有機化合物
本発明は、精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害、躁病または双極性障害の処置における、ホスホジエステラーゼ1(PDE1)阻害剤の新規使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害、躁病または双極性障害を処置する方法であって、有効量のPDE1阻害剤を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項2】
PDE1阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式I:
【化1】
[式中、
(i) R1は、HまたはC1−4アルキルであり;
(ii) R4は、HまたはC1−4アルキルであり、R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキルであるか;
あるいは、
R2はHであり、R3およびR4は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し;
(iii) R5は、置換ヘテロアリールアルキルであるか、
あるいは、R5は、式Iのピラゾロ部分の1個の窒素原子に結合しており、式Q:
【化2】
{式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり;R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲンであり;R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはチアジアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルである。ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。}
の部分であり;
(iv) R6は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノまたはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノであり;
(v) n=0または1であり;
(vi) n=1であるとき、Aは、−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキルである。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項3】
PDE1阻害剤が、遊離形または塩形の式II:
【化3】
[式中、
RaおよびRbは、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R10は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルである。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項4】
PDE1阻害剤が、遊離形または塩形の式III:
【化4】
[式中、
R2は、Hであり、R3およびR4は、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか;あるいは、少なくとも1個のR2およびR3は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、R4はHであるか;あるいは、R2およびR3はHであり、R4はC1−4アルキルであり;
R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R10は、ハロアルキル、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルである。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項5】
PDE1阻害剤が、遊離形または塩形の式IV:
【化5】
[式中、
R2はHであり、R3およびR4は、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか;あるいは、少なくとも1個のR2およびR3は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、R4はHであるか;あるいは、R2およびR3はHであり、R4はC1−4アルキルであり;
R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R10は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルである。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項6】
PDE1阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の式Ia:
【化6】
[式中、
(i) R1はHまたはC1−4アルキルであり;
(ii) R4はHであり、R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリールまたはアリールアルキルであるか;
あるいは、
R2はHであり、R3およびR4は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し;
(iii) R5は、式Iaのピラゾロ部分の1個の窒素原子に結合しており、式Qa:
【化7】
{式中、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲンであり;R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、アルキルスルホニルまたはヘテロアリールカルボニルである。}
の置換ベンジルであり;
(iv) R6は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノまたはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノである。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項7】
PDE1阻害剤が、エナンチオマー、ジアステレオアイソマーおよびラセミ体を含む、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の式XII:
【化8】
[式中、
(i) Xは、C1−4アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロパ−2−イン−1−イレン)であり;
(ii) Yは、一重結合、アルキニレン(例えば−C≡C−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり;
(iii) Zは、H、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル)、ハロ(例えばF、Br、Cl)、ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−C(O)−R1、−N(R2)(R3)、または、所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含むC3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
(iv) R1は、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルであり;
(v) R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
(vi) X、YおよびZは、独立して、所望によりハロ(例えばF、ClまたはBr)で置換されており、例えばZは、フルオロで置換されているピリド−2−イル(例えば6−フルオロ−ピリド−2−イル)である。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項8】
PDE1阻害剤が、遊離形または塩形の、
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
の何れかから選択される、請求項7に記載された方法。
【請求項9】
PDE1阻害剤が、エナンチオマー、ジアステレオアイソマーおよびラセミ体を含む遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XIII:
【化14】
[式中、
(i) Xは、C1−4アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロパ−2−イン−1−イレン)であり;
(ii) Yは、一重結合、アルキニレン(例えば−C≡C−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり;
(iii) Zは、H、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル)、ハロ(例えばF、Br、Cl)、ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−C(O)−R1、−N(R2)(R3)、または、所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含むC3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
(iv) R1は、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルであり;
(v) R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
(vi) X、YおよびZは、独立して、所望によりハロ(例えばF、ClまたはBr)で置換されており、例えば、Zは、フルオロで置換されているピリド−2−イル(例えば6−フルオロ−ピリド−2−イル)である。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項10】
PDE1阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XIV:
【化15】
[式中、
(i) R1は、HまたはC1−6アルキル(例えばメチル)であり;
(ii) R4は、HまたはC1−6アルキルであり、R2およびR3は、独立して、Hであるか、あるいは、所望によりハロまたはヒドロキシルで置換されているC1−6アルキルであり(例えばR2およびR3は共にメチルであるか、あるいはR2がHであり、R3が、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである。)、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか;
あるいは、
R2はHであり、R3およびR4は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し(好ましくは、R3およびR4は共にcis配置を有し、例えばR3およびR4を有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する);
(iii) R5は、例えばC1−6ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールC1−6アルキルであるか;
R5は、−D−E−F
{式中、
Dは、C1−6アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロパ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは、一重結合、アルキニレン(例えば−C≡C−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり;
Fは、H、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、例えばピリド−2−イル)、ハロ(例えばF、Br、Cl)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−C(O)−R15、−N(R16)(R17)、または、所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含むC3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは、独立して、所望により1個以上のハロ(例えばF、ClまたはBr)、C1−6アルキル(例えばメチル)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されており、例えば、Zがヘテロアリールであれば、例えば1個以上のハロ(例えば6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、ハロC1−6アルキル(例えば5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)またはC1−6アルキル(例えば5−メチルピリド−2−イル)で置換されているピリジルであるか、あるいは、Zがアリールであれば、例えば1個以上のハロで置換されているフェニル(例えば4−フルオロフェニル)である。}
であるか;あるいは、
R5は式XIVのピラゾロ部分の1個の窒素に結合しており、式A:
【化16】
{式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり、R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルである。ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。}
の部分であり;
(iv) R6は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノまたはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノ(例えばN−フェニル−N−(1,1'−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)であるか、
あるいは、
R6は、−N(R18)(R19)であり、ここで、R18およびR19は、独立して、H、C1−6アルキルまたはアリール(例えばフェニル)であり、当該アリールは、所望により1個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば4−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)で置換されており;
(v) n=0または1であり;
(vi) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり;
(vii) R13およびR14は、独立して、HまたはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールアルキルであり;
(viii) R15は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、−OHまたは−OC1−6アルキル(例えば−OCH3)であり;
(ix) R16およびR17は、独立して、HまたはC1−6アルキルである。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項11】
PDE1阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XV:
【化17】
[式中、
(i) R1は、HまたはC1−6アルキル(例えばメチル)であり;
(ii) R2は、
H、
C1−6アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、
所望により1個以上のアミノ(例えば−NH2)で置換されているC3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)、
所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているC3−8ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えばピロリジン−3−イル)、例えば1−メチルピロリジン−3−イル、
C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えばシクロプロピルメチル)、
C1−6ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、
C0−6アルキルアミノC0−6アルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アミノプロピル)、
ヒドロキシC1−6アルキル(例えば3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えばベンジル)、
ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば4−メトキシベンジル)、または
−G−J
{式中、
Gは、一重結合またはアルキレン(例えばメチレン)であり;
Jは、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)(例えば1−メチルピロリジン−2−イル)である。}
であり;
(iii) R3は、
a) D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、C1−6アルキレン(例えばメチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えばベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
2. Eは、C1−6アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−)、C1−6アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、アミノC1−6アルキレン(例えば−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、
C1−6アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えばフェニル)、
所望によりC1−6アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば1,2,4−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、
所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
アミノ(例えば−NH2)、
C1−6アルコキシ、または
−O−ハロC1−6アルキル(例えば−O−CF3)である。}
であるか;
b) R3は、例えばC1−6ハロアルキルで置換された置換ヘテロアリールアルキルであるか;あるいは
c) R3は、式XVのピラゾロ部分の1個の窒素原子に結合しており、式A:
【化18】
{式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;R10は、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−5−イル)、C1−6アルカオキサジアゾリル(例えば5−メチル−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)、C1−6アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニル;好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジルである。ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。}
の部分であり;
(iv) R4は、所望により1個以上のハロ(例えばFまたはCl)またはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;
(v) R5は、H、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えばビフェニル−4−イルメチル)であり;
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”はC3−8シクロアルキルを言う。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項12】
PDE1阻害剤が、
【化19】
【化20】
【化21】
【化22】
【化23】
【化24】
【化25】
【化26】
【化27】
【化28】
から選択されるものである、請求項11に記載された方法。
【請求項13】
(原文に表記なし)
【請求項14】
PDE1阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XVI:
【化29】
[式中、
(i) R1は、HまたはC1−6アルキル(例えばメチル)であり;
(ii) R2は、H、アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)またはアルコキシアリールアルキル(例えば4−メトキシベンジル)であり;
(iii) R3は、
D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、C1−6アルキレン(例えばメチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えばベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
2. Eは、C1−6アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−)、C1−6アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、アミノC1−6アルキレン(例えば−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、
C1−6アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えばフェニル)、
所望によりC1−6アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば1,2,4−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えばピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、
所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えばピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
アミノ(例えば−NH2)、
C1−6アルコキシ、または、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば−O−CF3)である。
ただし、−D−E−がヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキル(例えばベンジル)であるとき、Fはアリールまたはヘテロアリールではない。}
であり;
(iv) R4は、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;
(v) R5は、H、アルキル、シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えばビフェニル−4−イルメチル)であり;
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”はC3−8シクロアルキルを言う。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項15】
PDE1阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XVII:
【化30】
[式中、
(i) R1は、Hまたはアルキル(例えばメチル)であり;
(ii) R2は、H、アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)またはアルコキシアリールアルキル(例えば4−メトキシベンジル)であり;
(iii) R3は、
D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、アルキレン(例えばメチレン)またはアリールアルキレン(例えばベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
2. Eは、アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−)、アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、アミノアルキレン(例えば−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、アルキル(例えばイソブチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル、1,2,4−トリアゾリル)、ヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)、アミノ(例えば−NH2)、C1−4アルコキシまたは−O−ハロアルキル(例えば−O−CF3)である。
ただし、−D−E−がヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキル(例えばベンジル)であるとき、Fは、アリールまたはヘテロアリールではない。}
であり;
(iv) R4は、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;
(v) R5は、H、アルキル、シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えばビフェニル−4−イルメチル)であり;
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”はC3−6シクロアルキルを言う。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項16】
PDE1阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XVIII:
【化31】
[式中、
(i) R1は、Hまたはアルキル(例えばメチル)であり;
(ii) Gは、一重結合またはアルキレン(例えばメチレン)であり;
(iii) Jは、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)(例えば(1−メチルピロリジン−2−イル))であるか;
あるいは、
−G−Jは、
1個以上のアミノ(例えば−NH2)で置換されたC3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)、
所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているC3−8ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えばピロリジン−3−イル)、例えば1−メチルピロリジン−3−イル、
C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えばシクロプロピルメチル)、
アミノC1−6アルキル(例えば2−アミノプロピル)であり、
ただし、Gが一重結合であるとき、Jは非置換シクロアルキルではなく;
(iv) R3は、
a) D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、C1−6アルキレン(例えばメチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えばベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
2. Eは、C1−6アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−)、C1−6アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、アミノC1−6アルキレン(例えば−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、
C1−6アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えばフェニル)、
所望によりC1−6アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば1,2,4−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えばピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、
所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えばピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
アミノ(例えば−NH2)、
C1−6アルコキシ、または
−O−ハロC1−6アルキル(例えば−O−CF3)である。}
であるか;
b) R3は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;あるいは
c) R3は、式XVIIIのピラゾロ部分の1個の窒素原子に結合しており、式A:
【化32】
{式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−5−イル)、アルカオキサジアゾリル(例えば5−メチル−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジルである。
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。}
の部分であり;
(v) R4は、所望により1個以上のハロ(例えばFまたはCl)またはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;
(vi) R5は、H、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えばビフェニル−4−イルメチル)であり、
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”はC3−6シクロアルキルを言う。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項17】
PDE1阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の式XIX:
【化33】
[式中、
(i) R1は、Hまたはアルキル(例えばメチル)であり;
(ii) Gは、一重結合またはアルキレン(例えばメチレン)であり;
(iii) Jは、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)(例えば1−メチルピロリジン−2−イル)であり;
ただし、Gが一重結合であるとき、Jはシクロアルキルではなく;
(iv) R3は、
a) D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、アルキレン(例えばメチレン)、アリールアルキレン(例えばベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
2. Eは、アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−)、アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、アミノアルキレン(例えば−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、アルキル(例えばイソブチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル、1,2,4−トリアゾリル)、ヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)、アミノ(例えば−NH2)、C1−4アルコキシまたは−O−ハロアルキル(例えば−O−CF3)である。}
であるか;
b) R3は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;あるいは
c) R3は、式XIXのピラゾロ部分の1個の窒素原子に結合しており、式A:
【化34】
{式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−5−イル)、アルカオキサジアゾリル(例えば5−メチル−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジルである。ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。}
の部分であり;
(v) R4は、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;
(vi) R5は、H、アルキル、シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えばビフェニル−4−イルメチル)であり;
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”は、C3−6シクロアルキルを言う。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項18】
(原文に表記なし)
【請求項19】
PDE1阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XX:
【化35】
[式中、
(i) R1は、Hまたはアルキル(例えばメチル)であり;
(ii) R2は、アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、イソプロピル、2,2−ジメチルプロピル)であり;
(iii) R3は、
a) D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、C1−6アルキレン(例えばメチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えばベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
2. Eは、C1−6アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−)、C1−6アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、アミノC1−6アルキレン(例えば−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、
C1−6アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えばフェニル)、
所望によりC1−6アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば1,2,4−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えばピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、
所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えばピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
アミノ(例えば−NH2)、
C1−6アルコキシ、または、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば−O−CF3)である。}
であるか;
b) R3は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;あるいは
c) R3は、式XXのピラゾロ部分の1個の窒素原子に結合しており、式A:
【化36】
{式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−5−イル)、アルカオキサジアゾリル(例えば5−メチル−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジルである。ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。}
の部分であり;
(iv) R4は、所望により1個以上のハロ(例えばFまたはCl)またはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”はC3−6シクロアルキルを言う。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項20】
PDE1阻害剤が、遊離形または塩形の式V:
【化37】
[式中、
R2はHであり、R3およびR4は、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか;あるいは、R2およびR3はそれぞれメチルであり、R4はHであるか;あるいは、R2およびR4はHであり、R3はイソプロピルであり;
R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R10は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルである。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項21】
PDE1阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形の、式VI:
【化38】
[式中、
Raは、メチルまたはC2−C6アルキルであり;
R1は、HまたはC1−C4アルキルであり;
R2およびR3はそれぞれHおよびC1−C4アルキルから独立して選択されるか、あるいは、R2はHまたはC1−C4アルキルであり、R3はOH、C2−C4アルカノイルオキシまたはフルオロであるか、あるいは、R2およびR3が一体となってC2−C6アルキレンを表すか、あるいはR2およびR3がそれらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を表し;
Arは、(a)
【化39】
{式中、
R4、R5およびR6はそれぞれ、
H、
C1−C4アルキル、
C1−C4アルコキシ、
C1−C4アルコキシ−Z−、
ハロ、
ハロ(C1−C4)アルキル、
所望によりハロ、C1−4アルキルおよびC1−C4アルコキシからそれぞれ独立して選択される3個までの置換基によって置換されているフェノキシ、
ニトロ、
ヒドロキシ、
ヒドロキシ−Z−、
C2−C4アルカノイル、
アミノ、
アミノ−Z−、
(C1−C4アルキル)NH、
(C1−C4アルキル)2N−、
(C1−C4アルキル)NH−Z−、
(C1−C4アルキル)2N−Z−、
−COOH、
−Z−COOH、
−COO(C1−C4アルキル)、
−Z−COO(C1−C4アルキル)、
C1−C4アルカンスルホンアミド、
C1−C4アルカンスルホンアミド−Z−、
ハロ(C1−C4)アルカンスルホンアミド、
ハロ(C1−C4)アルカンスルホンアミド−Z−、
C1−C4アルカンアミド、
C1−C4アルカンアミド−Z−、
HOOC−Z−NH−、
HOOC−Z−NH−Z−、
(C1−C4アルキル)OOC−Z−NH−、
(C1−C4アルキル)OOC−Z−NH−Z−、
C1−C4アルキル−NH−SO2−NH−、
C1−C4アルキル−NH−SO2−NH−Z−、
(C1−C4アルキル)2−N−SO2−NH−、
(C1−C4アルキル)2−N−SO2−NH−Z−、
C1−C4アルコキシ−CH=CH−Z−CONH−、
C1−C4アルコキシ−CH=CHCONH−、
C1−C4アルキル−SO2−N(C1−C4アルキル)−、
C1−C4アルキル−SO2−N(C1−C4アルキル)−Z−、
(C1−C4アルキル)NH−Z−SO2−NH−、
(C1−C4アルキル)2N−Z−SO2−NH−、
(C1−C4アルキル)NH−Z−SO2−NH−Z−、
(C1−C4アルキル)2N−Z−SO2−NH−Z−、
所望によりハロ、C1−4アルキルおよびC1−C4アルコキシからそれぞれ独立して選択される3個までの置換基によって環が置換されているベンゼンスルホンアミド、
C1−C4アルカノイル−N(C1−C4アルキル)−、
C1−C4アルカノイル−N(C1−C4アルキル)−Z−、
C1−C4アルコキシカルボニル−CH(CH2OH)NHSO2−、
−SO3H、
−SO2NH2、
H2NOC−CH(CH2OH)−NHSO2−、
HOOC−Z−O−、および、
(C1−C4アルキル)OOC−Z−O−
から独立して選択されるか、あるいは、
所望により1個のR4、R5およびR6がG−Het基であり、他のR4、R5およびR6が上に挙げたR4、R5およびR6置換基から独立して選択され;
Zは、C1−C4アルキレンであり;
Gは、直接結合、Z、O、−SO2NH−、SO2または−Z−N(C1−C4アルキル)SO2−であり;
Hetは、1個、2個、3個または4個の窒素ヘテロ原子を含むか;または1個または2個の窒素ヘテロ原子および1個の硫黄ヘテロ原子または1個の酸素ヘテロ原子を含む、5員または6員のヘテロ環基であるか;あるいは、該ヘテロ環基は、フラニルまたはチオフェニルであり;ここで、Het基は、飽和または部分的もしくは完全に不飽和の、所望によりC1−C4アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロおよびハロ(C1−C4)アルキルからそれぞれ独立して選択される3個までの置換基によって置換されている。}
あるいは、
(b) 下記の何れか1個の二環式基:
ベンゾジオキソラニル、
ベンゾジオキサニル、
ベンゾイミダゾリル、
キノリニル、
インドリル、
キナゾリニル、
イソキノリニル、
ベンゾトリアゾリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、
キノキサリニル、または、
フタラジニル
の何れか1つであり、
ここで、当該二環式Ar基は、隣接する−C(R2R3)−基にベンゾ環部分を介して結合しており、
そして、当該二環式Ar基のヘテロ環部分は、所望により部分的または完全に飽和であり、当該基は、所望により1個以上のC1−C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよびC1−C4アルコキシによって置換されている。}
の何れかである。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項22】
PDE1阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形の、
【化40】
から選択されるものである、請求項1に記載された方法。
【請求項23】
化合物が、遊離形または薬学的に許容される塩形の、
【化41】
である、請求項1に記載された方法。
【請求項24】
PDE1阻害剤が、遊離形または塩形の、式VIIaまたはVIIb:
【化42】
[式中、
i) q=0、1または2であり;
ii) R1、Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、R1、Ra、Rb、RcおよびRdのアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または、1〜5個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいR3部分で置換されており、R3部分はそれぞれ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から独立して選択され;
ここで、R1、Ra、Rb、RcおよびRdのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または、1〜5個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいR4部分で置換されており、R4部分はそれぞれ、ハロ、所望により置換されたアリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OCF3、アシルオキシ、−OR8、−C(O)R9、−C(O)OR8、−NR10C(O)R9、−NR10C(O)OR8、−NR10S(O)2R9、−S(O)0−2R9基、R1のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している2個の水素が置換されているときカルボニル、および、R1のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している2個の水素が置換されているとき=CR8R9からなる群から独立して選択され、
ここで、上記のR3およびR4部分のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または、1〜5個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいR12部分で置換されており、R12部分はそれぞれ、ハロ、フェニル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、−OCF3、アシルオキシ、−OR8、−C(O)R9、−C(O)OR8、−NR10C(O)R9、−NR10C(O)OR8,−NR10S(O)2R9、−S(O)0−2R9基、R3またはR4のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している2個の水素が置換されているときカルボニル、および、R3またはR4のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している2個の水素が置換されているとき=CR8R9からなる群から独立して選択されるか;
あるいは、
iii) RaおよびRbは、その両方が結合している炭素と一体となって、4〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、RcおよびRdは、それぞれ独立して、Hまたはアルキル基であるか;
あるいは、
iv) RaおよびRcは、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、4〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、RbおよびRdは、それぞれ独立して、Hまたはアルキル基であり、好ましくは、RaおよびRcは共にcis配置を有し、例えばRaおよびRcを有する炭素が、それぞれRおよびS配置を有し;
v) R2は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミノスルホニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニル基であり、
ここで、R2のアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または1〜5個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいR13部分で置換されており、R13部分はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基からなる群から独立して選択され、
ここで、R13のアリール基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または1〜5個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいR4部分で置換されており;
vi) Yは、Hであるか、あるいは、(i) アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、または、(ii) ハロ、アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の部分で置換されているアリール基、で置換されているアルキル基であり;
vii) R8は、それぞれ独立して、H、アルキルまたはアリールであり;
viii) R9は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリールまたは−NR10R11であり;
ix) R10は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、R10のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または、独立して、同一であっても異なっていてもよい1〜5個のR14部分で置換されており、R14部分はそれぞれ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−CF3、−OCF3、−CN、−OR8、−CH2OR8、−C(O)OR8および−C(O)NR8R8からなる群から独立して選択され;
x) R11は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、R11のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または、独立して、同一であっても異なっていてもよい1〜5個のRl4部分で置換されている。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項25】
PDE1阻害剤が、遊離形または塩形の、
【化43】
【化44】
から選択されるものである、請求項1に記載された方法。
【請求項26】
PDE1阻害剤が、遊離形または塩形の、
【化45】
である、請求項1に記載された方法。
【請求項27】
PDE1阻害剤が、遊離形または塩形の、式VIIIaまたはVIIIb:
【化46】
[式中、
・ Jは、酸素または硫黄であり;
・ R1は、水素、アルキルであるか、あるいは、アリールまたはヒドロキシで置換されたアルキルであり;
・ R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルであるか、あるいは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたアルキルであるか、あるいは−(CH2)m−TCOR20 (ここで、mは1〜6の整数であり、Tは酸素または−NH−であり、R20は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキルであるか、あるいは、アリールまたはヘテロアリールで置換されたアルキルである。)であり;
・ R3は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルであるか、あるいは、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたアルキルであり;
・ Ra、Rb、RcおよびRdは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールを表すか;あるいは、(RaおよびRb)または(RcおよびRd)または(RbおよびRc)は、5〜7個の炭素原子の飽和環を成すか、あるいは、(RaおよびRb)が一体となって、および(RbおよびRc)が一体となって、それぞれ5〜7個の炭素原子の飽和環を成し、各環は、所望により硫黄または酸素原子を含んでいてもよく、各環の炭素原子は、所望により1個以上のアルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、または、ヒドロキシ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルで置換されていてもよく;あるいは、当該飽和環は、隣接するアリール環と共有している2個の隣り合った炭素原子を有していてもよく;
・ nは、ゼロまたは1である。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項28】
PDE1阻害剤が、遊離形または塩形の、
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4−オン;
7,8−ジヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5,7,8,9−テトラヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)ピリミド[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
7,8−ジヒドロ−8−フェニル−5−メチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5',7'−ジヒドロ−5'−メチル−3'−(フェニルメチル)スピロ[シクロヘキサン−1,8'−(8H)イミダゾ−[2,1−b]プリン]−4'(3'H)−オン;
cis−5,6a,11,11a−テトラヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)インデノ[1',2':4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5',7'−ジヒドロ−2',5'−ジメチル−3'−(フェニルメチル)スピロ{シクロヘキサン−1,7'(8'H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4'−(3'H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7,8(R,S)−ペンタメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−5,6a,7,11b−テトラヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)インデノ[2',1',:4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4−(3H)−オン;
5'−メチル−3'−(フェニルメチル)−スピロ[シクロペンタン−1,7'−(8'H)−(3'H)イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(5'H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7−テトラメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5'H)−オン;
7,8−ジヒドロ−7(R)−フェニル−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3,7(R)−ビス(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(±)−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7−エチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a(S)−7,8,9,10,10a(R)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a(R)−7,8,9,10,10a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ−[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R)−イソプロピル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7(R)−トリメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−シクロペンタ−[5,6]ピリミド[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(S)−(1−メチルプロピル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R)−(2−メチルプロピル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R,S)−(メトキシカルボニル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R,S)−(1−プロピル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(S)−(1−メチルエチル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7,8(R,S)−ペンタメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5,7,8,9−テトラヒドロ−2,5,7,9(R,S)−ペンタメチル−3−(フェニルメチル)−ピリミド[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(S),7,8,9,9a(R)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5',7'−ジヒドロ−2',5'−ジメチル−3'−(フェニルメチル)スピロ[シクロヘキサン−1,8−(8H)−イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(3'H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロヘプタ−[6,7]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−エチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−エチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4−(5H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−エチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−フェニル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−フェニル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−5,6a,7,8.9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
2',5'−ジメチル−スピロ{シクロペンタン−1,7'−(8'H)−(3'H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4'(5'H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R)−(1−メチルエチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7−テトラメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(S)−(1−メチルエチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a(R),7,8,9,10,10a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5',7'−ジヒドロ−2',5'−ジメチルスピロ{シクロヘキサン−1,7−(8'H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4'(3'H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−チオン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−チオン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(4−クロロフェニルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(シクロヘキシルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(2−ナフチルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(4−ブロモフェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R)−7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(4−メトキシフェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,3,5−トリメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−3−(フェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−メチルチオ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−2−カルボン酸;
cis−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−2−カルボン酸メチルエステル;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−ブロモ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−(メチルアミノスルホニル)−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−1−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−(1H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−3,5−ビス−(フェニルメチル)シクロペンタ(4,5)イミダゾ(2,1−b)プリン−4(3H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−3,5−ビス−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−3−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ(2,1−b)プリン−4(3H)−オン;
5'−メチル−3'−(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−1,7−(8'H)−(3'H)イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(5H)−オン;
2',5'−ジメチル−3'−(フェニルメチル)−スピロ[シクロペンタン−1,7−(8'H)−(3H)イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(5'H)−オン;
cis−5,6a,(R)7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ(2,1−b)プリン−4(3H)−オン;
cis−3−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5'−メチル−2'−トリフルオロメチル−3'−(フェニルメチル)スピロ{シクロペンタン−1,7'(8'H)−(3'H)イミダゾ[2,1−b]プリン}−4−(5'H)−オン;
7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−2−トリフルオロメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+/−)−cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−トリフルオロメチル−3−(フェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
(+/−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3−フェニルメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3−フェニルメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+/−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a,7,8,9,10,10a,11,12,13,13a−デカヒドロ−2,5−ジメチル−(3−フェニルメチル)−ナフタ[1,8a−d]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7(R)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
7(R)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7(S)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
7(S)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−[3−(トリメチルアセトキシ)メチル]−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(4−ピリジルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−[2−(4−モルホリニル)−エチル]シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−[アセトキシメチル]シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2.1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチル−3−(フェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(S),7,8,9,9a(R)−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチル−3−(フェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5,7−トリメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;または
cis−[6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5,7−トリメチル−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン]
からなる群から選択される式VIIIaまたはVIIIbの化合物である、請求項27に記載された方法。
【請求項29】
請求項1に記載された処置方法に使用するためのPDE1阻害剤が、式IXaまたはIXb:
【化47】
[式中、
q=0または1であり;
R1は、H、シクロアルキル、アルキル、R23−アルキル−またはR26であり;
Ra、RbおよびRcは、互いに独立して、それぞれH、アルキル、シクロアルキル、アリール、R22−アリール−またはR24−アルキル−であるか;あるいは
RaおよびRbは、その両方が結合している炭素と一体となって、4〜7員環を形成し、RcはHまたはアルキルであるか;あるいは
RaおよびRcは、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、4〜7員環を形成し、Rbは、Hまたはアルキルであり;
(i) Xは結合であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、モノハロアルキル、ポリハロアルキル (ただし、それはトリフルオロメチルではない。)、アジド、シアノ、オキシイミノ、シクロアルケニル、ヘテロアリール、R22−ヘテロアリール−またはR27−アルキル−であるか;
(ii) Xは結合であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、H、ハロ、−CONHR6、−CONR6R7、−CO2R6、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、アジド、シアノ、−C=N−OR6、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、R26、アミノスルホニル、アルキルまたはR23−アルキル−であり;
(iii) Xは、−O−または−S−であるか;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR26−アルキル−であるか;
(iv) Xは、−O−または−S−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR28−アルキル−であるか;
(v) Xは、−SO−または−SO2−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR28−アルキル−であるか;
(vi) Xは、−NR8−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、(R29)p−アルキル−、シクロアルキル、(R30)p−シクロアルキル−、シクロアルケニル、(R30)p−シクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキルまたは(R30)p−ヘテロシクロアルキル−であるか:
(vii) Xは、−NR8−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR31−アルキル−であるか;
あるいは
(viii) Xは−C≡C−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはR23−アルキル−であり;
ここで、
R6は、HまたはR7であり;
R7は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;
R8は、ヘテロシクロアルキルまたはR6であり;
R21はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、−C(O)OR34、カルボキサミド、−OCF3およびアシルオキシからなる群から独立して選択される、1〜6個の置換基であり;
R22はそれぞれ、アルキルおよびR21からなる群から独立して選択される1〜6個の置換基であり;
R23は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルまたはR28であり;
R24は、シクロアルキルまたはR26であり;
R25は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはR26であり;
R26は、アリール、R22−アリール−、ヘテロアリールまたはR22−ヘテロアリール−であり;
R27は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、R22−ヘテロアリール−、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり;
R28は、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはR25であり;
R29は、アルコキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはR26であり;
R30は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアシルオキシであり;
R31は、シクロアルキルまたはR28であり;
R34は、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり;
pは、1〜4である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載された方法。
【請求項30】
請求項1に記載された処置方法に使用するためのPDE1阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形の、式X:
【化48】
[式中、
R1、R2およびR3は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、(ジ−低級アルキル)アミノ、4−モルホリニル、1−ピロリジニル、1−ピロリル、−CF3、−OCF3、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか;あるいは、R1およびR2は、一体となって、メチレンジオキシであるか;あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成し;
Raは水素であり、RbおよびRcは、それらが結合している炭素原子と一体となって、5個の炭素の飽和環を形成するか;あるいは、Raは低級アルキルであり、Rbは水素または低級アルキルであり、Rcは水素であるか;あるいは、Ra、Rbおよびそれらが結合している炭素原子が、5〜7個の炭素の飽和環を形成し、Rcは水素であるか;あるいは、Raは水素であり、Rb、Rcおよびそれらが結合している炭素原子は、テトラヒドロフラン環を形成するか;あるいは、RaおよびRbはそれらが結合している炭素原子と一体となって、およびRbおよびRcはそれらが結合している炭素原子と一体となって、それぞれ5〜7個の炭素の飽和環を形成する。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項31】
請求項1の処置方法に使用するためのPDE1阻害剤が、遊離形または塩形の、
【化49】
【化50】
から選択される化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項32】
化合物がホスホジエステラーゼ介在cGMPまたはcAMP加水分解を阻害するものである、請求項1〜31の何れか1項に記載された方法。
【請求項33】
PDE1阻害剤がPDE1B阻害剤である、請求項1〜32の何れか1項に記載された方法。
【請求項34】
さらに、典型的および非典型的抗精神病薬から選択される化合物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、請求項1〜33の何れか1項に記載された方法。
【請求項35】
精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害、躁病または双極性障害の処置に使用するための、請求項2〜31の何れか1項に記載されたPDE1阻害剤。
【請求項36】
精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害、躁病または双極性障害を処置する医薬の製造における、請求項2〜31の何れか1項に記載されたPDE1阻害剤の使用。
【請求項37】
精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害、躁病または双極性障害の処置に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項2〜31の何れか1項に記載されたPDE1阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項1】
精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害、躁病または双極性障害を処置する方法であって、有効量のPDE1阻害剤を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項2】
PDE1阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式I:
【化1】
[式中、
(i) R1は、HまたはC1−4アルキルであり;
(ii) R4は、HまたはC1−4アルキルであり、R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキルであるか;
あるいは、
R2はHであり、R3およびR4は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し;
(iii) R5は、置換ヘテロアリールアルキルであるか、
あるいは、R5は、式Iのピラゾロ部分の1個の窒素原子に結合しており、式Q:
【化2】
{式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり;R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲンであり;R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはチアジアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルである。ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。}
の部分であり;
(iv) R6は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノまたはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノであり;
(v) n=0または1であり;
(vi) n=1であるとき、Aは、−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキルである。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項3】
PDE1阻害剤が、遊離形または塩形の式II:
【化3】
[式中、
RaおよびRbは、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R10は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルである。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項4】
PDE1阻害剤が、遊離形または塩形の式III:
【化4】
[式中、
R2は、Hであり、R3およびR4は、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか;あるいは、少なくとも1個のR2およびR3は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、R4はHであるか;あるいは、R2およびR3はHであり、R4はC1−4アルキルであり;
R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R10は、ハロアルキル、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルである。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項5】
PDE1阻害剤が、遊離形または塩形の式IV:
【化5】
[式中、
R2はHであり、R3およびR4は、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか;あるいは、少なくとも1個のR2およびR3は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、R4はHであるか;あるいは、R2およびR3はHであり、R4はC1−4アルキルであり;
R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R10は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルである。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項6】
PDE1阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の式Ia:
【化6】
[式中、
(i) R1はHまたはC1−4アルキルであり;
(ii) R4はHであり、R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリールまたはアリールアルキルであるか;
あるいは、
R2はHであり、R3およびR4は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し;
(iii) R5は、式Iaのピラゾロ部分の1個の窒素原子に結合しており、式Qa:
【化7】
{式中、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲンであり;R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、アルキルスルホニルまたはヘテロアリールカルボニルである。}
の置換ベンジルであり;
(iv) R6は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノまたはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノである。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項7】
PDE1阻害剤が、エナンチオマー、ジアステレオアイソマーおよびラセミ体を含む、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の式XII:
【化8】
[式中、
(i) Xは、C1−4アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロパ−2−イン−1−イレン)であり;
(ii) Yは、一重結合、アルキニレン(例えば−C≡C−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり;
(iii) Zは、H、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル)、ハロ(例えばF、Br、Cl)、ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−C(O)−R1、−N(R2)(R3)、または、所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含むC3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
(iv) R1は、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルであり;
(v) R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
(vi) X、YおよびZは、独立して、所望によりハロ(例えばF、ClまたはBr)で置換されており、例えばZは、フルオロで置換されているピリド−2−イル(例えば6−フルオロ−ピリド−2−イル)である。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項8】
PDE1阻害剤が、遊離形または塩形の、
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
の何れかから選択される、請求項7に記載された方法。
【請求項9】
PDE1阻害剤が、エナンチオマー、ジアステレオアイソマーおよびラセミ体を含む遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XIII:
【化14】
[式中、
(i) Xは、C1−4アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロパ−2−イン−1−イレン)であり;
(ii) Yは、一重結合、アルキニレン(例えば−C≡C−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり;
(iii) Zは、H、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル)、ハロ(例えばF、Br、Cl)、ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−C(O)−R1、−N(R2)(R3)、または、所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含むC3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
(iv) R1は、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルであり;
(v) R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
(vi) X、YおよびZは、独立して、所望によりハロ(例えばF、ClまたはBr)で置換されており、例えば、Zは、フルオロで置換されているピリド−2−イル(例えば6−フルオロ−ピリド−2−イル)である。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項10】
PDE1阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XIV:
【化15】
[式中、
(i) R1は、HまたはC1−6アルキル(例えばメチル)であり;
(ii) R4は、HまたはC1−6アルキルであり、R2およびR3は、独立して、Hであるか、あるいは、所望によりハロまたはヒドロキシルで置換されているC1−6アルキルであり(例えばR2およびR3は共にメチルであるか、あるいはR2がHであり、R3が、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである。)、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか;
あるいは、
R2はHであり、R3およびR4は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し(好ましくは、R3およびR4は共にcis配置を有し、例えばR3およびR4を有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する);
(iii) R5は、例えばC1−6ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールC1−6アルキルであるか;
R5は、−D−E−F
{式中、
Dは、C1−6アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロパ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは、一重結合、アルキニレン(例えば−C≡C−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり;
Fは、H、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、例えばピリド−2−イル)、ハロ(例えばF、Br、Cl)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−C(O)−R15、−N(R16)(R17)、または、所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含むC3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは、独立して、所望により1個以上のハロ(例えばF、ClまたはBr)、C1−6アルキル(例えばメチル)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されており、例えば、Zがヘテロアリールであれば、例えば1個以上のハロ(例えば6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、ハロC1−6アルキル(例えば5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)またはC1−6アルキル(例えば5−メチルピリド−2−イル)で置換されているピリジルであるか、あるいは、Zがアリールであれば、例えば1個以上のハロで置換されているフェニル(例えば4−フルオロフェニル)である。}
であるか;あるいは、
R5は式XIVのピラゾロ部分の1個の窒素に結合しており、式A:
【化16】
{式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり、R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルである。ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。}
の部分であり;
(iv) R6は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノまたはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノ(例えばN−フェニル−N−(1,1'−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)であるか、
あるいは、
R6は、−N(R18)(R19)であり、ここで、R18およびR19は、独立して、H、C1−6アルキルまたはアリール(例えばフェニル)であり、当該アリールは、所望により1個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば4−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)で置換されており;
(v) n=0または1であり;
(vi) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり;
(vii) R13およびR14は、独立して、HまたはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールアルキルであり;
(viii) R15は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、−OHまたは−OC1−6アルキル(例えば−OCH3)であり;
(ix) R16およびR17は、独立して、HまたはC1−6アルキルである。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項11】
PDE1阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XV:
【化17】
[式中、
(i) R1は、HまたはC1−6アルキル(例えばメチル)であり;
(ii) R2は、
H、
C1−6アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、
所望により1個以上のアミノ(例えば−NH2)で置換されているC3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)、
所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているC3−8ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えばピロリジン−3−イル)、例えば1−メチルピロリジン−3−イル、
C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えばシクロプロピルメチル)、
C1−6ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、
C0−6アルキルアミノC0−6アルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アミノプロピル)、
ヒドロキシC1−6アルキル(例えば3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えばベンジル)、
ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば4−メトキシベンジル)、または
−G−J
{式中、
Gは、一重結合またはアルキレン(例えばメチレン)であり;
Jは、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)(例えば1−メチルピロリジン−2−イル)である。}
であり;
(iii) R3は、
a) D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、C1−6アルキレン(例えばメチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えばベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
2. Eは、C1−6アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−)、C1−6アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、アミノC1−6アルキレン(例えば−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、
C1−6アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えばフェニル)、
所望によりC1−6アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば1,2,4−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、
所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
アミノ(例えば−NH2)、
C1−6アルコキシ、または
−O−ハロC1−6アルキル(例えば−O−CF3)である。}
であるか;
b) R3は、例えばC1−6ハロアルキルで置換された置換ヘテロアリールアルキルであるか;あるいは
c) R3は、式XVのピラゾロ部分の1個の窒素原子に結合しており、式A:
【化18】
{式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;R10は、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−5−イル)、C1−6アルカオキサジアゾリル(例えば5−メチル−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)、C1−6アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニル;好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジルである。ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。}
の部分であり;
(iv) R4は、所望により1個以上のハロ(例えばFまたはCl)またはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;
(v) R5は、H、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えばビフェニル−4−イルメチル)であり;
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”はC3−8シクロアルキルを言う。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項12】
PDE1阻害剤が、
【化19】
【化20】
【化21】
【化22】
【化23】
【化24】
【化25】
【化26】
【化27】
【化28】
から選択されるものである、請求項11に記載された方法。
【請求項13】
(原文に表記なし)
【請求項14】
PDE1阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XVI:
【化29】
[式中、
(i) R1は、HまたはC1−6アルキル(例えばメチル)であり;
(ii) R2は、H、アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)またはアルコキシアリールアルキル(例えば4−メトキシベンジル)であり;
(iii) R3は、
D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、C1−6アルキレン(例えばメチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えばベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
2. Eは、C1−6アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−)、C1−6アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、アミノC1−6アルキレン(例えば−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、
C1−6アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えばフェニル)、
所望によりC1−6アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば1,2,4−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えばピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、
所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えばピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
アミノ(例えば−NH2)、
C1−6アルコキシ、または、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば−O−CF3)である。
ただし、−D−E−がヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキル(例えばベンジル)であるとき、Fはアリールまたはヘテロアリールではない。}
であり;
(iv) R4は、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;
(v) R5は、H、アルキル、シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えばビフェニル−4−イルメチル)であり;
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”はC3−8シクロアルキルを言う。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項15】
PDE1阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XVII:
【化30】
[式中、
(i) R1は、Hまたはアルキル(例えばメチル)であり;
(ii) R2は、H、アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)またはアルコキシアリールアルキル(例えば4−メトキシベンジル)であり;
(iii) R3は、
D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、アルキレン(例えばメチレン)またはアリールアルキレン(例えばベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
2. Eは、アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−)、アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、アミノアルキレン(例えば−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、アルキル(例えばイソブチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル、1,2,4−トリアゾリル)、ヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)、アミノ(例えば−NH2)、C1−4アルコキシまたは−O−ハロアルキル(例えば−O−CF3)である。
ただし、−D−E−がヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキル(例えばベンジル)であるとき、Fは、アリールまたはヘテロアリールではない。}
であり;
(iv) R4は、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;
(v) R5は、H、アルキル、シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えばビフェニル−4−イルメチル)であり;
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”はC3−6シクロアルキルを言う。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項16】
PDE1阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XVIII:
【化31】
[式中、
(i) R1は、Hまたはアルキル(例えばメチル)であり;
(ii) Gは、一重結合またはアルキレン(例えばメチレン)であり;
(iii) Jは、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)(例えば(1−メチルピロリジン−2−イル))であるか;
あるいは、
−G−Jは、
1個以上のアミノ(例えば−NH2)で置換されたC3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)、
所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているC3−8ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えばピロリジン−3−イル)、例えば1−メチルピロリジン−3−イル、
C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えばシクロプロピルメチル)、
アミノC1−6アルキル(例えば2−アミノプロピル)であり、
ただし、Gが一重結合であるとき、Jは非置換シクロアルキルではなく;
(iv) R3は、
a) D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、C1−6アルキレン(例えばメチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えばベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
2. Eは、C1−6アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−)、C1−6アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、アミノC1−6アルキレン(例えば−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、
C1−6アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えばフェニル)、
所望によりC1−6アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば1,2,4−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えばピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、
所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えばピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
アミノ(例えば−NH2)、
C1−6アルコキシ、または
−O−ハロC1−6アルキル(例えば−O−CF3)である。}
であるか;
b) R3は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;あるいは
c) R3は、式XVIIIのピラゾロ部分の1個の窒素原子に結合しており、式A:
【化32】
{式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−5−イル)、アルカオキサジアゾリル(例えば5−メチル−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジルである。
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。}
の部分であり;
(v) R4は、所望により1個以上のハロ(例えばFまたはCl)またはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;
(vi) R5は、H、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えばビフェニル−4−イルメチル)であり、
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”はC3−6シクロアルキルを言う。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項17】
PDE1阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の式XIX:
【化33】
[式中、
(i) R1は、Hまたはアルキル(例えばメチル)であり;
(ii) Gは、一重結合またはアルキレン(例えばメチレン)であり;
(iii) Jは、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)(例えば1−メチルピロリジン−2−イル)であり;
ただし、Gが一重結合であるとき、Jはシクロアルキルではなく;
(iv) R3は、
a) D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、アルキレン(例えばメチレン)、アリールアルキレン(例えばベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
2. Eは、アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−)、アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、アミノアルキレン(例えば−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、アルキル(例えばイソブチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル、1,2,4−トリアゾリル)、ヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)、アミノ(例えば−NH2)、C1−4アルコキシまたは−O−ハロアルキル(例えば−O−CF3)である。}
であるか;
b) R3は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;あるいは
c) R3は、式XIXのピラゾロ部分の1個の窒素原子に結合しており、式A:
【化34】
{式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−5−イル)、アルカオキサジアゾリル(例えば5−メチル−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジルである。ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。}
の部分であり;
(v) R4は、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;
(vi) R5は、H、アルキル、シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えばビフェニル−4−イルメチル)であり;
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”は、C3−6シクロアルキルを言う。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項18】
(原文に表記なし)
【請求項19】
PDE1阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XX:
【化35】
[式中、
(i) R1は、Hまたはアルキル(例えばメチル)であり;
(ii) R2は、アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、イソプロピル、2,2−ジメチルプロピル)であり;
(iii) R3は、
a) D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、C1−6アルキレン(例えばメチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えばベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
2. Eは、C1−6アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−)、C1−6アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、アミノC1−6アルキレン(例えば−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、
C1−6アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えばフェニル)、
所望によりC1−6アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば1,2,4−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えばピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、
所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えばピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
アミノ(例えば−NH2)、
C1−6アルコキシ、または、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば−O−CF3)である。}
であるか;
b) R3は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;あるいは
c) R3は、式XXのピラゾロ部分の1個の窒素原子に結合しており、式A:
【化36】
{式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−5−イル)、アルカオキサジアゾリル(例えば5−メチル−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジルである。ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。}
の部分であり;
(iv) R4は、所望により1個以上のハロ(例えばFまたはCl)またはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”はC3−6シクロアルキルを言う。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項20】
PDE1阻害剤が、遊離形または塩形の式V:
【化37】
[式中、
R2はHであり、R3およびR4は、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか;あるいは、R2およびR3はそれぞれメチルであり、R4はHであるか;あるいは、R2およびR4はHであり、R3はイソプロピルであり;
R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R10は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルである。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項21】
PDE1阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形の、式VI:
【化38】
[式中、
Raは、メチルまたはC2−C6アルキルであり;
R1は、HまたはC1−C4アルキルであり;
R2およびR3はそれぞれHおよびC1−C4アルキルから独立して選択されるか、あるいは、R2はHまたはC1−C4アルキルであり、R3はOH、C2−C4アルカノイルオキシまたはフルオロであるか、あるいは、R2およびR3が一体となってC2−C6アルキレンを表すか、あるいはR2およびR3がそれらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を表し;
Arは、(a)
【化39】
{式中、
R4、R5およびR6はそれぞれ、
H、
C1−C4アルキル、
C1−C4アルコキシ、
C1−C4アルコキシ−Z−、
ハロ、
ハロ(C1−C4)アルキル、
所望によりハロ、C1−4アルキルおよびC1−C4アルコキシからそれぞれ独立して選択される3個までの置換基によって置換されているフェノキシ、
ニトロ、
ヒドロキシ、
ヒドロキシ−Z−、
C2−C4アルカノイル、
アミノ、
アミノ−Z−、
(C1−C4アルキル)NH、
(C1−C4アルキル)2N−、
(C1−C4アルキル)NH−Z−、
(C1−C4アルキル)2N−Z−、
−COOH、
−Z−COOH、
−COO(C1−C4アルキル)、
−Z−COO(C1−C4アルキル)、
C1−C4アルカンスルホンアミド、
C1−C4アルカンスルホンアミド−Z−、
ハロ(C1−C4)アルカンスルホンアミド、
ハロ(C1−C4)アルカンスルホンアミド−Z−、
C1−C4アルカンアミド、
C1−C4アルカンアミド−Z−、
HOOC−Z−NH−、
HOOC−Z−NH−Z−、
(C1−C4アルキル)OOC−Z−NH−、
(C1−C4アルキル)OOC−Z−NH−Z−、
C1−C4アルキル−NH−SO2−NH−、
C1−C4アルキル−NH−SO2−NH−Z−、
(C1−C4アルキル)2−N−SO2−NH−、
(C1−C4アルキル)2−N−SO2−NH−Z−、
C1−C4アルコキシ−CH=CH−Z−CONH−、
C1−C4アルコキシ−CH=CHCONH−、
C1−C4アルキル−SO2−N(C1−C4アルキル)−、
C1−C4アルキル−SO2−N(C1−C4アルキル)−Z−、
(C1−C4アルキル)NH−Z−SO2−NH−、
(C1−C4アルキル)2N−Z−SO2−NH−、
(C1−C4アルキル)NH−Z−SO2−NH−Z−、
(C1−C4アルキル)2N−Z−SO2−NH−Z−、
所望によりハロ、C1−4アルキルおよびC1−C4アルコキシからそれぞれ独立して選択される3個までの置換基によって環が置換されているベンゼンスルホンアミド、
C1−C4アルカノイル−N(C1−C4アルキル)−、
C1−C4アルカノイル−N(C1−C4アルキル)−Z−、
C1−C4アルコキシカルボニル−CH(CH2OH)NHSO2−、
−SO3H、
−SO2NH2、
H2NOC−CH(CH2OH)−NHSO2−、
HOOC−Z−O−、および、
(C1−C4アルキル)OOC−Z−O−
から独立して選択されるか、あるいは、
所望により1個のR4、R5およびR6がG−Het基であり、他のR4、R5およびR6が上に挙げたR4、R5およびR6置換基から独立して選択され;
Zは、C1−C4アルキレンであり;
Gは、直接結合、Z、O、−SO2NH−、SO2または−Z−N(C1−C4アルキル)SO2−であり;
Hetは、1個、2個、3個または4個の窒素ヘテロ原子を含むか;または1個または2個の窒素ヘテロ原子および1個の硫黄ヘテロ原子または1個の酸素ヘテロ原子を含む、5員または6員のヘテロ環基であるか;あるいは、該ヘテロ環基は、フラニルまたはチオフェニルであり;ここで、Het基は、飽和または部分的もしくは完全に不飽和の、所望によりC1−C4アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロおよびハロ(C1−C4)アルキルからそれぞれ独立して選択される3個までの置換基によって置換されている。}
あるいは、
(b) 下記の何れか1個の二環式基:
ベンゾジオキソラニル、
ベンゾジオキサニル、
ベンゾイミダゾリル、
キノリニル、
インドリル、
キナゾリニル、
イソキノリニル、
ベンゾトリアゾリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、
キノキサリニル、または、
フタラジニル
の何れか1つであり、
ここで、当該二環式Ar基は、隣接する−C(R2R3)−基にベンゾ環部分を介して結合しており、
そして、当該二環式Ar基のヘテロ環部分は、所望により部分的または完全に飽和であり、当該基は、所望により1個以上のC1−C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよびC1−C4アルコキシによって置換されている。}
の何れかである。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項22】
PDE1阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形の、
【化40】
から選択されるものである、請求項1に記載された方法。
【請求項23】
化合物が、遊離形または薬学的に許容される塩形の、
【化41】
である、請求項1に記載された方法。
【請求項24】
PDE1阻害剤が、遊離形または塩形の、式VIIaまたはVIIb:
【化42】
[式中、
i) q=0、1または2であり;
ii) R1、Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、R1、Ra、Rb、RcおよびRdのアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または、1〜5個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいR3部分で置換されており、R3部分はそれぞれ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から独立して選択され;
ここで、R1、Ra、Rb、RcおよびRdのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または、1〜5個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいR4部分で置換されており、R4部分はそれぞれ、ハロ、所望により置換されたアリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OCF3、アシルオキシ、−OR8、−C(O)R9、−C(O)OR8、−NR10C(O)R9、−NR10C(O)OR8、−NR10S(O)2R9、−S(O)0−2R9基、R1のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している2個の水素が置換されているときカルボニル、および、R1のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している2個の水素が置換されているとき=CR8R9からなる群から独立して選択され、
ここで、上記のR3およびR4部分のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または、1〜5個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいR12部分で置換されており、R12部分はそれぞれ、ハロ、フェニル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、−OCF3、アシルオキシ、−OR8、−C(O)R9、−C(O)OR8、−NR10C(O)R9、−NR10C(O)OR8,−NR10S(O)2R9、−S(O)0−2R9基、R3またはR4のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している2個の水素が置換されているときカルボニル、および、R3またはR4のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している2個の水素が置換されているとき=CR8R9からなる群から独立して選択されるか;
あるいは、
iii) RaおよびRbは、その両方が結合している炭素と一体となって、4〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、RcおよびRdは、それぞれ独立して、Hまたはアルキル基であるか;
あるいは、
iv) RaおよびRcは、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、4〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、RbおよびRdは、それぞれ独立して、Hまたはアルキル基であり、好ましくは、RaおよびRcは共にcis配置を有し、例えばRaおよびRcを有する炭素が、それぞれRおよびS配置を有し;
v) R2は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミノスルホニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニル基であり、
ここで、R2のアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または1〜5個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいR13部分で置換されており、R13部分はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基からなる群から独立して選択され、
ここで、R13のアリール基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または1〜5個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいR4部分で置換されており;
vi) Yは、Hであるか、あるいは、(i) アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、または、(ii) ハロ、アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の部分で置換されているアリール基、で置換されているアルキル基であり;
vii) R8は、それぞれ独立して、H、アルキルまたはアリールであり;
viii) R9は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリールまたは−NR10R11であり;
ix) R10は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、R10のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または、独立して、同一であっても異なっていてもよい1〜5個のR14部分で置換されており、R14部分はそれぞれ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−CF3、−OCF3、−CN、−OR8、−CH2OR8、−C(O)OR8および−C(O)NR8R8からなる群から独立して選択され;
x) R11は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、R11のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または、独立して、同一であっても異なっていてもよい1〜5個のRl4部分で置換されている。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項25】
PDE1阻害剤が、遊離形または塩形の、
【化43】
【化44】
から選択されるものである、請求項1に記載された方法。
【請求項26】
PDE1阻害剤が、遊離形または塩形の、
【化45】
である、請求項1に記載された方法。
【請求項27】
PDE1阻害剤が、遊離形または塩形の、式VIIIaまたはVIIIb:
【化46】
[式中、
・ Jは、酸素または硫黄であり;
・ R1は、水素、アルキルであるか、あるいは、アリールまたはヒドロキシで置換されたアルキルであり;
・ R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルであるか、あるいは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたアルキルであるか、あるいは−(CH2)m−TCOR20 (ここで、mは1〜6の整数であり、Tは酸素または−NH−であり、R20は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキルであるか、あるいは、アリールまたはヘテロアリールで置換されたアルキルである。)であり;
・ R3は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルであるか、あるいは、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたアルキルであり;
・ Ra、Rb、RcおよびRdは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールを表すか;あるいは、(RaおよびRb)または(RcおよびRd)または(RbおよびRc)は、5〜7個の炭素原子の飽和環を成すか、あるいは、(RaおよびRb)が一体となって、および(RbおよびRc)が一体となって、それぞれ5〜7個の炭素原子の飽和環を成し、各環は、所望により硫黄または酸素原子を含んでいてもよく、各環の炭素原子は、所望により1個以上のアルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、または、ヒドロキシ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルで置換されていてもよく;あるいは、当該飽和環は、隣接するアリール環と共有している2個の隣り合った炭素原子を有していてもよく;
・ nは、ゼロまたは1である。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項28】
PDE1阻害剤が、遊離形または塩形の、
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4−オン;
7,8−ジヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5,7,8,9−テトラヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)ピリミド[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
7,8−ジヒドロ−8−フェニル−5−メチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5',7'−ジヒドロ−5'−メチル−3'−(フェニルメチル)スピロ[シクロヘキサン−1,8'−(8H)イミダゾ−[2,1−b]プリン]−4'(3'H)−オン;
cis−5,6a,11,11a−テトラヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)インデノ[1',2':4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5',7'−ジヒドロ−2',5'−ジメチル−3'−(フェニルメチル)スピロ{シクロヘキサン−1,7'(8'H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4'−(3'H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7,8(R,S)−ペンタメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−5,6a,7,11b−テトラヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)インデノ[2',1',:4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4−(3H)−オン;
5'−メチル−3'−(フェニルメチル)−スピロ[シクロペンタン−1,7'−(8'H)−(3'H)イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(5'H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7−テトラメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5'H)−オン;
7,8−ジヒドロ−7(R)−フェニル−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3,7(R)−ビス(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(±)−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7−エチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a(S)−7,8,9,10,10a(R)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a(R)−7,8,9,10,10a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ−[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R)−イソプロピル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7(R)−トリメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−シクロペンタ−[5,6]ピリミド[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(S)−(1−メチルプロピル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R)−(2−メチルプロピル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R,S)−(メトキシカルボニル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R,S)−(1−プロピル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(S)−(1−メチルエチル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7,8(R,S)−ペンタメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5,7,8,9−テトラヒドロ−2,5,7,9(R,S)−ペンタメチル−3−(フェニルメチル)−ピリミド[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(S),7,8,9,9a(R)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5',7'−ジヒドロ−2',5'−ジメチル−3'−(フェニルメチル)スピロ[シクロヘキサン−1,8−(8H)−イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(3'H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロヘプタ−[6,7]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−エチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−エチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4−(5H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−エチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−フェニル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−フェニル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−5,6a,7,8.9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
2',5'−ジメチル−スピロ{シクロペンタン−1,7'−(8'H)−(3'H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4'(5'H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R)−(1−メチルエチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7−テトラメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(S)−(1−メチルエチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a(R),7,8,9,10,10a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5',7'−ジヒドロ−2',5'−ジメチルスピロ{シクロヘキサン−1,7−(8'H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4'(3'H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−チオン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−チオン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(4−クロロフェニルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(シクロヘキシルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(2−ナフチルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(4−ブロモフェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R)−7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(4−メトキシフェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,3,5−トリメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−3−(フェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−メチルチオ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−2−カルボン酸;
cis−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−2−カルボン酸メチルエステル;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−ブロモ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−(メチルアミノスルホニル)−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−1−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−(1H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−3,5−ビス−(フェニルメチル)シクロペンタ(4,5)イミダゾ(2,1−b)プリン−4(3H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−3,5−ビス−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−3−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ(2,1−b)プリン−4(3H)−オン;
5'−メチル−3'−(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−1,7−(8'H)−(3'H)イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(5H)−オン;
2',5'−ジメチル−3'−(フェニルメチル)−スピロ[シクロペンタン−1,7−(8'H)−(3H)イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(5'H)−オン;
cis−5,6a,(R)7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ(2,1−b)プリン−4(3H)−オン;
cis−3−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5'−メチル−2'−トリフルオロメチル−3'−(フェニルメチル)スピロ{シクロペンタン−1,7'(8'H)−(3'H)イミダゾ[2,1−b]プリン}−4−(5'H)−オン;
7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−2−トリフルオロメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+/−)−cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−トリフルオロメチル−3−(フェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
(+/−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3−フェニルメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3−フェニルメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+/−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a,7,8,9,10,10a,11,12,13,13a−デカヒドロ−2,5−ジメチル−(3−フェニルメチル)−ナフタ[1,8a−d]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7(R)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
7(R)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7(S)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
7(S)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−[3−(トリメチルアセトキシ)メチル]−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(4−ピリジルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−[2−(4−モルホリニル)−エチル]シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−[アセトキシメチル]シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2.1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチル−3−(フェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(S),7,8,9,9a(R)−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチル−3−(フェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5,7−トリメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;または
cis−[6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5,7−トリメチル−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン]
からなる群から選択される式VIIIaまたはVIIIbの化合物である、請求項27に記載された方法。
【請求項29】
請求項1に記載された処置方法に使用するためのPDE1阻害剤が、式IXaまたはIXb:
【化47】
[式中、
q=0または1であり;
R1は、H、シクロアルキル、アルキル、R23−アルキル−またはR26であり;
Ra、RbおよびRcは、互いに独立して、それぞれH、アルキル、シクロアルキル、アリール、R22−アリール−またはR24−アルキル−であるか;あるいは
RaおよびRbは、その両方が結合している炭素と一体となって、4〜7員環を形成し、RcはHまたはアルキルであるか;あるいは
RaおよびRcは、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、4〜7員環を形成し、Rbは、Hまたはアルキルであり;
(i) Xは結合であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、モノハロアルキル、ポリハロアルキル (ただし、それはトリフルオロメチルではない。)、アジド、シアノ、オキシイミノ、シクロアルケニル、ヘテロアリール、R22−ヘテロアリール−またはR27−アルキル−であるか;
(ii) Xは結合であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、H、ハロ、−CONHR6、−CONR6R7、−CO2R6、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、アジド、シアノ、−C=N−OR6、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、R26、アミノスルホニル、アルキルまたはR23−アルキル−であり;
(iii) Xは、−O−または−S−であるか;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR26−アルキル−であるか;
(iv) Xは、−O−または−S−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR28−アルキル−であるか;
(v) Xは、−SO−または−SO2−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR28−アルキル−であるか;
(vi) Xは、−NR8−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、(R29)p−アルキル−、シクロアルキル、(R30)p−シクロアルキル−、シクロアルケニル、(R30)p−シクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキルまたは(R30)p−ヘテロシクロアルキル−であるか:
(vii) Xは、−NR8−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR31−アルキル−であるか;
あるいは
(viii) Xは−C≡C−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはR23−アルキル−であり;
ここで、
R6は、HまたはR7であり;
R7は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;
R8は、ヘテロシクロアルキルまたはR6であり;
R21はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、−C(O)OR34、カルボキサミド、−OCF3およびアシルオキシからなる群から独立して選択される、1〜6個の置換基であり;
R22はそれぞれ、アルキルおよびR21からなる群から独立して選択される1〜6個の置換基であり;
R23は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルまたはR28であり;
R24は、シクロアルキルまたはR26であり;
R25は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはR26であり;
R26は、アリール、R22−アリール−、ヘテロアリールまたはR22−ヘテロアリール−であり;
R27は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、R22−ヘテロアリール−、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり;
R28は、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはR25であり;
R29は、アルコキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはR26であり;
R30は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアシルオキシであり;
R31は、シクロアルキルまたはR28であり;
R34は、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり;
pは、1〜4である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載された方法。
【請求項30】
請求項1に記載された処置方法に使用するためのPDE1阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形の、式X:
【化48】
[式中、
R1、R2およびR3は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、(ジ−低級アルキル)アミノ、4−モルホリニル、1−ピロリジニル、1−ピロリル、−CF3、−OCF3、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか;あるいは、R1およびR2は、一体となって、メチレンジオキシであるか;あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成し;
Raは水素であり、RbおよびRcは、それらが結合している炭素原子と一体となって、5個の炭素の飽和環を形成するか;あるいは、Raは低級アルキルであり、Rbは水素または低級アルキルであり、Rcは水素であるか;あるいは、Ra、Rbおよびそれらが結合している炭素原子が、5〜7個の炭素の飽和環を形成し、Rcは水素であるか;あるいは、Raは水素であり、Rb、Rcおよびそれらが結合している炭素原子は、テトラヒドロフラン環を形成するか;あるいは、RaおよびRbはそれらが結合している炭素原子と一体となって、およびRbおよびRcはそれらが結合している炭素原子と一体となって、それぞれ5〜7個の炭素の飽和環を形成する。]
の化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項31】
請求項1の処置方法に使用するためのPDE1阻害剤が、遊離形または塩形の、
【化49】
【化50】
から選択される化合物である、請求項1に記載された方法。
【請求項32】
化合物がホスホジエステラーゼ介在cGMPまたはcAMP加水分解を阻害するものである、請求項1〜31の何れか1項に記載された方法。
【請求項33】
PDE1阻害剤がPDE1B阻害剤である、請求項1〜32の何れか1項に記載された方法。
【請求項34】
さらに、典型的および非典型的抗精神病薬から選択される化合物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、請求項1〜33の何れか1項に記載された方法。
【請求項35】
精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害、躁病または双極性障害の処置に使用するための、請求項2〜31の何れか1項に記載されたPDE1阻害剤。
【請求項36】
精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害、躁病または双極性障害を処置する医薬の製造における、請求項2〜31の何れか1項に記載されたPDE1阻害剤の使用。
【請求項37】
精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害、躁病または双極性障害の処置に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項2〜31の何れか1項に記載されたPDE1阻害剤を含む医薬組成物。
【公表番号】特表2012−526810(P2012−526810A)
【公表日】平成24年11月1日(2012.11.1)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−510800(P2012−510800)
【出願日】平成22年5月13日(2010.5.13)
【国際出願番号】PCT/US2010/001444
【国際公開番号】WO2010/132127
【国際公開日】平成22年11月18日(2010.11.18)
【出願人】(507401225)イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド (21)
【氏名又は名称原語表記】INTRA−CELLULAR THERAPIES, INC.
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年11月1日(2012.11.1)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年5月13日(2010.5.13)
【国際出願番号】PCT/US2010/001444
【国際公開番号】WO2010/132127
【国際公開日】平成22年11月18日(2010.11.18)
【出願人】(507401225)イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド (21)
【氏名又は名称原語表記】INTRA−CELLULAR THERAPIES, INC.
【Fターム(参考)】
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