新規な置換カルビノール化合物
【課題】アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症等の動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、アレルギー性皮膚疾患等の皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療剤として有用な新規なＬＸＲβアゴニストの提供。
【解決手段】次の一般式（１）で表されるカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【化１】
【解決手段】次の一般式（１）で表されるカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症等の動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、アレルギー性皮膚疾患等の皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療剤として有用な新規なＬＸＲβアゴニストである置換カルビノール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、リガンド及び機能がともに不明なオーファンレセプターとしてクローニングされ、その後の研究から（Ｒ）−２２−ヒドロキシコレステロールをはじめとするオキシステロール類の一部がリガンドとして作用することが報告された核内受容体である（非特許文献１〜３）。ＬＸＲは他の核内受容体であるレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とヘテロ二量体を形成し、標的遺伝子の転写をリガンド依存的に調節する。
【０００３】
ＬＸＲのサブタイプとして、哺乳類では二種のＬＸＲ遺伝子（α及びβ）の存在が知られている。ＬＸＲα及びＬＸＲβは、ＤＮＡ上の同様の配列を認識し、付近の標的遺伝子の転写を活性化するが、その発現分布は両遺伝子間で大きく異なり、ＬＸＲαは肝臓、小腸、脂肪組織などのコレステロール代謝に関わる組織に特異的に発現しているのに対して、ＬＸＲβは調べられたほぼ全ての組織で普遍的に発現している（非特許文献４、５）。
【０００４】
ＬＸＲの標的遺伝子として同定された遺伝子群のうちの多くは、ＡＢＣトランスポーター（ＡＢＣＡ１，ＡＢＣＧ１，ＡＢＣＧ５，ＡＢＣＧ８）をはじめとするコレステロール逆輸送（ＲＣＴ）に関わる遺伝子（ＡｐｏＥ，ＣＥＴＰ，及びＬＰＬ）である。従って、ＬＸＲの活性化はこれらの遺伝子発現を上昇させ、コレステロール逆輸送経路を活性化して、それにより末梢からのコレステロール流出を増加させ、ＨＤＬコレステロールを増加させるとともに、動脈硬化病変部位のコレステロール含量を減少させるものと期待されている（非特許文献６）。
さらに、ＬＸＲはＮＦ−κＢの抑制を介して、ＮＯ合成酵素、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）のような炎症性メディエーターの発現調節において重要な役割を果たしていることが報告されている（非特許文献７）。動脈硬化病変において炎症が非常に重要であることはよく知られており、病変部位におけるマクロファージ炎症性メディエーターの発現による動脈硬化の悪化をＬＸＲリガンド又はＬＸＲアゴニストにより抑えられることが期待される（非特許文献６、８）。
【０００５】
また、ＬＸＲα及びβ欠損マウスに高コレステロール食を与えると、正常マウスに高コレステロール食を与えた場合と比較して、脂肪肝、血中のＬＤＬコレステロール濃度上昇、ＨＤＬコレステロール濃度低下などの症状を示すことが報告されている（非特許文献９、１０）。すなわち、ＬＸＲがコレステロール代謝において重要な役割を果たしていることが強く示唆されている。さらに、肝臓及び小腸等では正常なＬＸＲα及びβの機能を持ち、マクロファージではＬＸＲα及びβが欠損している動脈硬化モデルマウスの症状を解析することによりマクロファージにおけるＬＸＲα及びβの活性が動脈硬化の罹患率に強い影響を及ぼすことが明らかにされている（非特許文献１１）。従って、特にマクロファージにおいてＬＸＲ活性化によりコレステロール逆輸送を活性化することが、動脈硬化の治療に重要であるとされている。
【０００６】
先行技術に開示されたＬＸＲ調節剤又はＬＸＲアゴニストの用途として、高コレステロール血症やアテローム性動脈硬化症等の疾患への適用が報告されている（特許文献１、２）。また、ＬＸＲリガンドを投与した高脂肪食負荷ＬＤＬ受容体欠損マウスにおいてＨＤＬコレステロール上昇、ＶＬＤＬ及びＬＤＬコレステロール低下並びに動脈硬化病変部位面積の減少が報告されている（非特許文献１２）。
また、ＬＸＲリガンド又はＬＸＲアゴニストは肝臓、脂肪組織において糖代謝を制御し、糖尿病を改善することが期待される（非特許文献６、８）。近年、ＬＸＲアゴニストを糖尿病モデル動物に投与することにより、インスリン感受性や血糖値が改善されることが報告されている（非特許文献１３、１４）。また、アルツハイマー病、炎症性疾患、皮膚疾患治療薬としての可能性も指摘されている（非特許文献１５）。
【０００７】
しかし、ＬＸＲアゴニストは、コレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）を有する動物種に於いてはＬＤＬコレステロールの増加をきたす事が報告されている（非特許文献１６）。また、動物実験では、ＬＸＲアゴニスト投与により肝臓のＬＸＲを活性化すると、脂肪酸合成に重要な酵素、例えば脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）又はステアリル−ＣｏＡ不飽和化酵素（ＳＣＤ−１）の転写活性化を介して脂肪酸及びトリグリセライドの合成亢進がおこることが観察される（非特許文献１７）。なお、先行技術に開示されたＬＸＲ調節剤、ＬＸＲリガンド、ＬＸＲアゴニスト等に関しては、ＬＸＲα／βの選択性については何ら開示されていない。
【０００８】
従って、ＡＢＣトランスポーターによるコレステロール逆輸送の活性化及びマクロファージ由来コレステロール流出の増加に対するアゴニスト活性を保持しつつ、脂肪酸及びトリグリセライド合成の亢進を介して作動する脂質異常症増悪作用をもたない、理想的な合成ＬＸＲ結合性化合物が求められている。問題を解決する手法の１つとして、ＬＸＲβを選択的に活性化する化合物は、先行技術に開示されているＬＸＲ調節剤と比較して肝臓に高発現しているＬＸＲαの活性化を抑えられることが期待でき、副作用として懸念される脂肪酸及びトリグリセライドの合成亢進が抑制されるという、理想的なプロファイルを有するものと考えられる。（非特許文献６、８、１５、１８、１９）。しかし、ＬＸＲαとβのリガンド結合部位の相同性が高いため、ＬＸＲαとβに対する作用に差がある化合物の創製は容易ではないと考えられている。
【０００９】
実際、ベンゾフラン−５−酢酸誘導体（特許文献３）、２−アミノキナゾリン−４−オン誘導体（特許文献４）、テトラヒドロキノリン誘導体（特許文献５）、テトラヒドロカルバゾール誘導体（特許文献６）、イソキノリノン誘導体（特許文献７）、及びナフタレン誘導体（特許文献８）、芳香族アミノアルコール誘導体であるＧＷ３９６５（特許文献９記載の実施例１６）、ベンゼンスルホンアミド誘導体であるＴ０９０１３１７（特許文献１０記載の実施例１２）などＬＸＲアゴニスト作用を有する化合物が報告されているが、ＬＸＲβに選択性の高いアゴニストはこれまでに報告されておらず、ＬＸＲβ選択的な化合物が求められている。
一方、キノリン骨格を有するＬＸＲアゴニストが報告されている（特許文献１１、非特許文献２０−２２）。例えばキノリン誘導体であるＷＡＹ−２５４０１１（非特許文献２２の化合物４）はＬＸＲβに選択的な結合能（binding affinity）を有することが報告されており（β／α比は５倍）、さらに、非特許文献２２には結合能のβ／α比が最大５０倍である化合物の報告もある。しかしながら、アゴニスト作用についてＧａｌ４転写促進活性を測定しても、β／α比で最大で２．７倍程度の選択性が確認されているに過ぎず、ＬＸＲβに選択的に結合しているのにもかかわらず、ＬＸＲの標的遺伝子を発現する作用が弱いことが判る。したがって、ＬＸＲβ選択的に標的遺伝子を発現する作用を持つ化合物が依然として強く求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特表2002-539155号公報
【特許文献２】特表2004-509161号公報
【特許文献３】国際公開WO2003/82192パンフレット
【特許文献４】国際公開WO2004/24161パンフレット
【特許文献５】国際公開WO2004/72046パンフレット
【特許文献６】米国特許公開2005/215577号公報
【特許文献７】国際公開WO2004/58717パンフレット
【特許文献８】国際公開WO2005/23188パンフレット
【特許文献９】国際公開WO2002/24632パンフレット
【特許文献１０】国際公開WO2000/54759パンフレット
【特許文献１１】国際公開WO2005/58834パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Janowskiら、Nature ,383, pp.728-731, 1996
【非特許文献２】Lehmannら、J. Biol. Chem., 272, pp.3137-3140, 1997
【非特許文献３】Fuら、J. Biol. Chem., 276, pp.38378-38387, 2001
【非特許文献４】Auboeufら、Diabetes, 46, pp.1319-1327, 1997
【非特許文献５】Luら、J. Biol. Chem., 276, pp.37735-37738, 2001
【非特許文献６】Zelcerら、J. Clin. Invest., 116, pp.607-614, 2006
【非特許文献７】Mangelsdorfら、 Nat. Med., 9, pp.213-219, 2003
【非特許文献８】Geyereggerら、Cell. Mol. Life Sci. 63, pp.524-539, 2006
【非特許文献９】Peetら、Cell, 93, pp.693-704, 1998
【非特許文献１０】Albertiら、J. Clin. Invest., 107, pp.565-573, 2001
【非特許文献１１】Tangiralaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, pp.11896-11901, 2002
【非特許文献１２】Terasakaら、FEBS Lett., 536, pp.6-11, 2003
【非特許文献１３】Caoら、J. Biol. Chem., 278, pp.1131-1136, 2003
【非特許文献１４】Laffitteら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, pp.5419-5424, 2003
【非特許文献１５】Lalaら、Curr. Opin. Investig. Drugs, 6, pp.934-943, 2005
【非特許文献１６】Pieterら、J. Lipid Res., 46, pp.2182-2191, 2005
【非特許文献１７】Schultzら、Genes Dev., 14, pp.2831-2838, 2000
【非特許文献１８】Lundら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 23, pp.1169-1177, 2003
【非特許文献１９】Bradleyら、Drug Discov. Today Ther. Strateg. 2, pp.97-103, 2005
【非特許文献２０】Huら、J. Med. Chem., 49, pp.6151-6154, 2006
【非特許文献２１】Huら、Bioorg. Med. Chem., 15, pp.3321-3333, 2007
【非特許文献２２】Huら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 18, pp.54-59, 2008
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、本発明は、ＬＸＲβに選択性の高いアゴニスト活性を示す新規な化合物の創製を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、後記一般式（１）で表されるヘキサフルオロカルビノール骨格とイミダゾリジン−２，４−ジオン骨格を有する化合物がＬＸＲβに選択性の高いアゴニスト活性を有することを見出し、本発明に至った。
【００１４】
すなわち、本発明は、
［１］次の一般式（１）：
【００１５】
【化１】
【００１６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−８アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ２−６アルケニル基、Ｃ１−８アルキルチオ基、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ６−１０アリールスルフィニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−８アルキルアミノ基、ジＣ１−８アルキルアミノ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−８アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−８アルキニル基又はハロＣ１−８アルキル基を示し（ここで、Ｃ６−１０アリールは、下記グループＡより選ばれる１乃至３の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル基、又はハロＣ１−８アルキル基を示し、
Ｒ６は、Ｃ６−１０アリール基又は５−１１員ヘテロ環基を示し（ここで、Ｃ６−１０アリール及び５−１１員ヘテロ環は、下記グループＡより選ばれる１乃至３の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、ハロＣ１−８アルキル基又はＣ１−８アルコキシＣ１−８アルキル基を示し、
Ｘは、単結合またはカルボニル基を示し、
Ｙは、Ｃ３−１５アルキル鎖、Ｃ３−１５アルケニル鎖、Ｃ３−１５アルキニル鎖を示す。
＜グループＡ＞
ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、ハロＣ１−８アルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノＣ１−８アルキルアミノ基、ジＣ１−８アルキルアミノ基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロＣ１−８アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−８アシルオキシ基、Ｃ１−８アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−８アルコキシ基、Ｃ１−８アルキルチオ基、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ６−１０アリールスルフィニル基又はＣ６−１０アリールスルホニル基。〕
で表されるカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［２］前記［１］に記載のカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬、
［３］アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療剤である前記［２］に記載の医薬、
［４］前記［１］に記載のカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＬＸＲ調節剤、
［５］前記［１］に記載のカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体からなる医薬組成物、
［６］治療を必要としている患者に、前記［１］に記載のカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療方法、
［７］アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、前記［１］に記載のカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用、
である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の一般式（１）で表されるカルビノール誘導体は、ＬＸＲβアゴニスト作用を有し、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症等の動脈硬化症；脂質異常症；高コレステロール血症；脂質関連疾患；関節リウマチ、骨関節炎、アレルギー性疾患、喘息、敗血症、乾癬、骨粗鬆症等のような、炎症性サイトカインにより引き起こされる炎症性疾患；全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病等の自己免疫疾患；虚血性心疾患、心不全等のような心血管性疾患；脳血管性疾患；腎疾患；糖尿病；網膜症、腎症、神経症、冠動脈疾患等の糖尿病合併症；アレルギー性皮膚疾患等の皮膚疾患；肥満；腎炎；肝炎；癌；又は、アルツハイマー病の予防及び／又は治療剤；より好適には、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症等の動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、アレルギー性皮膚疾患等の皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療剤等として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明における用語の定義は以下の通りである。
【００１９】
本発明において、「Ｃ１−８アルキル基」とは、直鎖、又は分岐鎖の炭素数１−８のアルキル基を意味する。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。
【００２０】
本発明において、「Ｃ３−８シクロアルキル基」は、環状の炭素数３−８のアルキル基を意味する。例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６の「Ｃ３−６シクロアルキル基」である。
【００２１】
本発明において、「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル基」とは、上記Ｃ３−８シクロアルキル基と上記Ｃ１−８アルキル基とが結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘキシル−ｎ−ブチル基等が挙げられる。
【００２２】
本発明において、「Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル基」とは、下記Ｃ１−８アルコキシ基と上記Ｃ１−８アルキル基とが結合した基を意味する。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基等が挙げられる。
【００２３】
本発明において、「Ｃ６−１０アリールＣ１−８アルキル基」とは、下記Ｃ６−１０アリール基と上記Ｃ１−８アルキル基とが結合した基を意味する。例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニル−ｎ−プロピル基、４−フェニル−ｎ−ブチル基、５−フェニル−ｎ−ペンチル基、８−フェニル−ｎ−オクチル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。
【００２４】
本発明において、「Ｃ２−８アルケニル基」とは、いずれか１カ所以上に炭素−炭素二重結合を有する炭素数２〜８の直鎖、又は分岐鎖のアルケニル基を意味する。例えば、エテニル基、プロパ−１−エン−１−イル基、プロパ−２−エン−１−イル基、プロパ−１−エン−２−イル基、ブタ−１−エン−１−イル基、ブタ−２−エン−１−イル基、ブタ−３−エン−１−イル基、ブタ−１−エン−２−イル基、ブタ−３−エン−２−イル基、ペンタ−１−エン−１−イル基、ペンタ−４−エン−１−イル基、ペンタ−１−エン−２−イル基、ペンタ−４−エン−２−イル基、３−メチル−ブタ−１−エン−１−イル基、ヘキサ−１−エン−１−イル基、ヘキサ−５−エン−１−イル基、ヘプタ−１−エン−１−イル基、ヘプタ−６−エン−１−イル基、オクタ−１−エン−１−イル基、オクタ−７−エン−１−イル基等が挙げられる。
【００２５】
本発明の「Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−８アルケニル基とは、上記Ｃ３−８シクロアルキル基と上記Ｃ２−８アルケニル基とが結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルエテニル基、シクロブチルエテニル基、シクロペンチルエテニル基、シクロヘキシルエテニル基、３−シクロプロピルプロパ−１−エン−１−イル基、４−シクロプロピルブタ−１−エン−１−イル基、５−シクロプロピルペンタ−１−エン−１−イル基、６−シクロプロピルヘキサ−１−エン−１−イル基等が挙げられる。
【００２６】
本発明の「Ｃ６−１０アリールＣ２−６アルケニル基」とは、下記Ｃ６−１０アリール基と上記Ｃ２−８アルケニル基のうち炭素数２−６のアルケニル基が結合した基を意味する。例えば、スチリル基、３−フェニル−プロパ−１−エン−１−イル基、３−フェニル−プロパ−２−エン−１−イル基、４−フェニル−ブタ−１−エン−１−イル基、４−フェニル−ブタ−３−エン−１−イル基、５−フェニル−ペンタ−１−エン−１−イル基、５−フェニル−ペンタ−４−エン−１−イル基、８−フェニル−オクタ−１−エン−１−イル基、８−フェニル−オクタ−７−エン−１−イル基、ナフチルエテニル基等が挙げられる。
【００２７】
本発明において、「Ｃ２−８アルキニル基」とは、いずれか１カ所以上に炭素−炭素三重結合を有する炭素数２〜８の直鎖、又は分岐鎖のアルキニル基を意味する。例えば、具体的にはエチニル基、プロパ−１−イン−１−イル基、プロパ−２−イン−１−イル基、ブタ−１−イン−１−イル基、ブタ−３−イン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−イン−１−イル基、ペンタ−１−イン−１−イル基、ペンタ−４−イン−１−イル基、ヘキサ−１−イン−１−イル基、ヘキサ−５−イン−１−イル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６の直鎖、又は分岐鎖の「Ｃ２−６アルキニル基」である。
【００２８】
本発明において、「Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−８アルキニル基」とは、上記Ｃ３−８シクロアルキル基と上記Ｃ２−８アルキニル基が結合した基を意味する。例えば、３−シクロプロピルプロパ−１−イン−１−イル基、３−シクロブチルプロパ−１−イン−１−イル基、３−シクロペンチルプロパ−１−イン−１−イル基、３−シクロヘキシルプロパ−１−イン−１−イル基、４−シクロプロピルブタ−１−イン−１−イル基、５−シクロプロピルペンタ−１−イン−１−イル基、６−シクロプロピルヘキサ−１−イン−１−イル基等が挙げられる。
【００２９】
本発明において、「Ｃ３−８シクロアルケニル基」とは、いずれか１カ所以上に炭素−炭素二重結合を有し、かつ環状の炭素数３〜８のアルケニル基を意味する。例えば、１−シクロペンテン−１−イル基、２−シクロペンテン−１−イル基、１−シクロヘキセン−１−イル基、２−シクロヘキセン−１−イル基、３−シクロヘキセン−１−イル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６の「Ｃ３−６シクロアルケニル基」である。
【００３０】
本発明において、「Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−８アルキル基」とは、いずれか１カ所以上に炭素−炭素二重結合を有し、かつ環状の炭素数３〜８のアルケニル基と、上記Ｃ１−８アルキル基が結合した基を意味する。例えば、１−シクロペンテン−１−イルメチル基、１−シクロペンテン−１−イルエチル基、２−シクロペンテン−１−イルメチル基、２−シクロペンテン−１−イルエチル基、１−シクロヘキセン−１−イルメチル基、１−シクロヘキセン−１−イルエチル基、２−シクロヘキセン−１−イルメチル基、２−シクロヘキセン−１−イルエチル基、３−シクロヘキセン−１−イルメチル基、３−シクロヘキセン−１−イルエチル基等が挙げられる。
【００３１】
本発明の「Ｃ１−８アルコキシ基」としては、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、１−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、１−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基等が挙げられる。
【００３２】
本発明の「Ｃ６−１０アリールＣ１−８アルコキシ基」とは、下記Ｃ６−１０アリール基とＣ１−８アルコキシ基とが結合した基を意味する。例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニル−ｎ−プロポキシ基、４−フェニル−ｎ−ブトキシ基、５−フェニル−ｎ−ペントキシ基、ナフチルメトキシ基、２−ナフチルエトキシ基、５−ナフチル−ｎ−ペントキシ基等が挙げられる。
【００３３】
本発明の「Ｃ１−８アルキルチオ基」としては、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、１−メチルブチルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、１−メチルペンチルチオ基、３，３−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、１−エチルブチルチオ基、２−エチルブチルチオ基等が挙げられる。
【００３４】
本発明の「Ｃ１−８アルキルスルフィニル基」としては、具体的にはメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、ｎ−ペンチルスルフィニル基、イソペンチルスルフィニル基、ネオペンチルスルフィニル基、１−メチルブチルスルフィニル基、１−エチルプロピルスルフィニル基、ｎ−ヘキシルスルフィニル基、イソヘキシルスルフィニル基、３−メチルペンチルスルフィニル基、２−メチルペンチルスルフィニル基、１−メチルペンチルスルフィニル基、３，３−ジメチルブチルスルフィニル基、２，２−ジメチルブチルスルフィニル基、１，１−ジメチルブチルスルフィニル基、１，２−ジメチルブチルスルフィニル基、１，３−ジメチルブチルスルフィニル基、２，３−ジメチルブチルスルフィニル基、１−エチルブチルスルフィニル基、２−エチルブチルスルフィニル基等が挙げられる。
【００３５】
本発明において、「Ｃ１−８アシル基」としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等のアルキルカルボニル基、アクリロイル基等のアルケニルカルボニル基、ベンゾイル基等のアリールカルボニル基が挙げられる。
【００３６】
本発明において、「Ｃ１−８アシルオキシ基」としては、例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等のアルキルカルボニルオキシ基、アクリロイルオキシ基等のアルケニルカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等のアリールカルボニルオキシ基が挙げられる。
【００３７】
本発明において、「Ｃ６−１０アリール基」とは、単環又は多環の炭素数６〜１０のアリール基を意味する。ここで、多環アリール基の場合は、完全不飽和に加え、部分飽和の基も包含する。従って、Ｃ６−１０アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、インデニル基、インダニル基、テトラリニル基等が挙げられる。
【００３８】
本発明において、ハロゲン原子、ハロＣ１−８アルキル基、ハロＣ１−８アルコキシ基における「ハロゲン」原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００３９】
本発明の「ハロＣ１−８アルキル基」としては、例えばトリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基等が挙げられる。
【００４０】
本発明の「ハロＣ１−８アルコキシ基」としては、例えばトリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基、３−クロロプロポキシ基、４−フルオロブトキシ基、４−クロロブトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、３，３，３−トリフルオロプロポキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エトキシ基等が挙げられる。
【００４１】
本発明の「Ｃ１−８アルキルスルホニル基」としては、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、１−メチルブチルスルホニル基、１−エチルプロピルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基、３−メチルペンチルスルホニル基、２−メチルペンチルスルホニル基、１−メチルペンチルスルホニル基、３，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，２−ジメチルブチルスルホニル基、１，１−ジメチルブチルスルホニル基、１，２−ジメチルブチルスルホニル基、１，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，３−ジメチルブチルスルホニル基、１−エチルブチルスルホニル基、２−エチルブチルスルホニル基等が挙げられる。
【００４２】
本発明の「Ｃ６−１０アリールチオ基」としては、具体的にはフェニルチオ基、ｐ−トリルチオ基、ｐ−クロロフェニルチオ基、ナフタレン−１−イルチオ基、ナフタレン−２−イルチオ基等が挙げられる。
本発明の「Ｃ６−１０アリールスルフィニル基」としては、具体的にはベンゼンスルフィニル基、ｐ−トルエンスルフィニル基、ｐ−クロロベンゼンスルフィニル基、ナフタレン−１−イルスルフィニル基、ナフタレン−２−イルスルフィニル基等が挙げられる。
【００４３】
本発明の「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」としては、具体的にはベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基、ナフタレン−１−イルスルホニル基、ナフタレン−２−イルスルホニル基等が挙げられる。
【００４４】
本発明の「Ｃ１−８アルコキシカルボニル基」としては、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基、ネオペントキシカルボニル基、１−メチルブトキシカルボニル基、１−エチルプロトキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、３−メチルペントキシカルボニル基、２−メチルペントキシカルボニル基、１−メチルペントキシカルボニル基、３，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基、１，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，３−ジメチルブトキシカルボニル基、１−エチルブトキシカルボニル基、２−エチルブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４５】
本発明の「モノＣ１−８アルキルアミノ基」としては、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、 １−メチルブチルアミノ基、１−エチルプロピルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、１−メチルペンチルアミノ基、３，３−ジメチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、１，２−ジメチルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２，３−ジメチルブチルアミノ基、１−エチルブチルアミノ基、２−エチルブチルアミノ基等が挙げられる。
【００４６】
本発明の「ジＣ１−８アルキルアミノ基」とは、具体的にはジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチル−ｎ−プロピルアミノ基、エチル−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチル−ｎ−ブチルアミノ基、エチル−ｎ−ブチルアミノ基、ｎ−プロピル−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基等である。
【００４７】
本発明において、「５−１１員ヘテロ環」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個の複素原子を含む５乃至７員の芳香族複素環、飽和複素環、不飽和複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環を意味する。例えば、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、ピロ−ル−１−イル基、ピロ−ル−２−イル基、ピロ−ル−３−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピラジン−２−イル基、ピラジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリダジン−４−イル基、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル基、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル基、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル基、ベンゾフラン−４−イル基、ベンゾフラン−５−イル基、ベンゾフラン−６−イル基、ベンゾフラン−７−イル基、ベンゾチオフェン−４−イル基、ベンゾチオフェン−５−イル基、ベンゾチオフェン−６−イル基、ベンゾチオフェン−７−イル基、キノキサリン−２−イル基、キノキサリン−５−イル基、キノキサリン−６−イル基、インドール−４−イル基、インドール−５−イル基、インドール−６−イル基、インドール−７−イル基、イソインドール−４−イル基、イソインドール−５−イル基、イソインドール−６−イル基、イソインドール−７−イル基、イソベンゾフラン−４−イル基、イソベンゾフラン−５−イル基、イソベンゾフラン−６−イル基、イソベンゾフラン−７−イル基、クロメン−５−イル基、クロメン−６−イル基、クロメン−７−イル基、クロメン−８−イル基、イミダゾール−１−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基、イミダゾール−５−イル基、ピラゾール−１−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ベンゾイミダゾール−１−イル基、ベンゾイミダゾール−２−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基、ベンゾオキサゾール−２−イル基、キノリン−２−イル基、キノリン−３−イル基、キノリン−４−イル基、イソキノリン−１−イル基、イソキノリン−３−イル基、イソキノリン−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、モルホリノ基等が挙げられる。
【００４８】
本発明において、「Ｃ６−１０アリール基又は５−１１員ヘテロ環」における「置換基」としては、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノＣ１−８アルキルアミノ基、ジＣ１−８アルキルアミノ基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロＣ１−８アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−８アシルオキシ基、Ｃ１−８アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−８アルコキシ基、Ｃ１−８アルキルチオ基、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基又はＣ６−１０アリールスルホニル基を挙げることができる。置換基の数は特に制限はないが、２個以上の置換基を有する場合には、各々が同一、又は異なっていても良い。
【００４９】
本発明において、「Ｃ３−１５アルキル鎖」とは、炭素数３〜１５の直鎖又は分岐を有する２価の炭化水素鎖を意味し、例えば、トリメチレン鎖、プロピレン鎖、テトラメチレン鎖、１，２−ジメチルエチレン鎖、ペンタメチレン鎖、１−メチルテトラメチレン鎖、２−メチルテトラメチレン鎖、ヘキサメチレン鎖、ヘプタメチレン鎖、オクタメチレン鎖、ノナメチレン鎖、デカメチレン鎖、ウンデカメチレン鎖、ドデカメチレン鎖、トリデカメチレン鎖、テトラデカメチレン鎖、ペンタデカメチレン鎖等が挙げられる。
【００５０】
「Ｃ３−１５アルケニル鎖」とは、前記のＣ３−１５アルキル鎖のいずれか１カ所以上に炭素−炭素二重結合を有する炭素数３〜１５の直鎖又は分岐鎖の２価の炭化水素鎖を意味し、例えば、プロペニレン鎖、メチルビニレン鎖、ブテニレン鎖（例えば、１−ブテニレン鎖、２−ブテニレン鎖等）、１，２−ジメチルビニレン鎖、ペンテニレン鎖、１−メチルブテニレン鎖、２−メチルブテニレン鎖、ヘキセニレン鎖、ヘプテニレン鎖、オクテニレン鎖、ノネニレン鎖、デケニレン鎖、イソプレニレン鎖等が挙げられる。
【００５１】
「Ｃ３−１５アルキニル鎖」とは、前記のＣ３−１５アルキル鎖のいずれか１カ所以上に炭素−炭素三重結合を有する炭素数３〜１５の直鎖又は分岐鎖の２価の炭化水素鎖を意味し、例えば、プロピニレン鎖、メチルエチニレン鎖、ブチニレン鎖（例えば、１−ブチニレン鎖、２−ブチニレン鎖等）、１，２−ジメチルエチニレン鎖、ペンチニレン鎖、１−メチルブチニレン鎖、２−メチルブチニレン鎖、ヘキシニレン鎖、ヘプチニレン鎖、オクチニレン鎖、ノニニレン鎖、デキニレン鎖等が挙げられる。
【００５２】
その他、ここに定義のない基は、通常の定義に従う。
【００５３】
本発明の好ましい様態として、以下のものをあげることができる。
【００５４】
一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−８アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ２−６アルケニル基、Ｃ１−８アルキルチオ基、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ６−１０アリールスルフィニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−８アルキルアミノ基、ジＣ１−８アルキルアミノ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−８アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−８アルキニル基又はハロＣ１−８アルキル基を示す。これらの内、好ましくは水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−８アルキル基が挙げられる。
【００５５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４におけるハロゲン原子としては、塩素原子、ヨウ素原子が好ましい。
【００５６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４におけるＣ１−８アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられ、これらの内、Ｃ１−６アルキル基が好ましく、Ｃ１−４アルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が特に好ましい。
【００５７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４におけるＣ３−８シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられ、これらの内、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。
【００５８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４におけるＣ２−８アルケニル基としては、エテニル基、プロパ−１−エン−１−イル基、プロパ−２−エン−１−イル基、プロパ−１−エン−２−イル基、ブタ−１−エン−１−イル基、ブタ−２−エン−１−イル基、ブタ−３−エン−１−イル基、ブタ−１−エン−２−イル基、ブタ−３−エン−２−イル基、ペンタ−１−エン−１−イル基、ペンタ−４−エン−１−イル基、ペンタ−１−エン−２−イル基、ペンタ−４−エン−２−イル基、３−メチル−ブタ−１−エン−１−イル基、ヘキサ−１−エン−１−イル基、ヘキサ−５−エン−１−イル基、ヘプタ−１−エン−１−イル基、ヘプタ−６−エン−１−イル基、オクタ−１−エン−１−イル基、オクタ−７−エン−１−イル基等が挙げられ、これらの内、Ｃ２−３アルケニル基が好ましい。
【００５９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４におけるＣ１−８アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、１−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、１−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基等が挙げられ、これらの内、Ｃ１−４アルコキシ基が好ましく、メトキシ基が特に好ましい。
【００６０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４におけるＣ６−１０アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、インダニル基、テトラリニル基等が挙げられ、これらの内、フェニル基が好ましい。
【００６１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４におけるＣ６−１０アリールＣ１−８アルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、ナフチルメチル基等のＣ６−１０アリールＣ１−４アルキル基が好ましく、ベンジル基がより好ましい。
【００６２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４におけるＣ６−１０アリールＣ２−６アルケニル基、としては、スチリル基等のＣ６−１０アリールＣ２−４アルケニル基が好ましい。
【００６３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４におけるＣ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル基としては、シクロヘキシルメチル基等Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基が好ましい。
【００６４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４におけるＣ３−８シクロアルキルＣ２−８アルケニル基としては、シクロヘキシルエテニル基等Ｃ３−６シクロアルキルＣ２−４アルケニル基が好ましい。
【００６５】
一般式（１）中、Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−８アルキル基又はハロＣ１−８アルキル基であり、Ｃ１−８アルキル基が好ましい。
【００６６】
Ｒ５におけるＣ１−８アルキル基としては、Ｃ１−６アルキル基が好ましく、Ｃ１−４アルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基が特に好ましい。
【００６７】
一般式（１）中、Ｒ６は１〜３個の置換基を有してもよいＣ６−１０アリール基又は１〜３個の置換基を有してもよい５〜１１員ヘテロ環基である。
【００６８】
Ｒ６における、好ましい１〜３個の置換基を有してもよいアリール基としては、１〜３個の置換基を有してもよいフェニル基が挙げられ、例えばフェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−（１−メチルエチル）フェニル基、４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−シアノフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、３−ブロモ−４−フルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，３，４−トリクロロフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−（ｎ−プロポキシ）フェニル基、４−（ｎ−ブトキシ）フェニル基、４−（２−メチルプロポキシ）フェニル基、４−（１−メチルエトキシ）フェニル基、４−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルフェニル基、３−フルオロ−４−（１−メチルエトキシ）フェニル基、３−メトキシ−４−（１−メチルエトキシ）フェニル基、３−メトキシ−４−（ｎ−プロポキシ）フェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、３−ベンジルオキシフェニル基、４−ベンジルオキシフェニル基、３−カルボキシフェニル基等が挙げられる。
【００６９】
Ｒ６における、好ましい１〜３個の置換基を有してもよい５〜１１員ヘテロ環としては、２−フリル基、３−チエニル基、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基、ベンゾフラン−４−イル基、ベンゾフラン−５−イル基、ベンゾチオフェン−４−イル基、ベンゾチオフェン−５−イル基、インドール−４−イル基、インドール−５−イル基、インドール−６−イル基、インドール−７−イル基、イソインドール−４−イル基、イソインドール−５−イル基、イソインドール−６−イル基、イソインドール−７−イル基、イソベンゾフラン−４−イル基、イソベンゾフラン−５−イル基、クロメン−４−イル基、クロメン−５−イル基、２−メトキシピリジン−５−イル基、２−エトキシピリジン−５−イル基、２−（ｎ−プロポキシ）ピリジン−５−イル基、キノキサリン−６−イル基が挙げられる。
【００７０】
一般式（１）中、Ｒ６において、Ｃ６−１０アリール基及び５〜１１員ヘテロ環基の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、ハロＣ１−８アルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノＣ１−８アルキルアミノ基、ジＣ１−８アルキルアミノ基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロＣ１−８アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２−８アシルオキシ基、Ｃ１−８アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−８アルコキシ基、Ｃ１−８アルキルチオ基、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基又はＣ６−１０アリールスルホニル基であり、好ましくはＣ１−８アルコキシ基が挙げられ、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等のＣ１−４アルコキシ基が挙げられる。
【００７１】
一般式（１）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、ハロＣ１−８アルキル基又はＣ１−８アルコキシＣ１−８アルキル基を示し、好ましくは水素原子である。
【００７２】
一般式（１）中、Ｘは単結合又はカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）を示す。
【００７３】
一般式（１）中、ＹはＣ３−１５アルキル鎖、Ｃ３−１５アルケニル鎖、Ｃ３−１５アルキニル鎖であり、Ｃ３−１５アルキル鎖が好ましい。
【００７４】
ＹにおけるＣ３−１５アルキル鎖としては、プロピレン鎖、ブチレン鎖、ペンチレン鎖、１−メチルブチレン鎖、ヘキシレン鎖、ヘプチレン鎖、オクチレン鎖、ノニレン鎖、デカレン鎖が好ましい。
【００７５】
一般式（１）のさらに好ましい様態として、以下の一般式（２）を挙げることができる。
【００７６】
【化２】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ及びＹは、前記と同じ基を示す〕
【００７７】
一般式（１）で表されるカルビノール誘導体の付加塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられるが、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。
【００７８】
一般式（１）で表されるカルビノール誘導体の溶媒和物としては、水和物等が挙げられる。
【００７９】
本化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００８０】
化合物（１）は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次の反応工程に従い製造することができる。
【００８１】
＜製造方法Ａ＞ Ｘが単結合である一般式（１’）で表されるカルビノール誘導体
一般式（１）中、Ｘが単結合であるカルビノール誘導体（１’）は、イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体（Ｉ）にリンカー部分（II）を導入して、化合物（III）を製造する工程（工程１）、化合物（III）の末端水酸基を酸化し、アルデヒド誘導体（IV）を製造する工程（工程２）、アルデヒド誘導体（IV）とアニリン誘導体（Ｖ）とを還元的アミノ化反応で結合する工程（工程３）により製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
【００８２】
【化３】
〔式中、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＹは、前記と同じ基を示し、Ｙ１はＹより１炭素少ないＣ２−１４アルキル鎖、Ｃ２−１４アルケニル鎖、Ｃ２−１４アルキニル鎖を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、Ｗ１はハロゲン原子、スルホニル基等の脱離基を示す〕
【００８３】
［工程１］イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体（Ｉ）から化合物（III）への反応は、イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体（Ｉ）と化合物（II）を溶媒中、塩基の存在下又は非存在下反応させることにより達成することができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は、特に制限はないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の有機金属類を使用することができる。反応条件は、−８０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって目的物が得られる。本反応は、水酸基に保護基がない（Ｐ１が水素原子）場合でも進行するが、保護基がある（Ｐ１がＭＯＭ基、ＭＥＭ基、ベンジル基等）場合、保護基Ｐ１の脱保護は公知の方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。また保護基Ｐ１がアセチル基等のアシル基の場合は、反応に塩基を共存することにより、リンカー部分導入と脱保護をOne-Potで行うことができる。
【００８４】
［工程２］化合物（III）からアルデヒド誘導体（IV）への酸化反応は、水酸基をアルデヒドに酸化する通常の方法を適用することができ、例えば、Swern酸化、Moffatt酸化、Dess-Martin酸化等の酸化条件や、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）、二酸化マンガン、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ）等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。
【００８５】
［工程３］アルデヒド誘導体（IV）とアミン誘導体（Ｖ）の反応は、溶媒中、酸の存在下又は非存在下にて還元試薬を用いて行うことができる。その際、Dean−Stark装置等を用いて脱水操作を行ってもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては特に制限はないが、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。還元試薬としては特に制限はないが、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬、金属触媒及び水素源を用いた接触還元を使用することができる。接触還元の水素源としては、例えば、水素、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を使用することができ、金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素粉末、ラネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を使用することができる。
【００８６】
＜製造方法Ｂ＞ Ｘがカルボニル基（−Ｃ(Ｏ)−）である一般式（１”）で表されるカルビノール誘導体
一般式（１）中、Ｘがカルボニル基（−Ｃ(Ｏ)−）であるカルビノール誘導体（１”）は、イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体（Ｉ）にリンカー部分（VI）を導入して、化合物（VII）を製造する工程（工程４）、化合物（VII）とアニリン誘導体（Ｖ）とを結合する工程（工程５）により製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
【００８７】
【化４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＹは、前記と同じ基を示し、Ｐ２はカルボキシル基の保護基を示し、Ｗ２はハロゲン原子、スルホニル基等の脱離基を示す〕
【００８８】
［工程４］イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体（Ｉ）から化合物（VII）への反応は、イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体（Ｉ）と化合物（VI）を溶媒中、塩基の存在下又は非存在下反応させることにより達成することができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は、特に制限はないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の有機金属類を使用することができる。反応条件は、−８０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって目的物が得られる。本反応は、カルボン酸に保護基がない（Ｐ１が水素原子）場合でも進行するが、保護基のある（Ｐ２がアルキル基、ベンジル基等）場合、保護基Ｐ２の脱保護は公知の方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【００８９】
［工程５］化合物（VII）とアニリン誘導体（Ｖ）の反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことが出来る。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を使用することができ、塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＤｈｂｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、ペンタフルオロフェノール（ＨＯＰｆｐ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）等を使用することができる。
【００９０】
＜製造方法Ｃ＞ 製造中間体４−アミノフェニルヘキサフルオロプロピル誘導体（Ｖ）
製造方法Ａ、製造方法Ｂで記載したカルビノール誘導体（Ｖ）は、対応するアニリン誘導体（VIII）をヘキサフルオロアセトンと反応して、化合物（IX）を製造する工程（工程６）、化合物（IX）の水酸基あるいはアミノ基に置換基を導入する工程（工程５）により製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
【００９１】
【化５】
〔式中、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、前記と同じ基を示し、Ｗ２はハロゲン原子、スルホニル基等の脱離基を示す〕
【００９２】
［工程６］アニリン誘導体（VIII）に、溶媒中又は無溶媒にて、酸の存在下又は非存在下、ヘキサフルオロアセトンと反応させることにより化合物（IX）を合成することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチルウレア、ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸は特に制限はないが、ｐ−トルエンスルホン酸やベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等を使用することが出来るがこの限りではない。反応条件は、０〜２５０℃、好ましくは１００〜２００℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって目的物が得られる。
【００９３】
［工程７］置換基Ｒ７の導入は、化合物（IX）と化合物（Ｘ）を溶媒中、塩基の存在下又は非存在下反応させることにより達成することができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は、特に制限はないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の有機金属類を使用することができる。反応条件は、−８０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって目的物が得られる。また、置換基Ｒ８の導入は、化合物（IX）とアルデヒド誘導体（XI）とを、溶媒中、酸の存在下又は非存在下にて還元試薬を用いた還元的アミノ化反応で行うことができる。その際、Dean−Stark装置等を用いて脱水操作を行ってもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては特に制限はないが、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。還元試薬としては特に制限はないが、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬、金属触媒及び水素源を用いた接触還元を使用することができる。接触還元の水素源としては、例えば、水素、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を使用することができ、金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素粉末、ラネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を使用することができる。
【００９４】
製造方法Ａ、製造方法Ｂで記載した化合物（Ｉ）の製造法は、ドイツ特許３３５９９３号に記載されており、この特許を参考に種々のイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体を製造することができる。
【００９５】
本発明の一般式（１）で表されるカルビノール誘導体は、上記の方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。
【００９６】
かくして得られる一般式（１）で表されるカルビノール誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物（以下、あわせて「一般式（１）で表される化合物」と記載することがある）は、後記試験例に示すように優れたＬＸＲβアゴニスト作用を示し、ヒトを含む動物のコレステロール代謝異常に起因する疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症等の動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、アレルギー性皮膚疾患等の皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病等の予防及び／又は治療剤の有効成分として有用である。
【００９７】
本発明の医薬組成物は、一般式（１）で表されるカルビノール誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物を含有するものであって、単独で用いてよいが、通常は薬学的に許容される担体、添加物等を配合して使用される。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法により製造できる。
【００９８】
経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
【００９９】
経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【０１００】
注射剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
【０１０１】
坐薬を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に公知の坐薬用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じてツイーン（登録商標）等の界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【０１０２】
軟膏剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【０１０３】
上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。
【０１０４】
一般式（１）で表される化合物の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表わされるカルビノール誘導体として１日１〜１０００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【０１０５】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【０１０６】
製造例１ 2-（4-アミノ-3-プロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ルの製造：
【０１０７】
【化６】
【０１０８】
2-プロピルアニリン（３．００ｇ，２１．２ｍｍｏｌ），トリフルオロアセトン水和物（４．５ｍＬ），p-トルエンスルホン酸一水和物（４２２ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロウェーブ反応装置（Biotage社製：Initiator）で１７０℃，１時間半反応させた。本反応を７ロット行い、計２０．８６ｇ（０．１５ｍｏｌ）の2-プロピルアニリンを反応させた。得られた反応溶液を合わせ、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）を用いて精製し、表題化合物３４．７０ｇ（収率７５％）を黄褐色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.66 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 2.49 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.26 (1H, s), 3.81 (2H, brs), 6.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.31-7.34 (2H, m).
【０１０９】
製造例２〜５
2-プロピルアニリンの代わりに対応するアニリン誘導体を用いて製造例１と同様に反応処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
製造例６ 1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-［4-（2,2,2-トリフルオロエチルアミノ）フェニル］プロパン-2-オールの製造：
【０１１２】
【化７】
【０１１３】
ａ）2,2,2-トリフルオロ-N-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]アセトアミド
2-（4-アミノフェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(Lancaster)（５００ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（２６５μＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。氷冷下、反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物１．０４ｇ (収率＞９９％)を赤褐色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.49 (1H, s), 5.60 (1H, s), 6.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz).
ｂ）1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-［4-（2,2,2-トリフルオロエチルアミノ）フェニル］プロパン-2-オール
2,2,2-トリフルオロ-N-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]アセトアミド（５００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下リチウムアルミニウムハイドライド（１４３ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を加え、１５時間加熱還流した。更に氷冷下リチウムアルミニウムハイドライド（１４３ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。氷冷下、反応液に水、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて３０分間攪拌した。セライトろ過し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物３４３ｍｇ（収率７１％）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.65 (1H, s), 3.79-3.91 (2H, m), 5.60 (1H, s), 6.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【０１１４】
製造例７ 4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナールの製造
【０１１５】
【化８】
【０１１６】
ａ）5-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-3-（4-ヒドロキシブチル）-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
ドイツ特許335993号記載の方法に従って製造した5-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン（３．０ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下炭酸カリウム(４．３ｇ，３０．７４ｍｍｏｌ)、酢酸4-ブロモブチルエステル(４．４ｍＬ，３０．７４ｍｍｏｌ)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液にメタノール(６０ｍＬ)を加え、室温にて１時間、その後６０℃にて終夜攪拌した。反応液に室温下水、１Ｎ−塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）を用いて精製し、表題化合物３．７４ｇ（収率９５％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.46-1.77 (4H, m), 1.79 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.66 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.70 (1H, s), 5.60 (1H, s), 5.98 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.4 Hz).
【０１１７】
ｂ）4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール
5-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-3-（4-ヒドロキシブチル）-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン（３．７４ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）とＭＳ−４Ａ（７．４８ｇ）を真空ポンプ下乾燥させた。ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、氷冷下Ｎ−メチルモルホリン (２．８６ｇ，２４．４ｍｍｏｌ)、ＴＰＡＰ（３５１ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ)を順に加え、室温にて１時間撹拌した。反応液にメタノール（６０ｍＬ）を加え、室温にて１時間その後６０℃にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物１．３１ｇ（収率３５．３％)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.80 (3H, s), 1.95 (2H, tt, J = 7.0, 7.3 Hz), 2.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.55 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.77 (1H, s), 5.99 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 1.9, 7.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.74 (1H, s).
【０１１８】
製造例８〜１１
5-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに対応するイミダゾリジン-2,4-ジオン誘導体を用いて製造例７のａ、ｂと同様に反応処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１１９】
【表２】
【０１２０】
製造例１２ 4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸の製造
【０１２１】
【化９】
【０１２２】
ａ）4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸エチルエステル
ドイツ特許335993号記載の方法に従って製造した5-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン（２００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のN,N-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２３６ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）と４−ブロモ酪酸エチルエステル（１７９ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。室温で反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物３９１ｍｇ（収率１００％）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.79 (3H, s), 1.94 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.31 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.56 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.12 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.75 (1H, s), 5.98 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 1.9, 8.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０１２３】
ｂ）4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸
4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸エチルエステル（３９１ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、氷冷下濃塩酸を加えてｐＨ１にした。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）を用いて精製し、表題化合物１３０ｍｇ（収率４７．４％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.79 (3H, s), 1.84-2.04 (2H, m), 2.44 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.51-3.65 (2H, m), 5.96-5.98 (2H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.83 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 1.9, 8.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０１２４】
製造例１３〜１８
5-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに対応するイミダゾリジン-2,4-ジオン誘導体を用いて製造例１２のａ、ｂと同様に反応処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１２５】
【表３】
【０１２６】
実施例１ 5-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-3-[4-[N-[4-（1,１,１,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル）-2-プロピルフェニル]アミノ]ブチル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１２７】
【化１０】
【０１２８】
製造例１で合成した2-（4-アミノ-3-プロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ-ル（５０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に製造例７で合成した4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（５０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物２０ｍｇ（収率２０．６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54-1.79 (9H, m), 2.40 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.16 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.55 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.92-4.16 (2H, m), 5.95 (2H, s), 6.28 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 1.9, 8.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.31 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０１２９】
実施例２ 4-(4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)-N-［4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル］ブタンアミドの製造
【０１３０】
【化１１】
【０１３１】
製造例１２で合成した4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-メチル-2,5-ジソキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸（４０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下オギザリルクロライド（１３μＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、粗生成物（５７．６ｍｇ）を得た。粗生成物（５７．６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に製造例１で合成した2-（4-アミノ-3-プロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ-ル（３７ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加え、トリエチルアミン（５２μＬ，０．３８５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）を用いて精製し、表題化合物３５ｍｇ（収率４５．２％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58 (2H, tq, J = 7.3 , 7.8 Hz), 1.72-1.80 (5H, m), 2.34 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.59 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.61 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.92 (1H, s), 5.96 (2H, s), 6.36 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.49-7.52 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.99 (1H, s).
【０１３２】
実施例３ 5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-[4-[N-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]ブチル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１３３】
【化１２】
【０１３４】
1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-［4-（2,2,2-トリフルオロエチルアミノ）フェニル］プロパン-2-オール（製造例６）と4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-メチル-2,5-ジソキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例７）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.54-1.76 (7H, m), .3.23-3.89 (7H, m), 5.96 (2H, s), 6.04 (1H, s), 6.59-6.81 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J = 1.9, 8.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.44-7.55 (3H, m).
【０１３５】
実施例４ 5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-［4-[N-［4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル］アミノ］ブチル］-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１３６】
【化１３】
【０１３７】
2-（4-アミノフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル(Lancaster)と4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例７）とを実施例1と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.57-1.80 (7H, m), 3.14 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.90 (2H, brs), 5.96 (2H, s), 6.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 1.9, 8.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【０１３８】
実施例５ 5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-［4-[N-［2-ベンジル-4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル］アミノ］ブチル］-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１３９】
【化１４】
【０１４０】
2-（4-アミノ-3-ベンジルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例５）と4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例７）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.37-1.50 (4H, m), .1.75 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.41 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.65 (1H, s), 3.86 (2H, s), 3.90 (1H, s), 5.95 (2H, s), 6.05 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.10-7.27 (5H, m), 7.38 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０１４１】
実施例６ N-［4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル］-4-［4-(4-イソプロポキシフェニル)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタンアミドの製造
【０１４２】
【化１５】
【０１４３】
2-（4-アミノ-3-プロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例１）と4-［4-（4-イソプロポキシフェニル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸（製造例１４）とを実施例２と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.52-1.64 (2H, m), 1.80 (3H, s), 2.00-2.10 (2H, m), 2.30-2.40 (2H, m), 2.60 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.48 (1H, brs), 3.63 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.47-4.58 (1H, m), 6.05 (1H, s), 6.84-6.89 (2H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.49-7.52 (2H, m), 7.90-7.93 (1H, m), 8.02 (1H, s).
【０１４４】
実施例７ N-［2-ベンジル-4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル］-4-［4-(4-イソプロポキシフェニル)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタンアミドの製造
【０１４５】
【化１６】
【０１４６】
2-（4-アミノ-3-ベンジルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例５）と4-［4-（4-イソプロポキシフェニル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸（製造例１４）とを実施例２と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.32 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.79 (3H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 2.11-2.16 (2H, m), 3.43 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.05 (2H, s), 4.13 (1H, brs), 4.48-4.58 (1H, m), 5.79 (1H, s), 6.85-6.88 (2H, m), 7.03-7.06 (2H, m), 7.20-7.36 (4H, m), 7.55-7.60 (3H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.1 Hz),.
【０１４７】
実施例８ 4-［4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］-N-［4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル］ブタンアミドの製造
【０１４８】
【化１７】
【０１４９】
2-（4-アミノ-3-プロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例１）と4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸（製造例１３）とを実施例２と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.53-1.66 (2H, m), 2.00-2.40 (6H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.76 (1H, s), 5.96-5.97 (2H, m), 6.47 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.49-7.52 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.06 (1H, s).
【０１５０】
実施例９ 4-［4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］-N-［2-ベンジル-4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル］ブタンアミドの製造
【０１５１】
【化１８】
【０１５２】
2-（4-アミノ-3-ベンジルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例５）と4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸（製造例１３）とを実施例２と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：:0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.84-2.25 (6H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.07 (2H, s), 4.22 (1H, s), 5.95-5.98 (2H, m), 6.05 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 1.9, 8.1 Hz), 7.04-7.06 (2H, m), 7.19-7.26 (2H, m), 7.56-7.65 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.9 Hz).
【０１５３】
実施例１０ 3-［4-[N-［4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル］アミノ］ブチル］-5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１５４】
【化１９】
【０１５５】
2-（4-アミノ-3-プロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例１）と4-［4-（4-イソプロポキシフェニル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例１０）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.55-1.80 (6H, m), 1.78 (3H, s), 2.41 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.17 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.57 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.69 (1H, s), 4.48-4.58 (1H, m), 5.87 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.84-6.89 (2H, m), 7.31-7.40 (4H, m).
【０１５６】
実施例１１ 3-［4-[N-［2-ベンジル-4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル］アミノ］ブチル］-5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１５７】
【化２０】
【０１５８】
2-（4-アミノ-3-ベンジルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例５）と4-［4-（4-イソプロポキシフェニル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例１０）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.32 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.46-1.48 (4H, m), 1.78 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.43 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.85 (2H, s), 4.49-4.57 (1H, m), 5.73 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.68-6.73 (1H, m), 6.85-6.88 (2H, m), 7.03-7.27 (6H, m), 7.32-7.36 (2H, m).
【０１５９】
実施例１２ 5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-5-エチル-3-［4-[N-［4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル］アミノ］ブチル］イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１６０】
【化２１】
【０１６１】
2-（4-アミノ-3-プロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例１）と4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例８）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.75 (6H, m), 1.99-2.23 (2H, m), 2.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.16 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.72 (1H, s), 5.94-5.96 (2H, m), 6.18 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 1.6, 8.1 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.31 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０１６２】
実施例１３ 5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-［4-[N-［2-ベンジル-4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル］アミノ］ブチル］-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１６３】
【化２２】
【０１６４】
2-（4-アミノ-3-ベンジルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例５）と4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例８）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40-1.47 (4H, m), 2.01-2.19 (2H, m), 3.00-3.06 (2H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 3.85 (2H, s), 5.90 (1H, s), 5.95-5.97 (2H, m), 6.58-7.42 (11H, m).
【０１６５】
実施例１４ 4-［4-エチル-4-(4-イソプロポキシフェニル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］-N-［4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル］ブタンアミドの製造
【０１６６】
【化２３】
【０１６７】
2-（4-アミノ-3-プロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例１）と4-［4-（4-イソプロポキシフェニル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸（製造例１５）とを実施例２と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.86-0.96 (6H, m), 1.32 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.59 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.96-2.37 (6H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.54 (1H, q, J = 5.9 Hz), 4.83 (1H, s), 6.31 (1H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50-7.52 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.12 (1H, s).
【０１６８】
実施例１５ N-［2-ベンジル-4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル］-4-［4-エチル-4-(4-イソプロポキシフェニル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタンアミドの製造
【０１６９】
【化２４】
【０１７０】
2-（4-アミノ-3-ベンジルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例５）と4-［4-（4-イソプロポキシフェニル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸（製造例１５）とを実施例２と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (6H, d, J = 5.9 Hz), 2.01 -2.26 (4H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.57 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.94 (1H, s), 4.03-4.05 (2H, m), 4.48-4.55 (2H, m), 6.12 (1H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.96-7.10 (1H, m), 7.17-7.23 (2H, m), 7.36-7.39 (3H, m), 7.55-7.60 (2H, s), 7.72 (1H, s), 7.94-7.97 (1H, m).
【０１７１】
実施例１６ 3-［4-[N-［2,6-ジエチル-4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル］アミノ］ブチル］-5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１７２】
【化２５】
【０１７３】
2-（4-アミノ-2,6-ジエチルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例４）と4-［4-（4-イソプロポキシフェニル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例１０）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.50-1.98 (4H, m), 1.80 (3H, s), 2.31 (1H, t, J = 7.3 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.97 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.49-4.58 (1H, m), 5.60 (1H, s), 6.85-6.89 (2H, m), 7.26-7.36 (4H, m).
【０１７４】
実施例１７ 5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-［4-[N-［2,6-ジエチル-4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル］アミノ］ブチル］-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１７５】
【化２６】
【０１７６】
2-（4-アミノ-2,6-ジエチルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例４）と4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例８）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.75 (4H, m), 2.03-2.29 (3H, m), 2.62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.97 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.51-3.56 (2H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.93 (1H, s), 5.96-5.97 (2H, m), 6.76-6.81 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.26-7.30 (2H, m).
【０１７７】
実施例１８ 3-［4-[N-［2,6-ジエチル-4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル］アミノ］ブチル］-5-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１７８】
【化２７】
【０１７９】
2-（4-アミノ-2,6-ジエチルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例４）と4-［4-（1,4-ベンゾジオキサン-6-イル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例９）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.57-2.32 (7H, m), 2.62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.97 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.51-3.56 (2H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.24-4.25 (4H, m), 5.73-5.75 (1H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 6.92-6.96 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.26-7.29 (2H, m).
【０１８０】
実施例１９ 3-［4-[N-［4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,6-ジイソプロピルフェニル］アミノ］ブチル］-5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１８１】
【化２８】
【０１８２】
2-（4-アミノ-2,6-ジイソプロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例３）と4-［4-（4-イソプロポキシフェニル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例１０）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.16-1.29 (12H, m), 1.32 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.60-1.80 (4H, m), 1.79 (3H, s), 2.90-3.00 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.50-3.60 (3H, m), 4.48-4.57 (1H, m), 5.79 (1H, brs), 6.83-6.89 (2H, m), 7.33-7.36 (4H, m).
【０１８３】
実施例２０ 5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-5-エチル-3-[4-[N-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,6-ジイソプロピルフェニル]アミノ]ブチル]イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１８４】
【化２９】
【０１８５】
2-（4-アミノ-2,6-ジイソプロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例３）と4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例８）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J = 5.4 Hz), 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.60-1.75 (4H, m), 2.00-2.29 (2H, m), 2.88 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.14-3.24 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.65 (1H, brs), 5.95-5.96 (2H, m), 6.03 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 1.6, 8.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.34 (2H, s).
【０１８６】
実施例２１ 5-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)-5-エチル-3-[4-[N- [4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,6-ジイソプロピルフェニル]アミノ]ブチル]イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１８７】
【化３０】
【０１８８】
2-（4-アミノ-2,6-ジイソプロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例３）と4-［4-（1,4-ベンゾジオキサン-6-イル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例９）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.56-1.76 (4H, m), 1.90-2.29 (2H, m), 2.88 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.14-3.24 (2H, m), 3.54 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.66 (1H, brs), 4.23 (4H, brs), 5.93 (1H, brs), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34 (2H, s).
【０１８９】
実施例２２ 3-[4-[N-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メトキシフェニル]アミノ]ブチル]-5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１９０】
【化３１】
【０１９１】
2-（4-アミノ-2-メトキシフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例２）と4-［4-（4-イソプロポキシフェニル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例１０）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.32 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.59-1.79 (4H, m), 1.78 (3H, s), 3.10-3.20 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.69 (1H, s), 3.84 (3H, s), 4.37 (1H, brs), 4.48-4.57 (1H, m), 5.80 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.83-6.89 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.36 (2H, m).
【０１９２】
実施例２３ 5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-5-エチル-3-[4-[N-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メトキシフェニル]アミノ]ブチル]イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１９３】
【化３２】
【０１９４】
2-（4-アミノ-2-メトキシフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例２）と4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例８）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.87 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.58-1.76 (4H, m), 1.99-2.22 (2H, m), 3.11-3.16 (2H, m), 3.54 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.74 (1H, s), 3.84 (3H, s), 4.36 (1H, brs), 5.95 (2H, s), 6.12 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 1.9, 8.1 Hz), 7.02-7.03 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz).
【０１９５】
実施例２４ 5-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)-5-エチル-3-[4-[N-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メトキシフェニル]アミノ]ブチル]イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１９６】
【化３３】
【０１９７】
2-（4-アミノ-2-メトキシフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例２）と4-［4-（1,4-ベンゾジオキサン-6-イル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例９）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.87 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.60-1.75 (4H, m), 1.95-2.22 (2H, m), 3.14-3.20 (2H, m), 3.53 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.83 (3H, s), 3.97 (1H, s), 4.22 (4H, s), 4.36 (1H, brs), 6.20 (1H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.03 (1H, brs), 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０１９８】
実施例２５ 5-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)-5-エチル-3-[4-[N- [4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]アミノ]ブチル]イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１９９】
【化３４】
【０２００】
2-（4-アミノ-3-プロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例１）と4-［4-（1,4-ベンゾジオキサン-6-イル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例９）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56-1.75 (6H, m), 2.00-2.23 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.14-3.20 (2H,m), 3.47 (1H, s), 3.55 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.79 (1H, brs), 4.23 (4H, s), 5.78 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０２０１】
実施例２６ 4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]ブタンアミドの製造
【０２０２】
【化３５】
【０２０３】
2-（4-アミノ-3-プロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例１）と4-［4-（2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸（製造例１７）とを実施例２と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58 (2H, tq, J = 7.0 , 7.3 Hz), 1.78 (3H, s), 1.97-2.09 (2H, m), 2.31-2.38 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.19 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.59-3.64 (2H, m), 4.57 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.92 (1H, s), 6.20 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.72-6.75 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.46-7.52 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (1H, s).
【０２０４】
実施例２７ N-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]-4-[4-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]ブタンアミドの製造
【０２０５】
【化３６】
【０２０６】
2-（4-アミノ-3-プロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例１）と4-［4-（2-メトキシピリジン-5-イル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸（製造例１６）とを実施例２と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.66 (2H, m), 1.78 (3H, s), 1.97-2.10 (2H, m), 2.33-2.41 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.93 (3H, s), 4.63 (1H, s), 6.29 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.51-7.53 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 2.2, 8.9 Hz), 7.85-7.93 (2H, m), 8.15 (1H, s).
【０２０７】
実施例２８ 5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-3-[4-[N-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]アミノ]ブチル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０２０８】
【化３７】
【０２０９】
2-（4-アミノ-3-プロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例１）と4-［4-（2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例１１）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.80 (6H, m), 1.78 (3H, s), 2.42 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.16-3.23 (4H,m), 3.37 (1H, brs), 3.58 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.58 (2H, t, J = 8.9 Hz), 5.54 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, brs), 7.37 (1H, d, J = 8.4 Hz).
【０２１０】
試験例１：転写促進アッセイ
＜プラスミドの構築＞
ヒトＬＸＲα及びＬＸＲβ ｃＤＮＡのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を哺乳類発現
ベクターｐＢＩＮＤ（Promega）の酵母ＧＡＬ４転写因子ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に隣接して挿入することによって発現構築物を調製し、それぞれｐＢＩＮＤ−ＬＸＲα／ＧＡＬ４及びｐＢＩＮＤ−ＬＸＲβ／ＧＡＬ４を作製した。ＧＡＬ４応答性リポーター構築物、ｐＧ５ｌｕｃは、Ｐｒｏｍｅｇａ社から入手できる公知のベクターであり、プロモーターに隣接して位置する５コピーのＧＡＬ４応答エレメントとルシフェラーゼリポーター遺伝子を含む。
【０２１１】
＜アッセイ＞
ＬＸＲα／ＧＡＬ４又はＬＸＲβ／ＧＡＬ４ハイブリッド及びＧＡＬ４応答性リポーターベクターｐＧ５ｌｕｃ安定発現ＣＨＯＫ−１細胞を、５％ＣＯ２の湿潤雰囲気下、３７℃で、１０％非働化処理ウシ胎児血清、１００単位／ｍｌペニシリンＧ及び１００μｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイシンを含有するＨＡＭ−Ｆ１２培地を入れた９６ウェルプレートに２０，０００細胞／ウェルで播種した。２４時間後、被検化合物を試験濃度範囲（０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ）にわたって溶解した培地を添加し、細胞とともに２４時間インキュベーションした。ルシフェラーゼアッセイ基質としてＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（Promega）を用い、発光強度をルミノメーターＬＢ９６０（Berthold Technologies）で測定することにより、試験化合物がＬＸＲα又はβのＬＢＤを介してルシフェラーゼ転写の活性化に及ぼす作用を測定した。比較化合物としてＴ０９０１３１７（国際公開ＷＯ２０００／５４７５９パンフレットの実施例１２の化合物）を同時に評価した。ルシフェラーゼ活性の結果はＴ０９０１３１７の１０μＭにおける発光強度を１００とした時の試験化合物の各濃度における活性値（％ｅｆｆ）として表１に示した。
【０２１２】
＜結果＞
表１に示す通り、本発明のカルビノール誘導体は対象薬であるＴ０９０１３１７よりもＬＸＲβに高い選択性を有するＬＸＲアゴニストであることが実験的に確認された。
【０２１３】
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症等の動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、アレルギー性皮膚疾患等の皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療剤として有用な新規なＬＸＲβアゴニストである置換カルビノール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、リガンド及び機能がともに不明なオーファンレセプターとしてクローニングされ、その後の研究から（Ｒ）−２２−ヒドロキシコレステロールをはじめとするオキシステロール類の一部がリガンドとして作用することが報告された核内受容体である（非特許文献１〜３）。ＬＸＲは他の核内受容体であるレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とヘテロ二量体を形成し、標的遺伝子の転写をリガンド依存的に調節する。
【０００３】
ＬＸＲのサブタイプとして、哺乳類では二種のＬＸＲ遺伝子（α及びβ）の存在が知られている。ＬＸＲα及びＬＸＲβは、ＤＮＡ上の同様の配列を認識し、付近の標的遺伝子の転写を活性化するが、その発現分布は両遺伝子間で大きく異なり、ＬＸＲαは肝臓、小腸、脂肪組織などのコレステロール代謝に関わる組織に特異的に発現しているのに対して、ＬＸＲβは調べられたほぼ全ての組織で普遍的に発現している（非特許文献４、５）。
【０００４】
ＬＸＲの標的遺伝子として同定された遺伝子群のうちの多くは、ＡＢＣトランスポーター（ＡＢＣＡ１，ＡＢＣＧ１，ＡＢＣＧ５，ＡＢＣＧ８）をはじめとするコレステロール逆輸送（ＲＣＴ）に関わる遺伝子（ＡｐｏＥ，ＣＥＴＰ，及びＬＰＬ）である。従って、ＬＸＲの活性化はこれらの遺伝子発現を上昇させ、コレステロール逆輸送経路を活性化して、それにより末梢からのコレステロール流出を増加させ、ＨＤＬコレステロールを増加させるとともに、動脈硬化病変部位のコレステロール含量を減少させるものと期待されている（非特許文献６）。
さらに、ＬＸＲはＮＦ−κＢの抑制を介して、ＮＯ合成酵素、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）のような炎症性メディエーターの発現調節において重要な役割を果たしていることが報告されている（非特許文献７）。動脈硬化病変において炎症が非常に重要であることはよく知られており、病変部位におけるマクロファージ炎症性メディエーターの発現による動脈硬化の悪化をＬＸＲリガンド又はＬＸＲアゴニストにより抑えられることが期待される（非特許文献６、８）。
【０００５】
また、ＬＸＲα及びβ欠損マウスに高コレステロール食を与えると、正常マウスに高コレステロール食を与えた場合と比較して、脂肪肝、血中のＬＤＬコレステロール濃度上昇、ＨＤＬコレステロール濃度低下などの症状を示すことが報告されている（非特許文献９、１０）。すなわち、ＬＸＲがコレステロール代謝において重要な役割を果たしていることが強く示唆されている。さらに、肝臓及び小腸等では正常なＬＸＲα及びβの機能を持ち、マクロファージではＬＸＲα及びβが欠損している動脈硬化モデルマウスの症状を解析することによりマクロファージにおけるＬＸＲα及びβの活性が動脈硬化の罹患率に強い影響を及ぼすことが明らかにされている（非特許文献１１）。従って、特にマクロファージにおいてＬＸＲ活性化によりコレステロール逆輸送を活性化することが、動脈硬化の治療に重要であるとされている。
【０００６】
先行技術に開示されたＬＸＲ調節剤又はＬＸＲアゴニストの用途として、高コレステロール血症やアテローム性動脈硬化症等の疾患への適用が報告されている（特許文献１、２）。また、ＬＸＲリガンドを投与した高脂肪食負荷ＬＤＬ受容体欠損マウスにおいてＨＤＬコレステロール上昇、ＶＬＤＬ及びＬＤＬコレステロール低下並びに動脈硬化病変部位面積の減少が報告されている（非特許文献１２）。
また、ＬＸＲリガンド又はＬＸＲアゴニストは肝臓、脂肪組織において糖代謝を制御し、糖尿病を改善することが期待される（非特許文献６、８）。近年、ＬＸＲアゴニストを糖尿病モデル動物に投与することにより、インスリン感受性や血糖値が改善されることが報告されている（非特許文献１３、１４）。また、アルツハイマー病、炎症性疾患、皮膚疾患治療薬としての可能性も指摘されている（非特許文献１５）。
【０００７】
しかし、ＬＸＲアゴニストは、コレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）を有する動物種に於いてはＬＤＬコレステロールの増加をきたす事が報告されている（非特許文献１６）。また、動物実験では、ＬＸＲアゴニスト投与により肝臓のＬＸＲを活性化すると、脂肪酸合成に重要な酵素、例えば脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）又はステアリル−ＣｏＡ不飽和化酵素（ＳＣＤ−１）の転写活性化を介して脂肪酸及びトリグリセライドの合成亢進がおこることが観察される（非特許文献１７）。なお、先行技術に開示されたＬＸＲ調節剤、ＬＸＲリガンド、ＬＸＲアゴニスト等に関しては、ＬＸＲα／βの選択性については何ら開示されていない。
【０００８】
従って、ＡＢＣトランスポーターによるコレステロール逆輸送の活性化及びマクロファージ由来コレステロール流出の増加に対するアゴニスト活性を保持しつつ、脂肪酸及びトリグリセライド合成の亢進を介して作動する脂質異常症増悪作用をもたない、理想的な合成ＬＸＲ結合性化合物が求められている。問題を解決する手法の１つとして、ＬＸＲβを選択的に活性化する化合物は、先行技術に開示されているＬＸＲ調節剤と比較して肝臓に高発現しているＬＸＲαの活性化を抑えられることが期待でき、副作用として懸念される脂肪酸及びトリグリセライドの合成亢進が抑制されるという、理想的なプロファイルを有するものと考えられる。（非特許文献６、８、１５、１８、１９）。しかし、ＬＸＲαとβのリガンド結合部位の相同性が高いため、ＬＸＲαとβに対する作用に差がある化合物の創製は容易ではないと考えられている。
【０００９】
実際、ベンゾフラン−５−酢酸誘導体（特許文献３）、２−アミノキナゾリン−４−オン誘導体（特許文献４）、テトラヒドロキノリン誘導体（特許文献５）、テトラヒドロカルバゾール誘導体（特許文献６）、イソキノリノン誘導体（特許文献７）、及びナフタレン誘導体（特許文献８）、芳香族アミノアルコール誘導体であるＧＷ３９６５（特許文献９記載の実施例１６）、ベンゼンスルホンアミド誘導体であるＴ０９０１３１７（特許文献１０記載の実施例１２）などＬＸＲアゴニスト作用を有する化合物が報告されているが、ＬＸＲβに選択性の高いアゴニストはこれまでに報告されておらず、ＬＸＲβ選択的な化合物が求められている。
一方、キノリン骨格を有するＬＸＲアゴニストが報告されている（特許文献１１、非特許文献２０−２２）。例えばキノリン誘導体であるＷＡＹ−２５４０１１（非特許文献２２の化合物４）はＬＸＲβに選択的な結合能（binding affinity）を有することが報告されており（β／α比は５倍）、さらに、非特許文献２２には結合能のβ／α比が最大５０倍である化合物の報告もある。しかしながら、アゴニスト作用についてＧａｌ４転写促進活性を測定しても、β／α比で最大で２．７倍程度の選択性が確認されているに過ぎず、ＬＸＲβに選択的に結合しているのにもかかわらず、ＬＸＲの標的遺伝子を発現する作用が弱いことが判る。したがって、ＬＸＲβ選択的に標的遺伝子を発現する作用を持つ化合物が依然として強く求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特表2002-539155号公報
【特許文献２】特表2004-509161号公報
【特許文献３】国際公開WO2003/82192パンフレット
【特許文献４】国際公開WO2004/24161パンフレット
【特許文献５】国際公開WO2004/72046パンフレット
【特許文献６】米国特許公開2005/215577号公報
【特許文献７】国際公開WO2004/58717パンフレット
【特許文献８】国際公開WO2005/23188パンフレット
【特許文献９】国際公開WO2002/24632パンフレット
【特許文献１０】国際公開WO2000/54759パンフレット
【特許文献１１】国際公開WO2005/58834パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Janowskiら、Nature ,383, pp.728-731, 1996
【非特許文献２】Lehmannら、J. Biol. Chem., 272, pp.3137-3140, 1997
【非特許文献３】Fuら、J. Biol. Chem., 276, pp.38378-38387, 2001
【非特許文献４】Auboeufら、Diabetes, 46, pp.1319-1327, 1997
【非特許文献５】Luら、J. Biol. Chem., 276, pp.37735-37738, 2001
【非特許文献６】Zelcerら、J. Clin. Invest., 116, pp.607-614, 2006
【非特許文献７】Mangelsdorfら、 Nat. Med., 9, pp.213-219, 2003
【非特許文献８】Geyereggerら、Cell. Mol. Life Sci. 63, pp.524-539, 2006
【非特許文献９】Peetら、Cell, 93, pp.693-704, 1998
【非特許文献１０】Albertiら、J. Clin. Invest., 107, pp.565-573, 2001
【非特許文献１１】Tangiralaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, pp.11896-11901, 2002
【非特許文献１２】Terasakaら、FEBS Lett., 536, pp.6-11, 2003
【非特許文献１３】Caoら、J. Biol. Chem., 278, pp.1131-1136, 2003
【非特許文献１４】Laffitteら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, pp.5419-5424, 2003
【非特許文献１５】Lalaら、Curr. Opin. Investig. Drugs, 6, pp.934-943, 2005
【非特許文献１６】Pieterら、J. Lipid Res., 46, pp.2182-2191, 2005
【非特許文献１７】Schultzら、Genes Dev., 14, pp.2831-2838, 2000
【非特許文献１８】Lundら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 23, pp.1169-1177, 2003
【非特許文献１９】Bradleyら、Drug Discov. Today Ther. Strateg. 2, pp.97-103, 2005
【非特許文献２０】Huら、J. Med. Chem., 49, pp.6151-6154, 2006
【非特許文献２１】Huら、Bioorg. Med. Chem., 15, pp.3321-3333, 2007
【非特許文献２２】Huら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 18, pp.54-59, 2008
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、本発明は、ＬＸＲβに選択性の高いアゴニスト活性を示す新規な化合物の創製を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、後記一般式（１）で表されるヘキサフルオロカルビノール骨格とイミダゾリジン−２，４−ジオン骨格を有する化合物がＬＸＲβに選択性の高いアゴニスト活性を有することを見出し、本発明に至った。
【００１４】
すなわち、本発明は、
［１］次の一般式（１）：
【００１５】
【化１】
【００１６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−８アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ２−６アルケニル基、Ｃ１−８アルキルチオ基、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ６−１０アリールスルフィニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−８アルキルアミノ基、ジＣ１−８アルキルアミノ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−８アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−８アルキニル基又はハロＣ１−８アルキル基を示し（ここで、Ｃ６−１０アリールは、下記グループＡより選ばれる１乃至３の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル基、又はハロＣ１−８アルキル基を示し、
Ｒ６は、Ｃ６−１０アリール基又は５−１１員ヘテロ環基を示し（ここで、Ｃ６−１０アリール及び５−１１員ヘテロ環は、下記グループＡより選ばれる１乃至３の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、ハロＣ１−８アルキル基又はＣ１−８アルコキシＣ１−８アルキル基を示し、
Ｘは、単結合またはカルボニル基を示し、
Ｙは、Ｃ３−１５アルキル鎖、Ｃ３−１５アルケニル鎖、Ｃ３−１５アルキニル鎖を示す。
＜グループＡ＞
ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、ハロＣ１−８アルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノＣ１−８アルキルアミノ基、ジＣ１−８アルキルアミノ基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロＣ１−８アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−８アシルオキシ基、Ｃ１−８アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−８アルコキシ基、Ｃ１−８アルキルチオ基、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ６−１０アリールスルフィニル基又はＣ６−１０アリールスルホニル基。〕
で表されるカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［２］前記［１］に記載のカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬、
［３］アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療剤である前記［２］に記載の医薬、
［４］前記［１］に記載のカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＬＸＲ調節剤、
［５］前記［１］に記載のカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体からなる医薬組成物、
［６］治療を必要としている患者に、前記［１］に記載のカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療方法、
［７］アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、前記［１］に記載のカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用、
である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の一般式（１）で表されるカルビノール誘導体は、ＬＸＲβアゴニスト作用を有し、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症等の動脈硬化症；脂質異常症；高コレステロール血症；脂質関連疾患；関節リウマチ、骨関節炎、アレルギー性疾患、喘息、敗血症、乾癬、骨粗鬆症等のような、炎症性サイトカインにより引き起こされる炎症性疾患；全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病等の自己免疫疾患；虚血性心疾患、心不全等のような心血管性疾患；脳血管性疾患；腎疾患；糖尿病；網膜症、腎症、神経症、冠動脈疾患等の糖尿病合併症；アレルギー性皮膚疾患等の皮膚疾患；肥満；腎炎；肝炎；癌；又は、アルツハイマー病の予防及び／又は治療剤；より好適には、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症等の動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、アレルギー性皮膚疾患等の皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療剤等として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明における用語の定義は以下の通りである。
【００１９】
本発明において、「Ｃ１−８アルキル基」とは、直鎖、又は分岐鎖の炭素数１−８のアルキル基を意味する。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。
【００２０】
本発明において、「Ｃ３−８シクロアルキル基」は、環状の炭素数３−８のアルキル基を意味する。例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６の「Ｃ３−６シクロアルキル基」である。
【００２１】
本発明において、「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル基」とは、上記Ｃ３−８シクロアルキル基と上記Ｃ１−８アルキル基とが結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘキシル−ｎ−ブチル基等が挙げられる。
【００２２】
本発明において、「Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル基」とは、下記Ｃ１−８アルコキシ基と上記Ｃ１−８アルキル基とが結合した基を意味する。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基等が挙げられる。
【００２３】
本発明において、「Ｃ６−１０アリールＣ１−８アルキル基」とは、下記Ｃ６−１０アリール基と上記Ｃ１−８アルキル基とが結合した基を意味する。例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニル−ｎ−プロピル基、４−フェニル−ｎ−ブチル基、５−フェニル−ｎ−ペンチル基、８−フェニル−ｎ−オクチル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。
【００２４】
本発明において、「Ｃ２−８アルケニル基」とは、いずれか１カ所以上に炭素−炭素二重結合を有する炭素数２〜８の直鎖、又は分岐鎖のアルケニル基を意味する。例えば、エテニル基、プロパ−１−エン−１−イル基、プロパ−２−エン−１−イル基、プロパ−１−エン−２−イル基、ブタ−１−エン−１−イル基、ブタ−２−エン−１−イル基、ブタ−３−エン−１−イル基、ブタ−１−エン−２−イル基、ブタ−３−エン−２−イル基、ペンタ−１−エン−１−イル基、ペンタ−４−エン−１−イル基、ペンタ−１−エン−２−イル基、ペンタ−４−エン−２−イル基、３−メチル−ブタ−１−エン−１−イル基、ヘキサ−１−エン−１−イル基、ヘキサ−５−エン−１−イル基、ヘプタ−１−エン−１−イル基、ヘプタ−６−エン−１−イル基、オクタ−１−エン−１−イル基、オクタ−７−エン−１−イル基等が挙げられる。
【００２５】
本発明の「Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−８アルケニル基とは、上記Ｃ３−８シクロアルキル基と上記Ｃ２−８アルケニル基とが結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルエテニル基、シクロブチルエテニル基、シクロペンチルエテニル基、シクロヘキシルエテニル基、３−シクロプロピルプロパ−１−エン−１−イル基、４−シクロプロピルブタ−１−エン−１−イル基、５−シクロプロピルペンタ−１−エン−１−イル基、６−シクロプロピルヘキサ−１−エン−１−イル基等が挙げられる。
【００２６】
本発明の「Ｃ６−１０アリールＣ２−６アルケニル基」とは、下記Ｃ６−１０アリール基と上記Ｃ２−８アルケニル基のうち炭素数２−６のアルケニル基が結合した基を意味する。例えば、スチリル基、３−フェニル−プロパ−１−エン−１−イル基、３−フェニル−プロパ−２−エン−１−イル基、４−フェニル−ブタ−１−エン−１−イル基、４−フェニル−ブタ−３−エン−１−イル基、５−フェニル−ペンタ−１−エン−１−イル基、５−フェニル−ペンタ−４−エン−１−イル基、８−フェニル−オクタ−１−エン−１−イル基、８−フェニル−オクタ−７−エン−１−イル基、ナフチルエテニル基等が挙げられる。
【００２７】
本発明において、「Ｃ２−８アルキニル基」とは、いずれか１カ所以上に炭素−炭素三重結合を有する炭素数２〜８の直鎖、又は分岐鎖のアルキニル基を意味する。例えば、具体的にはエチニル基、プロパ−１−イン−１−イル基、プロパ−２−イン−１−イル基、ブタ−１−イン−１−イル基、ブタ−３−イン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−イン−１−イル基、ペンタ−１−イン−１−イル基、ペンタ−４−イン−１−イル基、ヘキサ−１−イン−１−イル基、ヘキサ−５−イン−１−イル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６の直鎖、又は分岐鎖の「Ｃ２−６アルキニル基」である。
【００２８】
本発明において、「Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−８アルキニル基」とは、上記Ｃ３−８シクロアルキル基と上記Ｃ２−８アルキニル基が結合した基を意味する。例えば、３−シクロプロピルプロパ−１−イン−１−イル基、３−シクロブチルプロパ−１−イン−１−イル基、３−シクロペンチルプロパ−１−イン−１−イル基、３−シクロヘキシルプロパ−１−イン−１−イル基、４−シクロプロピルブタ−１−イン−１−イル基、５−シクロプロピルペンタ−１−イン−１−イル基、６−シクロプロピルヘキサ−１−イン−１−イル基等が挙げられる。
【００２９】
本発明において、「Ｃ３−８シクロアルケニル基」とは、いずれか１カ所以上に炭素−炭素二重結合を有し、かつ環状の炭素数３〜８のアルケニル基を意味する。例えば、１−シクロペンテン−１−イル基、２−シクロペンテン−１−イル基、１−シクロヘキセン−１−イル基、２−シクロヘキセン−１−イル基、３−シクロヘキセン−１−イル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６の「Ｃ３−６シクロアルケニル基」である。
【００３０】
本発明において、「Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−８アルキル基」とは、いずれか１カ所以上に炭素−炭素二重結合を有し、かつ環状の炭素数３〜８のアルケニル基と、上記Ｃ１−８アルキル基が結合した基を意味する。例えば、１−シクロペンテン−１−イルメチル基、１−シクロペンテン−１−イルエチル基、２−シクロペンテン−１−イルメチル基、２−シクロペンテン−１−イルエチル基、１−シクロヘキセン−１−イルメチル基、１−シクロヘキセン−１−イルエチル基、２−シクロヘキセン−１−イルメチル基、２−シクロヘキセン−１−イルエチル基、３−シクロヘキセン−１−イルメチル基、３−シクロヘキセン−１−イルエチル基等が挙げられる。
【００３１】
本発明の「Ｃ１−８アルコキシ基」としては、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、１−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、１−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基等が挙げられる。
【００３２】
本発明の「Ｃ６−１０アリールＣ１−８アルコキシ基」とは、下記Ｃ６−１０アリール基とＣ１−８アルコキシ基とが結合した基を意味する。例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニル−ｎ−プロポキシ基、４−フェニル−ｎ−ブトキシ基、５−フェニル−ｎ−ペントキシ基、ナフチルメトキシ基、２−ナフチルエトキシ基、５−ナフチル−ｎ−ペントキシ基等が挙げられる。
【００３３】
本発明の「Ｃ１−８アルキルチオ基」としては、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、１−メチルブチルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、１−メチルペンチルチオ基、３，３−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、１−エチルブチルチオ基、２−エチルブチルチオ基等が挙げられる。
【００３４】
本発明の「Ｃ１−８アルキルスルフィニル基」としては、具体的にはメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、ｎ−ペンチルスルフィニル基、イソペンチルスルフィニル基、ネオペンチルスルフィニル基、１−メチルブチルスルフィニル基、１−エチルプロピルスルフィニル基、ｎ−ヘキシルスルフィニル基、イソヘキシルスルフィニル基、３−メチルペンチルスルフィニル基、２−メチルペンチルスルフィニル基、１−メチルペンチルスルフィニル基、３，３−ジメチルブチルスルフィニル基、２，２−ジメチルブチルスルフィニル基、１，１−ジメチルブチルスルフィニル基、１，２−ジメチルブチルスルフィニル基、１，３−ジメチルブチルスルフィニル基、２，３−ジメチルブチルスルフィニル基、１−エチルブチルスルフィニル基、２−エチルブチルスルフィニル基等が挙げられる。
【００３５】
本発明において、「Ｃ１−８アシル基」としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等のアルキルカルボニル基、アクリロイル基等のアルケニルカルボニル基、ベンゾイル基等のアリールカルボニル基が挙げられる。
【００３６】
本発明において、「Ｃ１−８アシルオキシ基」としては、例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等のアルキルカルボニルオキシ基、アクリロイルオキシ基等のアルケニルカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等のアリールカルボニルオキシ基が挙げられる。
【００３７】
本発明において、「Ｃ６−１０アリール基」とは、単環又は多環の炭素数６〜１０のアリール基を意味する。ここで、多環アリール基の場合は、完全不飽和に加え、部分飽和の基も包含する。従って、Ｃ６−１０アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、インデニル基、インダニル基、テトラリニル基等が挙げられる。
【００３８】
本発明において、ハロゲン原子、ハロＣ１−８アルキル基、ハロＣ１−８アルコキシ基における「ハロゲン」原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００３９】
本発明の「ハロＣ１−８アルキル基」としては、例えばトリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基等が挙げられる。
【００４０】
本発明の「ハロＣ１−８アルコキシ基」としては、例えばトリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基、３−クロロプロポキシ基、４−フルオロブトキシ基、４−クロロブトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、３，３，３−トリフルオロプロポキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エトキシ基等が挙げられる。
【００４１】
本発明の「Ｃ１−８アルキルスルホニル基」としては、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、１−メチルブチルスルホニル基、１−エチルプロピルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基、３−メチルペンチルスルホニル基、２−メチルペンチルスルホニル基、１−メチルペンチルスルホニル基、３，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，２−ジメチルブチルスルホニル基、１，１−ジメチルブチルスルホニル基、１，２−ジメチルブチルスルホニル基、１，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，３−ジメチルブチルスルホニル基、１−エチルブチルスルホニル基、２−エチルブチルスルホニル基等が挙げられる。
【００４２】
本発明の「Ｃ６−１０アリールチオ基」としては、具体的にはフェニルチオ基、ｐ−トリルチオ基、ｐ−クロロフェニルチオ基、ナフタレン−１−イルチオ基、ナフタレン−２−イルチオ基等が挙げられる。
本発明の「Ｃ６−１０アリールスルフィニル基」としては、具体的にはベンゼンスルフィニル基、ｐ−トルエンスルフィニル基、ｐ−クロロベンゼンスルフィニル基、ナフタレン−１−イルスルフィニル基、ナフタレン−２−イルスルフィニル基等が挙げられる。
【００４３】
本発明の「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」としては、具体的にはベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基、ナフタレン−１−イルスルホニル基、ナフタレン−２−イルスルホニル基等が挙げられる。
【００４４】
本発明の「Ｃ１−８アルコキシカルボニル基」としては、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基、ネオペントキシカルボニル基、１−メチルブトキシカルボニル基、１−エチルプロトキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、３−メチルペントキシカルボニル基、２−メチルペントキシカルボニル基、１−メチルペントキシカルボニル基、３，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基、１，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，３−ジメチルブトキシカルボニル基、１−エチルブトキシカルボニル基、２−エチルブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４５】
本発明の「モノＣ１−８アルキルアミノ基」としては、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、 １−メチルブチルアミノ基、１−エチルプロピルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、１−メチルペンチルアミノ基、３，３−ジメチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、１，２−ジメチルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２，３−ジメチルブチルアミノ基、１−エチルブチルアミノ基、２−エチルブチルアミノ基等が挙げられる。
【００４６】
本発明の「ジＣ１−８アルキルアミノ基」とは、具体的にはジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチル−ｎ−プロピルアミノ基、エチル−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチル−ｎ−ブチルアミノ基、エチル−ｎ−ブチルアミノ基、ｎ−プロピル−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基等である。
【００４７】
本発明において、「５−１１員ヘテロ環」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個の複素原子を含む５乃至７員の芳香族複素環、飽和複素環、不飽和複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環を意味する。例えば、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、ピロ−ル−１−イル基、ピロ−ル−２−イル基、ピロ−ル−３−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピラジン−２−イル基、ピラジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリダジン−４−イル基、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル基、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル基、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル基、ベンゾフラン−４−イル基、ベンゾフラン−５−イル基、ベンゾフラン−６−イル基、ベンゾフラン−７−イル基、ベンゾチオフェン−４−イル基、ベンゾチオフェン−５−イル基、ベンゾチオフェン−６−イル基、ベンゾチオフェン−７−イル基、キノキサリン−２−イル基、キノキサリン−５−イル基、キノキサリン−６−イル基、インドール−４−イル基、インドール−５−イル基、インドール−６−イル基、インドール−７−イル基、イソインドール−４−イル基、イソインドール−５−イル基、イソインドール−６−イル基、イソインドール−７−イル基、イソベンゾフラン−４−イル基、イソベンゾフラン−５−イル基、イソベンゾフラン−６−イル基、イソベンゾフラン−７−イル基、クロメン−５−イル基、クロメン−６−イル基、クロメン−７−イル基、クロメン−８−イル基、イミダゾール−１−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基、イミダゾール−５−イル基、ピラゾール−１−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ベンゾイミダゾール−１−イル基、ベンゾイミダゾール−２−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基、ベンゾオキサゾール−２−イル基、キノリン−２−イル基、キノリン−３−イル基、キノリン−４−イル基、イソキノリン−１−イル基、イソキノリン−３−イル基、イソキノリン−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、モルホリノ基等が挙げられる。
【００４８】
本発明において、「Ｃ６−１０アリール基又は５−１１員ヘテロ環」における「置換基」としては、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノＣ１−８アルキルアミノ基、ジＣ１−８アルキルアミノ基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロＣ１−８アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−８アシルオキシ基、Ｃ１−８アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−８アルコキシ基、Ｃ１−８アルキルチオ基、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基又はＣ６−１０アリールスルホニル基を挙げることができる。置換基の数は特に制限はないが、２個以上の置換基を有する場合には、各々が同一、又は異なっていても良い。
【００４９】
本発明において、「Ｃ３−１５アルキル鎖」とは、炭素数３〜１５の直鎖又は分岐を有する２価の炭化水素鎖を意味し、例えば、トリメチレン鎖、プロピレン鎖、テトラメチレン鎖、１，２−ジメチルエチレン鎖、ペンタメチレン鎖、１−メチルテトラメチレン鎖、２−メチルテトラメチレン鎖、ヘキサメチレン鎖、ヘプタメチレン鎖、オクタメチレン鎖、ノナメチレン鎖、デカメチレン鎖、ウンデカメチレン鎖、ドデカメチレン鎖、トリデカメチレン鎖、テトラデカメチレン鎖、ペンタデカメチレン鎖等が挙げられる。
【００５０】
「Ｃ３−１５アルケニル鎖」とは、前記のＣ３−１５アルキル鎖のいずれか１カ所以上に炭素−炭素二重結合を有する炭素数３〜１５の直鎖又は分岐鎖の２価の炭化水素鎖を意味し、例えば、プロペニレン鎖、メチルビニレン鎖、ブテニレン鎖（例えば、１−ブテニレン鎖、２−ブテニレン鎖等）、１，２−ジメチルビニレン鎖、ペンテニレン鎖、１−メチルブテニレン鎖、２−メチルブテニレン鎖、ヘキセニレン鎖、ヘプテニレン鎖、オクテニレン鎖、ノネニレン鎖、デケニレン鎖、イソプレニレン鎖等が挙げられる。
【００５１】
「Ｃ３−１５アルキニル鎖」とは、前記のＣ３−１５アルキル鎖のいずれか１カ所以上に炭素−炭素三重結合を有する炭素数３〜１５の直鎖又は分岐鎖の２価の炭化水素鎖を意味し、例えば、プロピニレン鎖、メチルエチニレン鎖、ブチニレン鎖（例えば、１−ブチニレン鎖、２−ブチニレン鎖等）、１，２−ジメチルエチニレン鎖、ペンチニレン鎖、１−メチルブチニレン鎖、２−メチルブチニレン鎖、ヘキシニレン鎖、ヘプチニレン鎖、オクチニレン鎖、ノニニレン鎖、デキニレン鎖等が挙げられる。
【００５２】
その他、ここに定義のない基は、通常の定義に従う。
【００５３】
本発明の好ましい様態として、以下のものをあげることができる。
【００５４】
一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−８アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ２−６アルケニル基、Ｃ１−８アルキルチオ基、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ６−１０アリールスルフィニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−８アルキルアミノ基、ジＣ１−８アルキルアミノ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−８アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−８アルキニル基又はハロＣ１−８アルキル基を示す。これらの内、好ましくは水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−８アルキル基が挙げられる。
【００５５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４におけるハロゲン原子としては、塩素原子、ヨウ素原子が好ましい。
【００５６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４におけるＣ１−８アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられ、これらの内、Ｃ１−６アルキル基が好ましく、Ｃ１−４アルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が特に好ましい。
【００５７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４におけるＣ３−８シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられ、これらの内、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。
【００５８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４におけるＣ２−８アルケニル基としては、エテニル基、プロパ−１−エン−１−イル基、プロパ−２−エン−１−イル基、プロパ−１−エン−２−イル基、ブタ−１−エン−１−イル基、ブタ−２−エン−１−イル基、ブタ−３−エン−１−イル基、ブタ−１−エン−２−イル基、ブタ−３−エン−２−イル基、ペンタ−１−エン−１−イル基、ペンタ−４−エン−１−イル基、ペンタ−１−エン−２−イル基、ペンタ−４−エン−２−イル基、３−メチル−ブタ−１−エン−１−イル基、ヘキサ−１−エン−１−イル基、ヘキサ−５−エン−１−イル基、ヘプタ−１−エン−１−イル基、ヘプタ−６−エン−１−イル基、オクタ−１−エン−１−イル基、オクタ−７−エン−１−イル基等が挙げられ、これらの内、Ｃ２−３アルケニル基が好ましい。
【００５９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４におけるＣ１−８アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、１−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、１−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基等が挙げられ、これらの内、Ｃ１−４アルコキシ基が好ましく、メトキシ基が特に好ましい。
【００６０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４におけるＣ６−１０アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、インダニル基、テトラリニル基等が挙げられ、これらの内、フェニル基が好ましい。
【００６１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４におけるＣ６−１０アリールＣ１−８アルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、ナフチルメチル基等のＣ６−１０アリールＣ１−４アルキル基が好ましく、ベンジル基がより好ましい。
【００６２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４におけるＣ６−１０アリールＣ２−６アルケニル基、としては、スチリル基等のＣ６−１０アリールＣ２−４アルケニル基が好ましい。
【００６３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４におけるＣ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル基としては、シクロヘキシルメチル基等Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基が好ましい。
【００６４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４におけるＣ３−８シクロアルキルＣ２−８アルケニル基としては、シクロヘキシルエテニル基等Ｃ３−６シクロアルキルＣ２−４アルケニル基が好ましい。
【００６５】
一般式（１）中、Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−８アルキル基又はハロＣ１−８アルキル基であり、Ｃ１−８アルキル基が好ましい。
【００６６】
Ｒ５におけるＣ１−８アルキル基としては、Ｃ１−６アルキル基が好ましく、Ｃ１−４アルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基が特に好ましい。
【００６７】
一般式（１）中、Ｒ６は１〜３個の置換基を有してもよいＣ６−１０アリール基又は１〜３個の置換基を有してもよい５〜１１員ヘテロ環基である。
【００６８】
Ｒ６における、好ましい１〜３個の置換基を有してもよいアリール基としては、１〜３個の置換基を有してもよいフェニル基が挙げられ、例えばフェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−（１−メチルエチル）フェニル基、４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−シアノフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、３−ブロモ−４−フルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，３，４−トリクロロフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−（ｎ−プロポキシ）フェニル基、４−（ｎ−ブトキシ）フェニル基、４−（２−メチルプロポキシ）フェニル基、４−（１−メチルエトキシ）フェニル基、４−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルフェニル基、３−フルオロ−４−（１−メチルエトキシ）フェニル基、３−メトキシ−４−（１−メチルエトキシ）フェニル基、３−メトキシ−４−（ｎ−プロポキシ）フェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、３−ベンジルオキシフェニル基、４−ベンジルオキシフェニル基、３−カルボキシフェニル基等が挙げられる。
【００６９】
Ｒ６における、好ましい１〜３個の置換基を有してもよい５〜１１員ヘテロ環としては、２−フリル基、３−チエニル基、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基、ベンゾフラン−４−イル基、ベンゾフラン−５−イル基、ベンゾチオフェン−４−イル基、ベンゾチオフェン−５−イル基、インドール−４−イル基、インドール−５−イル基、インドール−６−イル基、インドール−７−イル基、イソインドール−４−イル基、イソインドール−５−イル基、イソインドール−６−イル基、イソインドール−７−イル基、イソベンゾフラン−４−イル基、イソベンゾフラン−５−イル基、クロメン−４−イル基、クロメン−５−イル基、２−メトキシピリジン−５−イル基、２−エトキシピリジン−５−イル基、２−（ｎ−プロポキシ）ピリジン−５−イル基、キノキサリン−６−イル基が挙げられる。
【００７０】
一般式（１）中、Ｒ６において、Ｃ６−１０アリール基及び５〜１１員ヘテロ環基の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、ハロＣ１−８アルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノＣ１−８アルキルアミノ基、ジＣ１−８アルキルアミノ基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロＣ１−８アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２−８アシルオキシ基、Ｃ１−８アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−８アルコキシ基、Ｃ１−８アルキルチオ基、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基又はＣ６−１０アリールスルホニル基であり、好ましくはＣ１−８アルコキシ基が挙げられ、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等のＣ１−４アルコキシ基が挙げられる。
【００７１】
一般式（１）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、ハロＣ１−８アルキル基又はＣ１−８アルコキシＣ１−８アルキル基を示し、好ましくは水素原子である。
【００７２】
一般式（１）中、Ｘは単結合又はカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）を示す。
【００７３】
一般式（１）中、ＹはＣ３−１５アルキル鎖、Ｃ３−１５アルケニル鎖、Ｃ３−１５アルキニル鎖であり、Ｃ３−１５アルキル鎖が好ましい。
【００７４】
ＹにおけるＣ３−１５アルキル鎖としては、プロピレン鎖、ブチレン鎖、ペンチレン鎖、１−メチルブチレン鎖、ヘキシレン鎖、ヘプチレン鎖、オクチレン鎖、ノニレン鎖、デカレン鎖が好ましい。
【００７５】
一般式（１）のさらに好ましい様態として、以下の一般式（２）を挙げることができる。
【００７６】
【化２】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ及びＹは、前記と同じ基を示す〕
【００７７】
一般式（１）で表されるカルビノール誘導体の付加塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられるが、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。
【００７８】
一般式（１）で表されるカルビノール誘導体の溶媒和物としては、水和物等が挙げられる。
【００７９】
本化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００８０】
化合物（１）は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次の反応工程に従い製造することができる。
【００８１】
＜製造方法Ａ＞ Ｘが単結合である一般式（１’）で表されるカルビノール誘導体
一般式（１）中、Ｘが単結合であるカルビノール誘導体（１’）は、イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体（Ｉ）にリンカー部分（II）を導入して、化合物（III）を製造する工程（工程１）、化合物（III）の末端水酸基を酸化し、アルデヒド誘導体（IV）を製造する工程（工程２）、アルデヒド誘導体（IV）とアニリン誘導体（Ｖ）とを還元的アミノ化反応で結合する工程（工程３）により製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
【００８２】
【化３】
〔式中、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＹは、前記と同じ基を示し、Ｙ１はＹより１炭素少ないＣ２−１４アルキル鎖、Ｃ２−１４アルケニル鎖、Ｃ２−１４アルキニル鎖を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、Ｗ１はハロゲン原子、スルホニル基等の脱離基を示す〕
【００８３】
［工程１］イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体（Ｉ）から化合物（III）への反応は、イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体（Ｉ）と化合物（II）を溶媒中、塩基の存在下又は非存在下反応させることにより達成することができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は、特に制限はないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の有機金属類を使用することができる。反応条件は、−８０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって目的物が得られる。本反応は、水酸基に保護基がない（Ｐ１が水素原子）場合でも進行するが、保護基がある（Ｐ１がＭＯＭ基、ＭＥＭ基、ベンジル基等）場合、保護基Ｐ１の脱保護は公知の方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。また保護基Ｐ１がアセチル基等のアシル基の場合は、反応に塩基を共存することにより、リンカー部分導入と脱保護をOne-Potで行うことができる。
【００８４】
［工程２］化合物（III）からアルデヒド誘導体（IV）への酸化反応は、水酸基をアルデヒドに酸化する通常の方法を適用することができ、例えば、Swern酸化、Moffatt酸化、Dess-Martin酸化等の酸化条件や、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）、二酸化マンガン、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ）等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。
【００８５】
［工程３］アルデヒド誘導体（IV）とアミン誘導体（Ｖ）の反応は、溶媒中、酸の存在下又は非存在下にて還元試薬を用いて行うことができる。その際、Dean−Stark装置等を用いて脱水操作を行ってもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては特に制限はないが、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。還元試薬としては特に制限はないが、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬、金属触媒及び水素源を用いた接触還元を使用することができる。接触還元の水素源としては、例えば、水素、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を使用することができ、金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素粉末、ラネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を使用することができる。
【００８６】
＜製造方法Ｂ＞ Ｘがカルボニル基（−Ｃ(Ｏ)−）である一般式（１”）で表されるカルビノール誘導体
一般式（１）中、Ｘがカルボニル基（−Ｃ(Ｏ)−）であるカルビノール誘導体（１”）は、イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体（Ｉ）にリンカー部分（VI）を導入して、化合物（VII）を製造する工程（工程４）、化合物（VII）とアニリン誘導体（Ｖ）とを結合する工程（工程５）により製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
【００８７】
【化４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＹは、前記と同じ基を示し、Ｐ２はカルボキシル基の保護基を示し、Ｗ２はハロゲン原子、スルホニル基等の脱離基を示す〕
【００８８】
［工程４］イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体（Ｉ）から化合物（VII）への反応は、イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体（Ｉ）と化合物（VI）を溶媒中、塩基の存在下又は非存在下反応させることにより達成することができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は、特に制限はないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の有機金属類を使用することができる。反応条件は、−８０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって目的物が得られる。本反応は、カルボン酸に保護基がない（Ｐ１が水素原子）場合でも進行するが、保護基のある（Ｐ２がアルキル基、ベンジル基等）場合、保護基Ｐ２の脱保護は公知の方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【００８９】
［工程５］化合物（VII）とアニリン誘導体（Ｖ）の反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことが出来る。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を使用することができ、塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＤｈｂｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、ペンタフルオロフェノール（ＨＯＰｆｐ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）等を使用することができる。
【００９０】
＜製造方法Ｃ＞ 製造中間体４−アミノフェニルヘキサフルオロプロピル誘導体（Ｖ）
製造方法Ａ、製造方法Ｂで記載したカルビノール誘導体（Ｖ）は、対応するアニリン誘導体（VIII）をヘキサフルオロアセトンと反応して、化合物（IX）を製造する工程（工程６）、化合物（IX）の水酸基あるいはアミノ基に置換基を導入する工程（工程５）により製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
【００９１】
【化５】
〔式中、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、前記と同じ基を示し、Ｗ２はハロゲン原子、スルホニル基等の脱離基を示す〕
【００９２】
［工程６］アニリン誘導体（VIII）に、溶媒中又は無溶媒にて、酸の存在下又は非存在下、ヘキサフルオロアセトンと反応させることにより化合物（IX）を合成することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチルウレア、ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸は特に制限はないが、ｐ−トルエンスルホン酸やベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等を使用することが出来るがこの限りではない。反応条件は、０〜２５０℃、好ましくは１００〜２００℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって目的物が得られる。
【００９３】
［工程７］置換基Ｒ７の導入は、化合物（IX）と化合物（Ｘ）を溶媒中、塩基の存在下又は非存在下反応させることにより達成することができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は、特に制限はないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の有機金属類を使用することができる。反応条件は、−８０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって目的物が得られる。また、置換基Ｒ８の導入は、化合物（IX）とアルデヒド誘導体（XI）とを、溶媒中、酸の存在下又は非存在下にて還元試薬を用いた還元的アミノ化反応で行うことができる。その際、Dean−Stark装置等を用いて脱水操作を行ってもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては特に制限はないが、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。還元試薬としては特に制限はないが、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬、金属触媒及び水素源を用いた接触還元を使用することができる。接触還元の水素源としては、例えば、水素、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を使用することができ、金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素粉末、ラネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を使用することができる。
【００９４】
製造方法Ａ、製造方法Ｂで記載した化合物（Ｉ）の製造法は、ドイツ特許３３５９９３号に記載されており、この特許を参考に種々のイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体を製造することができる。
【００９５】
本発明の一般式（１）で表されるカルビノール誘導体は、上記の方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。
【００９６】
かくして得られる一般式（１）で表されるカルビノール誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物（以下、あわせて「一般式（１）で表される化合物」と記載することがある）は、後記試験例に示すように優れたＬＸＲβアゴニスト作用を示し、ヒトを含む動物のコレステロール代謝異常に起因する疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症等の動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、アレルギー性皮膚疾患等の皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病等の予防及び／又は治療剤の有効成分として有用である。
【００９７】
本発明の医薬組成物は、一般式（１）で表されるカルビノール誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物を含有するものであって、単独で用いてよいが、通常は薬学的に許容される担体、添加物等を配合して使用される。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法により製造できる。
【００９８】
経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
【００９９】
経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【０１００】
注射剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
【０１０１】
坐薬を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に公知の坐薬用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じてツイーン（登録商標）等の界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【０１０２】
軟膏剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【０１０３】
上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。
【０１０４】
一般式（１）で表される化合物の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表わされるカルビノール誘導体として１日１〜１０００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【０１０５】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【０１０６】
製造例１ 2-（4-アミノ-3-プロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ルの製造：
【０１０７】
【化６】
【０１０８】
2-プロピルアニリン（３．００ｇ，２１．２ｍｍｏｌ），トリフルオロアセトン水和物（４．５ｍＬ），p-トルエンスルホン酸一水和物（４２２ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロウェーブ反応装置（Biotage社製：Initiator）で１７０℃，１時間半反応させた。本反応を７ロット行い、計２０．８６ｇ（０．１５ｍｏｌ）の2-プロピルアニリンを反応させた。得られた反応溶液を合わせ、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）を用いて精製し、表題化合物３４．７０ｇ（収率７５％）を黄褐色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.66 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 2.49 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.26 (1H, s), 3.81 (2H, brs), 6.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.31-7.34 (2H, m).
【０１０９】
製造例２〜５
2-プロピルアニリンの代わりに対応するアニリン誘導体を用いて製造例１と同様に反応処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
製造例６ 1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-［4-（2,2,2-トリフルオロエチルアミノ）フェニル］プロパン-2-オールの製造：
【０１１２】
【化７】
【０１１３】
ａ）2,2,2-トリフルオロ-N-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]アセトアミド
2-（4-アミノフェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(Lancaster)（５００ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（２６５μＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。氷冷下、反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物１．０４ｇ (収率＞９９％)を赤褐色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.49 (1H, s), 5.60 (1H, s), 6.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz).
ｂ）1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-［4-（2,2,2-トリフルオロエチルアミノ）フェニル］プロパン-2-オール
2,2,2-トリフルオロ-N-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]アセトアミド（５００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下リチウムアルミニウムハイドライド（１４３ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を加え、１５時間加熱還流した。更に氷冷下リチウムアルミニウムハイドライド（１４３ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。氷冷下、反応液に水、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて３０分間攪拌した。セライトろ過し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物３４３ｍｇ（収率７１％）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.65 (1H, s), 3.79-3.91 (2H, m), 5.60 (1H, s), 6.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【０１１４】
製造例７ 4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナールの製造
【０１１５】
【化８】
【０１１６】
ａ）5-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-3-（4-ヒドロキシブチル）-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
ドイツ特許335993号記載の方法に従って製造した5-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン（３．０ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下炭酸カリウム(４．３ｇ，３０．７４ｍｍｏｌ)、酢酸4-ブロモブチルエステル(４．４ｍＬ，３０．７４ｍｍｏｌ)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液にメタノール(６０ｍＬ)を加え、室温にて１時間、その後６０℃にて終夜攪拌した。反応液に室温下水、１Ｎ−塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）を用いて精製し、表題化合物３．７４ｇ（収率９５％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.46-1.77 (4H, m), 1.79 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.66 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.70 (1H, s), 5.60 (1H, s), 5.98 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.4 Hz).
【０１１７】
ｂ）4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール
5-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-3-（4-ヒドロキシブチル）-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン（３．７４ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）とＭＳ−４Ａ（７．４８ｇ）を真空ポンプ下乾燥させた。ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、氷冷下Ｎ−メチルモルホリン (２．８６ｇ，２４．４ｍｍｏｌ)、ＴＰＡＰ（３５１ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ)を順に加え、室温にて１時間撹拌した。反応液にメタノール（６０ｍＬ）を加え、室温にて１時間その後６０℃にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物１．３１ｇ（収率３５．３％)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.80 (3H, s), 1.95 (2H, tt, J = 7.0, 7.3 Hz), 2.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.55 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.77 (1H, s), 5.99 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 1.9, 7.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.74 (1H, s).
【０１１８】
製造例８〜１１
5-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに対応するイミダゾリジン-2,4-ジオン誘導体を用いて製造例７のａ、ｂと同様に反応処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１１９】
【表２】
【０１２０】
製造例１２ 4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸の製造
【０１２１】
【化９】
【０１２２】
ａ）4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸エチルエステル
ドイツ特許335993号記載の方法に従って製造した5-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン（２００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のN,N-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２３６ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）と４−ブロモ酪酸エチルエステル（１７９ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。室温で反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物３９１ｍｇ（収率１００％）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.79 (3H, s), 1.94 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.31 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.56 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.12 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.75 (1H, s), 5.98 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 1.9, 8.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０１２３】
ｂ）4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸
4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸エチルエステル（３９１ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、氷冷下濃塩酸を加えてｐＨ１にした。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）を用いて精製し、表題化合物１３０ｍｇ（収率４７．４％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.79 (3H, s), 1.84-2.04 (2H, m), 2.44 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.51-3.65 (2H, m), 5.96-5.98 (2H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.83 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 1.9, 8.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０１２４】
製造例１３〜１８
5-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに対応するイミダゾリジン-2,4-ジオン誘導体を用いて製造例１２のａ、ｂと同様に反応処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１２５】
【表３】
【０１２６】
実施例１ 5-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-3-[4-[N-[4-（1,１,１,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル）-2-プロピルフェニル]アミノ]ブチル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１２７】
【化１０】
【０１２８】
製造例１で合成した2-（4-アミノ-3-プロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ-ル（５０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に製造例７で合成した4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（５０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物２０ｍｇ（収率２０．６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54-1.79 (9H, m), 2.40 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.16 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.55 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.92-4.16 (2H, m), 5.95 (2H, s), 6.28 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 1.9, 8.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.31 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０１２９】
実施例２ 4-(4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)-N-［4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル］ブタンアミドの製造
【０１３０】
【化１１】
【０１３１】
製造例１２で合成した4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-メチル-2,5-ジソキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸（４０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下オギザリルクロライド（１３μＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、粗生成物（５７．６ｍｇ）を得た。粗生成物（５７．６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に製造例１で合成した2-（4-アミノ-3-プロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ-ル（３７ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加え、トリエチルアミン（５２μＬ，０．３８５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）を用いて精製し、表題化合物３５ｍｇ（収率４５．２％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58 (2H, tq, J = 7.3 , 7.8 Hz), 1.72-1.80 (5H, m), 2.34 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.59 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.61 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.92 (1H, s), 5.96 (2H, s), 6.36 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.49-7.52 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.99 (1H, s).
【０１３２】
実施例３ 5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-[4-[N-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]ブチル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１３３】
【化１２】
【０１３４】
1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-［4-（2,2,2-トリフルオロエチルアミノ）フェニル］プロパン-2-オール（製造例６）と4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-メチル-2,5-ジソキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例７）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.54-1.76 (7H, m), .3.23-3.89 (7H, m), 5.96 (2H, s), 6.04 (1H, s), 6.59-6.81 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J = 1.9, 8.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.44-7.55 (3H, m).
【０１３５】
実施例４ 5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-［4-[N-［4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル］アミノ］ブチル］-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１３６】
【化１３】
【０１３７】
2-（4-アミノフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル(Lancaster)と4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例７）とを実施例1と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.57-1.80 (7H, m), 3.14 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.90 (2H, brs), 5.96 (2H, s), 6.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 1.9, 8.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【０１３８】
実施例５ 5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-［4-[N-［2-ベンジル-4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル］アミノ］ブチル］-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１３９】
【化１４】
【０１４０】
2-（4-アミノ-3-ベンジルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例５）と4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例７）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.37-1.50 (4H, m), .1.75 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.41 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.65 (1H, s), 3.86 (2H, s), 3.90 (1H, s), 5.95 (2H, s), 6.05 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.10-7.27 (5H, m), 7.38 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０１４１】
実施例６ N-［4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル］-4-［4-(4-イソプロポキシフェニル)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタンアミドの製造
【０１４２】
【化１５】
【０１４３】
2-（4-アミノ-3-プロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例１）と4-［4-（4-イソプロポキシフェニル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸（製造例１４）とを実施例２と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.52-1.64 (2H, m), 1.80 (3H, s), 2.00-2.10 (2H, m), 2.30-2.40 (2H, m), 2.60 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.48 (1H, brs), 3.63 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.47-4.58 (1H, m), 6.05 (1H, s), 6.84-6.89 (2H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.49-7.52 (2H, m), 7.90-7.93 (1H, m), 8.02 (1H, s).
【０１４４】
実施例７ N-［2-ベンジル-4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル］-4-［4-(4-イソプロポキシフェニル)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタンアミドの製造
【０１４５】
【化１６】
【０１４６】
2-（4-アミノ-3-ベンジルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例５）と4-［4-（4-イソプロポキシフェニル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸（製造例１４）とを実施例２と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.32 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.79 (3H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 2.11-2.16 (2H, m), 3.43 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.05 (2H, s), 4.13 (1H, brs), 4.48-4.58 (1H, m), 5.79 (1H, s), 6.85-6.88 (2H, m), 7.03-7.06 (2H, m), 7.20-7.36 (4H, m), 7.55-7.60 (3H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.1 Hz),.
【０１４７】
実施例８ 4-［4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］-N-［4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル］ブタンアミドの製造
【０１４８】
【化１７】
【０１４９】
2-（4-アミノ-3-プロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例１）と4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸（製造例１３）とを実施例２と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.53-1.66 (2H, m), 2.00-2.40 (6H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.76 (1H, s), 5.96-5.97 (2H, m), 6.47 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.49-7.52 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.06 (1H, s).
【０１５０】
実施例９ 4-［4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］-N-［2-ベンジル-4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル］ブタンアミドの製造
【０１５１】
【化１８】
【０１５２】
2-（4-アミノ-3-ベンジルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例５）と4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸（製造例１３）とを実施例２と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：:0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.84-2.25 (6H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.07 (2H, s), 4.22 (1H, s), 5.95-5.98 (2H, m), 6.05 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 1.9, 8.1 Hz), 7.04-7.06 (2H, m), 7.19-7.26 (2H, m), 7.56-7.65 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.9 Hz).
【０１５３】
実施例１０ 3-［4-[N-［4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル］アミノ］ブチル］-5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１５４】
【化１９】
【０１５５】
2-（4-アミノ-3-プロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例１）と4-［4-（4-イソプロポキシフェニル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例１０）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.55-1.80 (6H, m), 1.78 (3H, s), 2.41 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.17 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.57 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.69 (1H, s), 4.48-4.58 (1H, m), 5.87 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.84-6.89 (2H, m), 7.31-7.40 (4H, m).
【０１５６】
実施例１１ 3-［4-[N-［2-ベンジル-4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル］アミノ］ブチル］-5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１５７】
【化２０】
【０１５８】
2-（4-アミノ-3-ベンジルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例５）と4-［4-（4-イソプロポキシフェニル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例１０）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.32 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.46-1.48 (4H, m), 1.78 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.43 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.85 (2H, s), 4.49-4.57 (1H, m), 5.73 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.68-6.73 (1H, m), 6.85-6.88 (2H, m), 7.03-7.27 (6H, m), 7.32-7.36 (2H, m).
【０１５９】
実施例１２ 5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-5-エチル-3-［4-[N-［4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル］アミノ］ブチル］イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１６０】
【化２１】
【０１６１】
2-（4-アミノ-3-プロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例１）と4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例８）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.75 (6H, m), 1.99-2.23 (2H, m), 2.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.16 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.72 (1H, s), 5.94-5.96 (2H, m), 6.18 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 1.6, 8.1 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.31 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０１６２】
実施例１３ 5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-［4-[N-［2-ベンジル-4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル］アミノ］ブチル］-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１６３】
【化２２】
【０１６４】
2-（4-アミノ-3-ベンジルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例５）と4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例８）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40-1.47 (4H, m), 2.01-2.19 (2H, m), 3.00-3.06 (2H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 3.85 (2H, s), 5.90 (1H, s), 5.95-5.97 (2H, m), 6.58-7.42 (11H, m).
【０１６５】
実施例１４ 4-［4-エチル-4-(4-イソプロポキシフェニル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］-N-［4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル］ブタンアミドの製造
【０１６６】
【化２３】
【０１６７】
2-（4-アミノ-3-プロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例１）と4-［4-（4-イソプロポキシフェニル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸（製造例１５）とを実施例２と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.86-0.96 (6H, m), 1.32 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.59 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.96-2.37 (6H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.54 (1H, q, J = 5.9 Hz), 4.83 (1H, s), 6.31 (1H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50-7.52 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.12 (1H, s).
【０１６８】
実施例１５ N-［2-ベンジル-4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル］-4-［4-エチル-4-(4-イソプロポキシフェニル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタンアミドの製造
【０１６９】
【化２４】
【０１７０】
2-（4-アミノ-3-ベンジルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例５）と4-［4-（4-イソプロポキシフェニル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸（製造例１５）とを実施例２と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (6H, d, J = 5.9 Hz), 2.01 -2.26 (4H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.57 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.94 (1H, s), 4.03-4.05 (2H, m), 4.48-4.55 (2H, m), 6.12 (1H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.96-7.10 (1H, m), 7.17-7.23 (2H, m), 7.36-7.39 (3H, m), 7.55-7.60 (2H, s), 7.72 (1H, s), 7.94-7.97 (1H, m).
【０１７１】
実施例１６ 3-［4-[N-［2,6-ジエチル-4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル］アミノ］ブチル］-5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１７２】
【化２５】
【０１７３】
2-（4-アミノ-2,6-ジエチルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例４）と4-［4-（4-イソプロポキシフェニル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例１０）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.50-1.98 (4H, m), 1.80 (3H, s), 2.31 (1H, t, J = 7.3 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.97 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.49-4.58 (1H, m), 5.60 (1H, s), 6.85-6.89 (2H, m), 7.26-7.36 (4H, m).
【０１７４】
実施例１７ 5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-［4-[N-［2,6-ジエチル-4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル］アミノ］ブチル］-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１７５】
【化２６】
【０１７６】
2-（4-アミノ-2,6-ジエチルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例４）と4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例８）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.75 (4H, m), 2.03-2.29 (3H, m), 2.62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.97 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.51-3.56 (2H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.93 (1H, s), 5.96-5.97 (2H, m), 6.76-6.81 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.26-7.30 (2H, m).
【０１７７】
実施例１８ 3-［4-[N-［2,6-ジエチル-4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル］アミノ］ブチル］-5-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１７８】
【化２７】
【０１７９】
2-（4-アミノ-2,6-ジエチルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例４）と4-［4-（1,4-ベンゾジオキサン-6-イル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例９）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.57-2.32 (7H, m), 2.62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.97 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.51-3.56 (2H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.24-4.25 (4H, m), 5.73-5.75 (1H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 6.92-6.96 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.26-7.29 (2H, m).
【０１８０】
実施例１９ 3-［4-[N-［4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,6-ジイソプロピルフェニル］アミノ］ブチル］-5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１８１】
【化２８】
【０１８２】
2-（4-アミノ-2,6-ジイソプロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例３）と4-［4-（4-イソプロポキシフェニル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例１０）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.16-1.29 (12H, m), 1.32 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.60-1.80 (4H, m), 1.79 (3H, s), 2.90-3.00 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.50-3.60 (3H, m), 4.48-4.57 (1H, m), 5.79 (1H, brs), 6.83-6.89 (2H, m), 7.33-7.36 (4H, m).
【０１８３】
実施例２０ 5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-5-エチル-3-[4-[N-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,6-ジイソプロピルフェニル]アミノ]ブチル]イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１８４】
【化２９】
【０１８５】
2-（4-アミノ-2,6-ジイソプロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例３）と4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例８）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J = 5.4 Hz), 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.60-1.75 (4H, m), 2.00-2.29 (2H, m), 2.88 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.14-3.24 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.65 (1H, brs), 5.95-5.96 (2H, m), 6.03 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 1.6, 8.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.34 (2H, s).
【０１８６】
実施例２１ 5-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)-5-エチル-3-[4-[N- [4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,6-ジイソプロピルフェニル]アミノ]ブチル]イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１８７】
【化３０】
【０１８８】
2-（4-アミノ-2,6-ジイソプロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例３）と4-［4-（1,4-ベンゾジオキサン-6-イル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例９）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.56-1.76 (4H, m), 1.90-2.29 (2H, m), 2.88 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.14-3.24 (2H, m), 3.54 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.66 (1H, brs), 4.23 (4H, brs), 5.93 (1H, brs), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34 (2H, s).
【０１８９】
実施例２２ 3-[4-[N-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メトキシフェニル]アミノ]ブチル]-5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１９０】
【化３１】
【０１９１】
2-（4-アミノ-2-メトキシフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例２）と4-［4-（4-イソプロポキシフェニル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例１０）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.32 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.59-1.79 (4H, m), 1.78 (3H, s), 3.10-3.20 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.69 (1H, s), 3.84 (3H, s), 4.37 (1H, brs), 4.48-4.57 (1H, m), 5.80 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.83-6.89 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.36 (2H, m).
【０１９２】
実施例２３ 5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-5-エチル-3-[4-[N-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メトキシフェニル]アミノ]ブチル]イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１９３】
【化３２】
【０１９４】
2-（4-アミノ-2-メトキシフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例２）と4-［4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例８）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.87 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.58-1.76 (4H, m), 1.99-2.22 (2H, m), 3.11-3.16 (2H, m), 3.54 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.74 (1H, s), 3.84 (3H, s), 4.36 (1H, brs), 5.95 (2H, s), 6.12 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 1.9, 8.1 Hz), 7.02-7.03 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz).
【０１９５】
実施例２４ 5-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)-5-エチル-3-[4-[N-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メトキシフェニル]アミノ]ブチル]イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１９６】
【化３３】
【０１９７】
2-（4-アミノ-2-メトキシフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例２）と4-［4-（1,4-ベンゾジオキサン-6-イル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例９）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.87 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.60-1.75 (4H, m), 1.95-2.22 (2H, m), 3.14-3.20 (2H, m), 3.53 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.83 (3H, s), 3.97 (1H, s), 4.22 (4H, s), 4.36 (1H, brs), 6.20 (1H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.03 (1H, brs), 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０１９８】
実施例２５ 5-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)-5-エチル-3-[4-[N- [4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]アミノ]ブチル]イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０１９９】
【化３４】
【０２００】
2-（4-アミノ-3-プロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例１）と4-［4-（1,4-ベンゾジオキサン-6-イル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例９）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56-1.75 (6H, m), 2.00-2.23 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.14-3.20 (2H,m), 3.47 (1H, s), 3.55 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.79 (1H, brs), 4.23 (4H, s), 5.78 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０２０１】
実施例２６ 4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]ブタンアミドの製造
【０２０２】
【化３５】
【０２０３】
2-（4-アミノ-3-プロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例１）と4-［4-（2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル）-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸（製造例１７）とを実施例２と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58 (2H, tq, J = 7.0 , 7.3 Hz), 1.78 (3H, s), 1.97-2.09 (2H, m), 2.31-2.38 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.19 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.59-3.64 (2H, m), 4.57 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.92 (1H, s), 6.20 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.72-6.75 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.46-7.52 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (1H, s).
【０２０４】
実施例２７ N-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]-4-[4-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]ブタンアミドの製造
【０２０５】
【化３６】
【０２０６】
2-（4-アミノ-3-プロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例１）と4-［4-（2-メトキシピリジン-5-イル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］酪酸（製造例１６）とを実施例２と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.66 (2H, m), 1.78 (3H, s), 1.97-2.10 (2H, m), 2.33-2.41 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.93 (3H, s), 4.63 (1H, s), 6.29 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.51-7.53 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 2.2, 8.9 Hz), 7.85-7.93 (2H, m), 8.15 (1H, s).
【０２０７】
実施例２８ 5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-3-[4-[N-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]アミノ]ブチル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【０２０８】
【化３７】
【０２０９】
2-（4-アミノ-3-プロピルフェニル）-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノ−ル（製造例１）と4-［4-（2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル）-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル］ブタナール（製造例１１）とを実施例１と同様の方法で反応処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.80 (6H, m), 1.78 (3H, s), 2.42 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.16-3.23 (4H,m), 3.37 (1H, brs), 3.58 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.58 (2H, t, J = 8.9 Hz), 5.54 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, brs), 7.37 (1H, d, J = 8.4 Hz).
【０２１０】
試験例１：転写促進アッセイ
＜プラスミドの構築＞
ヒトＬＸＲα及びＬＸＲβ ｃＤＮＡのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を哺乳類発現
ベクターｐＢＩＮＤ（Promega）の酵母ＧＡＬ４転写因子ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に隣接して挿入することによって発現構築物を調製し、それぞれｐＢＩＮＤ−ＬＸＲα／ＧＡＬ４及びｐＢＩＮＤ−ＬＸＲβ／ＧＡＬ４を作製した。ＧＡＬ４応答性リポーター構築物、ｐＧ５ｌｕｃは、Ｐｒｏｍｅｇａ社から入手できる公知のベクターであり、プロモーターに隣接して位置する５コピーのＧＡＬ４応答エレメントとルシフェラーゼリポーター遺伝子を含む。
【０２１１】
＜アッセイ＞
ＬＸＲα／ＧＡＬ４又はＬＸＲβ／ＧＡＬ４ハイブリッド及びＧＡＬ４応答性リポーターベクターｐＧ５ｌｕｃ安定発現ＣＨＯＫ−１細胞を、５％ＣＯ２の湿潤雰囲気下、３７℃で、１０％非働化処理ウシ胎児血清、１００単位／ｍｌペニシリンＧ及び１００μｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイシンを含有するＨＡＭ−Ｆ１２培地を入れた９６ウェルプレートに２０，０００細胞／ウェルで播種した。２４時間後、被検化合物を試験濃度範囲（０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ）にわたって溶解した培地を添加し、細胞とともに２４時間インキュベーションした。ルシフェラーゼアッセイ基質としてＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（Promega）を用い、発光強度をルミノメーターＬＢ９６０（Berthold Technologies）で測定することにより、試験化合物がＬＸＲα又はβのＬＢＤを介してルシフェラーゼ転写の活性化に及ぼす作用を測定した。比較化合物としてＴ０９０１３１７（国際公開ＷＯ２０００／５４７５９パンフレットの実施例１２の化合物）を同時に評価した。ルシフェラーゼ活性の結果はＴ０９０１３１７の１０μＭにおける発光強度を１００とした時の試験化合物の各濃度における活性値（％ｅｆｆ）として表１に示した。
【０２１２】
＜結果＞
表１に示す通り、本発明のカルビノール誘導体は対象薬であるＴ０９０１３１７よりもＬＸＲβに高い選択性を有するＬＸＲアゴニストであることが実験的に確認された。
【０２１３】
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）：
【化１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−８アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ２−６アルケニル基、Ｃ１−８アルキルチオ基、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ６−１０アリールスルフィニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−８アルキルアミノ基、ジＣ１−８アルキルアミノ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−８アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−８アルキニル基又はハロＣ１−８アルキル基を示し（ここで、Ｃ６−１０アリールは、下記グループＡより選ばれる１乃至３の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル基、又はハロＣ１−８アルキル基を示し、
Ｒ６は、Ｃ６−１０アリール基又は５−１１員ヘテロ環基を示し（ここで、Ｃ６−１０アリール及び５−１１員ヘテロ環は、下記グループＡより選ばれる１乃至３の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、ハロＣ１−８アルキル基又はＣ１−８アルコキシＣ１−８アルキル基を示し、
Ｘは、単結合またはカルボニル基を示し、
Ｙは、Ｃ３−１５アルキル鎖、Ｃ３−１５アルケニル鎖、Ｃ３−１５アルキニル鎖を示す。
＜グループＡ＞
ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、ハロＣ１−８アルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノＣ１−８アルキルアミノ基、ジＣ１−８アルキルアミノ基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロＣ１−８アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−８アシルオキシ基、Ｃ１−８アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−８アルコキシ基、Ｃ１−８アルキルチオ基、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ６−１０アリールスルフィニル基又はＣ６−１０アリールスルホニル基。〕
で表されるカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
請求項１記載のカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬。
【請求項３】
アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療剤である請求項２記載の医薬。
【請求項４】
請求項１記載のカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＬＸＲ調節剤。
【請求項５】
請求項１記載のカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項６】
治療を必要としている患者に、請求項１記載のカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療方法。
【請求項７】
アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、請求項１に記載のカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１】
次の一般式（１）：
【化１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−８アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ２−６アルケニル基、Ｃ１−８アルキルチオ基、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ６−１０アリールスルフィニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−８アルキルアミノ基、ジＣ１−８アルキルアミノ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−８アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−８アルキニル基又はハロＣ１−８アルキル基を示し（ここで、Ｃ６−１０アリールは、下記グループＡより選ばれる１乃至３の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル基、又はハロＣ１−８アルキル基を示し、
Ｒ６は、Ｃ６−１０アリール基又は５−１１員ヘテロ環基を示し（ここで、Ｃ６−１０アリール及び５−１１員ヘテロ環は、下記グループＡより選ばれる１乃至３の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、ハロＣ１−８アルキル基又はＣ１−８アルコキシＣ１−８アルキル基を示し、
Ｘは、単結合またはカルボニル基を示し、
Ｙは、Ｃ３−１５アルキル鎖、Ｃ３−１５アルケニル鎖、Ｃ３−１５アルキニル鎖を示す。
＜グループＡ＞
ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、ハロＣ１−８アルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノＣ１−８アルキルアミノ基、ジＣ１−８アルキルアミノ基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロＣ１−８アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−８アシルオキシ基、Ｃ１−８アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−８アルコキシ基、Ｃ１−８アルキルチオ基、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ６−１０アリールスルフィニル基又はＣ６−１０アリールスルホニル基。〕
で表されるカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
請求項１記載のカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬。
【請求項３】
アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療剤である請求項２記載の医薬。
【請求項４】
請求項１記載のカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＬＸＲ調節剤。
【請求項５】
請求項１記載のカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項６】
治療を必要としている患者に、請求項１記載のカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療方法。
【請求項７】
アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、請求項１に記載のカルビノール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【公開番号】特開２００９−２８６７８８（Ｐ２００９−２８６７８８Ａ）
【公開日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１２８８７５（Ｐ２００９−１２８８７５）
【出願日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
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