新規マンデル酸誘導体とそれらのトロンビン阻害剤としての使用
【課題】新規トロンビン阻害剤であるマンデル酸誘導体およびその製造方法の提供。
【解決手段】式(I）の化合物。
式(I)(式中、Raは−ＯＨなど、R1は1以上のハロ置換基であってもよく、R2は1又は2のC1-3アルコキシ置換基であって、前記アルコキシ置換基のアルキル部分自体が1以上のフルオロ置換基で置換されており、Yは、-CH2-などを、R3は４位にアミジン置換を有するフルオロ置換を有しても良いベンゼンまたは窒素原子を有する複素環を表す〕。
【解決手段】式(I）の化合物。
式(I)(式中、Raは−ＯＨなど、R1は1以上のハロ置換基であってもよく、R2は1又は2のC1-3アルコキシ置換基であって、前記アルコキシ置換基のアルキル部分自体が1以上のフルオロ置換基で置換されており、Yは、-CH2-などを、R3は４位にアミジン置換を有するフルオロ置換を有しても良いベンゼンまたは窒素原子を有する複素環を表す〕。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
〔式中、
Raは、-OH又は-CH2OHであり;
R1は、1以上のハロ置換基であってもよく;
R2は、1又は2のC1-3アルコキシ置換基であって、前記アルコキシ置換基のアルキル部分自体が1以上のフルオロ置換基で置換されており;
Yは、-CH2-又は-(CH2)2-であり;そして
R3は、式I(i)又はI(ii)
【化２】
[式中、
R4は、H又は1以上のフルオロ置換基であり;そして
X1、X2、X3、およびX4のうちの1つ又は2つが-N-であって、その他が-CH-である]の構造フラグメントである〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体。
【請求項２】
R1が、１つのフルオロ、クロロ、又はブロモ置換基である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1がクロロである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R2が、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、又は-OCH(CH2F)2である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、-OCHF2、-OCH2CHF2、又は-OCH2CH2Fである、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
R3が式I(i)の構造フラグメントである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R4がHである、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
R4が1以上のフルオロ置換基であるとき、R4は、２位もしくは３位における１つのフル
オロ置換基であるか、あるいは２位と５位、又は２位と６位における2つのフルオロ置換
基である、請求項6記載の化合物。
【請求項９】
R4が、２位における１つのフルオロ置換基であるか、あるいは２位と６位における2つ
のフルオロ置換基である、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
RaがOHである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式Iの化合物のフェニル基上におけるR1とR2の置換箇所が、このフェニル基が分子の残
りの部分と結合する箇所に関して2つのメタ位の一方又は両方である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項1〜11のいずれか一項に記載の、式Iの化合物の医薬用として許容しうる誘導体であって、式Ia
【化３】
〔式中、
R3aは、式I(iii)又はI(iv)
【化４】
の構造フラグメントであり;
R5は、OR6又はC(O)OR7であり;
R6は、H、C1-10アルキル、C1-3アルキルアリール、又はC1-3アルキルオキシアリールであって、このときあとの2つの基のアルキル部分に1以上の酸素原子が介在していてもよく、あとの2つの基のアリール部分が、ハロ、フェニル、メチル、又はメトキシから選択さ
れる1以上の置換基で置換されていてもよく、あとの3つの基が1以上のハロ置換基で置換
されていてもよく;
R7は、C1-10アルキル（1以上の酸素原子が介在していてもよい）、又はC1-3アルキルアリール、又はC1-3アルキルオキシアリールであって、あとの2つの基のアルキル部分に1以上の酸素原子が介在していてもよく、あとの2つの基のアリール部分が、ハロ、フェニル
、メチル、又はメトキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、あとの3つの基が1以上のハロ置換基で置換されていてもよく;そして
Ra、R1、R2、Y、R4、X1、X2、X3、およびX4は、請求項1〜11のいずれか一項に必要に応じて定義されている通りである〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体である、誘導体。
【請求項１３】
R5がOR6である、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
R6が、H、あるいは未置換、直鎖状、枝分かれ鎖状、又は環状のC1-8アルキルである、
請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
R6がH又はC1-6アルキルである、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
R6が、直鎖状のC1-3アルキル、枝分かれ鎖状のC3-8アルキル、又は環状のC4-7アルキルである、請求項14記載の化合物。
【請求項１７】
R6が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、又はシクロブチルである、請求項15又は16に記載の化合物。
【請求項１８】
構造フラグメント
【化５】
がS-立体配置をとっている、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
構造フラグメント
【化６】
が、Raが-OHであるときはR-立体配置をとっており、Raが-CH2OHであるときはS-立体配置
をとっている、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-OCHF2)-(R)CH(OH)-CO-Aze-Pab;
Ph(3-OCF3)-(R)CH(OH)-CO-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab;
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((2-アミジノ)-5-ピリジニル);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-アミジノ)-2-ピリミジニル);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(3-F);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OnPr);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiPr);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(COOcペンチル);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3-(5-Me-イソオキサゾール));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3-ピリジン);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiBu);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Ocヘキシル);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2CH2OPh(3-CF3));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Cl));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(3-MeO));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(2-Br));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Me));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O-4-ヘプチル);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl, 5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH);
Ph(3-Cl, 5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab(OMe);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((2-メトキシ-アミジノ)-5-ピリジニル);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-メトキシ-アミジノ)-2-ピリミジニル);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)(OMe);または
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)(OMe)
である、請求項1記載の化合物。
【請求項２１】
請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる
誘導体を、医薬用として許容しうるアジュバント、希釈剤、もしくはキャリヤーと混合した状態で含む医薬製剤。
【請求項２２】
アジュバント、希釈剤、及び/又はキャリヤーが、化合物の放出調節を生じる、請求項21記載の医薬製剤。
【請求項２３】
経口投与に使用すべく造られている、請求項21又は22に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
親水性のゲル化成分と活性成分とを含んだゲル化マトリックス放出調節システムの形態をとっている、請求項22又は23に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
医薬として使用するための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合
物の医薬用として許容しうる誘導体。
【請求項２６】
トロンビンの阻害が必要とされる状態の処置において使用するための、請求項1〜20の
いずれか一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体。
【請求項２７】
抗凝固療法が適応とされる状態の処置において使用するための、請求項1〜20のいずれ
か一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体。
【請求項２８】
血栓の処置において使用するための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は
前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体。
【請求項２９】
抗凝固薬として使用するための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記
化合物の医薬用として許容しうる誘導体。
【請求項３０】
請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる
誘導体の、トロンビンの阻害が必要とされる状態を処置するための薬物を製造するための活性成分としての使用。
【請求項３１】
請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる
誘導体の、抗凝固療法が適応とされる状態を処置するための医薬を製造するための活性成分としての使用。
【請求項３２】
前記状態が血栓である、請求項30又は31に記載の使用。
【請求項３３】
前記状態が血液及び/又は組織における凝固能亢進である、請求項30又は31に記載の使
用。
【請求項３４】
請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる
誘導体の、抗凝固薬を製造するための活性成分としての使用。
【請求項３５】
トロンビンの阻害が必要とされる状態にあるか、あるいはこのような状態になりやすい人に、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しう
る誘導体を治療学的に有効な量にて投与することを含む、トロンビンの阻害が必要とされる状態の処置法。
【請求項３６】
抗凝固療法が適応となる状態にあるか、あるいはこのような状態になりやすい人に、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる誘導
体を治療学的に有効な量にて投与することを含む、抗凝固療法が適応となる状態の処置法。
【請求項３７】
前記状態が血栓である、請求項35又は36に記載の処置法。
【請求項３８】
前記状態が血液及び/又は組織における凝固能亢進である、請求項35又は36に記載の処
置法。
【請求項３９】
(i) 式II
【化７】
(式中、Ra、R1、およびR2は、請求項1において定義した通りである)の化合物と、式III
【化８】
(式中、YとR3は請求項1において定義した通りである)の化合物とをカップリングさせること;
(ii) 式IV
【化９】
(式中、Ra、R1、R2、およびYは、請求項1において定義した通りである)の化合物と、式V
R3CH2NH2
(式中、R3は請求項1において定義した通りである)の化合物とをカップリングさせること;
(iii) R1が1以上のハロ基ではない場合の式Iの化合物を得るには、請求項12に記載の
式Ia(式中、R5はOR6であり、R5とR6は請求項12において定義した通りである)の対応する
化合物を還元すること;
(iv) 請求項47において定義してある式XVIA又はXVIBの対応する化合物とアンモニア供給源とを反応させること;
(v) 式XIVA
【化１０】
(式中、Ra、R1、R3、およびYは、請求項1において定義した通りである)の化合物と
(a) 対応するフッ化ハロアルカン;又は
(b) R2が、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、もしくは-OCH(CH2F)2である場合の式I
の化合物に対しては、式XIVJ
RxS(O)2ORy XIVJ
(式中、Rxは、C1-4アルキル、C1-4ペルフルオロアルキル、又はメチル、ニトロ、もしく
はハロで置換されていてもよいフェニルであり、Ryは、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、
又は-CH(CH2F)2である)の化合物;
とを反応させること;
(vi) R1が1以上のハロ基ではない場合の式Iの化合物を得るには、R1が1以上のハロ基
である場合の式Iの対応する化合物を水素化すること;又は
(vii) 請求項1記載の化合物の保護誘導体を脱保護処理すること;
を含む、請求項1記載の式Iの化合物の製造法。
【請求項４０】
請求項39に記載の式IIの化合物、又は前記化合物の保護誘導体。
【請求項４１】
前記化合物が、Raが-OHであるときには、Raが結合している炭素原子に関してR-立体配
置をとっており、あるいはRaが-CH2OHであるときにはS-立体配置をとっている、請求項40記載の化合物。
【請求項４２】
請求項39に記載の式IVの化合物、又は前記化合物の保護誘導体。
【請求項４３】
式VIa
【化１１】
(式中、R1はハロであり、R2は請求項1において定義した通りである)の化合物、又は前記
化合物の保護誘導体。
【請求項４４】
式IXa
【化１２】
(式中、RはC1-6アルキルもしくはC1-3アルキルフェニルであり、R1はハロであり、R2は請求項1において定義した通りである)の化合物、又は前記化合物の保護誘導体。
【請求項４５】
式IXAa
【化１３】
(式中、Rは請求項44において定義した通りであり、R1はハロであり、R2は請求項1におい
て定義した通りである)の化合物、又は前記化合物の保護誘導体。
【請求項４６】
式XIVBa
【化１４】
(式中、R1はハロであり、Raは請求項1において定義した通りである)の化合物、又は前記
化合物のフェノールO-保護誘導体。
【請求項４７】
(a) 請求項39に記載の式IIの対応する化合物と、式XV
【化１５】
(式中、Yは請求項1において定義した通りであり、R3aは請求項12において定義した通りである)の化合物とを反応させること;
(b) 請求項39に記載の式IVの対応する化合物と、式XVI
R3aCH2NH2 XVI
(式中、R3aは請求項12において定義した通りである)の化合物とを反応させること;
(c) R5がOHである場合の式Iaの化合物を得るには、式XVIAもしくはXVIB
【化１６】
(式中、Ra、R1、R2、R4、Y、X1、X2、X3、およびX4は、請求項1において定義した通りで
ある)の対応する化合物とヒドロキシルアミンとを反応させること;
(d) R5がOR6である場合の式Iaの化合物を得るには、式XVII
【化１７】
(式中、R3bは、式I(v)又はI(vi)
【化１８】
の構造フラグメントであって、このときRbは、-CH2CH2-Si(CH3)3、ベンジル、もしくはこれらの互変異性体であり、Ra、R1、R2、Y、R4、X1、X2、X3、およびX4は、請求項1において定義した通りである)の化合物と、式XVIII
R6ONH2 XVIII
(式中、R6は請求項12において定義した通りである)の化合物又は前記化合物の酸付加塩とを反応させ、次いで-C(O)ORb基を除去すること;
(e) R5がOHである場合の式Iaの化合物を得るには、上記式XVII(式中、Rbはベンジルである)の化合物とヒドロキシルアミンもしくはその酸付加塩とを反応させること;
(f) R5がCOOR7である場合の式Iaの化合物を得るには、請求項1に記載の式Iの対応する化合物と式XIX
L1COOR7 XIX
(式中、L1は離脱基であり、R7は請求項12において定義した通りである)の化合物とを反応
させること;あるいは
(g) R5がOCH3又はOCH2CH3である場合の式Iaの化合物を得るには、R5がOHである場合の式Iaの対応する化合物と、それぞれ硫酸ジメチル又は硫酸ジエチルとを反応させること;
を含む、請求項12に記載の式Iaの化合物の製造法。
【請求項４８】
請求項47に記載の式XVIAもしくはXVIBの化合物、又は前記化合物の保護誘導体。
【請求項４９】
請求項47に記載の式XVIIの化合物、又は前記化合物の保護誘導体。
【請求項１】
式I
【化１】
〔式中、
Raは、-OH又は-CH2OHであり;
R1は、1以上のハロ置換基であってもよく;
R2は、1又は2のC1-3アルコキシ置換基であって、前記アルコキシ置換基のアルキル部分自体が1以上のフルオロ置換基で置換されており;
Yは、-CH2-又は-(CH2)2-であり;そして
R3は、式I(i)又はI(ii)
【化２】
[式中、
R4は、H又は1以上のフルオロ置換基であり;そして
X1、X2、X3、およびX4のうちの1つ又は2つが-N-であって、その他が-CH-である]の構造フラグメントである〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体。
【請求項２】
R1が、１つのフルオロ、クロロ、又はブロモ置換基である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1がクロロである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R2が、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、又は-OCH(CH2F)2である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、-OCHF2、-OCH2CHF2、又は-OCH2CH2Fである、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
R3が式I(i)の構造フラグメントである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R4がHである、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
R4が1以上のフルオロ置換基であるとき、R4は、２位もしくは３位における１つのフル
オロ置換基であるか、あるいは２位と５位、又は２位と６位における2つのフルオロ置換
基である、請求項6記載の化合物。
【請求項９】
R4が、２位における１つのフルオロ置換基であるか、あるいは２位と６位における2つ
のフルオロ置換基である、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
RaがOHである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式Iの化合物のフェニル基上におけるR1とR2の置換箇所が、このフェニル基が分子の残
りの部分と結合する箇所に関して2つのメタ位の一方又は両方である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項1〜11のいずれか一項に記載の、式Iの化合物の医薬用として許容しうる誘導体であって、式Ia
【化３】
〔式中、
R3aは、式I(iii)又はI(iv)
【化４】
の構造フラグメントであり;
R5は、OR6又はC(O)OR7であり;
R6は、H、C1-10アルキル、C1-3アルキルアリール、又はC1-3アルキルオキシアリールであって、このときあとの2つの基のアルキル部分に1以上の酸素原子が介在していてもよく、あとの2つの基のアリール部分が、ハロ、フェニル、メチル、又はメトキシから選択さ
れる1以上の置換基で置換されていてもよく、あとの3つの基が1以上のハロ置換基で置換
されていてもよく;
R7は、C1-10アルキル（1以上の酸素原子が介在していてもよい）、又はC1-3アルキルアリール、又はC1-3アルキルオキシアリールであって、あとの2つの基のアルキル部分に1以上の酸素原子が介在していてもよく、あとの2つの基のアリール部分が、ハロ、フェニル
、メチル、又はメトキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、あとの3つの基が1以上のハロ置換基で置換されていてもよく;そして
Ra、R1、R2、Y、R4、X1、X2、X3、およびX4は、請求項1〜11のいずれか一項に必要に応じて定義されている通りである〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体である、誘導体。
【請求項１３】
R5がOR6である、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
R6が、H、あるいは未置換、直鎖状、枝分かれ鎖状、又は環状のC1-8アルキルである、
請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
R6がH又はC1-6アルキルである、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
R6が、直鎖状のC1-3アルキル、枝分かれ鎖状のC3-8アルキル、又は環状のC4-7アルキルである、請求項14記載の化合物。
【請求項１７】
R6が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、又はシクロブチルである、請求項15又は16に記載の化合物。
【請求項１８】
構造フラグメント
【化５】
がS-立体配置をとっている、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
構造フラグメント
【化６】
が、Raが-OHであるときはR-立体配置をとっており、Raが-CH2OHであるときはS-立体配置
をとっている、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-OCHF2)-(R)CH(OH)-CO-Aze-Pab;
Ph(3-OCF3)-(R)CH(OH)-CO-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab;
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((2-アミジノ)-5-ピリジニル);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-アミジノ)-2-ピリミジニル);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(3-F);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OnPr);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiPr);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(COOcペンチル);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3-(5-Me-イソオキサゾール));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3-ピリジン);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiBu);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Ocヘキシル);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2CH2OPh(3-CF3));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Cl));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(3-MeO));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(2-Br));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Me));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O-4-ヘプチル);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl, 5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH);
Ph(3-Cl, 5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab(OMe);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((2-メトキシ-アミジノ)-5-ピリジニル);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-メトキシ-アミジノ)-2-ピリミジニル);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)(OMe);または
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)(OMe)
である、請求項1記載の化合物。
【請求項２１】
請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる
誘導体を、医薬用として許容しうるアジュバント、希釈剤、もしくはキャリヤーと混合した状態で含む医薬製剤。
【請求項２２】
アジュバント、希釈剤、及び/又はキャリヤーが、化合物の放出調節を生じる、請求項21記載の医薬製剤。
【請求項２３】
経口投与に使用すべく造られている、請求項21又は22に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
親水性のゲル化成分と活性成分とを含んだゲル化マトリックス放出調節システムの形態をとっている、請求項22又は23に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
医薬として使用するための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合
物の医薬用として許容しうる誘導体。
【請求項２６】
トロンビンの阻害が必要とされる状態の処置において使用するための、請求項1〜20の
いずれか一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体。
【請求項２７】
抗凝固療法が適応とされる状態の処置において使用するための、請求項1〜20のいずれ
か一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体。
【請求項２８】
血栓の処置において使用するための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は
前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体。
【請求項２９】
抗凝固薬として使用するための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記
化合物の医薬用として許容しうる誘導体。
【請求項３０】
請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる
誘導体の、トロンビンの阻害が必要とされる状態を処置するための薬物を製造するための活性成分としての使用。
【請求項３１】
請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる
誘導体の、抗凝固療法が適応とされる状態を処置するための医薬を製造するための活性成分としての使用。
【請求項３２】
前記状態が血栓である、請求項30又は31に記載の使用。
【請求項３３】
前記状態が血液及び/又は組織における凝固能亢進である、請求項30又は31に記載の使
用。
【請求項３４】
請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる
誘導体の、抗凝固薬を製造するための活性成分としての使用。
【請求項３５】
トロンビンの阻害が必要とされる状態にあるか、あるいはこのような状態になりやすい人に、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しう
る誘導体を治療学的に有効な量にて投与することを含む、トロンビンの阻害が必要とされる状態の処置法。
【請求項３６】
抗凝固療法が適応となる状態にあるか、あるいはこのような状態になりやすい人に、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる誘導
体を治療学的に有効な量にて投与することを含む、抗凝固療法が適応となる状態の処置法。
【請求項３７】
前記状態が血栓である、請求項35又は36に記載の処置法。
【請求項３８】
前記状態が血液及び/又は組織における凝固能亢進である、請求項35又は36に記載の処
置法。
【請求項３９】
(i) 式II
【化７】
(式中、Ra、R1、およびR2は、請求項1において定義した通りである)の化合物と、式III
【化８】
(式中、YとR3は請求項1において定義した通りである)の化合物とをカップリングさせること;
(ii) 式IV
【化９】
(式中、Ra、R1、R2、およびYは、請求項1において定義した通りである)の化合物と、式V
R3CH2NH2
(式中、R3は請求項1において定義した通りである)の化合物とをカップリングさせること;
(iii) R1が1以上のハロ基ではない場合の式Iの化合物を得るには、請求項12に記載の
式Ia(式中、R5はOR6であり、R5とR6は請求項12において定義した通りである)の対応する
化合物を還元すること;
(iv) 請求項47において定義してある式XVIA又はXVIBの対応する化合物とアンモニア供給源とを反応させること;
(v) 式XIVA
【化１０】
(式中、Ra、R1、R3、およびYは、請求項1において定義した通りである)の化合物と
(a) 対応するフッ化ハロアルカン;又は
(b) R2が、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、もしくは-OCH(CH2F)2である場合の式I
の化合物に対しては、式XIVJ
RxS(O)2ORy XIVJ
(式中、Rxは、C1-4アルキル、C1-4ペルフルオロアルキル、又はメチル、ニトロ、もしく
はハロで置換されていてもよいフェニルであり、Ryは、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、
又は-CH(CH2F)2である)の化合物;
とを反応させること;
(vi) R1が1以上のハロ基ではない場合の式Iの化合物を得るには、R1が1以上のハロ基
である場合の式Iの対応する化合物を水素化すること;又は
(vii) 請求項1記載の化合物の保護誘導体を脱保護処理すること;
を含む、請求項1記載の式Iの化合物の製造法。
【請求項４０】
請求項39に記載の式IIの化合物、又は前記化合物の保護誘導体。
【請求項４１】
前記化合物が、Raが-OHであるときには、Raが結合している炭素原子に関してR-立体配
置をとっており、あるいはRaが-CH2OHであるときにはS-立体配置をとっている、請求項40記載の化合物。
【請求項４２】
請求項39に記載の式IVの化合物、又は前記化合物の保護誘導体。
【請求項４３】
式VIa
【化１１】
(式中、R1はハロであり、R2は請求項1において定義した通りである)の化合物、又は前記
化合物の保護誘導体。
【請求項４４】
式IXa
【化１２】
(式中、RはC1-6アルキルもしくはC1-3アルキルフェニルであり、R1はハロであり、R2は請求項1において定義した通りである)の化合物、又は前記化合物の保護誘導体。
【請求項４５】
式IXAa
【化１３】
(式中、Rは請求項44において定義した通りであり、R1はハロであり、R2は請求項1におい
て定義した通りである)の化合物、又は前記化合物の保護誘導体。
【請求項４６】
式XIVBa
【化１４】
(式中、R1はハロであり、Raは請求項1において定義した通りである)の化合物、又は前記
化合物のフェノールO-保護誘導体。
【請求項４７】
(a) 請求項39に記載の式IIの対応する化合物と、式XV
【化１５】
(式中、Yは請求項1において定義した通りであり、R3aは請求項12において定義した通りである)の化合物とを反応させること;
(b) 請求項39に記載の式IVの対応する化合物と、式XVI
R3aCH2NH2 XVI
(式中、R3aは請求項12において定義した通りである)の化合物とを反応させること;
(c) R5がOHである場合の式Iaの化合物を得るには、式XVIAもしくはXVIB
【化１６】
(式中、Ra、R1、R2、R4、Y、X1、X2、X3、およびX4は、請求項1において定義した通りで
ある)の対応する化合物とヒドロキシルアミンとを反応させること;
(d) R5がOR6である場合の式Iaの化合物を得るには、式XVII
【化１７】
(式中、R3bは、式I(v)又はI(vi)
【化１８】
の構造フラグメントであって、このときRbは、-CH2CH2-Si(CH3)3、ベンジル、もしくはこれらの互変異性体であり、Ra、R1、R2、Y、R4、X1、X2、X3、およびX4は、請求項1において定義した通りである)の化合物と、式XVIII
R6ONH2 XVIII
(式中、R6は請求項12において定義した通りである)の化合物又は前記化合物の酸付加塩とを反応させ、次いで-C(O)ORb基を除去すること;
(e) R5がOHである場合の式Iaの化合物を得るには、上記式XVII(式中、Rbはベンジルである)の化合物とヒドロキシルアミンもしくはその酸付加塩とを反応させること;
(f) R5がCOOR7である場合の式Iaの化合物を得るには、請求項1に記載の式Iの対応する化合物と式XIX
L1COOR7 XIX
(式中、L1は離脱基であり、R7は請求項12において定義した通りである)の化合物とを反応
させること;あるいは
(g) R5がOCH3又はOCH2CH3である場合の式Iaの化合物を得るには、R5がOHである場合の式Iaの対応する化合物と、それぞれ硫酸ジメチル又は硫酸ジエチルとを反応させること;
を含む、請求項12に記載の式Iaの化合物の製造法。
【請求項４８】
請求項47に記載の式XVIAもしくはXVIBの化合物、又は前記化合物の保護誘導体。
【請求項４９】
請求項47に記載の式XVIIの化合物、又は前記化合物の保護誘導体。
【公開番号】特開２００８−１３８００９（Ｐ２００８−１３８００９Ａ）
【公開日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−６６１１（Ｐ２００８−６６１１）
【出願日】平成２０年１月１６日（２００８．１．１６）
【分割の表示】特願２００２−５４６５１５（Ｐ２００２−５４６５１５）の分割
【原出願日】平成１３年１１月３０日（２００１．１１．３０）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月１６日（２００８．１．１６）
【分割の表示】特願２００２−５４６５１５（Ｐ２００２−５４６５１５）の分割
【原出願日】平成１３年１１月３０日（２００１．１１．３０）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]