新規のピリミジン・カルボキサミド
本発明は、一般式(Ｉ)の新規化合物、それらの誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多型、それらの水和物、それらの溶媒和物、それらの医薬として許容される塩及び組成物、それらの代謝物及びプロドラッグに関する。本発明は、より具体的に、一般式(Ｉ)の新規のピリミジン・カルボキサミドに関する。哺乳動物における疼痛障害、免疫疾患、炎症、関節リウマチ；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性及び慢性骨髄性白血病；虚血性心疾患；粥状動脈硬化；癌；虚血性細胞損傷；膵β細胞破壊；骨関節炎；リウマチ性脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)；乾癬；クローン病；アレルギー疾患；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触皮膚炎；筋変性；悪液質；喘息；骨吸収病；虚血再灌流傷害；頭部外傷；多発性硬化症；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；感染症のため生じる発熱及び筋肉痛の予防又は治療方法であって、式(Ｉ)の化合物の有効量を投与することを含む方法が含まれる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式(Ｉ)：
【化１】
で表される新規の化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その水和物、その溶媒和物、その医薬として許容される塩及び組成物、その代謝物及びそれらのプロドラッグに関する。本発明はより具体的に、一般式(Ｉ)で表される新規のピリミジン・カルボキサミドに関する。
【０００２】
本発明は、上記式(Ｉ)の新規化合物、その誘導体、アナログ、互変異性体、立体異性体、多型、水和物、溶媒和物、医薬として許容される塩及び組成物、代謝物、及びそれらのプロドラッグの製造方法も提供する。本発明は、このような化合物の製造に有用な中間体にも関する。
【０００３】
本発明の新規化合物は、炎症及び免疫疾患の治療に有用であり、特にＴＮＦ-α、ＩＬ-１、ＩＬ-６、ＩＬ-１β、ＩＬ-８、ＩＬ-１２などのサイトカイン及びＣＯＸ-２及びＣＯＸ-３などのシクロオキシゲナーゼにより媒介される疾患、並びにトロンボキサン・シンターゼにより媒介される疾患の治療に有用である。
【０００４】
本発明の化合物は、関節リウマチ；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性及び慢性骨髄性白血病；虚血性心疾患；粥状動脈硬化；癌；虚血性細胞損傷；膵臓のβ細胞破壊；骨関節炎；リウマチ性脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)；乾癬；クローン病；アレルギー疾患；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触皮膚炎；喘息；筋変性；悪液質；Ｉ型及びＩＩ型糖尿病；骨吸収病；虚血再灌流傷害；頭部外傷；多発性硬化症；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；感染症のため生じる発熱及び筋肉痛の治療に有用である。
【背景技術】
【０００５】
細胞増殖、分化、生体調節分子、病原体及び生理的ストレスに対する応答に必須のシグナルは、遺伝子発現の割合の変化に関与する。この様なシグナル事象に適切に応答する能力は、細胞の生存、ひいては生物の生存に対し挑戦することになる。これらの特異的遺伝子応答の通常調節の撹乱は、急性及び慢性疾患を導く発病事象をもたらす。ある自己免疫疾患又は慢性炎症状態では、Ｔ細胞の連続的活性化が、最終的に、通常組織又は臓器の自己永続的な破壊をもたらす。これは、接着分子、白血球走化、白血球の活性化及び炎症メディエーターの生成により引き起こされる。これらの事象の全ては、新たなタンパク質、例えばサイトカインの産生のための転写レベルで制御される。サイトカイン、並びに多くのほかの細胞レギュレーターの産生は、転写因子(ＴＦ)として知られているタンパク質のファミリーにより制御される。これらの転写因子は、活性化された場合に、ＤＮＡの特異的領域に結合し、そして遺伝子発現を誘導又は上方制御する分子スイッチ又はメッセンジャーとして作用する。これらのＴＦの活性化は、生理的ストレスを含む様々な外部シグナル、感染物質、及び他の生物調節分子により引き起こされる。これらのＴＦの活性化は、生理的ストレス、感染物質及び他の生体制御分子を含む様々な外部シグナルにより引き起こされる。ひとたび原形質膜受容体が活性化されると、タンパク質キナーゼのカスケード及び第２メッセンジャーが誘導され、これは次にＲＮＡ転写物の生産をもたらす。最終的な結果は、ＲＮＡ転写物の生産、並びにＲＮＡ転写産物の翻訳及びプロセッシングを介した炎症性タンパク質の生産である。
【０００６】
活性化システムは、時折かなり強力でありうる。外部シグナルの特異的セットは、所定の疾患の原因となる多くのタンパク質を誘導する１の転写因子をもたらしうる。その結果、活性化ＴＦの生産を撹乱することによりこのプロセスを制御することは、関連する病原タンパク質の生産を軽減する能力を有し、それにより疾患のコースを停止又は逆行させる。
【０００７】
２個の転写因子、ＮＦκＢ及びＡＰ-１は、免疫炎症疾患において増大された多くの関連タンパク質及び炎症性サイトカインの生産を調節することが示されてきた。これらのＴＦは、様々な細胞型においてインターロイキン-１(ＩＬ-１)、インターロイキン-２(ＩＬ-２)、腫瘍壊死因子-α(ＴＮＦ-α)、インターロイキン-６(ＩＬ-６)及びインターロイキン-８(ＩＬ-８)のレベルを調節する。例えば、ＮＦκＢ及び他の関連複合体は、その遺伝子の産物が細胞を外部刺激に晒した際に保護的かつ増殖的な応答において機能するところの遺伝子の迅速な誘導に関する。同様に、ＡＰ-１は、Ｔ細胞活性化の間にＩＬ-２及びＴＮＦ-α転写の調節において重要な役割を有する。さらに、ＴＮＦ-α及びＩＬ-１は、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ及びストロメライシン遺伝子の発現の強力なアクチベーターであり、これらの発現は、遺伝子のプロモーター部位において１のＡＰ-１結合部位を必要とする。その結果、ＮＦκＢ及び/又はＡＰ-１活性化の阻害剤は、１連のプロテイナーゼの活性化を協調的に抑制する。さらに、細胞接着分子も、これらのＴＦにより制御される。これらのタンパク質の全ては、疾患、例えば、骨関節炎、移植片拒絶、虚血、再灌流傷害、外傷、ある癌、ウイルス障害、及び自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、ループス及び若年性糖尿病において役割を果たすことが示された。つまり、これらのＴＦの役割は、免疫、炎症及び急性期反応を導く一定の刺激のトランスデューサーとして作用することである。
【０００８】
多くの疾患が、タンパク質の不適切な生産により引き起こされるので、慣用される治療アプローチは、個々のエフェクタータンパク質の機能又は活性化を抑制することに焦点を当ててきた。これらの治療は、常に有効であるとは証明されておらず、そして時折、多くの不所望の副作用を伴った。その結果、免疫炎症及び自己免疫疾患の予防及び/又は治療のための新たな治療について必要性が存在する。より具体的に、初期段階で転写を抑制することにより、免疫炎症及び自己免疫疾患に関連するタンパク質の生産を予防する化合物について必要性がある。さらに、これらの化合物は、ＮＦκＢ及びＡＰ１などのＴＦの活性化を調節するキナーゼを抑制すべきである。本発明は、これらの必要性を満たし、そしてさらに関連する利点を提供する。
【０００９】
本発明は、免疫疾患又は炎症の治療に関連し、特にこの様な疾患は、サイトカイン又はシクロオキシゲナーゼにより媒介される。当該免疫系の主な成分は、マクロファージ又は抗原提示細胞、Ｔ細胞及びＢ細胞である。ＮＫ細胞、好塩基球、マスト細胞および樹状細胞などのほかの免疫細胞の役割が知られているが、原発性免疫学障害におけるそれらの役割は確かではない。マクロファージは、両方の炎症の重要なメディエーターであり、そしてＴ細胞刺激及び増殖についての必要な「支援」を提供する。最も重要なことに、マクロファージは、ＩＬ-１、ＩＬ-１２及びＴＮＦ-αを生産し、これら全ては強力な炎症性分子であり、そしてＴ細胞についての支援を提供する。さらに、マクロファージの活性化は、酵素、例えばシクロオキシゲナーゼ-２(ＣＯＸ-２)及びシクロオキシゲナーゼ-３(ＣＯＸ-３)、誘導性一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)などの酵素の誘導、並びに通常の細胞を損傷できる遊離ラジカルの産生をもたらす。多くの因子は、例えば細菌生成物、超抗原及びインターフェロンγはマクロファージを活性化する。ホスホチロシンキナーゼ及び他の未定義の細胞キナーゼが、活性化プロセスに関与することが信じられている。
【００１０】
サイトカインは、免疫応答により分泌される分子であり、そして多数の慢性及び急性状態は、炎症応答の撹乱に関連すると認識されてきた。ＩＬ-１、ＩＬ-６、ＩＬ-８及びＴＮＦを含む多くのサイトカインはこの応答に参画する。炎症の調節におけるこれらのサイトカインの活性は、少なくとも部分的に細胞シグナル経路の酵素、ＣＳＢＰ及びＲＫとして知られているＭＡＰのメンバーについての酵素の活性化に少なくとも部分的に依存する。このキナーゼは、生理化学ストレスによる刺激の後の二重リン酸化、リポ多糖又はＩＬ-１及びＴＮＦなどの炎症性サイトカインでの処理により活性化される。その結果、ｐ３８のキナーゼ活性の阻害剤は、有用な抗炎症性の薬剤である。
【００１１】
サイトカインは、免疫応答を媒介するのに重要である免疫細胞により分泌される分子である。サイトカインの産生は、他のサイトカインの分泌、細胞機能の改変、細胞分裂又は分化を導きうる。炎症は、傷害又は感染に対する体の通常の応答である。しかしながら、リュウマチ性関節炎などの炎症性疾患において、病原炎症過程は、病的状態及び死亡につながりうる。サイトカインであるＴＮＦ-αは、炎症応答において中心的な役割を果たし、そして炎症疾患における治療介入の重点として標的化される。ＴＮＦ-αは、活性化マクロファージ及び他の細胞により放出されるポリペプチドホルモンである。低濃度では、白血球を活性化し、そして炎症の血管外部位への白血球の移動を促進することにより、ＴＮＦ-αは保護的抗炎症応答に寄与する(Moserら、J Clin Invest, 83, 444-55,1989)。高濃度では、ＴＮＦ-αは、強力なパイロジェンとして作用し、そして他の炎症性サイトカインの生産を誘導する(Haworthら、Eur J Immunol, 21, 2575-79, 1991; Brennanら, Lancet, 2, 244-7, 1989)。ＴＮＦ-αはまた、急性期タンパク質の合成を刺激する。米国の人口の約１％が罹患する慢性及び進行性の炎症性疾患であるリュウマチ性関節炎では、ＴＮＦ-αは、関節損傷及び破壊を導くサイトカインカスケードを媒介する(Arendら、Arthritis Rheum, 38, 151-60, 1995)。可溶性ＴＮＦ受容体(エタネルセプト)(Goldenberg Clin Ther, 21, 75-87, 1999)及び抗-ＴＮＦ-α抗体(インフリキシマブ)(Luongら、Ann Pharmacother, 34, 743-60, 2000)を含むＴＮＦ-α阻害剤は、近年、リュウマチ性関節炎の治療薬としてＵ.Ｓ.ＦＤＡにより承認された。
【００１２】
高いレベルのＴＮＦ-αは、多くのほかの障害及び疾患状態、例えば悪液室、敗血性ショック症候群、骨関節炎、炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎などを含む多くのほかの障害及び疾患に関わった。
【００１３】
基礎レベルを超える高いレベルのＴＮＦ-α及び/又はＩＬ-１は、関節リウマチ；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性及び慢性骨髄性白血病；膵臓のβ細胞破壊；骨関節炎；リウマチ性脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)；乾癬；クローン病；アレルギー疾患；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触皮膚炎；喘息；筋変性；悪液質；Ｉ型及びＩＩ型糖尿病；骨吸収病；虚血再灌流傷害；粥状動脈硬化；頭部外傷；多発性硬化症；脳性マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；感染症のため生じる発熱及び筋肉痛を含む多数の疾患状態を媒介又は悪化させることに関わった。ＨＩＶ-１、ＨＩＶ-２、ＨＩＶ-３、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、ＨＳＶ-１、ＨＳＶ-２)、及び帯状疱疹もＴＮＦ-αによって悪化される。
【００１４】
ＴＮＦ-アルファの阻害剤が、多様な疾患の治療において潜在的に有用であることを理解することができる。ＴＮＦ-αを阻害する化合物が、幾つかの特許において記載されてきた。ＩＬ-６の過剰産生が、幾つかの疾患状態と関わり、そしてＩＬ-６生産を阻害する化合物を開発することがかなり望まれている。ＩＬ-６を阻害する化合物が、米国特許第６,００４,８１３号、第５,５２７,５４６号及び第５,１６６,１３７号に記載された。
【００１５】
サイトカインＩＬ-１βはまた、炎症応答にも関与する。サイトカインＩＬ-１βは、胸腺細胞の増殖、線維芽細胞増殖因子の活性、並び滑膜細胞からのプロスタグランジンの放出を刺激する。サイトカインであるＩＬ-１βの高いレベル又は未制御のレベルは、非限定的に、成人呼吸促迫症候群、アレルギー、アルツハイマー病などを含む多数の炎症性疾患、例えば、非限定的に、成人呼吸器疾患症候群、アレルギー、アルツハイマー疾患などを伴った。ＩＬ-１βの過剰生産が、多数の疾患状態と関連するので、ＩＬ-１βの生産又は活性を阻害する化合物を開発することが望まれる。
【００１６】
動物の関節リュウマチモデルでは、複数回のＩＬ-１の関節内注射は、関節炎の急性及び変性形態を導いた(Chandrasekharら、Clinical Immunol Immunopathol. 55, 382, 1990)。培養されたリュウマチ性滑膜細胞を用いた研究では、ＩＬ-１は、ＴＮＦ-αよりも強力なストロメライシンの誘導物質である(Firestein, Am. J. Pathol. 140, 1309, 1992)。局所注射部位では、好中球、リンパ球、及び単球遊出が観察された。当該湧出は、ケモカイン(例えば、ＩＬ-８)の誘導に寄与し、そして接着分子の上方制御に寄与する(Dinarello, Eur. Cytokine Netw. 5, 517-531, 1994)。
【００１７】
関節リウマチでは、ＩＬ-１及びＴＮＦ-αの両者が、滑膜細胞及び軟骨細胞のコラゲナーゼ及び中性プロテアーゼの産生を誘導する。これらは、関節炎を起こしている関節内の組織破壊を導く。関節炎のモデル(ラット又はマウスにおけるコラーゲン誘導性関節炎、つまりＣＩＡ)では、ＣＩＡの誘導前又は後におけるＴＮＦ-αの関節内投与は、関節炎の急激な開始及び疾患コースの重篤化を導いた(Brahnら、Lymphokine Cytokine Res. 11, 253, 1992;及びCooper, Clin. Exp. Immunol. 898,244,1992)。
【００１８】
ＩＬ-８は、炎症又は損傷(例えば虚血)部位への多量の好中球浸潤を媒介する多くの疾患状態を悪化させるか及び/又は当該状態を引き起こすのに関与する。ＩＬ-８の化学走化性は、非限定的に以下の喘息、炎症成長疾患、乾癬、成人呼吸窮迫症候群、心臓及び腎臓再灌流傷害、血栓症、及び糸球体腎炎を含む。好中球についての化学走化性効果に加えて、ＩＬ-８は、好中球を活性化する能力も有する。こうして、ＩＬ-８レベルの低下は、好中球浸潤の低下を引き起こしうる。シクロオキシゲナーゼ酵素が３個のイソ型、つまりＣＯＸ-１、ＣＯＸ-２、及びＣＯＸ-３で存在することが報告された。ＣＯＸ-１酵素は欠くことのできないものであり、そして主に胃液の制御に関与する。一方、ＣＯＸ-２酵素は基礎レベルで存在しており、そして炎症反応におけるプロスタグランジン合成における主要な役割を有することが報告された。これらのプロスタグランジンは、体内で炎症を引き起こすことが知られている。それゆえ、これらのプロスタグランジンの合成がＣＯＸ-２酵素を阻害することにより停止されたならば、炎症及びその関連する障害は治療されうる。ＣＯＸ-３は、グリコシル化依存性シクロオキシゲナーゼ活性を有する。イヌＣＯＸ-３活性とマウスＣＯＸ-１及びＣＯＸ-２の活性を比較することにより、当該酵素が、アセトアミノフェン、フェナセチン、アンチピリン、ジピロンなどの抗アレルギー/抗発熱薬により選択的に抑制されるということが示され、そして幾つかの非ステロイド性抗炎症薬により強く阻害される。こうして、ＣＯＸ-３の阻害は、これらの薬剤が疼痛そしておそらく熱を低減する主な中心的メカニズムを示しうる。コキシブ(Ｃｏｘｉｂ'ｓ)の開発前の初期の報告により、ＣＯＸ-１酵素の阻害が胃潰瘍を引き起こす一方、ＣＯＸ-２及びＣＯＸ-３酵素の選択的阻害剤が、この機能を欠いており、それゆえ安全であると考えられるということが示された。しかしながら、最近の報告では、選択的ＣＯＸ-２阻害剤(コキシブ)は、心血管系のリスクと関連するということが示された。こうして、心血管系のリスク及びＣＯＸ-１の阻害により生じる胃潰瘍を引き起こすことなくＣＯＸ-２を阻害することが安全であることが示され、そしてこのことが本発明に関係する。
【００１９】
西洋社会において死亡率及び疾病率の主要な原因のままである心血管病原は、幾つかの疾患、例えば心筋梗塞が最も重要な形態を表す虚血性の心臓病を含む。虚血性心臓病は、冠動脈狭窄又は閉塞のため生じる冠動脈血流の低下に関連する酸素を多く含む血液の需要と供給との間の不均衡により特徴付けられる。この動脈閉塞は、アテローム性動脈硬化損傷、急性血栓症、浮腫、アテローム性プラークの膨潤、又は出血により引き起こされることが多い(Pearsonら、Am.J.Pathol, 86, 657-664, 1977; Horieら, Br Heart J. 40: 153 - 161, 1978; Koenig, Cardiol.Review, 9:31-35, 2001)。ＴＸＡ2は、強力な血小板アクチベーター及び血管及び気管支平滑筋の収縮物質である。ＴＸＡ2は、シクロオキシゲナーゼ経路により生成される短寿命の脂質メディエーターであり、血小板、マクロファージ、及び肺柔細胞により主に産生される。ＴＸＡ2は、強力な血小板アクチベーターであり、そして血管及び気管支平滑筋の収縮物質である。ＴＸＡ2受容体を拮抗するか、又はトロンボキサン・シンターゼ(ＴＳ)を阻害することができる薬剤が、心筋虚血の重篤度を低減することが示され(Schrorら、Am.J.Physiol, 238: 87 -92, 1980; Burkeら、Br J Clin Pharmacol, 15:97S- 101S, 1983; Hockら, Eur. J. Pharmacol, 122:213-219, 1986; Brezinskyら、 J.Cardio-vasc Pharmacol, 9:65-71, 1987)、そしてこれが本発明に関係する。
【００２０】
近い化合物を開示する従来技術の参考文献を以下に与える：
i)WO2005/084368は、以下の式：
【化２】
[式中、
各
【化３】
は、独立して単結合又は二重結合を表し；
(a)Ａ、Ｂ、及びＥは独立してＣＲ1、Ｃ(Ｒ1)Ｒ2、ＮＲ1又はＮであるか；又は(ｂ)ＢはＡ又はＥと結合されて、融合５〜８員の部分的に飽和された環であって、Ｒ1から独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換される環を形成し、そして
Ａ又はＥ以外は、ＣＲ1、Ｃ(Ｒ1)2、ＮＲ1又はＮであり；Ｄ及びＧは独立してＣＲ1、Ｃ(Ｒ1)2、ＮＲ1であり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立してＣＲ1及びＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、独立してＣＲ1、Ｃ(Ｒ1)2、Ｎ又はＮＦであるか；或いはＱはＶ又はＰと一緒になって、Ｒbから独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換される融合５〜７員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ1は、各場合において、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式Ｌ-Ｍの群から独立して選ばれ；ここで、Ｌは独立して、単結合、Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)、ＯＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ、Ｓ(Ｏ)m、Ｎ(Ｒx)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒx)、Ｎ(Ｒx)Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒx)Ｓ(Ｏ)m、Ｓ(Ｏ)mＮ(Ｒx)及びＮ［Ｓ(Ｏ)mＲx］Ｓ(Ｏ)mから選ばれ；ここでｍは各場合において独立して０、１及び２から選ばれ、そしてＭは各場合において独立して(ａ)水素；及び(ｂ)Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ2-Ｃ8アルケニル、Ｃ2-Ｃ8アルキニル、モノ及びジ-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)アミノＣ0-Ｃ4アルキル、フェニルＣ0-Ｃ4アルキル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルＣ0-Ｃ4アルキル、(５-員環ヘテロアリール)Ｃ0-Ｃ4アルキル、及び(５-〜７-員環のヘテロシクロアルキル)Ｃ0−Ｃ4アルキル｛この各々は、Ｒbから独立して選ばれる０〜５個の置換基で置換される｝から選ばれ；
Ｊ1はＯ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、Ｃ1-Ｃ3アルキルであり、オキソ及びＣ1-Ｃ3アルキルから独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換され、又は２個の置換基は、一緒になって３〜７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアリルを形成する]
で表される新規化合物を開示する。当該発明はさらに、カプサイシン受容体活性化に関連する状態を治療するための、カプサイシン受容体に結合するほかの薬剤を同定するための、そしてプローブとしてカプサイシン受容体の検出および局在を検出するための化合物の使用に関する。
【００２１】
これらの化合物の例は、以下の式(１)：
【化４】
に示される。
【００２２】
ｉｉ)米国特許第5,811,428号は、以下の一般構造：
【化５】
[式中、
ＢがＮである場合、ＡはＣ-Ｒ6であり、ＢがＣ-Ｒ1である場合、ＡはＮであり、そしてここでＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は以下に定義される]
を開示する。こうして、ＡがＣ-Ｒ6であり、そしてＢがＮであり、構造(Ｉ)が以下の構造(ＩＩ)を有するピリミジン含有化合物であり、そしてＡがＮであり、そしてＢがＣ-Ｒ1である場合、構造(Ｉ)は、以下の構造(ＩＩＩ)を有するピラジン含有化合物である。当該発明は、細胞内シグナル伝達及び転写因子の活性化を阻害する化合物に一般的に関し、そして免疫炎症及び自己免疫疾患の予防又は治療法に関する。
【化６】
【００２３】
これらの化合物の例は以下に示される。
【化７】
【００２４】
ｉｉｉ)米国特許第6,835,726号は、以下の：
【化８】
[式中、
Ｘは、-ＮＲ3Ｒ4、-ＯＲ3、-ＳＲ3、アリール、アルキル又はアリールアルキルを表す。
Ｙは、共有結合、-Ｎ(Ｒ6)-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ(＝Ｏ)-又はアルキレン基を表す。Ｒ1及びＲ2は、独立して水素、アルキル、-Ｏ-アルキル、-Ｓ-アルキル、アリール、アリールアルキル、-Ｏ-アリール、-Ｓ-アリール、-ＮＯ2、-ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-ＣＯ2Ｒ10、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)ＣＯ2Ｒ11、-Ｎ(Ｒ9)Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｓ(Ｏ)mＮＲ7Ｒ8、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-ＣＮ、ハロゲン、及び-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(Ｏ)mＲ11から独立して選ばれる。Ｒ5及びＲ6は、独立して水素、アルキル、アリール又はアラルキルである]
で表される一般構造を開示する。化合物及び組成物が提供され、これは、ウイルス感染、特にヒトサイトメガロウイルス感染の治療に有用である。
【００２５】
これらの化合物の例が以下の：
【化９】
に示される。
【００２６】
ｉｖ)ＵＳ２００５/００６５１４５ Ａ１は、以下の：
【化１０】
[式中、
Ｑは、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2、及びＣ＝ＮＲ4からなる群から選ばれ；
Ｚは、ハロ、ペルハロ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ、シアノ、チオ、(Ｃ1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(Ｃ1-3)アルキル、チオカルボニル(Ｃ1-3)アルキル、スルホニル(Ｃ1-3)アルキル、スルフィニル(Ｃ1-3)アルキル、イミノ(Ｃ1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基、及びスルフィニル基からなる群から選ばれ、各々置換されているか又は非置換であり、そして置換又は非置換４、５、６、又は７員環であり；Ｒ2は、水素、(Ｃ1-10)アルキル、(Ｃ3-12)シクロアルキル、(Ｃ3-12)シクロアルキル(Ｃ1-5)アルキル、ヘテロ(Ｃ3-12)シクロアルキル、ヘテロ(Ｃ3-12)シクロアルキル(Ｃ1-5)アルキル、アリール(Ｃ1-10)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ1-5)アルキル、(Ｃ9-12)ビシクロアリール、(Ｃ9-12)ビシクロアリール(Ｃ1-5)アルキル、ヘテロ(Ｃ4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(Ｃ8-12)ビシクロアリール(Ｃ1-5)アルキル、カルボニル(Ｃ1-3)アルキル、チオカルボニル(Ｃ1-3)アルキル、スルホニル(Ｃ1-3)アルキル、スルフィニル(Ｃ1-3)アルキル、イミノ(Ｃ1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選ばれ、各々置換又は非置換であり、但しＲ2はＮＨ又はＮ＝ＣＨではなく；Ｒ3が、水素、ハロ、ペルハロ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、チオ、(Ｃ1-10)アルキル、(Ｃ3-12)シクロアルキル、ヘテロ(Ｃ3-12)シクロアルキル、アリール(Ｃ1-10)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ1-5)アルキル、(Ｃ9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(Ｃ8-12)ビシクロアリール、カルボニル(Ｃ1-3)アルキル、チオカルボニル(Ｃ1-3)アルキル、スルホニル(Ｃ1-3)アルキル、スルフィニル(Ｃ1-3)アルキル、イミノ(Ｃ1-3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選ばれるか、各々置換又は非置換であるか、或いはＲ2及びＲ3は、一緒になって環を形成し；Ｒ4は、水素、(Ｃ1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリールからなる群から選ばれ、各々置換又は非置換であり；Ｌは、Ｘと、Ｌが結合する環との間で０〜６の原子を提供するリンカーであり；Ｘは、(Ｃ1-10)アルキル、(Ｃ3-12)シクロアルキル、ヘテロ(Ｃ3-12)シクロアルキル、アリール(Ｃ1-10)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ1-5)アルキル、(Ｃ9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(Ｃ4-12)ビシクロアリール、カルボニル(Ｃ1-3)アルキル、チオカルボニル(Ｃ1-3)アルキル、スルホニル (Ｃ1-3)アルキル、スルフィニル(Ｃ1-3)アルキル、イミノ(Ｃ1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選ばれ、各々置換又は未置換である]
で表される一般構造のＤＰＰ-ＩＶ阻害剤を開示する。
【化１１】
【発明の開示】
【００２７】
本発明の目的
本発明者らは、ＴＮＦ-αの阻害を介して主に作用するサイトカイン阻害剤であって、ＴＮＦ-α阻害剤又は遮断薬と通常関連する任意の副作用を欠いている阻害剤を同定する研究に焦点をあてた。本発明者らの努力により、式（Ｉ）の新規化合物が得られた。その誘導体は、炎症及び免疫学的疾患の治療において有用でありうる。特に、本発明の化合物は、ＴＮＦ-α、ＩＬ-１、ＩＬ-６、ＩＬ-１β、ＩＬ-８、ＩＬ-１２などのサイトカインにより媒介される免疫学的疾患、及び炎症の治療に有用である。本発明の化合物は、関節リウマチ；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性及び慢性骨髄性白血病；虚血性心疾患；粥状動脈硬化；癌；虚血性細胞損傷；膵臓β細胞破壊；骨関節炎；リウマチ性脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促迫症候群；乾癬；クローン病；アレルギー疾患；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触皮膚炎；喘息；筋変性；悪液質；骨吸収病；虚血再灌流傷害；頭部外傷；多発性硬化症；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；感染症のため生じる発熱及び筋肉痛の治療に有用でもある。
【００２８】
本発明は以下の式(Ｉ)：
【化１２】
[式中、
Ａにより表される環は、アリール又はヘテロアリールから選ばれ；
Ｂにより表される環は、アリール又はヘテロアリールから選ばれ；
Ｒは独立して水素、ヒドロキシル、アミノ、アジド、アルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＲ6、Ｓ(Ｏ)PＲ7、ハロアルキル、アミノシクロアルキル、アミノアルキル、アミノジアルキル、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ5)n-Ｘ、(Ｘは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノヘテロシクリルを表す)、-ＮＨ-(ＣＨ2)qＯＨを表すアミノアルカノール(メチレン基は、例えばアルキル、-ＯＨなどによりさらに置換されうる)、ヒドラジン、アルキルヒドラジンを表し；
Ｒ1は独立して水素、ＳＲ6及びＳ(Ｏ)PＲ7を表し；
Ｒ2は独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノアシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル基、ＣＯＲ8、カルボン酸及びその誘導体を表し；
Ｒ3は独立して水素、ＳＲ6及び＿Ｓ(Ｏ)pＲ7を表し；
Ｒ4は独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノアシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル基、ＣＯＲ8、カルボン酸及びその誘導体を表し；
Ｒ5は独立して水素、ヒドロキシル、アミノ、アジド、アルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＲ6、Ｓ(Ｏ)PＲ7、ハロアルキル、アミノシクロアルキル、アミノアルキル、アミノジアルキル、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ5)n-Ｘ、(Ｘは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノヘテロシクリルを表す)、-ＮＨ-(ＣＨ2)qＯＨを表すアミノアルカノール、ヒドラジン、アルキルヒドラジンを表し；
Ｒ6は、水素、アルキル、アリール、アルキルハライド、アルキルエステルを表し；
Ｒ7は、アミノ、ヒドロキシル、ヒドラジン、ハロゲン、アルキル、アルキルヒドラジン、アシルヒドラジド、アミノアシル、アリール、アミノアリール、アミノヘテロアリール、アミノヘテロシクリルを表し；
Ｒ8は、水素、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノを表し；
ｍ及びｎは０〜４の範囲の整数であり；
ｐは１〜２の範囲の整数であり、そして
ｑは１〜１０の範囲の整数である]
で表される新規化合物、その誘導体、アナログ、互変異性体、立体異性体、多型、水和物、溶媒和物、及び医薬として許容される塩及び組成物に関する。
【００２９】
上の記載は単に、本発明の特定の態様を要約し、そしてどのようにも本発明を制限するものとして意図しておらず又は解釈すべきでない。本明細書に引用される全ての特許及び他の公報は、その全てを本明細書に援用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
本発明は、以下の式(Ｉ)：
【化１３】
で表される新規の化合物、その誘導体、アナログ、互変異性体、立体異性体、多型、水和物、溶媒和物、及び医薬として許容される塩及び組成物に関する。
ここで、Ａにより表される適切な環系は、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、ピリミジニルなどから選ばれ、これは置換されていてもよい。
Ｂにより表される適切な環系は、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、ピリミジニルなどから選ばれ、これらは置換されていてもよい。
【００３１】
Ｒは独立して、水素、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ヒドロキシル、アジド、アミノ、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチルなど；ハロアルキル基、例えばクロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルなど；ＳＲ6、Ｓ(Ｏ)qＲ7；アミノシクロアルキル基、例えば-ＮＨ-シクロプロピル、-ＮＨ-シクロペンチル、-ＮＨ-シクロヘキシルなど；モノアルキルアミノ基、例えば-ＮＨＣＨ3、-ＮＨＣ2Ｈ5、-ＮＨＣ3Ｈ7、-ＮＨＣ6Ｈ13など(これらは置換されてもよく)；ジアルキルアミノ基、例えば-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＣＨ3(Ｃ2Ｈ5)、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2など；-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ5)n-Ｘ(ここで、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ5)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、n-ブチルなどを表し；Ｘは、アリール又はへテロアリールであり、アリール基、例えばフェニル、ナフチルなどであり、そしてヘテロアリール基、例えばピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；ヘテロシクリル基、例えばピロリジニル、モルフォリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなど；アミノへテロシクリル基、例えばアミノピペラジニルなどである）; アミノアルカノール、例えば-ＮＨ-(ＣＨ2)qＯＨ(メチレン基は、さらに例えば、アルキル、-ＯＨなどに置換されてもよい)；ヒドラジン；アルキルヒドラジン、例えば-Ｎ(ＣＨ3)ＮＨ2、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)ＮＨ2、-Ｎ(Ｃ3Ｈ7)ＮＨ2などを表す。
【００３２】
Ｒ1により表される適切な基は、水素、ＳＲ6及びＳ(Ｏ)PＲ7から選ばれる。
Ｒ2により表される適切な基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素；ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチルなど；ハロアルキル基、例えばクロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルなど；直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシなど；アミノアルキル基、例えば-ＮＨＣＨ3、-ＮＨＣ2Ｈ5、-ＮＨＣ3Ｈ7など；アミノジアルキル基、例えば-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＣＨ3(Ｃ2Ｈ5)、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2など；アシル基、例えば-Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(＝Ｏ)ＣＦ3、-Ｃ(＝Ｏ)Ｃ2Ｈ5、-Ｃ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7、-Ｃ(＝Ｓ)ＣＨ3、-Ｃ(＝Ｓ)ＣＦ3、-Ｃ(＝Ｓ)Ｃ2Ｈ5、-Ｃ(＝Ｓ)Ｃ3Ｈ7、ベンゾイル；アミノアシル基、例えば-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＦ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ2Ｈ5、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7など；アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど；アルコキシアルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなど；ＣＯＲ8；カルボン酸及びその誘導体、例えばエステル、アミド、酸ハロゲン化物などから選ばれる。
【００３３】
Ｒ3により表される適切な基は、水素、ＳＲ6及びＳ(Ｏ)PＲ7から選ばれる。
Ｒ4により表される適切な基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素；ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチルなど；ハロアルキル基、例えばクロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルなど；直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシなど；アミノアルキル基、例えば-ＮＨＣＨ3、-ＮＨＣ2Ｈ5、-ＮＨＣ3Ｈ7など；アミノジアルキル基、例えば-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＣＨ3(Ｃ2Ｈ5)、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2など；アシル基、例えば-Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(＝Ｏ)ＣＦ3、-Ｃ(＝Ｏ)Ｃ2Ｈ5、-Ｃ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7、-Ｃ(＝Ｓ)ＣＨ3、-Ｃ(＝Ｓ)ＣＦ3、-Ｃ(＝Ｓ)Ｃ2Ｈ5、-Ｃ(＝Ｓ)Ｃ3Ｈ7、ベンゾイル；アミノアシル基、例えば-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＦ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ2Ｈ5、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7など；アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど；アルコキシアルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなど；ＣＯＲ8；カルボン酸及びその誘導体、例えばエステル、アミド、酸ハロゲン化物などを表す。
【００３４】
Ｒ5は独立して、水素、ヒドロキシル、アジド、アミノ、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチルなど；ハロアルキル基、例えばクロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルなど；ＳＲ6、Ｓ(Ｏ)qＲ7；アミノシクロアルキル基、例えば-ＮＨ-シクロプロピル、-ＮＨ-シクロペンチル、-ＮＨ-シクロヘキシルなど；モノアルキルアミノ基、例えば-ＮＨＣＨ3、-ＮＨＣ2Ｈ5、-ＮＨＣ3Ｈ7、-ＮＨＣ6Ｈ13など、これらは置換されてもよい；ジアルキルアミノ基、例えば-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＣＨ3(Ｃ2Ｈ5)、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2など；-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ5)n-Ｘ、（ここで、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ5)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチルなどであり；Ｘは、アリール又はヘテロアリール、アリール基、例えばフェニル、ナフチルなど、そしてヘテロアリール基、例えばピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；ヘテロシクリル基、例えばピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなど；アミノへテロシクリル基、例えばアミノピペラジニルである）；アミノアルカノール、例えば-ＮＨ-(ＣＨ2)qＯＨ；ヒドラジン；アルキルヒドラジン、例えば-Ｎ(ＣＨ3)ＮＨ2、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)ＮＨ2、-Ｎ(Ｃ3Ｈ7)ＮＨ2などを表す。
【００３５】
Ｒ6により表される適切な基は、水素、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど；アリール基、例えばフェニル、ナフチルなど；アルキルハライド、例えば-ＣＨ2Ｃｌ、-ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌなど；アルキルエステル、例えば-ＣＨ2ＯＣＯＣ2Ｈ5、-ＣＨ2ＯＣＯＣ3Ｈ7などから選ばれる。
【００３６】
Ｒ7により表される適切な基は、アミノ、ヒドロキシル、ヒドラジン、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素；直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど；アルキルヒドラジン基、例えば-Ｎ(ＣＨ3)ＮＨ2、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)ＮＨ2など；アシルヒドラジド基、例えば-ＮＨＮＨ(Ｃ＝Ｏ)ＣＨ3、-ＮＨＮＨ(Ｃ＝Ｏ)ＣＦ3など；アミノアシル基、例えば-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＦ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ2Ｈ5、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ6Ｈ13；アミノアルカノール、例えば-ＮＨ-(ＣＨ2)qＯＨ；アリール基、例えばフェニル、ナフチルなど；アミノアリール基、例えばフェニルアミノ、ナフチルアミノなど；アミノヘテロアリール基、例えばチエニルアミノ、ピリジルアミノ、ピリミジルアミノなど；アミノへテロシクリル基、例えばアミノピペラジン、アミノモルホリンなどから選ばれる。
【００３７】
Ｒ8により表される適切な基は、水素、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素; 直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチルなど；ハロアルキル基、例えばクロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルなど；直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシなど；アリールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフトキシなど；アミノアルキル基、例えば-ＮＨＣＨ3、-ＮＨＣ2Ｈ5、-ＮＨＣ3Ｈ7、-ＮＨＣ6Ｈ13など、これらは置換されてもよい；ジアルキルアミノ基、例えば-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＣＨ3(Ｃ2Ｈ5)、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2など；アリールアミノ基、例えばフェニルアミノ、ナフチルアミノなど；ヘテロアリールアミノ基、例えばチエニルアミノ、ピリジルアミノ、ピリミジルアミノなど、アシルアミノ基、例えば-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＦ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ2Ｈ5、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ6Ｈ13などから選ばれる。
【００３８】
ｍ及びｎは、０〜４の範囲の整数であり；ｐは１又は２の整数であり；ｑは１〜１０の範囲の整数である。
【００３９】
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が置換される場合、置換されるという用語は、１以上の水素原子が、置換基、例えば非限定的に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、アミジノ、ヒドラジン、ホルミル、アルキル、アリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ(例えば、フェノキシ)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アラルコキシ(例えば、ベンジルオキシ)、アシル、アシルオキシアシル、カルボアルコキシ(例えば、アシルオキシ)、カルボキシアルキル(例えば、エステル)、カルボキサミド、アミノカルボニル、カルボニル、アルキレンジオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、スルファモイル、チオ、アルコキシアルキル基、カルボン酸、及びその誘導体により置換されると言うことを意味する。さらに、当該置換基が置換されてもよい。
【００４０】
さらに、Ａ及びＢが環である場合、これらは、置換又は非置換５〜１０員環系を表し、そして当該環は、単環又は二環の飽和部分的に飽和、又は芳香族であって、Ｏ、Ｓ及びＮなどから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含むものであってもよい。
【００４１】
アナログという用語は、１以上のＣ、Ｎ、Ｏ又はＳ原子により親構造とは異なる化合物を含む。それゆえ、親構造におけるＮ原子のうちの１つが、Ｓ原子により置き換えられた化合物は、当該化合物のアナログである。
【００４２】
立体異性体という用語は、原子が空間に配置される様式の点で互いに異なっているが、その化学式及び構造はその他の点で同一である異性体を含む。立体異性体は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００４３】
互変異性体という用語は、平衡状態で容易に相互交換型の異性体を含む。エノール-ケト互変異性体が一例である。
【００４４】
多型という用語は、化学的に同一な構造を有する化合物の結晶学的に区別される形態を含む。
【００４５】
医薬として許容される溶媒和物は、溶媒分子と分子又は溶質化合物のイオンとの組合せを含む。
【００４６】
誘導体という用語は、１以上の官能基を変換する簡単な化学プロセスにより、例えば酸化、水素化、アルキル化、エステル化、ハロゲン化などにより、式(Ｉ)に記載される化合物、アナログ、互変異性体、立体異性体、多型、水和物、医薬として許容される塩又は医薬として許容されるその溶媒和物から得られる化合物を指す。
【００４７】
本発明の医薬として許容される塩として、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋの塩などのアルカリ金属塩、Ｃａ及びＭｇ塩などのアルカリ土類金属塩、有機塩基、例えばジエタノールアミン、α-フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン 、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、グアニジン、コリンなどの有機塩基の塩、アンモニウム又は置換アンモニウム塩、アルミニウム塩が挙げられる。塩として、アミノ酸塩、例えばグリシン、アラニン、システイン、リジン、アルギニン、フェニルアラニンなどの塩が挙げられる。塩としては、流酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハイドロハライド(hydrohalide)、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などが挙げられうる。医薬として許容される溶媒和物は、水和物であってもよいし、又はアルコールなどの他の結晶溶媒を含む。
【００４８】
本発明に記載される特に有用な化合物として、以下の化合物が挙げられる：
１. ４-ヒドロキシ-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
２. ４-ヒドロキシ-Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
３. ２-(４-フルオロフェニル)-４-ヒドロキシ-６-(メチルチオ)-Ｎ-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４. ４-クロロ-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
５. ４-(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
６. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
７. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４,６-ビス(メチルアミノ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
８. Ｎ-(４-エチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
９. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
１０. ２-［４-(アミノスルホニル)フェニル］-４,６-ビス(メチルアミノ)-Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)ピリミジン-５-カルボキサミド；
【００４９】
１１. ２-［４-(アミノスルホニル)フェニル］-Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
１２. ２-［４-(アミノスルホニル)フェニル］-４-(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
１３. ２-［４-(アミノスルホニル)フェニル］-４,６-ビス(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メチルフェニル)ピリミジン-５-カルボキサミド；
１４. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
１５. Ｎ-(４-エトキシフェニル)-４,６-ビス(メチルアミノ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
１６. ２-［４-(アミノスルホニル)フェニル］-４,６-ビス(メチルアミノ)-Ｎ-(４-エチルフェニル)ピリミジン-５-カルボキサミド；
１７. ２-［４-(アミノスルホニル)フェニル］-Ｎ-(４-エチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
１８. Ｎ-(４-フルオロフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
１９. ４-(メチルアミノ)-２-［４-(メチルスルフィニル)フェニル］-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
２０. ４-(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
【００５０】
２１. Ｎ-(４-エチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２２. Ｎ-(４-エチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２３. ４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２４. ４-(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２５. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２６. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４,６-ビス(メチルアミノ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２７. ４,６-ビス(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メチルフェニル)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２８. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４,６-ビス(メチルアミノ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２９. Ｎ-(４-フルオロフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
【００５１】
３０. ４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
３１. Ｎ-(４-エチルフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
３２. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
３３. Ｎ-(４-イソプロピルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
３４. Ｎ-(４-イソプロピルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
３５. ４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
３６. Ｎ-(４-ブチルフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
３７. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
３８. ４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-Ｎ,２-ビス［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
３９. Ｎ-(２,４-ジメチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
【００５２】
４０. Ｎ-(４-エトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４１. ４-クロロ-Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４２. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］-４-ピペリジン-１-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
４３. ４-(ベンジルアミノ)-Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４４. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-(４-メチルピペリジン-１-イル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４５. ２-(４-フルオロフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-Ｎ-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４６. Ｎ-(４-フロモフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
４７. Ｎ-(４-クロロフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
４８. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-ヒドラジノ-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４９. Ｎ-(２,４-ジメチルフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
５０. Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
【００５３】
５１. ４-［エチル(ヒドロキシメチル)アミノ］-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
５２. Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
５３. ２-(３-フルオロフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-Ｎ-［(４-メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
５４. Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-２-(４-エトキシフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
５５. ４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
５６. Ｎ-(４-フルオロフェニル)-４-｛［１-(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ｝-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
５７. ２-［４-(ジメチルアミノ)フェニル］-４-(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
５８. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-２-(４-｛［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］スルホニル｝フェニル)-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
５９. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド・オルトリン酸塩；
６０. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド塩酸塩；
６１. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド・ジ-メシル酸塩；
６２. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド・メシル酸塩；
６３. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド・シュウ酸塩；及び
６４. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド・ベシル酸塩。
【００５４】
上の化合物のリストについての好ましい塩は、塩酸塩、ホスホン酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、及びシュウ酸塩である。
【００５５】
本発明の別の実施態様では、式(Ｉ)[式中、全ての記号は上で定義された通りである]の新規のピリミジンの製造方法を提供する。
【００５６】
スキーム１
本出願人の米国特許2004-259891号に開示される式(Ｉａ)の化合物を、置換又は非置換アルキルアミンと反応させて、式(Ｉ)の化合物を製造する。
【化１４】
本出願人の米国特許2004-259891号に開示される式(Ｉａ)の化合物：
[式中、
Ｘは、酸素、硫黄又はＮＲ(ここで、Ｒは水素、ヒドロキシル、アシル、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ基を表す)を表し；
Ａ及びＢにより表される環は、アリール又はヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ1及びＲ3は、同じであるか又は異なっており、そして独立して水素、ＳＲ7、Ｓ(Ｏ)PＲ8を表し；
Ｒ2及びＲ4は、同じであるか又は異なってもよく、そして独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、ＳＲ7、Ｓ(Ｏ)PＲ8、アルコキシアルキル基又はカルボン酸又はその誘導体を表し；
Ｒ5及びＲ6は、同じであるか又は異なっており、そして独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、ＳＲ7、Ｓ(Ｏ)PＲ8、アルコキシアルキル基又はＣＯＲ9であり；
Ｒ7は水素、アルキル又はアリールを表し；
Ｒ8は、ハロゲン、アルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ又はアリール基を表し；
Ｒ9は、水素、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ基を表し；
ｍは整数であり、かつ０〜４の範囲であり；
ｎは整数であり、かつ０〜４の範囲であり；
ｐは１又は２の整数を表す。但し、Ｒ1が水素を表す場合、Ｒ2は水素ではない]
【００５７】
スキームＩＩ：式(Ｉ)の化合物は、以下のステップにより製造されうる：
ステップ：Ｉ
式(Ｉａ)の化合物を塩基と反応させて、式(ＩＩ)の化合物を与える。式中、全ての記号は、酸性／塩基性触媒条件下で上に定義された通りである：
【化１５】
【００５８】
ステップ：ＩＩ
式(Ｉ)の化合物[式中、Ｒはヒドロキシルを表し、そして他の記号の全ては、上で記載された通りである]は、上記式(ＩＩ)の化合物を環化することにより製造することができる。
【化１６】
【００５９】
ステップ：ＩＩＩ
式(Ｉ)の化合物[式中、Ｒはハロゲン原子を表し、そして他の記号の全ては、上で定義された通りである]は、ハロゲン化試薬を用いて式（Ｉ、ここでＲは-ＯＨを表す)の化合物を反応させることにより製造できる。
【化１７】
【００６０】
ステップ：ＩＶ
式(Ｉ、ここでＲはハロゲンである)の化合物を反応させて、式(Ｉ)の化合物[式中、他の記号の全ては、適切な求核試薬を用いて上に定義されるとおりである]を与える。
【化１８】
【００６１】
上に記載される方法において記載された反応は、本明細書に記載される方法を用いることにより行なわれる：
スキーム１：
式(Ｉａ)の化合物を、置換又は非置換アルキルアミンと反応することは、水、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｏ-ジクロロベンゼン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ-ブチルアルコール、酢酸、プロピオン酸など、その混合物を用いて、又は希釈されない反応により行われてもよい。縮合反応は、鉱酸／有機酸を用いた酸条件下で行なわれうるか、又は塩基条件、すなわちアルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、水素化物、水酸化物、アルキル及びのアルコキシドなどを用いた条件下で行なわれうる。当該反応は、相間移動触媒、すなわちトリエチルベンジルアンモニウム・クロリド、テトラブチルアンモニウム・ブロミド、テトラブチルアンモニウム・ハイドロゲンサルフェート、トリカプリルメチルアンモニウム・クロリド(ａｌｉｑｕａｔ３３６)などの存在下で行なわてもよい。当該反応は、冷却〜還流条件下で通常行なわれる。最終生成物は、クロマトグラフィー技術を用いるか、又は再結晶化により精製される。反応は、３０分から２０時間の範囲で行なわれうる。
【００６２】
スキームＩＩ：
ステップ１：
式(Ｉａ)の変換は、塩基条件の存在下、すなわち、１当量以上のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、水素化物、水酸化物、アルキル及びアルコキシドを溶解した適切な溶媒、例えば水、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ-ブチルアルコール、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｏ-ジクロロベンゼン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、又はこれらの混合物などの中で行なわれうる。当該反応は、相間移動触媒、すなわちトリエチルベンジルアンモニウム・クロリド、テトラブチルアンモニウム・ブロミド、テトラブチルアンモニウム・ハイドロゲンサルフェート、トリカプリルメチルアンモニウム・クロリド(ａｌｉｑｕａｔ３３６)などの存在下で行なわれうる。当該反応は、通常、３０分〜２０時間、冷却〜還流条件下で行なわれる。最終生成物は、クロマトグラフィー技術により、又は再結晶化により精製する。
【００６３】
ステップ２：
式(ＩＩ)の化合物を式(ＩＩＩ)の化合物(式中、Ｒはヒドロキシルを表す)へと変換することは、乾燥塩化水素ガスを用いて、エタノール、メタノール、ジオキサン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｏ-ジクロロベンゼン、ジフェニルエーテルなど、又はその混合液中で行なわれるか、或いはオキシ塩化リン、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリルなど又はそれらの混合物を、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｏ-ジクロロベンゼン、ジフェニルエーテルなどの溶媒の存在下又は非存在下で、ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ-ジエチルアニリンなどの存在下又は不存在下で用いることにより行なわれる。当該反応は、２０℃〜還流温度の範囲の温度で２〜１２時間の範囲で行なわれる。
【００６４】
ステップ３：
式(ＩＩＩ)の化合物を式(ＩＶ)の化合物(式中、Ｒはハロゲンを表す)へと変換することは、オキシ塩化リン、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリルなど、又はそれらの混合物などの試薬を、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｏ-ジクロロベンゼン、ジフェニルエーテルなど又はそれらの混合物などの溶媒の存在下又は不存在下で、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ-ジエチルアニリンなどの存在下又は不存在下で使用して行なわれる。当該反応は、２０℃〜還流温度の範囲の温度で、２〜１２時間の範囲で行なわれうる。
【００６５】
ステップ４：
式(ＩＶ)の変換は、１当量以上のアジ化金属、例えばＬｉＮ3、ＮａＮ3、トリアルキルシリルアジドなど、又はヒドラジン水和物又は置換ヒドラジン又はアルキルアミン又はアミノアルカノール又はへテロシクリルアミン又は環状アミン又はベンジルアミン又はアリール又はヘテロアリール又はアンモニアの存在下で行なわれうる。当該反応は、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｏ-ジクロロベンゼン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ-ブチルアルコール、ジフェニルエーテルなど、又はそれらの混合物などの溶媒の存在下で行なわれうる。縮合反応は、鉱酸／有機酸を用いて酸性条件下で行なわれうるか、又は塩基性条件下、すなわちアルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、水素化物、ヒドロキシド、アルキル及びアルコキシドを用いて行なわれうる。当該反応は、相移動触媒、すなわちトリエチルベンジルアンモニウム・クロリド、テトラブチルアンモニウム・ブロミド、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート、トリカプリルメチルアンモニウムクロリド(ａｌｉｑｕａｔ３３６)などを用いて行なわれうる。当該反応は、室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、好ましくは８０〜１００℃で行なわれうる。反応時間は０.５〜１８時間の範囲でありうる。
【００６６】
本発明のさらに別の実施態様では、適切な酸化剤を用いることによる式(Ｉ)の新規のピリミジンの変換のための方法が提供され、ここで、Ｒ若しくはＲ5若しくはＲ1若しくはＲ3基のいずれかは、ＳＲ6を表し、そしてＲ6は、式(Ｉ)のアルキル／アリール・ピリミジンを表し、ここでＲ若しくはＲ5若しくはＲ1若しくはＲ3基のいずれかは、Ｓ(Ｏ)PＲ7を表し、ここでｐは、１又は２を表し、そしてＲ7はアルキル又はアリールを表す。酸化剤は、過酸化一硫酸カリウム(potassium peroxymonosulfate)(オキソン)、過酸化水素、ｔｅｒｔ-ブチルペルオキシド、ジョーンズ試薬、過酸［例えば過酢酸、過安息香酸、ｍ-クロロペル安息香酸など]、クロム酸、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸アルカリ金属[例えば、過ヨウ素酸ナトリウムなど]、ペルオキシフタル酸、四酸化オスミウム／Ｎ-メチルモルホリン-Ｎ-オキシド、タングステン酸ナトリウムなどから選ばれうる。酸化は、通常、反応に有害な影響を与えない溶媒、例えば酢酸、ジクロロメタン、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、水、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなど、又はそれらの混合物中で行なわれる。当該反応は、冷却〜還流条件下で通常行なわれる。
【００６７】
本発明の別の実施態様に従って、式(Ｉ)の新規のピリミジン[式中、Ｒ又はＲ5又はＲ1又はＲ3基のいずれかは、ＳＲ6を表し、そしてここでＲ6は、アルキルを表す]を、慣用される条件下で塩化スルフリルを用いることにより、式(Ｉ)の新規のピリミジン[式中、Ｒ又はＲ5又はＲ1又はＲ3基のいずれかが-ＳＣＨ2Ｃｌを表す]へと変換する方法が提供される。
【００６８】
本発明のさらに別の実施態様では、式(Ｉ)の新規のピリミジン[式中、Ｒ又はＲ5又はＲ1又はＲ3は、Ｓ(Ｏ)pＲ7を表し、かつｐが１又は２であり、かつＲ7がアルキルを表す]を、文献(Huangら, Tetrahedron Lett., 39, 7201, 1994)において記載される方法を用いることにより、式(Ｉ)の新規のピリミジン[式中、Ｒ1又はＲ3がＳ(Ｏ)ｐＲ7を表し、ここでｐは１又は２でありかつＲ7がアミノを表す]へと変換する方法が提供される。
【００６９】
或いは、式(Ｉ)の新規のピリミジン[式中、Ｒ1又はＲ3のいずれかは、Ｓ(Ｏ)pＲ7を表し、ここでＲ7は独立してアミノ、アルキルアミノ、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジノ基を表し、ｐは１又は２の整数を表しかつ他の記号全ては上に定義される通りである]の製法は、以下の式(Ｖ)：
【化１９】
[式中、Ｒ1又はＲ3のいずれかは水素を表し、かつ他の記号全ては上で記載されたとおりである]
で表される化合物を、クロロスルホン酸と反応させ、続いてアンモニア、アルキルアミン、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジンなどの求核試薬と反応させることを含む。
【００７０】
クロロスルホン酸及びアンモニアとの式(Ｖ)の化合物の反応は、酢酸、ジクロロメタン、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、クロロホルム、水、アルコールなど又はその混合物などの溶媒の存在下、又は溶媒の不存在下で行われてもよい。反応は、２〜２４時間の間、０℃〜還流温度の範囲の温度で行なわれうる。
【００７１】
本発明の化合物のＮ-オキシドは、当業者に知られている方法により製造することができる。例えば、Ｎ-オキシドは、約０℃で、適切な不活性有機溶媒(例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン)中で、当該化合物の未酸化形態を酸化剤(例えば、トリフルオロ酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ-クロロペル安息香酸など)で処理することにより製造することができる。或いは、Ｎ-オキシドは、適切な開始物質のＮ-オキシドから製造することができる。
【００７２】
上記反応のいずれにおいても、基質分子の任意の反応基は、慣用される化学慣用方法に従って保護されてもよいということが認められる。上記反応のいずれかにおける適切な保護基は、当該技術分野に慣用的に使用される反応である。この様な保護基の製造及び除去方法は、保護される分子に適切な慣用方法である。保護基は、当該分子の残りの部分に影響を与えない条件下で取り除かれる。
【００７３】
医薬として許容される塩は、式(Ｉ)の化合物を、エーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、ｔ-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノールなどの溶媒中で、１〜１０当量の塩基、例えば水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔ-ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどと反応させることにより製造される。溶媒の混合物が使用されてもよい。ジエタノールアミン、α-フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン 、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、コリン、グアニジンなどの有機塩基、アンモニウム又は置換アンモニウム塩、アルミニウム塩が使用されうる。アミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、シスチン、システイン、リジン、アルギニン、フェニルアラニンなどが、アミノ酸塩の製造のために使用されてもよい。或いは、適用可能な場合酸添加塩が、塩酸、ヒドロ臭素酸、硝酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、シュウ酸などを含む酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどで処理することにより製造される。溶媒の混合物が使用されてもよい。
【００７４】
本発明の化合物は、互変異性体で存在しうる基を含む場合があり、そして１の形態が命名され、記載され、示され、そして本出願において特許請求されている場合でも、全ての互変異性体がこの様な名前、記載、表示及び／又は特許請求の範囲に含まれることを意図するということに注意すべきである。
【００７５】
本発明の一部を形成する化合物の立体異性体は、可能な場合製造過程において、１のエナンチオマー形態の反応物質を用いることによって、１のエナンチオマー形態の試薬若しくは触媒の存在下で反応を行なうことによって、又は立体異性体の混合物を慣用方法により分離することによって製造することができる。好ましい方法の幾つかは、微生物分離を使用すること、適用可能な場合、キラル酸、例えばマンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸などと形成されたジアステレオ異性体の塩を分離することにより、又はブルシン、キナアルカロイド、その誘導体などを用いることを含む。一般的に使用される方法は、Jaquesらにより"Enantiomers、Racemates and Resolution" (Wiley Interscience、1981)に編纂された。より具体的に、式(Ｉ)の化合物は、キラルアミン、アミノ酸、アミノ酸から生成されたアミノアルコールで処理することによりジアステレオマーアミドの１：１混合物に変換され；慣用される反応条件を使用して、酸をアミドへと変換させ；ジアステレオマーを画結晶化又はクロマトグラフィーにより分離し、そして式(Ｉ)の化合物の立体異性体を純粋なジアステレオマーアミドを加水分解することにより製造することができる。
【００７６】
式(Ｉ)の化合物のプロドラッグも本発明により意図される。プロドラッグとは、当該プロドラッグを患者へと投与した後に、ｉｎ ｖｉｖｏ生理作用、例えば加水分解、代謝などを介して本発明の化合物へと化学的に改変される活性又は不活性化合物である。
【００７７】
本発明の一部を形成する一般式(Ｉ)の化合物の様々な多型は、異なる条件下で式(Ｉ)の化合物を結晶化することにより製造されてもよい。例えば、種々の一般的に使用される溶媒を用いること、又はその混合物を再結晶化に用いること；種々の温度で結晶化をすること；様々な冷却様式を使用すること、結晶化の間にかなり迅速からかなりゆっくりな範囲で冷却することを含む。化合物を加熱又は溶融した後に、徐々に又は急激に冷却をすることにより、多型を得ることができる。多型の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量計及び粉末Ｘ線回折又は他のそのような技術により測定することができる。
【００７８】
本発明はまた、炎症、関節炎、疼痛、発熱、乾癬、アレルギー疾患、喘息、炎症性 腸 症候群、消化性潰瘍、心血管障害、例えば虚血性心疾患、粥状動脈硬化、癌、虚血性細胞損傷、特に脳卒中により引き起こされる脳損傷及び遊離ラジカルに関連する他の病理学的障害の治療に有用である医薬組成物であって、上に定義される一般式(Ｉ)の１以上の化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その水和物、その代謝物、そのプロドラッグ、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和物を、通常の医薬として使用される担体と組み合わせて含む、組成物を提供する。
【００７９】
医薬組成物は、通常使用される形態、例えば錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などであってもよく、香味剤、甘味料などを適切な固体又は液体担体又は希釈剤中に含んでもよいし、又は適切な滅菌培地中に含んで、注射溶液又は懸濁液を形成してもよい。組成物は、当該技術分野に知られている方法により製造されてもよい。組成物中の活性成分の量は、当該技術分野において知られている方法により製造されてもよい。組成物中の活性成分の量は、７０重量％未満であってもよい。この様な組成物は、典型的に１〜２５％、好ましくは１〜１５重量％の活性成分を含み、当該組成物の残りは、医薬として許容される担体、希釈剤、賦形剤又は溶媒である。
【００８０】
適切な医薬として許容される担体としては、固体充填剤又は希釈剤、及び滅菌水溶液又は有機溶液を含む。活性化合物は、上に記載される範囲の所望される用量を提供するために十分な量で医薬組成物中に存在するであろう。こうして、経口投与では、化合物は、適切な固体又は液体担体又は希釈剤と組み合わせてカプセル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などを形成することができる。医薬組成物は所望される場合、香味剤、甘味料、賦形剤などの追加成分を含んでもよい。経口投与用に化合物は、滅菌水性溶媒又は有機溶媒と組み合わせて、注射用の溶液又は懸濁液を形成できる。例えば、ごま油又はピーナッツ油の溶液、水性プロピレングリコールなどが使用でき、並びに当該化合物の医薬として許容される水溶性の酸添加塩又はアルカリ又はアルカリ土類金属塩の水溶液を使用することができる。この様式で製造される注射溶液は、次に静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内投与することができる。ヒトでは筋肉内投与が好ましい。
【００８１】
本発明の医薬組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ並びに動物モデルで示されたように、ＴＮＦ-α及びＩＬ-６レベルを低減し、潰瘍を伴うことなくＣＯＸ-２活性を低減し、血小板凝集を抑制する点で、並びに抗癌活性の点で有効である。本発明の医薬組成物は、こうして、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、アレルギー疾患、潰瘍性大腸炎、骨吸収病、及び骨粗鬆症の治療に有効である。本発明の医薬組成物は、虚血性心疾患、虚血性細胞損傷、虚血再灌流傷害、粥状動脈硬化、頭部外傷、多発性硬化症、敗血症、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、感染症のため生じる発熱及び筋肉痛の治療にも有効である。本発明の医薬組成物は、癌、急性及び慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、及び膵臓β細胞破壊の治療に有効である。さらに、本発明の医薬組成物は、成人呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋変性、悪液質、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病を含む障害の治療のために有用である。一般的に、患者において具体的な病気を治療するために有効な用量は、状態又は疾患の症状又は適応症を軽減する治療の間に、医師により決定され、そして調節されうる。一般的に、約０.０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の活性化合物の一日用量は、有効な結果を得るための投与に適している。一日用量は、一回用量で投与されるか又は数回の用量に分割されて投与されてもよい。ある場合には、個々の応答に左右されて、最初に処方された一日用量から増量又は減量させる必要性がある場合もある。一般的な医薬製剤は、通常１投与あたり約０.２〜約５００ｍｇの式Ｉの活性化合物、及び／又はその医薬として活性な塩又は溶媒和物を含む。
【００８２】
本発明の化合物を単一の活性医薬品として投与することができる一方、本発明の化合物は、本発明の１以上の化合物又は他の薬剤と組み合わせて使用することができる。組合せとして投与される場合、治療薬は、同時又は異なる時間に与えられる個別の組成物として剤形されうるし、又は当該治療薬は、１の組成物として与えられうる。
【００８３】
「治療有効量」又は「有効量」という語句は、このような治療を必要とする哺乳動物に単独で又は他の治療と組み合わせて投与された場合に、以下に定義されるように治療に影響するために十分である化合物又は式Ｉの化合物の混合物の量を指す。より具体的に、ＴＮＦ-α、ＩＬ-１、ＩＬ-６、ＩＬ-１β、ＩＬ-８、ＩＬ-１２などのサイトカイン及びＣＯＸ-２及びＣＯＸ-３などのシクロオキシゲナーゼを低減し、並びにトロンボキサン・シンターゼにより媒介される疾患を低減して、自己免疫疾患、炎症、免疫疾患、及び癌を治療するために十分である量である。本明細書に使用される「動物」という語句は、全ての動物、そして特にヒトを含むことを意味する。この様な動物は、本明細書に治療を必要とする対象又は患者として本明細書に記載される。治療有効量は、対象及び治療される疾患状態、対象の体重及び年齢、疾患状態の重篤度、式Ｉの選択された化合物、行なわれる投与計画、投与のタイミング、投与様式などに依存して変化し、この全ては、当業者により容易に決定される。
【００８４】
「治療」又は「治療する」という語句は、哺乳動物における疾患の処置の全てを意味し、例えば、
ａ)疾患の予防、つまり、疾患の臨床症状が発達しないようにすること
ｂ)疾患の抑制、つまり、臨床症状の発達を緩めるか又は停止させること；及び／又は
ｃ)疾患の回復、つまり、臨床症状の退行させること
を含む。
【００８５】
上の記載から、当業者は、本発明の必須の特徴を容易に確定することができ、そして本発明の特徴及び範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変化及び改変を行なって、本発明を様々な用途及び状態に適合させることができる。
【００８６】
本発明は、以下に与えられる実施例により提供される。当該実施例は、例示の方法により提供され、そして本発明の範囲を制限することを意図すべきでない。当業者に明らかである変形及び変更は、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲及び性質の範囲内であることを意図する。
【実施例】
【００８７】
製法１：
Ｎ-[(１Ｅ)-２-シアノ-３-[(４-メチルフェニル)アミノ]-１-(メチルチオ)-３-オキソプロパ-１-エン-１-イル］-４-(メチルチオ)ベンズアミド
【化２０】
５-シアノ-１-(４-メチルフェニル)-４-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン(２.５ｇ、６.５９ｍｍｏｌ)を含むエタノール(３０ｍｌ)の懸濁液に、連続攪拌下で及び室温で、無水炭酸カリウム(１.３ｇ、９.４ｍｍｏｌ)を加えた。懸濁液を５時間の攪拌下で６０℃にゆっくり熱した。続いて、反応混合液をろ過し、そして水で洗浄し、次にエタノールで洗浄し、そして吸引下で乾燥させて、標題の化合物(２.１２ｇ、８０.８％、融点：１７３〜１７５℃、純度９１.６％、ＨＰＬＣ)を生成した。
【化２１】
【００８８】
製法２：
Ｎ-［(１Ｅ)-２-シアノ-３-［(３,４-ジメチルフェニル)アミノ］-１-(メチルチオ)-３-オキソプロパ-１-エン-１-イル］-４-(メチルチオ)ベンズアミドの合成
【化２２】
標題の化合物を、製法１において記載されたのと同じ手順に従うことにより、５-シアノ-１-(３,４-ジメチルフェニル)-４-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン(１０ｇ、２５ｍｍｏｌ)から得た(８.１ｇ、７７.４５％の収率、ｍ.ｐ.：１６３〜１６６℃、純度９９.７％、ＨＰＬＣ)。
【化２３】
【００８９】
実施例１：
４-ヒドロキシ-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミドの合成
【化２４】
【００９０】
乾燥ＨＣｌガスを、Ｎ-［(１Ｅ)-２-シアノ-３-［(４-メチルフェニル)アミノ］-１-(メチルチオ)-３-オキソプロパ-１-エン-１-イル］-４-(メチルチオ)ベンズアミド(２ｇ、５ｍｍｏｌ、製法１に記載された方法に従って製造される)を含むエタノール(５０ｍｌ)溶液に、０℃で４時間通過させた。当該反応混合液を次に完了まで４時間還流した；続いて、得られた固体をろ過し、そしてエタノールで洗浄した。こうして得られた固体をジクロロメタン中に懸濁し(５０ｍｌ)、ろ過し、そして最終的に吸引下で乾燥させて、標題の化合物を生成した(１.８ｇ、９０％、純度９９.７８％、ＨＰＬＣ、ｍ.ｐ.:３０２-３０５℃)。
【化２５】
【００９１】
実施例２：
４-ヒドロキシ-Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド
【化２６】
【００９２】
標題の化合物を、実施例１に記載される手順に従うことにより、Ｎ-［(１Ｅ)-２-シアノ-３-［(３,４-ジメチルフェニル)アミノ］-１-(メチルチオ)-３-オキソプロパ-１-エン-１-イル］-４-(メチルチオ)ベンズアミド(４.４ｇ、１０ｍｍｏｌ、製法１に記載される方法に従って製造された)から得た(３.３ｇ、収率７５％、及び純度９９.８９％、ＨＰＬＣ、ｍｐ：３０３-３０５℃)。
【化２７】
【００９３】
化合物３を実施例２に記載される方法により製造した
【表１】
【００９４】
実施例４：
４-クロロ-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミドの合成
【化２８】
４-ヒドロキシ-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド(０.５ｇ、１.２５ｍｍｏｌ)をオキシ塩化リン中で３時間還流し(１０ｍｌ)、そして続いて室温に冷却した。反応混合物を氷水の混合物中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そしてこうして分離された固体を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して標題の化合物を与えた：(０.３ｇ、収率５７％)
【化２９】
【００９５】
実施例５：
４-(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミドの合成
【化３０】
５-シアノ-１-(４-メチルフェニル)-４-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン(２ｇ、５.３ｍｍｏｌ、出願人の米国特許２００４／０２５９８９１号に開示される手順に従って製造される)を含むＤＭＦの溶液に、メチルアミン(０.３２ｇ、１０.５ｍｍｏｌ)を攪拌しながら加えた。溶液を４５℃にゆっくりと温め、そしてこの温度で１時間維持した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン(１：１)を溶媒系として用いたＴＬＣにより確認した。得られた反応質量は、氷上に注がれ、そしてろ過され、こうして得られた粗固体を、酢酸エチル：ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を与えた。
【化３１】
【００９６】
実施例５は、以下の方法により代替して合成することができる
４-クロロ-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-[４-(メチルチオ)フェニル]ピリミジン-５-カルボキサミド(０.０５ｇ、０.１２ｍｍｏｌ、実施例４に記載される方法に従って得られる)を含むＴＨＦ(５ｍｌ)の溶液に、１０％メチルアミンを含むＴＨＦ(５ｍｌ、０℃でメチルアミンガスをＴＨＦへとパージして、１０％溶液を得る)を０℃で攪拌しながら加えた。反応混合液を、反応が完了するまで(ＴＬＣ)この温度で攪拌し、そして氷水の混合物に注ぎ、そして酢酸エチレンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして吸引下で蒸留して、標題の化合物を生成した(０.０３ｇ、収率６１％)ＭＳ ｍ/ｚ：４１１.１(Ｍ++１)。
【００９７】
実施例６：
Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミドの合成
【化３２】
メチルアミンを含むＴＨＦの溶液(４５％溶液、-２０℃で乾燥メチルアミンガスをＴＨＦにパージすることにより調製される)に、-２０℃で攪拌しながら１-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルチオ)-６-オキソ-２-ピリジン-３-イル-１,６-ジヒドロピリミジン-５-カルボニトリル(１.６ｇ、４.１ｍｍｏｌ、本出願人の米国特許第2004-259891号に開示される手順に従って製造される)を加えた。反応の完了を酢酸エチル：ヘキサン(１：１)を用いたＴＬＣにより確認されるまで、得られた反応物を同じ温度で攪拌した。続いて固体が分離されるまで、激しく攪拌しながら反応混合液を氷水混合物に注いだ。固体をろ別し、そして冷水で完全に洗浄して、標題の化合物を生成した(１.４７ｇ、収率８４.４４％、純度９６.６％、ＨＰＬＣ,ｍ.ｐ.：１８４〜１９７℃)。
【化３３】
【００９８】
実施例７：
Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４,６-ビス(メチルアミノ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミドの合成
【化３４】
５-シアノ-１-(３,４-ジメチルフェニル)-４-(メチルチオ)-６-オキソ-２-ピリジン-３-イル-１,６-ジヒドロピリミジン(０.６ｇ、１.７２ｍｍｏｌ、出願人の米国特許第2004/0259891号に開示される手段に従って製造される)を含むＴＨＦの溶液に、室温で攪拌しながらメチルアミン(０.３６ｇ、１１.６ｍｍｏｌ)を加え、そして反応の完了が酢酸エチル：ヘキサン(１：１)を用いてＴＬＣにより確認されるまで反応混合液をこの温度で４時間維持した。得られた反応物を氷上に注ぎ、そしてろ過した。こうして得られた粗製固体を、酢酸エチルヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を与えた(０.２３ｇ、収率３８.４４％、純度９４.３％、ＨＰＬＣ、ｍ.ｐ.：２８５〜２８６℃)。
【化３５】
【００９９】
一般的な手順
１,２-ジアリール-５-シアノ-４-メチルチオ-１,６-ジヒドロ-ピリミジン-６-オン(出願人の米国特許２００４-２５９８９１号に開示される手段に従って製造される)を含む適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム又はそれらの混合物の懸濁液/溶液に、触媒量の炭酸カリウムの存在下又は不存在下において-２０℃〜還流温度で攪拌しながら１〜３０ｍｏｌ量のメチルアミン/エタノールアミン又は置換アルキルアミンを加えた。(ＴＬＣにより確認される)反応完了まで反応物を攪拌した。続いて、こうして分離された結果物である固体をろ過し、水で洗浄し、そして乾燥させて粗製物を生成し、当該粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製して標題の化合物を与えた。
【０１００】
以下の化合物は、上に記載される一般的手順により製造された：
【表２】
【０１０１】
【表３】
【０１０２】
【表４】
【０１０３】
【表５】
【０１０４】
【表６】
【０１０５】
【表７】
【０１０６】
【表８】
【０１０７】
【表９】
【０１０８】
【表１０】
【０１０９】
【表１１】
【０１１０】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【０１１１】
実施例５９
Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド(２.５ｇ、６.５５ｍｍｏｌ、実施例５に記載される手順に従って製造される)を含むアセトン(２５０ｍｌ)の透明溶液に、オルトリン酸(１.６ｇ、１６.３８ｍｍｏｌ)を攪拌しながら一回で加えた。固体が分離するまで攪拌を続けた。得られた固体をろ別し、そしてゆっくり洗浄し、そしてアセトン(５ｍｌ)を滴下した。得られた固体を吸引下で乾燥して、所望の塩を生成した(３.７８ｇ、収率９７.８％、塩基のアッセイ（asay of base) ６８.３％、ＨＰＬＣ、及びリン酸含量３０.０９％アッセイ、m.p.:２２２〜２２５℃。
【化３６】
【０１１２】
塩の一般的製造方法
Ｎ,２-ジアリール-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-ピリミジン-５-カルボキサミド(上の実施例に記載される方法に従って製造される)を含む適切な溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、ＴＨＦ、アセトン、エーテル、アセトニトリル、ジオキサン又は当該溶媒の１：１から１：１０の比の組合せ/混合物に、３〜１０モル量の酸を、室温〜還流温度で攪拌しながら加えた。当該酸として、無機/有機起源の塩酸水溶液又は乾燥塩化水素ガス、オルトリン酸、硝酸、硫酸、コハク酸、シュウ酸、クエン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、安息香酸などが挙げられる。続いて、固体が分離され、又は適切な溶媒を加えることにより沈殿され、ろ別されるか、又は当該溶媒が吸引下で取り除かれた。これは、純粋な形態でモノ又はジ、又はトリ塩として標的の塩をもたらした。こうして形成された当該塩は、分析技術及び評価を用いることにより特徴決定された。
【０１１３】
以下の塩が、上に記載された一般的手順により製造される
【表１５】
【０１１４】
【表１６】
【０１１５】
本発明の化合物の効力を見出すために用いられる医薬アッセイの例が記載され、ここで、そのプロトコル及び結果が提供される。
【０１１６】
シクロオキシゲナーゼ-２(ＣＯＸ-２)阻害活性のｉｎ ｖｉｖｏ評価
本発明の化合物が、ＣＯＸ-２のｉｎ ｖｉｔｒｏでの抑制を示した。実施例に記載される化合物のＣＯＸ-２阻害活性は、以下の方法により決定された。
【０１１７】
ヒト全血アッセイ
ヒト全血は、選択的ＣＯＸ-２阻害剤などの抗炎症化合物の生化学効果の研究に適したタンパク質及び多細胞環境を提供する。通常のヒト血液がＣＯＸ-２酵素を含まないことが研究により示されてきた。これは、通常の血液においてＣＯＸ-２阻害剤がプロスタグランジンＥ２(ＰＧＥ２)産生に影響を与えないという観察結果と一致する。これらの阻害剤は、ヒト血液をリポ多糖(ＬＰＳ)とインキュベートした後にのみ活性であり、ＬＰＳは血液中でＣＯＸ-２生産を誘導する。
【０１１８】
静脈穿刺により健常な男性ボランティアの新鮮血をヘパリンナトリウム含有チューブ中に回収した。対象は、明らかな炎症状態を有しておらず、そして血液採取前少なくとも７日間の間ＮＳＡＩＤを摂取していないはずである。ＣＯＸ-１を不活性化するために、血液をｉｎ ｖｉｔｒｏで６時間アスピリンとプレインキュベートした(１２μｇ/ｍｌ、ゼロ時間)。次に試験化合物(様々な濃度)又はビヒクルを血液に加えた。その後、血液をＬＰＳ Ｂ：４で刺激し(１０μｇ/ｍｌ)、そしてさらに１８時間３７℃で水浴にてインキュベートした。その後、血液を遠心し、結晶を分離し、そして-８０℃で貯蔵した(J. Pharmacol. Exp.Ther, 271, 1705, 1994; Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 96, 7563, 1999)。製造者により概説される手順に従ってＣａｙｍａｎＥＬＩＳＡキットを用いて、血漿をＰＧＥ２についてアッセイした。ＣＯＸ-２阻害性の代表的な結果を表Ｉに示す。
【０１１９】
【表１７】
【０１２０】
ＣＯＸ-１及びＣＯＸ-２酵素に基づくアッセイ
精製された組換えＣＯＸ-１/ＣＯＸ-２酵素によるプロスタグランジンの産生についての試験化合物の阻害能力を調べるためにＣＯＸ-１及びＣＯＸ-２酵素に基づくアッセイを行なった(Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 88, 2692-2696, 1991; J. Clin. Immunoassay 15, 116-120, 1992)。このアッセイでは、ＣＯＸ-１又はＣＯＸ-２のいずれかによるアラキドン酸からのプロスタグランジンの生産を阻害する試験化合物の能力が計測された。これは、良好な再現性で選択的ＣＯＸ阻害を評価する酵素に基づくｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイである。
【０１２１】
試験化合物の存在下又は不存在下において、アラキドン酸はＣＯＸ-１/ＣＯＸ-２によりＰＧＨ２(中間体)へと変換された。当該反応は３７℃で行なわれ、そして２分後に、１Ｍ・ＨＣｌを加えることにより停止した。中間体生成物であるＰＧＨ２を、ＳｎＣｌ２還元により安定なプロスタノイド産物であるＰＧＦ２αへと変換した。当該反応において産生されるＰＧＦ２αの量は、試験化合物のＣＯＸ阻害能力に反比例した。プロスタグランジンの主要な形態の全てに結合する広範特異性抗体を用い、ＣａｙｍａｎＥＬＩＳＡキットをその製造者であるCayman Chemicals, Ann Arbor,USAにより概説された方法に従って用いて、プロスタノイド産物を酵素免疫結合アッセイ(ＥＩＡ)により定量した。阻害の代表的な結果を表ＩＩに示す。
【０１２２】
【表１８】
【０１２３】
腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ-α)のｉｎ ｖｉｔｒｏ計測
このアッセイは、ヒト末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)において、ＴＮＦ-αの生産についての試験化合物の効果を決定する。ヒトＰＢＭＣにおいて、ＴＮＦ-αの活性を阻害する能力について化合物を試験した。ＢＤ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ ＣＰＴ(商標)(細胞調製チューブ、BD Bio Science)を用いて(健常ボラティアから得た)血液からＰＢＭＣを単離し、そしてＲＰＭＩ培地中に懸濁した(Physiol. Res. 52: 593-598, 2003)。試験化合物をＰＢＭＣと１５分間３７℃でプレインキュベートし（５０万個/インキュベートウェル）、そして次にリポ多糖(大腸菌：B4；１μg/ｍｌ)で１８時間３７℃にて５％ＣＯ2中で刺激した。細胞培養培地中のＴＮＦ-αのレベルを、製造者(R＆D Systems, Inc. 614 McKinley Place NE, Minneapolis, MN 55413, USA)の方法に従って９６ウェル形式で行なわれた酵素結合免疫吸着アッセイを用いて評価した。ＴＮＦ-α阻害の代表的な結果を表３に示す。
【０１２４】
【表１９】
【０１２５】
インターロイキン-６(ＩＬ-６)及びインターロイキン-１β(ＩＬ-１β)のｉｎ ｖｉｔｒｏ計測
当該アッセイは、ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ-６及びＩＬ１βの生産に対する試験化合物の効果を決定する(Physiol. Res. 52: 593-598, 2003)。ヒトＰＢＭＣのＩＬ-６及びＩＬ１βの活性を阻害する能力について化合物を試験した。ＰＢＭＣをＢＤ Vacutainer CPT(商標)調製試験管(ＢＤ Bio Science)を用いて血液から単離した。試験化合物をＰＢＭＣと１５分間３７℃でプレインキュベートし(５０万個/インキュベートウェル)、そして次にリポ多糖(大腸菌Ｂ４；１μｇ/ｍｌ)で１８時間３７℃、５％ＣＯ2中で刺激した。細胞培地中のＩＬ-６及びＩＬ１βのレベルを、製造者(R＆D Systems, Inc. 614 McKinley Place NE, Minneapolis, MN55413, USA)の方法に従って９６ウェル形式で行なわれた酵素結合免疫吸着アッセイを用いて評価した。ＩＬ-６とＩＬ-１β阻害の代表的な結果を以下の表ＩＶに示す。
【０１２６】
【表２０】
【０１２７】
ラットにおけるカラギーナン誘導性四肢浮腫試験
カラギーナン四肢浮腫試験を、Winterら(Proc.Soc.Exp.Biol.Med, 111, 544, 1962)により記載されるように行なった。雄ウィスターラットを各群において体重が等しくなるなるように選択した。水を自由に摂取させて、ラットを１８時間絶食させた。０.２５％カルボキシメチルセルロース及び０.５％Ｔｗｅｅｎ８０を含むビヒクル中に懸濁された試験化合物をラットに経口投与した。対照ラットにビヒクルのみを投与した。１時間後、ラットの右後ろ足の足裏に(Sub-plantar)０.１ｍｌの１％カラギーナン溶液を含む０.９％生理食塩水を注射した。カラギーナン注射の前、及び注射後３時間で、デジタルプレチスモグラフを用いて足の体積を測定した。薬剤処理された動物における足の平均膨大を対照動物の平均膨大と比較した。抗炎症活性は、対照群と比較された浮腫の阻害割合として表現された[Arzneim-Forsch/Drug Res., 43 (I), １, 44-50, 1993; Otterness and Bliven、Laboratory Models for Testing NSAIDs、In Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs、(J. Lombardino編、1985)]。浮腫の抑制の代表的な結果を表Ｖに示す。
【０１２８】
【表２１】
【０１２９】
潰瘍誘発能力
浮腫形成についての化合物の役割を評価するために、動物を屠殺し、そして胃を摘出し、そして１％ホルマリンで洗い流した。水を自由に摂取させて動物(雄ウィスターラット２００ｍｇ)を１８時間絶食させ、そして試験化合物を０.５％Ｔｗｅｅｎ８０及び０.２５％ＣＭＣ(カルボキシメチルセルロース)溶液に懸濁して、均一な懸濁液を製造した。試験化合物の経口投与の４時間後、全ての動物を頚椎脱臼により屠殺した。胃を注意深く切り離し、そして滅菌生理食塩水で満たし、そして６％ホルマリン溶液に包埋した。最終的に胃を長軸方向に切断し、そして潰瘍病変をコンピューター立体顕微鏡で観察した。試験化合物で処理された群をビヒクル処理された群と比較した。選択された用量は５０、１００、２００ｍｇ/ｋｇであった(Marco Romanoら、Journal of clinical Investigation、1992; 2409-2421)。
【０１３０】
ラットにおけるアジュバント関節炎についての阻害活性
Theisen-Poppら(Agents Actions, 42, 50-55, 1994)に記載されたラット・アジュバント誘導性関節炎モデルにおける活性について化合物をアッセイした。６〜７週齢のウィスターラットの体重を量り、識別を付し、そして群に割り当てた[関節炎が誘導されていない陰性対照群(非アジュバント対照)、ビヒクル処理された関節炎対照群、試験物質処理された関節炎群]。ミネラルオイル中に懸濁された０.１ｍｌのマイコバクテリウム・ブチリクム(Mycobacterium btyricum)(Difco)を右後ろ足の足裏に注射することにより、アジュバント誘導性関節炎を誘導した(J. Pharmacol. Exp. Ther., 284, 714, 1998)。全ての群で、体重、足体積を幾つかの日(０、４、１４、２１日目)に計測した。試験化合物又はビヒクルルの経口投与をアジュバントの注射後に始め(０日目)、そして２１日間継続した(治療前群)。治療後群では、試験化合物又はビヒクルは、１４日目〜２１日目にかけて投与された。２１日目に体重及び、右足及び左足の両方の体積を計測した。脾臓及び胸腺重量を測定した。さらに、両後ろ足のレントゲン写真を撮り、脛骨足根骨関節の完全性を評価した。後膝関節以下の後ろ足を取り除き、そして、病理組織学的評価のため１％ホルマリン生理食塩水で固定した。実験の終わりに、血清サンプルを炎症メディエーターについて分析した。胃の病変の有無も観察した。
【０１３１】
「時間」に対して繰り返された計測値についての分散の２因子(処置及び時間)分析を、体重及び足体積の変化割合(％)について行なった。Dunnettの事後検定を行なって、ビヒクル対象に対する治療の効果を比較した。分散の一元配置分析を胸腺及び脾臓重量に適用し、続いてDunnett検定を行ない、ビヒクルに対する治療効果を比較した。４、１４、及び２１日目の足体積における阻害割合についての用量応答曲線を、非線形最小二乗法回帰を用いて４パラメーターロジスティック関数により近似した。ＩＣ50をビヒクル対照に比較して５０％の減少に相当する用量として定義し、そして近似４パラメーター等式からの補間により得た。
【０１３２】
マウスにおけるＴＮＦ-α阻害の計測のためのＬＰＳ誘導性敗血症
マウスにおけるＬＰＳ誘導性敗血症モデルを、Lessekutら(J Lab Clin Med 1994；124：813-２０)により記載される様に行なった。雌スイスアルビノマウスを各群で同等となるように体重について選別した。水を自由に摂取させてマウスを２０時間絶食させた。０.５％Tween８０を含むカルボキシメチルセルロースナトリウム塩を含むビヒクル中に懸濁された試験化合物をマウスに経口投与した。対照マウスにビヒクルのみを投与した。経口投与の３０分後、５００μｇのリポ多糖(大腸菌、ＬＰＳ：Ｂ４、Sigma製)を含むリン酸緩衝生理食塩水溶液をマウスの腹腔内へと注射した。ＬＰＳ投与の９０分後、マウスから後眼窩穿刺を介して採血した。血液サンプルを一晩４℃で貯蔵した。サンプルを４０００ｒｐｍにて１５分間４℃で遠心することにより血清サンプルを回収した。すぐに、市販のマウスＴＮＦ-αＥＬＩＳＡキット(Amersham Bioscience)を製品説明書に従って用いて血清サンプルをＴＮＦ-αレベルについて分析した。ＴＮＦ-α阻害の代表的な結果を表ＶＩに示す。
【表２２】
【０１３３】
抗癌性のスクリーニング：
(各化合物につちて５個の濃度を用いて)ＧＩ50、ＴＧＩ及びＬＣ50値について、３個の細胞株における抗癌活性について実験薬剤をスクリーニングした。この細胞株は、１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ中に維持する。９６ウェルマイクロタイター・プレートに細胞を含んだ１００μｌを蒔き、２４時間３７℃で５％ＣＯ2、９５％空気、及び１００％相対湿度でインキュベートした。５０００個のＨＣＴ１１６細胞/ウェル、５０００個のＮＣＩＨ４６０細胞/ウェル、１００００個のＵ２５１細胞/ウェル、及び５０００個のＭＤＡＭＢ２３１細胞/ウェルを蒔いた。別々のプレートにこれらの細胞株を蒔いて、化合物の添加前(Ｔ0)に細胞生存度を決定した。
【０１３４】
実験薬剤の添加
２４時間のインキュベート後、実験薬剤を９６ウェルプレートに加えた。各プレートは上の細胞株のうちの１つ、及び以下の：５個の異なる濃度(０.０１、０.１、１、１０、及び１００μＭ)の４種の化合物、細胞毒性標準及び対照(未処理)ウェルの適切な希釈液を含み、３回の実験行なった。化合物をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解して、薬剤添加の日に２０ｍＭストック溶液を作成し、そして-２０℃で凍結した。これらの２０ｍＭのストック溶液の連続希釈液を完全成長培地で作成し、その結果終濃度が０.０１、０.１、１、１０及び１００μＭになる１００μｌのこれらの薬剤溶液を含む培地を細胞に加え、３回の実験を行なった。抗癌活性が良好に記載され、かつ通常用いられる標準薬剤は、ドキソルビシン及びＳＡＨＡである。
【０１３５】
端点計測
細胞を化合物と４８時間インキュベートし、続いて１０μｌの３-(４,５-ジメチル-２-チアゾリル)-２,５-ジフェニル-２Ｈ-テトラゾリウム(ＭＴＴ)溶液を加え、そして続いて３７℃で、５％ＣＯ2、９５％空気及び１００％相対湿度、遮光状態でインキュベートした。４時間後、ウェルの内容物を注意深く吸引し、続いて１ウェルあたり１５０μｌＤＭＳＯを加えた。プレートを攪拌して、ジメチルスルホキシド中のホルマザンの結晶の溶液を得て、そして５７０ｎｍで吸光度を読んだ。
【０１３６】
ＧＩ50、ＴＧＩ及びＬＣ50の計算
対照及びゼロ計測ウェルに対する各化合物の濃度について増殖割合を計測した(Ｔ0；化合物添加前のバイアビリティライト(viability right))。試験ウェルのＯ.Ｄ.値がその細胞株のＴ0計測値よりも大きい場合、以下の：
増殖割合(％)＝(試験-ゼロ)/(対照-ゼロ)×１００
である。試験ウェルのＯ.Ｄ.値が細胞株のＴ0計測値よりも小さい場合、
増殖割合(％)＝(試験-ゼロ)/ゼロ×１００
である。
実験薬剤濃度に対する増殖割合％をプロットすると、ＧＩ50は、増殖割合を５０％だけ低下させることを必要とする濃度であり；ＴＧＩは、増殖割合(％)を１００％だけ低下させるために必要とされる濃度であり、そしてＬＣ50は１５０％だけ増殖割合(％)を低下させるために必要とされる濃度である。代表的な増殖の結果を表ＶＩＩ及びＶＩＩＩに示す。
【０１３７】
【表２３】
【０１３８】
【表２４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式(Ｉ)：
【化１】
で表される新規の化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その水和物、その溶媒和物、その医薬として許容される塩及び組成物、その代謝物及びそれらのプロドラッグに関する。本発明はより具体的に、一般式(Ｉ)で表される新規のピリミジン・カルボキサミドに関する。
【０００２】
本発明は、上記式(Ｉ)の新規化合物、その誘導体、アナログ、互変異性体、立体異性体、多型、水和物、溶媒和物、医薬として許容される塩及び組成物、代謝物、及びそれらのプロドラッグの製造方法も提供する。本発明は、このような化合物の製造に有用な中間体にも関する。
【０００３】
本発明の新規化合物は、炎症及び免疫疾患の治療に有用であり、特にＴＮＦ-α、ＩＬ-１、ＩＬ-６、ＩＬ-１β、ＩＬ-８、ＩＬ-１２などのサイトカイン及びＣＯＸ-２及びＣＯＸ-３などのシクロオキシゲナーゼにより媒介される疾患、並びにトロンボキサン・シンターゼにより媒介される疾患の治療に有用である。
【０００４】
本発明の化合物は、関節リウマチ；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性及び慢性骨髄性白血病；虚血性心疾患；粥状動脈硬化；癌；虚血性細胞損傷；膵臓のβ細胞破壊；骨関節炎；リウマチ性脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)；乾癬；クローン病；アレルギー疾患；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触皮膚炎；喘息；筋変性；悪液質；Ｉ型及びＩＩ型糖尿病；骨吸収病；虚血再灌流傷害；頭部外傷；多発性硬化症；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；感染症のため生じる発熱及び筋肉痛の治療に有用である。
【背景技術】
【０００５】
細胞増殖、分化、生体調節分子、病原体及び生理的ストレスに対する応答に必須のシグナルは、遺伝子発現の割合の変化に関与する。この様なシグナル事象に適切に応答する能力は、細胞の生存、ひいては生物の生存に対し挑戦することになる。これらの特異的遺伝子応答の通常調節の撹乱は、急性及び慢性疾患を導く発病事象をもたらす。ある自己免疫疾患又は慢性炎症状態では、Ｔ細胞の連続的活性化が、最終的に、通常組織又は臓器の自己永続的な破壊をもたらす。これは、接着分子、白血球走化、白血球の活性化及び炎症メディエーターの生成により引き起こされる。これらの事象の全ては、新たなタンパク質、例えばサイトカインの産生のための転写レベルで制御される。サイトカイン、並びに多くのほかの細胞レギュレーターの産生は、転写因子(ＴＦ)として知られているタンパク質のファミリーにより制御される。これらの転写因子は、活性化された場合に、ＤＮＡの特異的領域に結合し、そして遺伝子発現を誘導又は上方制御する分子スイッチ又はメッセンジャーとして作用する。これらのＴＦの活性化は、生理的ストレスを含む様々な外部シグナル、感染物質、及び他の生物調節分子により引き起こされる。これらのＴＦの活性化は、生理的ストレス、感染物質及び他の生体制御分子を含む様々な外部シグナルにより引き起こされる。ひとたび原形質膜受容体が活性化されると、タンパク質キナーゼのカスケード及び第２メッセンジャーが誘導され、これは次にＲＮＡ転写物の生産をもたらす。最終的な結果は、ＲＮＡ転写物の生産、並びにＲＮＡ転写産物の翻訳及びプロセッシングを介した炎症性タンパク質の生産である。
【０００６】
活性化システムは、時折かなり強力でありうる。外部シグナルの特異的セットは、所定の疾患の原因となる多くのタンパク質を誘導する１の転写因子をもたらしうる。その結果、活性化ＴＦの生産を撹乱することによりこのプロセスを制御することは、関連する病原タンパク質の生産を軽減する能力を有し、それにより疾患のコースを停止又は逆行させる。
【０００７】
２個の転写因子、ＮＦκＢ及びＡＰ-１は、免疫炎症疾患において増大された多くの関連タンパク質及び炎症性サイトカインの生産を調節することが示されてきた。これらのＴＦは、様々な細胞型においてインターロイキン-１(ＩＬ-１)、インターロイキン-２(ＩＬ-２)、腫瘍壊死因子-α(ＴＮＦ-α)、インターロイキン-６(ＩＬ-６)及びインターロイキン-８(ＩＬ-８)のレベルを調節する。例えば、ＮＦκＢ及び他の関連複合体は、その遺伝子の産物が細胞を外部刺激に晒した際に保護的かつ増殖的な応答において機能するところの遺伝子の迅速な誘導に関する。同様に、ＡＰ-１は、Ｔ細胞活性化の間にＩＬ-２及びＴＮＦ-α転写の調節において重要な役割を有する。さらに、ＴＮＦ-α及びＩＬ-１は、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ及びストロメライシン遺伝子の発現の強力なアクチベーターであり、これらの発現は、遺伝子のプロモーター部位において１のＡＰ-１結合部位を必要とする。その結果、ＮＦκＢ及び/又はＡＰ-１活性化の阻害剤は、１連のプロテイナーゼの活性化を協調的に抑制する。さらに、細胞接着分子も、これらのＴＦにより制御される。これらのタンパク質の全ては、疾患、例えば、骨関節炎、移植片拒絶、虚血、再灌流傷害、外傷、ある癌、ウイルス障害、及び自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、ループス及び若年性糖尿病において役割を果たすことが示された。つまり、これらのＴＦの役割は、免疫、炎症及び急性期反応を導く一定の刺激のトランスデューサーとして作用することである。
【０００８】
多くの疾患が、タンパク質の不適切な生産により引き起こされるので、慣用される治療アプローチは、個々のエフェクタータンパク質の機能又は活性化を抑制することに焦点を当ててきた。これらの治療は、常に有効であるとは証明されておらず、そして時折、多くの不所望の副作用を伴った。その結果、免疫炎症及び自己免疫疾患の予防及び/又は治療のための新たな治療について必要性が存在する。より具体的に、初期段階で転写を抑制することにより、免疫炎症及び自己免疫疾患に関連するタンパク質の生産を予防する化合物について必要性がある。さらに、これらの化合物は、ＮＦκＢ及びＡＰ１などのＴＦの活性化を調節するキナーゼを抑制すべきである。本発明は、これらの必要性を満たし、そしてさらに関連する利点を提供する。
【０００９】
本発明は、免疫疾患又は炎症の治療に関連し、特にこの様な疾患は、サイトカイン又はシクロオキシゲナーゼにより媒介される。当該免疫系の主な成分は、マクロファージ又は抗原提示細胞、Ｔ細胞及びＢ細胞である。ＮＫ細胞、好塩基球、マスト細胞および樹状細胞などのほかの免疫細胞の役割が知られているが、原発性免疫学障害におけるそれらの役割は確かではない。マクロファージは、両方の炎症の重要なメディエーターであり、そしてＴ細胞刺激及び増殖についての必要な「支援」を提供する。最も重要なことに、マクロファージは、ＩＬ-１、ＩＬ-１２及びＴＮＦ-αを生産し、これら全ては強力な炎症性分子であり、そしてＴ細胞についての支援を提供する。さらに、マクロファージの活性化は、酵素、例えばシクロオキシゲナーゼ-２(ＣＯＸ-２)及びシクロオキシゲナーゼ-３(ＣＯＸ-３)、誘導性一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)などの酵素の誘導、並びに通常の細胞を損傷できる遊離ラジカルの産生をもたらす。多くの因子は、例えば細菌生成物、超抗原及びインターフェロンγはマクロファージを活性化する。ホスホチロシンキナーゼ及び他の未定義の細胞キナーゼが、活性化プロセスに関与することが信じられている。
【００１０】
サイトカインは、免疫応答により分泌される分子であり、そして多数の慢性及び急性状態は、炎症応答の撹乱に関連すると認識されてきた。ＩＬ-１、ＩＬ-６、ＩＬ-８及びＴＮＦを含む多くのサイトカインはこの応答に参画する。炎症の調節におけるこれらのサイトカインの活性は、少なくとも部分的に細胞シグナル経路の酵素、ＣＳＢＰ及びＲＫとして知られているＭＡＰのメンバーについての酵素の活性化に少なくとも部分的に依存する。このキナーゼは、生理化学ストレスによる刺激の後の二重リン酸化、リポ多糖又はＩＬ-１及びＴＮＦなどの炎症性サイトカインでの処理により活性化される。その結果、ｐ３８のキナーゼ活性の阻害剤は、有用な抗炎症性の薬剤である。
【００１１】
サイトカインは、免疫応答を媒介するのに重要である免疫細胞により分泌される分子である。サイトカインの産生は、他のサイトカインの分泌、細胞機能の改変、細胞分裂又は分化を導きうる。炎症は、傷害又は感染に対する体の通常の応答である。しかしながら、リュウマチ性関節炎などの炎症性疾患において、病原炎症過程は、病的状態及び死亡につながりうる。サイトカインであるＴＮＦ-αは、炎症応答において中心的な役割を果たし、そして炎症疾患における治療介入の重点として標的化される。ＴＮＦ-αは、活性化マクロファージ及び他の細胞により放出されるポリペプチドホルモンである。低濃度では、白血球を活性化し、そして炎症の血管外部位への白血球の移動を促進することにより、ＴＮＦ-αは保護的抗炎症応答に寄与する(Moserら、J Clin Invest, 83, 444-55,1989)。高濃度では、ＴＮＦ-αは、強力なパイロジェンとして作用し、そして他の炎症性サイトカインの生産を誘導する(Haworthら、Eur J Immunol, 21, 2575-79, 1991; Brennanら, Lancet, 2, 244-7, 1989)。ＴＮＦ-αはまた、急性期タンパク質の合成を刺激する。米国の人口の約１％が罹患する慢性及び進行性の炎症性疾患であるリュウマチ性関節炎では、ＴＮＦ-αは、関節損傷及び破壊を導くサイトカインカスケードを媒介する(Arendら、Arthritis Rheum, 38, 151-60, 1995)。可溶性ＴＮＦ受容体(エタネルセプト)(Goldenberg Clin Ther, 21, 75-87, 1999)及び抗-ＴＮＦ-α抗体(インフリキシマブ)(Luongら、Ann Pharmacother, 34, 743-60, 2000)を含むＴＮＦ-α阻害剤は、近年、リュウマチ性関節炎の治療薬としてＵ.Ｓ.ＦＤＡにより承認された。
【００１２】
高いレベルのＴＮＦ-αは、多くのほかの障害及び疾患状態、例えば悪液室、敗血性ショック症候群、骨関節炎、炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎などを含む多くのほかの障害及び疾患に関わった。
【００１３】
基礎レベルを超える高いレベルのＴＮＦ-α及び/又はＩＬ-１は、関節リウマチ；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性及び慢性骨髄性白血病；膵臓のβ細胞破壊；骨関節炎；リウマチ性脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)；乾癬；クローン病；アレルギー疾患；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触皮膚炎；喘息；筋変性；悪液質；Ｉ型及びＩＩ型糖尿病；骨吸収病；虚血再灌流傷害；粥状動脈硬化；頭部外傷；多発性硬化症；脳性マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；感染症のため生じる発熱及び筋肉痛を含む多数の疾患状態を媒介又は悪化させることに関わった。ＨＩＶ-１、ＨＩＶ-２、ＨＩＶ-３、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、ＨＳＶ-１、ＨＳＶ-２)、及び帯状疱疹もＴＮＦ-αによって悪化される。
【００１４】
ＴＮＦ-アルファの阻害剤が、多様な疾患の治療において潜在的に有用であることを理解することができる。ＴＮＦ-αを阻害する化合物が、幾つかの特許において記載されてきた。ＩＬ-６の過剰産生が、幾つかの疾患状態と関わり、そしてＩＬ-６生産を阻害する化合物を開発することがかなり望まれている。ＩＬ-６を阻害する化合物が、米国特許第６,００４,８１３号、第５,５２７,５４６号及び第５,１６６,１３７号に記載された。
【００１５】
サイトカインＩＬ-１βはまた、炎症応答にも関与する。サイトカインＩＬ-１βは、胸腺細胞の増殖、線維芽細胞増殖因子の活性、並び滑膜細胞からのプロスタグランジンの放出を刺激する。サイトカインであるＩＬ-１βの高いレベル又は未制御のレベルは、非限定的に、成人呼吸促迫症候群、アレルギー、アルツハイマー病などを含む多数の炎症性疾患、例えば、非限定的に、成人呼吸器疾患症候群、アレルギー、アルツハイマー疾患などを伴った。ＩＬ-１βの過剰生産が、多数の疾患状態と関連するので、ＩＬ-１βの生産又は活性を阻害する化合物を開発することが望まれる。
【００１６】
動物の関節リュウマチモデルでは、複数回のＩＬ-１の関節内注射は、関節炎の急性及び変性形態を導いた(Chandrasekharら、Clinical Immunol Immunopathol. 55, 382, 1990)。培養されたリュウマチ性滑膜細胞を用いた研究では、ＩＬ-１は、ＴＮＦ-αよりも強力なストロメライシンの誘導物質である(Firestein, Am. J. Pathol. 140, 1309, 1992)。局所注射部位では、好中球、リンパ球、及び単球遊出が観察された。当該湧出は、ケモカイン(例えば、ＩＬ-８)の誘導に寄与し、そして接着分子の上方制御に寄与する(Dinarello, Eur. Cytokine Netw. 5, 517-531, 1994)。
【００１７】
関節リウマチでは、ＩＬ-１及びＴＮＦ-αの両者が、滑膜細胞及び軟骨細胞のコラゲナーゼ及び中性プロテアーゼの産生を誘導する。これらは、関節炎を起こしている関節内の組織破壊を導く。関節炎のモデル(ラット又はマウスにおけるコラーゲン誘導性関節炎、つまりＣＩＡ)では、ＣＩＡの誘導前又は後におけるＴＮＦ-αの関節内投与は、関節炎の急激な開始及び疾患コースの重篤化を導いた(Brahnら、Lymphokine Cytokine Res. 11, 253, 1992;及びCooper, Clin. Exp. Immunol. 898,244,1992)。
【００１８】
ＩＬ-８は、炎症又は損傷(例えば虚血)部位への多量の好中球浸潤を媒介する多くの疾患状態を悪化させるか及び/又は当該状態を引き起こすのに関与する。ＩＬ-８の化学走化性は、非限定的に以下の喘息、炎症成長疾患、乾癬、成人呼吸窮迫症候群、心臓及び腎臓再灌流傷害、血栓症、及び糸球体腎炎を含む。好中球についての化学走化性効果に加えて、ＩＬ-８は、好中球を活性化する能力も有する。こうして、ＩＬ-８レベルの低下は、好中球浸潤の低下を引き起こしうる。シクロオキシゲナーゼ酵素が３個のイソ型、つまりＣＯＸ-１、ＣＯＸ-２、及びＣＯＸ-３で存在することが報告された。ＣＯＸ-１酵素は欠くことのできないものであり、そして主に胃液の制御に関与する。一方、ＣＯＸ-２酵素は基礎レベルで存在しており、そして炎症反応におけるプロスタグランジン合成における主要な役割を有することが報告された。これらのプロスタグランジンは、体内で炎症を引き起こすことが知られている。それゆえ、これらのプロスタグランジンの合成がＣＯＸ-２酵素を阻害することにより停止されたならば、炎症及びその関連する障害は治療されうる。ＣＯＸ-３は、グリコシル化依存性シクロオキシゲナーゼ活性を有する。イヌＣＯＸ-３活性とマウスＣＯＸ-１及びＣＯＸ-２の活性を比較することにより、当該酵素が、アセトアミノフェン、フェナセチン、アンチピリン、ジピロンなどの抗アレルギー/抗発熱薬により選択的に抑制されるということが示され、そして幾つかの非ステロイド性抗炎症薬により強く阻害される。こうして、ＣＯＸ-３の阻害は、これらの薬剤が疼痛そしておそらく熱を低減する主な中心的メカニズムを示しうる。コキシブ(Ｃｏｘｉｂ'ｓ)の開発前の初期の報告により、ＣＯＸ-１酵素の阻害が胃潰瘍を引き起こす一方、ＣＯＸ-２及びＣＯＸ-３酵素の選択的阻害剤が、この機能を欠いており、それゆえ安全であると考えられるということが示された。しかしながら、最近の報告では、選択的ＣＯＸ-２阻害剤(コキシブ)は、心血管系のリスクと関連するということが示された。こうして、心血管系のリスク及びＣＯＸ-１の阻害により生じる胃潰瘍を引き起こすことなくＣＯＸ-２を阻害することが安全であることが示され、そしてこのことが本発明に関係する。
【００１９】
西洋社会において死亡率及び疾病率の主要な原因のままである心血管病原は、幾つかの疾患、例えば心筋梗塞が最も重要な形態を表す虚血性の心臓病を含む。虚血性心臓病は、冠動脈狭窄又は閉塞のため生じる冠動脈血流の低下に関連する酸素を多く含む血液の需要と供給との間の不均衡により特徴付けられる。この動脈閉塞は、アテローム性動脈硬化損傷、急性血栓症、浮腫、アテローム性プラークの膨潤、又は出血により引き起こされることが多い(Pearsonら、Am.J.Pathol, 86, 657-664, 1977; Horieら, Br Heart J. 40: 153 - 161, 1978; Koenig, Cardiol.Review, 9:31-35, 2001)。ＴＸＡ2は、強力な血小板アクチベーター及び血管及び気管支平滑筋の収縮物質である。ＴＸＡ2は、シクロオキシゲナーゼ経路により生成される短寿命の脂質メディエーターであり、血小板、マクロファージ、及び肺柔細胞により主に産生される。ＴＸＡ2は、強力な血小板アクチベーターであり、そして血管及び気管支平滑筋の収縮物質である。ＴＸＡ2受容体を拮抗するか、又はトロンボキサン・シンターゼ(ＴＳ)を阻害することができる薬剤が、心筋虚血の重篤度を低減することが示され(Schrorら、Am.J.Physiol, 238: 87 -92, 1980; Burkeら、Br J Clin Pharmacol, 15:97S- 101S, 1983; Hockら, Eur. J. Pharmacol, 122:213-219, 1986; Brezinskyら、 J.Cardio-vasc Pharmacol, 9:65-71, 1987)、そしてこれが本発明に関係する。
【００２０】
近い化合物を開示する従来技術の参考文献を以下に与える：
i)WO2005/084368は、以下の式：
【化２】
[式中、
各
【化３】
は、独立して単結合又は二重結合を表し；
(a)Ａ、Ｂ、及びＥは独立してＣＲ1、Ｃ(Ｒ1)Ｒ2、ＮＲ1又はＮであるか；又は(ｂ)ＢはＡ又はＥと結合されて、融合５〜８員の部分的に飽和された環であって、Ｒ1から独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換される環を形成し、そして
Ａ又はＥ以外は、ＣＲ1、Ｃ(Ｒ1)2、ＮＲ1又はＮであり；Ｄ及びＧは独立してＣＲ1、Ｃ(Ｒ1)2、ＮＲ1であり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立してＣＲ1及びＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、独立してＣＲ1、Ｃ(Ｒ1)2、Ｎ又はＮＦであるか；或いはＱはＶ又はＰと一緒になって、Ｒbから独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換される融合５〜７員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ1は、各場合において、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式Ｌ-Ｍの群から独立して選ばれ；ここで、Ｌは独立して、単結合、Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)、ＯＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ、Ｓ(Ｏ)m、Ｎ(Ｒx)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒx)、Ｎ(Ｒx)Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒx)Ｓ(Ｏ)m、Ｓ(Ｏ)mＮ(Ｒx)及びＮ［Ｓ(Ｏ)mＲx］Ｓ(Ｏ)mから選ばれ；ここでｍは各場合において独立して０、１及び２から選ばれ、そしてＭは各場合において独立して(ａ)水素；及び(ｂ)Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ2-Ｃ8アルケニル、Ｃ2-Ｃ8アルキニル、モノ及びジ-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)アミノＣ0-Ｃ4アルキル、フェニルＣ0-Ｃ4アルキル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルＣ0-Ｃ4アルキル、(５-員環ヘテロアリール)Ｃ0-Ｃ4アルキル、及び(５-〜７-員環のヘテロシクロアルキル)Ｃ0−Ｃ4アルキル｛この各々は、Ｒbから独立して選ばれる０〜５個の置換基で置換される｝から選ばれ；
Ｊ1はＯ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、Ｃ1-Ｃ3アルキルであり、オキソ及びＣ1-Ｃ3アルキルから独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換され、又は２個の置換基は、一緒になって３〜７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアリルを形成する]
で表される新規化合物を開示する。当該発明はさらに、カプサイシン受容体活性化に関連する状態を治療するための、カプサイシン受容体に結合するほかの薬剤を同定するための、そしてプローブとしてカプサイシン受容体の検出および局在を検出するための化合物の使用に関する。
【００２１】
これらの化合物の例は、以下の式(１)：
【化４】
に示される。
【００２２】
ｉｉ)米国特許第5,811,428号は、以下の一般構造：
【化５】
[式中、
ＢがＮである場合、ＡはＣ-Ｒ6であり、ＢがＣ-Ｒ1である場合、ＡはＮであり、そしてここでＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は以下に定義される]
を開示する。こうして、ＡがＣ-Ｒ6であり、そしてＢがＮであり、構造(Ｉ)が以下の構造(ＩＩ)を有するピリミジン含有化合物であり、そしてＡがＮであり、そしてＢがＣ-Ｒ1である場合、構造(Ｉ)は、以下の構造(ＩＩＩ)を有するピラジン含有化合物である。当該発明は、細胞内シグナル伝達及び転写因子の活性化を阻害する化合物に一般的に関し、そして免疫炎症及び自己免疫疾患の予防又は治療法に関する。
【化６】
【００２３】
これらの化合物の例は以下に示される。
【化７】
【００２４】
ｉｉｉ)米国特許第6,835,726号は、以下の：
【化８】
[式中、
Ｘは、-ＮＲ3Ｒ4、-ＯＲ3、-ＳＲ3、アリール、アルキル又はアリールアルキルを表す。
Ｙは、共有結合、-Ｎ(Ｒ6)-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ(＝Ｏ)-又はアルキレン基を表す。Ｒ1及びＲ2は、独立して水素、アルキル、-Ｏ-アルキル、-Ｓ-アルキル、アリール、アリールアルキル、-Ｏ-アリール、-Ｓ-アリール、-ＮＯ2、-ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-ＣＯ2Ｒ10、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)ＣＯ2Ｒ11、-Ｎ(Ｒ9)Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｓ(Ｏ)mＮＲ7Ｒ8、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-ＣＮ、ハロゲン、及び-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(Ｏ)mＲ11から独立して選ばれる。Ｒ5及びＲ6は、独立して水素、アルキル、アリール又はアラルキルである]
で表される一般構造を開示する。化合物及び組成物が提供され、これは、ウイルス感染、特にヒトサイトメガロウイルス感染の治療に有用である。
【００２５】
これらの化合物の例が以下の：
【化９】
に示される。
【００２６】
ｉｖ)ＵＳ２００５/００６５１４５ Ａ１は、以下の：
【化１０】
[式中、
Ｑは、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2、及びＣ＝ＮＲ4からなる群から選ばれ；
Ｚは、ハロ、ペルハロ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ、シアノ、チオ、(Ｃ1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(Ｃ1-3)アルキル、チオカルボニル(Ｃ1-3)アルキル、スルホニル(Ｃ1-3)アルキル、スルフィニル(Ｃ1-3)アルキル、イミノ(Ｃ1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基、及びスルフィニル基からなる群から選ばれ、各々置換されているか又は非置換であり、そして置換又は非置換４、５、６、又は７員環であり；Ｒ2は、水素、(Ｃ1-10)アルキル、(Ｃ3-12)シクロアルキル、(Ｃ3-12)シクロアルキル(Ｃ1-5)アルキル、ヘテロ(Ｃ3-12)シクロアルキル、ヘテロ(Ｃ3-12)シクロアルキル(Ｃ1-5)アルキル、アリール(Ｃ1-10)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ1-5)アルキル、(Ｃ9-12)ビシクロアリール、(Ｃ9-12)ビシクロアリール(Ｃ1-5)アルキル、ヘテロ(Ｃ4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(Ｃ8-12)ビシクロアリール(Ｃ1-5)アルキル、カルボニル(Ｃ1-3)アルキル、チオカルボニル(Ｃ1-3)アルキル、スルホニル(Ｃ1-3)アルキル、スルフィニル(Ｃ1-3)アルキル、イミノ(Ｃ1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選ばれ、各々置換又は非置換であり、但しＲ2はＮＨ又はＮ＝ＣＨではなく；Ｒ3が、水素、ハロ、ペルハロ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、チオ、(Ｃ1-10)アルキル、(Ｃ3-12)シクロアルキル、ヘテロ(Ｃ3-12)シクロアルキル、アリール(Ｃ1-10)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ1-5)アルキル、(Ｃ9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(Ｃ8-12)ビシクロアリール、カルボニル(Ｃ1-3)アルキル、チオカルボニル(Ｃ1-3)アルキル、スルホニル(Ｃ1-3)アルキル、スルフィニル(Ｃ1-3)アルキル、イミノ(Ｃ1-3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選ばれるか、各々置換又は非置換であるか、或いはＲ2及びＲ3は、一緒になって環を形成し；Ｒ4は、水素、(Ｃ1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリールからなる群から選ばれ、各々置換又は非置換であり；Ｌは、Ｘと、Ｌが結合する環との間で０〜６の原子を提供するリンカーであり；Ｘは、(Ｃ1-10)アルキル、(Ｃ3-12)シクロアルキル、ヘテロ(Ｃ3-12)シクロアルキル、アリール(Ｃ1-10)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ1-5)アルキル、(Ｃ9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(Ｃ4-12)ビシクロアリール、カルボニル(Ｃ1-3)アルキル、チオカルボニル(Ｃ1-3)アルキル、スルホニル (Ｃ1-3)アルキル、スルフィニル(Ｃ1-3)アルキル、イミノ(Ｃ1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選ばれ、各々置換又は未置換である]
で表される一般構造のＤＰＰ-ＩＶ阻害剤を開示する。
【化１１】
【発明の開示】
【００２７】
本発明の目的
本発明者らは、ＴＮＦ-αの阻害を介して主に作用するサイトカイン阻害剤であって、ＴＮＦ-α阻害剤又は遮断薬と通常関連する任意の副作用を欠いている阻害剤を同定する研究に焦点をあてた。本発明者らの努力により、式（Ｉ）の新規化合物が得られた。その誘導体は、炎症及び免疫学的疾患の治療において有用でありうる。特に、本発明の化合物は、ＴＮＦ-α、ＩＬ-１、ＩＬ-６、ＩＬ-１β、ＩＬ-８、ＩＬ-１２などのサイトカインにより媒介される免疫学的疾患、及び炎症の治療に有用である。本発明の化合物は、関節リウマチ；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性及び慢性骨髄性白血病；虚血性心疾患；粥状動脈硬化；癌；虚血性細胞損傷；膵臓β細胞破壊；骨関節炎；リウマチ性脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促迫症候群；乾癬；クローン病；アレルギー疾患；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触皮膚炎；喘息；筋変性；悪液質；骨吸収病；虚血再灌流傷害；頭部外傷；多発性硬化症；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；感染症のため生じる発熱及び筋肉痛の治療に有用でもある。
【００２８】
本発明は以下の式(Ｉ)：
【化１２】
[式中、
Ａにより表される環は、アリール又はヘテロアリールから選ばれ；
Ｂにより表される環は、アリール又はヘテロアリールから選ばれ；
Ｒは独立して水素、ヒドロキシル、アミノ、アジド、アルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＲ6、Ｓ(Ｏ)PＲ7、ハロアルキル、アミノシクロアルキル、アミノアルキル、アミノジアルキル、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ5)n-Ｘ、(Ｘは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノヘテロシクリルを表す)、-ＮＨ-(ＣＨ2)qＯＨを表すアミノアルカノール(メチレン基は、例えばアルキル、-ＯＨなどによりさらに置換されうる)、ヒドラジン、アルキルヒドラジンを表し；
Ｒ1は独立して水素、ＳＲ6及びＳ(Ｏ)PＲ7を表し；
Ｒ2は独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノアシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル基、ＣＯＲ8、カルボン酸及びその誘導体を表し；
Ｒ3は独立して水素、ＳＲ6及び＿Ｓ(Ｏ)pＲ7を表し；
Ｒ4は独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノアシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル基、ＣＯＲ8、カルボン酸及びその誘導体を表し；
Ｒ5は独立して水素、ヒドロキシル、アミノ、アジド、アルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＲ6、Ｓ(Ｏ)PＲ7、ハロアルキル、アミノシクロアルキル、アミノアルキル、アミノジアルキル、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ5)n-Ｘ、(Ｘは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノヘテロシクリルを表す)、-ＮＨ-(ＣＨ2)qＯＨを表すアミノアルカノール、ヒドラジン、アルキルヒドラジンを表し；
Ｒ6は、水素、アルキル、アリール、アルキルハライド、アルキルエステルを表し；
Ｒ7は、アミノ、ヒドロキシル、ヒドラジン、ハロゲン、アルキル、アルキルヒドラジン、アシルヒドラジド、アミノアシル、アリール、アミノアリール、アミノヘテロアリール、アミノヘテロシクリルを表し；
Ｒ8は、水素、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノを表し；
ｍ及びｎは０〜４の範囲の整数であり；
ｐは１〜２の範囲の整数であり、そして
ｑは１〜１０の範囲の整数である]
で表される新規化合物、その誘導体、アナログ、互変異性体、立体異性体、多型、水和物、溶媒和物、及び医薬として許容される塩及び組成物に関する。
【００２９】
上の記載は単に、本発明の特定の態様を要約し、そしてどのようにも本発明を制限するものとして意図しておらず又は解釈すべきでない。本明細書に引用される全ての特許及び他の公報は、その全てを本明細書に援用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
本発明は、以下の式(Ｉ)：
【化１３】
で表される新規の化合物、その誘導体、アナログ、互変異性体、立体異性体、多型、水和物、溶媒和物、及び医薬として許容される塩及び組成物に関する。
ここで、Ａにより表される適切な環系は、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、ピリミジニルなどから選ばれ、これは置換されていてもよい。
Ｂにより表される適切な環系は、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、ピリミジニルなどから選ばれ、これらは置換されていてもよい。
【００３１】
Ｒは独立して、水素、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ヒドロキシル、アジド、アミノ、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチルなど；ハロアルキル基、例えばクロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルなど；ＳＲ6、Ｓ(Ｏ)qＲ7；アミノシクロアルキル基、例えば-ＮＨ-シクロプロピル、-ＮＨ-シクロペンチル、-ＮＨ-シクロヘキシルなど；モノアルキルアミノ基、例えば-ＮＨＣＨ3、-ＮＨＣ2Ｈ5、-ＮＨＣ3Ｈ7、-ＮＨＣ6Ｈ13など(これらは置換されてもよく)；ジアルキルアミノ基、例えば-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＣＨ3(Ｃ2Ｈ5)、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2など；-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ5)n-Ｘ(ここで、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ5)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、n-ブチルなどを表し；Ｘは、アリール又はへテロアリールであり、アリール基、例えばフェニル、ナフチルなどであり、そしてヘテロアリール基、例えばピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；ヘテロシクリル基、例えばピロリジニル、モルフォリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなど；アミノへテロシクリル基、例えばアミノピペラジニルなどである）; アミノアルカノール、例えば-ＮＨ-(ＣＨ2)qＯＨ(メチレン基は、さらに例えば、アルキル、-ＯＨなどに置換されてもよい)；ヒドラジン；アルキルヒドラジン、例えば-Ｎ(ＣＨ3)ＮＨ2、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)ＮＨ2、-Ｎ(Ｃ3Ｈ7)ＮＨ2などを表す。
【００３２】
Ｒ1により表される適切な基は、水素、ＳＲ6及びＳ(Ｏ)PＲ7から選ばれる。
Ｒ2により表される適切な基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素；ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチルなど；ハロアルキル基、例えばクロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルなど；直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシなど；アミノアルキル基、例えば-ＮＨＣＨ3、-ＮＨＣ2Ｈ5、-ＮＨＣ3Ｈ7など；アミノジアルキル基、例えば-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＣＨ3(Ｃ2Ｈ5)、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2など；アシル基、例えば-Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(＝Ｏ)ＣＦ3、-Ｃ(＝Ｏ)Ｃ2Ｈ5、-Ｃ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7、-Ｃ(＝Ｓ)ＣＨ3、-Ｃ(＝Ｓ)ＣＦ3、-Ｃ(＝Ｓ)Ｃ2Ｈ5、-Ｃ(＝Ｓ)Ｃ3Ｈ7、ベンゾイル；アミノアシル基、例えば-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＦ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ2Ｈ5、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7など；アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど；アルコキシアルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなど；ＣＯＲ8；カルボン酸及びその誘導体、例えばエステル、アミド、酸ハロゲン化物などから選ばれる。
【００３３】
Ｒ3により表される適切な基は、水素、ＳＲ6及びＳ(Ｏ)PＲ7から選ばれる。
Ｒ4により表される適切な基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素；ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチルなど；ハロアルキル基、例えばクロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルなど；直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシなど；アミノアルキル基、例えば-ＮＨＣＨ3、-ＮＨＣ2Ｈ5、-ＮＨＣ3Ｈ7など；アミノジアルキル基、例えば-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＣＨ3(Ｃ2Ｈ5)、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2など；アシル基、例えば-Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(＝Ｏ)ＣＦ3、-Ｃ(＝Ｏ)Ｃ2Ｈ5、-Ｃ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7、-Ｃ(＝Ｓ)ＣＨ3、-Ｃ(＝Ｓ)ＣＦ3、-Ｃ(＝Ｓ)Ｃ2Ｈ5、-Ｃ(＝Ｓ)Ｃ3Ｈ7、ベンゾイル；アミノアシル基、例えば-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＦ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ2Ｈ5、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7など；アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど；アルコキシアルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなど；ＣＯＲ8；カルボン酸及びその誘導体、例えばエステル、アミド、酸ハロゲン化物などを表す。
【００３４】
Ｒ5は独立して、水素、ヒドロキシル、アジド、アミノ、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチルなど；ハロアルキル基、例えばクロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルなど；ＳＲ6、Ｓ(Ｏ)qＲ7；アミノシクロアルキル基、例えば-ＮＨ-シクロプロピル、-ＮＨ-シクロペンチル、-ＮＨ-シクロヘキシルなど；モノアルキルアミノ基、例えば-ＮＨＣＨ3、-ＮＨＣ2Ｈ5、-ＮＨＣ3Ｈ7、-ＮＨＣ6Ｈ13など、これらは置換されてもよい；ジアルキルアミノ基、例えば-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＣＨ3(Ｃ2Ｈ5)、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2など；-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ5)n-Ｘ、（ここで、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ5)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチルなどであり；Ｘは、アリール又はヘテロアリール、アリール基、例えばフェニル、ナフチルなど、そしてヘテロアリール基、例えばピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；ヘテロシクリル基、例えばピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなど；アミノへテロシクリル基、例えばアミノピペラジニルである）；アミノアルカノール、例えば-ＮＨ-(ＣＨ2)qＯＨ；ヒドラジン；アルキルヒドラジン、例えば-Ｎ(ＣＨ3)ＮＨ2、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)ＮＨ2、-Ｎ(Ｃ3Ｈ7)ＮＨ2などを表す。
【００３５】
Ｒ6により表される適切な基は、水素、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど；アリール基、例えばフェニル、ナフチルなど；アルキルハライド、例えば-ＣＨ2Ｃｌ、-ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌなど；アルキルエステル、例えば-ＣＨ2ＯＣＯＣ2Ｈ5、-ＣＨ2ＯＣＯＣ3Ｈ7などから選ばれる。
【００３６】
Ｒ7により表される適切な基は、アミノ、ヒドロキシル、ヒドラジン、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素；直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど；アルキルヒドラジン基、例えば-Ｎ(ＣＨ3)ＮＨ2、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)ＮＨ2など；アシルヒドラジド基、例えば-ＮＨＮＨ(Ｃ＝Ｏ)ＣＨ3、-ＮＨＮＨ(Ｃ＝Ｏ)ＣＦ3など；アミノアシル基、例えば-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＦ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ2Ｈ5、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ6Ｈ13；アミノアルカノール、例えば-ＮＨ-(ＣＨ2)qＯＨ；アリール基、例えばフェニル、ナフチルなど；アミノアリール基、例えばフェニルアミノ、ナフチルアミノなど；アミノヘテロアリール基、例えばチエニルアミノ、ピリジルアミノ、ピリミジルアミノなど；アミノへテロシクリル基、例えばアミノピペラジン、アミノモルホリンなどから選ばれる。
【００３７】
Ｒ8により表される適切な基は、水素、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素; 直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチルなど；ハロアルキル基、例えばクロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルなど；直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシなど；アリールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフトキシなど；アミノアルキル基、例えば-ＮＨＣＨ3、-ＮＨＣ2Ｈ5、-ＮＨＣ3Ｈ7、-ＮＨＣ6Ｈ13など、これらは置換されてもよい；ジアルキルアミノ基、例えば-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＣＨ3(Ｃ2Ｈ5)、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2など；アリールアミノ基、例えばフェニルアミノ、ナフチルアミノなど；ヘテロアリールアミノ基、例えばチエニルアミノ、ピリジルアミノ、ピリミジルアミノなど、アシルアミノ基、例えば-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＦ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ2Ｈ5、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ6Ｈ13などから選ばれる。
【００３８】
ｍ及びｎは、０〜４の範囲の整数であり；ｐは１又は２の整数であり；ｑは１〜１０の範囲の整数である。
【００３９】
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が置換される場合、置換されるという用語は、１以上の水素原子が、置換基、例えば非限定的に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、アミジノ、ヒドラジン、ホルミル、アルキル、アリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ(例えば、フェノキシ)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アラルコキシ(例えば、ベンジルオキシ)、アシル、アシルオキシアシル、カルボアルコキシ(例えば、アシルオキシ)、カルボキシアルキル(例えば、エステル)、カルボキサミド、アミノカルボニル、カルボニル、アルキレンジオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、スルファモイル、チオ、アルコキシアルキル基、カルボン酸、及びその誘導体により置換されると言うことを意味する。さらに、当該置換基が置換されてもよい。
【００４０】
さらに、Ａ及びＢが環である場合、これらは、置換又は非置換５〜１０員環系を表し、そして当該環は、単環又は二環の飽和部分的に飽和、又は芳香族であって、Ｏ、Ｓ及びＮなどから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含むものであってもよい。
【００４１】
アナログという用語は、１以上のＣ、Ｎ、Ｏ又はＳ原子により親構造とは異なる化合物を含む。それゆえ、親構造におけるＮ原子のうちの１つが、Ｓ原子により置き換えられた化合物は、当該化合物のアナログである。
【００４２】
立体異性体という用語は、原子が空間に配置される様式の点で互いに異なっているが、その化学式及び構造はその他の点で同一である異性体を含む。立体異性体は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００４３】
互変異性体という用語は、平衡状態で容易に相互交換型の異性体を含む。エノール-ケト互変異性体が一例である。
【００４４】
多型という用語は、化学的に同一な構造を有する化合物の結晶学的に区別される形態を含む。
【００４５】
医薬として許容される溶媒和物は、溶媒分子と分子又は溶質化合物のイオンとの組合せを含む。
【００４６】
誘導体という用語は、１以上の官能基を変換する簡単な化学プロセスにより、例えば酸化、水素化、アルキル化、エステル化、ハロゲン化などにより、式(Ｉ)に記載される化合物、アナログ、互変異性体、立体異性体、多型、水和物、医薬として許容される塩又は医薬として許容されるその溶媒和物から得られる化合物を指す。
【００４７】
本発明の医薬として許容される塩として、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋの塩などのアルカリ金属塩、Ｃａ及びＭｇ塩などのアルカリ土類金属塩、有機塩基、例えばジエタノールアミン、α-フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン 、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、グアニジン、コリンなどの有機塩基の塩、アンモニウム又は置換アンモニウム塩、アルミニウム塩が挙げられる。塩として、アミノ酸塩、例えばグリシン、アラニン、システイン、リジン、アルギニン、フェニルアラニンなどの塩が挙げられる。塩としては、流酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハイドロハライド(hydrohalide)、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などが挙げられうる。医薬として許容される溶媒和物は、水和物であってもよいし、又はアルコールなどの他の結晶溶媒を含む。
【００４８】
本発明に記載される特に有用な化合物として、以下の化合物が挙げられる：
１. ４-ヒドロキシ-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
２. ４-ヒドロキシ-Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
３. ２-(４-フルオロフェニル)-４-ヒドロキシ-６-(メチルチオ)-Ｎ-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４. ４-クロロ-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
５. ４-(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
６. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
７. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４,６-ビス(メチルアミノ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
８. Ｎ-(４-エチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
９. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
１０. ２-［４-(アミノスルホニル)フェニル］-４,６-ビス(メチルアミノ)-Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)ピリミジン-５-カルボキサミド；
【００４９】
１１. ２-［４-(アミノスルホニル)フェニル］-Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
１２. ２-［４-(アミノスルホニル)フェニル］-４-(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
１３. ２-［４-(アミノスルホニル)フェニル］-４,６-ビス(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メチルフェニル)ピリミジン-５-カルボキサミド；
１４. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
１５. Ｎ-(４-エトキシフェニル)-４,６-ビス(メチルアミノ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
１６. ２-［４-(アミノスルホニル)フェニル］-４,６-ビス(メチルアミノ)-Ｎ-(４-エチルフェニル)ピリミジン-５-カルボキサミド；
１７. ２-［４-(アミノスルホニル)フェニル］-Ｎ-(４-エチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
１８. Ｎ-(４-フルオロフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
１９. ４-(メチルアミノ)-２-［４-(メチルスルフィニル)フェニル］-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
２０. ４-(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
【００５０】
２１. Ｎ-(４-エチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２２. Ｎ-(４-エチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２３. ４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２４. ４-(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２５. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２６. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４,６-ビス(メチルアミノ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２７. ４,６-ビス(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メチルフェニル)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２８. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４,６-ビス(メチルアミノ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２９. Ｎ-(４-フルオロフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
【００５１】
３０. ４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
３１. Ｎ-(４-エチルフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
３２. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
３３. Ｎ-(４-イソプロピルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
３４. Ｎ-(４-イソプロピルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
３５. ４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
３６. Ｎ-(４-ブチルフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
３７. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
３８. ４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-Ｎ,２-ビス［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
３９. Ｎ-(２,４-ジメチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
【００５２】
４０. Ｎ-(４-エトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４１. ４-クロロ-Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４２. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］-４-ピペリジン-１-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
４３. ４-(ベンジルアミノ)-Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４４. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-(４-メチルピペリジン-１-イル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４５. ２-(４-フルオロフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-Ｎ-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４６. Ｎ-(４-フロモフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
４７. Ｎ-(４-クロロフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
４８. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-ヒドラジノ-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４９. Ｎ-(２,４-ジメチルフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
５０. Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
【００５３】
５１. ４-［エチル(ヒドロキシメチル)アミノ］-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
５２. Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
５３. ２-(３-フルオロフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-Ｎ-［(４-メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
５４. Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-２-(４-エトキシフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
５５. ４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
５６. Ｎ-(４-フルオロフェニル)-４-｛［１-(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ｝-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
５７. ２-［４-(ジメチルアミノ)フェニル］-４-(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
５８. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-２-(４-｛［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］スルホニル｝フェニル)-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
５９. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド・オルトリン酸塩；
６０. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド塩酸塩；
６１. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド・ジ-メシル酸塩；
６２. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド・メシル酸塩；
６３. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド・シュウ酸塩；及び
６４. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド・ベシル酸塩。
【００５４】
上の化合物のリストについての好ましい塩は、塩酸塩、ホスホン酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、及びシュウ酸塩である。
【００５５】
本発明の別の実施態様では、式(Ｉ)[式中、全ての記号は上で定義された通りである]の新規のピリミジンの製造方法を提供する。
【００５６】
スキーム１
本出願人の米国特許2004-259891号に開示される式(Ｉａ)の化合物を、置換又は非置換アルキルアミンと反応させて、式(Ｉ)の化合物を製造する。
【化１４】
本出願人の米国特許2004-259891号に開示される式(Ｉａ)の化合物：
[式中、
Ｘは、酸素、硫黄又はＮＲ(ここで、Ｒは水素、ヒドロキシル、アシル、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ基を表す)を表し；
Ａ及びＢにより表される環は、アリール又はヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ1及びＲ3は、同じであるか又は異なっており、そして独立して水素、ＳＲ7、Ｓ(Ｏ)PＲ8を表し；
Ｒ2及びＲ4は、同じであるか又は異なってもよく、そして独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、ＳＲ7、Ｓ(Ｏ)PＲ8、アルコキシアルキル基又はカルボン酸又はその誘導体を表し；
Ｒ5及びＲ6は、同じであるか又は異なっており、そして独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、ＳＲ7、Ｓ(Ｏ)PＲ8、アルコキシアルキル基又はＣＯＲ9であり；
Ｒ7は水素、アルキル又はアリールを表し；
Ｒ8は、ハロゲン、アルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ又はアリール基を表し；
Ｒ9は、水素、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ基を表し；
ｍは整数であり、かつ０〜４の範囲であり；
ｎは整数であり、かつ０〜４の範囲であり；
ｐは１又は２の整数を表す。但し、Ｒ1が水素を表す場合、Ｒ2は水素ではない]
【００５７】
スキームＩＩ：式(Ｉ)の化合物は、以下のステップにより製造されうる：
ステップ：Ｉ
式(Ｉａ)の化合物を塩基と反応させて、式(ＩＩ)の化合物を与える。式中、全ての記号は、酸性／塩基性触媒条件下で上に定義された通りである：
【化１５】
【００５８】
ステップ：ＩＩ
式(Ｉ)の化合物[式中、Ｒはヒドロキシルを表し、そして他の記号の全ては、上で記載された通りである]は、上記式(ＩＩ)の化合物を環化することにより製造することができる。
【化１６】
【００５９】
ステップ：ＩＩＩ
式(Ｉ)の化合物[式中、Ｒはハロゲン原子を表し、そして他の記号の全ては、上で定義された通りである]は、ハロゲン化試薬を用いて式（Ｉ、ここでＲは-ＯＨを表す)の化合物を反応させることにより製造できる。
【化１７】
【００６０】
ステップ：ＩＶ
式(Ｉ、ここでＲはハロゲンである)の化合物を反応させて、式(Ｉ)の化合物[式中、他の記号の全ては、適切な求核試薬を用いて上に定義されるとおりである]を与える。
【化１８】
【００６１】
上に記載される方法において記載された反応は、本明細書に記載される方法を用いることにより行なわれる：
スキーム１：
式(Ｉａ)の化合物を、置換又は非置換アルキルアミンと反応することは、水、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｏ-ジクロロベンゼン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ-ブチルアルコール、酢酸、プロピオン酸など、その混合物を用いて、又は希釈されない反応により行われてもよい。縮合反応は、鉱酸／有機酸を用いた酸条件下で行なわれうるか、又は塩基条件、すなわちアルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、水素化物、水酸化物、アルキル及びのアルコキシドなどを用いた条件下で行なわれうる。当該反応は、相間移動触媒、すなわちトリエチルベンジルアンモニウム・クロリド、テトラブチルアンモニウム・ブロミド、テトラブチルアンモニウム・ハイドロゲンサルフェート、トリカプリルメチルアンモニウム・クロリド(ａｌｉｑｕａｔ３３６)などの存在下で行なわてもよい。当該反応は、冷却〜還流条件下で通常行なわれる。最終生成物は、クロマトグラフィー技術を用いるか、又は再結晶化により精製される。反応は、３０分から２０時間の範囲で行なわれうる。
【００６２】
スキームＩＩ：
ステップ１：
式(Ｉａ)の変換は、塩基条件の存在下、すなわち、１当量以上のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、水素化物、水酸化物、アルキル及びアルコキシドを溶解した適切な溶媒、例えば水、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ-ブチルアルコール、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｏ-ジクロロベンゼン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、又はこれらの混合物などの中で行なわれうる。当該反応は、相間移動触媒、すなわちトリエチルベンジルアンモニウム・クロリド、テトラブチルアンモニウム・ブロミド、テトラブチルアンモニウム・ハイドロゲンサルフェート、トリカプリルメチルアンモニウム・クロリド(ａｌｉｑｕａｔ３３６)などの存在下で行なわれうる。当該反応は、通常、３０分〜２０時間、冷却〜還流条件下で行なわれる。最終生成物は、クロマトグラフィー技術により、又は再結晶化により精製する。
【００６３】
ステップ２：
式(ＩＩ)の化合物を式(ＩＩＩ)の化合物(式中、Ｒはヒドロキシルを表す)へと変換することは、乾燥塩化水素ガスを用いて、エタノール、メタノール、ジオキサン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｏ-ジクロロベンゼン、ジフェニルエーテルなど、又はその混合液中で行なわれるか、或いはオキシ塩化リン、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリルなど又はそれらの混合物を、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｏ-ジクロロベンゼン、ジフェニルエーテルなどの溶媒の存在下又は非存在下で、ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ-ジエチルアニリンなどの存在下又は不存在下で用いることにより行なわれる。当該反応は、２０℃〜還流温度の範囲の温度で２〜１２時間の範囲で行なわれる。
【００６４】
ステップ３：
式(ＩＩＩ)の化合物を式(ＩＶ)の化合物(式中、Ｒはハロゲンを表す)へと変換することは、オキシ塩化リン、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリルなど、又はそれらの混合物などの試薬を、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｏ-ジクロロベンゼン、ジフェニルエーテルなど又はそれらの混合物などの溶媒の存在下又は不存在下で、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ-ジエチルアニリンなどの存在下又は不存在下で使用して行なわれる。当該反応は、２０℃〜還流温度の範囲の温度で、２〜１２時間の範囲で行なわれうる。
【００６５】
ステップ４：
式(ＩＶ)の変換は、１当量以上のアジ化金属、例えばＬｉＮ3、ＮａＮ3、トリアルキルシリルアジドなど、又はヒドラジン水和物又は置換ヒドラジン又はアルキルアミン又はアミノアルカノール又はへテロシクリルアミン又は環状アミン又はベンジルアミン又はアリール又はヘテロアリール又はアンモニアの存在下で行なわれうる。当該反応は、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｏ-ジクロロベンゼン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ-ブチルアルコール、ジフェニルエーテルなど、又はそれらの混合物などの溶媒の存在下で行なわれうる。縮合反応は、鉱酸／有機酸を用いて酸性条件下で行なわれうるか、又は塩基性条件下、すなわちアルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、水素化物、ヒドロキシド、アルキル及びアルコキシドを用いて行なわれうる。当該反応は、相移動触媒、すなわちトリエチルベンジルアンモニウム・クロリド、テトラブチルアンモニウム・ブロミド、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート、トリカプリルメチルアンモニウムクロリド(ａｌｉｑｕａｔ３３６)などを用いて行なわれうる。当該反応は、室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、好ましくは８０〜１００℃で行なわれうる。反応時間は０.５〜１８時間の範囲でありうる。
【００６６】
本発明のさらに別の実施態様では、適切な酸化剤を用いることによる式(Ｉ)の新規のピリミジンの変換のための方法が提供され、ここで、Ｒ若しくはＲ5若しくはＲ1若しくはＲ3基のいずれかは、ＳＲ6を表し、そしてＲ6は、式(Ｉ)のアルキル／アリール・ピリミジンを表し、ここでＲ若しくはＲ5若しくはＲ1若しくはＲ3基のいずれかは、Ｓ(Ｏ)PＲ7を表し、ここでｐは、１又は２を表し、そしてＲ7はアルキル又はアリールを表す。酸化剤は、過酸化一硫酸カリウム(potassium peroxymonosulfate)(オキソン)、過酸化水素、ｔｅｒｔ-ブチルペルオキシド、ジョーンズ試薬、過酸［例えば過酢酸、過安息香酸、ｍ-クロロペル安息香酸など]、クロム酸、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸アルカリ金属[例えば、過ヨウ素酸ナトリウムなど]、ペルオキシフタル酸、四酸化オスミウム／Ｎ-メチルモルホリン-Ｎ-オキシド、タングステン酸ナトリウムなどから選ばれうる。酸化は、通常、反応に有害な影響を与えない溶媒、例えば酢酸、ジクロロメタン、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、水、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなど、又はそれらの混合物中で行なわれる。当該反応は、冷却〜還流条件下で通常行なわれる。
【００６７】
本発明の別の実施態様に従って、式(Ｉ)の新規のピリミジン[式中、Ｒ又はＲ5又はＲ1又はＲ3基のいずれかは、ＳＲ6を表し、そしてここでＲ6は、アルキルを表す]を、慣用される条件下で塩化スルフリルを用いることにより、式(Ｉ)の新規のピリミジン[式中、Ｒ又はＲ5又はＲ1又はＲ3基のいずれかが-ＳＣＨ2Ｃｌを表す]へと変換する方法が提供される。
【００６８】
本発明のさらに別の実施態様では、式(Ｉ)の新規のピリミジン[式中、Ｒ又はＲ5又はＲ1又はＲ3は、Ｓ(Ｏ)pＲ7を表し、かつｐが１又は２であり、かつＲ7がアルキルを表す]を、文献(Huangら, Tetrahedron Lett., 39, 7201, 1994)において記載される方法を用いることにより、式(Ｉ)の新規のピリミジン[式中、Ｒ1又はＲ3がＳ(Ｏ)ｐＲ7を表し、ここでｐは１又は２でありかつＲ7がアミノを表す]へと変換する方法が提供される。
【００６９】
或いは、式(Ｉ)の新規のピリミジン[式中、Ｒ1又はＲ3のいずれかは、Ｓ(Ｏ)pＲ7を表し、ここでＲ7は独立してアミノ、アルキルアミノ、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジノ基を表し、ｐは１又は２の整数を表しかつ他の記号全ては上に定義される通りである]の製法は、以下の式(Ｖ)：
【化１９】
[式中、Ｒ1又はＲ3のいずれかは水素を表し、かつ他の記号全ては上で記載されたとおりである]
で表される化合物を、クロロスルホン酸と反応させ、続いてアンモニア、アルキルアミン、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジンなどの求核試薬と反応させることを含む。
【００７０】
クロロスルホン酸及びアンモニアとの式(Ｖ)の化合物の反応は、酢酸、ジクロロメタン、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、クロロホルム、水、アルコールなど又はその混合物などの溶媒の存在下、又は溶媒の不存在下で行われてもよい。反応は、２〜２４時間の間、０℃〜還流温度の範囲の温度で行なわれうる。
【００７１】
本発明の化合物のＮ-オキシドは、当業者に知られている方法により製造することができる。例えば、Ｎ-オキシドは、約０℃で、適切な不活性有機溶媒(例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン)中で、当該化合物の未酸化形態を酸化剤(例えば、トリフルオロ酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ-クロロペル安息香酸など)で処理することにより製造することができる。或いは、Ｎ-オキシドは、適切な開始物質のＮ-オキシドから製造することができる。
【００７２】
上記反応のいずれにおいても、基質分子の任意の反応基は、慣用される化学慣用方法に従って保護されてもよいということが認められる。上記反応のいずれかにおける適切な保護基は、当該技術分野に慣用的に使用される反応である。この様な保護基の製造及び除去方法は、保護される分子に適切な慣用方法である。保護基は、当該分子の残りの部分に影響を与えない条件下で取り除かれる。
【００７３】
医薬として許容される塩は、式(Ｉ)の化合物を、エーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、ｔ-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノールなどの溶媒中で、１〜１０当量の塩基、例えば水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔ-ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどと反応させることにより製造される。溶媒の混合物が使用されてもよい。ジエタノールアミン、α-フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン 、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、コリン、グアニジンなどの有機塩基、アンモニウム又は置換アンモニウム塩、アルミニウム塩が使用されうる。アミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、シスチン、システイン、リジン、アルギニン、フェニルアラニンなどが、アミノ酸塩の製造のために使用されてもよい。或いは、適用可能な場合酸添加塩が、塩酸、ヒドロ臭素酸、硝酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、シュウ酸などを含む酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどで処理することにより製造される。溶媒の混合物が使用されてもよい。
【００７４】
本発明の化合物は、互変異性体で存在しうる基を含む場合があり、そして１の形態が命名され、記載され、示され、そして本出願において特許請求されている場合でも、全ての互変異性体がこの様な名前、記載、表示及び／又は特許請求の範囲に含まれることを意図するということに注意すべきである。
【００７５】
本発明の一部を形成する化合物の立体異性体は、可能な場合製造過程において、１のエナンチオマー形態の反応物質を用いることによって、１のエナンチオマー形態の試薬若しくは触媒の存在下で反応を行なうことによって、又は立体異性体の混合物を慣用方法により分離することによって製造することができる。好ましい方法の幾つかは、微生物分離を使用すること、適用可能な場合、キラル酸、例えばマンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸などと形成されたジアステレオ異性体の塩を分離することにより、又はブルシン、キナアルカロイド、その誘導体などを用いることを含む。一般的に使用される方法は、Jaquesらにより"Enantiomers、Racemates and Resolution" (Wiley Interscience、1981)に編纂された。より具体的に、式(Ｉ)の化合物は、キラルアミン、アミノ酸、アミノ酸から生成されたアミノアルコールで処理することによりジアステレオマーアミドの１：１混合物に変換され；慣用される反応条件を使用して、酸をアミドへと変換させ；ジアステレオマーを画結晶化又はクロマトグラフィーにより分離し、そして式(Ｉ)の化合物の立体異性体を純粋なジアステレオマーアミドを加水分解することにより製造することができる。
【００７６】
式(Ｉ)の化合物のプロドラッグも本発明により意図される。プロドラッグとは、当該プロドラッグを患者へと投与した後に、ｉｎ ｖｉｖｏ生理作用、例えば加水分解、代謝などを介して本発明の化合物へと化学的に改変される活性又は不活性化合物である。
【００７７】
本発明の一部を形成する一般式(Ｉ)の化合物の様々な多型は、異なる条件下で式(Ｉ)の化合物を結晶化することにより製造されてもよい。例えば、種々の一般的に使用される溶媒を用いること、又はその混合物を再結晶化に用いること；種々の温度で結晶化をすること；様々な冷却様式を使用すること、結晶化の間にかなり迅速からかなりゆっくりな範囲で冷却することを含む。化合物を加熱又は溶融した後に、徐々に又は急激に冷却をすることにより、多型を得ることができる。多型の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量計及び粉末Ｘ線回折又は他のそのような技術により測定することができる。
【００７８】
本発明はまた、炎症、関節炎、疼痛、発熱、乾癬、アレルギー疾患、喘息、炎症性 腸 症候群、消化性潰瘍、心血管障害、例えば虚血性心疾患、粥状動脈硬化、癌、虚血性細胞損傷、特に脳卒中により引き起こされる脳損傷及び遊離ラジカルに関連する他の病理学的障害の治療に有用である医薬組成物であって、上に定義される一般式(Ｉ)の１以上の化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その水和物、その代謝物、そのプロドラッグ、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和物を、通常の医薬として使用される担体と組み合わせて含む、組成物を提供する。
【００７９】
医薬組成物は、通常使用される形態、例えば錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などであってもよく、香味剤、甘味料などを適切な固体又は液体担体又は希釈剤中に含んでもよいし、又は適切な滅菌培地中に含んで、注射溶液又は懸濁液を形成してもよい。組成物は、当該技術分野に知られている方法により製造されてもよい。組成物中の活性成分の量は、当該技術分野において知られている方法により製造されてもよい。組成物中の活性成分の量は、７０重量％未満であってもよい。この様な組成物は、典型的に１〜２５％、好ましくは１〜１５重量％の活性成分を含み、当該組成物の残りは、医薬として許容される担体、希釈剤、賦形剤又は溶媒である。
【００８０】
適切な医薬として許容される担体としては、固体充填剤又は希釈剤、及び滅菌水溶液又は有機溶液を含む。活性化合物は、上に記載される範囲の所望される用量を提供するために十分な量で医薬組成物中に存在するであろう。こうして、経口投与では、化合物は、適切な固体又は液体担体又は希釈剤と組み合わせてカプセル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などを形成することができる。医薬組成物は所望される場合、香味剤、甘味料、賦形剤などの追加成分を含んでもよい。経口投与用に化合物は、滅菌水性溶媒又は有機溶媒と組み合わせて、注射用の溶液又は懸濁液を形成できる。例えば、ごま油又はピーナッツ油の溶液、水性プロピレングリコールなどが使用でき、並びに当該化合物の医薬として許容される水溶性の酸添加塩又はアルカリ又はアルカリ土類金属塩の水溶液を使用することができる。この様式で製造される注射溶液は、次に静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内投与することができる。ヒトでは筋肉内投与が好ましい。
【００８１】
本発明の医薬組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ並びに動物モデルで示されたように、ＴＮＦ-α及びＩＬ-６レベルを低減し、潰瘍を伴うことなくＣＯＸ-２活性を低減し、血小板凝集を抑制する点で、並びに抗癌活性の点で有効である。本発明の医薬組成物は、こうして、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、アレルギー疾患、潰瘍性大腸炎、骨吸収病、及び骨粗鬆症の治療に有効である。本発明の医薬組成物は、虚血性心疾患、虚血性細胞損傷、虚血再灌流傷害、粥状動脈硬化、頭部外傷、多発性硬化症、敗血症、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、感染症のため生じる発熱及び筋肉痛の治療にも有効である。本発明の医薬組成物は、癌、急性及び慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、及び膵臓β細胞破壊の治療に有効である。さらに、本発明の医薬組成物は、成人呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋変性、悪液質、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病を含む障害の治療のために有用である。一般的に、患者において具体的な病気を治療するために有効な用量は、状態又は疾患の症状又は適応症を軽減する治療の間に、医師により決定され、そして調節されうる。一般的に、約０.０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の活性化合物の一日用量は、有効な結果を得るための投与に適している。一日用量は、一回用量で投与されるか又は数回の用量に分割されて投与されてもよい。ある場合には、個々の応答に左右されて、最初に処方された一日用量から増量又は減量させる必要性がある場合もある。一般的な医薬製剤は、通常１投与あたり約０.２〜約５００ｍｇの式Ｉの活性化合物、及び／又はその医薬として活性な塩又は溶媒和物を含む。
【００８２】
本発明の化合物を単一の活性医薬品として投与することができる一方、本発明の化合物は、本発明の１以上の化合物又は他の薬剤と組み合わせて使用することができる。組合せとして投与される場合、治療薬は、同時又は異なる時間に与えられる個別の組成物として剤形されうるし、又は当該治療薬は、１の組成物として与えられうる。
【００８３】
「治療有効量」又は「有効量」という語句は、このような治療を必要とする哺乳動物に単独で又は他の治療と組み合わせて投与された場合に、以下に定義されるように治療に影響するために十分である化合物又は式Ｉの化合物の混合物の量を指す。より具体的に、ＴＮＦ-α、ＩＬ-１、ＩＬ-６、ＩＬ-１β、ＩＬ-８、ＩＬ-１２などのサイトカイン及びＣＯＸ-２及びＣＯＸ-３などのシクロオキシゲナーゼを低減し、並びにトロンボキサン・シンターゼにより媒介される疾患を低減して、自己免疫疾患、炎症、免疫疾患、及び癌を治療するために十分である量である。本明細書に使用される「動物」という語句は、全ての動物、そして特にヒトを含むことを意味する。この様な動物は、本明細書に治療を必要とする対象又は患者として本明細書に記載される。治療有効量は、対象及び治療される疾患状態、対象の体重及び年齢、疾患状態の重篤度、式Ｉの選択された化合物、行なわれる投与計画、投与のタイミング、投与様式などに依存して変化し、この全ては、当業者により容易に決定される。
【００８４】
「治療」又は「治療する」という語句は、哺乳動物における疾患の処置の全てを意味し、例えば、
ａ)疾患の予防、つまり、疾患の臨床症状が発達しないようにすること
ｂ)疾患の抑制、つまり、臨床症状の発達を緩めるか又は停止させること；及び／又は
ｃ)疾患の回復、つまり、臨床症状の退行させること
を含む。
【００８５】
上の記載から、当業者は、本発明の必須の特徴を容易に確定することができ、そして本発明の特徴及び範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変化及び改変を行なって、本発明を様々な用途及び状態に適合させることができる。
【００８６】
本発明は、以下に与えられる実施例により提供される。当該実施例は、例示の方法により提供され、そして本発明の範囲を制限することを意図すべきでない。当業者に明らかである変形及び変更は、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲及び性質の範囲内であることを意図する。
【実施例】
【００８７】
製法１：
Ｎ-[(１Ｅ)-２-シアノ-３-[(４-メチルフェニル)アミノ]-１-(メチルチオ)-３-オキソプロパ-１-エン-１-イル］-４-(メチルチオ)ベンズアミド
【化２０】
５-シアノ-１-(４-メチルフェニル)-４-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン(２.５ｇ、６.５９ｍｍｏｌ)を含むエタノール(３０ｍｌ)の懸濁液に、連続攪拌下で及び室温で、無水炭酸カリウム(１.３ｇ、９.４ｍｍｏｌ)を加えた。懸濁液を５時間の攪拌下で６０℃にゆっくり熱した。続いて、反応混合液をろ過し、そして水で洗浄し、次にエタノールで洗浄し、そして吸引下で乾燥させて、標題の化合物(２.１２ｇ、８０.８％、融点：１７３〜１７５℃、純度９１.６％、ＨＰＬＣ)を生成した。
【化２１】
【００８８】
製法２：
Ｎ-［(１Ｅ)-２-シアノ-３-［(３,４-ジメチルフェニル)アミノ］-１-(メチルチオ)-３-オキソプロパ-１-エン-１-イル］-４-(メチルチオ)ベンズアミドの合成
【化２２】
標題の化合物を、製法１において記載されたのと同じ手順に従うことにより、５-シアノ-１-(３,４-ジメチルフェニル)-４-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン(１０ｇ、２５ｍｍｏｌ)から得た(８.１ｇ、７７.４５％の収率、ｍ.ｐ.：１６３〜１６６℃、純度９９.７％、ＨＰＬＣ)。
【化２３】
【００８９】
実施例１：
４-ヒドロキシ-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミドの合成
【化２４】
【００９０】
乾燥ＨＣｌガスを、Ｎ-［(１Ｅ)-２-シアノ-３-［(４-メチルフェニル)アミノ］-１-(メチルチオ)-３-オキソプロパ-１-エン-１-イル］-４-(メチルチオ)ベンズアミド(２ｇ、５ｍｍｏｌ、製法１に記載された方法に従って製造される)を含むエタノール(５０ｍｌ)溶液に、０℃で４時間通過させた。当該反応混合液を次に完了まで４時間還流した；続いて、得られた固体をろ過し、そしてエタノールで洗浄した。こうして得られた固体をジクロロメタン中に懸濁し(５０ｍｌ)、ろ過し、そして最終的に吸引下で乾燥させて、標題の化合物を生成した(１.８ｇ、９０％、純度９９.７８％、ＨＰＬＣ、ｍ.ｐ.:３０２-３０５℃)。
【化２５】
【００９１】
実施例２：
４-ヒドロキシ-Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド
【化２６】
【００９２】
標題の化合物を、実施例１に記載される手順に従うことにより、Ｎ-［(１Ｅ)-２-シアノ-３-［(３,４-ジメチルフェニル)アミノ］-１-(メチルチオ)-３-オキソプロパ-１-エン-１-イル］-４-(メチルチオ)ベンズアミド(４.４ｇ、１０ｍｍｏｌ、製法１に記載される方法に従って製造された)から得た(３.３ｇ、収率７５％、及び純度９９.８９％、ＨＰＬＣ、ｍｐ：３０３-３０５℃)。
【化２７】
【００９３】
化合物３を実施例２に記載される方法により製造した
【表１】
【００９４】
実施例４：
４-クロロ-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミドの合成
【化２８】
４-ヒドロキシ-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド(０.５ｇ、１.２５ｍｍｏｌ)をオキシ塩化リン中で３時間還流し(１０ｍｌ)、そして続いて室温に冷却した。反応混合物を氷水の混合物中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そしてこうして分離された固体を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して標題の化合物を与えた：(０.３ｇ、収率５７％)
【化２９】
【００９５】
実施例５：
４-(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミドの合成
【化３０】
５-シアノ-１-(４-メチルフェニル)-４-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン(２ｇ、５.３ｍｍｏｌ、出願人の米国特許２００４／０２５９８９１号に開示される手順に従って製造される)を含むＤＭＦの溶液に、メチルアミン(０.３２ｇ、１０.５ｍｍｏｌ)を攪拌しながら加えた。溶液を４５℃にゆっくりと温め、そしてこの温度で１時間維持した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン(１：１)を溶媒系として用いたＴＬＣにより確認した。得られた反応質量は、氷上に注がれ、そしてろ過され、こうして得られた粗固体を、酢酸エチル：ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を与えた。
【化３１】
【００９６】
実施例５は、以下の方法により代替して合成することができる
４-クロロ-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-[４-(メチルチオ)フェニル]ピリミジン-５-カルボキサミド(０.０５ｇ、０.１２ｍｍｏｌ、実施例４に記載される方法に従って得られる)を含むＴＨＦ(５ｍｌ)の溶液に、１０％メチルアミンを含むＴＨＦ(５ｍｌ、０℃でメチルアミンガスをＴＨＦへとパージして、１０％溶液を得る)を０℃で攪拌しながら加えた。反応混合液を、反応が完了するまで(ＴＬＣ)この温度で攪拌し、そして氷水の混合物に注ぎ、そして酢酸エチレンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして吸引下で蒸留して、標題の化合物を生成した(０.０３ｇ、収率６１％)ＭＳ ｍ/ｚ：４１１.１(Ｍ++１)。
【００９７】
実施例６：
Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミドの合成
【化３２】
メチルアミンを含むＴＨＦの溶液(４５％溶液、-２０℃で乾燥メチルアミンガスをＴＨＦにパージすることにより調製される)に、-２０℃で攪拌しながら１-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルチオ)-６-オキソ-２-ピリジン-３-イル-１,６-ジヒドロピリミジン-５-カルボニトリル(１.６ｇ、４.１ｍｍｏｌ、本出願人の米国特許第2004-259891号に開示される手順に従って製造される)を加えた。反応の完了を酢酸エチル：ヘキサン(１：１)を用いたＴＬＣにより確認されるまで、得られた反応物を同じ温度で攪拌した。続いて固体が分離されるまで、激しく攪拌しながら反応混合液を氷水混合物に注いだ。固体をろ別し、そして冷水で完全に洗浄して、標題の化合物を生成した(１.４７ｇ、収率８４.４４％、純度９６.６％、ＨＰＬＣ,ｍ.ｐ.：１８４〜１９７℃)。
【化３３】
【００９８】
実施例７：
Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４,６-ビス(メチルアミノ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミドの合成
【化３４】
５-シアノ-１-(３,４-ジメチルフェニル)-４-(メチルチオ)-６-オキソ-２-ピリジン-３-イル-１,６-ジヒドロピリミジン(０.６ｇ、１.７２ｍｍｏｌ、出願人の米国特許第2004/0259891号に開示される手段に従って製造される)を含むＴＨＦの溶液に、室温で攪拌しながらメチルアミン(０.３６ｇ、１１.６ｍｍｏｌ)を加え、そして反応の完了が酢酸エチル：ヘキサン(１：１)を用いてＴＬＣにより確認されるまで反応混合液をこの温度で４時間維持した。得られた反応物を氷上に注ぎ、そしてろ過した。こうして得られた粗製固体を、酢酸エチルヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を与えた(０.２３ｇ、収率３８.４４％、純度９４.３％、ＨＰＬＣ、ｍ.ｐ.：２８５〜２８６℃)。
【化３５】
【００９９】
一般的な手順
１,２-ジアリール-５-シアノ-４-メチルチオ-１,６-ジヒドロ-ピリミジン-６-オン(出願人の米国特許２００４-２５９８９１号に開示される手段に従って製造される)を含む適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム又はそれらの混合物の懸濁液/溶液に、触媒量の炭酸カリウムの存在下又は不存在下において-２０℃〜還流温度で攪拌しながら１〜３０ｍｏｌ量のメチルアミン/エタノールアミン又は置換アルキルアミンを加えた。(ＴＬＣにより確認される)反応完了まで反応物を攪拌した。続いて、こうして分離された結果物である固体をろ過し、水で洗浄し、そして乾燥させて粗製物を生成し、当該粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製して標題の化合物を与えた。
【０１００】
以下の化合物は、上に記載される一般的手順により製造された：
【表２】
【０１０１】
【表３】
【０１０２】
【表４】
【０１０３】
【表５】
【０１０４】
【表６】
【０１０５】
【表７】
【０１０６】
【表８】
【０１０７】
【表９】
【０１０８】
【表１０】
【０１０９】
【表１１】
【０１１０】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【０１１１】
実施例５９
Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド(２.５ｇ、６.５５ｍｍｏｌ、実施例５に記載される手順に従って製造される)を含むアセトン(２５０ｍｌ)の透明溶液に、オルトリン酸(１.６ｇ、１６.３８ｍｍｏｌ)を攪拌しながら一回で加えた。固体が分離するまで攪拌を続けた。得られた固体をろ別し、そしてゆっくり洗浄し、そしてアセトン(５ｍｌ)を滴下した。得られた固体を吸引下で乾燥して、所望の塩を生成した(３.７８ｇ、収率９７.８％、塩基のアッセイ（asay of base) ６８.３％、ＨＰＬＣ、及びリン酸含量３０.０９％アッセイ、m.p.:２２２〜２２５℃。
【化３６】
【０１１２】
塩の一般的製造方法
Ｎ,２-ジアリール-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-ピリミジン-５-カルボキサミド(上の実施例に記載される方法に従って製造される)を含む適切な溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、ＴＨＦ、アセトン、エーテル、アセトニトリル、ジオキサン又は当該溶媒の１：１から１：１０の比の組合せ/混合物に、３〜１０モル量の酸を、室温〜還流温度で攪拌しながら加えた。当該酸として、無機/有機起源の塩酸水溶液又は乾燥塩化水素ガス、オルトリン酸、硝酸、硫酸、コハク酸、シュウ酸、クエン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、安息香酸などが挙げられる。続いて、固体が分離され、又は適切な溶媒を加えることにより沈殿され、ろ別されるか、又は当該溶媒が吸引下で取り除かれた。これは、純粋な形態でモノ又はジ、又はトリ塩として標的の塩をもたらした。こうして形成された当該塩は、分析技術及び評価を用いることにより特徴決定された。
【０１１３】
以下の塩が、上に記載された一般的手順により製造される
【表１５】
【０１１４】
【表１６】
【０１１５】
本発明の化合物の効力を見出すために用いられる医薬アッセイの例が記載され、ここで、そのプロトコル及び結果が提供される。
【０１１６】
シクロオキシゲナーゼ-２(ＣＯＸ-２)阻害活性のｉｎ ｖｉｖｏ評価
本発明の化合物が、ＣＯＸ-２のｉｎ ｖｉｔｒｏでの抑制を示した。実施例に記載される化合物のＣＯＸ-２阻害活性は、以下の方法により決定された。
【０１１７】
ヒト全血アッセイ
ヒト全血は、選択的ＣＯＸ-２阻害剤などの抗炎症化合物の生化学効果の研究に適したタンパク質及び多細胞環境を提供する。通常のヒト血液がＣＯＸ-２酵素を含まないことが研究により示されてきた。これは、通常の血液においてＣＯＸ-２阻害剤がプロスタグランジンＥ２(ＰＧＥ２)産生に影響を与えないという観察結果と一致する。これらの阻害剤は、ヒト血液をリポ多糖(ＬＰＳ)とインキュベートした後にのみ活性であり、ＬＰＳは血液中でＣＯＸ-２生産を誘導する。
【０１１８】
静脈穿刺により健常な男性ボランティアの新鮮血をヘパリンナトリウム含有チューブ中に回収した。対象は、明らかな炎症状態を有しておらず、そして血液採取前少なくとも７日間の間ＮＳＡＩＤを摂取していないはずである。ＣＯＸ-１を不活性化するために、血液をｉｎ ｖｉｔｒｏで６時間アスピリンとプレインキュベートした(１２μｇ/ｍｌ、ゼロ時間)。次に試験化合物(様々な濃度)又はビヒクルを血液に加えた。その後、血液をＬＰＳ Ｂ：４で刺激し(１０μｇ/ｍｌ)、そしてさらに１８時間３７℃で水浴にてインキュベートした。その後、血液を遠心し、結晶を分離し、そして-８０℃で貯蔵した(J. Pharmacol. Exp.Ther, 271, 1705, 1994; Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 96, 7563, 1999)。製造者により概説される手順に従ってＣａｙｍａｎＥＬＩＳＡキットを用いて、血漿をＰＧＥ２についてアッセイした。ＣＯＸ-２阻害性の代表的な結果を表Ｉに示す。
【０１１９】
【表１７】
【０１２０】
ＣＯＸ-１及びＣＯＸ-２酵素に基づくアッセイ
精製された組換えＣＯＸ-１/ＣＯＸ-２酵素によるプロスタグランジンの産生についての試験化合物の阻害能力を調べるためにＣＯＸ-１及びＣＯＸ-２酵素に基づくアッセイを行なった(Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 88, 2692-2696, 1991; J. Clin. Immunoassay 15, 116-120, 1992)。このアッセイでは、ＣＯＸ-１又はＣＯＸ-２のいずれかによるアラキドン酸からのプロスタグランジンの生産を阻害する試験化合物の能力が計測された。これは、良好な再現性で選択的ＣＯＸ阻害を評価する酵素に基づくｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイである。
【０１２１】
試験化合物の存在下又は不存在下において、アラキドン酸はＣＯＸ-１/ＣＯＸ-２によりＰＧＨ２(中間体)へと変換された。当該反応は３７℃で行なわれ、そして２分後に、１Ｍ・ＨＣｌを加えることにより停止した。中間体生成物であるＰＧＨ２を、ＳｎＣｌ２還元により安定なプロスタノイド産物であるＰＧＦ２αへと変換した。当該反応において産生されるＰＧＦ２αの量は、試験化合物のＣＯＸ阻害能力に反比例した。プロスタグランジンの主要な形態の全てに結合する広範特異性抗体を用い、ＣａｙｍａｎＥＬＩＳＡキットをその製造者であるCayman Chemicals, Ann Arbor,USAにより概説された方法に従って用いて、プロスタノイド産物を酵素免疫結合アッセイ(ＥＩＡ)により定量した。阻害の代表的な結果を表ＩＩに示す。
【０１２２】
【表１８】
【０１２３】
腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ-α)のｉｎ ｖｉｔｒｏ計測
このアッセイは、ヒト末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)において、ＴＮＦ-αの生産についての試験化合物の効果を決定する。ヒトＰＢＭＣにおいて、ＴＮＦ-αの活性を阻害する能力について化合物を試験した。ＢＤ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ ＣＰＴ(商標)(細胞調製チューブ、BD Bio Science)を用いて(健常ボラティアから得た)血液からＰＢＭＣを単離し、そしてＲＰＭＩ培地中に懸濁した(Physiol. Res. 52: 593-598, 2003)。試験化合物をＰＢＭＣと１５分間３７℃でプレインキュベートし（５０万個/インキュベートウェル）、そして次にリポ多糖(大腸菌：B4；１μg/ｍｌ)で１８時間３７℃にて５％ＣＯ2中で刺激した。細胞培養培地中のＴＮＦ-αのレベルを、製造者(R＆D Systems, Inc. 614 McKinley Place NE, Minneapolis, MN 55413, USA)の方法に従って９６ウェル形式で行なわれた酵素結合免疫吸着アッセイを用いて評価した。ＴＮＦ-α阻害の代表的な結果を表３に示す。
【０１２４】
【表１９】
【０１２５】
インターロイキン-６(ＩＬ-６)及びインターロイキン-１β(ＩＬ-１β)のｉｎ ｖｉｔｒｏ計測
当該アッセイは、ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ-６及びＩＬ１βの生産に対する試験化合物の効果を決定する(Physiol. Res. 52: 593-598, 2003)。ヒトＰＢＭＣのＩＬ-６及びＩＬ１βの活性を阻害する能力について化合物を試験した。ＰＢＭＣをＢＤ Vacutainer CPT(商標)調製試験管(ＢＤ Bio Science)を用いて血液から単離した。試験化合物をＰＢＭＣと１５分間３７℃でプレインキュベートし(５０万個/インキュベートウェル)、そして次にリポ多糖(大腸菌Ｂ４；１μｇ/ｍｌ)で１８時間３７℃、５％ＣＯ2中で刺激した。細胞培地中のＩＬ-６及びＩＬ１βのレベルを、製造者(R＆D Systems, Inc. 614 McKinley Place NE, Minneapolis, MN55413, USA)の方法に従って９６ウェル形式で行なわれた酵素結合免疫吸着アッセイを用いて評価した。ＩＬ-６とＩＬ-１β阻害の代表的な結果を以下の表ＩＶに示す。
【０１２６】
【表２０】
【０１２７】
ラットにおけるカラギーナン誘導性四肢浮腫試験
カラギーナン四肢浮腫試験を、Winterら(Proc.Soc.Exp.Biol.Med, 111, 544, 1962)により記載されるように行なった。雄ウィスターラットを各群において体重が等しくなるなるように選択した。水を自由に摂取させて、ラットを１８時間絶食させた。０.２５％カルボキシメチルセルロース及び０.５％Ｔｗｅｅｎ８０を含むビヒクル中に懸濁された試験化合物をラットに経口投与した。対照ラットにビヒクルのみを投与した。１時間後、ラットの右後ろ足の足裏に(Sub-plantar)０.１ｍｌの１％カラギーナン溶液を含む０.９％生理食塩水を注射した。カラギーナン注射の前、及び注射後３時間で、デジタルプレチスモグラフを用いて足の体積を測定した。薬剤処理された動物における足の平均膨大を対照動物の平均膨大と比較した。抗炎症活性は、対照群と比較された浮腫の阻害割合として表現された[Arzneim-Forsch/Drug Res., 43 (I), １, 44-50, 1993; Otterness and Bliven、Laboratory Models for Testing NSAIDs、In Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs、(J. Lombardino編、1985)]。浮腫の抑制の代表的な結果を表Ｖに示す。
【０１２８】
【表２１】
【０１２９】
潰瘍誘発能力
浮腫形成についての化合物の役割を評価するために、動物を屠殺し、そして胃を摘出し、そして１％ホルマリンで洗い流した。水を自由に摂取させて動物(雄ウィスターラット２００ｍｇ)を１８時間絶食させ、そして試験化合物を０.５％Ｔｗｅｅｎ８０及び０.２５％ＣＭＣ(カルボキシメチルセルロース)溶液に懸濁して、均一な懸濁液を製造した。試験化合物の経口投与の４時間後、全ての動物を頚椎脱臼により屠殺した。胃を注意深く切り離し、そして滅菌生理食塩水で満たし、そして６％ホルマリン溶液に包埋した。最終的に胃を長軸方向に切断し、そして潰瘍病変をコンピューター立体顕微鏡で観察した。試験化合物で処理された群をビヒクル処理された群と比較した。選択された用量は５０、１００、２００ｍｇ/ｋｇであった(Marco Romanoら、Journal of clinical Investigation、1992; 2409-2421)。
【０１３０】
ラットにおけるアジュバント関節炎についての阻害活性
Theisen-Poppら(Agents Actions, 42, 50-55, 1994)に記載されたラット・アジュバント誘導性関節炎モデルにおける活性について化合物をアッセイした。６〜７週齢のウィスターラットの体重を量り、識別を付し、そして群に割り当てた[関節炎が誘導されていない陰性対照群(非アジュバント対照)、ビヒクル処理された関節炎対照群、試験物質処理された関節炎群]。ミネラルオイル中に懸濁された０.１ｍｌのマイコバクテリウム・ブチリクム(Mycobacterium btyricum)(Difco)を右後ろ足の足裏に注射することにより、アジュバント誘導性関節炎を誘導した(J. Pharmacol. Exp. Ther., 284, 714, 1998)。全ての群で、体重、足体積を幾つかの日(０、４、１４、２１日目)に計測した。試験化合物又はビヒクルルの経口投与をアジュバントの注射後に始め(０日目)、そして２１日間継続した(治療前群)。治療後群では、試験化合物又はビヒクルは、１４日目〜２１日目にかけて投与された。２１日目に体重及び、右足及び左足の両方の体積を計測した。脾臓及び胸腺重量を測定した。さらに、両後ろ足のレントゲン写真を撮り、脛骨足根骨関節の完全性を評価した。後膝関節以下の後ろ足を取り除き、そして、病理組織学的評価のため１％ホルマリン生理食塩水で固定した。実験の終わりに、血清サンプルを炎症メディエーターについて分析した。胃の病変の有無も観察した。
【０１３１】
「時間」に対して繰り返された計測値についての分散の２因子(処置及び時間)分析を、体重及び足体積の変化割合(％)について行なった。Dunnettの事後検定を行なって、ビヒクル対象に対する治療の効果を比較した。分散の一元配置分析を胸腺及び脾臓重量に適用し、続いてDunnett検定を行ない、ビヒクルに対する治療効果を比較した。４、１４、及び２１日目の足体積における阻害割合についての用量応答曲線を、非線形最小二乗法回帰を用いて４パラメーターロジスティック関数により近似した。ＩＣ50をビヒクル対照に比較して５０％の減少に相当する用量として定義し、そして近似４パラメーター等式からの補間により得た。
【０１３２】
マウスにおけるＴＮＦ-α阻害の計測のためのＬＰＳ誘導性敗血症
マウスにおけるＬＰＳ誘導性敗血症モデルを、Lessekutら(J Lab Clin Med 1994；124：813-２０)により記載される様に行なった。雌スイスアルビノマウスを各群で同等となるように体重について選別した。水を自由に摂取させてマウスを２０時間絶食させた。０.５％Tween８０を含むカルボキシメチルセルロースナトリウム塩を含むビヒクル中に懸濁された試験化合物をマウスに経口投与した。対照マウスにビヒクルのみを投与した。経口投与の３０分後、５００μｇのリポ多糖(大腸菌、ＬＰＳ：Ｂ４、Sigma製)を含むリン酸緩衝生理食塩水溶液をマウスの腹腔内へと注射した。ＬＰＳ投与の９０分後、マウスから後眼窩穿刺を介して採血した。血液サンプルを一晩４℃で貯蔵した。サンプルを４０００ｒｐｍにて１５分間４℃で遠心することにより血清サンプルを回収した。すぐに、市販のマウスＴＮＦ-αＥＬＩＳＡキット(Amersham Bioscience)を製品説明書に従って用いて血清サンプルをＴＮＦ-αレベルについて分析した。ＴＮＦ-α阻害の代表的な結果を表ＶＩに示す。
【表２２】
【０１３３】
抗癌性のスクリーニング：
(各化合物につちて５個の濃度を用いて)ＧＩ50、ＴＧＩ及びＬＣ50値について、３個の細胞株における抗癌活性について実験薬剤をスクリーニングした。この細胞株は、１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ中に維持する。９６ウェルマイクロタイター・プレートに細胞を含んだ１００μｌを蒔き、２４時間３７℃で５％ＣＯ2、９５％空気、及び１００％相対湿度でインキュベートした。５０００個のＨＣＴ１１６細胞/ウェル、５０００個のＮＣＩＨ４６０細胞/ウェル、１００００個のＵ２５１細胞/ウェル、及び５０００個のＭＤＡＭＢ２３１細胞/ウェルを蒔いた。別々のプレートにこれらの細胞株を蒔いて、化合物の添加前(Ｔ0)に細胞生存度を決定した。
【０１３４】
実験薬剤の添加
２４時間のインキュベート後、実験薬剤を９６ウェルプレートに加えた。各プレートは上の細胞株のうちの１つ、及び以下の：５個の異なる濃度(０.０１、０.１、１、１０、及び１００μＭ)の４種の化合物、細胞毒性標準及び対照(未処理)ウェルの適切な希釈液を含み、３回の実験行なった。化合物をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解して、薬剤添加の日に２０ｍＭストック溶液を作成し、そして-２０℃で凍結した。これらの２０ｍＭのストック溶液の連続希釈液を完全成長培地で作成し、その結果終濃度が０.０１、０.１、１、１０及び１００μＭになる１００μｌのこれらの薬剤溶液を含む培地を細胞に加え、３回の実験を行なった。抗癌活性が良好に記載され、かつ通常用いられる標準薬剤は、ドキソルビシン及びＳＡＨＡである。
【０１３５】
端点計測
細胞を化合物と４８時間インキュベートし、続いて１０μｌの３-(４,５-ジメチル-２-チアゾリル)-２,５-ジフェニル-２Ｈ-テトラゾリウム(ＭＴＴ)溶液を加え、そして続いて３７℃で、５％ＣＯ2、９５％空気及び１００％相対湿度、遮光状態でインキュベートした。４時間後、ウェルの内容物を注意深く吸引し、続いて１ウェルあたり１５０μｌＤＭＳＯを加えた。プレートを攪拌して、ジメチルスルホキシド中のホルマザンの結晶の溶液を得て、そして５７０ｎｍで吸光度を読んだ。
【０１３６】
ＧＩ50、ＴＧＩ及びＬＣ50の計算
対照及びゼロ計測ウェルに対する各化合物の濃度について増殖割合を計測した(Ｔ0；化合物添加前のバイアビリティライト(viability right))。試験ウェルのＯ.Ｄ.値がその細胞株のＴ0計測値よりも大きい場合、以下の：
増殖割合(％)＝(試験-ゼロ)/(対照-ゼロ)×１００
である。試験ウェルのＯ.Ｄ.値が細胞株のＴ0計測値よりも小さい場合、
増殖割合(％)＝(試験-ゼロ)/ゼロ×１００
である。
実験薬剤濃度に対する増殖割合％をプロットすると、ＧＩ50は、増殖割合を５０％だけ低下させることを必要とする濃度であり；ＴＧＩは、増殖割合(％)を１００％だけ低下させるために必要とされる濃度であり、そしてＬＣ50は１５０％だけ増殖割合(％)を低下させるために必要とされる濃度である。代表的な増殖の結果を表ＶＩＩ及びＶＩＩＩに示す。
【０１３７】
【表２３】
【０１３８】
【表２４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ａにより表される適切な環系は、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、ピリミジニルなどから選ばれ、これらは置換されてもよく、
Ｂにより表される適切な環系は、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、ピリミジニルなどから選ばれ、これらは置換されてもよく、
Ｒは、独立して、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ヒドロキシル、アジド、アミノ、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチルなど；ハロアルキル基、例えばクロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルなど；ＳＲ6、Ｓ(Ｏ)qＲ7；アミノシクロアルキル基、例えば-ＮＨ-シクロプロピル、-ＮＨ-シクロペンチル、-ＮＨ-シクロヘキシルなど；モノアルキルアミノ基、例えば-ＮＨＣＨ3、-ＮＨＣ2Ｈ5、-ＮＨＣ3Ｈ7、-ＮＨＣ6Ｈ13など、(これらは置換されてもよい)；ジアルキルアミノ基、例えば-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＣＨ3(Ｃ2Ｈ5)、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2など；-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ5)n-Ｘ、(ここで直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ5)アルキル基は、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチルなどであり；Ｘは、アリール又はヘテロアリール、アリール基、例えばフェニル、ナフチルなど、及びヘテロアリール基、例えばピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；ヘテロシクリル基、例えばピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなど；アミノヘテロシクリル基、例えばアミノピペラジニルなどであり）；アミノアルカノール、例えば-ＮＨ-(ＣＨ2)qＯＨ(メチレン基は、例えばアルキル、-ＯＨなどでさらに置換されてもよい)；ヒドラジン；アルキルヒドラジン、例えば、-Ｎ(ＣＨ3)ＮＨ2、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)ＮＨ2、-Ｎ(Ｃ3Ｈ7)ＮＨ2などを表し；
Ｒ1により表される適切な基は、水素、ＳＲ6及びＳ(Ｏ)PＲ7から選ばれ；
Ｒ2により表される適切な基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素;ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチルなど；ハロアルキル基、例えばクロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルなど；直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシなど；アミノアルキル基、例えば-ＮＨＣＨ3、-ＮＨＣ2Ｈ5、-ＮＨＣ3Ｈ7など；アミノジアルキル基、例えば-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＣＨ3(Ｃ2Ｈ5)、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2など；アシル基、例えば-Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(＝Ｏ)ＣＦ3、-Ｃ(＝Ｏ)Ｃ2Ｈ5、-Ｃ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7；-Ｃ(＝Ｓ)ＣＨ3、-Ｃ(＝Ｓ)ＣＦ3、-Ｃ(＝Ｓ)Ｃ2Ｈ5、-Ｃ(＝Ｓ)Ｃ3Ｈ7、ベンゾイル；アミノアシル基、例えば-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＦ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ2Ｈ5、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7など；アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど；アルコキシアルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなど；ＣＯＲ8；カルボン酸及びその誘導体、例えばエステル、アミド、酸ハロゲン化物などから選ばれ；
Ｒ3により表される適切な基は、水素、ＳＲ6及びＳ(Ｏ)PＲ7から選ばれ；
Ｒ4により表される適切な基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素; ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチルなど；ハロアルキル基、例えばクロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルなど；直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシなど；アミノアルキル基、例えば-ＮＨＣＨ3、-ＮＨＣ2Ｈ5、-ＮＨＣ3Ｈ7など；アミノジアルキル基、例えば-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＣＨ3(Ｃ2Ｈ5)、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2など；アシル基、例えば-Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(＝Ｏ)ＣＦ3、-Ｃ(＝Ｏ)Ｃ2Ｈ5、-Ｃ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7、-Ｃ(＝Ｓ)ＣＨ3、-Ｃ(＝Ｓ)ＣＦ3、-Ｃ(＝Ｓ)Ｃ2Ｈ5、-Ｃ(＝Ｓ)Ｃ3Ｈ7；ベンゾイル；アミノアシル基、例えば-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＦ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ2Ｈ5、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7など；アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど；アルコキシアルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなど；ＣＯＲ8；カルボン酸及びその誘導体、例えばエステル、アミド、酸ハロゲン化物などから選ばれ；
Ｒ5は独立して、水素、ヒドロキシル、アジド、アミノ、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチルなど；ハロアルキル基、例えばクロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルなど；ＳＲ6、Ｓ(Ｏ)qＲ7；アミノシクロアルキル基、例えば-ＮＨ-シクロプロピル、-ＮＨ-シクロペンチル、-ＮＨ-シクロヘキシルなど；モノアルキルアミノ基、例えば-ＮＨＣＨ3、-ＮＨＣ2Ｈ5、-ＮＨＣ3Ｈ7、-ＮＨＣ6Ｈ13など、(これらは置換されうる)；ジアルキルアミノ基、例えば-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＣＨ3(Ｃ2Ｈ5)、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2など；-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ5)n-Ｘ、(ここで、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ5)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチルなど；Ｘは、アリール又はヘテロアリール、アリール基、例えばフェニル、ナフチルなど、及びヘテロアリール基、例えばピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；ヘテロシクリル基、例えば、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなど；アミノヘテロシクリル基、例えばアミノピペラジニルなどである）；アミノアルカノール、例えば-ＮＨ-(ＣＨ2)qＯＨ；ヒドラジン；アルキルヒドラジン、例えば-Ｎ(ＣＨ3)ＮＨ2、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)ＮＨ2、-Ｎ(Ｃ3Ｈ7)ＮＨ2などを表し；
Ｒ6により表される適切な基は、水素、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど；アリール基、例えばフェニル、ナフチルなど；ハロゲン化アルキル、例えば-ＣＨ2Ｃｌ、-ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌなど；アルキルエステル、例えば-ＣＨ2ＯＣＯＣ2Ｈ5、-ＣＨ2ＯＣＯＣ3Ｈ7などから選ばれ；
Ｒ7により表される適切な基は、アミノ、ヒドロキシル、ヒドラジン、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素；直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど；アルキルヒドラジン基、例えば-Ｎ(ＣＨ3)ＮＨ2、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)ＮＨ2など；アシルヒドラジド基、例えば-ＮＨＮＨ(Ｃ＝Ｏ)ＣＨ3、-ＮＨＮＨ(Ｃ＝Ｏ)ＣＦ3など；アミノアシル基、例えば-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＦ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ2Ｈ5、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ6Ｈ13；アミノアルカノール、例えば-ＮＨ-(ＣＨ2)qＯＨ；アリール基、例えばフェニル、ナフチルなど；アミノアリール基、例えばフェニルアミノ、ナフチルアミノなど；アミノヘテロアリール基、例えばチエニルアミノ、ピリジルアミノ、ピリミジルアミノなど；アミノヘテロシクリル基、例えばアミノピペラジン、アミノモルホリンなどから選ばれ；
Ｒ8により表される適切な基は、水素、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素；直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチルなど；ハロアルキル基、例えばクロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルなど；直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシなど；アリールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフトキシなど；アミノアルキル基、例えば-ＮＨＣＨ3、-ＮＨＣ2Ｈ5、-ＮＨＣ3Ｈ7、-ＮＨＣ6Ｈ13など(これらは、置換されてもよい)；ジアルキルアミノ基、例えば-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＣＨ3(Ｃ2Ｈ5)、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2など；アリールアミノ基、例えばフェニルアミノ、ナフチルアミノなど；ヘテロアリールアミノ基、例えばチエニルアミノ、ピリジルアミノ、ピリミジルアミノなど、アシルアミノ基、例えば-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＦ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ2Ｈ5、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ6Ｈ13などから選ばれ；
ｍ及びｎは０〜４の整数であり；ｐは１又は２の整数であり；ｑは１〜１０の整数であり、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5基が置換される場合、「置換」という語句は、１以上の水素原子が置換基、例えば非限定的に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、アミジノ、ヒドラジン、ホルミル、アルキル、アリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ(例えば、フェノキシ)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アラルコキシ(例えば、ベンジルオキシ)、アシル、アシルオキシアシル、カルボアルコキシ(例えば、アシルオキシ)、カルボキシアルキル(例えば、エステル)、カルボキサミド、アミノカルボニル、カルボニル、アルキレンジオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、スルファモイル、チオ、アルコキシアルキル基、カルボン酸及びその誘導体により置換されるということを意味し；さらに置換基が置換されることもあり、
さらに、Ａ及びＢが環である場合、これらは置換されているか又は置換されていない５〜１０員環系を表し、そして当該環は、単環又は二環、飽和、部分的に飽和又は芳香族であり、Ｏ、Ｓ及びＮなどから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む]
で表される新規化合物、その誘導体、アナログ、互変異性体、立体異性体、多型、水和物、溶媒和物、及び医薬として許容されるその塩及び組成物。
【請求項２】
前記化合物が以下の：
１. ４-ヒドロキシ-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
２. ４-ヒドロキシ-Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
３. ２-(４-フルオロフェニル)-４-ヒドロキシ-６-(メチルチオ)-Ｎ-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４. ４-クロロ-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
５. ４-(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
６. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
７. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４,６-ビス(メチルアミノ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
８. Ｎ-(４-エチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
９. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
１０. ２-［４-(アミノスルホニル)フェニル］-４,６-ビス(メチルアミノ)-Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)ピリミジン-５-カルボキサミド；
１１. ２-［４-(アミノスルホニル)フェニル］-Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
１２. ２-［４-(アミノスルホニル)フェニル］-４-(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
１３. ２-［４-(アミノスルホニル)フェニル］-４,６-ビス(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メチルフェニル)ピリミジン-５-カルボキサミド；
１４. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
１５. Ｎ-(４-エトキシフェニル)-４,６-ビス(メチルアミノ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
１６. ２-［４-(アミノスルホニル)フェニル］-４,６-ビス(メチルアミノ)-Ｎ-(４-エチルフェニル)ピリミジン-５-カルボキサミド；
１７. ２-［４-(アミノスルホニル)フェニル］-Ｎ-(４-エチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
１８. Ｎ-(４-フルオロフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
１９. ４-(メチルアミノ)-２-［４-(メチルスルフィニル)フェニル］-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
２０. ４-(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
２１. Ｎ-(４-エチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２２. Ｎ-(４-エチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２３. ４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２４. ４-(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２５. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２６. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４,６-ビス(メチルアミノ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２７. ４,６-ビス(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メチルフェニル)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２８. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４,６-ビス(メチルアミノ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２９. Ｎ-(４-フルオロフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
３０. ４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
３１. Ｎ-(４-エチルフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
３２. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
３３. Ｎ-(４-イソプロピルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
３４. Ｎ-(４-イソプロピルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
３５. ４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
３６. Ｎ-(４-ブチルフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
３７. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
３８. ４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-Ｎ,２-ビス［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
３９. Ｎ-(２,４-ジメチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４０. Ｎ-(４-エトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４１. ４-クロロ-Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４２. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］-４-ピペラジン-１-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
４３. ４-(ベンジルアミノ)-Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４４. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４５. ２-(４-フルオロフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-Ｎ-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４６. Ｎ-(４-フロモフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
４７. Ｎ-(４-クロロフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
４８. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-ヒドラジノ-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４９. Ｎ-(２,４-ジメチルフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
５０. Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
５１. ４-［エチル(ヒドロキシメチル)アミノ］-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
５２. Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
５３. ２-(３-フルオロフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-Ｎ-［(４-メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
５４. Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-２-(４-エトキシフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
５５. ４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
５６. Ｎ-(４-フルオロフェニル)-４-｛［１-(ヒドロキシメチル)プロピル］アミノ｝-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
５７. ２-［４-(ジメチルアミノ)フェニル］-４-(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
５８. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-２-(４-｛［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］スルホニル｝フェニル)-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
５９. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミドオルトリン酸塩；
６０. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド塩酸塩；
６１. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミドジ-メシル酸塩；
６２. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミドメシル酸塩；
６３. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミドシュウ酸塩及び
６４. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミドベンジル酸塩
を含む群から選ばれる、請求項１に記載される新規化合物。
【請求項３】
以下の式(Ｉ)：
【化２】
[式中、
Ａがフェニルであり、
Ｂがピリジルであり、
Ｒが-ＮＨＣＨ3であり、
Ｒ1及びＲ3が水素であり、
Ｒ2がメトキシであり、
Ｒ5が-ＳＣＨ3であり、
Ｒ4が水素であり、そして
ｍ及びｎが１である]
で表される化合物、及びその医薬として許容される塩。
【請求項４】
前記医薬として許容される塩が、塩酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、及びシュウ酸塩を含む群からから選ばれる、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
医薬として許容される担体、希釈剤、賦形剤又は溶媒和物と供に請求項１〜４のいずれか一項に記載される式(Ｉ)の化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物が、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、エアロゾル又は懸濁液である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物中の請求項１に記載の化合物の量が、７０重量％未満である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
哺乳動物における疼痛障害、炎症、及び免疫疾患の予防又は治療方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を、予防又は治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項９】
哺乳動物における関節リウマチ；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性及び慢性骨髄性白血病；虚血性心疾患；粥状動脈硬化；癌；虚血性細胞損傷；膵β細胞破壊；骨関節炎；リウマチ性脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)；乾癬；クローン病；アレルギー疾患；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触皮膚炎；筋変性；悪液質；喘息；骨吸収病；虚血再灌流傷害；頭部外傷；多発性硬化症；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；感染症のため生じる発熱及び筋肉痛の予防又は治療方法であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を、予防又は治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１０】
ＴＮＦ-α及びＩＬ(１β、１、６、８、１２)のいずれか、又は組合せ、又は全ての血漿濃度を低下する方法であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載される化合物の有効量を、当該低下を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
ＴＮＦ-α及びＩＬ(１β、１、６、８、１２)などのサイトカインにより媒介される免疫学的疾患を治療する方法であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載される化合物の有効量を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
哺乳動物においてシクロオキシゲナーゼ活性(ＣＯＸ-２)を低下させる方法であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載される化合物の有効量を、低下を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１】
以下の式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ａにより表される適切な環系は、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、ピリミジニルなどから選ばれ、これらは置換されてもよく、
Ｂにより表される適切な環系は、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、ピリミジニルなどから選ばれ、これらは置換されてもよく、
Ｒは、独立して、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ヒドロキシル、アジド、アミノ、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチルなど；ハロアルキル基、例えばクロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルなど；ＳＲ6、Ｓ(Ｏ)qＲ7；アミノシクロアルキル基、例えば-ＮＨ-シクロプロピル、-ＮＨ-シクロペンチル、-ＮＨ-シクロヘキシルなど；モノアルキルアミノ基、例えば-ＮＨＣＨ3、-ＮＨＣ2Ｈ5、-ＮＨＣ3Ｈ7、-ＮＨＣ6Ｈ13など、(これらは置換されてもよい)；ジアルキルアミノ基、例えば-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＣＨ3(Ｃ2Ｈ5)、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2など；-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ5)n-Ｘ、(ここで直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ5)アルキル基は、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチルなどであり；Ｘは、アリール又はヘテロアリール、アリール基、例えばフェニル、ナフチルなど、及びヘテロアリール基、例えばピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；ヘテロシクリル基、例えばピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなど；アミノヘテロシクリル基、例えばアミノピペラジニルなどであり）；アミノアルカノール、例えば-ＮＨ-(ＣＨ2)qＯＨ(メチレン基は、例えばアルキル、-ＯＨなどでさらに置換されてもよい)；ヒドラジン；アルキルヒドラジン、例えば、-Ｎ(ＣＨ3)ＮＨ2、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)ＮＨ2、-Ｎ(Ｃ3Ｈ7)ＮＨ2などを表し；
Ｒ1により表される適切な基は、水素、ＳＲ6及びＳ(Ｏ)PＲ7から選ばれ；
Ｒ2により表される適切な基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素;ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチルなど；ハロアルキル基、例えばクロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルなど；直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシなど；アミノアルキル基、例えば-ＮＨＣＨ3、-ＮＨＣ2Ｈ5、-ＮＨＣ3Ｈ7など；アミノジアルキル基、例えば-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＣＨ3(Ｃ2Ｈ5)、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2など；アシル基、例えば-Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(＝Ｏ)ＣＦ3、-Ｃ(＝Ｏ)Ｃ2Ｈ5、-Ｃ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7；-Ｃ(＝Ｓ)ＣＨ3、-Ｃ(＝Ｓ)ＣＦ3、-Ｃ(＝Ｓ)Ｃ2Ｈ5、-Ｃ(＝Ｓ)Ｃ3Ｈ7、ベンゾイル；アミノアシル基、例えば-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＦ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ2Ｈ5、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7など；アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど；アルコキシアルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなど；ＣＯＲ8；カルボン酸及びその誘導体、例えばエステル、アミド、酸ハロゲン化物などから選ばれ；
Ｒ3により表される適切な基は、水素、ＳＲ6及びＳ(Ｏ)PＲ7から選ばれ；
Ｒ4により表される適切な基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素; ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチルなど；ハロアルキル基、例えばクロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルなど；直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシなど；アミノアルキル基、例えば-ＮＨＣＨ3、-ＮＨＣ2Ｈ5、-ＮＨＣ3Ｈ7など；アミノジアルキル基、例えば-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＣＨ3(Ｃ2Ｈ5)、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2など；アシル基、例えば-Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(＝Ｏ)ＣＦ3、-Ｃ(＝Ｏ)Ｃ2Ｈ5、-Ｃ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7、-Ｃ(＝Ｓ)ＣＨ3、-Ｃ(＝Ｓ)ＣＦ3、-Ｃ(＝Ｓ)Ｃ2Ｈ5、-Ｃ(＝Ｓ)Ｃ3Ｈ7；ベンゾイル；アミノアシル基、例えば-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＦ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ2Ｈ5、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7など；アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど；アルコキシアルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなど；ＣＯＲ8；カルボン酸及びその誘導体、例えばエステル、アミド、酸ハロゲン化物などから選ばれ；
Ｒ5は独立して、水素、ヒドロキシル、アジド、アミノ、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチルなど；ハロアルキル基、例えばクロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルなど；ＳＲ6、Ｓ(Ｏ)qＲ7；アミノシクロアルキル基、例えば-ＮＨ-シクロプロピル、-ＮＨ-シクロペンチル、-ＮＨ-シクロヘキシルなど；モノアルキルアミノ基、例えば-ＮＨＣＨ3、-ＮＨＣ2Ｈ5、-ＮＨＣ3Ｈ7、-ＮＨＣ6Ｈ13など、(これらは置換されうる)；ジアルキルアミノ基、例えば-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＣＨ3(Ｃ2Ｈ5)、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2など；-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ5)n-Ｘ、(ここで、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ5)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチルなど；Ｘは、アリール又はヘテロアリール、アリール基、例えばフェニル、ナフチルなど、及びヘテロアリール基、例えばピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；ヘテロシクリル基、例えば、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなど；アミノヘテロシクリル基、例えばアミノピペラジニルなどである）；アミノアルカノール、例えば-ＮＨ-(ＣＨ2)qＯＨ；ヒドラジン；アルキルヒドラジン、例えば-Ｎ(ＣＨ3)ＮＨ2、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)ＮＨ2、-Ｎ(Ｃ3Ｈ7)ＮＨ2などを表し；
Ｒ6により表される適切な基は、水素、直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど；アリール基、例えばフェニル、ナフチルなど；ハロゲン化アルキル、例えば-ＣＨ2Ｃｌ、-ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌなど；アルキルエステル、例えば-ＣＨ2ＯＣＯＣ2Ｈ5、-ＣＨ2ＯＣＯＣ3Ｈ7などから選ばれ；
Ｒ7により表される適切な基は、アミノ、ヒドロキシル、ヒドラジン、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素；直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど；アルキルヒドラジン基、例えば-Ｎ(ＣＨ3)ＮＨ2、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)ＮＨ2など；アシルヒドラジド基、例えば-ＮＨＮＨ(Ｃ＝Ｏ)ＣＨ3、-ＮＨＮＨ(Ｃ＝Ｏ)ＣＦ3など；アミノアシル基、例えば-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＦ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ2Ｈ5、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ6Ｈ13；アミノアルカノール、例えば-ＮＨ-(ＣＨ2)qＯＨ；アリール基、例えばフェニル、ナフチルなど；アミノアリール基、例えばフェニルアミノ、ナフチルアミノなど；アミノヘテロアリール基、例えばチエニルアミノ、ピリジルアミノ、ピリミジルアミノなど；アミノヘテロシクリル基、例えばアミノピペラジン、アミノモルホリンなどから選ばれ；
Ｒ8により表される適切な基は、水素、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素；直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチルなど；ハロアルキル基、例えばクロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルなど；直線状又は分岐状(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシなど；アリールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフトキシなど；アミノアルキル基、例えば-ＮＨＣＨ3、-ＮＨＣ2Ｈ5、-ＮＨＣ3Ｈ7、-ＮＨＣ6Ｈ13など(これらは、置換されてもよい)；ジアルキルアミノ基、例えば-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＣＨ3(Ｃ2Ｈ5)、-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2など；アリールアミノ基、例えばフェニルアミノ、ナフチルアミノなど；ヘテロアリールアミノ基、例えばチエニルアミノ、ピリジルアミノ、ピリミジルアミノなど、アシルアミノ基、例えば-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＦ3、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ2Ｈ5、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7、-ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ6Ｈ13などから選ばれ；
ｍ及びｎは０〜４の整数であり；ｐは１又は２の整数であり；ｑは１〜１０の整数であり、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5基が置換される場合、「置換」という語句は、１以上の水素原子が置換基、例えば非限定的に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、アミジノ、ヒドラジン、ホルミル、アルキル、アリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ(例えば、フェノキシ)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アラルコキシ(例えば、ベンジルオキシ)、アシル、アシルオキシアシル、カルボアルコキシ(例えば、アシルオキシ)、カルボキシアルキル(例えば、エステル)、カルボキサミド、アミノカルボニル、カルボニル、アルキレンジオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、スルファモイル、チオ、アルコキシアルキル基、カルボン酸及びその誘導体により置換されるということを意味し；さらに置換基が置換されることもあり、
さらに、Ａ及びＢが環である場合、これらは置換されているか又は置換されていない５〜１０員環系を表し、そして当該環は、単環又は二環、飽和、部分的に飽和又は芳香族であり、Ｏ、Ｓ及びＮなどから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む]
で表される新規化合物、その誘導体、アナログ、互変異性体、立体異性体、多型、水和物、溶媒和物、及び医薬として許容されるその塩及び組成物。
【請求項２】
前記化合物が以下の：
１. ４-ヒドロキシ-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
２. ４-ヒドロキシ-Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
３. ２-(４-フルオロフェニル)-４-ヒドロキシ-６-(メチルチオ)-Ｎ-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４. ４-クロロ-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
５. ４-(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
６. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
７. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４,６-ビス(メチルアミノ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
８. Ｎ-(４-エチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
９. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
１０. ２-［４-(アミノスルホニル)フェニル］-４,６-ビス(メチルアミノ)-Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)ピリミジン-５-カルボキサミド；
１１. ２-［４-(アミノスルホニル)フェニル］-Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
１２. ２-［４-(アミノスルホニル)フェニル］-４-(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
１３. ２-［４-(アミノスルホニル)フェニル］-４,６-ビス(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メチルフェニル)ピリミジン-５-カルボキサミド；
１４. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
１５. Ｎ-(４-エトキシフェニル)-４,６-ビス(メチルアミノ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
１６. ２-［４-(アミノスルホニル)フェニル］-４,６-ビス(メチルアミノ)-Ｎ-(４-エチルフェニル)ピリミジン-５-カルボキサミド；
１７. ２-［４-(アミノスルホニル)フェニル］-Ｎ-(４-エチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
１８. Ｎ-(４-フルオロフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
１９. ４-(メチルアミノ)-２-［４-(メチルスルフィニル)フェニル］-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
２０. ４-(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
２１. Ｎ-(４-エチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２２. Ｎ-(４-エチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２３. ４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２４. ４-(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２５. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２６. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４,６-ビス(メチルアミノ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２７. ４,６-ビス(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メチルフェニル)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２８. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４,６-ビス(メチルアミノ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
２９. Ｎ-(４-フルオロフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
３０. ４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
３１. Ｎ-(４-エチルフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
３２. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
３３. Ｎ-(４-イソプロピルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
３４. Ｎ-(４-イソプロピルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
３５. ４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
３６. Ｎ-(４-ブチルフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
３７. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
３８. ４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-Ｎ,２-ビス［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
３９. Ｎ-(２,４-ジメチルフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４０. Ｎ-(４-エトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４１. ４-クロロ-Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４２. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］-４-ピペラジン-１-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
４３. ４-(ベンジルアミノ)-Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４４. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４５. ２-(４-フルオロフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-Ｎ-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４６. Ｎ-(４-フロモフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
４７. Ｎ-(４-クロロフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
４８. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-ヒドラジノ-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
４９. Ｎ-(２,４-ジメチルフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
５０. Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
５１. ４-［エチル(ヒドロキシメチル)アミノ］-Ｎ-(４-メチルフェニル)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
５２. Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-［４-(メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
５３. ２-(３-フルオロフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)-Ｎ-［(４-メチルチオ)フェニル］ピリミジン-５-カルボキサミド；
５４. Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-２-(４-エトキシフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
５５. ４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
５６. Ｎ-(４-フルオロフェニル)-４-｛［１-(ヒドロキシメチル)プロピル］アミノ｝-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-４-イルピリミジン-５-カルボキサミド；
５７. ２-［４-(ジメチルアミノ)フェニル］-４-(メチルアミノ)-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
５８. Ｎ-(３,４-ジメチルフェニル)-４-［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-２-(４-｛［(２-ヒドロキシエチル)アミノ］スルホニル｝フェニル)-６-(メチルチオ)ピリミジン-５-カルボキサミド；
５９. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミドオルトリン酸塩；
６０. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミド塩酸塩；
６１. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミドジ-メシル酸塩；
６２. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミドメシル酸塩；
６３. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミドシュウ酸塩及び
６４. Ｎ-(４-メトキシフェニル)-４-(メチルアミノ)-６-(メチルチオ)-２-ピリジン-３-イルピリミジン-５-カルボキサミドベンジル酸塩
を含む群から選ばれる、請求項１に記載される新規化合物。
【請求項３】
以下の式(Ｉ)：
【化２】
[式中、
Ａがフェニルであり、
Ｂがピリジルであり、
Ｒが-ＮＨＣＨ3であり、
Ｒ1及びＲ3が水素であり、
Ｒ2がメトキシであり、
Ｒ5が-ＳＣＨ3であり、
Ｒ4が水素であり、そして
ｍ及びｎが１である]
で表される化合物、及びその医薬として許容される塩。
【請求項４】
前記医薬として許容される塩が、塩酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、及びシュウ酸塩を含む群からから選ばれる、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
医薬として許容される担体、希釈剤、賦形剤又は溶媒和物と供に請求項１〜４のいずれか一項に記載される式(Ｉ)の化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物が、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、エアロゾル又は懸濁液である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物中の請求項１に記載の化合物の量が、７０重量％未満である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
哺乳動物における疼痛障害、炎症、及び免疫疾患の予防又は治療方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を、予防又は治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項９】
哺乳動物における関節リウマチ；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性及び慢性骨髄性白血病；虚血性心疾患；粥状動脈硬化；癌；虚血性細胞損傷；膵β細胞破壊；骨関節炎；リウマチ性脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)；乾癬；クローン病；アレルギー疾患；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触皮膚炎；筋変性；悪液質；喘息；骨吸収病；虚血再灌流傷害；頭部外傷；多発性硬化症；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；感染症のため生じる発熱及び筋肉痛の予防又は治療方法であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を、予防又は治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１０】
ＴＮＦ-α及びＩＬ(１β、１、６、８、１２)のいずれか、又は組合せ、又は全ての血漿濃度を低下する方法であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載される化合物の有効量を、当該低下を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
ＴＮＦ-α及びＩＬ(１β、１、６、８、１２)などのサイトカインにより媒介される免疫学的疾患を治療する方法であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載される化合物の有効量を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
哺乳動物においてシクロオキシゲナーゼ活性(ＣＯＸ-２)を低下させる方法であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載される化合物の有効量を、低下を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【公表番号】特表２００９−５０８８３８（Ｐ２００９−５０８８３８Ａ）
【公表日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３０６３６（Ｐ２００８−５３０６３６）
【出願日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００２４６１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３１８２９
【国際公開日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【出願人】（５０７３３８２９７）オーキッド リサーチ ラボラトリーズ リミティド (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００２４６１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３１８２９
【国際公開日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【出願人】（５０７３３８２９７）オーキッド リサーチ ラボラトリーズ リミティド (4)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]