構造的に決定された金属構造体及び適用
【課題】生物学的、治療用、診断用、画像化用又は放射線治療用薬剤として使用され、そしてライブラリー又はコンビナトリーケミストリー方法で使用され、ペプチドであることができる金属構造体を提供する。
【解決手段】一般式Ｒ1−Ｘ−Ｒ2で示されるペプチド構造体。式中、Ｘは複数のアミノ酸であり、金属イオンを錯体化するための錯体形成バックボーンを含んでおり、その結果、金属イオンとＸとの錯体形成によって該金属イオンの原子価が実質的に全て満たされ、全体的な二次構造の１部分を形成する特定の局所的二次構造が得られ；Ｒ1とＲ2は各々０から約20個までのアミノ酸を含んでおり、該アミノ酸は金属イオンとＸとの錯体形成によってＲ1若しくはＲ2のどちらか又は両方の少なくとも１部分がコンホメーション的に拘束された全体的な二次構造の残部を形成する構造を有しているように選択される。
【解決手段】一般式Ｒ1−Ｘ−Ｒ2で示されるペプチド構造体。式中、Ｘは複数のアミノ酸であり、金属イオンを錯体化するための錯体形成バックボーンを含んでおり、その結果、金属イオンとＸとの錯体形成によって該金属イオンの原子価が実質的に全て満たされ、全体的な二次構造の１部分を形成する特定の局所的二次構造が得られ；Ｒ1とＲ2は各々０から約20個までのアミノ酸を含んでおり、該アミノ酸は金属イオンとＸとの錯体形成によってＲ1若しくはＲ2のどちらか又は両方の少なくとも１部分がコンホメーション的に拘束された全体的な二次構造の残部を形成する構造を有しているように選択される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属イオンとの錯体形成用の金属イオン結合バックボーン及び、この金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によってコンホメーション的に拘束される生物学的機能ドメインを含んでいる金属構造体。
【請求項２】
上記構造体の少なくとも１部分が金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によって二次構造がコンホメーション的に拘束されている請求項１に記載の構造体。
【請求項３】
上記構造体が金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によってコンホメーション的に拘束された全体的な構造を有している請求項２に記載の構造体。
【請求項４】
金属イオンとの錯体形成に利用できる２個又はそれより多い連続アミノ酸を含む金属イオン結合バックボーン及び、金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によってコンホメーション的に拘束される生物学的機能ドメインを含んでいる作成ペプチド又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
上記ペプチドの少なくとも１部分が金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によって二次構造がコンホメーション的に拘束されている請求項４に記載のペプチド。
【請求項６】
上記ペプチドが金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によってコンホメーション的に拘束された全体的な構造を有している請求項５に記載のペプチド。
【請求項７】
上記金属イオン結合バックボーンが金属イオンと錯体化されることによって上記生物学的機能ドメインが実質的に一層強力になる請求項４に記載のペプチド。
【請求項８】
上記金属イオンの全ての原子価が該金属イオンの錯体化によって満たされる請求項４に記載のペプチド。
【請求項９】
上記金属イオン結合バックボーンが複数のアミノ酸を含んでおり、そしてこれらの各アミノ酸が上記金属イオンの利用可能な原子価との錯体形成に利用できる少なくとも１個の窒素、硫黄又は酸素原子を含有している請求項４に記載のペプチド。
【請求項１０】
上記金属イオン結合バックボーンを構成しているアミノ酸と上記金属イオンとの錯体形成によって金属イオンの原子価の全てが満たされるわけではない場合には、金属イオン結合バックボーンは更に、金属イオンの錯体化によって金属イオンの全ての原子価が満たされるように、金属イオンの利用可能な原子価との錯体形成に利用できる少なくとも１個の窒素、硫黄又は酸素原子を含んでいる誘導アミノ酸又はスペーサー配列も含んでいる請求項９に記載のペプチド。
【請求項１１】
上記生物学的機能ドメインがリガンド／レセプター対のメンバーを形成し得るリガンドを含んでいる請求項４に記載のペプチド。
【請求項１２】
上記金属イオン結合バックボーンが金属イオンと錯体を形成しているときのレセプターに対するリガンドの親和性が、金属イオン結合バックボーンが金属イオンと錯体を形成していないときのレセプターに対するリガンドの親和性より実質的に高い請求項１１に記載のペプチド。
【請求項１３】
上記金属イオン結合バックボーンが金属イオンと錯体を形成している請求項４に記載のペプチド。
【請求項１４】
上記ペプチドが環状ペプチドである請求項４に記載のペプチド。
【請求項１５】
上記金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によって生物学的機能ドメインがシクノロジックになる請求項４に記載のペプチド。
【請求項１６】
上記金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によって生物学的機能ドメインがレグニロジックになる請求項４に記載のペプチド。
【請求項１７】
金属イオンとの錯体形成によってコンホーメーション的に拘束された二次構造を有する作成ペプチド又はその製薬的に許容可能な塩であって、上記コンホーメーション的に拘束された二次構造はリガンド／レセプター対のメンバーを含んでおり、そして上記ペプチドは一般式：
Ｒ1−Ｘ−Ｒ2
（式中、Ｘは、金属イオンの実質的に全ての原子価が金属イオンとＸとの錯体形成によって満たされるように複数の連続アミノ酸を含んでいる、金属イオンを錯体化する錯体形成バックボーンであり；
Ｘは、金属イオンとの錯体形成によって、全体的な二次構造の少なくとも１部分を形成する特定の局所的二次構造を有しており；
Ｒ1及びＲ2は各々０から20個までのアミノ酸を含んでおり、そして該アミノ酸は金属イオンとＸの錯体形成によって、Ｒ1若しくはＲ2のどちらか又は両方の少なくとも１部分がコンホーメーション的に拘束された二次構造の残部を形成する構造を有するように選択され；そして
Ｘ、Ｒ1又はＲ2の少なくとも１部分を含んでいるコンホーメーション的に拘束された二次構造はリガンド／レセプター対のメンバーを形成し得るリガンドを含んでいる）、
のものである。
【請求項１８】
上記金属イオンとＸを構成するアミノ酸との錯体形成によって金属イオンの原子価の全てが満たされるわけではない場合には、Ｘは更に、金属イオンとＸとの錯体形成によって金属イオンの全ての原子価が満たされるように、金属イオンの利用可能な原子価との錯体形成に利用できる少なくとも１個の窒素、硫黄又は酸素原子を含んでいる誘導アミノ酸又はスペーサー配列も含んでいる請求項１７に記載のペプチド。
【請求項１９】
式：
【化１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は一緒になって共有結合している）、
の環状ペプチドである請求項１７に記載のペプチド。
【請求項２０】
Ｒ1及びＲ2がアミド、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ウレタン又はエステル結合によって一緒になって共有結合している請求項１９に記載の環状ペプチド。
【請求項２１】
Ｒ1とＲ2間の共有結合がＲ1及びＲ2の末端基の結合、Ｒ1及びＲ2内の任意のアミノ酸の側鎖官能基の結合、Ｒ1の末端基とＲ2内の任意のアミノ酸の側鎖官能基の結合、又はＲ2の末端基とＲ1内の任意の側鎖官能基の結合である請求項１９に記載の環状ペプチド。
【請求項２２】
式：
【化２】
（式中、Ｒ3は１から20個までのアミノ酸を含んでいる）、
の環状ペプチドである請求項１９に記載の環状ペプチド。
【請求項２３】
Ｒ3がコンホーメーション的に拘束された二次構造の１部分を形成する請求項２２に記載の環状ペプチド。
【請求項２４】
Ｘが金属イオンと錯体を形成することによって反転構造である特定の局所的二次構造を形成する請求項１７に記載のペプチド。
【請求項２５】
金属イオンとの錯体形成に利用できる２個又はそれより多い連続アミノ酸を含有する金属イオン結合バックボーン及び、トリペプチド配列Arg−Gly−Aspに対するレセプターに特異的で、金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によってコンホーメーション的に拘束される生物学的機能ドメインを含んでいる作成ペプチド又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項２６】
式：
Ｒ1−Aaa−Bbb−Ccc−Ddd−Ｒ2、
Ｒ1−Bbb−Aaa−Ccc−Ddd−Ｒ2、
Ｒ1−Bbb−Ddd−Ccc−Aaa−Ｒ2、又は
Ｒ1−Ddd−Bbb−Ccc−Aaa−Ｒ2
（式中、
Aaaは、正に荷電した側鎖を有しそして金属イオンの結合に利用できる窒素を含有しているアミノ酸のＬ−又はＤ−異性体であり；
Bbbは、１個又はそれより多い非荷電側鎖を有するアミノ酸のＬ−又はＤ−異性体であり；
Cccは、金属イオンの結合に利用できる１個の硫黄と１個の窒素を含有するか又は２個の窒素を含有するアミノ酸のＬ−又はＤ−異性体であり；
Dddは、遊離のα−カルボキシル基を有する中性アミノ酸か又は負に荷電した官能基を側鎖内に有するアミノ酸のＬ−又はＤ−異性体であり：
Ｒ1はＨ、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキロキシカルボニル、アリーロキシカルボニル又は直接結合するか若しくはカルボニル基を介して結合したポリマーであり；そして
Ｒ2は、Dddが遊離のα−カルボキシル基を有する中性アミノ酸以外のものである場合、アミド、置換アミド又はエステルである）、
の請求項２５に記載のペプチド。
【請求項２７】
金属イオンとの錯体形成に利用可能な２個又はそれより多い連続アミノ酸を含有する金属イオン結合バックボーン及び、タフトシンレセプターに特異的で、金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によってコンホーメーション的に拘束される生物学的機能ドメインを含んでいる作成ペプチド又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項２８】
式：
Ｒ1−Aaa−Bbb−Ccc−Ddd−Eee−Ｒ2
（式中、
Aaaは、中性又は親水性側鎖を有するアミノ酸のＬ−又はＤ−異性体であり；
Bbbは、正に荷電した側鎖を有しそして金属イオンの結合に利用できる窒素を含有するアミノ酸のＬ−又はＤ−異性体であり；
Cccは、非荷電側鎖を有しそして金属イオンの結合に利用できる窒素を含有するアミノ酸のＬ−又はＤ−異性体であり；
Dddは、金属イオンの結合に利用できる１個の硫黄、１個の硫黄と１個の窒素、又は２個の窒素を含有するアミノ酸のＬ−又はＤ−異性体であり；
Eeeは、正に荷電した側鎖を有するアミノ酸のＬ−又はＤ−異性体であり；
Ｒ１は、Aaaがデス−アミノアミノ酸でない限り、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキロキシカルボニル、アリーロキシカルボニル又は直接結合するか若しくはカルボニル基を介して結合したポリマーであり、そしてAaaがデス−アミノアミノ酸である場合にはＲ1は存在せず；
そして
Ｒ2は、Eeeがデス−カルボキシルアミノ酸でない限り、アミド、置換アミド、エステル又はポリマーであり、そしてEeeがデス−カルボキシルアミノ酸である場合にはＲ2は存在しない）、
の請求項２７に記載のペプチド。
【請求項２９】
ジスルフィド、チオエーテル、ラクタム又はラクトン架橋のアイソスター置換用の金属イオン結合バックボーンを有する環状ペプチド又はその製薬的に許容可能な塩であって、該環状ペプチドは一般式：
【化３】
（式中、Ｘは、金属イオンの実質的に全ての上記原子価が金属イオンとＸとの錯体形成によって満たされるように、複数のアミノ酸を含んでいる金属イオン錯体化用の錯体形成バックボーンであり、
Ｒ1及びＲ2は各々０から20個までのアミノ酸を含んでおり、
Ｒ3は１から20個までのアミノ酸を含んでおり、
Aaa及びBbbは各々、ジスルフィド、アミド、チオエーテル、チオエステル、ウレタン又はエステル結合によってＸと結合したアミノ酸を含んでいる）、
のものであるペプチド。
【請求項３０】
Ｘが式：
Ccc−Ddd−Eee又はEee−Ddd−Ccc
（式中、Ccc及びDcdは各々非荷電側鎖を有するアミノ酸又はジペプチドであり、そして
EeeはCys、ホモCys、Pen又はHisのＬ−又はＤ−異性体である）、
のアミノ酸配列である請求項２９に記載の環状ペプチド。
【請求項３１】
金属イオンとの錯体形成によって得られるコンホメーション的に拘束された二次構造を有するペプチド又はその製薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
ａ）一般式：
Ｒ1−Ｘ−Ｒ2
（式中、Ｘは、金属イオンの実質的に全ての原子価が金属イオンとＸとの錯体形成によって満たされるように複数の連続アミノ酸を含んでいる、金属イオン錯体化用の錯体形成バックボーンであり；
Ｘは、金属イオンとの錯体形成によって、二次構造の１部分を形成する特定の局所的二次構造を有しており；そして
Ｒ1及びＲ2は各々０から20個までのアミノ酸を含んでおり、そして該アミノ酸は金属イオンとＸとの錯体形成によって、Ｒ1若しくはＲ2のどちらか又は両方の少なくとも１部分がコンホーメーション的に拘束された二次構造の残部を形成する構造を有するように選択される）のペプチドを提供し；そして
ｂ）上記ペプチドに金属イオンを錯体化させる；
工程を含む方法。
【請求項３２】
リガンド／レセプター対のメンバーを形成し得るリガンドを含みコンホメーション的に拘束された二次構造を含んでいるペプチド又はその製薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
ａ）一般式：
Ｒ1−Ｘ−Ｒ2
（式中、Ｘは、金属イオンの実質的に全ての原子価が金属イオンとＸとの錯体形成によって満たされるように複数のアミノ酸を含んでいる、金属イオン錯体化用の錯体形成バックボーンであり、
Ｘは、金属イオンとの錯体形成によって、コンホメーション的に拘束された二次構造の１部分を形成する特定の局所的二次構造を有しており、
Ｒ1及びＲ2は各々０から20個までのアミノ酸を含んでおり、そして該アミノ酸は金属イオンとＸとの錯体形成によって、Ｒ1若しくはＲ2のどちらか又は両方の少なくとも１部分がコンホーメーション的に拘束された全体的な二次構造の残部を形成する構造を有するように選択され、そして
Ｘ、Ｒ1又はＲ2の少なくとも１部を含んでいるコンホメーション的に拘束された全体的な二次構造はリガンド／レセプター対のメンバーを形成し得るリガンドを含んでいる）のペプチドを提供し；そして
ｂ）上記ペプチドに金属イオンを錯体化させる；
工程を含んでおり；
これによって上記金属イオンはＸに特定の局所的二次構造を形成させ、そしてそれによって上記ペプチドは、リガンド／レセプター対のメンバーを形成し得るリガンドを含むコンホメーション的に拘束された二次構造として配置される方法。
【請求項３３】
生物学的機能ドメインを模擬しているアミノ酸配列を含んでいるペプチド又はその製薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
ａ）金属イオンと錯体形成バックボーンとの錯体形成によって、金属イオンの実質的に全ての原子価が満たされるように選択される複数のアミノ酸を含んでいる、金属イオン錯体化用の錯体形成バックボーンを提供し、そしてこの錯体形成バックボーンは、錯体形成バックボーンと金属イオンとの錯体形成によって、生物学的機能ドメインの少なくとも１部分と同一の範囲を占めており；
ｂ）上記錯体形成バックボーンのどちらかの末端と結合し、錯体形成バックボーンと金属イオンとの錯体形成によって、生物学的機能ドメインの残部を構成する０から20個までのアミノ酸を提供し；そして
ｃ）錯体形成バックボーンと金属イオンとの錯体を形成させる；
工程を含む方法。
【請求項３４】
金属イオン結合バックボーン及び、該金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によってコンホメーション的に拘束される決定された生物学的機能ドメインを含んでいるペプチドを含んでいるペプチドに基づく製薬組成物。
【請求項３５】
所望の目標特性を有する金属ペプチドを取得する方法であって、
ａ）各ペプチドが、金属イオンとの錯体形成に利用できる２個又はそれより多い連続アミノ酸を有する金属イオン結合バックボーンを含んでいる候補ペプチド混合物を提供し、そしてその際該金属イオン結合バックボーンは金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によってコンホメーション的に拘束されており、各ペプチドは更に、別の、特有のそして異なるアミノ酸配列を含んでおり、そして上記混合物中の各ペプチドの存在か予め決定されており；
ｂ）上記ペプチドの金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体を形成させ；そして
ｃ）所望の目標特性を有する金属ペプチドが優先的に結合する物質に候補金属ペプチド混合物を暴露することによって、候補金属ペプチド混合物中から所望の目標特性を有する金属ペプチドを選択する；
工程を含む方法。
【請求項３６】
上記所望の目標特性を有する選択された候補金属ペプチドを単離することを更に含んでいる請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
所望の目標特性を有する金属ペプチドを取得する方法であって、
ａ）金属イオン結合バックボーンを構成する２個、３個又は４個の連続アミノ酸の既知の組合せ物を提供し、その際各アミノ酸は金属イオンとの錯体化用に利用でき、そして更に、金属イオン結合バックボーンは金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によってコンホメーション的に拘束されており；
ｂ）１個又はそれより多いアミノ酸を含んでいる別の、特有のそして異なるアミノ酸配列を、金属イオン結合バックボーンを構成するアミノ酸に加え、その際この混合物中の各ペプチドの存在は予め決定されており；
ｃ）上記ペプチドの金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体を形成させ；そして
ｄ）所望の目標特性を有する金属ペプチドが優先的に結合する物質に候補金属ペプチド混合物を暴露することによって、所望の目標特性を有する金属ペプチドを候補金属ペプチド混合物中から選択する；
工程を含む方法。
【請求項３８】
上記所望の目標特性を有する選択された候補金属ペプチドを単離することを更に含んでいる請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
所望の生物学的機能ドメインを有する金属ペプチドを取得する方法であって、
ａ）金属イオン結合バックボーンを構成する２個、３個又は４個の連続アミノ酸の既知の組合せ物を提供し、その際各アミノ酸は金属イオンとの錯体化用に利用でき、そして金属イオン結合バックボーンは金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によってコンホメーション的に拘束されており；
ｂ）１個又はそれより多いアミノ酸を含んでいる別の、特有のそして異なるアミノ酸配列を、金属イオン結合バックボーンを構成する連続アミノ酸に加え、その際この混合物中の各ペプチドの存在は予め決定されており；
ｃ）上記ペプチドの金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体を形成させ；そして
ｄ）所望の生物学的機能ドメインを有するペプチドか優先的に結合する物質に候補金属ペプチド混合物を暴露することによって、所望の生物学的機能ドメインを有する金属ペプチドを候補金属ペプチド混合物中から選択する；
工程を含む方法。
【請求項４０】
上記所望の生物学的機能ドメインを有する選択された候補金属ペプチドを単離することを更に含む請求項３９に記載の方法。
【請求項１】
金属イオンとの錯体形成用の金属イオン結合バックボーン及び、この金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によってコンホメーション的に拘束される生物学的機能ドメインを含んでいる金属構造体。
【請求項２】
上記構造体の少なくとも１部分が金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によって二次構造がコンホメーション的に拘束されている請求項１に記載の構造体。
【請求項３】
上記構造体が金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によってコンホメーション的に拘束された全体的な構造を有している請求項２に記載の構造体。
【請求項４】
金属イオンとの錯体形成に利用できる２個又はそれより多い連続アミノ酸を含む金属イオン結合バックボーン及び、金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によってコンホメーション的に拘束される生物学的機能ドメインを含んでいる作成ペプチド又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
上記ペプチドの少なくとも１部分が金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によって二次構造がコンホメーション的に拘束されている請求項４に記載のペプチド。
【請求項６】
上記ペプチドが金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によってコンホメーション的に拘束された全体的な構造を有している請求項５に記載のペプチド。
【請求項７】
上記金属イオン結合バックボーンが金属イオンと錯体化されることによって上記生物学的機能ドメインが実質的に一層強力になる請求項４に記載のペプチド。
【請求項８】
上記金属イオンの全ての原子価が該金属イオンの錯体化によって満たされる請求項４に記載のペプチド。
【請求項９】
上記金属イオン結合バックボーンが複数のアミノ酸を含んでおり、そしてこれらの各アミノ酸が上記金属イオンの利用可能な原子価との錯体形成に利用できる少なくとも１個の窒素、硫黄又は酸素原子を含有している請求項４に記載のペプチド。
【請求項１０】
上記金属イオン結合バックボーンを構成しているアミノ酸と上記金属イオンとの錯体形成によって金属イオンの原子価の全てが満たされるわけではない場合には、金属イオン結合バックボーンは更に、金属イオンの錯体化によって金属イオンの全ての原子価が満たされるように、金属イオンの利用可能な原子価との錯体形成に利用できる少なくとも１個の窒素、硫黄又は酸素原子を含んでいる誘導アミノ酸又はスペーサー配列も含んでいる請求項９に記載のペプチド。
【請求項１１】
上記生物学的機能ドメインがリガンド／レセプター対のメンバーを形成し得るリガンドを含んでいる請求項４に記載のペプチド。
【請求項１２】
上記金属イオン結合バックボーンが金属イオンと錯体を形成しているときのレセプターに対するリガンドの親和性が、金属イオン結合バックボーンが金属イオンと錯体を形成していないときのレセプターに対するリガンドの親和性より実質的に高い請求項１１に記載のペプチド。
【請求項１３】
上記金属イオン結合バックボーンが金属イオンと錯体を形成している請求項４に記載のペプチド。
【請求項１４】
上記ペプチドが環状ペプチドである請求項４に記載のペプチド。
【請求項１５】
上記金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によって生物学的機能ドメインがシクノロジックになる請求項４に記載のペプチド。
【請求項１６】
上記金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によって生物学的機能ドメインがレグニロジックになる請求項４に記載のペプチド。
【請求項１７】
金属イオンとの錯体形成によってコンホーメーション的に拘束された二次構造を有する作成ペプチド又はその製薬的に許容可能な塩であって、上記コンホーメーション的に拘束された二次構造はリガンド／レセプター対のメンバーを含んでおり、そして上記ペプチドは一般式：
Ｒ1−Ｘ−Ｒ2
（式中、Ｘは、金属イオンの実質的に全ての原子価が金属イオンとＸとの錯体形成によって満たされるように複数の連続アミノ酸を含んでいる、金属イオンを錯体化する錯体形成バックボーンであり；
Ｘは、金属イオンとの錯体形成によって、全体的な二次構造の少なくとも１部分を形成する特定の局所的二次構造を有しており；
Ｒ1及びＲ2は各々０から20個までのアミノ酸を含んでおり、そして該アミノ酸は金属イオンとＸの錯体形成によって、Ｒ1若しくはＲ2のどちらか又は両方の少なくとも１部分がコンホーメーション的に拘束された二次構造の残部を形成する構造を有するように選択され；そして
Ｘ、Ｒ1又はＲ2の少なくとも１部分を含んでいるコンホーメーション的に拘束された二次構造はリガンド／レセプター対のメンバーを形成し得るリガンドを含んでいる）、
のものである。
【請求項１８】
上記金属イオンとＸを構成するアミノ酸との錯体形成によって金属イオンの原子価の全てが満たされるわけではない場合には、Ｘは更に、金属イオンとＸとの錯体形成によって金属イオンの全ての原子価が満たされるように、金属イオンの利用可能な原子価との錯体形成に利用できる少なくとも１個の窒素、硫黄又は酸素原子を含んでいる誘導アミノ酸又はスペーサー配列も含んでいる請求項１７に記載のペプチド。
【請求項１９】
式：
【化１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は一緒になって共有結合している）、
の環状ペプチドである請求項１７に記載のペプチド。
【請求項２０】
Ｒ1及びＲ2がアミド、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ウレタン又はエステル結合によって一緒になって共有結合している請求項１９に記載の環状ペプチド。
【請求項２１】
Ｒ1とＲ2間の共有結合がＲ1及びＲ2の末端基の結合、Ｒ1及びＲ2内の任意のアミノ酸の側鎖官能基の結合、Ｒ1の末端基とＲ2内の任意のアミノ酸の側鎖官能基の結合、又はＲ2の末端基とＲ1内の任意の側鎖官能基の結合である請求項１９に記載の環状ペプチド。
【請求項２２】
式：
【化２】
（式中、Ｒ3は１から20個までのアミノ酸を含んでいる）、
の環状ペプチドである請求項１９に記載の環状ペプチド。
【請求項２３】
Ｒ3がコンホーメーション的に拘束された二次構造の１部分を形成する請求項２２に記載の環状ペプチド。
【請求項２４】
Ｘが金属イオンと錯体を形成することによって反転構造である特定の局所的二次構造を形成する請求項１７に記載のペプチド。
【請求項２５】
金属イオンとの錯体形成に利用できる２個又はそれより多い連続アミノ酸を含有する金属イオン結合バックボーン及び、トリペプチド配列Arg−Gly−Aspに対するレセプターに特異的で、金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によってコンホーメーション的に拘束される生物学的機能ドメインを含んでいる作成ペプチド又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項２６】
式：
Ｒ1−Aaa−Bbb−Ccc−Ddd−Ｒ2、
Ｒ1−Bbb−Aaa−Ccc−Ddd−Ｒ2、
Ｒ1−Bbb−Ddd−Ccc−Aaa−Ｒ2、又は
Ｒ1−Ddd−Bbb−Ccc−Aaa−Ｒ2
（式中、
Aaaは、正に荷電した側鎖を有しそして金属イオンの結合に利用できる窒素を含有しているアミノ酸のＬ−又はＤ−異性体であり；
Bbbは、１個又はそれより多い非荷電側鎖を有するアミノ酸のＬ−又はＤ−異性体であり；
Cccは、金属イオンの結合に利用できる１個の硫黄と１個の窒素を含有するか又は２個の窒素を含有するアミノ酸のＬ−又はＤ−異性体であり；
Dddは、遊離のα−カルボキシル基を有する中性アミノ酸か又は負に荷電した官能基を側鎖内に有するアミノ酸のＬ−又はＤ−異性体であり：
Ｒ1はＨ、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキロキシカルボニル、アリーロキシカルボニル又は直接結合するか若しくはカルボニル基を介して結合したポリマーであり；そして
Ｒ2は、Dddが遊離のα−カルボキシル基を有する中性アミノ酸以外のものである場合、アミド、置換アミド又はエステルである）、
の請求項２５に記載のペプチド。
【請求項２７】
金属イオンとの錯体形成に利用可能な２個又はそれより多い連続アミノ酸を含有する金属イオン結合バックボーン及び、タフトシンレセプターに特異的で、金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によってコンホーメーション的に拘束される生物学的機能ドメインを含んでいる作成ペプチド又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項２８】
式：
Ｒ1−Aaa−Bbb−Ccc−Ddd−Eee−Ｒ2
（式中、
Aaaは、中性又は親水性側鎖を有するアミノ酸のＬ−又はＤ−異性体であり；
Bbbは、正に荷電した側鎖を有しそして金属イオンの結合に利用できる窒素を含有するアミノ酸のＬ−又はＤ−異性体であり；
Cccは、非荷電側鎖を有しそして金属イオンの結合に利用できる窒素を含有するアミノ酸のＬ−又はＤ−異性体であり；
Dddは、金属イオンの結合に利用できる１個の硫黄、１個の硫黄と１個の窒素、又は２個の窒素を含有するアミノ酸のＬ−又はＤ−異性体であり；
Eeeは、正に荷電した側鎖を有するアミノ酸のＬ−又はＤ−異性体であり；
Ｒ１は、Aaaがデス−アミノアミノ酸でない限り、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキロキシカルボニル、アリーロキシカルボニル又は直接結合するか若しくはカルボニル基を介して結合したポリマーであり、そしてAaaがデス−アミノアミノ酸である場合にはＲ1は存在せず；
そして
Ｒ2は、Eeeがデス−カルボキシルアミノ酸でない限り、アミド、置換アミド、エステル又はポリマーであり、そしてEeeがデス−カルボキシルアミノ酸である場合にはＲ2は存在しない）、
の請求項２７に記載のペプチド。
【請求項２９】
ジスルフィド、チオエーテル、ラクタム又はラクトン架橋のアイソスター置換用の金属イオン結合バックボーンを有する環状ペプチド又はその製薬的に許容可能な塩であって、該環状ペプチドは一般式：
【化３】
（式中、Ｘは、金属イオンの実質的に全ての上記原子価が金属イオンとＸとの錯体形成によって満たされるように、複数のアミノ酸を含んでいる金属イオン錯体化用の錯体形成バックボーンであり、
Ｒ1及びＲ2は各々０から20個までのアミノ酸を含んでおり、
Ｒ3は１から20個までのアミノ酸を含んでおり、
Aaa及びBbbは各々、ジスルフィド、アミド、チオエーテル、チオエステル、ウレタン又はエステル結合によってＸと結合したアミノ酸を含んでいる）、
のものであるペプチド。
【請求項３０】
Ｘが式：
Ccc−Ddd−Eee又はEee−Ddd−Ccc
（式中、Ccc及びDcdは各々非荷電側鎖を有するアミノ酸又はジペプチドであり、そして
EeeはCys、ホモCys、Pen又はHisのＬ−又はＤ−異性体である）、
のアミノ酸配列である請求項２９に記載の環状ペプチド。
【請求項３１】
金属イオンとの錯体形成によって得られるコンホメーション的に拘束された二次構造を有するペプチド又はその製薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
ａ）一般式：
Ｒ1−Ｘ−Ｒ2
（式中、Ｘは、金属イオンの実質的に全ての原子価が金属イオンとＸとの錯体形成によって満たされるように複数の連続アミノ酸を含んでいる、金属イオン錯体化用の錯体形成バックボーンであり；
Ｘは、金属イオンとの錯体形成によって、二次構造の１部分を形成する特定の局所的二次構造を有しており；そして
Ｒ1及びＲ2は各々０から20個までのアミノ酸を含んでおり、そして該アミノ酸は金属イオンとＸとの錯体形成によって、Ｒ1若しくはＲ2のどちらか又は両方の少なくとも１部分がコンホーメーション的に拘束された二次構造の残部を形成する構造を有するように選択される）のペプチドを提供し；そして
ｂ）上記ペプチドに金属イオンを錯体化させる；
工程を含む方法。
【請求項３２】
リガンド／レセプター対のメンバーを形成し得るリガンドを含みコンホメーション的に拘束された二次構造を含んでいるペプチド又はその製薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
ａ）一般式：
Ｒ1−Ｘ−Ｒ2
（式中、Ｘは、金属イオンの実質的に全ての原子価が金属イオンとＸとの錯体形成によって満たされるように複数のアミノ酸を含んでいる、金属イオン錯体化用の錯体形成バックボーンであり、
Ｘは、金属イオンとの錯体形成によって、コンホメーション的に拘束された二次構造の１部分を形成する特定の局所的二次構造を有しており、
Ｒ1及びＲ2は各々０から20個までのアミノ酸を含んでおり、そして該アミノ酸は金属イオンとＸとの錯体形成によって、Ｒ1若しくはＲ2のどちらか又は両方の少なくとも１部分がコンホーメーション的に拘束された全体的な二次構造の残部を形成する構造を有するように選択され、そして
Ｘ、Ｒ1又はＲ2の少なくとも１部を含んでいるコンホメーション的に拘束された全体的な二次構造はリガンド／レセプター対のメンバーを形成し得るリガンドを含んでいる）のペプチドを提供し；そして
ｂ）上記ペプチドに金属イオンを錯体化させる；
工程を含んでおり；
これによって上記金属イオンはＸに特定の局所的二次構造を形成させ、そしてそれによって上記ペプチドは、リガンド／レセプター対のメンバーを形成し得るリガンドを含むコンホメーション的に拘束された二次構造として配置される方法。
【請求項３３】
生物学的機能ドメインを模擬しているアミノ酸配列を含んでいるペプチド又はその製薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
ａ）金属イオンと錯体形成バックボーンとの錯体形成によって、金属イオンの実質的に全ての原子価が満たされるように選択される複数のアミノ酸を含んでいる、金属イオン錯体化用の錯体形成バックボーンを提供し、そしてこの錯体形成バックボーンは、錯体形成バックボーンと金属イオンとの錯体形成によって、生物学的機能ドメインの少なくとも１部分と同一の範囲を占めており；
ｂ）上記錯体形成バックボーンのどちらかの末端と結合し、錯体形成バックボーンと金属イオンとの錯体形成によって、生物学的機能ドメインの残部を構成する０から20個までのアミノ酸を提供し；そして
ｃ）錯体形成バックボーンと金属イオンとの錯体を形成させる；
工程を含む方法。
【請求項３４】
金属イオン結合バックボーン及び、該金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によってコンホメーション的に拘束される決定された生物学的機能ドメインを含んでいるペプチドを含んでいるペプチドに基づく製薬組成物。
【請求項３５】
所望の目標特性を有する金属ペプチドを取得する方法であって、
ａ）各ペプチドが、金属イオンとの錯体形成に利用できる２個又はそれより多い連続アミノ酸を有する金属イオン結合バックボーンを含んでいる候補ペプチド混合物を提供し、そしてその際該金属イオン結合バックボーンは金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によってコンホメーション的に拘束されており、各ペプチドは更に、別の、特有のそして異なるアミノ酸配列を含んでおり、そして上記混合物中の各ペプチドの存在か予め決定されており；
ｂ）上記ペプチドの金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体を形成させ；そして
ｃ）所望の目標特性を有する金属ペプチドが優先的に結合する物質に候補金属ペプチド混合物を暴露することによって、候補金属ペプチド混合物中から所望の目標特性を有する金属ペプチドを選択する；
工程を含む方法。
【請求項３６】
上記所望の目標特性を有する選択された候補金属ペプチドを単離することを更に含んでいる請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
所望の目標特性を有する金属ペプチドを取得する方法であって、
ａ）金属イオン結合バックボーンを構成する２個、３個又は４個の連続アミノ酸の既知の組合せ物を提供し、その際各アミノ酸は金属イオンとの錯体化用に利用でき、そして更に、金属イオン結合バックボーンは金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によってコンホメーション的に拘束されており；
ｂ）１個又はそれより多いアミノ酸を含んでいる別の、特有のそして異なるアミノ酸配列を、金属イオン結合バックボーンを構成するアミノ酸に加え、その際この混合物中の各ペプチドの存在は予め決定されており；
ｃ）上記ペプチドの金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体を形成させ；そして
ｄ）所望の目標特性を有する金属ペプチドが優先的に結合する物質に候補金属ペプチド混合物を暴露することによって、所望の目標特性を有する金属ペプチドを候補金属ペプチド混合物中から選択する；
工程を含む方法。
【請求項３８】
上記所望の目標特性を有する選択された候補金属ペプチドを単離することを更に含んでいる請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
所望の生物学的機能ドメインを有する金属ペプチドを取得する方法であって、
ａ）金属イオン結合バックボーンを構成する２個、３個又は４個の連続アミノ酸の既知の組合せ物を提供し、その際各アミノ酸は金属イオンとの錯体化用に利用でき、そして金属イオン結合バックボーンは金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体形成によってコンホメーション的に拘束されており；
ｂ）１個又はそれより多いアミノ酸を含んでいる別の、特有のそして異なるアミノ酸配列を、金属イオン結合バックボーンを構成する連続アミノ酸に加え、その際この混合物中の各ペプチドの存在は予め決定されており；
ｃ）上記ペプチドの金属イオン結合バックボーンと金属イオンとの錯体を形成させ；そして
ｄ）所望の生物学的機能ドメインを有するペプチドか優先的に結合する物質に候補金属ペプチド混合物を暴露することによって、所望の生物学的機能ドメインを有する金属ペプチドを候補金属ペプチド混合物中から選択する；
工程を含む方法。
【請求項４０】
上記所望の生物学的機能ドメインを有する選択された候補金属ペプチドを単離することを更に含む請求項３９に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公開番号】特開２００７−５６０２９（Ｐ２００７−５６０２９Ａ）
【公開日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２７３３１６（Ｐ２００６−２７３３１６）
【出願日】平成１８年１０月４日（２００６．１０．４）
【分割の表示】特願平９−５０２０４３の分割
【原出願日】平成８年６月６日（１９９６．６．６）
【出願人】（５０６３３５５７０）ロームド インコーポレーテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月４日（２００６．１０．４）
【分割の表示】特願平９−５０２０４３の分割
【原出願日】平成８年６月６日（１９９６．６．６）
【出願人】（５０６３３５５７０）ロームド インコーポレーテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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