Ｒ４のアルキルの該アリール置換基は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されており、
ここで、該Ｒ４のアリールは−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換され、または
（ｖｉｉ）ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、それぞれの該ヘテロシクリルまたは該ヘテロアリールは少なくとも１個のアリール置換基で置換され、
ここで、Ｒ３およびＲ４を含む該ヘテロシクリルまたは該ヘテロアリールの該アリール置換基は１個または２個の基で置換され、該基は、ハロゲン、シアン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで該アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換され、
ここで該アリール置換基のアルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換され；
（ｖｉｉｉ）Ｒ５はＨ、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され；
（ｉｘ）Ｒ６は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールであり；
（ｘ）Ｙはシアン、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、およびＳ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され、；および
（ｘｉ）Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のそれぞれはＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から独立して選択される、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ３はＨまたはアルキルであり；および
Ｒ４はアルキルおよびアリールからなる群から選択され、
ここで、該Ｒ４のアルキルはアリール置換基で置換され、該Ｒ４のアルキルの該アリール置換基は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換され、ならびに
ここで、該Ｒ４のアリールは−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換される、
化合物。
【請求項４】
請求項１または３に記載の化合物であって、ここで：
それぞれのＲは水素であり；そして
Ｒ１は、必要に応じて１〜２個のＹ置換基で置換されているアルキルである、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ１のアルキルがメチルである、化合物。
【請求項６】
請求項４または５に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２はＨである、化合物。
【請求項７】
請求項４、５または６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３はＨである、化合物。
【請求項８】
請求項４、５、６または７に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ４はアルキルであり、
ここで、該Ｒ４のアルキルがアリール置換基で置換され、ここで、該Ｒ４のアルキルの該アリール置換基が−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換される、
化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ４のアルキルは−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）−からなる群から選択される、化合物。
【請求項１０】
請求項８に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ４のアルキルの前記アリール置換基はフェニルである、化合物。
【請求項１１】
請求項８に記載の化合物であって、ここで、前記−Ｃ≡Ｃ−アリールの該アリールがフェニルである、化合物。
【請求項１２】
請求項４、５、６または７に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ４はアリールであり、
ここで該Ｒ４のアリールは−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換される、
化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ４のアリールはフェニルである、化合物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで、前記−Ｃ≡Ｃ−アリールの該アリールはフェニルである、化合物。
【請求項１５】
請求項２に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、それぞれの該ヘテロシクリルまたは該ヘテロアリールは少なくとも１個のアリール置換基で置換され、
ここで、Ｒ３およびＲ４を含む該ヘテロシクリルまたは該ヘテロアリールの該アリール置換基は１個または２個の基で置換され、該基は、ハロゲン、シアン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、該アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換され、
ここで、該アリール置換基の該アルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換される、
化合物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物であって、それぞれのＲはＨである、化合物。
【請求項１７】
請求項１５または１６に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３およびＲ４を含む該ヘテロシクリルは少なくとも１個のアリール置換基で置換され、
ここで、Ｒ３およびＲ４を含む該ヘテロシクリルの該アリール置換基は１個または２個の基で置換され、該基は、ハロゲン、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、該アリール置換基の該アルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換され、
ここで、該アリール置換基の該アルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換される、
化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３およびＲ４を含む前記ヘテロシクリルがピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択される、化合物。
【請求項１９】
請求項１７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３およびＲ４を含む前記ヘテロシクリルの前記アリール置換基がフェニルである、化合物。
【請求項２０】
請求項１７に記載の化合物であって、ここで、前記アルキニル部分の前記アリール基葉がフェニルである、化合物。
【請求項２１】
請求項１７に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ３およびＲ４を含む前記ヘテロシクリルは２個の置換基で置換され、１個は必要に応じて置換されるアリールであり、もう１個はヒドロキシルである、化合物。
【請求項２２】
請求項１７に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ１のアルキルはメチルおよびエチルからなる群から選択され、該基のそれぞれは、ヒドロキシルまたは−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換される、化合物。
【請求項２３】
請求項１７に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ１のヘテロシクリルはピペリジンおよびピロリジンからなる群から選択され、該基のそれぞれは必要に応じてヒドロキシルで置換される、化合物。
【請求項２４】
請求項１７に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ１のシクロアルキルはシクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、該基のそれぞれは必要に応じてヒドロキシルで置換される、化合物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、ここで：
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；そして
Ｒ６は、−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである、
化合物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の化合物であって、ここで、それぞれのＲはＨである化合物。
【請求項２７】
請求項２５または２６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１がＨである化合物。
【請求項２８】
請求項２５または２６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２が必要に応じてヒドロキシ置換基で置換されるアルキルである、化合物。
【請求項２９】
請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５がＨである、化合物。
【請求項３０】
請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ６のアリールがフェニルである、化合物。
【請求項３１】
請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、前記−Ｃ≡Ｃ−アリールの該アリールがフェニルである、化合物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である、化合物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、それぞれの該ヘテロシクリルまたは該ヘテロアリールは少なくとも１個のアリール置換基で置換され；そして
Ｒ５はＨまたはアルキルである、
化合物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルであり、ここで、該ヘテロシクリルは１個のアリール置換基で置換され、ここで、該アリール置換基はアルキニル部分で置換され、ここで、該アルキニル部分はアリール基で置換される、
化合物。
【請求項３５】
請求項３４に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３およびＲ４を含む前記ヘテロシクリルはピペリジニルである、化合物。
【請求項３６】
請求項３４に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３およびＲ４を含む前記ヘテロシクリルの前記アリール置換基がフェニルであり、前記アルキニル部分の前記アリール基がフェニルである、化合物。
【請求項３７】
請求項３３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５がＨである化合物。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４である化合物。
【請求項３９】
請求項３８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５がＨである化合物。
【請求項４０】
請求項３８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４が−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである、化合物。
【請求項４１】
請求項４０に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ４のアリールがフェニルである、化合物。
【請求項４２】
請求項４０に記載の化合物であって、ここで、−Ｃ≡Ｃ−アリールの該アリールがフェニルである、化合物。
【請求項４３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｘは−ＯＲ４である化合物。
【請求項４４】
請求項４３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４が−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである、化合物。
【請求項４５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｘは−ＮＲ３Ｒ４である化合物。
【請求項４６】
請求項４５に記載の化合物であって、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである、化合物。
【請求項４７】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｘは−ＳＲ４である化合物。
【請求項４８】
請求項４７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４が−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである、化合物。
【請求項４９】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｘは−Ｓ（Ｏ）Ｒ４である化合物。
【請求項５０】
請求項４９に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４が−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである、化合物。
【請求項５１】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４である化合物。
【請求項５２】
請求項５１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４が−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである、化合物。
【請求項５３】
請求項１に記載の化合物であって、以下：
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
からなる群から選択される化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項５４】
請求項１または５３に記載の化合物であって、精製された形態の化合物。
【請求項５５】
請求項１または５３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを少なくとも１つ含み、薬学的に許容される少なくとも１つのキャリアーと組み合わせる薬学的組成物。
【請求項５６】
請求項５５に記載の薬学的組成物であって、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）受容体が介在する疾患を処置するための、少なくとも１つの追加の薬剤、薬物、医薬品、抗体、および／または、阻害剤をさらに含む、薬学的組成物。
【請求項５７】
ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）に関連する障害を処置する方法であって、
治療有効量の少なくとも１つの請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物、または、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む薬学的組成物を、そのような処置を必要とする患者へ投与することを包含する、方法。
【請求項５８】
請求項５７に記載の方法であって、ここで、前記障害は微生物感染である、方法。
【請求項５９】
請求項５８に記載の方法であって、ここで、前記微生物感染は細菌感染または真菌感染である、方法。
【請求項６０】
請求項５９に記載の方法であって、ここで、前記細菌感染はグラム陰性感染である、方法。
【請求項６１】
請求項５９に記載の方法であって、ここで、前記細菌感染はグラム陽性感染である、方法。
【請求項６２】
請求項５８に記載の方法であって、ここで、１つ以上の追加の抗菌剤を投与することをさらに包含する、方法。
【請求項６３】
請求項６２に記載の方法であって、ここで、前記抗菌剤はグラム陰性細菌に対して活性である、方法。
【請求項６４】
請求項６２に記載の方法であって、ここで、前記抗菌剤はグラム陽性細菌に対して活性である、方法。
【請求項６５】
請求項５９に記載の方法であって、ここで、前記微生物感染は以下：
【化５１】
【化５２】
からなる群から選択される生物の少なくとも一種類により引き起こされる、方法。
【請求項６６】
請求項６５に記載の方法であって、ここで、前記細菌性病原因子は以下：
【化５３】
からなる群から選択される、方法。
【請求項１】
式（Ｉ）により表される化合物
【化５０】
または、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはエステルであって、ここで：
（ｉ）Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＯＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４からなる群から選択され；
（ｉｉ）それぞれのＲはＨ、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択され；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され、
ここで、それぞれの該Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルは必要に応じて１〜２個のＹ置換基で独立して置換され；
（ｉｖ）Ｒ２はＨまたはアルキルであって、ここで該Ｒ２のアルキルは必要に応じて１〜２個のＹ置換基で独立して置換され；
（ｖ）Ｒ３はＨ、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され；
（ｖｉ）Ｒ４はアルキルおよびアリールからなる群から選択され、
ここで、該Ｒ４のアルキルはアリール置換基で置換され、該Ｒ４のアルキルの該アリール置換基は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されており、
ここで、該Ｒ４のアリールは−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換され、または
（ｖｉｉ）ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、それぞれの該ヘテロシクリルまたは該ヘテロアリールは少なくとも１個のアリール置換基で置換され、
ここで、Ｒ３およびＲ４を含む該ヘテロシクリルまたは該ヘテロアリールの該アリール置換基は１個または２個の基で置換され、該基は、ハロゲン、シアン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで該アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換され、
ここで該アリール置換基のアルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換され；
（ｖｉｉｉ）Ｒ５はＨ、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され；
（ｉｘ）Ｒ６は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールであり；
（ｘ）Ｙはシアン、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、およびＳ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され、；および
（ｘｉ）Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のそれぞれはＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から独立して選択される、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ３はＨまたはアルキルであり；および
Ｒ４はアルキルおよびアリールからなる群から選択され、
ここで、該Ｒ４のアルキルはアリール置換基で置換され、該Ｒ４のアルキルの該アリール置換基は−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換され、ならびに
ここで、該Ｒ４のアリールは−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換される、
化合物。
【請求項４】
請求項１または３に記載の化合物であって、ここで：
それぞれのＲは水素であり；そして
Ｒ１は、必要に応じて１〜２個のＹ置換基で置換されているアルキルである、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ１のアルキルがメチルである、化合物。
【請求項６】
請求項４または５に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２はＨである、化合物。
【請求項７】
請求項４、５または６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３はＨである、化合物。
【請求項８】
請求項４、５、６または７に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ４はアルキルであり、
ここで、該Ｒ４のアルキルがアリール置換基で置換され、ここで、該Ｒ４のアルキルの該アリール置換基が−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換される、
化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ４のアルキルは−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）−からなる群から選択される、化合物。
【請求項１０】
請求項８に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ４のアルキルの前記アリール置換基はフェニルである、化合物。
【請求項１１】
請求項８に記載の化合物であって、ここで、前記−Ｃ≡Ｃ−アリールの該アリールがフェニルである、化合物。
【請求項１２】
請求項４、５、６または７に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ４はアリールであり、
ここで該Ｒ４のアリールは−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換される、
化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ４のアリールはフェニルである、化合物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで、前記−Ｃ≡Ｃ−アリールの該アリールはフェニルである、化合物。
【請求項１５】
請求項２に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、それぞれの該ヘテロシクリルまたは該ヘテロアリールは少なくとも１個のアリール置換基で置換され、
ここで、Ｒ３およびＲ４を含む該ヘテロシクリルまたは該ヘテロアリールの該アリール置換基は１個または２個の基で置換され、該基は、ハロゲン、シアン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、該アリール置換基のアルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換され、
ここで、該アリール置換基の該アルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換される、
化合物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物であって、それぞれのＲはＨである、化合物。
【請求項１７】
請求項１５または１６に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３およびＲ４を含む該ヘテロシクリルは少なくとも１個のアリール置換基で置換され、
ここで、Ｒ３およびＲ４を含む該ヘテロシクリルの該アリール置換基は１個または２個の基で置換され、該基は、ハロゲン、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、該アリール置換基の該アルキル部分は必要に応じてヘテロアリール基で置換され、
ここで、該アリール置換基の該アルキニル部分は必要に応じてアリール基で置換される、
化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３およびＲ４を含む前記ヘテロシクリルがピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択される、化合物。
【請求項１９】
請求項１７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３およびＲ４を含む前記ヘテロシクリルの前記アリール置換基がフェニルである、化合物。
【請求項２０】
請求項１７に記載の化合物であって、ここで、前記アルキニル部分の前記アリール基葉がフェニルである、化合物。
【請求項２１】
請求項１７に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ３およびＲ４を含む前記ヘテロシクリルは２個の置換基で置換され、１個は必要に応じて置換されるアリールであり、もう１個はヒドロキシルである、化合物。
【請求項２２】
請求項１７に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ１のアルキルはメチルおよびエチルからなる群から選択され、該基のそれぞれは、ヒドロキシルまたは−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換される、化合物。
【請求項２３】
請求項１７に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ１のヘテロシクリルはピペリジンおよびピロリジンからなる群から選択され、該基のそれぞれは必要に応じてヒドロキシルで置換される、化合物。
【請求項２４】
請求項１７に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ１のシクロアルキルはシクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、該基のそれぞれは必要に応じてヒドロキシルで置換される、化合物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、ここで：
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；そして
Ｒ６は、−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである、
化合物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の化合物であって、ここで、それぞれのＲはＨである化合物。
【請求項２７】
請求項２５または２６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１がＨである化合物。
【請求項２８】
請求項２５または２６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２が必要に応じてヒドロキシ置換基で置換されるアルキルである、化合物。
【請求項２９】
請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５がＨである、化合物。
【請求項３０】
請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ６のアリールがフェニルである、化合物。
【請求項３１】
請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、前記−Ｃ≡Ｃ−アリールの該アリールがフェニルである、化合物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である、化合物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、それぞれの該ヘテロシクリルまたは該ヘテロアリールは少なくとも１個のアリール置換基で置換され；そして
Ｒ５はＨまたはアルキルである、
化合物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合していることを示す窒素原子と合わせてヘテロシクリルであり、ここで、該ヘテロシクリルは１個のアリール置換基で置換され、ここで、該アリール置換基はアルキニル部分で置換され、ここで、該アルキニル部分はアリール基で置換される、
化合物。
【請求項３５】
請求項３４に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３およびＲ４を含む前記ヘテロシクリルはピペリジニルである、化合物。
【請求項３６】
請求項３４に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３およびＲ４を含む前記ヘテロシクリルの前記アリール置換基がフェニルであり、前記アルキニル部分の前記アリール基がフェニルである、化合物。
【請求項３７】
請求項３３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５がＨである化合物。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４である化合物。
【請求項３９】
請求項３８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５がＨである化合物。
【請求項４０】
請求項３８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４が−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである、化合物。
【請求項４１】
請求項４０に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ４のアリールがフェニルである、化合物。
【請求項４２】
請求項４０に記載の化合物であって、ここで、−Ｃ≡Ｃ−アリールの該アリールがフェニルである、化合物。
【請求項４３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｘは−ＯＲ４である化合物。
【請求項４４】
請求項４３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４が−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである、化合物。
【請求項４５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｘは−ＮＲ３Ｒ４である化合物。
【請求項４６】
請求項４５に記載の化合物であって、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである、化合物。
【請求項４７】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｘは−ＳＲ４である化合物。
【請求項４８】
請求項４７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４が−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである、化合物。
【請求項４９】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｘは−Ｓ（Ｏ）Ｒ４である化合物。
【請求項５０】
請求項４９に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４が−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである、化合物。
【請求項５１】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４である化合物。
【請求項５２】
請求項５１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４が−Ｃ≡Ｃ−アリールで置換されているアリールである、化合物。
【請求項５３】
請求項１に記載の化合物であって、以下：
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
からなる群から選択される化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項５４】
請求項１または５３に記載の化合物であって、精製された形態の化合物。
【請求項５５】
請求項１または５３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを少なくとも１つ含み、薬学的に許容される少なくとも１つのキャリアーと組み合わせる薬学的組成物。
【請求項５６】
請求項５５に記載の薬学的組成物であって、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）受容体が介在する疾患を処置するための、少なくとも１つの追加の薬剤、薬物、医薬品、抗体、および／または、阻害剤をさらに含む、薬学的組成物。
【請求項５７】
ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）に関連する障害を処置する方法であって、
治療有効量の少なくとも１つの請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物、または、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む薬学的組成物を、そのような処置を必要とする患者へ投与することを包含する、方法。
【請求項５８】
請求項５７に記載の方法であって、ここで、前記障害は微生物感染である、方法。
【請求項５９】
請求項５８に記載の方法であって、ここで、前記微生物感染は細菌感染または真菌感染である、方法。
【請求項６０】
請求項５９に記載の方法であって、ここで、前記細菌感染はグラム陰性感染である、方法。
【請求項６１】
請求項５９に記載の方法であって、ここで、前記細菌感染はグラム陽性感染である、方法。
【請求項６２】
請求項５８に記載の方法であって、ここで、１つ以上の追加の抗菌剤を投与することをさらに包含する、方法。
【請求項６３】
請求項６２に記載の方法であって、ここで、前記抗菌剤はグラム陰性細菌に対して活性である、方法。
【請求項６４】
請求項６２に記載の方法であって、ここで、前記抗菌剤はグラム陽性細菌に対して活性である、方法。
【請求項６５】
請求項５９に記載の方法であって、ここで、前記微生物感染は以下：
【化５１】
【化５２】
からなる群から選択される生物の少なくとも一種類により引き起こされる、方法。
【請求項６６】
請求項６５に記載の方法であって、ここで、前記細菌性病原因子は以下：
【化５３】
からなる群から選択される、方法。
【公表番号】特表２０１０−５０２６１７（Ｐ２０１０−５０２６１７Ａ）
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２６７１１（Ｐ２００９−５２６７１１）
【出願日】平成１９年８月２９日（２００７．８．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１９０６３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２７４６６
【国際公開日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月２９日（２００７．８．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１９０６３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２７４６６
【国際公開日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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