押出し球状化医薬品ペレットにおける脱分岐でんぷんの使用
【課題】押出し球状化における微結晶性セルロースに対する優れた代替品を提供する。
【解決手段】本発明は、押出し球状化による医薬品ペレットの調製における脱分岐でんぷんの使用に関する。こうした賦形剤は、即時放出および持続放出のいずれに対しても、錠剤およびカプセルを含むあらゆる乾燥投薬形態において有用である。
【解決手段】本発明は、押出し球状化による医薬品ペレットの調製における脱分岐でんぷんの使用に関する。こうした賦形剤は、即時放出および持続放出のいずれに対しても、錠剤およびカプセルを含むあらゆる乾燥投薬形態において有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、押出し球状化による医薬品ペレットの調製における脱分岐でんぷんの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
押出し球状化は、従来型および放出制御両方の投薬形態を含む、医薬品用途用の球体を調製するための、医薬品技術分野で周知の方法である。その方法は、
ａ）少なくとも１種の脱分岐でんぷんと液体を混合して湿った可塑的に変形可能な塊を形成する工程、
ｂ）その塊を押出して押出品を得る工程、
ｃ）その押出品を球状化して複数の実質的に球状のペレットを得る工程、および
ｄ）そのペレットを乾燥する工程
に基づくものである。
【０００３】
こうした投薬形態は、また任意に、望ましい医薬効果を達成するために十分な量で存在する活性成分に加えて、賦形剤と呼ばれるいくつかの不活性材料からなることが可能である。これらの賦形剤は、一般に、充填剤（バルキング剤および希釈剤とも呼ばれる）、成分を一緒に保持する結合剤、両方の機能を果たす結合−充填剤、および投薬形態が流体環境下に置かれる場合にバラバラになり活性成分を放出することを支援する崩壊剤など、それらの機能に従って分類される。
【０００４】
従来から、押出し球状化には、主要な医薬品賦形剤として微結晶性セルロースが用いられる。しかし、微結晶性セルロースは高価であり、また、一部の活性成分と共に使用するには不適切である。さらに、微結晶性セルロース系ペレットは胃腸液中では崩壊しないので、溶けにくい活性成分の放出は引き延ばされる。これらの制約のせいで、ペレット製造で用いる微結晶性セルロース代替品に対する必要性がある。
【０００５】
主としてセルロース誘導体、ならびに混合物なる代替賦形剤が、当分野で試みられてきた。しかし、押出し球状化における主要賦形剤としての微結晶性セルロースに対する代替品を見出すことが困難であった。押出すかまたは球状化が困難、押出品内の水吸収性または保持性の不足、サイズおよび形状分布の低品質、および／または活性剤の溶解および放出の不良などの点で、試みられた多くの代替品が失敗に終わっていた。
【０００６】
コンーンスターチ、小麦でんぷん、およびワキシーコンーンスターチが、押出し球状化において試みられてきたが、不適切な粘度、および水が均一に分配されず不良球状化および不適切なペレットをもたらすという事実のせいで不満足であると結論付けられてきた。
【０００７】
驚くべきことに、結晶性の脱分岐でんぷんが、押出し球状化における微結晶性セルロースに対する優れた代替品を提供すると共に、優れた特徴および特性を有することが、この度見出された。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本特許は、押出し球状化による医薬品ペレットの調製における結晶性脱分岐でんぷんの使用に関する。こうした賦形剤は、即時放出または持続放出のいずれに対しても、錠剤およびカプセルを含むあらゆる乾燥剤形において有用である。
【０００９】
でんぷん賦形剤は、微結晶性セルロースに対する全体代替品として用いることができるか、または、微結晶性セルロースおよび／または他のセルロース誘導体と組み合わせて部分代替品として用いることができる。
【００１０】
本明細書において用いられる用語「ペレット」は、その径サイズが約１００ミクロン〜約３ｍｍの範囲にあることが可能である実質的に球状の固形物粒子である。
【００１１】
本明細書において用いられる用語「投薬形態」（dosage form）は、その最も広い意味合いにおいて、賦形剤を用いて活性剤（複数を含む）を送達する、錠剤（即時放出性、持続放出性、制御放出性、修正放出性、および発泡性などの）、カプセル、ペレット、および顆粒を含む医薬品剤形のみならず、これら製品の非医薬品形態をも意味するように意図されている。
【００１２】
本明細書において用いられる賦形剤には、結合剤、充填剤、および薬理学的に不活性であるすべての他の成分が含まれる。
【００１３】
本明細書において用いられる用語「脱分岐でんぷん」は、でんぷん分子の１，６−結合を切り裂くことができる少なくとも１種の酵素により酵素的に加水分解されたあらゆるでんぷんを指す。
【００１４】
本明細書において用いられる用語「ワキシースターチ」または「低アミロースでんぷん」は、乾燥でんぷんの１０重量％未満のアミロースを含有するでんぷんを含むように意図されている。
【００１５】
本明細書において用いられる用語「アミロース含有でんぷん」は、乾燥でんぷんの少なくとも１０重量％のアミロースを含有するあらゆるでんぷんを含むように意図されている。
【００１６】
本明細書において用いられる用語「高アミロース」は、乾燥でんぷんの少なくとも５０重量％のアミロースを含有するでんぷんを含むように意図されている。
【００１７】
本明細書において用いられる糊化（gelatinization）は、それによりでんぷんが加熱調理され、その顆粒構造を失う方法を意味するように意図されている。顆粒は、でんぷんが水溶性でなく（まだ少なくとも部分的に結晶性）、偏光下で複屈折および一般的にマルタ十字を有する天然でんぷんの構造を意味するように意図されている。高アミロースでんぷんにおいて、一部の天然顆粒は、マルタ十字、特に繊維状顆粒を示さない。本明細書において用いられる糊化の間に、でんぷんは、その元のままの状態で存在する複屈折特性ならびにあらゆるマルタ十字を失う。
【００１８】
ペレットアスペクト比は、ペレットの最大径と最小径の比を意味するように意図されている。一つの実施態様において、そのアスペクト比は約１である。
【００１９】
脆砕性（friability）は、ペレットが取り扱い中にはげて取れて塵の形成をもたらす傾向性を意味するように意図されている。
【００２０】
結晶性でんぷんは、その顆粒性質のせいで、または糊化でんぷんが当分野で公知の方法により再結晶化が可能になるという理由によるかのいずれかによって結晶性であるでんぷんを意味するように意図されている。でんぷんの結晶特性は、実施例のセクションの実施例６に示されるようなｘ線回折により証拠立てることが可能である。
【００２１】
本発明の詳細な説明
本発明は、押出し球状化による医薬品ペレットの調製における結晶性脱分岐でんぷんの使用に関する。こうした賦形剤は、即時放出性または持続放出性のいずれに対しても、錠剤およびカプセルを含むあらゆる乾燥投薬形態において有用である。
【００２２】
本明細書において用いられるでんぷんは、それらのあらゆるものが本明細書における使用のために適することが可能である、あらゆる天然源から誘導されるすべてのでんぷんを含むように意図されている。本明細書において用いられる天然でんぷんは、それが自然状態で見出されるものである。また適するものには、交雑種（crossbreeding）、転流（translocation）、逆位（inversion）、形質転換（transformation）またはそれらの変異を含む遺伝子または染色体工学のあらゆる他の方法を含む標準育種技術により得られる植物から誘導されるでんぷんが挙げられる。加えて、人工突然変異から成長した植物、および突然変異育種の公知の標準的な方法により作成することが可能である上記の一般的な組成物の変異体から誘導されるでんぷんは、また、本明細書において適する。
【００２３】
でんぷん用の一般的な原料には、穀物、塊茎、根、さやおよび果実が挙げられる。天然原料は、多品種のコーン（トウモロコシ）、エンドウ豆、ポテト、サツマイモ、バナナ、大麦、小麦、米、カラスムギ、サゴ、アマランス、タピオカ（カサバ）、アロールート、カンナ、およびサトウモロコシ、ならびにそれらの低アミロースおよび高アミロース品種であることができる。一つの実施態様において、低アミロースでんぷんは、５％未満のアミロース、別の実施態様において３％未満、なお別の実施態様において１％未満のアミロースを含有する。一つの実施態様において、高アミロースでんぷんは、乾燥でんぷんの少なくとも７０重量％、なお別の実施態様において少なくとも８０重量％、さらなる実施態様において少なくとも９０重量％のアミロースを含有する。一つの適する実施態様において、でんぷんはアミロース含有でんぷんであり、別の実施態様において、少なくとも７０重量％のアミロースを有する高アミロースでんぷんである。
【００２４】
出発でんぷんは、水性スラリー中に分散し、糊化を達成するために十分な温度および圧力で加熱することが可能である。糊化は当分野で公知のあらゆる方法により達成することが可能であるが、好ましい方法はでんぷんスラリーをジェットクッカー（jet-cooker）に通して押し込むことである。ジェットクッカーは業界では周知であり、でんぷんスラリーが中で高温下生蒸気と接触するクッキングチャンバからなる。一つの実施態様において、糊化は顆粒構造の全体崩壊により視覚的に判定される程に完全である。糊化法は、原料でんぷん顆粒内のでんぷん分子の会合的結合を、全体的にまたは部分的に崩壊させる。これは、それらを脱分岐酵素に一層接近しやすくすることによりでんぷん分子の脱分岐の準備をし、その結果一層均一な脱分岐でんぷん分子をもたらす。
【００２５】
でんぷんが糊化された後、それは、次に、でんぷん固形物含量を最高の実行可能な固形物レベルに調整することにより（水量を低く保持し、次のでんぷん乾燥を容易にするために）、酵素脱分岐用に調製することが可能である。でんぷんが酵素およびでんぷんをより高い固形物で均一に配合するために適切な混合により処理される場合、より高い固形物でんぷん系を用いることが可能である。
【００２６】
当分野で公知の酵素脱分岐用調製の代わりの方法を用いることが可能である。例えば、顆粒でんぷんに作用することができる酵素を用いる場合には、糊化は必ずしも必要でない。別の例は、米国特許第６，０５４，３０２号に開示されているような高固形物、単相法を用いている。さらなる別の代替例には、固形物支持体上に固定化した酵素の使用がある。
【００２７】
でんぷんの温度およびｐＨは、最適の酵素活性を提供するように調整することが可能である。これらのパラメータは、用いられる酵素のタイプおよび原料、酵素濃度、基質濃度、および阻害剤の存在または不在に応じて変わる。
【００２８】
あらゆる脱分岐性酵素（またはこうした酵素の混合物）がこの用途における使用に適する。本発明において有用な酵素には、限定なしで、でんぷん分子の１，６−結合を切り裂くことができるプルラナーゼ、イソアミラーゼなどのエンド‐アルファ‐１，６‐グルカノヒドロラーゼ、または他のあらゆるエンド‐エンザイムが挙げられる。一つの実施態様において、酵素はでんぷんの１，６結合を切り裂くが、１，４−結合を実質的に無傷のままで残す。一つの実施態様において、用いられる酵素はプルラナーゼであり、別の実施態様においてイソアミラーゼである。
【００２９】
でんぷん基部の酵素加水分解は、当分野で公知の技術を用いて行われる。用いられる酵素の量は、酵素、すなわち、タイプ、原料および活性、および用いられる基材ならびに望ましい加水分解の量に応じて決まる。一つの実施態様において、酵素はでんぷんの約０．０１〜約１．０重量％、別の実施態様において約０．０１〜０．３重量％の量で用いられる。
【００３０】
酵素活性用の最適パラメータは、用いられる酵素に応じて変わる。酵素分解速度は、用いられる酵素のタイプ、酵素濃度、基質濃度、ｐＨ、温度、阻害剤の存在または不在、および変性の程度およびタイプを含む、当分野で公知の因子に応じて決まる。これらのパラメータは、でんぷん基部の消化速度を最適化するように調整することが可能である。
【００３１】
一つの実施態様において、用いられる酵素は、プルラナーゼまたはプルラン６−グルカノヒドロラーゼ（バシラス属の一種から得られる熱安定性酵素）である。プルラナーゼは、側鎖中に少なくとも二つのグルコース単位がある場合、アミロペクチン中のアルファ‐１，６‐結合の加水分解を触媒化する。ｐＨ５．０で、バシラス属プルラナーゼによる酵素脱分岐の間の水性でんぷん分散液用の温度は、２５〜７５℃間にある。より短い処理時間が望まれる場合、最適温度範囲は、６０〜７５℃の範囲の上部（または、脱分岐酵素がより高い温度で熱的に安定である場合さらに高い温度）にあることが好ましいか、または、より高い酵素濃度を用いることができる。
【００３２】
酵素反応の他のパラメータと同じように、好ましく最適の温度範囲は、基質濃度およびｐＨなどの酵素活性に影響を及ぼす他のパラメータの変化と共に変動し、これらは実行者により決めることができる。酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、または他の弱酸の塩などの緩衝液は、ｐＨが脱分岐を通して最適レベルにあることを確実にするために添加することが可能である。酵素および基質の最適濃度は、酵素源、酵素供給業者、および市販されているバッチで提供される酵素の濃度に応じて変わる酵素活性のレベルにより支配される。
【００３３】
脱分岐の望ましい量が生じるまで、一つの実施態様においては、本質的に完全な脱分岐が生じるまで；すなわち、その特定酵素および他のパラメータを用いて有意な追加の脱分岐が起こらなくなるまで、酵素処理を続けることを可能とすることができる。必要ならば、脱分岐の進展は、でんぷん分子の酵素脱分岐の程度を測定するための当分野で公知のあらゆる方法により測定することが可能である。酵素反応は、でんぷんが完全に脱分岐されるまで続けられる。一般に、酵素反応は約１〜約２４時間、詳細には約４〜約１２時間を要する。反応時間は、用いられるでんぷんのタイプ、用いられる酵素の量、および固形物％、ｐＨ、および温度の反応パラメータに応じて決まる。
【００３４】
加水分解の量は、当分野で周知の方法により、アルファ‐１，６‐Ｄ‐グルカノヒドロラーゼ活性によって遊離される還元基の濃度を測定することにより監視し規定することが可能である。粘度の変化、ヨード反応、または分子量の変化を監視するなどの他の技術が、反応の終点を規定するために用いられ得る。でんぷんが完全に脱分岐された場合に、監視される測定値はもはや変化しない。一般的に、でんぷんは、それが少なくとも約９５重量％、さらに詳細には少なくとも約９８重量％、最も詳細には少なくとも約９９重量％脱分岐された場合に、完全に脱分岐されたとする。脱分岐されたでんぷんは、一般的に、１４〜２５グルコース単位の平均鎖長、および約０．２％未満、特に約０．１％未満のアルファ‐１，６‐Ｄ‐グルコシド結合（連鎖）を有する。脱分岐の増大は、一般的に、より結晶性のでんぷん製品をもたらす。
【００３５】
でんぷん脱分岐の望ましい量が達成された後、酵素を、例えば、ｐＨまたは熱により失活させることが可能である。例えば、バシラス属プルラナーゼは、約７０℃を超える温度で急速に失活する；従って、プルラナーゼを用いる反応は、でんぷん分散液の温度を約１５分間にわたり少なくとも７５℃に上げることにより、都合よく終わらせることが可能である。あるいは、酵素はでんぷん分散液のｐＨを３．０未満に調整し、そのｐＨに約３０分間保持することにより失活することができる。
【００３６】
酵素の脱分岐および失活後、でんぷんは老化によるなど当分野で公知の方法により結晶化することが可能である。これは当分野で公知のあらゆる方法により行われることが可能であり、でんぷんを放置することにより都合よく行われると共に、一つの実施態様において、でんぷんを冷蔵庫の温度など室温未満の温度に放置することにより行われる。
【００３７】
でんぷんは当分野で公知の方法を用いて、詳細には押出し、濾過、遠心分離、または噴霧乾燥、凍結乾燥、気流乾燥または空気乾燥を含む乾燥により、さらに詳細には濾過または気流乾燥により回収することが可能であり、一つの特定実施態様においては押出しまたは気流乾燥による。乾燥は一部の範囲まで、例えば、固形物６０％〜８０％まで行うことが可能であり、得られる生成物は次にさらに乾燥される。あるいは、でんぷんは、固形物１００％、つきなみに乾燥でんぷんの１０〜１５重量％水分まで乾燥することができる。本発明に対して重要である結晶化度を必要程度得るために、一般的に老化および乾燥を制御することにより結晶化を制御することは重要である。乾燥方法および他の結晶化後の処理が実質的に結晶を破壊しないことは、さらに重要である。
【００３８】
乾燥粉末の粒径は、限定なしで、凝集によることを含む当分野で公知の方法を用いて調整することが可能である。乾燥粉末の粒径は、一つの実施態様において、少なくとも約２５ミクロン且つ約９０ミクロン以下の平均（算術平均）粒径を得るために、当分野で公知の方法により製造の間制御することが可能である。
【００３９】
任意に、水分含量は改善された流れおよび締め固めを可能とするように調整することが可能である。結晶化は、望ましい程度の結晶化度を得るために、老化および乾燥を制御することによるなどの当分野で公知の方法を用いて制御することが可能である。でんぷんは球状化工程において作動するために少なくとも部分的に結晶性でなければならない。
【００４０】
別の実施態様において、でんぷん生成物は、でんぷん分散液に無機塩を添加し、混合物を５０〜１００℃でインキュベートすることにより単離される。塩は、でんぷん老化を妨害せず、糊化の水を引き抜くことを支援するように作用し、直鎖状でんぷん分子の結合を可能とするあらゆる公知の塩であることができる。適する塩には、限定なしで、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウムまたは硫酸マグネシウム、および塩化ナトリウムが挙げられる。一つの実施態様において、塩は固形物含量の最小１０％で失活でんぷんスラリーに添加される。
【００４１】
でんぷんは、また変換されても良いが、酸化、酸加水分解、および酵素加水分解により調製される流動性または薄層沸騰性（thin-boiling）のでんぷんを非限定的に含むことが可能である。これらの方法は当分野で周知であり、脱分岐の前または後のいずれかで行うことが可能である。
【００４２】
でんぷんは、また、酵素加水分解の前または後のいずれかで、さらに変性することが可能である。こうした変性は、物理的、酵素的、または化学的変性であることが可能である。物理的変性には、剪断または熱的抑制によるもの、例えば、米国特許第５，７２５，６７６号に記載されている方法によるものが挙げられる。
【００４３】
化学的変性には、限定なしで、架橋、アセチル化および有機エステル化、ヒドロキシアルキル化、リン酸化反応および無機エステル化、陽イオン、陰イオン、非イオン、および両性イオン変性、およびコハク酸化が挙げられる。こうした変性は、例えば、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｓｔａｒｃｈｅｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ，Ｅｄ．Ｗｕｒｚｂｕｒｇ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｌｏｒｉｄａ（１９８６）において、当分野で公知である。
【００４４】
本明細書における使用に適する特性を有するでんぷん基部は、当分野で公知のあらゆる方法により精製されて、多糖類に元々あるかまたは処理中に生成した香りおよび色をでんぷんから除去することが可能である。でんぷんを処理するための適する精製法は、当分野で開示されており、限定なしでアルカリ洗浄技術が挙げられる。こうした精製法は、また、脱分岐でんぷんに関しても有用である。
【００４５】
脱分岐でんぷん組成物の精製が望ましい場合、反応不純物および副生物は、透析、濾過、遠心分離またはでんぷん組成物を単離し濃縮するための当分野で公知のあらゆる他の方法により除去することが可能である。例えば、退化したでんぷんは、当分野で公知の技術を用いて洗浄して、オリゴ糖などの可溶性低分子量留分を除去し、さらに高度な結晶性でんぷんをもたらすことが可能である。一つの実施態様において、狭い範囲の分子量は単離され放置されて結晶化して、さらに結晶性のでんぷんをもたらす。
【００４６】
得られる溶液は、一般的に、その意図された最終用途により望ましいｐＨに調整される。一般に、ｐＨは、当分野で公知の技術を用いて、約５．０〜約７．５に、一つの実施態様において約６．０〜約７．０に調整される。さらに、でんぷん分散液から沈殿析出したあらゆる短鎖アミロースは、再分散するかまたは除去することが可能である。
【００４７】
でんぷんは、押出し球状化で用いる医薬品賦形剤として独特に機能的である。本方法は、以下の
ａ）適する量の液体が湿った可塑的に変形可能な塊を得るために添加される乾燥粉末の形態にある均一な混合物を得るために、１種の脱分岐でんぷん、および任意に他の賦形剤および／または１種の活性剤を混合する工程、
ｂ）望ましい長さおよび径を有する円筒型押出し品を得るための、有孔メッシュを通しての工程ａ）から得られた混合物を押出す工程、
ｃ）球状ペレットの形態をとる製品を得るためのその押出し品の球状化工程、
ｄ）ペレットの乾燥工程、
ｅ）ペレットの表面上への少なくとも一つの活性剤の任意の堆積工程、
および
ｆ）ペレットの任意の被覆工程、
に基づくものである。
【００４８】
そのでんぷんは、単独の賦形剤として、または微結晶性セルロースおよび／または他のセルロース誘導体と組み合わせて用いることが可能である。一つの実施態様において、脱分岐でんぷんは、乾燥ベースで、可塑的に変形可能な塊の１０〜１００重量％、別の実施態様において２５〜９５重量％、第３実施態様において６０〜９０重量％の量で用いられる。別の実施態様において、脱分岐でんぷんは主要賦形剤（５０重量％を超える賦形剤）として用いられると共に、乾燥ベースで、可塑的に変形可能な塊の８重量％以下の量で存在する結合剤と組み合わせて用いられる。
【００４９】
一つの実施態様において、結合剤は、すべて乾燥重量ベースで可塑的に変形可能な塊の重量で、約２５％以下の量、別の実施態様において約１５％以下の量、なお別の実施態様において約８％以下の量で配合物に添加されて、材料が球状化の摩擦力に抗するように支援し、より大きなペレットサイズをもたらす。一つの実施態様において、結合剤は乾燥重量で、可塑的に変形可能な塊の４〜８重量％の量で存在する。結合剤は当分野で一般的に知られたものを含み、一つの実施態様において、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ドラム乾燥されたワキシーコーンスターチ、ヒドロキシプロピル・セルロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から、別の実施態様において、ヒドロキシプロピル・メチルセルロースおよびドラム乾燥されたワキシーコーンスターチから選択される。
【００５０】
任意に、可塑剤は、ペレットの表面特性を改善するために添加することが可能であり、一つの実施態様において、乾燥ベースで可塑的に変形可能な塊の３０重量％以下の量、一つの実施態様において２５重量％以下の量、別の実施態様において１５重量％以下の量で添加される。本発明の一つの態様において、可塑剤はポリオールであり、別の実施態様においてソルビトールである。
【００５１】
押出し用の湿った塊を形成するために添加される液体には、例えば、水、異なるｐＨを有する水溶液、通常の医薬品用途の有機溶媒（例えば、アルコール、塩素系溶剤、および油）のような粉末混合物を湿らすことができるあらゆる液体物質または通常の医薬品用途の液体の混合物（溶液または乳化液）が挙げられる。一つの実施態様において、液体は水である。濡れた塊は、限定なしで、プラネタリー混合機、高剪断混合機、シグマ・ブレード混合機、または連続造粒機を含む当分野で公知のあらゆる装置を用いて調製することが可能である。
【００５２】
液体はあらゆる望ましい量で添加され、本発明の一つの態様において、可塑的に変形可能な塊の湿重量ベースで２０〜５５％、別の態様において３０〜４５％の量で添加される。
【００５３】
本発明の一つの実施態様において、活性剤および／または賦形剤は、こうした液体中に溶解し、分散し、および／または乳化することが可能である。
【００５４】
湿った塊は、押出品（円筒型フィラメント）を生成するために有孔メッシュを通して押出される。メッシュのポートは押出品の径を決定し、一つの実施態様において約０．２ｍｍ〜３ｍｍであり、別の実施態様において約０．５ｍｍ〜約２ｍｍである。押出しは、押出品を生成するために、単軸、２軸、「篩いおよび籠」種、「ロール押出」「ラム押出」型押出機またはあらゆる他の医薬的に許容可能な手段を用いて行うことが可能である。本発明の一つの実施態様において、２軸同軸押出機は用いることが可能である。
【００５５】
本発明の一つの側面において、押出された塊は、より高い密度レベルの押出品を得るために球状化の前に再押出しすることが可能である。
【００５６】
押出しにより得られる押出品は、次に、球状化される。球状化装置は、水平回転板を有する中空シリンダからなる。押出品は短いセグメントに壊され、これらは本発明の一つの側面において約２００ｒｐｍ〜約２，０００ｒｐｍの範囲にある速度での回転板の上面上でペレットに変換される。ペレットは、室温での乾燥などのあらゆる医薬的に許容可能な方法で乾燥することが可能であり、限定なしで、オーブン、流動床、またはマイクロ波オーブンを含む当分野で公知のあらゆる装置において達成することが可能である。
【００５７】
脱分岐でんぷんの使用は８０％を超える収率、一つの実施態様において９０％を超える収率を提供する。収率は、使用可能なペレット、すなわち、それらの粒径が約１００ミクロン〜約３ｍｍの範囲にある実質的に球状の固形物粒子であるペレットをもたらした押出組成物の％を意味するように意図されている。一つの実施態様において、ペレットの径は約０．７０〜１．４０ｍｍの範囲にある。望ましいサイズから外れる微粉およびペレットは、篩い分けなどの当分野で公知の技術により得られるペレットから除去することが可能である。
【００５８】
一つの実施態様において、ペレットは１．１〜１．２間のアスペクト比を有した。一つの実施態様において、ペレット脆砕性は２％未満、別の態様において０．５％未満であった。ペレットは、水性媒体中で即時崩壊を示し、人工胃腸液中で実質的に即時崩壊を示した。
【００５９】
ペレットは、それらが被覆されるかまたは被覆することが可能であるように用いることが可能である。一つの実施態様において、皮膜は、もしあればペレット内の活性剤と同じかまたは異なるかいずれかの活性剤を有するものである。別の実施態様において、ペレットは、限定なしで、放出制御効果を得ること、味を隠すこと、貯蔵寿命を改善することを含む機能目的用、および識別目的用に被覆される。任意の皮膜は活性剤ならびに少なくとも一種の機能成分を含有することが可能である。ペレットは、錠剤、カプセル、パケットおよび他の配合物において用いることが可能である。
【００６０】
多様なでんぷん適合性活性剤が本発明において用いることが可能である。活性成分の特定の性質は決定的なものではなく、栄養剤、洗剤、染料、殺菌剤、農薬、酵素、および食物などの医薬および非医薬活性成分は、また、用いることが可能である。一般的な製品には、限定なしで、医薬品用途用のみならず、洗剤、肥料、殺菌剤、動物の飼料ペレット、食物および非食物用途用のカプセルおよび錠剤が挙げられる。
【００６１】
医薬活性剤は、生物における全身または局部効果を生み出す天然または合成起源の、有機または無機のあらゆる生理学的または薬理学的に許容可能な物質を意味する。本発明のペレットにより搬送することが可能である有効成分には、限定なしで、中枢神経系および末梢神経系に作用する薬物、心臓血管薬、低血圧薬、利尿薬、抗炎症薬、鎮痛剤、解熱剤、抗喘息薬、気管支拡張剤、抗咳剤、粘液溶解薬、抗生物質、化学療法薬、抗ウイルス薬、ホルモン、抗新生物薬、免疫抑制剤、免疫賦活剤、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ワクチン、不整脈治療剤、抗真菌剤および乾癬治療剤、抗ウイルス薬、抗高血圧薬、抗鬱薬、抗ヒスタミン薬、抗新生物薬および免疫抑制剤、抗不安薬、鎮静剤、睡眠薬、ベータ遮断薬、ベータ作用薬、心臓および心臓血管強心薬、コルチコステロイド、胃腸薬および抗Ｈ２ヒスタミン薬、脂質低下薬、抗アンギナ薬、中枢作用薬、ビタミンおよび栄養剤、オピオイド鎮痛薬、性ホルモン、並びにペプチド、タンパク質または多糖の分子が挙げられる。
【００６２】
活性剤はペレット内部に分配することが可能であるか、および／または、それらは、限定なしで噴霧乾燥および被覆によることを含む医薬技術分野において通常用いられる技術によってペレットの表面上に堆積することが可能である。
【００６３】
有効成分が微粒子内部に分配される場合に、それは微粒子の約０．１重量％〜約９５重量％の範囲にある。
【００６４】
当分野で公知の追加の医薬品賦形剤は、医薬品投薬形態に添加して、満足な処理、崩壊、または配合物への他の特徴を付与することが可能である。こうした賦形剤には、流動増進剤、界面活性剤、潤滑剤および流動促進剤、崩壊剤、着色剤、芳香剤および甘味剤が挙げられるがそれらに限定されない。これらの賦形剤は当分野で周知であり、望ましい適合性および特性によってのみ限定される。
【００６５】
潤滑剤および流動促進剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、グリセリル・ベヘネート、鉱油、ポリエチレン・グリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、植物油、ステアリン酸亜鉛、および二酸化ケイ素が挙げられる。
【００６６】
本発明に適する崩壊剤には、でんぷん、アルギン、ゴム、クロスカルメロース、クロスポビドン、でんぷんグリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、およびメチルセルロースが挙げられる。
【００６７】
最終の望ましい製品が医薬品投薬形態以外のものである場合、それらの技術分野で公知の代替添加剤は存在することが可能である。例えば、バスオイル錠剤中の芳香剤および香料、または洗剤錠剤中の界面活性剤がある。
【００６８】
流動床および回転造粒、遠心造粒機、または高剪断造粒を含んで、高剪断を含む当分野で公知の他の造粒法も、ペレットを形成するために用いることが可能である。
【００６９】
以下の実施態様は、本発明をさらに例示し説明するために提供されると共に、どの点からも限定するものとは解釈されるべきでない。
【００７０】
１． ａ）少なくとも一つの結晶性脱分岐でんぷんと液体を混合して、湿った可塑的に変形可能な塊を形成する工程、
ｂ）その塊を押出して押出品を得る工程、
ｃ）その押出品を球状化して複数の実質的に球状のペレットを得る工程、および
ｄ）そのペレットを乾燥する工程、
を含む方法。
２． 少なくとも一つの賦形剤が前記工程（ａ）の脱分岐でんぷんおよび液体に混入される、実施態様１に記載の方法。
【００７１】
３． 少なくとも一つの活性剤が前記工程（ａ）の脱分岐でんぷんおよび液体に混入される、実施態様１または２に記載の方法。
４． さらに少なくとも一つの活性剤を前記ペレット表面上に堆積させることを含む、実施態様１〜３のいずれかに記載の方法。
５． さらに少なくとも一つの活性剤および／または機能成分を前記ペレット表面上に被覆することを含む、実施態様１〜４のいずれかに記載の方法。
６． 前記機能成分が放出制御性、味隠し、改善された貯蔵寿命、および識別からなる群から選択される機能をペレットに提供する、実施態様５に記載の方法。
【００７２】
７． 前記脱分岐でんぷんが高アミロースでんぷんである、実施態様１〜６のいずれかに記載の方法。
８． 前記でんぷんがプルラナーゼまたはイソアミラーゼを用いて脱分岐される、実施態様１〜７のいずれかに記載の方法。
９． 前記でんぷんが少なくとも７０重量％のアミロース含量を有するコーンスターチである、実施態様７に記載の方法。
１０． 前記脱分岐でんぷんが乾燥ベースで可塑的に変形可能な塊の１０〜１００重量％の量で存在する、実施態様１〜９のいずれかに記載の方法。
【００７３】
１１． 前記賦形剤が乾燥重量ベースで可塑的に変形可能な塊の約１５重量％以下の量で存在する結合剤である、実施態様２〜１０のいずれかに記載の方法。
１２． 前記結合剤がヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ドラム乾燥ワキシーコーンスターチ、ヒドロキシプロピル・セルロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選択される、実施態様１１に記載の方法。
１３． 前記結合剤がヒドロキシプロピル・メチルセルロースおよびドラム乾燥ワキシーコーンスターチからなる群から選択される、実施態様１２に記載の方法。
【００７４】
１４． 前記少なくとも一つの賦形剤が乾燥ベースで可塑的に変形可能な塊の３０重量％以下の量での可塑剤である、実施態様２〜１０のいずれかに記載の方法。
１５． 前記可塑剤がポリオールである、実施態様１４に記載の方法。
１６． 前記ポリオールがソルビトールである、実施態様１５に記載の方法。
１７． 前記液体が可塑的に変形可能な塊の湿潤重量ベースで２０〜５５％の量である、実施態様１〜１６のいずれかに記載の方法。
【００７５】
１８． 前記押出品を再押出しすることをさらに含む、実施態様１〜１７のいずれかに記載の方法。
１９． ８０％を超える前記ペレットが約０．７０〜１．４０ｍｍの径を有する、実施態様１〜１８のいずれかに記載の方法。
２０． 前記活性剤が、医薬品、栄養剤、洗剤、染料、殺菌剤、農薬、酵素、および食物からなる群から選択される、実施態様３〜１９のいずれかに記載の方法。
２１． 前記活性剤が医薬品である、実施態様３〜１９のいずれかに記載の方法。
【実施例】
【００７６】
以下の実施例は、本発明をさらに例示し説明するために提供されると共に、どの点からも限定するものとは解釈されるべきでない。用いられるすべての％は重量／重量ベースに基づく。
【００７７】
以下の手順が実施例全体にわたって用いられる：
アスペクト比−それぞれ個々のペレットのアスペクト比を測定するために画像分析を用いた。結果は約３００個のペレットの平均アスペクト比の値を表す。
脆砕性−脆砕性の値は破砕機中１０分間の２５０回転後のペレット質量（初期に約１０ｇ）の重量損失％として表される。ペレット上の機械的応力を増大させるために、２００個のガラス玉（４ｍｍ径）をペレットに添加した。
生体外溶解速度−ペレットからの薬物放出を試験するために、アメリカ薬局方ＸＸＶＩＩ溶解試験（装置２、パドル回転速度：５０ｒｐｍ）を用いた。試験した試料の量は、溶解媒体としての水９００ｍＬ中３００ｍｇであった（８．３ｍｇ／ｍＬの溶解度を有するテオフィリン用の「シンク状態」（sink conditions）による）。検出を、２７２ｎｍ（テオフィリン用の最大吸収波長）でのＵＶ‐分光光度計によって行った。
【００７８】
実施例１‐プルラナーゼおよび高アミロースコーンスターチを用いる脱分岐でんぷんの調製
ａ． ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル社（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）（ニュージャージー州、ブリッジウオーター）から市販されているコーンスターチであるＨＹＬＯＮ（登録商標）ＶＩＩでんぷんを水中でスラリー化し、１４９〜１６０℃間の温度でジェットクッキングしてでんぷんを充分に糊化した。そのでんぷんを、次に、一定設定温度６０℃に保持した。でんぷん分散液を１０％〜２０％の固形物範囲に希釈した。３：１の水／濃縮ＨＣｌの溶液により、そのｐＨを約５．０に調整した。コネチカット州、ダンベリーのＮＯＶＯＺＹＭＥＳ社の製品であるプルラナーゼの市販調製品、プロモザイム（Ｐｒｏｍｏｚｙｍｅ）４００Ｌを、でんぷん温度が約６０℃である時に添加し、酵素が４８時間にわたりでんぷんを脱分岐することを可能とし、次に、溶液がその点でアニール化することを可能とする温度を上げることにより酵素を熱失活させた。次に、でんぷんを、水中３％ＮａＯＨによりｐＨ５．０〜５．５に中和した。次に、脱分岐でんぷんを噴霧乾燥により単離した。
【００７９】
ｂ． 脱分岐でんぷんを押出しにより乾燥することを除いて、実施例１ａを繰り返した。２軸押出機、ワーナー＆プフライデラー型ＺＳＫ−３０を用いて押出しを行った。用いるスクリューの形状は１２−４４と指定され、５ｍｍ2ダイと共に用いた。スクリューを４００〜４５０ｒｐｍの速度で運転し、バレル加熱領域を６０℃／１００℃／１２０℃／１５０℃／１５０℃に設定した。単一のバレルベントを通しての３５〜４０ｃｍＨｇ（１４〜１６インチＨｇ）の真空下にそのバレルを置いた。
【００８０】
ｃ． 濾過媒体として麻布を有する有孔ボウル遠心分離機を用いる遠心分離により脱分岐でんぷんが単離されることを除いて、実施例１ａを繰り返した。
【００８１】
ｄ． 実施例１ｃを繰り返し、次に、７．０ｇ／分の供給量で入口温度２５０℃および出口温度１７５℃を有する実験室用気流乾燥器を用いてフラッシュ乾燥した。
【００８２】
ｅ． でんぷんＨＹＬＯＮ（登録商標）ＶＩＩを以下の条件を用いて加熱調理する前に、１．２５％無水オクテニルコハク酸により変性することを除いて、実施例１ａを繰り返した。ＨＹＬＯＮ・ＶＩＩでんぷん（８００ｇ）を水１２００ｍｌ中にスラリー化した。スラリーのｐＨを３％ＮａＯＨにより７．４に上げた。ｐＨを７．３〜７．４に維持しながら、無水オクテニルコハク酸の三つの増分、それぞれ３．３ｍｌを、攪拌しながら１／２時間置きに添加した。反応がもはや苛性アルカリを消費しなくなる時に、それが終わったと決定され、でんぷんを濾過により収集した。
【００８３】
ｇ． 濾過前に食品グレードの塩を脱分岐でんぷんに添加する（個別の試料中に、でんぷん固形物の％に基づく１０％または２５％の硫酸アンモニウム、２５％の硫酸マグネシウム、および２５％または５０％の塩化ナトリウム）ことを除いて、実施例１ａを繰り返した。これら混合物のそれぞれを９５℃に加熱し、その温度に２４時間にわたり保持した。試料を約２５℃に冷却し、エタノールを添加して溶媒を５０：５０エタノール：水の溶液とし、でんぷん生成品を沈降析出させた。生成物を、ブフナー漏斗を用いて濾過し、５０：５０の水：エタノールにより２度洗浄し、空気乾燥した。
【００８４】
ｈ． ３：１の水：濃縮ＨＣｌ溶液により３０分間にわたりｐＨを約３．０に下げることにより酵素をｐＨ失活させることを除いて、実施例１ａを繰り返した。
【００８５】
ｉ． ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル社（ニュージャージー州、ブリッジウオーター）から市販されている高アミロースコーンスターチである、でんぷんＨＹＬＯＮ（登録商標）ＶＩＩを約２０％固形物で水中にスラリー化し、３％ＮａＯＨによりｐＨを約４．０に調整し、１６０〜１６６℃間の温度でジェットクッキングしてでんぷんを充分に糊化した。加熱調理されたでんぷんの溶液を、約５５℃に冷却し、次に、ハヤシバラ社（日本）から得られる市販の脱分岐酵素であるイソアミラーゼおよびでんぷんを、温度を５５℃に保持しながら１８時間にわたり脱分岐させた。３％ＮａＯＨによりｐＨを必要通りの約５．０に調整した。次に、酵素を失活させでんぷんのアニール化を可能とするために温度を約９１〜９６℃に上げた。次に、でんぷんを約５５℃に冷却し、噴霧乾燥を用いてでんぷんを粉末として単離した。
【００８６】
実施例２−イソアミラーゼ脱分岐ワキシーコーンスターチを用いる脱分岐でんぷん製品の調製
ａ． 酸変換ワキシーコーンスターチ２キログラムを水５．４リットル中にスラリー化した。３：１の水：塩酸（ＨＣｌ）を添加することにより、スラリーのｐＨを４．０に調整した。３１０〜３１５°Ｆ（１５４〜１５７℃）、および８０ｐｓｉ（５．５２×１０5Ｐａ）背圧において全力で、そのスラリーのジェットクッキングを行なった。加熱調理したでんぷん溶液を５５℃水浴中の反応容器中に入れた。でんぷんに対して０．２％（重量／重量）イソアミラーゼ（日本のハヤシバラ社から市販されている）を添加して、脱分岐反応を開始した。反応条件を全体反応にわたって５５℃およびｐＨ４．０に維持した。
【００８７】
反応が５時間にわたり進んだ後、水酸化ナトリウム３％溶液を用いてｐＨを５．５に調整した。次に、２０分間にわたり沸騰水浴中で試料を８５〜９０℃に加熱することにより、イソアミラーゼ酵素を変性させた。試料を室温に冷却し、室温（２５℃）で一夜（１６時間）にわたり攪拌した。生成物を濾過して、でんぷんケークを生成し、空気乾燥した。生成物はネルソン／ソモギー還元糖試験（Nelson/Somogyi reducing sugar test）を用いて重合度（ＤＰ）１５を有し、Ｂ型ｘ線回折パターンを与えた。
【００８８】
ｂ． 試料を４０℃に冷却し、結晶化のため室温の代わりに一夜にわたり４０℃に保持したことを除いて、実施例１Ａの方法を繰り返した。生成物はＡ型ｘ線回折パターンを与えた。
【００８９】
ｃ． 試料を４℃で結晶化したことを除いて、実施例１Ａの方法を繰り返した。
【００９０】
ｄ． 反応時間を５時間の代わりに２４時間にわたって進めることを可能としたことを除いて、実施例１Ａを繰り返した。生成物はＤ．Ｐ．１４を有し、Ａ型ｘ線回折パターンを与えた。
【００９１】
実施例３−低固形物反応を用いる脱分岐でんぷん製品の調製
ワキシーコーンスターチ１．８キログラムを水５．４リットル中にスラリー化した。試料を、３１０〜３１５°Ｆ（１５４〜１５７℃）、および８０ｐｓｉ（５．５２×１０5Ｐａ）背圧において全力でジェットクッキングした。その加熱調理したでんぷん溶液を１０％固形物に希釈し、５５℃で反応容器中に入れた。３：１の水：ＨＣｌを添加することにより試料ｐＨを４．０に調整した。試料温度を５５℃に維持し、０．２％イソアミラーゼを添加して、脱分岐反応を開始した。試料ＤＥが７．５に達した（約８時間）後、ｐＨを、３０分間にわたり２．０に下げて酵素を変性させ、次に、３％水酸化ナトリウムを用いて６．０に上げた。試料を室温に冷却し、放置して一夜にわたり（１６時間）結晶化した。濾過により試料ケークを得て、試料を空気乾燥した。
【００９２】
実施例４−脱分岐でんぷんを用いる押出し球状化
ａ． 無水テオフィリン（Ｅｕｒ．Ｐｈ．）６２．５ｇ（２５％、乾燥質量）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）（登録商標）Ｅ１５プレミアム（Ｐｒｅｍｉｕｍ）ＬＶ・ＥＰ）１５．０ｇ（６％、乾燥質量）、および実施例１ａのでんぷん１７２．５ｇ（６９％、乾燥質量）の乾燥混合物を、１０分間にわたりプラネタリー混合機中で水２００．０ｇ（４４．４％、湿質量）により湿潤化した。次に、ドーム型スクリュー押出機によって、１ｍｍダイ開口部を有する押出スクリーンを通しておよび押出速度５０ｒｐｍで湿った塊を押出した。次に、押出された湿った塊を２分３０秒間にわたり８５０ｒｐｍの速度で球状化した。得られる湿ったペレットを、入口空気温度６０℃で約４０分間にわたり、材料の一定重量が得られるまで流動床中で乾燥した。
【００９３】
乾燥ペレットを篩い分けし、８６．１％の収率を得た。
そのアスペクト比は、１．１４であった。
その脆砕性は０．２５％であった。薬物放出プロフィールについては、以下のように
テオフィリンの６０％が５分後に放出され、
テオフィリンの８９％が１０分後に放出され、
テオフィリンの９６％が１５分後に放出され、
テオフィリンの９８％が２０分後に放出され、そして
テオフィリンの１００％が３０分後に放出された。
そのペレットは、それらを溶解媒体中に漬けた１５分後に崩壊した。
【００９４】
ｂ． 無水テオフィリン（Ｅｕｒ．Ｐｈ．）６２．５ｇ（２５％、乾燥質量）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（登録商標）Ｅ１５プレミアムＬＶ・ＥＰ）１１．２５ｇ（４．５％、乾燥質量）、ソルビトール２８．１２５ｇ（１１．２５％、乾燥質量）、および実施例１ａのでんぷん１４８．２５ｇ（５９．２５％、乾燥質量）の乾燥混合物を、１０分間にわたりプラネタリー混合機中で水１４８ｇ（３７％、湿質量）により湿潤化した。実施例４ａにおいて記載されるようにペレットを得た。
【００９５】
乾燥ペレットを篩い分けし、８７．４％の収率を得た。
そのアスペクト比は１．１２であった。
その脆砕性は０．０２％であった。薬物放出プロフィールについては、以下のように
テオフィリンの４０％が５分後に放出され、
テオフィリンの７６％が１０分後に放出され、
テオフィリンの９３％が１５分後に放出され、
テオフィリンの９９％が２０分後に放出され、そして
テオフィリンの１００％が３０分後に放出された。
そのペレットは、それらを溶解媒体中に漬けた１０分後に崩壊した。
【００９６】
ｃ． ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（登録商標）Ｅ１５プレミアムＬＶ・ＥＰ）１７．５ｇ（７％、乾燥質量）、ソルビトール２５ｇ（１０％、乾燥質量）、および実施例１ｅのでんぷん２０７．５ｇ（８３％、乾燥質量）の乾燥混合物を、１０分間にわたりプラネタリー混合機中で水１４２ｇ（３６．２％、湿質量）により湿潤化した。次に、ドーム型スクリュー押出機によって、１ｍｍダイ開口部を有する押出スクリーンを通しておよび押出速度６０ｒｐｍで湿った塊を押出した。次に、押出された湿った塊を３分間にわたり８５０ｒｐｍの速度で球状化した。得られる湿ったペレットを、４０℃でオーブン中において材料の一定重量が得られるまで乾燥した。
【００９７】
乾燥ペレットを篩い分けし、９４．８％の収率を得た。
そのアスペクト比は１．１４であった。
【００９８】
実施例５−他のでんぷんおよび混合物との比較
ａ． 無水テオフィリン（Ｅｕｒ．Ｐｈ．）６２．５ｇ（２５％、乾燥質量）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（登録商標）Ｅ１５プレミアムＬＶ・ＥＰ）３．７５ｇ（１．５％、乾燥質量）、および実施例２ａのでんぷん１８３．７５ｇ（７３．５％、乾燥質量）の乾燥混合物を、１０分間にわたりプラネタリー混合機中で水１２５．０ｇ（３３．３％、湿質量）により湿潤化した。次に、ドーム型スクリュー押出機によって、１ｍｍダイ開口部を有する押出スクリーンを通しておよび押出速度７０ｒｐｍで湿った塊を押出した。次に、押出された湿った塊を３分間にわたり８５０ｒｐｍの速度で球状化した。得られた湿ったペレットを、４０℃でオーブン中において約３０時間にわたり材料の一定重量が得られるまで乾燥した。
【００９９】
乾燥ペレットを篩い分けし、７３．６％の収率を得た。
そのアスペクト比は１．１３であった。
その脆砕性は０．１４％であった。
その薬物放出プロフィールは、以下のように
テオフィリンの４０％が５分後に放出され、
テオフィリンの８３％が１０分後に放出され、
テオフィリンの９２％が１５分後に放出され、
テオフィリンの９６％が２０分後に放出され、
テオフィリンの９８％が３０分後に放出され、そして
テオフィリンの１００％が４５分後に放出された。
そのペレットはそれらを溶解媒体中に漬けた３０分後に崩壊した。
【０１００】
ｂ． 無水テオフィリン（Ｅｕｒ．Ｐｈ．）６２．５ｇ（２５％、乾燥質量）、および微結晶性セルロース（アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）ＰＨ１０１）１８７．５ｇ（７５％、乾燥質量）の乾燥混合物を、５分間にわたりプラネタリー混合機中で水２３７．５ｇ（４８．７％、湿質量）により湿潤化した。次に、ドーム型スクリュー押出機によって、１ｍｍダイ開口部を有する押出スクリーンを通しておよび押出速度５０ｒｐｍで湿った塊を押出した。次に、押出された湿った塊を２分３０秒間にわたり８５０ｒｐｍの速度で球状化した。得られる湿ったペレットを、入口空気温度６０℃で約４０分間にわたり、材料の一定重量が得られるまで流動床中で乾燥した。
【０１０１】
その脆砕性は０．２２％であった。
その薬物放出プロフィールは、以下のように
テオフィリンの２４％が５分後に放出され、
テオフィリンの３７％が１０分後に放出され、
テオフィリンの４５％が１５分後に放出され、
テオフィリンの５２％が２０分後に放出され、
テオフィリンの６２％が３０分後に放出され、
テオフィリンの７３％が４５分後に放出され、そして
テオフィリンの８１％が６０分後に放出された。
そのペレットは溶解試験中には崩壊しなかった。
【０１０２】
ｃ． 高度に劣化した、非晶質で、７０％アミロースのコーンスターチを球状化法で試みたが、しかし、水の添加により粘着性のチューインガム様の塊を生成するので処理することができなかった。
【０１０３】
ｄ． 脱分岐ワキシーコーンスターチにより調製された非晶質、短鎖アミロースデンプンを球状化法で試みたが、しかし、水の添加により粘着性のチューインガム様の塊を生成するので処理することができなかった。
実施例６−Ｘ線粉末回折法による試料の結晶化
【０１０４】
３０ｋＶでの銅カルファ（Ｃｕ・Ｋａｌｐｈａ）照射を用いる５〜３５度（サンプリング周波数０．０２ｄｅｇ）の２シータ／シータ範囲における可変発散スリットを有する連続走査方式でのリガク・ミニフレックス（Ｒｉｇａｋｕ Ｍｉｎｉｆｌｅｘ）Ｘ線回折計を用いて、でんぷん試料のＸ線回折スペクトルを収集した。図２に描かれる結果は、試料１、２、および５が結晶性であることを示す。
【０１０５】
試料１（実施例１ｉのでんぷん）および試料２（実施例１ａのでんぷん）は、両方とも、Ｂ型結晶構造に一般的な回折パターンを示した。試料３（実施例５ｄのでんぷん）および試料４（実施例５ｃのでんぷん）は、両方とも、約２０度２シータで最大値を有する非晶質デンプンに一般的なブロード曲線を示した。最後の試料（実施例１ｅのでんぷん）は、小規模の結晶性を有するデンプンに一般的な浅いピークを示した。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】微結晶性セルロースに較べての、本発明の二つのでんぷんを含有するペレットの生体外薬物放出プロフィールを描写する。
【図２】でんぷんの実施例についてのｘ線回折スペクトルを描写する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、押出し球状化による医薬品ペレットの調製における脱分岐でんぷんの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
押出し球状化は、従来型および放出制御両方の投薬形態を含む、医薬品用途用の球体を調製するための、医薬品技術分野で周知の方法である。その方法は、
ａ）少なくとも１種の脱分岐でんぷんと液体を混合して湿った可塑的に変形可能な塊を形成する工程、
ｂ）その塊を押出して押出品を得る工程、
ｃ）その押出品を球状化して複数の実質的に球状のペレットを得る工程、および
ｄ）そのペレットを乾燥する工程
に基づくものである。
【０００３】
こうした投薬形態は、また任意に、望ましい医薬効果を達成するために十分な量で存在する活性成分に加えて、賦形剤と呼ばれるいくつかの不活性材料からなることが可能である。これらの賦形剤は、一般に、充填剤（バルキング剤および希釈剤とも呼ばれる）、成分を一緒に保持する結合剤、両方の機能を果たす結合−充填剤、および投薬形態が流体環境下に置かれる場合にバラバラになり活性成分を放出することを支援する崩壊剤など、それらの機能に従って分類される。
【０００４】
従来から、押出し球状化には、主要な医薬品賦形剤として微結晶性セルロースが用いられる。しかし、微結晶性セルロースは高価であり、また、一部の活性成分と共に使用するには不適切である。さらに、微結晶性セルロース系ペレットは胃腸液中では崩壊しないので、溶けにくい活性成分の放出は引き延ばされる。これらの制約のせいで、ペレット製造で用いる微結晶性セルロース代替品に対する必要性がある。
【０００５】
主としてセルロース誘導体、ならびに混合物なる代替賦形剤が、当分野で試みられてきた。しかし、押出し球状化における主要賦形剤としての微結晶性セルロースに対する代替品を見出すことが困難であった。押出すかまたは球状化が困難、押出品内の水吸収性または保持性の不足、サイズおよび形状分布の低品質、および／または活性剤の溶解および放出の不良などの点で、試みられた多くの代替品が失敗に終わっていた。
【０００６】
コンーンスターチ、小麦でんぷん、およびワキシーコンーンスターチが、押出し球状化において試みられてきたが、不適切な粘度、および水が均一に分配されず不良球状化および不適切なペレットをもたらすという事実のせいで不満足であると結論付けられてきた。
【０００７】
驚くべきことに、結晶性の脱分岐でんぷんが、押出し球状化における微結晶性セルロースに対する優れた代替品を提供すると共に、優れた特徴および特性を有することが、この度見出された。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本特許は、押出し球状化による医薬品ペレットの調製における結晶性脱分岐でんぷんの使用に関する。こうした賦形剤は、即時放出または持続放出のいずれに対しても、錠剤およびカプセルを含むあらゆる乾燥剤形において有用である。
【０００９】
でんぷん賦形剤は、微結晶性セルロースに対する全体代替品として用いることができるか、または、微結晶性セルロースおよび／または他のセルロース誘導体と組み合わせて部分代替品として用いることができる。
【００１０】
本明細書において用いられる用語「ペレット」は、その径サイズが約１００ミクロン〜約３ｍｍの範囲にあることが可能である実質的に球状の固形物粒子である。
【００１１】
本明細書において用いられる用語「投薬形態」（dosage form）は、その最も広い意味合いにおいて、賦形剤を用いて活性剤（複数を含む）を送達する、錠剤（即時放出性、持続放出性、制御放出性、修正放出性、および発泡性などの）、カプセル、ペレット、および顆粒を含む医薬品剤形のみならず、これら製品の非医薬品形態をも意味するように意図されている。
【００１２】
本明細書において用いられる賦形剤には、結合剤、充填剤、および薬理学的に不活性であるすべての他の成分が含まれる。
【００１３】
本明細書において用いられる用語「脱分岐でんぷん」は、でんぷん分子の１，６−結合を切り裂くことができる少なくとも１種の酵素により酵素的に加水分解されたあらゆるでんぷんを指す。
【００１４】
本明細書において用いられる用語「ワキシースターチ」または「低アミロースでんぷん」は、乾燥でんぷんの１０重量％未満のアミロースを含有するでんぷんを含むように意図されている。
【００１５】
本明細書において用いられる用語「アミロース含有でんぷん」は、乾燥でんぷんの少なくとも１０重量％のアミロースを含有するあらゆるでんぷんを含むように意図されている。
【００１６】
本明細書において用いられる用語「高アミロース」は、乾燥でんぷんの少なくとも５０重量％のアミロースを含有するでんぷんを含むように意図されている。
【００１７】
本明細書において用いられる糊化（gelatinization）は、それによりでんぷんが加熱調理され、その顆粒構造を失う方法を意味するように意図されている。顆粒は、でんぷんが水溶性でなく（まだ少なくとも部分的に結晶性）、偏光下で複屈折および一般的にマルタ十字を有する天然でんぷんの構造を意味するように意図されている。高アミロースでんぷんにおいて、一部の天然顆粒は、マルタ十字、特に繊維状顆粒を示さない。本明細書において用いられる糊化の間に、でんぷんは、その元のままの状態で存在する複屈折特性ならびにあらゆるマルタ十字を失う。
【００１８】
ペレットアスペクト比は、ペレットの最大径と最小径の比を意味するように意図されている。一つの実施態様において、そのアスペクト比は約１である。
【００１９】
脆砕性（friability）は、ペレットが取り扱い中にはげて取れて塵の形成をもたらす傾向性を意味するように意図されている。
【００２０】
結晶性でんぷんは、その顆粒性質のせいで、または糊化でんぷんが当分野で公知の方法により再結晶化が可能になるという理由によるかのいずれかによって結晶性であるでんぷんを意味するように意図されている。でんぷんの結晶特性は、実施例のセクションの実施例６に示されるようなｘ線回折により証拠立てることが可能である。
【００２１】
本発明の詳細な説明
本発明は、押出し球状化による医薬品ペレットの調製における結晶性脱分岐でんぷんの使用に関する。こうした賦形剤は、即時放出性または持続放出性のいずれに対しても、錠剤およびカプセルを含むあらゆる乾燥投薬形態において有用である。
【００２２】
本明細書において用いられるでんぷんは、それらのあらゆるものが本明細書における使用のために適することが可能である、あらゆる天然源から誘導されるすべてのでんぷんを含むように意図されている。本明細書において用いられる天然でんぷんは、それが自然状態で見出されるものである。また適するものには、交雑種（crossbreeding）、転流（translocation）、逆位（inversion）、形質転換（transformation）またはそれらの変異を含む遺伝子または染色体工学のあらゆる他の方法を含む標準育種技術により得られる植物から誘導されるでんぷんが挙げられる。加えて、人工突然変異から成長した植物、および突然変異育種の公知の標準的な方法により作成することが可能である上記の一般的な組成物の変異体から誘導されるでんぷんは、また、本明細書において適する。
【００２３】
でんぷん用の一般的な原料には、穀物、塊茎、根、さやおよび果実が挙げられる。天然原料は、多品種のコーン（トウモロコシ）、エンドウ豆、ポテト、サツマイモ、バナナ、大麦、小麦、米、カラスムギ、サゴ、アマランス、タピオカ（カサバ）、アロールート、カンナ、およびサトウモロコシ、ならびにそれらの低アミロースおよび高アミロース品種であることができる。一つの実施態様において、低アミロースでんぷんは、５％未満のアミロース、別の実施態様において３％未満、なお別の実施態様において１％未満のアミロースを含有する。一つの実施態様において、高アミロースでんぷんは、乾燥でんぷんの少なくとも７０重量％、なお別の実施態様において少なくとも８０重量％、さらなる実施態様において少なくとも９０重量％のアミロースを含有する。一つの適する実施態様において、でんぷんはアミロース含有でんぷんであり、別の実施態様において、少なくとも７０重量％のアミロースを有する高アミロースでんぷんである。
【００２４】
出発でんぷんは、水性スラリー中に分散し、糊化を達成するために十分な温度および圧力で加熱することが可能である。糊化は当分野で公知のあらゆる方法により達成することが可能であるが、好ましい方法はでんぷんスラリーをジェットクッカー（jet-cooker）に通して押し込むことである。ジェットクッカーは業界では周知であり、でんぷんスラリーが中で高温下生蒸気と接触するクッキングチャンバからなる。一つの実施態様において、糊化は顆粒構造の全体崩壊により視覚的に判定される程に完全である。糊化法は、原料でんぷん顆粒内のでんぷん分子の会合的結合を、全体的にまたは部分的に崩壊させる。これは、それらを脱分岐酵素に一層接近しやすくすることによりでんぷん分子の脱分岐の準備をし、その結果一層均一な脱分岐でんぷん分子をもたらす。
【００２５】
でんぷんが糊化された後、それは、次に、でんぷん固形物含量を最高の実行可能な固形物レベルに調整することにより（水量を低く保持し、次のでんぷん乾燥を容易にするために）、酵素脱分岐用に調製することが可能である。でんぷんが酵素およびでんぷんをより高い固形物で均一に配合するために適切な混合により処理される場合、より高い固形物でんぷん系を用いることが可能である。
【００２６】
当分野で公知の酵素脱分岐用調製の代わりの方法を用いることが可能である。例えば、顆粒でんぷんに作用することができる酵素を用いる場合には、糊化は必ずしも必要でない。別の例は、米国特許第６，０５４，３０２号に開示されているような高固形物、単相法を用いている。さらなる別の代替例には、固形物支持体上に固定化した酵素の使用がある。
【００２７】
でんぷんの温度およびｐＨは、最適の酵素活性を提供するように調整することが可能である。これらのパラメータは、用いられる酵素のタイプおよび原料、酵素濃度、基質濃度、および阻害剤の存在または不在に応じて変わる。
【００２８】
あらゆる脱分岐性酵素（またはこうした酵素の混合物）がこの用途における使用に適する。本発明において有用な酵素には、限定なしで、でんぷん分子の１，６−結合を切り裂くことができるプルラナーゼ、イソアミラーゼなどのエンド‐アルファ‐１，６‐グルカノヒドロラーゼ、または他のあらゆるエンド‐エンザイムが挙げられる。一つの実施態様において、酵素はでんぷんの１，６結合を切り裂くが、１，４−結合を実質的に無傷のままで残す。一つの実施態様において、用いられる酵素はプルラナーゼであり、別の実施態様においてイソアミラーゼである。
【００２９】
でんぷん基部の酵素加水分解は、当分野で公知の技術を用いて行われる。用いられる酵素の量は、酵素、すなわち、タイプ、原料および活性、および用いられる基材ならびに望ましい加水分解の量に応じて決まる。一つの実施態様において、酵素はでんぷんの約０．０１〜約１．０重量％、別の実施態様において約０．０１〜０．３重量％の量で用いられる。
【００３０】
酵素活性用の最適パラメータは、用いられる酵素に応じて変わる。酵素分解速度は、用いられる酵素のタイプ、酵素濃度、基質濃度、ｐＨ、温度、阻害剤の存在または不在、および変性の程度およびタイプを含む、当分野で公知の因子に応じて決まる。これらのパラメータは、でんぷん基部の消化速度を最適化するように調整することが可能である。
【００３１】
一つの実施態様において、用いられる酵素は、プルラナーゼまたはプルラン６−グルカノヒドロラーゼ（バシラス属の一種から得られる熱安定性酵素）である。プルラナーゼは、側鎖中に少なくとも二つのグルコース単位がある場合、アミロペクチン中のアルファ‐１，６‐結合の加水分解を触媒化する。ｐＨ５．０で、バシラス属プルラナーゼによる酵素脱分岐の間の水性でんぷん分散液用の温度は、２５〜７５℃間にある。より短い処理時間が望まれる場合、最適温度範囲は、６０〜７５℃の範囲の上部（または、脱分岐酵素がより高い温度で熱的に安定である場合さらに高い温度）にあることが好ましいか、または、より高い酵素濃度を用いることができる。
【００３２】
酵素反応の他のパラメータと同じように、好ましく最適の温度範囲は、基質濃度およびｐＨなどの酵素活性に影響を及ぼす他のパラメータの変化と共に変動し、これらは実行者により決めることができる。酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、または他の弱酸の塩などの緩衝液は、ｐＨが脱分岐を通して最適レベルにあることを確実にするために添加することが可能である。酵素および基質の最適濃度は、酵素源、酵素供給業者、および市販されているバッチで提供される酵素の濃度に応じて変わる酵素活性のレベルにより支配される。
【００３３】
脱分岐の望ましい量が生じるまで、一つの実施態様においては、本質的に完全な脱分岐が生じるまで；すなわち、その特定酵素および他のパラメータを用いて有意な追加の脱分岐が起こらなくなるまで、酵素処理を続けることを可能とすることができる。必要ならば、脱分岐の進展は、でんぷん分子の酵素脱分岐の程度を測定するための当分野で公知のあらゆる方法により測定することが可能である。酵素反応は、でんぷんが完全に脱分岐されるまで続けられる。一般に、酵素反応は約１〜約２４時間、詳細には約４〜約１２時間を要する。反応時間は、用いられるでんぷんのタイプ、用いられる酵素の量、および固形物％、ｐＨ、および温度の反応パラメータに応じて決まる。
【００３４】
加水分解の量は、当分野で周知の方法により、アルファ‐１，６‐Ｄ‐グルカノヒドロラーゼ活性によって遊離される還元基の濃度を測定することにより監視し規定することが可能である。粘度の変化、ヨード反応、または分子量の変化を監視するなどの他の技術が、反応の終点を規定するために用いられ得る。でんぷんが完全に脱分岐された場合に、監視される測定値はもはや変化しない。一般的に、でんぷんは、それが少なくとも約９５重量％、さらに詳細には少なくとも約９８重量％、最も詳細には少なくとも約９９重量％脱分岐された場合に、完全に脱分岐されたとする。脱分岐されたでんぷんは、一般的に、１４〜２５グルコース単位の平均鎖長、および約０．２％未満、特に約０．１％未満のアルファ‐１，６‐Ｄ‐グルコシド結合（連鎖）を有する。脱分岐の増大は、一般的に、より結晶性のでんぷん製品をもたらす。
【００３５】
でんぷん脱分岐の望ましい量が達成された後、酵素を、例えば、ｐＨまたは熱により失活させることが可能である。例えば、バシラス属プルラナーゼは、約７０℃を超える温度で急速に失活する；従って、プルラナーゼを用いる反応は、でんぷん分散液の温度を約１５分間にわたり少なくとも７５℃に上げることにより、都合よく終わらせることが可能である。あるいは、酵素はでんぷん分散液のｐＨを３．０未満に調整し、そのｐＨに約３０分間保持することにより失活することができる。
【００３６】
酵素の脱分岐および失活後、でんぷんは老化によるなど当分野で公知の方法により結晶化することが可能である。これは当分野で公知のあらゆる方法により行われることが可能であり、でんぷんを放置することにより都合よく行われると共に、一つの実施態様において、でんぷんを冷蔵庫の温度など室温未満の温度に放置することにより行われる。
【００３７】
でんぷんは当分野で公知の方法を用いて、詳細には押出し、濾過、遠心分離、または噴霧乾燥、凍結乾燥、気流乾燥または空気乾燥を含む乾燥により、さらに詳細には濾過または気流乾燥により回収することが可能であり、一つの特定実施態様においては押出しまたは気流乾燥による。乾燥は一部の範囲まで、例えば、固形物６０％〜８０％まで行うことが可能であり、得られる生成物は次にさらに乾燥される。あるいは、でんぷんは、固形物１００％、つきなみに乾燥でんぷんの１０〜１５重量％水分まで乾燥することができる。本発明に対して重要である結晶化度を必要程度得るために、一般的に老化および乾燥を制御することにより結晶化を制御することは重要である。乾燥方法および他の結晶化後の処理が実質的に結晶を破壊しないことは、さらに重要である。
【００３８】
乾燥粉末の粒径は、限定なしで、凝集によることを含む当分野で公知の方法を用いて調整することが可能である。乾燥粉末の粒径は、一つの実施態様において、少なくとも約２５ミクロン且つ約９０ミクロン以下の平均（算術平均）粒径を得るために、当分野で公知の方法により製造の間制御することが可能である。
【００３９】
任意に、水分含量は改善された流れおよび締め固めを可能とするように調整することが可能である。結晶化は、望ましい程度の結晶化度を得るために、老化および乾燥を制御することによるなどの当分野で公知の方法を用いて制御することが可能である。でんぷんは球状化工程において作動するために少なくとも部分的に結晶性でなければならない。
【００４０】
別の実施態様において、でんぷん生成物は、でんぷん分散液に無機塩を添加し、混合物を５０〜１００℃でインキュベートすることにより単離される。塩は、でんぷん老化を妨害せず、糊化の水を引き抜くことを支援するように作用し、直鎖状でんぷん分子の結合を可能とするあらゆる公知の塩であることができる。適する塩には、限定なしで、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウムまたは硫酸マグネシウム、および塩化ナトリウムが挙げられる。一つの実施態様において、塩は固形物含量の最小１０％で失活でんぷんスラリーに添加される。
【００４１】
でんぷんは、また変換されても良いが、酸化、酸加水分解、および酵素加水分解により調製される流動性または薄層沸騰性（thin-boiling）のでんぷんを非限定的に含むことが可能である。これらの方法は当分野で周知であり、脱分岐の前または後のいずれかで行うことが可能である。
【００４２】
でんぷんは、また、酵素加水分解の前または後のいずれかで、さらに変性することが可能である。こうした変性は、物理的、酵素的、または化学的変性であることが可能である。物理的変性には、剪断または熱的抑制によるもの、例えば、米国特許第５，７２５，６７６号に記載されている方法によるものが挙げられる。
【００４３】
化学的変性には、限定なしで、架橋、アセチル化および有機エステル化、ヒドロキシアルキル化、リン酸化反応および無機エステル化、陽イオン、陰イオン、非イオン、および両性イオン変性、およびコハク酸化が挙げられる。こうした変性は、例えば、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｓｔａｒｃｈｅｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ，Ｅｄ．Ｗｕｒｚｂｕｒｇ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｌｏｒｉｄａ（１９８６）において、当分野で公知である。
【００４４】
本明細書における使用に適する特性を有するでんぷん基部は、当分野で公知のあらゆる方法により精製されて、多糖類に元々あるかまたは処理中に生成した香りおよび色をでんぷんから除去することが可能である。でんぷんを処理するための適する精製法は、当分野で開示されており、限定なしでアルカリ洗浄技術が挙げられる。こうした精製法は、また、脱分岐でんぷんに関しても有用である。
【００４５】
脱分岐でんぷん組成物の精製が望ましい場合、反応不純物および副生物は、透析、濾過、遠心分離またはでんぷん組成物を単離し濃縮するための当分野で公知のあらゆる他の方法により除去することが可能である。例えば、退化したでんぷんは、当分野で公知の技術を用いて洗浄して、オリゴ糖などの可溶性低分子量留分を除去し、さらに高度な結晶性でんぷんをもたらすことが可能である。一つの実施態様において、狭い範囲の分子量は単離され放置されて結晶化して、さらに結晶性のでんぷんをもたらす。
【００４６】
得られる溶液は、一般的に、その意図された最終用途により望ましいｐＨに調整される。一般に、ｐＨは、当分野で公知の技術を用いて、約５．０〜約７．５に、一つの実施態様において約６．０〜約７．０に調整される。さらに、でんぷん分散液から沈殿析出したあらゆる短鎖アミロースは、再分散するかまたは除去することが可能である。
【００４７】
でんぷんは、押出し球状化で用いる医薬品賦形剤として独特に機能的である。本方法は、以下の
ａ）適する量の液体が湿った可塑的に変形可能な塊を得るために添加される乾燥粉末の形態にある均一な混合物を得るために、１種の脱分岐でんぷん、および任意に他の賦形剤および／または１種の活性剤を混合する工程、
ｂ）望ましい長さおよび径を有する円筒型押出し品を得るための、有孔メッシュを通しての工程ａ）から得られた混合物を押出す工程、
ｃ）球状ペレットの形態をとる製品を得るためのその押出し品の球状化工程、
ｄ）ペレットの乾燥工程、
ｅ）ペレットの表面上への少なくとも一つの活性剤の任意の堆積工程、
および
ｆ）ペレットの任意の被覆工程、
に基づくものである。
【００４８】
そのでんぷんは、単独の賦形剤として、または微結晶性セルロースおよび／または他のセルロース誘導体と組み合わせて用いることが可能である。一つの実施態様において、脱分岐でんぷんは、乾燥ベースで、可塑的に変形可能な塊の１０〜１００重量％、別の実施態様において２５〜９５重量％、第３実施態様において６０〜９０重量％の量で用いられる。別の実施態様において、脱分岐でんぷんは主要賦形剤（５０重量％を超える賦形剤）として用いられると共に、乾燥ベースで、可塑的に変形可能な塊の８重量％以下の量で存在する結合剤と組み合わせて用いられる。
【００４９】
一つの実施態様において、結合剤は、すべて乾燥重量ベースで可塑的に変形可能な塊の重量で、約２５％以下の量、別の実施態様において約１５％以下の量、なお別の実施態様において約８％以下の量で配合物に添加されて、材料が球状化の摩擦力に抗するように支援し、より大きなペレットサイズをもたらす。一つの実施態様において、結合剤は乾燥重量で、可塑的に変形可能な塊の４〜８重量％の量で存在する。結合剤は当分野で一般的に知られたものを含み、一つの実施態様において、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ドラム乾燥されたワキシーコーンスターチ、ヒドロキシプロピル・セルロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から、別の実施態様において、ヒドロキシプロピル・メチルセルロースおよびドラム乾燥されたワキシーコーンスターチから選択される。
【００５０】
任意に、可塑剤は、ペレットの表面特性を改善するために添加することが可能であり、一つの実施態様において、乾燥ベースで可塑的に変形可能な塊の３０重量％以下の量、一つの実施態様において２５重量％以下の量、別の実施態様において１５重量％以下の量で添加される。本発明の一つの態様において、可塑剤はポリオールであり、別の実施態様においてソルビトールである。
【００５１】
押出し用の湿った塊を形成するために添加される液体には、例えば、水、異なるｐＨを有する水溶液、通常の医薬品用途の有機溶媒（例えば、アルコール、塩素系溶剤、および油）のような粉末混合物を湿らすことができるあらゆる液体物質または通常の医薬品用途の液体の混合物（溶液または乳化液）が挙げられる。一つの実施態様において、液体は水である。濡れた塊は、限定なしで、プラネタリー混合機、高剪断混合機、シグマ・ブレード混合機、または連続造粒機を含む当分野で公知のあらゆる装置を用いて調製することが可能である。
【００５２】
液体はあらゆる望ましい量で添加され、本発明の一つの態様において、可塑的に変形可能な塊の湿重量ベースで２０〜５５％、別の態様において３０〜４５％の量で添加される。
【００５３】
本発明の一つの実施態様において、活性剤および／または賦形剤は、こうした液体中に溶解し、分散し、および／または乳化することが可能である。
【００５４】
湿った塊は、押出品（円筒型フィラメント）を生成するために有孔メッシュを通して押出される。メッシュのポートは押出品の径を決定し、一つの実施態様において約０．２ｍｍ〜３ｍｍであり、別の実施態様において約０．５ｍｍ〜約２ｍｍである。押出しは、押出品を生成するために、単軸、２軸、「篩いおよび籠」種、「ロール押出」「ラム押出」型押出機またはあらゆる他の医薬的に許容可能な手段を用いて行うことが可能である。本発明の一つの実施態様において、２軸同軸押出機は用いることが可能である。
【００５５】
本発明の一つの側面において、押出された塊は、より高い密度レベルの押出品を得るために球状化の前に再押出しすることが可能である。
【００５６】
押出しにより得られる押出品は、次に、球状化される。球状化装置は、水平回転板を有する中空シリンダからなる。押出品は短いセグメントに壊され、これらは本発明の一つの側面において約２００ｒｐｍ〜約２，０００ｒｐｍの範囲にある速度での回転板の上面上でペレットに変換される。ペレットは、室温での乾燥などのあらゆる医薬的に許容可能な方法で乾燥することが可能であり、限定なしで、オーブン、流動床、またはマイクロ波オーブンを含む当分野で公知のあらゆる装置において達成することが可能である。
【００５７】
脱分岐でんぷんの使用は８０％を超える収率、一つの実施態様において９０％を超える収率を提供する。収率は、使用可能なペレット、すなわち、それらの粒径が約１００ミクロン〜約３ｍｍの範囲にある実質的に球状の固形物粒子であるペレットをもたらした押出組成物の％を意味するように意図されている。一つの実施態様において、ペレットの径は約０．７０〜１．４０ｍｍの範囲にある。望ましいサイズから外れる微粉およびペレットは、篩い分けなどの当分野で公知の技術により得られるペレットから除去することが可能である。
【００５８】
一つの実施態様において、ペレットは１．１〜１．２間のアスペクト比を有した。一つの実施態様において、ペレット脆砕性は２％未満、別の態様において０．５％未満であった。ペレットは、水性媒体中で即時崩壊を示し、人工胃腸液中で実質的に即時崩壊を示した。
【００５９】
ペレットは、それらが被覆されるかまたは被覆することが可能であるように用いることが可能である。一つの実施態様において、皮膜は、もしあればペレット内の活性剤と同じかまたは異なるかいずれかの活性剤を有するものである。別の実施態様において、ペレットは、限定なしで、放出制御効果を得ること、味を隠すこと、貯蔵寿命を改善することを含む機能目的用、および識別目的用に被覆される。任意の皮膜は活性剤ならびに少なくとも一種の機能成分を含有することが可能である。ペレットは、錠剤、カプセル、パケットおよび他の配合物において用いることが可能である。
【００６０】
多様なでんぷん適合性活性剤が本発明において用いることが可能である。活性成分の特定の性質は決定的なものではなく、栄養剤、洗剤、染料、殺菌剤、農薬、酵素、および食物などの医薬および非医薬活性成分は、また、用いることが可能である。一般的な製品には、限定なしで、医薬品用途用のみならず、洗剤、肥料、殺菌剤、動物の飼料ペレット、食物および非食物用途用のカプセルおよび錠剤が挙げられる。
【００６１】
医薬活性剤は、生物における全身または局部効果を生み出す天然または合成起源の、有機または無機のあらゆる生理学的または薬理学的に許容可能な物質を意味する。本発明のペレットにより搬送することが可能である有効成分には、限定なしで、中枢神経系および末梢神経系に作用する薬物、心臓血管薬、低血圧薬、利尿薬、抗炎症薬、鎮痛剤、解熱剤、抗喘息薬、気管支拡張剤、抗咳剤、粘液溶解薬、抗生物質、化学療法薬、抗ウイルス薬、ホルモン、抗新生物薬、免疫抑制剤、免疫賦活剤、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ワクチン、不整脈治療剤、抗真菌剤および乾癬治療剤、抗ウイルス薬、抗高血圧薬、抗鬱薬、抗ヒスタミン薬、抗新生物薬および免疫抑制剤、抗不安薬、鎮静剤、睡眠薬、ベータ遮断薬、ベータ作用薬、心臓および心臓血管強心薬、コルチコステロイド、胃腸薬および抗Ｈ２ヒスタミン薬、脂質低下薬、抗アンギナ薬、中枢作用薬、ビタミンおよび栄養剤、オピオイド鎮痛薬、性ホルモン、並びにペプチド、タンパク質または多糖の分子が挙げられる。
【００６２】
活性剤はペレット内部に分配することが可能であるか、および／または、それらは、限定なしで噴霧乾燥および被覆によることを含む医薬技術分野において通常用いられる技術によってペレットの表面上に堆積することが可能である。
【００６３】
有効成分が微粒子内部に分配される場合に、それは微粒子の約０．１重量％〜約９５重量％の範囲にある。
【００６４】
当分野で公知の追加の医薬品賦形剤は、医薬品投薬形態に添加して、満足な処理、崩壊、または配合物への他の特徴を付与することが可能である。こうした賦形剤には、流動増進剤、界面活性剤、潤滑剤および流動促進剤、崩壊剤、着色剤、芳香剤および甘味剤が挙げられるがそれらに限定されない。これらの賦形剤は当分野で周知であり、望ましい適合性および特性によってのみ限定される。
【００６５】
潤滑剤および流動促進剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、グリセリル・ベヘネート、鉱油、ポリエチレン・グリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、植物油、ステアリン酸亜鉛、および二酸化ケイ素が挙げられる。
【００６６】
本発明に適する崩壊剤には、でんぷん、アルギン、ゴム、クロスカルメロース、クロスポビドン、でんぷんグリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、およびメチルセルロースが挙げられる。
【００６７】
最終の望ましい製品が医薬品投薬形態以外のものである場合、それらの技術分野で公知の代替添加剤は存在することが可能である。例えば、バスオイル錠剤中の芳香剤および香料、または洗剤錠剤中の界面活性剤がある。
【００６８】
流動床および回転造粒、遠心造粒機、または高剪断造粒を含んで、高剪断を含む当分野で公知の他の造粒法も、ペレットを形成するために用いることが可能である。
【００６９】
以下の実施態様は、本発明をさらに例示し説明するために提供されると共に、どの点からも限定するものとは解釈されるべきでない。
【００７０】
１． ａ）少なくとも一つの結晶性脱分岐でんぷんと液体を混合して、湿った可塑的に変形可能な塊を形成する工程、
ｂ）その塊を押出して押出品を得る工程、
ｃ）その押出品を球状化して複数の実質的に球状のペレットを得る工程、および
ｄ）そのペレットを乾燥する工程、
を含む方法。
２． 少なくとも一つの賦形剤が前記工程（ａ）の脱分岐でんぷんおよび液体に混入される、実施態様１に記載の方法。
【００７１】
３． 少なくとも一つの活性剤が前記工程（ａ）の脱分岐でんぷんおよび液体に混入される、実施態様１または２に記載の方法。
４． さらに少なくとも一つの活性剤を前記ペレット表面上に堆積させることを含む、実施態様１〜３のいずれかに記載の方法。
５． さらに少なくとも一つの活性剤および／または機能成分を前記ペレット表面上に被覆することを含む、実施態様１〜４のいずれかに記載の方法。
６． 前記機能成分が放出制御性、味隠し、改善された貯蔵寿命、および識別からなる群から選択される機能をペレットに提供する、実施態様５に記載の方法。
【００７２】
７． 前記脱分岐でんぷんが高アミロースでんぷんである、実施態様１〜６のいずれかに記載の方法。
８． 前記でんぷんがプルラナーゼまたはイソアミラーゼを用いて脱分岐される、実施態様１〜７のいずれかに記載の方法。
９． 前記でんぷんが少なくとも７０重量％のアミロース含量を有するコーンスターチである、実施態様７に記載の方法。
１０． 前記脱分岐でんぷんが乾燥ベースで可塑的に変形可能な塊の１０〜１００重量％の量で存在する、実施態様１〜９のいずれかに記載の方法。
【００７３】
１１． 前記賦形剤が乾燥重量ベースで可塑的に変形可能な塊の約１５重量％以下の量で存在する結合剤である、実施態様２〜１０のいずれかに記載の方法。
１２． 前記結合剤がヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ドラム乾燥ワキシーコーンスターチ、ヒドロキシプロピル・セルロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選択される、実施態様１１に記載の方法。
１３． 前記結合剤がヒドロキシプロピル・メチルセルロースおよびドラム乾燥ワキシーコーンスターチからなる群から選択される、実施態様１２に記載の方法。
【００７４】
１４． 前記少なくとも一つの賦形剤が乾燥ベースで可塑的に変形可能な塊の３０重量％以下の量での可塑剤である、実施態様２〜１０のいずれかに記載の方法。
１５． 前記可塑剤がポリオールである、実施態様１４に記載の方法。
１６． 前記ポリオールがソルビトールである、実施態様１５に記載の方法。
１７． 前記液体が可塑的に変形可能な塊の湿潤重量ベースで２０〜５５％の量である、実施態様１〜１６のいずれかに記載の方法。
【００７５】
１８． 前記押出品を再押出しすることをさらに含む、実施態様１〜１７のいずれかに記載の方法。
１９． ８０％を超える前記ペレットが約０．７０〜１．４０ｍｍの径を有する、実施態様１〜１８のいずれかに記載の方法。
２０． 前記活性剤が、医薬品、栄養剤、洗剤、染料、殺菌剤、農薬、酵素、および食物からなる群から選択される、実施態様３〜１９のいずれかに記載の方法。
２１． 前記活性剤が医薬品である、実施態様３〜１９のいずれかに記載の方法。
【実施例】
【００７６】
以下の実施例は、本発明をさらに例示し説明するために提供されると共に、どの点からも限定するものとは解釈されるべきでない。用いられるすべての％は重量／重量ベースに基づく。
【００７７】
以下の手順が実施例全体にわたって用いられる：
アスペクト比−それぞれ個々のペレットのアスペクト比を測定するために画像分析を用いた。結果は約３００個のペレットの平均アスペクト比の値を表す。
脆砕性−脆砕性の値は破砕機中１０分間の２５０回転後のペレット質量（初期に約１０ｇ）の重量損失％として表される。ペレット上の機械的応力を増大させるために、２００個のガラス玉（４ｍｍ径）をペレットに添加した。
生体外溶解速度−ペレットからの薬物放出を試験するために、アメリカ薬局方ＸＸＶＩＩ溶解試験（装置２、パドル回転速度：５０ｒｐｍ）を用いた。試験した試料の量は、溶解媒体としての水９００ｍＬ中３００ｍｇであった（８．３ｍｇ／ｍＬの溶解度を有するテオフィリン用の「シンク状態」（sink conditions）による）。検出を、２７２ｎｍ（テオフィリン用の最大吸収波長）でのＵＶ‐分光光度計によって行った。
【００７８】
実施例１‐プルラナーゼおよび高アミロースコーンスターチを用いる脱分岐でんぷんの調製
ａ． ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル社（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）（ニュージャージー州、ブリッジウオーター）から市販されているコーンスターチであるＨＹＬＯＮ（登録商標）ＶＩＩでんぷんを水中でスラリー化し、１４９〜１６０℃間の温度でジェットクッキングしてでんぷんを充分に糊化した。そのでんぷんを、次に、一定設定温度６０℃に保持した。でんぷん分散液を１０％〜２０％の固形物範囲に希釈した。３：１の水／濃縮ＨＣｌの溶液により、そのｐＨを約５．０に調整した。コネチカット州、ダンベリーのＮＯＶＯＺＹＭＥＳ社の製品であるプルラナーゼの市販調製品、プロモザイム（Ｐｒｏｍｏｚｙｍｅ）４００Ｌを、でんぷん温度が約６０℃である時に添加し、酵素が４８時間にわたりでんぷんを脱分岐することを可能とし、次に、溶液がその点でアニール化することを可能とする温度を上げることにより酵素を熱失活させた。次に、でんぷんを、水中３％ＮａＯＨによりｐＨ５．０〜５．５に中和した。次に、脱分岐でんぷんを噴霧乾燥により単離した。
【００７９】
ｂ． 脱分岐でんぷんを押出しにより乾燥することを除いて、実施例１ａを繰り返した。２軸押出機、ワーナー＆プフライデラー型ＺＳＫ−３０を用いて押出しを行った。用いるスクリューの形状は１２−４４と指定され、５ｍｍ2ダイと共に用いた。スクリューを４００〜４５０ｒｐｍの速度で運転し、バレル加熱領域を６０℃／１００℃／１２０℃／１５０℃／１５０℃に設定した。単一のバレルベントを通しての３５〜４０ｃｍＨｇ（１４〜１６インチＨｇ）の真空下にそのバレルを置いた。
【００８０】
ｃ． 濾過媒体として麻布を有する有孔ボウル遠心分離機を用いる遠心分離により脱分岐でんぷんが単離されることを除いて、実施例１ａを繰り返した。
【００８１】
ｄ． 実施例１ｃを繰り返し、次に、７．０ｇ／分の供給量で入口温度２５０℃および出口温度１７５℃を有する実験室用気流乾燥器を用いてフラッシュ乾燥した。
【００８２】
ｅ． でんぷんＨＹＬＯＮ（登録商標）ＶＩＩを以下の条件を用いて加熱調理する前に、１．２５％無水オクテニルコハク酸により変性することを除いて、実施例１ａを繰り返した。ＨＹＬＯＮ・ＶＩＩでんぷん（８００ｇ）を水１２００ｍｌ中にスラリー化した。スラリーのｐＨを３％ＮａＯＨにより７．４に上げた。ｐＨを７．３〜７．４に維持しながら、無水オクテニルコハク酸の三つの増分、それぞれ３．３ｍｌを、攪拌しながら１／２時間置きに添加した。反応がもはや苛性アルカリを消費しなくなる時に、それが終わったと決定され、でんぷんを濾過により収集した。
【００８３】
ｇ． 濾過前に食品グレードの塩を脱分岐でんぷんに添加する（個別の試料中に、でんぷん固形物の％に基づく１０％または２５％の硫酸アンモニウム、２５％の硫酸マグネシウム、および２５％または５０％の塩化ナトリウム）ことを除いて、実施例１ａを繰り返した。これら混合物のそれぞれを９５℃に加熱し、その温度に２４時間にわたり保持した。試料を約２５℃に冷却し、エタノールを添加して溶媒を５０：５０エタノール：水の溶液とし、でんぷん生成品を沈降析出させた。生成物を、ブフナー漏斗を用いて濾過し、５０：５０の水：エタノールにより２度洗浄し、空気乾燥した。
【００８４】
ｈ． ３：１の水：濃縮ＨＣｌ溶液により３０分間にわたりｐＨを約３．０に下げることにより酵素をｐＨ失活させることを除いて、実施例１ａを繰り返した。
【００８５】
ｉ． ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル社（ニュージャージー州、ブリッジウオーター）から市販されている高アミロースコーンスターチである、でんぷんＨＹＬＯＮ（登録商標）ＶＩＩを約２０％固形物で水中にスラリー化し、３％ＮａＯＨによりｐＨを約４．０に調整し、１６０〜１６６℃間の温度でジェットクッキングしてでんぷんを充分に糊化した。加熱調理されたでんぷんの溶液を、約５５℃に冷却し、次に、ハヤシバラ社（日本）から得られる市販の脱分岐酵素であるイソアミラーゼおよびでんぷんを、温度を５５℃に保持しながら１８時間にわたり脱分岐させた。３％ＮａＯＨによりｐＨを必要通りの約５．０に調整した。次に、酵素を失活させでんぷんのアニール化を可能とするために温度を約９１〜９６℃に上げた。次に、でんぷんを約５５℃に冷却し、噴霧乾燥を用いてでんぷんを粉末として単離した。
【００８６】
実施例２−イソアミラーゼ脱分岐ワキシーコーンスターチを用いる脱分岐でんぷん製品の調製
ａ． 酸変換ワキシーコーンスターチ２キログラムを水５．４リットル中にスラリー化した。３：１の水：塩酸（ＨＣｌ）を添加することにより、スラリーのｐＨを４．０に調整した。３１０〜３１５°Ｆ（１５４〜１５７℃）、および８０ｐｓｉ（５．５２×１０5Ｐａ）背圧において全力で、そのスラリーのジェットクッキングを行なった。加熱調理したでんぷん溶液を５５℃水浴中の反応容器中に入れた。でんぷんに対して０．２％（重量／重量）イソアミラーゼ（日本のハヤシバラ社から市販されている）を添加して、脱分岐反応を開始した。反応条件を全体反応にわたって５５℃およびｐＨ４．０に維持した。
【００８７】
反応が５時間にわたり進んだ後、水酸化ナトリウム３％溶液を用いてｐＨを５．５に調整した。次に、２０分間にわたり沸騰水浴中で試料を８５〜９０℃に加熱することにより、イソアミラーゼ酵素を変性させた。試料を室温に冷却し、室温（２５℃）で一夜（１６時間）にわたり攪拌した。生成物を濾過して、でんぷんケークを生成し、空気乾燥した。生成物はネルソン／ソモギー還元糖試験（Nelson/Somogyi reducing sugar test）を用いて重合度（ＤＰ）１５を有し、Ｂ型ｘ線回折パターンを与えた。
【００８８】
ｂ． 試料を４０℃に冷却し、結晶化のため室温の代わりに一夜にわたり４０℃に保持したことを除いて、実施例１Ａの方法を繰り返した。生成物はＡ型ｘ線回折パターンを与えた。
【００８９】
ｃ． 試料を４℃で結晶化したことを除いて、実施例１Ａの方法を繰り返した。
【００９０】
ｄ． 反応時間を５時間の代わりに２４時間にわたって進めることを可能としたことを除いて、実施例１Ａを繰り返した。生成物はＤ．Ｐ．１４を有し、Ａ型ｘ線回折パターンを与えた。
【００９１】
実施例３−低固形物反応を用いる脱分岐でんぷん製品の調製
ワキシーコーンスターチ１．８キログラムを水５．４リットル中にスラリー化した。試料を、３１０〜３１５°Ｆ（１５４〜１５７℃）、および８０ｐｓｉ（５．５２×１０5Ｐａ）背圧において全力でジェットクッキングした。その加熱調理したでんぷん溶液を１０％固形物に希釈し、５５℃で反応容器中に入れた。３：１の水：ＨＣｌを添加することにより試料ｐＨを４．０に調整した。試料温度を５５℃に維持し、０．２％イソアミラーゼを添加して、脱分岐反応を開始した。試料ＤＥが７．５に達した（約８時間）後、ｐＨを、３０分間にわたり２．０に下げて酵素を変性させ、次に、３％水酸化ナトリウムを用いて６．０に上げた。試料を室温に冷却し、放置して一夜にわたり（１６時間）結晶化した。濾過により試料ケークを得て、試料を空気乾燥した。
【００９２】
実施例４−脱分岐でんぷんを用いる押出し球状化
ａ． 無水テオフィリン（Ｅｕｒ．Ｐｈ．）６２．５ｇ（２５％、乾燥質量）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）（登録商標）Ｅ１５プレミアム（Ｐｒｅｍｉｕｍ）ＬＶ・ＥＰ）１５．０ｇ（６％、乾燥質量）、および実施例１ａのでんぷん１７２．５ｇ（６９％、乾燥質量）の乾燥混合物を、１０分間にわたりプラネタリー混合機中で水２００．０ｇ（４４．４％、湿質量）により湿潤化した。次に、ドーム型スクリュー押出機によって、１ｍｍダイ開口部を有する押出スクリーンを通しておよび押出速度５０ｒｐｍで湿った塊を押出した。次に、押出された湿った塊を２分３０秒間にわたり８５０ｒｐｍの速度で球状化した。得られる湿ったペレットを、入口空気温度６０℃で約４０分間にわたり、材料の一定重量が得られるまで流動床中で乾燥した。
【００９３】
乾燥ペレットを篩い分けし、８６．１％の収率を得た。
そのアスペクト比は、１．１４であった。
その脆砕性は０．２５％であった。薬物放出プロフィールについては、以下のように
テオフィリンの６０％が５分後に放出され、
テオフィリンの８９％が１０分後に放出され、
テオフィリンの９６％が１５分後に放出され、
テオフィリンの９８％が２０分後に放出され、そして
テオフィリンの１００％が３０分後に放出された。
そのペレットは、それらを溶解媒体中に漬けた１５分後に崩壊した。
【００９４】
ｂ． 無水テオフィリン（Ｅｕｒ．Ｐｈ．）６２．５ｇ（２５％、乾燥質量）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（登録商標）Ｅ１５プレミアムＬＶ・ＥＰ）１１．２５ｇ（４．５％、乾燥質量）、ソルビトール２８．１２５ｇ（１１．２５％、乾燥質量）、および実施例１ａのでんぷん１４８．２５ｇ（５９．２５％、乾燥質量）の乾燥混合物を、１０分間にわたりプラネタリー混合機中で水１４８ｇ（３７％、湿質量）により湿潤化した。実施例４ａにおいて記載されるようにペレットを得た。
【００９５】
乾燥ペレットを篩い分けし、８７．４％の収率を得た。
そのアスペクト比は１．１２であった。
その脆砕性は０．０２％であった。薬物放出プロフィールについては、以下のように
テオフィリンの４０％が５分後に放出され、
テオフィリンの７６％が１０分後に放出され、
テオフィリンの９３％が１５分後に放出され、
テオフィリンの９９％が２０分後に放出され、そして
テオフィリンの１００％が３０分後に放出された。
そのペレットは、それらを溶解媒体中に漬けた１０分後に崩壊した。
【００９６】
ｃ． ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（登録商標）Ｅ１５プレミアムＬＶ・ＥＰ）１７．５ｇ（７％、乾燥質量）、ソルビトール２５ｇ（１０％、乾燥質量）、および実施例１ｅのでんぷん２０７．５ｇ（８３％、乾燥質量）の乾燥混合物を、１０分間にわたりプラネタリー混合機中で水１４２ｇ（３６．２％、湿質量）により湿潤化した。次に、ドーム型スクリュー押出機によって、１ｍｍダイ開口部を有する押出スクリーンを通しておよび押出速度６０ｒｐｍで湿った塊を押出した。次に、押出された湿った塊を３分間にわたり８５０ｒｐｍの速度で球状化した。得られる湿ったペレットを、４０℃でオーブン中において材料の一定重量が得られるまで乾燥した。
【００９７】
乾燥ペレットを篩い分けし、９４．８％の収率を得た。
そのアスペクト比は１．１４であった。
【００９８】
実施例５−他のでんぷんおよび混合物との比較
ａ． 無水テオフィリン（Ｅｕｒ．Ｐｈ．）６２．５ｇ（２５％、乾燥質量）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（登録商標）Ｅ１５プレミアムＬＶ・ＥＰ）３．７５ｇ（１．５％、乾燥質量）、および実施例２ａのでんぷん１８３．７５ｇ（７３．５％、乾燥質量）の乾燥混合物を、１０分間にわたりプラネタリー混合機中で水１２５．０ｇ（３３．３％、湿質量）により湿潤化した。次に、ドーム型スクリュー押出機によって、１ｍｍダイ開口部を有する押出スクリーンを通しておよび押出速度７０ｒｐｍで湿った塊を押出した。次に、押出された湿った塊を３分間にわたり８５０ｒｐｍの速度で球状化した。得られた湿ったペレットを、４０℃でオーブン中において約３０時間にわたり材料の一定重量が得られるまで乾燥した。
【００９９】
乾燥ペレットを篩い分けし、７３．６％の収率を得た。
そのアスペクト比は１．１３であった。
その脆砕性は０．１４％であった。
その薬物放出プロフィールは、以下のように
テオフィリンの４０％が５分後に放出され、
テオフィリンの８３％が１０分後に放出され、
テオフィリンの９２％が１５分後に放出され、
テオフィリンの９６％が２０分後に放出され、
テオフィリンの９８％が３０分後に放出され、そして
テオフィリンの１００％が４５分後に放出された。
そのペレットはそれらを溶解媒体中に漬けた３０分後に崩壊した。
【０１００】
ｂ． 無水テオフィリン（Ｅｕｒ．Ｐｈ．）６２．５ｇ（２５％、乾燥質量）、および微結晶性セルロース（アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）ＰＨ１０１）１８７．５ｇ（７５％、乾燥質量）の乾燥混合物を、５分間にわたりプラネタリー混合機中で水２３７．５ｇ（４８．７％、湿質量）により湿潤化した。次に、ドーム型スクリュー押出機によって、１ｍｍダイ開口部を有する押出スクリーンを通しておよび押出速度５０ｒｐｍで湿った塊を押出した。次に、押出された湿った塊を２分３０秒間にわたり８５０ｒｐｍの速度で球状化した。得られる湿ったペレットを、入口空気温度６０℃で約４０分間にわたり、材料の一定重量が得られるまで流動床中で乾燥した。
【０１０１】
その脆砕性は０．２２％であった。
その薬物放出プロフィールは、以下のように
テオフィリンの２４％が５分後に放出され、
テオフィリンの３７％が１０分後に放出され、
テオフィリンの４５％が１５分後に放出され、
テオフィリンの５２％が２０分後に放出され、
テオフィリンの６２％が３０分後に放出され、
テオフィリンの７３％が４５分後に放出され、そして
テオフィリンの８１％が６０分後に放出された。
そのペレットは溶解試験中には崩壊しなかった。
【０１０２】
ｃ． 高度に劣化した、非晶質で、７０％アミロースのコーンスターチを球状化法で試みたが、しかし、水の添加により粘着性のチューインガム様の塊を生成するので処理することができなかった。
【０１０３】
ｄ． 脱分岐ワキシーコーンスターチにより調製された非晶質、短鎖アミロースデンプンを球状化法で試みたが、しかし、水の添加により粘着性のチューインガム様の塊を生成するので処理することができなかった。
実施例６−Ｘ線粉末回折法による試料の結晶化
【０１０４】
３０ｋＶでの銅カルファ（Ｃｕ・Ｋａｌｐｈａ）照射を用いる５〜３５度（サンプリング周波数０．０２ｄｅｇ）の２シータ／シータ範囲における可変発散スリットを有する連続走査方式でのリガク・ミニフレックス（Ｒｉｇａｋｕ Ｍｉｎｉｆｌｅｘ）Ｘ線回折計を用いて、でんぷん試料のＸ線回折スペクトルを収集した。図２に描かれる結果は、試料１、２、および５が結晶性であることを示す。
【０１０５】
試料１（実施例１ｉのでんぷん）および試料２（実施例１ａのでんぷん）は、両方とも、Ｂ型結晶構造に一般的な回折パターンを示した。試料３（実施例５ｄのでんぷん）および試料４（実施例５ｃのでんぷん）は、両方とも、約２０度２シータで最大値を有する非晶質デンプンに一般的なブロード曲線を示した。最後の試料（実施例１ｅのでんぷん）は、小規模の結晶性を有するデンプンに一般的な浅いピークを示した。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】微結晶性セルロースに較べての、本発明の二つのでんぷんを含有するペレットの生体外薬物放出プロフィールを描写する。
【図２】でんぷんの実施例についてのｘ線回折スペクトルを描写する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）少なくとも１種の結晶性脱分岐でんぷんおよび液体を混合して、湿った可塑的に変形可能な塊を形成する工程、
ｂ）該塊を押出して押出品を得る工程、
ｃ）該押出品を球状化して、複数の実質的に球状のペレットを得る工程、および
ｄ）該ペレットを乾燥する工程、
を含む方法。
【請求項２】
前記工程（ａ）の脱分岐でんぷんおよび液体に少なくとも１種の活性剤が混入される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
少なくとも１種の活性剤および／または機能性成分を前記ペレットの表面上に堆積させることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記脱分岐でんぷんが高アミロースでんぷんである、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１】
ａ）少なくとも１種の結晶性脱分岐でんぷんおよび液体を混合して、湿った可塑的に変形可能な塊を形成する工程、
ｂ）該塊を押出して押出品を得る工程、
ｃ）該押出品を球状化して、複数の実質的に球状のペレットを得る工程、および
ｄ）該ペレットを乾燥する工程、
を含む方法。
【請求項２】
前記工程（ａ）の脱分岐でんぷんおよび液体に少なくとも１種の活性剤が混入される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
少なくとも１種の活性剤および／または機能性成分を前記ペレットの表面上に堆積させることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記脱分岐でんぷんが高アミロースでんぷんである、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２００６−３１２６３０（Ｐ２００６−３１２６３０Ａ）
【公開日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００６−１２７８３１（Ｐ２００６−１２７８３１）
【出願日】平成１８年５月１日（２００６．５．１）
【出願人】（５９００００８２４）ナショナル スターチ アンド ケミカル インベストメント ホールディング コーポレイション (112)
【出願人】（５０４２９１００７）ユニベルシテイト ゲント (3)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１２７８３１（Ｐ２００６−１２７８３１）
【出願日】平成１８年５月１日（２００６．５．１）
【出願人】（５９００００８２４）ナショナル スターチ アンド ケミカル インベストメント ホールディング コーポレイション (112)
【出願人】（５０４２９１００７）ユニベルシテイト ゲント (3)
【Ｆターム（参考）】
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