殺生物剤ロック
【課題】患者における内部使用用の補てつ装置及び、血液透析アクセスシステム等の内部補てつ装置アクセスシステムを提供する。
【解決手段】フラッシングおよびコーティングする際に用いるための組成物（ｉ）抗凝固剤、および（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤、を含む殺生物剤ロック、患者に対して外部部位と、患者に対して内部部位の間の、患者の皮膚を横断する連続流路を提供する手段、及び該連続流路を遮断する手段を含む構成とする。
【解決手段】フラッシングおよびコーティングする際に用いるための組成物（ｉ）抗凝固剤、および（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤、を含む殺生物剤ロック、患者に対して外部部位と、患者に対して内部部位の間の、患者の皮膚を横断する連続流路を提供する手段、及び該連続流路を遮断する手段を含む構成とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者における内部使用用の補てつ装置（以後、「内部補てつ装置」）、特にカテーテルおよびポート、並びに感染および血液凝固を予防するためのそれらのフラッシングおよびコーティングのための組成物および方法に関する。本発明に従って、殺生物剤／抗凝固剤組成物が、内部補てつ装置、特にポートおよびカテーテルをフラッシングおよびコーティングする際に用いるために提供される。
【背景技術】
【０００２】
脈管系と外部処理装置の間での血液の交換のための、ヒトまたは動物の患者の脈管系へのアクセス用血液透析アクセスシステムは、当該技術においてよく知られている。一つの方法は、患者内に置かれたカテーテルを含み、しかしてその一端は中心静脈系中に延出し、そして他端は、一般に「ポート」と称される患者の体内に置かれた数個であり得る装置の一つに取り付けられる。ここにおいて、「管」は、患者の体内の流体を運ぶ導管と定義される。これらの装置は、一般に、隔壁により密封されるアクセス開口を有しかつ流体空間または管内に配置されるカテーテルに通じる第２の位置からの出口を有する室を含む。該隔壁は針を該室中に通させるが、しかし次いで該針が除去される時閉鎖し、それにより該空間または管内からの漏れを防ぎおよびまたいかなるものも該室に入ったりまたは出たりするのを防ぐ。これらの装置は、通常、感染、他の汚染および取扱いミスを予防するために皮膚の下に埋没される。
【０００３】
最近、このクラスの改良装置が開発され、そして米国特許第５，９５４，６９１号および１９９８年５月２１日出願の米国特許出願第０９／０８３，０７８号に記載されている。これらの発明は、２５０ｍＬ／分を越える容積流量での脈管系と外部処理装置の間での血液の高流体流量交換のための、ヒトまたは動物の患者の脈管系へのアクセス用血液透析アクセスシステムであって、
（ａ）内面により画定された内腔を含み、かつ患者の皮膚を穿刺するようにおよび血液交換過程の高血液流量要件と一致した流量で血液を運んで通すように構成および配置された針組立体、
（ｂ）患者の体内の管または空間に対して流体連結を可能にする皮下に埋没可能なアクセス装置であって、該装置は
（ｉ）直線的またはなだらかに変化する流れ方向を有する流路を提供しかつ内面および患者の皮膚穿刺部位に関して遠位端および近位端を有ししかもチャネルの近位端を通じての針の挿入およびそこからの針の抜取りをするように構成および配置されたチャネル構造体、
（ｉｉ）チャネル内に配置されかつ第１と第２の位置の間で移動可能なシールであって、該シールは第１位置で針がシールに挿入されていない状態で流体がシールを通過するのを防ぎおよび第２位置で針がシールに挿入された状態で流体が針を通過しそして実質的にチャネル遠位端に出現するのを可能にし、かつ密封手段が第２位置にある時に針内面とチャネル内面の間の血液流路遷移は実質的に連続的かつ滑らかである上記シール
を含み、かつ該装置は患者の体の内管まで延出するカテーテルにチャネル遠位端を接合するための構造体を更に含み、かかる接合はチャネルの内面およびカテーテルの内面に沿って連続的かつ滑らかである上記アクセス装置
を組み合わせて含む上記血液透析アクセスシステムに向けられている。
【０００４】
あらゆる侵襲処置についてのように、特に長期間にわたって適所にとどまらねばならない装置に関して、感染の予防が問題であってきた。カテーテルおよび／またはポート中および周りでの血液の凝固もまた厄介であることが判明しており、そしてその予防のための特にカテーテルの閉塞（その有用性を減じまたは破壊し得る）を阻止するための方法が必要とされる。かなりの量の研究が、これらの問題の軽減に向けられてきた。
【０００５】
カテーテルおよび／またはポートをヘパリンのような抗凝固剤でフラッシングすることが、標準的手法である。しかしながら、ヘパリンは抗菌性でなく、そして加えて、注意深く制御されない場合それは抗凝集過程をあまりにも遠くに伝達して、それにより出血の危険を呈し得る。抗生物質を抗凝固剤と共に用いることも当該技術において知られているが、しかしこれがなされる場合、抗生物質の使用の場合常であるように、適用抗生物質に対して免疫性を有するハイブリッド微生物が作られる可能性が増大する。この理由のために、長期間にわたって効能を維持するために抗生物質の使用量をできる限り最小限度にすることが、医用技術において望ましい。
【０００６】
米国特許第４，１０７，３０５号は、有効量のタウロリン組成物を投与することにより内毒血症と闘う方法を開示する。
米国特許第４，４４５，８８９号は、内在カテーテルを通じて導入される患者における感染を予防する方法であって、該患者を該カテーテルに連結し、該カテーテルを流体受容容器に連結し、該容器中に殺生物剤分配装置を入れ、そして該容器中での感染性細菌の増殖の阻止および付随的に該カテーテルおよび該患者中への導入のために該容器中の流体中に殺生物剤を放出させることを含む上記方法を開示する。
【０００７】
米国特許第４，５８７，２６８号は、創傷の処置用の組成物であって、１種以上の水溶性薬物（好ましくは、抗生物質またはメチロール転移抗細菌性物質である）が溶解または分散されている再吸収可能な水性ゲルを含む上記組成物を開示する。
米国特許第４，６２６，５３６号は、ヒトまたは温血動物の血流中の毒性タンパク質またはペプチド、たとえば、毒液、真菌毒素および細菌外毒素と闘うための、タウロリン化合物の使用を開示する。
【０００８】
米国特許第４，７９７，２８２号は、細胞増殖抑制剤の制御遅延放出用の、体内に埋没され得る薬物デポーであって、細胞増殖抑制剤と少なくとも１種のアミノ酸とを含有するポリアクリレートおよび／またはポリメタクリレートを基材とする合成材料を含む上記薬物デポーを開示する。
米国特許第４，８５３，２２５号は、感染と闘うために有用な埋没可能な薬物デポーであって、生理学的に受容し得る賦形剤および少なくとも１種の遅延放出性活性化合物（ジャイレース阻害剤タイプの化学療法剤である）を含む上記薬物デポーを開示する。
【０００９】
米国特許第４，９６０，４１５号は、創傷および創傷穴中に挿入するための装置であって、製薬的に活性な物質を含有する容器から成り、この容器の壁は、該活性物質を該創傷域中に避散させる膜、好ましくは、半透膜から少なくとも部分的に成る上記装置を開示する。該容器は、より好ましくは、透析チューブである。創傷分泌物を排液するために、製薬的に活性な物質、特にタウロリジン、を含有する該容器は、好都合には、排液チューブに連結される。好ましくは、創傷中に通じる端がフィラメントに引き裂かれている排液チューブが用いられる。
【００１０】
米国特許第５，０７７，２８１号は、血液凝固阻止剤としてのおよび非細菌性炎症阻止剤としてのタウロリン化合物の使用を開示する。この特許によれば、タウロリンは、顕著な凝固阻止作用を有し、そして透析を必要とする医学的状況における使用のためにおよび脈管補てつ装置用に特に適合する。これらの化合物はクマリンまたはペパリンのような他の抗凝固剤と一緒に用い得るということも開示されている。
【００１１】
米国特許第５，０９３，１１７号は、グラム陰性菌血症または敗血症性ショックの処置または予防のために有用であると言われる製薬組成物を開示する。これらの組成物は、殺菌有効量のグラム陰性細菌に対するポリクローナル免疫グロブリンおよび血餅溶解有効量のプロテインＣを含有する。該組成物は、更に、１種以上のプロテインＣ補因子およびグラム陰性菌内毒素に対するモノクローナル抗体を含有し得る。グラム陰性菌血症または敗血症性ショックの処置または予防のための方法は、殺菌有効量のグラム陰性細菌に対するポリクローナル免疫グロブリンおよび血餅溶解有効量のプロテインＣを一緒にまたは別々にのいずれかにて投与することを含む。該方法は、随意に、１種以上のプロテインＣ補因子およびグラム陰性内毒素に対するモノクローナル抗体を投与することを含み得る。
【００１２】
米国特許第５，２１０，０８３号は、細菌に有効な濃度のタウロリジンおよび／またはタウルルタムを非経口的に受容し得るポリオールと共に含有する水溶液を開示する。該水溶液は、非経口投与用に特に適合すると言われる。
米国特許第５，３６２，７５４号は、ミノサイクリンとＥＤＴＡの混合物（Ｍ−ＥＤＴＡ）の製薬組成物並びにカテーテルポートの効能を維持する際に該組成物を用いる方法を開示する。ポリサッカリド富化グリコカリックス（たとえば、ブドウ球菌生物体のグリコカリックス）の形成を阻止する方法もまた、Ｍ−ＥＤＴＡ溶液を用いて提供される。Ｍ−ＥＤＴＡ溶液はまた、エス・エピデルミス（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）およびエス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）のような感染性生物体の付着を予防するために医用装置を予備処理するために用い得る。該組成物は、ポリサッカリド富化グリコカリックスの形成を破壊および予防する。
【００１３】
米国特許第５，５４５，２１３号は、実効イオン電荷を有する生物活性剤を投与するための改良方法を提供するために、ポリマー支持体表面に結合された実効イオン電荷を持ったグラフトポリマーを有する物品を開示する。該物品は、血栓抵抗性および／または抗微生物性の医用装置として特に有用であると言われる。
米国特許第５，５９３，６６５号は、腫瘍壊死因子により介在された医学的状況を患っている患者の処置のための同時、別個または逐次使用用の複合製剤としての、腫瘍壊死因子とタウロリジンおよび／またはタウルルタムとを含有する製品を開示する。
【００１４】
米国特許第５，６８８，５１６号は、医用装置をフラッシングおよびコーティングする際における組成物および組成物を用いる方法を開示する。該組成物は、キレート剤、抗凝固剤または抗血栓症剤と非グリコペプチド抗微生物剤、たとえば、テトラサイクリン抗生物質との選定組合わせを含む。医用装置をコーティングするためにおよびカテーテル感染を阻止するためにこれらの組成物を用いる方法もまた開示されている。特定の組合わせは、製薬上受容し得る希釈剤中にミノサイクリンまたは他の非グリコペプチド抗微生物剤をＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、ＤＴＰＡ、ＴＴＨ、ヘパリンおよび／またはヒルジンと一緒に含む。
【００１５】
米国特許第５，７１８，８９９号は、創傷、手術もしくは熱傷部位、または感染の危険の時機における正常組織において微生物およびウイルスからの感染と闘うために用いられる全範囲の免疫グロブリンの高濃度を含有する組成物を開示する。該組成物は、病原体の付着が阻止されおよび創傷または熱傷部位に最も近い病原体が毒素放出の前に食作用致死のために予備オプソニン作用化されるように、生体もしくは細菌の付着または生物膜の形成の前に軟膏、クリーム、流体、スプレー、等として創傷または熱傷部位に直接的に施用される。該組成物中の免疫グロブリンは、創傷、手術または熱傷部位にその場で置かれる、コラーゲン、フィブリン、ヒアルロナン、生分解性ポリマーおよびそれらの断片のような生体適合性材料上に固定し得る。加えて、該組成物中の免疫グロブリンは、カテーテル、コンタクトレンズまたはトータルジョイントのような埋没可能な装置の体接触面上にコーティングすることができる。該組成物は、感染を予防することにおいて格別な用途を有すると言われる。
【００１６】
米国特許第５，７５２，９４１号は、ラモプラニンの抗生物質またはそれらの混合物が添加された薄い親水性被膜を有する中心静脈用ポリウレタン製カテーテル、およびカテーテル関連感染を予防する際のそれらの使用を開示する。これらのカテーテルは、細菌の付着およびコロニー化を予防するためにおよびそれ故にカテーテルを挿入された患者における脈管感染の危険を下げるために有用であると言われる。その発明のカテーテルを製造する方法は、親水性薄膜でコーティングされたポリウレタン製カテーテルを選定抗生物質の水溶液中でインキュベートすることに存する。
【００１７】
米国特許第５，７８３，５７０号は、少なくとも１種のムコ多糖（好ましくは、ヘパリンまたはヘパリン誘導体）と第４級ホスホニウムのイオン性錯体から成る有機溶媒可溶性ムコ多糖、該有機溶媒可溶性ムコ多糖および抗菌剤（好ましくは、銀ゼオライトのような無機抗菌剤）を含む抗菌性で抗トロンボゲン形成性の組成物、並びに該有機溶媒可溶性ムコ多糖を含む医用材料を開示する。該有機溶媒可溶性ムコ多糖、並びにそれを含有する抗菌性で抗トロンボゲン形成性の組成物および医用材料は、基材であるべきポリマーに抗トロンボゲン形成性および抗菌性を容易に付与し、そしてこれらの性質はこの材料の製造直後のみならず、長期溶離後も維持されると言われる。
【００１８】
米国特許第５，７８８，９７９号は、患者の血流との接触に置かれるべきバイオマテリアルを、そうでなければかかる接触から生じる該バイオマテリアルへの付着からの血液凝固を阻止するためにコーティングする方法を開示する。人体の血液および組織と適合可能な液体状態の生分解性材料が製造され、そして抗凝固性薬物を該生分解性材料の液体状態中に合体して、液状コーティング材料が形成される。該液状コーティング材料は、該コーティング材料がその抗凝固作用を遂行することになっている期間に従って選択された処方、パターンおよび厚さを有する実質的に連続的な重なり層にて該バイオマテリアルの表面に接着的に施用される。その後、該コーティング材料は、該層が流血と接触している時の時間の関数としての連続的崩壊のために、約１００ミクロン未満の層厚に乾燥される。
【００１９】
Ｇｏｒｍａｎ等，「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．」１２：３９３〜３９９（１９８７）は、微生物抗付着活性について３種の抗微生物剤、すなわち、タウロリジン、クロルヘキシジンおよびポビドン−ヨウ素の調査を報告した。２種の付着系、すなわち、ヒトの頬の上皮細胞に対するカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）の口辺分離菌およびヒトの尿道上皮細胞に対するイー・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）の尿分離菌を調べた。３種の薬剤の各々は、有意な抗付着活性を示し、そして該活性は濃度依存性であった。
【００２０】
Ｒｏｏｔ等，「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」３２（１１）：１６２７〜１６３１（１９８８）は、脈管内カテーテルを有する顆粒球減少症患者はエス・エピデルミス（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）での感染について増大した危険にあるということを報告した。カテーテルが注入のために用いられていない合間中、ヘパリンを含有する溶液でカテーテル内腔の開存性を維持することが慣行である。著者は、ヘパリンが感染患者のカテーテルから分離されたエス・エピデルミス（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）の増殖を阻止しないことを示した。ＥＤＴＡ二ナトリウムの２０ｍｇ／ｍＬ溶液、すなわちこの濃度において血液を効果的に抗凝固するキレート剤は、１ｍＬ当たり１０3ＣＦＵのブドウ球菌の初期接種物について２４時間で殺菌性であることが示された。バンコマイシン、すなわちブドウ球菌感染を処置するためにしばしば用いられる抗生物質もまた、治療範囲における薬物濃度である６．７μｇ／ｍＬの投与量にて１０3ＣＦＵ／ｍＬの初期接種物について殺菌性であることが分かった。著者は、ＥＤＴＡの低コスト、抗凝固剤としての有効性および殺菌活性にかんがみて、ＥＤＴＡを顆粒球減少症患者における静脈内カテーテルの維持用のヘパリン溶液の代替品として研究することを推奨した。
【００２１】
Ｊｏｎｅｓ等，「Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．」７１：２１８〜２２７（１９９１）は、臨床菌株イー・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、エス・サプロフィティカス（Ｓ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、エス・エピデルミディス（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）およびシー・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）の表面疎水性に対する３種の非抗生物質抗微生物剤、すなわち、タウロリジン、クロルヘキシジンアセテートおよびポビドン−ヨウ素の効果を調査した。微生物−上皮細胞の付着を妨害すると報告された濃度において、３種の薬剤のすべてが細胞表面の疎水性を変えることが分かった。しかしながら、これらの効果は、一様な関係を示さなかった。一般に、タウロリジンおよびポビドン−ヨウ素の処置は調査された菌株の疎水性を低減したのに対して、クロルヘキシジンアセテートの効果は処置された微生物に依存した。
【００２２】
Ｔｒａｕｂ等，「Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」３９：３２２〜３３０（１９９３）は、ブイヨン中において並びにウシおよびヒトの血清および新鮮な脱線維素化ヒト血液の存在下で代表的数の多抗生物質耐性細菌分離菌に対する殺菌活性についてタウロリジンを調査した。著者は、この抗微生物性物質をイー・ファエシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、エス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＧＲＭＲＳＡ）のグリコペプチド耐性菌株によりまたは広スペクトルのβ−ラクタマーゼを産生する腸内細菌科細菌によりコロニー化または表面的に感染された患者の局所処置のために用い得ることを示唆した。
【００２３】
Ｗｉｌｌａｔｔｓ等，「Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．」２３（６）：１０３３〜１０３９（１９９５）は、タウロリジンは臨床的な細菌学的成果、内毒素血症の進行、器官不全の消散および終点としての２８日死亡率を用いた場合、セプシス症候群を有する大学付属病院の集中治療室に入れられた患者の成果に対して有益な治療効果を有さなかったことを報告した。
【００２４】
Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ等，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ １３（４）（増補）：２６Ｓ〜２９Ｓ（１９９７）は、脈管カテーテル関連感染の予防は皮膚またはカテーテルハブのいずれかから生じる微生物のカテーテルへの付着を阻止することにほとんど集中していると報告した。彼等は、脈管カテーテル関連感染の成功的予防のために非専用的に用い得る２つの一般的手法を記載した。第１の手法は、抗微生物剤を用いず、そして熟練注入治療チームによる脈管カテーテルの設置および維持のような方策および最大滅菌バリアの使用を含む。第２の手法は、抗微生物剤を用い、そしてクロルヘキシジンのような局所消毒薬の施用、銀含浸皮下カフ（短期中心静脈カテーテル用）の使用、抗微生物剤と抗血栓症剤の組合わせでのカテーテルのフラッシング、および防腐剤（クロルヘキシジンおよび銀スルファジアジン）または抗微生物剤（ミノサイクリンおよびリファンピン）のいずれかでのカテーテルのコーティングを含む。
【００２５】
テキサス州サンアントニオにおいて１９９７年１１月２〜５日に開催されたＡｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙの第３０回年次会合にて発表された講演において、Ｓｏｄｅｍａｎｎ等は、カテーテル関連感染の救済および予防のための抗生物質ロック技法としてのゲンタマイシン／クエン酸ナトリウム混合物の４年試用に関して報告した。彼等は、感染に因るカテーテルの取替えは濃縮ゲンタマイシン／クエン酸塩混合物の日常的施用により避けることができ、並びに内腔内汚染カテーテルの救済さえ可能であると結論した。
前記のものの開示は、それらが全部、参照により本書に組み込まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
当該技術への上記の貢献にもかかわらず、疾病が内部補てつ装置たとえばカテーテルおよびポートの埋没を必要とする患者における感染および血液凝固の予防のための安全で効果的な方法に対するニーズが存在し続いている。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明に従って、殺生物剤／抗凝固剤組成物が、内部補てつ装置特にカテーテルおよびポートをフラッシングおよびコーティングする際に用いるために提供される。
本発明は、内部補てつ装置であって、
（ａ）患者に対して外部部位と患者に対して内部部位の間の、患者の皮膚を横断する連続流路を提供する手段、
（ｂ）該流路を遮断する手段、および
（ｃ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を含む内部補てつ装置に向けられる。
【００２８】
さらに詳細には、本発明は、内部補てつ装置アクセスシステムであって、
（ａ）患者に対して外部部位と患者に対して内部部位の間の、患者の皮膚を横断する連続流路を提供する手段、
（ｂ）該患者の皮膚の下の箇所で該流路を遮断する手段、
（ｃ）該患者の皮膚を横断する流路部分を除去する手段、および
（ｄ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を含む内部補てつ装置アクセスシステムに向けられる。
【００２９】
特に好ましい態様において、本発明は、血液透析アクセスシステムであって、（ａ）患者に対して外部の透析部位と患者の内部の血管の間の、患者の皮膚を横断する連続流路を提供する手段であって、該手段はなだらかな方向変化のみを有する流導管を含み、しかも該流導管の内面は滑らかでありおよび流域の急変化がなくかつ血液透析流量に合った大きさの流路を画定し、また障害物がなくて低い流れ抵抗がもたらされおよびいかなる淀み点も避けられる上記手段、
（ｂ）該患者の皮膚の下の箇所で該流路を遮断する手段、
（ｃ）該患者の皮膚を横断する流路部分を除去する手段、および
（ｄ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を含む血液透析アクセスシステムに向けられる。
【００３０】
別の好ましい態様において、本発明は、１００ｍＬ／分を越える容積流量にての脈管系と外部処理装置の間での血液の高流体流量交換のための、ヒトまたは動物の患者の脈管系へのアクセス用のしかも感染および血液凝固をもたらす傾向が低減された血液透析アクセスシステムであって、
（ａ）内面により画定された内腔を含み、かつ患者の皮膚を穿刺するようにおよび血液交換過程の高血液流量要件と一致した流量にて血液を運んで通すように構成および配置された針組立体、
（ｂ）患者の体内の管または空間に対して流体連結を可能にする皮下に埋没可能なアクセス装置であって、該装置は
（ｉ）直線的またはなだらかに変化する流れ方向を有する流路を提供しかつ内面および患者の皮膚穿刺部位に関して遠位端および近位端を有ししかもチャネルの近位端を通じての針の挿入およびそこからの針の抜取りをするように構成および配置されたチャネル構造体、
（ｉｉ）チャネル内に配置されかつ第１と第２の位置の間で移動可能なシールであって、該シールは第１位置で針がシールに挿入されていない状態で流体がシールを通過するのを防ぎおよび第２位置で針がシールに挿入された状態で流体が針を通過しそして実質的にチャネル遠位端に出現するのを可能にし、かつ密封手段が第２位置にある時に針内面とチャネル内面の間の血液流路遷移は実質的に連続的かつ滑らかである上記シール
を含み、かつ該装置は患者の体の内管まで延出するカテーテルにチャネル遠位端を接合するための構造体を更に含み、かかる接合はチャネルの内面およびカテーテルの内面に沿って連続的かつ滑らかである上記アクセス装置、および
（ｃ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を組み合わせて含む上記血液透析アクセスシステムに向けられる。
【００３１】
特に好ましい態様において、アクセスシステムは、近位カテーテル端における装置と遠位カテーテル端における患者の血管までまたは血管中までの間に埋没するように構成および配置されたカテーテル、および該カテーテルを周囲の患者組織に取り付ける手段を更に含む。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、本発明の埋没アクセス装置の横断面図である。
【図２】図２は、本発明の装置の第２態様の横断面図である。
【図３】図３は、本発明の装置の第３態様の横断面図である。
【図４】図４は、針が挿入されている図３に示された態様の横断面図である。
【図５】図５は、図３に示された態様の弁の横断面図である。
【図６】図６は、図３に示された態様のロッキングマウントの横断面図である。
【図７】図７は、図３に示された態様の弁受座マウントの横断面図である。
【図８】図８は、図３に示された態様の遠位ハウジングの横断面図である。
【図９】図９は、滑動性シール−一体摩擦ロックを有する本発明の装置の第４態様の横断面図である。
【図１０】図１０は、縦方向滑動性シールを有する本発明の装置の第５態様の横断面図である。
【図１１】図１１は、トランペット型弁を有する本発明の装置の第６態様の横断面図である。
【図１２】図１２は、針が挿入された図１１に示された態様の横断面図である。
【図１３】図１３は、膨張可能なシールを有する本発明の装置の第５態様の横断面図である。
【図１４】図１４は、好ましい針および閉塞具の組立体の横断面図である。
【００３３】
好ましい態様
上記に述べられたように、好ましい観点において、本発明は、内部補てつ装置アクセスシステムであって、
（ａ）患者に対して外部部位と患者に対して内部部位の間の、患者の皮膚を横断する連続流路を提供する手段、
（ｂ）該患者の皮膚の下の箇所で該流路を遮断する手段、
（ｃ）該患者の皮膚を横断する流路部分を除去する手段、および
（ｄ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を含む内部補てつ装置アクセスシステムに向けられる。
好ましくは、本発明は、１００ｍＬ／分を越える容積流量での脈管系と外部処理装置の間での血液の高流体流量交換のための、ヒトまたは動物の患者の脈管系へのアクセス用のしかも感染および血液凝固をもたらす傾向が低減された血液透析アクセスシステムであって、
（ａ）内面により画定された内腔を含み、かつ患者の皮膚を穿刺するようにおよび血液交換過程の高血液流量要件と一致した流量で血液を運んで通すように構成および配置された針組立体、
（ｂ）患者の体内の管または空間に対して流体連結を可能にする皮下に埋没可能なアクセス装置であって、該装置は
（ｉ）直線的またはなだらかに変化する流れ方向を有する流路を提供しかつ内面および患者の皮膚穿刺部位に関して遠位端および近位端を有ししかもチャネルの近位端を通じての針の挿入およびそこからの針の抜取りをするように構成および配置されたチャネル構造体、
（ｉｉ）チャネル内に配置されかつ第１と第２の位置の間で移動可能なシールであって、該シールは第１位置で針がシールに挿入されていない状態で流体がシールを通過するのを防ぎおよび第２位置で針がシールに挿入された状態で流体が針を通過しそして実質的にチャネル遠位端に出現するのを可能にし、かつ密封手段が第２位置にある時に針内面とチャネル内面の間の血液流路遷移は実質的に連続的かつ滑らかである上記シール
を含み、かつ該装置は患者の体の内管まで延出するカテーテルにチャネル遠位端を接合するための構造体を更に含み、かかる接合はチャネルのおよびカテーテルの内面に沿って連続的かつ滑らかである上記アクセス装置、および
（ｃ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を組み合わせて含む上記血液透析アクセスシステムに向けられる。
【００３４】
ここにおいて用いられる「殺生物剤ロック溶液」は、内部補てつ装置、たとえば、カテーテルの内腔からの体液、たとえば、血液と置換して、内腔空間を微生物に対して不適にしおよび該装置中の残存血液の凝固を予防する殺生物剤ロックの溶液である。
【００３５】
本発明の好ましい皮下に埋没可能な装置は、（ａ）貫通チャネルを有するアクセス誘導手段および（ｂ）貫通チャネルを有しかつアクセス部分、密封部分および遠位部分を含むカテーテルを含む。弾性密封手段が、カテーテルの密封部分内に配置される。弾性密封手段は、通常、流体がシールを通過するのを妨げる。しかし、機械的装置が経皮的に挿入されそしてアクセス誘導手段によりカテーテルのアクセス部分に誘導される時、該機械的装置はカテーテルのアクセス部分を貫通し、密封手段に係合しそしてそれを押し開ける。これにより、カテーテルの遠位部分へのおよび究極的には、アクセス誘導手段から遠位にあるカテーテルの遠位部分が管内腔中に延出するにつれて管内腔へのアクセスが提供される。カテーテルは、カテーテルを支持する周囲組織に取り付けられる。
【００３６】
密封手段は、好ましい態様において、チューブ内腔内で弁機構の特徴を具体化する弾性材料から作製されたチューブを含む。チューブは、チャネルの内壁に沿って軸方向に配置される。バネクランプが、チューブに隣接かつ外部に備えられ、そしてチューブの内部内腔が閉鎖されてそれにより流体が通るのを防ぐようにチューブを圧縮するよう働く。
【００３７】
バネクランプは、開放位置から閉鎖位置までの長手方向の遷移断面が特別な形状を形成するようにチューブの内腔を閉鎖するように配置および構成される。弁の該形状は、針がシールに押し通されるにつれて針閉塞具の先端が押入り作用でゴム弁スリットを開放または押し離すことを可能にする。針の押す力は、針が密封域にゴムを切断することなく入るにつれてバネのバイアス力およびシールの内部応力に打ち勝つ。切断が起こらないため、ポートにおける隔壁について見られるようなゴム粒子は発生しない。更に、破損に対する貫通サイクルの数は、無視できる損傷しか貫通中に起こらないので非常に高い。
【００３８】
針、チューブ内腔およびカテーテルの間の流路遷移は、最大の滑らかさ、および流れ直径の急変化がなくかつなだらかな流れ方向変化のみを有し、好ましくは流れ方向変化を全く有しない連続流路を備えるように配置および構成される。流路のいかなる狭まりおよび広がりも、緩やかであって２５度以下の角度である。流れ方向のいかなる変化もなだらかであり、すなわち、好ましくは約２０度以下で、そしていずれにしても３０度以下の曲がり角度および同時に流路の直径の約２倍以上の曲げ半径（もしあるなら）を有する。
【００３９】
本発明の装置はまた、アクセス装置の貫通チャネルに嵌合的に合致する中空針装置、および該針の内腔中に挿入されて該内腔を満たす閉塞具を備える。この針／閉塞具の組合わせは、尖端と、組織を容易に穿刺するようにおよび弁を損傷なしに開放するように形成される滑らかな遷移（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）を有する外面とを有する針組立体を提供する。
【００４０】
本発明のアクセス装置は、一本針のおよび標準の両方の血液透析、血漿搬出および流体交換治療（腹膜透析のような）の適用に適合する。２つの流路を必要とする標準適用について、ハウジングは、上記のように２つの針組立体に係合するように配置および構成することができ、また二重内腔貫通チャネルを含み得る。２本の針が用いられる場合、各針に係合する棒を備えることができ、それにより両方の針を互いにロックして一方の針のみの偶然的切離しを排除し、それにより患者の安全性を高める。
【００４１】
本発明の埋没可能な皮下用アクセス装置は、実質的に淀み点を有さない流線形流路に沿って低い圧力降下でもって、１００ｍＬ／分以上、好ましくは、２００ｍＬ／分以上の流量を必要とする適用用に適合するということに留意することが重要である。低い圧力降下および淀み点の実質的排除は、装置の異なる要素が衝合するところの滑らかな遷移点（たとえば、チャネル−カテーテルの接触面）を有することによりおよび内腔直径のいかなる変化も緩やか性を越えないようにしかつ死容積のないおよび急カーブまたは流路中に突出する物のない直線的またはほぼ直線的流路（すなわち、流れ方向の多くてなだらかにすぎない変化を有する）を有することにより達成される。
【００４２】
かかる大きい流量が低い抵抗と共に所望されるため、患者が受容する最大針外径を用いることが必要である。従って、穿刺針の剛性が望ましい。硬質針は、フレキシブルチューブよりも部材外径当たり大きい内腔内径（すなわち、より薄い壁）を可能にする。このことは重要であり、何故ならそれは針ができる限り小さいことを許容し、それにより患者の穿刺部位における外傷を小さくする一方、大きい流量を取り扱うことが依然できるからである。フレキシブルチューブは、はるかに高い外径対内径アスペクト比を有する。かくして、血液透析中通常の血流を収容するために、硬質材料よりむしろ可撓性材料が用いられるならば、はるかに大きい外径が必要とされるであろう。また、硬質針は、バネにより発生される抵抗力に打ち勝つためにより大きい力をシールに伝達することを可能にする。かくして、より大きい抵抗力が用いられて、より強くて、信頼性がありかつ故障許容性のシールをもたらし得る。
【００４３】
更に、流路中に鋭角または曲がりがないことは、壊れやすい血球を傷つけることがはるかに小さい。針からカテーテルまでの（またはその逆）の流路はなだらかな流れ方向変化（あるとしても）のみであって直線的または実質的に直線的であるので、乱流は最小にされ、また剪断応力は小さくされて、低減された赤血球の損傷および血小板の活性化傾向をもたらすことになる。
【００４４】
最も単純な形態において、図１に示されているように、本発明の装置は、アクセスセグメント４、遠位セグメント６およびそれらの間に配置された一体弁セグメント８を有する改良カテーテル２（皮膚線１により指摘されているように、皮下に設置し得る）を含む。改良カテーテル２は、ほとんどその長さ中、標準内径１０および標準外径１２を有する。しかしながら、本発明の機能的目的を達成するために、これらの値からのいくつかの明確な偏りがある。
【００４５】
アクセスセグメント４は、その末端に、操作者が皮下アクセス装置入口１６を探り当てることを可能にする隆起識別環１４が配置される。アクセスセグメント４は、内向き円錐状アクセス誘導部分１８およびアクセス整合部分２０を有する。アクセス誘導部分１８は、標準弁内径１０が達成されるまで内方に緩やかにテーパーするところの、標準弁内径１０より大きい開始内径２２を有する。かくして、挿入時に、円錐状アクセス誘導部分１８は、経皮嵌合針４０をアクセス整合部分２０中に誘導し、しかしてそこで針端４８を有する針４０は弁スリット２８と整合される。針４０は、標準弁内径１０と適合可能なバレル外径５０、およびバレル内径５４を有する。針４０は、組織が針４０の内腔中にとどまるようになることなく装置中に針４０を経皮挿入するための円錐状先端を有する閉塞具４２を備える。
【００４６】
一体弁セグメント８は、針４０を弁スリット２８と更に整合させるために、テーパー状弁アクセス部分２４および弁ポータル２６を含む。一体弁セグメント８は、最も好ましくは、弁スリット２８が後で貫通して形成されるところの充実弁密封部分３０と共に成形される、ということに留意することが重要である。この構成は、より完全な密封をもたらすことになり、また平坦状チューブより小さい密封力を必要とする。
【００４７】
一体弁セグメント８は、対向テーパー状遠位部分３２を更に含み、またその外面中に弁密封部分３０との半径方向整合にて弁密封手段座３４が形成され、しかして弁密封手段座３４は、弁密封手段座３４を通じてのカテーテル外径が標準外径１２より小さいがしかし標準内径１０より大きいようなセグメント外面における円周くぼみである。弁密封手段座３４は、弁密封手段３６を収容し、しかして弁密封手段３６は、弁密封部分３０を閉鎖するのに十分な半径方向バイアス力を与えそしてそれを装置が使用中にない時は閉鎖したままにする。別の態様において、弁密封手段３６は、それから形成されたまたはそれに取り付けられた１以上の取付けタブ３８を有し得る。埋没中、１以上の取付けタブ３８は、カテーテル２が一体弁セグメント８の全体にわたって固定されるがしかし皮膚の下でアクセスセグメント４の横方向の動きを許容するように、周囲組織に取り付けられる。
【００４８】
流出セグメント６は、アクセスが所望される管または空間内に末端が配置されるように埋没される。処置を開始するために、操作者は、最初に、隆起識別環１４をガイドとして用いて、アクセスセグメント４を皮膚を通じて探り当てる。操作者は、針−閉塞具組立体がアクセス誘導部分１８に入りそしてアクセス整合部分２０により整合されるように、針４０内に配置された閉塞具４２で皮膚を穿刺する。装置中に挿入し続けると、針−閉塞具組立体は、弁アクセス部分２４および弁ポータル２６に遭遇する。閉塞具４２の先端が弁ポータル２６に入るにつれて、閉塞具４２のテーパー状前縁は弁アクセス部分２４を圧して、弁密封手段３６によりかけられた半径方向バイアス力に打ち勝ち、そしてそれにより針４０が弁密封部分３０を通過し得るように弁スリット２８を開放する。これは弁密封部分３０への損傷なしに達成される。何故なら針４０はアクセス整合部分２０により弁スリット２８と軸方向にすでに整合されているからである。この過程は、挿入に先だって針に医学的に受容し得る水系潤滑剤が与えられる場合、はるかに円滑でかつ患者に対してより小さい不快感を引き起こす。
【００４９】
一体弁セグメント８は閉鎖態様にて形成されそして弁スリット２８が後にあけられるため、およびまたカテーテル２が作製される材料の密封性質のために、本発明の弁は、弁密封手段３６によりかけられるべき所要最小バイアス力でもって完全密封を達成するということに留意することが重要である。従って、弁中への針／閉塞具組合わせの進入を可能にするようこのバイアス力に打ち勝つために針／閉塞具組合わせにより与えられねばならない力は、本質的に平坦状のチューブでありそして実質的により大きいバイアス力が用いられないならば完全密封を決して達成しない公知の弁を閉鎖するのに必要とされるよりも実質的に小さい。この力の減少は、針の挿入および抜取り中装置により小さい衝撃をもたらすことになり、それにより患者の安心感を大いに高める。
【００５０】
第２態様において、図２に示されているように、遠位セグメント６を、標準的医用カテーテル４４にそれらの間におけるアダプター５６の挿入により取り付けるということが考えられる。アダプター５６は、遠位セグメント６内に配置される第１端およびカテーテル４４内に配置される第２端を有し、流線形流路が最小的に乱されるようにテーパーされる。加えて、アダプター５６は、その第１端内に、針４０のバレル外径５０と合致する内径５０’を有する針受座域５８が形成される。針座５８ａは、その内径５４’が針４０のバレル内径５４と合致するように、半径方向内方に延出する。この態様において、針−閉塞具組立体が装置中にかつ軸方向にシールを通じて挿入される時、針４０は、流線形流路が最小的に乱されるように（あるとしても）、針座５８ａに係止する（図１参照，図２に示されていない）。
【００５１】
第３態様において、図３〜８に示されているように、埋没アクセス装置１００は、皮膚線１の下で静止する。アクセス装置１００は、誘導ハウジング１０２、ロッキングマウント１０４、弁１０６、弁受座マウント１０８、弁密封手段１２０、アダプター２２０、カテーテル２４０および遠位ハウジング１１０（すべて軸ＡＡ’の周りに配置される）の組立体を含む。軸ＡＡ’として示されているところの、装置を通じての流路は、なだらかな流れ方向変化を受け入れることができる。なだらかな流れ方向変化（もし存在するなら）は、標準内径１０の約２倍より小さい曲げ半径内で約３０度を越える曲がり角度を決して含まず、好ましくは２０度を越えない。一層好ましくは、いかなるかかるなだらかな流れ方向変化も、標準内径１０の少なくとも約４倍の曲げ半径内で約２０度より大きくない。標準内径１０は、典型的には、約０．０６０と約０．１０５インチの間にある。
【００５２】
誘導ハウジング１０２は、部分的に閉鎖された第１端が内向き円錐状針誘導面１２２に形成された改良中空円筒体であり、しかして針誘導面１２２は、血液透析、血漿搬出および流体交換治療において用いるのに適した針を収容するべき大きさの軸方向アクセス内腔１２３を画定する。誘導ハウジング１０２は、面取り前縁１２４を備えた開放第２端を有する。
【００５３】
ロッキングマウント１０４は、そこを貫通して形成されたところの、血液透析、血漿搬出および流体交換治療において用いるのに適した針を収容することのできる内腔１４３を画定する。ロッキングマウント１０４は、ロック内腔１４５が内腔１４３と連通するようにロック内腔１４５が形成されたロック表面１４４を有するロッキングまたは作動部分１４０、および横断面直径１４６’を有する弁座１４６が形成された弁取付け部分１４２を含む。ロッキング部分１４０は、ロックバイアス手段１５２がロック内腔１４５を可動的に覆うように、ロックバイアス手段１５２が取り付けられる。ロッキング手段１５０は、ロック内腔１４５内に配置され、そしてロックバイアス手段１５２により内腔１４３の方へバイアスがかけられる。針４０が内腔１４３中に挿入される時、閉塞具４２の円錐状先端は、ロックバイアス手段１５２によりロッキング手段１５０にかけられたバイアス力に打ち勝ち、それにより針４０が挿入されるにつれてロッキング手段１５０を引っ込ませる。針４０が針座１４８中に完全に挿入される時、半円形状ロッキング溝４４はロッキング手段１５０と整合される。針４０の回転はロックバイアス手段１５２がロッキング手段１５０を半円形状ロッキング溝４４Ａ中に押し込むようにさせ、それにより針４０をアクセス装置１００中にロックする。針４０をアクセス装置１００から抜き取るために、針４０は、ロッキング手段１５０が再び引っ込みそして針４０が自由に除去されるように再び回転される。
【００５４】
弁１０６は、アクセスセグメント１６０、遠位セグメント１６４およびそれらの間に配置された一体弁セグメント１６２を有する。アクセスセグメント１６０は、その末端に、横断面外径１６６’を有しかつ弁入口１６３を画定する隆起受座環１６６が配置される。一体弁セグメント１６２は、テーパー状弁アクセス部分１７０および随意に、針４０を弁スリット１７８と更に整合させるべき弁ポータル１７２を含む。一体弁セグメント１６２は、対向テーパー状遠位部分１７４を更に含む。一体弁セグメント１６２は、最も好ましくは、弁スリット１７８が後で貫通して形成されるところの充実弁密封部分１７６と共に成形されるということに留意することが重要である。この構成は、より完全な密封をもたらすことになり、また平坦状チューブより小さい密封力を必要とする。
【００５５】
弁受座マウント１０８は、横断面外径１０８’、弁アクセスセグメント１６０の方に向けられる第１側および弁遠位セグメント１６４の方に向けられる第２側を有する円盤形部材である。弁受座マウント１０８は、弁１０６を収容することのできる横断面直径１８３’を有する受座マウント内腔１８３を画定する。受座マウント１０８の第１側は、その外周縁の丁度軸方向に配置される円周溝１８６を有する。受座マウント１０８の第１側には、隆起弁受座スペーサー１８２も形成される。弁受座スペーサー１８２は、弁受座環横断面直径１６６’と実質的に同様な横断面外径１８２’を有する。かくして、弁１０６が受座マウント内腔１８３中に挿入される時、弁受座スペーサー１８２および弁アクセス環１６６は、実質的に同じ横断面直径を有しそしてロッキングマウント１０４中のくぼみ状弁座１４６に嵌合的に嵌る。この構成は、更に、ロッキングマウント１０４に関して受座マウント１０８の望ましくない横方向の動きを防止し、それによりアクセス装置１００の安定性を高めおよび患者の不快感を最小にする。受座マウント１０８の第２側は、その外周縁の周りに、弁密封部分１７６に関して弁密封手段１２０を最適に位置づけるのに十分な軸方向厚の隆起弁密封手段スペーサー１８４が配置される。
【００５６】
弁密封手段１２０は、図１の弁スリット２８と同様な弁スリット１７８を密封するのに十分な半径方向密封力をかけることのできるいかなる慣用のまたは適当な密封手段でもよい。
【００５７】
アダプター２２０は、遠位セグメント１６４内に配置される第１端およびカテーテル２４０内に配置される第２端を有し、流線形流路が最小的に乱されるようにテーパーされる。加えて、アダプター２２０は、その第１端内に、針４０のバレル外径５０と合致する内径５０’を有する針受座域２２６が形成される。針座２２８は、その内径５４’が針４０のバレル内径５４と合致するように、半径方向内方に延出する。この態様において、針−閉塞具組立体が装置中にかつ軸方向にシールを通じて挿入される時、針４０は、流線形流路が最小的に乱されるように（あるとしても）、針座２２８に係止する。
【００５８】
カテーテル２４０は、血液透析、血漿搬出および流体交換治療において用いられるものに典型なタイプのものであり得る。
遠位ハウジング１１０は、横断面外径１０８’を有する弁受座マウント１０８収容するのに十分な横断面内径１１０’を有する第１端を有する。加えて、遠位ハウジング１１０の第１端には、弁密封部分１７６に関して弁密封手段１２０を最適に位置づけることのできる弁密封手段リテーナー１１２が形成される。遠位ハウジング１１０は、カテーテル２４０を収容することのできる内腔１１３が貫通して形成された第２端を更に有する。
【００５９】
針４０の横断面は、ロッキング溝４４を含む。装置１００中への針４０の挿入時に、ロッキング手段１５０はロッキング溝４４中に延出して、針４０を適所にロックする。ロッキング手段１５０にロックバイアス手段１５２によりかけられる力は、しっかりした引張りがロッキング溝４４をロッキング手段１５０から外すことを可能にするように設計される。別の好ましい態様において、ロッキング溝４４は、針の円周において不連続であり、そしてロッキング手段１５０をロッキング溝４４から外すことは、不作動化のために針４０を回転しそして次いで針４０を抜き取ることにより達成される。
【００６０】
２００〜５００ｍＬ／分の流量が可能である血液透析、血漿搬出および他の流体交換治療操作について、針４０は、１５〜１７ゲージであり得る。かかる操作において、針４０を通じての圧力降下は、２００ｍｍＨｇを越えるべきではない。これらの条件下で、針４０は、ステンレス鋼から作製されそしておよそ０．１ｍｍの壁厚を有し得、それにより高い安全係数と共に十分な強度をもたらす。対照的に、可撓性材料の使用は、挿入中の座屈および崩壊を予防するために、３〜５倍大きい針壁厚を必要としよう。
【００６１】
組立アクセス装置１００において、弁１０６は弁受座マウント１０８の内腔１８３内に配置され、しかしてこの組合わせは上記のようにロッキングマウント１０４に係止され、そして該組合わせは次いで誘導ハウジング１０２内に全体的に配置される。誘導ハウジング１０２の面取り前縁１２４は、弁受座マウント１０８の外周縁の丁度軸方向に配置された円周溝１８６に嵌合的に嵌る。誘導ハウジング１０２は、流体密密封を作り出すために、公知の手段により弁受座マウント１０８に取り付けられる。弁密封手段１２０は、弁密封部分１７６を密封するために、弁密封手段スペーサー１８４および弁密封手段リテーナー１１２により最適に位置づけられる。アダプター２２０は、上記のように、一部は弁遠位セグメント１４４内にそして一部はカテーテル２４０内に配置される。アダプター２２０は、針４０内に嵌合的に嵌る針受座域２２６を有し、それにより針４０の内腔からカテーテル２４０までの滑らかな流路を作り出す。弁１０６、弁受座マウント１０８、弁密封手段１２０、アダプター２２０およびカテーテル２４０はすべて、遠位ハウジング１１０内に配置される。カテーテル２４０は、遠位ハウジング１１０からそれを貫通して形成された軸方向内腔１１３を経て出現する。
【００６２】
図４は、針４０が挿入されかつ閉塞具４２が針４０から除去された組立アクセス装置１００を示す。針端４８は、針４０の内部内腔からアダプター２２０の内部内腔までの遷移が滑らかであるように、アダプター２２０の針座２２８と接触している。該組立体は、流れの直径変化のすべてが緩やかでかつ連続的であるように設計および構成される。これらの遷移の角度は２５度より小さく、しかして１０度未満が好ましい。ここにおいて、流れ直径は、流体が流動している導管の、流れに垂直に測定された直径と定義される。針４０の横断面は、隆起状ロッキング溝４４を含む。ロッキング溝４４は、針の円周において不連続であり、そしてロッキング手段１５０をロッキング溝４４から外すことは、針４０を回転しそして次いで針４０を装置１００から抜き取ることにより達成される。別の意図された態様において、ロッキング溝４４は、針の円周において連続している。ロッキング手段１５０にロックバイアス手段１５２によりかけられる力は、ロッキング溝４４をロッキング手段１５０から外すべきしっかりした引張りでもって、針４０が装置１００から抜き取られることを可能にする。
【００６３】
任意の態様において、カテーテル２４０は、通し穴２４８を有する１以上のタブ２４６がそこから形成されまたはそれに取り付けられる。これらのタブ２４６は、装置１００の埋没時にカテーテル２４０を結び付けまたは縫合わせにより周囲組織に固着するために用いられる。装置１００それ自体は、周囲組織に固着されない。この配置でもって、装置１００は、針４０を皮膚に対して横方向に動かせることなく皮膚を貫通する針４０と整合するのに十分に皮膚の下で動き得る。組織から装置１００への付着は、ハウジング表面をヒアルロン酸で処理することにより失われる。
【００６４】
図９は、別の企てられた態様３００を示し、しかして針４０をアクセス装置３００内に固定する一体摩擦ロックがある。密封プラグ３０４が、ハウジング組立体３０２／３１０内にそのアクセス内腔３０３とピストン３０８のバイアス力伝達フランジ３０９の間に配置される。装置が使用中にない時、バネ３０６がピストン３０８にバイアスをかけて密封プラグ３０４に押し当てて、密封プラグ３０４をテーパー状密封面３４４に押しつけ、それにより流体が装置に流れるのを防ぐ。
【００６５】
使用中、針４０は、誘導ハウジング３０２の円錐状針誘導面３２２によりアクセス内腔３０３に誘導され、しかしてそこで針４０は密封プラグ３０４と接触する。針４０が更に装置中に押されるにつれて、密封プラグ３０４に針４０によりかけられる軸方向力が、バネ３０６によりピストン３０８のバイアス力伝達フランジ３０９にかけられる密封プラグバイアス力に打ち勝って、密封プラグ３０４を密封面３４４から離れるように動かしそして密封プラグ３０４に常態的にかけられた半径方向圧縮力を除去し、針４０が密封プラグ３０４を穿刺することを十分に可能にする。針がランダムに穿刺しそして究極的には隔壁の断片化をもたらすことになる当該技術において知られた隔壁と異なり、誘導ハウジング３０２の円錐状針誘導面３２２による針４０の誘導に因り、密封プラグ３０４は一貫して同じ場所および方向にて穿刺されるということに留意することが重要である。この特徴は、密封プラグの断片化を効果的に排除する。
【００６６】
針４０が密封プラグ３０４を穿刺すると、針４０はピストン３０８の針座３１８に接触し、しかしてそこで針の先端４８は針座３１８と接触して針４０とピストン３０８の間の滑らかな移動（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）を形成する。針４０が挿入されると、密封プラグ３０４は、針４０を装置３００中に有効的にロックするのに十分な残留圧を針４０上に与える。針４０に対する軸方向の引張りは、密封プラグ３０４を密封面３４４に対して引っ張って、針４０にかけられる半径方向力を増大し、それにより針４０を更に一層しっかりと保持する傾向にある。しかしながら、針４０の単なる捻りは、動摩擦を導入しそして針４０が装置から除去されることを可能にする。Ｏリング３１２および３１４は、それぞれ、針４０をピストン３０８からおよびピストン３０８を密封ハウジング３１０から密封する。装置が使用中でない時、バネ３０６は、ピストン３０８に皮膚線１の方へバイアスをかけて、密封プラグ３０４がそれ自体を密封するように密封プラグ３０４を圧縮し、針４０の挿入により形成された通路を閉鎖する。ピストン３０８はカテーテル３４０および密封ハウジング３１０に関して滑動するので、ピストン３０８およびカテーテル３４０の内壁および／または密封ハウジング３１０の内壁からの移動は滑らかのままである、ということが留意される。
【００６７】
図１０は、本発明についての更に別の企てられた弁機構である。この態様において、針４０は、滑動性バネ押しポペット４０４と接触する。円錐状針誘導面４２２を用いて針４０が装置４００中に押されるにつれて、弁構造体４０８は、誘導ハウジング４０２から離れるようにバイアスがかけられる（示されているように）。Ｏリング４１６がハウジング壁４０５を離れて、流体が弁を通過することを可能にする。バネ４０６は、針４０が装置から抜かれる時、ポペット４０４およびＯリング４１６をハウジング壁４０５との接触に戻しめる。ポペット４０４は、弁円周の全体にわっては延出せず、何故ならそうすると流体の流れを妨害するからである。その代わりに、ポペット４０４は、複数の棒様延出体４１８を有し、しかして延出体４１８は、針４０が挿入される時、流体が弁を通過するべき開放域を提供する。Ｏリング４０６は、密封をもたらし、針４０の周りの漏れを予防する。ピストン４０８（弁構造体）はカテーテル４４０および密封ハウジング４１０に関して滑動するので、ピストン４０８およびカテーテル４４０の内壁および／または密封ハウジング４１０の内壁からの移動は滑らかなままである。
【００６８】
図１１および１２は、別の企てられた態様５００を示し、しかして弁密封手段はトランペット型弁５０４である。各処置セッションに先立って、細針５０９が経皮的に内腔５３０中に導入されそして隔壁５１２を貫通して、バネ５０８によりかけられるバイアス力に打ち勝つのに十分な流体を貯蔵所５２０中に注入することにより弁５０４を開放する。針４０を、次いで装置５００中に、３００（図９）および４００（図１０）に関して上記したのと同様な態様で導入することができ、そして円錐状針誘導面５２２を有する誘導ハウジング５０２が針４０を誘導する。処置セッションが完了されると、針４０は、装置から除去され、そしてトランペット型弁５０４は、流体を貯蔵所５２０から細針５０９を経て抜き取ることにより閉鎖され、しかして細針５０９は次いで装置から除去される。示されているように、誘導ハウジング５０２と協同する密封ハウジング５１０があり、また通路５０３を密封するシール５０４がある。
【００６９】
図１３は、別の企てられた態様６００であり、しかして膨張可能なシール６０４が通路６０３を密封する。誘導ハウジング６０２の円錐状針誘導面６２２により誘導される針４０は、挿入される時、膨張可能なシール６０４を押し離す。針４０は、次いで、密封ハウジング６１０中に設けられた止め体６０８に当たる。針４０が抜かれる時、シール６０４は膨張して、通路６０３を閉鎖する。時折必要となり得るように、細針６０９が経皮的に内腔６３０中に導入されそして隔壁６１２を貫通して、シール６０４の内腔と流体連結にある貯蔵所６２０中に流体を注入することによりシール６０４を再膨張させることができる。その他の態様においてのように、密封ハウジング６１０からカテーテル６４０までの流路遷移は滑らかである。
【００７０】
図１４は、先に記載された埋没アクセスハウジングと嵌合するように構成および配置された好ましい対応する針組立体を示す。針バレル４０は、薄い金属材料製である。より薄い材料は、実際流れ直径を最大にし、しかしてこのことは、いかなる血液透析についても一般的目標である。患者に対する不快感はより小さい直径の針により減じられるが、しかしかかる針は、流量を制限しまたは高流量が小さい針に無理に通される場合大きい圧力降下をもたらす。低流量は血液透析について過度の処置時間を必要とし、そして細針を通じての高流量は血液を損傷する。相殺取引があり、そして薄い針壁は、所与針外径について最大化流れ直径に寄与する。閉塞具４２が、針４０内に備えつけられて、針先端４８における針４０の外面と閉塞具４２の間の滑らかな移動４３をもたらす。針４０のバレルは、半円形状ロッキング溝４４Ａを有する。閉塞具４２は、ハウジング６８にネジ山６２を介して固定される。閉塞具４２は、針４０が中空でありそして皮膚を貫通させるために用いることができない（その大きい直径の内腔は塞がれるようになるため）ので必要である。閉塞具４２は、皮膚に呈される中空面をまさに満たし、また皮膚を貫通するのに適した先端４５を有する。ハウジング６８は、血液透析装置に連結するためのネジ込みフィッティング６４をチャネル６９に備え付ける。閉塞具４２が除去される時、閉塞具４２により用いられた開口を閉め切るスリット円盤弁６６が存在して、血液透析が進行することを可能にする。
【００７１】
使用中にない時、本発明の内部補てつ装置、たとえば、上記の装置は、抗凝固剤および非抗生物質殺生物剤を含む抗殺生物剤ロックで満たされる。ここにおいて用いられる用語「抗凝固剤」は、直接的または間接的のいずれかにて、血液の凝固を防止するべきまたはいったん形成された血餅または他の凝固種を溶解するべき能力を有するいかなる組成物も意味するように意図されている。この能力を有することが知られているいかなる化合物も用い得る。
【００７２】
かかる化合物の例として、クエン酸水素ジアンモニウム、酒石酸ジアンモニウム、クエン酸、クエン酸二ナトリウム塩、クエン酸一カリウム塩、クエン酸一ナトリウム塩、クエン酸三カリウム塩、クエン酸三ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡ二アンモニウム塩、ＥＤＴＡ二カリウム塩、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩、ＥＤＴＡ四ナトリウム塩、エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸（ＥＧＴＡ）、ＥＤＴＡ三ナトリウム塩、ＥＤＴＡ三カリウム塩、エチレングリコール−Ｏ，Ｏ′−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−三酢酸三ナトリウム塩、ニトリロ三酢酸、酒石酸ナトリウムカリウム、Ｄ−酒石酸水素カリウム、Ｌ−酒石酸二カリウム塩、Ｌ−酒石酸二ナトリウム塩、Ｌ−酒石酸一ナトリウム塩、ヘパリン、ワルファリン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、インドメタシン、プロスタグランジン、スルフィンピラゾン、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性剤（ＴＰＡ）、クマリン、プロタミンサルフェート、抗トロンビンＩＩＩ、クマジン、プロテインＣ／プロテインＳ、ニクマロン、フェンプロクモン、ヒルジン、ヒルログ、等を列挙し得る。前記のものの混合物を、用い得る。本発明の現時点の実施における使用のために好ましい抗凝固剤系は、クエン酸とその塩好ましくはクエン酸三ナトリウムの組合わせである。これは、以下に一層詳細に論じられる。
【００７３】
ここにおいて用いられる用語「殺生物剤」は、不所望な生物体の繁殖、増殖（ｇｒｏｗｔｈ）、増殖（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃａｔｉｏｎ）、等を破壊する、阻止する、防止する、等の薬剤を意味する。用語生物体は、微生物、細菌、波状細菌、スピロヘータ、胞子、胞子形成性生物体、グラム陰性生物体、グラム陽性生物体、酵母、真菌、糸状菌、ウイルス、好気性生物体、嫌気性生物体、ミコバクテリア、等を含む。
【００７４】
本発明の実施において用いられる殺生物剤は、「非抗生物質」であるものであり、すなわちそれは抗生物質でない。本発明の目的のために、用語「抗生物質」は、合成的にまたは微生物によるのいずれかで生成された化学物質であって、希薄溶液にて他の微生物の増殖を阻止または殺す能力を有する該化学物質と定義される。これらの抗生物質に遺伝学的に免疫性である微生物を生み出す確率を最小にするために、それらを避けることが本発明の目的であるけれども、それらは、所望されるなら、本発明の殺生物剤に加えて存在し得る。好ましくは、本発明の非抗生物質殺生物剤は、化学治療剤である。
【００７５】
殺生物剤は、有害なまたは不所望な微生物を殺す、清浄にする、防止するおよび／または存在または繁殖を遅らすために透析装置において用いられる。微生物は、真菌アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・フラーブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ）、リゾプス・ニグリカンス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｎｉｇｒｉｃａｎｓ）、クラドスポリウム・ヘルバリウム（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｈｅｒｂａｒｉｕｍ）、エピデルモフィトン・フロッコーサム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、ヒストプラスマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、等を含む。
【００７６】
用語微生物はまた、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）、ストレプトコッカス・フェカーリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、他のグラム陰性菌および他のグラム陽性菌、ミコバクチン、等に対する抗細菌活性を含む。該用語はまた、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、等のような酵母を包含する。加えて、微生物の胞子、ウイルス、等は、本発明の意図内である。
【００７７】
装置において用いられる殺生物剤は、とりわけ、フェノール、第４級アンモニウム、界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択された群員を含み得る。
【００７８】
本発明の実施において用い得る非抗生物質殺生物剤の中に、たとえば、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀がある。
【００７９】
例示的殺生物性染料は、アクリジン、アクリフラビン、アミナクリンヒドロクロライド、プロフラビンヘミサルフェート、トリフェニルメタン、マゼンタ、クリスタルバイオレット、スカーレットレッド、パラローザニリンおよびローザニリンを含む。
【００８０】
例示的塩素放出性殺生物剤は、次亜塩素酸ナトリウム、オキシクロロセン、クロラミン、ジクロロジメチルヒダントイン、ハラゾーン、ジクロラミン、クロラシン、スクシンクロルイミド、トリクロロイソシアヌル酸、ジクロロイソシアヌレート、トリクロロメラミン、ジクロログリコールウリル、ハロゲン化ジアルキルヒダントインおよびハランを含む。例示的殺生物性キナルジニウムおよびキノリン殺生物剤は、デクアリニウム、ラウロリニウム、ヒドロキシキノリン、リオキノール、クロルキナルドールおよびハルキノールである。
【００８１】
例示的第４級アンモニウム殺生物剤は、ピリジニウム殺生物剤、ベンザルコニウムクロライド、セトリミド、ベンゼトニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、クロルフェノクチウムアムソネート、デクアリニウムアセテート、デクアリニウムクロライド、ドミフェンブロマイド、ラウロリニウムアセテート、メチルベンゼトニウムクロライド、ミリスチル−ガンマ−ピコリニウムクロライド、オルタホニウムクロライドおよびトリクロビソニウムクロライドを含む。
【００８２】
例示的フランは、グリセオフルビン、ニトロフルフラール、ニトロフラゾン、ニトロフラントイン、フラゾリドンおよびフラルタドンを含む。例示的フェノール殺生物剤は、塩素化フェノール、クレゾールフェノール、チモール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、ヘキサクロロフェン、ビスフェノール、アミルメタクレゾール、ビチオノール、クロロチモール、ジクロロキシレノール、クロロフェン、ｐ−クロロフェノール、ｐ−フェニルフェノール、トリニトロフェノール、ジクロロビスフェノールおよびブロモクロロビスフェノールを含む。
【００８３】
例示的ラクトンは、プロピオラクトンを含む。
例示的尿素殺生物剤は、ノキシチオリン、ポリノキシレンおよびトリクロカーボンを含む。
本発明の目的のために有用な他の殺生物剤の例は、クロルヘキシジングルコネート、クロルヘキシジン、クロルヘキシジンアセテート、クロルヘキシジンヒドロクロライド、ジブロモプロパミジン、ハロゲン化ジフェニルアルカン、ジブロムサラン、メタブロムサラン、トリブロムサラン、カルバニリド、サリチルアニリド、テトラクロロサリチルアニリド、トリクロロカルバニリド、プロパミジンイセチオネート、ペンタミジン、ピクロキシジン、メンダラミン、酸付加および第４級、メテナミンマンデレート、ポリオキシメチレンエステル、たとえば、ポリオキシメチレンジエステル、ポリオキシメチレンジアセテート等およびそれらの混合物である。
【００８４】
本発明において用いられる殺生物剤として用い得る防腐剤は、グアニジン、たとえば、アレキシジン、アンバゾン、クロルヘキシジンおよびピクロキシジン；ハロゲンおよびハロゲン化合物、たとえば、ボルニルクロライド、ヨウ素酸カルシウム、クロフルカーボン、フルロサラン、ヨウ素酸、ヨウ素、オキシクロロセン、ポビドン−ヨウ素、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素酸ナトリウム、シンクロセン、チモールヨーダイド、トリクロカーボン、トリクロサンおよびトロクロセンカリウム；水銀化合物、たとえば、ヒドラガフェン、メラレインナトリウム、メルブロミン、アンモニア化、ｐ−フェノールスルホン酸ナトリウム第２水銀、スクシンイミド第２水銀、硫化第２水銀、レッド、マーキュロフェン、酢酸第１水銀、塩化第１水銀、ヨウ化第１水銀、ニトロメルソール、チメルホネートナトリウムおよびチメロサール；ニトロフラン、たとえば、フラゾリドン、２−（メトキシメチル）−５−ニトロフラン、ニドロキシゾン、ニフロキシム、ニフルジドおよびニトロフラゾン；フェノール、たとえば、アセトメロクトール、ビチオノール、カルバクロール、クロロキシレノール、クロロフェン、クレゾール、ｐ−クレゾール、フェンチクローン、ヘキサクロロフェン、１−ナフチルサリチレート、２−ナフチルサリチレート、２，４，６−トリブロモ−ｍ−クレゾールおよび３′，４′，５−トリクロロサリチルアニリド；キノリン、たとえば、アミノキヌリド、ベンゾキシキン、ブロキシキノリン、クロロキシン、クロルキナルドール、クロキシキン、エチルヒドロクプレイン、ユープロシン、ハルキノール、ヒドラスチン、８−ヒドロキシキノリン、８−ヒドロキシキノリンサルフェートおよびヨードクロルヒドロキシキン；他のもの、たとえば、酢酸アルミニウム溶液、塩基性酢酸アルミニウム溶液、硫酸アルミニウム、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、ホウ酸、クロルヘキシジン、クロロアゾジン、ｍ−クレシルアセテート、硫酸第２銅、ジブロモプロパミジン、イクタモール、ネガトール、ノキシチオリン、オルニダゾール、β−プロピオラクトンおよびα−テルピネオールを含む。
【００８５】
本発明の実施において用いられる殺生物剤は、ポリマーパラホルムアルデヒドも包含する。殺生物剤として用いられるパラホルムアルデヒドは、一般式（ＣＨ2Ｏ）n（ここで、ｎは３である）の環状トリポリマーおよび一般式ＨＯ（ＣＨ2Ｏ）mＨ（ここで、ｍは３〜１２５である）の線状ポリマーから成る群から選択される。これらのポリマーは、白色結晶質固体であり、そして水分の存在下で解重合を受けて、水溶性殺生物剤および消毒剤ホルムアルデヒドをもたらす。ニューヨーク州Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．により出版されたＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ，Ｖｏｌ．１０，第８１頁，１９６６参照。操作中、パラホルムアルデヒドは、周囲からの流体により水分活性化されて、ホルムアルデヒドに解重合させる。ホルムアルデヒドは、微生物の存在を制御するべき殺生物剤または消毒剤として作用する。一般に、水分の存在下でまたは水分および酸触媒の存在下で、環状および線状ポリマーは、９９％のホルムアルデヒドまで転化され、長期間にわたって放出される。
【００８６】
本発明の装置において用いられる製剤中の殺生物剤の量は、一般に約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約１０００ｍｇ／ｍＬであり、しかして一層好ましい量は約１〜約２００ｍｇ／ｍＬであり、そして最も好ましい量は約２ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬである。殺生物剤は、ペンシルベニア州フィラデルフィアのＬｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒにより１９７７年に出版されたＢｌｏｃｋの「Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ」に、ニューヨークのＡｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓにより１９７１年に出版されたＨｕｇｏの「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｅｌｌｓ」に、およびロンドンのＴｈｅ Ｌｏｎｄｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓにより出版されたＢｌａｃｏｗ編集の「Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ」に開示されている。
【００８７】
本発明の特に好ましい態様において、殺生物剤および抗凝固剤は、治療有効量の、
（Ａ）式（Ｉ）
【化１】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式（ＩＩ）
【化２】
の基である〕
の少なくとも１種の化合物
および
（Ｂ）生物学的に受容し得る酸および生物学的に受容し得るそれらの塩から成る群から選択された少なくとも１種の化合物
を含む組成物中において用いられる。
【００８８】
式Ｉの化合物の代表的例の製造は、英国特許第１，１２４，２８５号に記載されている。基本的には、これらの化合物は、タウリンアミドとホルムアルデヒドの縮合生成物であり、そしてそれ故ここにおいて「タウリンアミド誘導体」と称する。それらは、グラム陽性およびグラム陰性菌の両方に対してのみならず、これらの生物体により生成される外毒素および内毒素に対しても活性である。
【００８９】
Ｒ1および／またはＲ2がアルキルである場合、それらは、直鎖または分岐鎖のいずれかのアルキルであり得、そして好ましくは、１から８個の炭素原子を有するアルキル、すなわち、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびそれらの異性体から独立に選択される。一層好ましくは、Ｒ1および／またはＲ2がアルキルである場合、それらは、１から６個の炭素原子を有するアルキル、すなわち、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれらの異性体から独立に選択される。最も好ましくは、アルキル基は、１から４個の炭素原子を有し、すなわち、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびそれらの異性体である。しかしながら、Ｒ1が水素でありそしてＲ2が水素または式ＩＩの基であることが最も好ましい。
【００９０】
本発明において、式Ｉの化合物のうち、化合物タウロリジン（Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝式ＩＩ）およびタウルルタム（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ）が特に好ましい。タウロリジンは、ビス−（１，１−ジオキソ−ペルヒドロキシ−１，２，４−チアジアジン−４−イル）メタンである。
これらの化合物は、ホルムアルデヒド担体、すなわち、ホルムアルデヒドを結合して含有する非毒性誘導体である。
【００９１】
タウロリジンの作用態様は、上記の毒素上にまたは細菌細胞壁のムレイン上に存在するヒドロキシルまたはアミノ基へのメチロール基の転移を含むことが分かった。溶液中で、タウロリジンは、タウルルタムおよびＮ−メチロールタウルルタムとの平衡にて存在し、タウロリジンが非常に優勢である。タウルルタムは、それ自体メチロールタウリンアミドとの平衡にあり、その平衡はタウルルタムの大いなる優勢にある。上記のメチロール誘導体すなわちメチロールタウルルタムおよびメチロールタウリンアミドが毒素または細菌と接触する時、メチロール基は転移される。メチロールタウルルタムはそれによりタウルルタムに転化され、一方メチロールタウリンアミドはタウリンすなわち人体において極めて十分に許容される天然に存在するアミノスルホン酸に転化される。かくして、タウロリジンおよびタウルルタムは、本質的に同じ具合に作用しそして同じ最終生成物を生成する、ということが認識されよう。
【００９２】
グラム陰性生物体による細菌感染は、通常、内毒素血症、すなわち、生物体により遊離された内毒素に対する患者の反応が伴う。
内毒素は、Ｏ菌体抗原の錯体リポポリサッカリド構成成分であり、そしてグラム陰性菌の細胞壁にゆるく付着している。細菌源に関係なく、すべての内毒素が、広範囲の個々の効果を奏するグラム陽性菌の外毒素とは反対に、同様な毒性質を示す。ヒトにおいて、それは、多数のグラム陰性菌が溶解される場合、内毒素性ショック症候群を生じ得る。この症候群は、グラム陰性敗血症を有する患者の約３０％において遭遇される。タウリンアミド誘導体は内毒素を不活性化し得るということが知られている。
【００９３】
外毒素のような毒性タンパク質を同様に不活性化することができ、またメチロール転移性抗菌剤を、リポポリサッカリド毒素の不存在下で毒性タンパク質と闘うために投与し得る。かかわり得る毒素は、グラム陰性菌、たとえば、イー・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）およびバクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）の外毒素を含む。滅菌５％ポリビニルピロリドン中のタウロリジンの２０％溶液の０．２ｍＬのマウスへの静脈内投与は、イー・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）およびビー・フラジリス（Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ）の両方の病原性菌株の腹腔内投与についての死亡率を非常に有意的に低減し得るということが知られている。
【００９４】
他の毒性タンパク質は、タウロリジンにより実質的に解毒されることが示されている、動物毒液、たとえば、メリチン並びに真菌毒素、たとえば、アマニチンおよびα−ブンガロトキシンを含む。
タウロリジンの格別な利点は、その非常に低い毒性である。すなわち、それはマウスにおいて非催奇性であり、そして腹腔内ＬＤ50は１．５ｇ／ｋｇ程度であるということが示された。上記のように、これらの化合物は、体内において天然に存在しかつ特に無毒であるタウリンの生成をもたらすことになるメチロール転移活性を示す。タウロリジンの更なる利点は、水溶液におけるその安定性であり、該溶液を予備包装し、そして比較的長期間にわたって保管することを可能にする。
【００９５】
これらのタウリンアミド誘導体は、通常、本発明の内部補てつ装置中への注入により、水溶液として投与される。かかる溶液は、所与のタウリンアミド誘導体に加えて、タウリンアミド誘導体を溶液に維持するのを助けるためにおよび該溶液の等張性に寄与するために、可溶化剤、たとえば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含有し得る。かかる溶液中のタウリンアミド誘導体の濃度は、ゼロより大から約２ｗｔ％の範囲にあり得、約０．０１〜約１．５ｗｔ％の範囲の濃度が好ましく、そして約１ｗｔ％の濃度が最も好ましい。これらより高い濃度は有用であるが、しかし溶解性が問題になる。
【００９６】
ＰＶＰを該溶液中に組み込む場合、それは、通常、低い水溶解性を有するタウリンアミド誘導体、特にタウロリジンの比較的高い濃度を達成するために、４〜７重量％の範囲の濃度にて用いる。ＰＶＰの分子量は、約３０，０００より大きくあるべきではなく、そして好ましくは１０，０００未満であり、たとえば約２００〜約３５００の間にある。ＢＡＳＦにより販売されているＫｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）は、特に適合する。かかるＰＶＰは、かなり速く吸収されそして腎臓を通じて排泄される。
【００９７】
内部補てつ装置中に注入されるタウリンアミド誘導体の溶液の量は、通常、それを満たすのに十分である。かかるシステムは、典型的には、約０．１ｍＬ〜約１０ｍＬの範囲の内容積を有する。かかる量は、無論、とりわけ個々の患者のサイズの関数であり得るところの、該装置と共に用いられるチューブの長さおよび直径と共に変動する。
【００９８】
かかる溶液中のタウリンアミド誘導体の濃度は、好ましくは、該化合物の溶解性に最も依存して、約０．４〜５重量％の範囲にある。約０．４〜約２．０重量％のタウロリジン、すなわち、１リットル当たり約４〜約２０グラムの溶液が特に好ましい。
【００９９】
タウロリジンの原液の製造を記載する例は、いくつかの特許たとえば米国特許第４，３３７，２５１号に載っている。
すなわち、１５リットルの２回蒸留された発熱物質不含水を、撹拌機および強力還流装置を備えた２５リットルガラス容器中に装填し、そして撹拌しながら５０℃に加熱する。タウロリジン（４００ｇ）を添加し、次いでＰＶＰ（Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ １７、１０００ｇ）を添加する。溶解後、この溶液を冷却し、そしてｐＨを数滴の０．１Ｎ塩酸で６．０に調整する。この溶液を次いで吸着フィルターに通して微生物および発熱物質を除去し、そして滅菌用Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターに通した後に１００ｍＬバイアル中に満たし、しかして最終的に加圧滅菌される。
【０１００】
所望されるなら、ＰＶＰのいくらかまたは全部を、非経口的に受容し得るポリオールにより置換し得る。ポリオールについてのこの使用は、米国特許第５，２１０，０８３号に開示されており、しかしてその開示はそのままそっくり参照により本書に組み込まれる。そこには、これは、タウロリジンのより高い濃度において、溶液を使用できなくし得る結晶化が起こり得るために有利であるということが指摘されている。
【０１０１】
細菌およびそれらの内および外毒素の場合、上記のようなメチロール転移後、脱水を伴う更なる不可逆工程があるということが分かった。かくして、リポポリサッカリドである細菌内毒素の場合、該内毒素がその致死的効果を奏するのを妨害する不可逆架橋反応が起こるということが分かった。同様に、タンパク質またはポリペプチドでありかつ内毒素において見出される種類のリポポリサッカリド物質を含有しない細菌外毒素の場合、解毒反応は、不可逆的であることが分かった。しかしながら、米国特許第５，２１０，０８３号において、上述のメカニズムによるメチロール基の転移は多くのヒドロキシルまたはアミノ化合物の場合可逆的であり、従ってタウロリジンの利用能を有意には妨害しない平衡を確立し得るということが開示されている。かくして、ポリオール、たとえば、糖および糖アルコールも、水溶液中のタウロリジンおよび／またはタウルルタムの比較的高い濃度をそれらの抗菌および抗毒素活性に有意には影響を及ぼすことなく維持するために用い得る。好ましいポリオールは、炭水化物、たとえば、ヘキソース、たとえば、グルコース、フルクトースおよびそれらの混合物；ペントース、たとえば、キシロース；ポリサッカリド、たとえば、デキストランまたは加水分解デンプン；グリセロール；並びに糖アルコール、たとえば、ソルビット、マンニットおよびキシリットを含む。グルコースが、最も好ましい。
【０１０２】
ポリオールの濃度は、典型的には、約３〜約４０重量％の範囲にある。グルコースの場合、濃度は、好ましくは約１０〜約３０重量％の範囲、一層好ましくは約２０％である。
かかるポリオールが用いられる場合、溶液中のタウロリジンの濃度は、好ましくは約０．５〜約５重量％の範囲に、一層好ましくは約２〜３重量％の範囲にある。タウルルタムの濃度は、好ましくは約１〜約７．５重量％、一層好ましくは約３〜約５重量％の範囲にある。
【０１０３】
グラム陰性生物体がしばしば存在するのでおよびタウリンアミド誘導体の静菌活性は多くの抗生物質のそれより低いので、広域抗生物質、一層特にグラム陽性およびグラム陰性病原体の両方に対して強活性の、好ましくは抵抗性を全くまたは遅延的にしか誘発しない物質、たとえば、β−ラクタム抗生物質、たとえば、ペニシリン、アンピシリンまたはセファロスポリン；テトラサイクリン抗生物質；マクロライド抗生物質、たとえば、エリスロマイシン；ポリペプチド抗生物質、たとえば、バシトラシンまたはノボビオシン；または一層好ましくはアミノグリコシド抗生物質、たとえば、アミカシン、ブチロシン、ホルチマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、リンコマイシン（たとえば、クリンダマイシンおよびリンコマイシン）、カナマイシン、ジデオキシカナマイシンＢ（ＤＫＰ）、リビドマイシン、ネチルマイシン、リボスタマイシン、サガマイシン、セルドマイシンおよびそれらのエピマー、シソマイシン、ソルビスチン、トブラマイシン、バンコマイシン、ゲンタマイシンおよびリファマイシン（たとえば、リファンピシンおよびリファマイシン）；等と共に、本発明の実施において用いられる組成物を投与することが有利であり得る。これらのうち、ゲンタマイシンが好ましい。
【０１０４】
しかしながら、抗生物質は、耐性菌株を生み出すそれらの傾向の故に、外科的処置における使用についてしばしば禁忌され、そして普通でない場合においてを除いて、タウリンアミド誘導体を抗細菌作用について専ら頼りにすることが、かかる誘導体は耐性菌株を生み出さないので好ましい。
本発明の実施において用いられる組成物は、好ましくは、薬理学的に受容し得る担体溶液、たとえば、水、リンガー液または食塩水も含有する。加えて、本発明の組成物はまた、それらの物理的および生化学的性質に好影響を及ぼし得る他の溶解添加剤、たとえば、アミノ酸、砂糖、食塩、脂肪、脂質、等を含有し得る。
【０１０５】
抗微生物性タウリンアミド誘導体を本発明の実施において用いる場合、それらは、生物学的に受容し得る酸または生物学的に受容し得るその塩と組み合わせて用いられる。酸はカルボン酸であることが好ましく、そしてそれは抗凝固剤でもあることが一層好ましい。米国特許第５，０７７，２８１号は、タウロリン化合物は独力で顕著な凝固阻止作用を示し、そして透析を必要とする医学的症状においておよび脈管補てつ装置用に単独でまたは他の抗凝固剤、たとえば、クマリンもしくはヘパリンと組み合わせてのいずれかで用いるために特に適合するということを教示する。該特許に指摘されているように、このことは、タウロリンは血液凝固に影響を及ぼさずそして消炎作用を示さないことを明記するところの、Ｗ．Ｌ．ＢｒｕｃｋｎｅｒおよびＲ．Ｗ．Ｐｆｉｒｒｍａｎｎ、「Ｖｅｒｌａｇ Ｕｒｂａｎ ｕｎｄ Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂｅｒｇ」、ミュンヘン、１９８５により出版された「Ｔａｕｒｏｌｉｎ」の教示と反対である。本発明の実施において用いられるタウリンアミド誘導体は、より良好な公知の抗凝固剤、たとえば、ヘパリンで見られるより小さい程度であるけれども、ある程度の抗凝固活性を示すということを本発明者は確信している。従って、タウリンアミド誘導体を抗凝固剤好ましくは生物学的に受容し得る酸またはその塩であるものと組み合わせて用いることが有益である。
【０１０６】
本発明に従って、抗微生物性タウリンアミド誘導体が、７より高くない、好ましくは約３．５〜約６．５の範囲に、一層好ましくは約４．５〜約６．５の範囲にある最終組成物についてのｐＨを生じるように、生物学的に受容し得る酸または生物学的に受容し得るその塩と組み合わせられる場合、有益な結果が達成される。かかる酸の例示的なものは、酢酸、ジヒドロ酢酸、安息香酸、クエン酸、ソルビン酸、プロピオン酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、塩酸、リンゴ酸、リン酸、亜硫酸、バニリン酸、酒石酸、アスコルビン酸、ホウ酸、乳酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール−ビス−｛β−アミノエチルエーテル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸およびジエチレントリアミン五酢酸、等、並びに、前記のものの生物学的に受容し得る塩、たとえば、リン酸アンモニウム、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、等である。血液抗凝固量の、クエン酸、リン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール−ビス−｛β−アミノエチルエーテル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸およびジエチレントリアミン五酢酸から成る群から選択された酸および生物学的に受容し得るそれらの塩が好ましい。本発明の実施において用いられる酸は、有機酸、特に少なくとも１個のカルボキシル基を有するもの、特にクエン酸またはＥＤＴＡであることが好ましい。酸はクエン酸であることが一層好ましく、そしてそれがクエン酸塩、たとえば、クエン酸ナトリウムと組み合わせて用いることが最も好ましい。
【０１０７】
Ｍｅｒｍｅｌ，Ｌ．Ａ．等は、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（１９９８）にて発表された「バンコマイシン介在感受性スタフィロコッカス・アウレウス（ＶＩＳＡ）およびメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）に対するタウロリジン活性（Ｔａｕｒｏｌｉｄｉｎｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｇａｉｎｓｔ Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａｕｒｅｕｓ （ＶＩＳＡ） ａｎｄ Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａｕｒｅｕｓ （ＭＲＳＡ））」という題目の講演において、タウロリジン活性はｐＨ７．０〜ｐＨ５．０の範囲においてｐＨを低減すると共に増大することを開示した。
【０１０８】
ＥＤＴＡは、採血チューブにおいて用いられる公知の抗凝固剤である。それはまた、カルシウムとキレートを形成するべき能力を有すると知られている。カルシウムは血液凝固において役割を有することが知られている一つの因子であるので、抗凝固活性におけるＥＤＴＡの効能の少なくとも一部はこの手段によりもたらされることがあり得ると信じられる。クエン酸ナトリウムもまた、不溶性クエン酸カルシウムを発生するべきその能力により抗凝固性質を有すると信じられる。
【０１０９】
前記の酸抗凝固剤は、遊離酸状態にて単独で用い得るが、しかし一層しばしばそれらのカルボン酸基のいくらかもしくは全部が適切な塩基で中和されて用いられまたは同様な塩と組み合わされる。一般に、水溶液中に可溶である塩を形成するカチオン、たとえば、アルカリ金属イオン、たとえばナトリウムまたはカリウムを用いることが望ましい。クエン酸亜鉛も用い得る。ナトリウムまたはカリウム塩、特にナトリウムが通常好ましく、そしてＥＤＴＡの二ナトリウム塩およびクエン酸ナトリウムが最も好ましい。
【０１１０】
酸および／または塩は、所望の抗凝固効果をもたらすのにおよび同時に生物学的使用にとって適切なｐＨをもたらすまたはもたらすのを助けるのに有効な濃度にて用いられる。典型的には、本発明の組み合わされた殺生物剤および抗凝固剤の組成物は、約３．０〜約７好ましくは約３．５〜約６．５、一層好ましくは約４．５〜約６．５の範囲のｐＨを有する。組成物は、通常、生理学的ｐＨにある。必要なら、ｐＨは、追加の酸または塩基、たとえば、鉱酸、たとえば、塩酸、または、好ましくはアシドーシスを引き起こさないもの（たとえば、酢酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸または乳酸）により調整し得る。当業者に精通されているところのｐＨを調整するための他の方法もまた用い得る。好ましいところのクエン酸三ナトリウムおよびクエン酸が本発明の実施において用いられる場合、クエン酸三ナトリウムは、典型的には、１リットル当たり約５〜約５０グラムの濃度範囲にて用いられる。クエン酸が、次いで、ｐＨを所望のレベルをもたらすのに十分な量で添加される。
【０１１１】
本発明の方法は、主として、すでに適所にある内部補てつ装置中への殺生物剤／抗凝固剤組成物を導入することに関するけれども、当業者は、体の外部の人工表面をこれらの組成物と接触させることはその埋没後かかる表面における血液凝塊の付着を防止しおよび細菌増殖にとっての部位の排除を助成し得ることを理解するであろう。かくして、内部補てつ装置は、細菌増殖にとっての好都合な部位を呈する血液凝塊に因る閉塞を予防しそしてそれにより後続し得る感染を予防するために、本発明の実施において用いられる組成物により内面にておよび／または外面にて予備処理し得る。かかる外面処理は、典型的には、組成物を装置の外面上の適所に一時的に保持しそして次いでゆっくりそれらの放出を可能にする手段、たとえば、適合に応じて、多孔性材料、半透膜、カチオンまたはアニオン種、等を用いる。装置の内面は、初めに組成物でそして次いで挿入後上記に参照されるような反復的な周期的フラッシングで処理し得る。
【０１１２】
更に、本発明は、主としておよび好ましくは、埋没血液透析カテーテルの開存性および無菌性を維持することに向けられているけれども、有益な効果はまた、他の同様な内部補てつ装置へのその適用により得ることができ、しかしてかかる装置は、排液管、腹膜透析用カテーテル、中心静脈カテーテル、末梢静脈内カテーテル、動脈カテーテル、スワン−ガンツカテーテル、臍カテーテル、経皮非トンネル状シリコーンカテーテル、カフ付きトンネル状中心静脈カテーテル並びに皮下中心静脈ポートを含むが、しかしこれらに限定されない。
【０１１３】
本発明の様々な特徴および観点は、更に以下の例において説明される。これらの例は本発明の範囲内における実施の仕方を当業者に示すために呈示されているけれども、それらは、本発明の範囲における限定として供するようには決して意図されていない。
【０１１４】
例１
リンガー−乳酸塩溶液（独国ビベラッハのＴｈｏｍａｅ）中のタウロリジンの０．５％溶液を、３０ｍＬ容積を有する４本のポリエチレンボトルの各々中に導入した。充填容量は、５、１０および１５ｍＬであった。一つのボトルには、５ｍＬの該タウロリジン溶液および２ｍＬのＡＣＤ−Ａ（独国バッドホンブルグのＦｒｅｓｅｎｉｕｓ）を満たした。ＡＣＤ−Ａ溶液は、全血の保存のために用いられ、そして１リットル当たり２２．０グラムのクエン酸ナトリウム二水和物、７．３グラムのクエン酸および３４．５グラムのグルコース一水和物を含有する。
【０１１５】
血液を屠殺場にて雌ブタから屠殺創傷から直接的に該容器中に採集し、しかして該容器をその際３０ｍＬのレベルまで満たした。これらの容器に蓋をし、そして穏やかに動かして血液を該溶液と混合した。これらの容器を、３０分後検査した。タウロリジンのみを含有する容器中の血液は凝固したが、しかしタウロリジンとＡＣＤ−Ａの混合物を含有する容器中の血液は凝固しなかった。かくして、タウロリジンと組み合わせてのクエン酸ナトリウムおよびクエン酸抗凝固剤の使用は、実質的に高められた抗凝固性を全血にもたらすということが結論される。
【０１１６】
例２
本発明の実施において用いられかつ米国特許第５，９５４，６９１号に記載されているタイプの皮下に埋没可能なチタン製ポートシステム（以後、ＤＩＡＬＯＣＫ（登録商標）ポート）が、この例において用いられる。それは、先端が右心房中に導入される２つの１２フレンチシラスチック製カテーテルと連結される。ポートの弁は、上記のような２本の特殊針により開放されて、約３００ｍＬ／分の血流を許容する。
【０１１７】
ポートは、平均年齢が６８．９歳である１０人の女性および６人の男性の患者に彼等のインフォームドコンセント後、熟練腎臓病学者により埋没された。１６人の患者のうち９人は、糖尿病患者であった。この調査についての患者の包含基準は、血液透析のために利用し得る腕において血液アクセス部位をもたらさない管疲はいであった。１６人のうち８人は重いうっ血性心不全を患っており、そしてすべてが高い共存症を有していた。患者のうち９人は埋没直後に血液透析を開始し、そしてその他の者は長期の血液透析中でありそしてカテーテルからポートシステムに切り替えた（４人の患者は、誘導ワイヤによる交換）。周術期の合併症は起こらなかった。
【０１１８】
好ましい管は右内頸静脈であったが、しかし外頸および鎖骨下静脈もまた用いられた。装置は、今までのところ、１１．０年の患者年数の総継続期間用いられてきた。ポートは、すべての計画ＩＩＤセッション（ｎ＝１２００）について用いられた。
【０１１９】
装置の内腔内汚染を避けるために、抗微生物剤ロックがセッション間に適用されそして次の処置の前に除去された。この水性抗微生物性殺生物剤ロックは１３．３グラム／リットルのタウロリジン、１リットル当たり６．７グラムのクエン酸三ナトリウムおよび１リットル当たりおおよそ３．３グラムのクエン酸を含んでいた。該クエン酸は、ｐＨ範囲を４．７５〜５．２５に調整するために添加された。これらのクエン酸およびクエン酸ナトリウムにより、カテーテルの凝固は防止されそしてヘパリンの適用は不必要であった。
調査の期間中、菌血症（エス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ））の２つの症状出現が観察され、そして装置の損失なしに首尾よく処置された（１０００日当たり０．５感染）。
【０１２０】
例３
この例において、例２に記載された皮下に埋没可能なＤＩＡＬＯＣＫポートが用いられた。
管疲はいが、血液透析患者における増大する問題である。１９９８年６月から開始する有望な複中心パイロット試用において、３１個のポートが、１９人の女性および１２人の男性の患者（平均年齢６６歳，最低３０歳，最高８１歳）に埋没された。新規装置の受容に加えて、この調査の目標は、いかなる病原微生物に対しても、多抵抗性を有するものに対してさえ、優秀な効能でもって、完全に無毒の殺生物性混合物（抗感染物質としてのタウロリジンおよび凝固阻止用のクエン酸／クエン酸ナトリウムを含有するヘパリン不含殺生物剤ロック）により支持される感染の回避であった。
【０１２１】
１０個の関与センターにおいて、ポートは、調査の開始以来損失されなかった（３，８４７日の埋没）。高い共存症にもかかわらず、２人の患者しか、血流関連感染（エス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ））を経験しなかった。総観察感染は、１０００日当たり０．５であった。全身性抗生処置は、成功であった。先在的カテーテル関連敗血症は、５／３１の患者に起こった。再発は、皮下に埋没可能なＤＩＡＬＯＣＫ（登録商標）ポートを用いる患者に起こらなかった。
【０１２２】
入院は短期であり、そしてアクセスは埋没直後に用いられた。受容は、カテーテルからポートに切り替えた患者（１２／３１）においてさえ高かった。６／３１の患者において、誘導ワイヤによる交換が可能であった。通常の設置技法は、３人の腎臓病学者により適用されたセルディンガーであった。好ましい管は、右内頸静脈（１８／３１）であったが、しかしすべての他の中心静脈が用いられた。
この調査の結果は、表１に示されている。
カテーテルの不利に比べて、ＤＩＡＬＯＣＫ（登録商標）ポートシステムは、入浴を許容し、また非常に安全である。本発明の殺生物剤ロックと結び付いて、感染の危険は低く、また移植と同様な穿刺技法を許容する。装置の寿命は、これから確立されねばならない。
【０１２３】
例４
比較例
４つの別々の設備において、例３において上述されたものと同様な、米国における２つおよびヨーロッパにおける２つすなわちＡ、Ｂ、ＣおよびＤの調査が行われたが、但し、用いられたロック溶液は、１ｍＬ当たり２，０００から１０，０００国際単位の範囲の濃度におけるヘパリンまたはヘパリン化食塩水であった。米国における調査、すなわち、ＡおよびＢにおいて、ベンジルアルコールもまた、標準保存剤として存在した。これらの比較調査の結果は、表１に示されている。
【０１２４】
【表１】
【０１２５】
例５
実験は、人血と接触している時に十分に機能するところの最小タウロリジン／クエン酸塩殺生物剤ロック酸性度を決定するために行われた。様々な殺生物剤ロック酸濃度が、新鮮なヒト全血と重量により５０／５０にて混合された。ｐＨは、実験的にｐＨ３．０〜ｐＨ７．０まで変動された。４．０以下の殺生物剤ロック酸性度において、生じた血液混合物は、殺生物剤ロックとの１時間の接触後固くなり凝固物状になる。この固化は、凝塊が色において非常に暗くそして特質において乾いて見えるので（色または物理的性質において正常でない）、明らかに、殺生物剤ロックの酸レベルおよび正常な血液凝固に因った。殺生物剤ロックの酸性度がｐＨ５．０より高く維持された場合、血液凝固は起こらずそして血液の色は健康な赤色のままであった。かくして、タウロリジン殺生物剤ロックの酸性度についての最も好ましい下限は約５．０である。
【０１２６】
例６
敗血症の危険は、埋没静脈カテーテルのアキレス腱である。抗生物質でのロック技法は、普及しておらず、また真菌感染を避け得ない。本発明に従って、抗感染性殺生物剤ロックが、ＤＩＡＬＯＣＫポートシステムと一緒になされる適用のために開発された。皮下埋没ＤＩＡＬＯＣＫポートは、先端が右心房中に導入される２つの１２フレンチシラスチック製カテーテルと連結される。ポートの弁は、２本の特殊針により開放されて、３００ｍＬ／分までの血流を許容する。
【０１２７】
充填溶液は、タウロリジン、すなわち真菌および多耐性病原微生物に対して効能を有する抗敗血症物質を含む。クエン酸およびクエン酸ナトリウムと組み合わせにより、カテーテルの凝固は阻止され、またヘパリンの適用は不必要である。該混合物は、絶対的に無毒であり、そしていかなる害も伴うことなく静脈内に注入し得る。装置およびカテーテルの内腔内汚染を避けるために、抗感染性ロックがセッション間に適用されそして次の処置の前に吸引により除去される。
【０１２８】
１９９８年６月に開始する複中心パイロット試用において、２８個のポートが、１８人の女性および１０人の男性の患者（平均年齢６８±９歳）にインフォームドコンセント後、３人の熟練腎臓病学者により１９９９年１月まで埋没された。
【０１２９】
８つの透析センターが、この調査に関与した。包含基準は、管疲はいであった。８／２８の患者は重いうっ血性心不全を患っており、そしてすべてが高い共存症を有していた。埋没直後の血液透析（ＨＤ）の開始は１３人の患者であり、その他の患者は長期のＨＤ中であり、そして５人の患者はカテーテルからポートに切り替えた（誘導ワイヤによる交換）。好ましい管は、右内頸静脈（ＩＪＶ，ｎ＝１６）であり、その他のものは、左ＩＪＶ（ｎ＝４）、両鎖骨下静脈（ｎ＝８）および１人の患者における外頸静脈であった。装置の総継続期間は、９人の患者において６ヶ月より多い３，０６８日であった。ポートの穿刺は、アルコールでの皮膚消毒後いかなる特殊な手法を用いることなくなされた。
【０１３０】
４人の患者は埋没の直前または時間中にカテーテル感染の故に敗血症の症状出現を有した事実にもかかわらず、装置の感染は、更なる経過中起こらなかった。エス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）での血流関連感染の２つの症状出現が、調査期間中観察され、そして装置の損失なしに首尾よく処置された（０．６５感染／１０００日）。一方の患者は、調査の開始の４ヶ月前に脊椎炎を発現しそして埋没カテーテルを有し、そして積極的血液培養を持った他方の患者はエム・クローン（Ｍ．Ｃｒｏｈｎ）に因る免疫抑制治療を受けた。
【０１３１】
例７
コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）およびシュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の臨床血液分離菌を、トリプチカーゼダイズブイヨン中に接種し、そして培養物が可視的に濁るようになるまで３７℃にてインキュベートした。段階希釈を行って、エス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）およびシュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）について１０コロニー形成単位（ｃｆｕ）／０．１ｍＬ、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）について５ｃｆｕ／０．１ｍＬ、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌およびエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）について１００ｃｆｕ／０．１ｍＬの最終細胞密度が得られた。最終希釈液から、０．１ｍＬをＤＩＡＬＯＣＫポートチューブの各遠位端中に滴注し、そしてＤＩＡＬＯＣＫポートを室温にて一晩インキュベートした。
【０１３２】
インキュベーション後、普通のシリコン製カテーテルを、各ＤＩＡＬＯＣＫポートの両側の遠位端に置いた。５０００Ｕ／ｍＬのヘパリン（保存剤と共に）の溶液または２％クエン酸化タウロリジンの溶液を該ＤＩＡＬＯＣＫポートの近位端を通じて滴注して、ＤＩＡＬＯＣＫポートおよびカテーテルを満たした。該カテーテルをクランプ固定し、そして該ＤＩＡＬＯＣＫポート／カテーテルを３７℃にて７２時間インキュベートした。
【０１３３】
このインキュベーション後、両方のカテーテルを各ＤＩＡＬＯＣＫポートから取り外し、そして各々を０．１ｍＬの栄養ブイヨンでフラッシングした。各フラッシング物の０．１ｍＬアリコートを血液寒天平板上で培養して、残存生物体の数を決定した。それらの結果は、表２に示されている。
【０１３４】
【表２】
【０１３５】
*寒天平板上でカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）の増殖なし。しかしながら、おそらくカテーテル外面からの、汚染物（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌およびコリネバクテリウム）の数個のコロニーがあった。**寒天平板上でピー・エロジノーサ（Ｐ．ａｅｒｏｇｉｎｏｓａ）の増殖なし。しかしながら、おそらくカテーテル外面からの、汚染物の２個のコロニーがあった。
【０１３６】
本発明の根底にある原理から逸脱することなくなし得る多くの変更および改変にかんがみて、本発明に与えられる保護の範囲の理解のために、請求の範囲が参照されるべきである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者における内部使用用の補てつ装置（以後、「内部補てつ装置」）、特にカテーテルおよびポート、並びに感染および血液凝固を予防するためのそれらのフラッシングおよびコーティングのための組成物および方法に関する。本発明に従って、殺生物剤／抗凝固剤組成物が、内部補てつ装置、特にポートおよびカテーテルをフラッシングおよびコーティングする際に用いるために提供される。
【背景技術】
【０００２】
脈管系と外部処理装置の間での血液の交換のための、ヒトまたは動物の患者の脈管系へのアクセス用血液透析アクセスシステムは、当該技術においてよく知られている。一つの方法は、患者内に置かれたカテーテルを含み、しかしてその一端は中心静脈系中に延出し、そして他端は、一般に「ポート」と称される患者の体内に置かれた数個であり得る装置の一つに取り付けられる。ここにおいて、「管」は、患者の体内の流体を運ぶ導管と定義される。これらの装置は、一般に、隔壁により密封されるアクセス開口を有しかつ流体空間または管内に配置されるカテーテルに通じる第２の位置からの出口を有する室を含む。該隔壁は針を該室中に通させるが、しかし次いで該針が除去される時閉鎖し、それにより該空間または管内からの漏れを防ぎおよびまたいかなるものも該室に入ったりまたは出たりするのを防ぐ。これらの装置は、通常、感染、他の汚染および取扱いミスを予防するために皮膚の下に埋没される。
【０００３】
最近、このクラスの改良装置が開発され、そして米国特許第５，９５４，６９１号および１９９８年５月２１日出願の米国特許出願第０９／０８３，０７８号に記載されている。これらの発明は、２５０ｍＬ／分を越える容積流量での脈管系と外部処理装置の間での血液の高流体流量交換のための、ヒトまたは動物の患者の脈管系へのアクセス用血液透析アクセスシステムであって、
（ａ）内面により画定された内腔を含み、かつ患者の皮膚を穿刺するようにおよび血液交換過程の高血液流量要件と一致した流量で血液を運んで通すように構成および配置された針組立体、
（ｂ）患者の体内の管または空間に対して流体連結を可能にする皮下に埋没可能なアクセス装置であって、該装置は
（ｉ）直線的またはなだらかに変化する流れ方向を有する流路を提供しかつ内面および患者の皮膚穿刺部位に関して遠位端および近位端を有ししかもチャネルの近位端を通じての針の挿入およびそこからの針の抜取りをするように構成および配置されたチャネル構造体、
（ｉｉ）チャネル内に配置されかつ第１と第２の位置の間で移動可能なシールであって、該シールは第１位置で針がシールに挿入されていない状態で流体がシールを通過するのを防ぎおよび第２位置で針がシールに挿入された状態で流体が針を通過しそして実質的にチャネル遠位端に出現するのを可能にし、かつ密封手段が第２位置にある時に針内面とチャネル内面の間の血液流路遷移は実質的に連続的かつ滑らかである上記シール
を含み、かつ該装置は患者の体の内管まで延出するカテーテルにチャネル遠位端を接合するための構造体を更に含み、かかる接合はチャネルの内面およびカテーテルの内面に沿って連続的かつ滑らかである上記アクセス装置
を組み合わせて含む上記血液透析アクセスシステムに向けられている。
【０００４】
あらゆる侵襲処置についてのように、特に長期間にわたって適所にとどまらねばならない装置に関して、感染の予防が問題であってきた。カテーテルおよび／またはポート中および周りでの血液の凝固もまた厄介であることが判明しており、そしてその予防のための特にカテーテルの閉塞（その有用性を減じまたは破壊し得る）を阻止するための方法が必要とされる。かなりの量の研究が、これらの問題の軽減に向けられてきた。
【０００５】
カテーテルおよび／またはポートをヘパリンのような抗凝固剤でフラッシングすることが、標準的手法である。しかしながら、ヘパリンは抗菌性でなく、そして加えて、注意深く制御されない場合それは抗凝集過程をあまりにも遠くに伝達して、それにより出血の危険を呈し得る。抗生物質を抗凝固剤と共に用いることも当該技術において知られているが、しかしこれがなされる場合、抗生物質の使用の場合常であるように、適用抗生物質に対して免疫性を有するハイブリッド微生物が作られる可能性が増大する。この理由のために、長期間にわたって効能を維持するために抗生物質の使用量をできる限り最小限度にすることが、医用技術において望ましい。
【０００６】
米国特許第４，１０７，３０５号は、有効量のタウロリン組成物を投与することにより内毒血症と闘う方法を開示する。
米国特許第４，４４５，８８９号は、内在カテーテルを通じて導入される患者における感染を予防する方法であって、該患者を該カテーテルに連結し、該カテーテルを流体受容容器に連結し、該容器中に殺生物剤分配装置を入れ、そして該容器中での感染性細菌の増殖の阻止および付随的に該カテーテルおよび該患者中への導入のために該容器中の流体中に殺生物剤を放出させることを含む上記方法を開示する。
【０００７】
米国特許第４，５８７，２６８号は、創傷の処置用の組成物であって、１種以上の水溶性薬物（好ましくは、抗生物質またはメチロール転移抗細菌性物質である）が溶解または分散されている再吸収可能な水性ゲルを含む上記組成物を開示する。
米国特許第４，６２６，５３６号は、ヒトまたは温血動物の血流中の毒性タンパク質またはペプチド、たとえば、毒液、真菌毒素および細菌外毒素と闘うための、タウロリン化合物の使用を開示する。
【０００８】
米国特許第４，７９７，２８２号は、細胞増殖抑制剤の制御遅延放出用の、体内に埋没され得る薬物デポーであって、細胞増殖抑制剤と少なくとも１種のアミノ酸とを含有するポリアクリレートおよび／またはポリメタクリレートを基材とする合成材料を含む上記薬物デポーを開示する。
米国特許第４，８５３，２２５号は、感染と闘うために有用な埋没可能な薬物デポーであって、生理学的に受容し得る賦形剤および少なくとも１種の遅延放出性活性化合物（ジャイレース阻害剤タイプの化学療法剤である）を含む上記薬物デポーを開示する。
【０００９】
米国特許第４，９６０，４１５号は、創傷および創傷穴中に挿入するための装置であって、製薬的に活性な物質を含有する容器から成り、この容器の壁は、該活性物質を該創傷域中に避散させる膜、好ましくは、半透膜から少なくとも部分的に成る上記装置を開示する。該容器は、より好ましくは、透析チューブである。創傷分泌物を排液するために、製薬的に活性な物質、特にタウロリジン、を含有する該容器は、好都合には、排液チューブに連結される。好ましくは、創傷中に通じる端がフィラメントに引き裂かれている排液チューブが用いられる。
【００１０】
米国特許第５，０７７，２８１号は、血液凝固阻止剤としてのおよび非細菌性炎症阻止剤としてのタウロリン化合物の使用を開示する。この特許によれば、タウロリンは、顕著な凝固阻止作用を有し、そして透析を必要とする医学的状況における使用のためにおよび脈管補てつ装置用に特に適合する。これらの化合物はクマリンまたはペパリンのような他の抗凝固剤と一緒に用い得るということも開示されている。
【００１１】
米国特許第５，０９３，１１７号は、グラム陰性菌血症または敗血症性ショックの処置または予防のために有用であると言われる製薬組成物を開示する。これらの組成物は、殺菌有効量のグラム陰性細菌に対するポリクローナル免疫グロブリンおよび血餅溶解有効量のプロテインＣを含有する。該組成物は、更に、１種以上のプロテインＣ補因子およびグラム陰性菌内毒素に対するモノクローナル抗体を含有し得る。グラム陰性菌血症または敗血症性ショックの処置または予防のための方法は、殺菌有効量のグラム陰性細菌に対するポリクローナル免疫グロブリンおよび血餅溶解有効量のプロテインＣを一緒にまたは別々にのいずれかにて投与することを含む。該方法は、随意に、１種以上のプロテインＣ補因子およびグラム陰性内毒素に対するモノクローナル抗体を投与することを含み得る。
【００１２】
米国特許第５，２１０，０８３号は、細菌に有効な濃度のタウロリジンおよび／またはタウルルタムを非経口的に受容し得るポリオールと共に含有する水溶液を開示する。該水溶液は、非経口投与用に特に適合すると言われる。
米国特許第５，３６２，７５４号は、ミノサイクリンとＥＤＴＡの混合物（Ｍ−ＥＤＴＡ）の製薬組成物並びにカテーテルポートの効能を維持する際に該組成物を用いる方法を開示する。ポリサッカリド富化グリコカリックス（たとえば、ブドウ球菌生物体のグリコカリックス）の形成を阻止する方法もまた、Ｍ−ＥＤＴＡ溶液を用いて提供される。Ｍ−ＥＤＴＡ溶液はまた、エス・エピデルミス（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）およびエス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）のような感染性生物体の付着を予防するために医用装置を予備処理するために用い得る。該組成物は、ポリサッカリド富化グリコカリックスの形成を破壊および予防する。
【００１３】
米国特許第５，５４５，２１３号は、実効イオン電荷を有する生物活性剤を投与するための改良方法を提供するために、ポリマー支持体表面に結合された実効イオン電荷を持ったグラフトポリマーを有する物品を開示する。該物品は、血栓抵抗性および／または抗微生物性の医用装置として特に有用であると言われる。
米国特許第５，５９３，６６５号は、腫瘍壊死因子により介在された医学的状況を患っている患者の処置のための同時、別個または逐次使用用の複合製剤としての、腫瘍壊死因子とタウロリジンおよび／またはタウルルタムとを含有する製品を開示する。
【００１４】
米国特許第５，６８８，５１６号は、医用装置をフラッシングおよびコーティングする際における組成物および組成物を用いる方法を開示する。該組成物は、キレート剤、抗凝固剤または抗血栓症剤と非グリコペプチド抗微生物剤、たとえば、テトラサイクリン抗生物質との選定組合わせを含む。医用装置をコーティングするためにおよびカテーテル感染を阻止するためにこれらの組成物を用いる方法もまた開示されている。特定の組合わせは、製薬上受容し得る希釈剤中にミノサイクリンまたは他の非グリコペプチド抗微生物剤をＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、ＤＴＰＡ、ＴＴＨ、ヘパリンおよび／またはヒルジンと一緒に含む。
【００１５】
米国特許第５，７１８，８９９号は、創傷、手術もしくは熱傷部位、または感染の危険の時機における正常組織において微生物およびウイルスからの感染と闘うために用いられる全範囲の免疫グロブリンの高濃度を含有する組成物を開示する。該組成物は、病原体の付着が阻止されおよび創傷または熱傷部位に最も近い病原体が毒素放出の前に食作用致死のために予備オプソニン作用化されるように、生体もしくは細菌の付着または生物膜の形成の前に軟膏、クリーム、流体、スプレー、等として創傷または熱傷部位に直接的に施用される。該組成物中の免疫グロブリンは、創傷、手術または熱傷部位にその場で置かれる、コラーゲン、フィブリン、ヒアルロナン、生分解性ポリマーおよびそれらの断片のような生体適合性材料上に固定し得る。加えて、該組成物中の免疫グロブリンは、カテーテル、コンタクトレンズまたはトータルジョイントのような埋没可能な装置の体接触面上にコーティングすることができる。該組成物は、感染を予防することにおいて格別な用途を有すると言われる。
【００１６】
米国特許第５，７５２，９４１号は、ラモプラニンの抗生物質またはそれらの混合物が添加された薄い親水性被膜を有する中心静脈用ポリウレタン製カテーテル、およびカテーテル関連感染を予防する際のそれらの使用を開示する。これらのカテーテルは、細菌の付着およびコロニー化を予防するためにおよびそれ故にカテーテルを挿入された患者における脈管感染の危険を下げるために有用であると言われる。その発明のカテーテルを製造する方法は、親水性薄膜でコーティングされたポリウレタン製カテーテルを選定抗生物質の水溶液中でインキュベートすることに存する。
【００１７】
米国特許第５，７８３，５７０号は、少なくとも１種のムコ多糖（好ましくは、ヘパリンまたはヘパリン誘導体）と第４級ホスホニウムのイオン性錯体から成る有機溶媒可溶性ムコ多糖、該有機溶媒可溶性ムコ多糖および抗菌剤（好ましくは、銀ゼオライトのような無機抗菌剤）を含む抗菌性で抗トロンボゲン形成性の組成物、並びに該有機溶媒可溶性ムコ多糖を含む医用材料を開示する。該有機溶媒可溶性ムコ多糖、並びにそれを含有する抗菌性で抗トロンボゲン形成性の組成物および医用材料は、基材であるべきポリマーに抗トロンボゲン形成性および抗菌性を容易に付与し、そしてこれらの性質はこの材料の製造直後のみならず、長期溶離後も維持されると言われる。
【００１８】
米国特許第５，７８８，９７９号は、患者の血流との接触に置かれるべきバイオマテリアルを、そうでなければかかる接触から生じる該バイオマテリアルへの付着からの血液凝固を阻止するためにコーティングする方法を開示する。人体の血液および組織と適合可能な液体状態の生分解性材料が製造され、そして抗凝固性薬物を該生分解性材料の液体状態中に合体して、液状コーティング材料が形成される。該液状コーティング材料は、該コーティング材料がその抗凝固作用を遂行することになっている期間に従って選択された処方、パターンおよび厚さを有する実質的に連続的な重なり層にて該バイオマテリアルの表面に接着的に施用される。その後、該コーティング材料は、該層が流血と接触している時の時間の関数としての連続的崩壊のために、約１００ミクロン未満の層厚に乾燥される。
【００１９】
Ｇｏｒｍａｎ等，「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．」１２：３９３〜３９９（１９８７）は、微生物抗付着活性について３種の抗微生物剤、すなわち、タウロリジン、クロルヘキシジンおよびポビドン−ヨウ素の調査を報告した。２種の付着系、すなわち、ヒトの頬の上皮細胞に対するカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）の口辺分離菌およびヒトの尿道上皮細胞に対するイー・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）の尿分離菌を調べた。３種の薬剤の各々は、有意な抗付着活性を示し、そして該活性は濃度依存性であった。
【００２０】
Ｒｏｏｔ等，「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」３２（１１）：１６２７〜１６３１（１９８８）は、脈管内カテーテルを有する顆粒球減少症患者はエス・エピデルミス（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）での感染について増大した危険にあるということを報告した。カテーテルが注入のために用いられていない合間中、ヘパリンを含有する溶液でカテーテル内腔の開存性を維持することが慣行である。著者は、ヘパリンが感染患者のカテーテルから分離されたエス・エピデルミス（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）の増殖を阻止しないことを示した。ＥＤＴＡ二ナトリウムの２０ｍｇ／ｍＬ溶液、すなわちこの濃度において血液を効果的に抗凝固するキレート剤は、１ｍＬ当たり１０3ＣＦＵのブドウ球菌の初期接種物について２４時間で殺菌性であることが示された。バンコマイシン、すなわちブドウ球菌感染を処置するためにしばしば用いられる抗生物質もまた、治療範囲における薬物濃度である６．７μｇ／ｍＬの投与量にて１０3ＣＦＵ／ｍＬの初期接種物について殺菌性であることが分かった。著者は、ＥＤＴＡの低コスト、抗凝固剤としての有効性および殺菌活性にかんがみて、ＥＤＴＡを顆粒球減少症患者における静脈内カテーテルの維持用のヘパリン溶液の代替品として研究することを推奨した。
【００２１】
Ｊｏｎｅｓ等，「Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．」７１：２１８〜２２７（１９９１）は、臨床菌株イー・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、エス・サプロフィティカス（Ｓ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、エス・エピデルミディス（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）およびシー・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）の表面疎水性に対する３種の非抗生物質抗微生物剤、すなわち、タウロリジン、クロルヘキシジンアセテートおよびポビドン−ヨウ素の効果を調査した。微生物−上皮細胞の付着を妨害すると報告された濃度において、３種の薬剤のすべてが細胞表面の疎水性を変えることが分かった。しかしながら、これらの効果は、一様な関係を示さなかった。一般に、タウロリジンおよびポビドン−ヨウ素の処置は調査された菌株の疎水性を低減したのに対して、クロルヘキシジンアセテートの効果は処置された微生物に依存した。
【００２２】
Ｔｒａｕｂ等，「Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」３９：３２２〜３３０（１９９３）は、ブイヨン中において並びにウシおよびヒトの血清および新鮮な脱線維素化ヒト血液の存在下で代表的数の多抗生物質耐性細菌分離菌に対する殺菌活性についてタウロリジンを調査した。著者は、この抗微生物性物質をイー・ファエシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、エス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＧＲＭＲＳＡ）のグリコペプチド耐性菌株によりまたは広スペクトルのβ−ラクタマーゼを産生する腸内細菌科細菌によりコロニー化または表面的に感染された患者の局所処置のために用い得ることを示唆した。
【００２３】
Ｗｉｌｌａｔｔｓ等，「Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．」２３（６）：１０３３〜１０３９（１９９５）は、タウロリジンは臨床的な細菌学的成果、内毒素血症の進行、器官不全の消散および終点としての２８日死亡率を用いた場合、セプシス症候群を有する大学付属病院の集中治療室に入れられた患者の成果に対して有益な治療効果を有さなかったことを報告した。
【００２４】
Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ等，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ １３（４）（増補）：２６Ｓ〜２９Ｓ（１９９７）は、脈管カテーテル関連感染の予防は皮膚またはカテーテルハブのいずれかから生じる微生物のカテーテルへの付着を阻止することにほとんど集中していると報告した。彼等は、脈管カテーテル関連感染の成功的予防のために非専用的に用い得る２つの一般的手法を記載した。第１の手法は、抗微生物剤を用いず、そして熟練注入治療チームによる脈管カテーテルの設置および維持のような方策および最大滅菌バリアの使用を含む。第２の手法は、抗微生物剤を用い、そしてクロルヘキシジンのような局所消毒薬の施用、銀含浸皮下カフ（短期中心静脈カテーテル用）の使用、抗微生物剤と抗血栓症剤の組合わせでのカテーテルのフラッシング、および防腐剤（クロルヘキシジンおよび銀スルファジアジン）または抗微生物剤（ミノサイクリンおよびリファンピン）のいずれかでのカテーテルのコーティングを含む。
【００２５】
テキサス州サンアントニオにおいて１９９７年１１月２〜５日に開催されたＡｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙの第３０回年次会合にて発表された講演において、Ｓｏｄｅｍａｎｎ等は、カテーテル関連感染の救済および予防のための抗生物質ロック技法としてのゲンタマイシン／クエン酸ナトリウム混合物の４年試用に関して報告した。彼等は、感染に因るカテーテルの取替えは濃縮ゲンタマイシン／クエン酸塩混合物の日常的施用により避けることができ、並びに内腔内汚染カテーテルの救済さえ可能であると結論した。
前記のものの開示は、それらが全部、参照により本書に組み込まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
当該技術への上記の貢献にもかかわらず、疾病が内部補てつ装置たとえばカテーテルおよびポートの埋没を必要とする患者における感染および血液凝固の予防のための安全で効果的な方法に対するニーズが存在し続いている。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明に従って、殺生物剤／抗凝固剤組成物が、内部補てつ装置特にカテーテルおよびポートをフラッシングおよびコーティングする際に用いるために提供される。
本発明は、内部補てつ装置であって、
（ａ）患者に対して外部部位と患者に対して内部部位の間の、患者の皮膚を横断する連続流路を提供する手段、
（ｂ）該流路を遮断する手段、および
（ｃ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を含む内部補てつ装置に向けられる。
【００２８】
さらに詳細には、本発明は、内部補てつ装置アクセスシステムであって、
（ａ）患者に対して外部部位と患者に対して内部部位の間の、患者の皮膚を横断する連続流路を提供する手段、
（ｂ）該患者の皮膚の下の箇所で該流路を遮断する手段、
（ｃ）該患者の皮膚を横断する流路部分を除去する手段、および
（ｄ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を含む内部補てつ装置アクセスシステムに向けられる。
【００２９】
特に好ましい態様において、本発明は、血液透析アクセスシステムであって、（ａ）患者に対して外部の透析部位と患者の内部の血管の間の、患者の皮膚を横断する連続流路を提供する手段であって、該手段はなだらかな方向変化のみを有する流導管を含み、しかも該流導管の内面は滑らかでありおよび流域の急変化がなくかつ血液透析流量に合った大きさの流路を画定し、また障害物がなくて低い流れ抵抗がもたらされおよびいかなる淀み点も避けられる上記手段、
（ｂ）該患者の皮膚の下の箇所で該流路を遮断する手段、
（ｃ）該患者の皮膚を横断する流路部分を除去する手段、および
（ｄ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を含む血液透析アクセスシステムに向けられる。
【００３０】
別の好ましい態様において、本発明は、１００ｍＬ／分を越える容積流量にての脈管系と外部処理装置の間での血液の高流体流量交換のための、ヒトまたは動物の患者の脈管系へのアクセス用のしかも感染および血液凝固をもたらす傾向が低減された血液透析アクセスシステムであって、
（ａ）内面により画定された内腔を含み、かつ患者の皮膚を穿刺するようにおよび血液交換過程の高血液流量要件と一致した流量にて血液を運んで通すように構成および配置された針組立体、
（ｂ）患者の体内の管または空間に対して流体連結を可能にする皮下に埋没可能なアクセス装置であって、該装置は
（ｉ）直線的またはなだらかに変化する流れ方向を有する流路を提供しかつ内面および患者の皮膚穿刺部位に関して遠位端および近位端を有ししかもチャネルの近位端を通じての針の挿入およびそこからの針の抜取りをするように構成および配置されたチャネル構造体、
（ｉｉ）チャネル内に配置されかつ第１と第２の位置の間で移動可能なシールであって、該シールは第１位置で針がシールに挿入されていない状態で流体がシールを通過するのを防ぎおよび第２位置で針がシールに挿入された状態で流体が針を通過しそして実質的にチャネル遠位端に出現するのを可能にし、かつ密封手段が第２位置にある時に針内面とチャネル内面の間の血液流路遷移は実質的に連続的かつ滑らかである上記シール
を含み、かつ該装置は患者の体の内管まで延出するカテーテルにチャネル遠位端を接合するための構造体を更に含み、かかる接合はチャネルの内面およびカテーテルの内面に沿って連続的かつ滑らかである上記アクセス装置、および
（ｃ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を組み合わせて含む上記血液透析アクセスシステムに向けられる。
【００３１】
特に好ましい態様において、アクセスシステムは、近位カテーテル端における装置と遠位カテーテル端における患者の血管までまたは血管中までの間に埋没するように構成および配置されたカテーテル、および該カテーテルを周囲の患者組織に取り付ける手段を更に含む。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、本発明の埋没アクセス装置の横断面図である。
【図２】図２は、本発明の装置の第２態様の横断面図である。
【図３】図３は、本発明の装置の第３態様の横断面図である。
【図４】図４は、針が挿入されている図３に示された態様の横断面図である。
【図５】図５は、図３に示された態様の弁の横断面図である。
【図６】図６は、図３に示された態様のロッキングマウントの横断面図である。
【図７】図７は、図３に示された態様の弁受座マウントの横断面図である。
【図８】図８は、図３に示された態様の遠位ハウジングの横断面図である。
【図９】図９は、滑動性シール−一体摩擦ロックを有する本発明の装置の第４態様の横断面図である。
【図１０】図１０は、縦方向滑動性シールを有する本発明の装置の第５態様の横断面図である。
【図１１】図１１は、トランペット型弁を有する本発明の装置の第６態様の横断面図である。
【図１２】図１２は、針が挿入された図１１に示された態様の横断面図である。
【図１３】図１３は、膨張可能なシールを有する本発明の装置の第５態様の横断面図である。
【図１４】図１４は、好ましい針および閉塞具の組立体の横断面図である。
【００３３】
好ましい態様
上記に述べられたように、好ましい観点において、本発明は、内部補てつ装置アクセスシステムであって、
（ａ）患者に対して外部部位と患者に対して内部部位の間の、患者の皮膚を横断する連続流路を提供する手段、
（ｂ）該患者の皮膚の下の箇所で該流路を遮断する手段、
（ｃ）該患者の皮膚を横断する流路部分を除去する手段、および
（ｄ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を含む内部補てつ装置アクセスシステムに向けられる。
好ましくは、本発明は、１００ｍＬ／分を越える容積流量での脈管系と外部処理装置の間での血液の高流体流量交換のための、ヒトまたは動物の患者の脈管系へのアクセス用のしかも感染および血液凝固をもたらす傾向が低減された血液透析アクセスシステムであって、
（ａ）内面により画定された内腔を含み、かつ患者の皮膚を穿刺するようにおよび血液交換過程の高血液流量要件と一致した流量で血液を運んで通すように構成および配置された針組立体、
（ｂ）患者の体内の管または空間に対して流体連結を可能にする皮下に埋没可能なアクセス装置であって、該装置は
（ｉ）直線的またはなだらかに変化する流れ方向を有する流路を提供しかつ内面および患者の皮膚穿刺部位に関して遠位端および近位端を有ししかもチャネルの近位端を通じての針の挿入およびそこからの針の抜取りをするように構成および配置されたチャネル構造体、
（ｉｉ）チャネル内に配置されかつ第１と第２の位置の間で移動可能なシールであって、該シールは第１位置で針がシールに挿入されていない状態で流体がシールを通過するのを防ぎおよび第２位置で針がシールに挿入された状態で流体が針を通過しそして実質的にチャネル遠位端に出現するのを可能にし、かつ密封手段が第２位置にある時に針内面とチャネル内面の間の血液流路遷移は実質的に連続的かつ滑らかである上記シール
を含み、かつ該装置は患者の体の内管まで延出するカテーテルにチャネル遠位端を接合するための構造体を更に含み、かかる接合はチャネルのおよびカテーテルの内面に沿って連続的かつ滑らかである上記アクセス装置、および
（ｃ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を組み合わせて含む上記血液透析アクセスシステムに向けられる。
【００３４】
ここにおいて用いられる「殺生物剤ロック溶液」は、内部補てつ装置、たとえば、カテーテルの内腔からの体液、たとえば、血液と置換して、内腔空間を微生物に対して不適にしおよび該装置中の残存血液の凝固を予防する殺生物剤ロックの溶液である。
【００３５】
本発明の好ましい皮下に埋没可能な装置は、（ａ）貫通チャネルを有するアクセス誘導手段および（ｂ）貫通チャネルを有しかつアクセス部分、密封部分および遠位部分を含むカテーテルを含む。弾性密封手段が、カテーテルの密封部分内に配置される。弾性密封手段は、通常、流体がシールを通過するのを妨げる。しかし、機械的装置が経皮的に挿入されそしてアクセス誘導手段によりカテーテルのアクセス部分に誘導される時、該機械的装置はカテーテルのアクセス部分を貫通し、密封手段に係合しそしてそれを押し開ける。これにより、カテーテルの遠位部分へのおよび究極的には、アクセス誘導手段から遠位にあるカテーテルの遠位部分が管内腔中に延出するにつれて管内腔へのアクセスが提供される。カテーテルは、カテーテルを支持する周囲組織に取り付けられる。
【００３６】
密封手段は、好ましい態様において、チューブ内腔内で弁機構の特徴を具体化する弾性材料から作製されたチューブを含む。チューブは、チャネルの内壁に沿って軸方向に配置される。バネクランプが、チューブに隣接かつ外部に備えられ、そしてチューブの内部内腔が閉鎖されてそれにより流体が通るのを防ぐようにチューブを圧縮するよう働く。
【００３７】
バネクランプは、開放位置から閉鎖位置までの長手方向の遷移断面が特別な形状を形成するようにチューブの内腔を閉鎖するように配置および構成される。弁の該形状は、針がシールに押し通されるにつれて針閉塞具の先端が押入り作用でゴム弁スリットを開放または押し離すことを可能にする。針の押す力は、針が密封域にゴムを切断することなく入るにつれてバネのバイアス力およびシールの内部応力に打ち勝つ。切断が起こらないため、ポートにおける隔壁について見られるようなゴム粒子は発生しない。更に、破損に対する貫通サイクルの数は、無視できる損傷しか貫通中に起こらないので非常に高い。
【００３８】
針、チューブ内腔およびカテーテルの間の流路遷移は、最大の滑らかさ、および流れ直径の急変化がなくかつなだらかな流れ方向変化のみを有し、好ましくは流れ方向変化を全く有しない連続流路を備えるように配置および構成される。流路のいかなる狭まりおよび広がりも、緩やかであって２５度以下の角度である。流れ方向のいかなる変化もなだらかであり、すなわち、好ましくは約２０度以下で、そしていずれにしても３０度以下の曲がり角度および同時に流路の直径の約２倍以上の曲げ半径（もしあるなら）を有する。
【００３９】
本発明の装置はまた、アクセス装置の貫通チャネルに嵌合的に合致する中空針装置、および該針の内腔中に挿入されて該内腔を満たす閉塞具を備える。この針／閉塞具の組合わせは、尖端と、組織を容易に穿刺するようにおよび弁を損傷なしに開放するように形成される滑らかな遷移（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）を有する外面とを有する針組立体を提供する。
【００４０】
本発明のアクセス装置は、一本針のおよび標準の両方の血液透析、血漿搬出および流体交換治療（腹膜透析のような）の適用に適合する。２つの流路を必要とする標準適用について、ハウジングは、上記のように２つの針組立体に係合するように配置および構成することができ、また二重内腔貫通チャネルを含み得る。２本の針が用いられる場合、各針に係合する棒を備えることができ、それにより両方の針を互いにロックして一方の針のみの偶然的切離しを排除し、それにより患者の安全性を高める。
【００４１】
本発明の埋没可能な皮下用アクセス装置は、実質的に淀み点を有さない流線形流路に沿って低い圧力降下でもって、１００ｍＬ／分以上、好ましくは、２００ｍＬ／分以上の流量を必要とする適用用に適合するということに留意することが重要である。低い圧力降下および淀み点の実質的排除は、装置の異なる要素が衝合するところの滑らかな遷移点（たとえば、チャネル−カテーテルの接触面）を有することによりおよび内腔直径のいかなる変化も緩やか性を越えないようにしかつ死容積のないおよび急カーブまたは流路中に突出する物のない直線的またはほぼ直線的流路（すなわち、流れ方向の多くてなだらかにすぎない変化を有する）を有することにより達成される。
【００４２】
かかる大きい流量が低い抵抗と共に所望されるため、患者が受容する最大針外径を用いることが必要である。従って、穿刺針の剛性が望ましい。硬質針は、フレキシブルチューブよりも部材外径当たり大きい内腔内径（すなわち、より薄い壁）を可能にする。このことは重要であり、何故ならそれは針ができる限り小さいことを許容し、それにより患者の穿刺部位における外傷を小さくする一方、大きい流量を取り扱うことが依然できるからである。フレキシブルチューブは、はるかに高い外径対内径アスペクト比を有する。かくして、血液透析中通常の血流を収容するために、硬質材料よりむしろ可撓性材料が用いられるならば、はるかに大きい外径が必要とされるであろう。また、硬質針は、バネにより発生される抵抗力に打ち勝つためにより大きい力をシールに伝達することを可能にする。かくして、より大きい抵抗力が用いられて、より強くて、信頼性がありかつ故障許容性のシールをもたらし得る。
【００４３】
更に、流路中に鋭角または曲がりがないことは、壊れやすい血球を傷つけることがはるかに小さい。針からカテーテルまでの（またはその逆）の流路はなだらかな流れ方向変化（あるとしても）のみであって直線的または実質的に直線的であるので、乱流は最小にされ、また剪断応力は小さくされて、低減された赤血球の損傷および血小板の活性化傾向をもたらすことになる。
【００４４】
最も単純な形態において、図１に示されているように、本発明の装置は、アクセスセグメント４、遠位セグメント６およびそれらの間に配置された一体弁セグメント８を有する改良カテーテル２（皮膚線１により指摘されているように、皮下に設置し得る）を含む。改良カテーテル２は、ほとんどその長さ中、標準内径１０および標準外径１２を有する。しかしながら、本発明の機能的目的を達成するために、これらの値からのいくつかの明確な偏りがある。
【００４５】
アクセスセグメント４は、その末端に、操作者が皮下アクセス装置入口１６を探り当てることを可能にする隆起識別環１４が配置される。アクセスセグメント４は、内向き円錐状アクセス誘導部分１８およびアクセス整合部分２０を有する。アクセス誘導部分１８は、標準弁内径１０が達成されるまで内方に緩やかにテーパーするところの、標準弁内径１０より大きい開始内径２２を有する。かくして、挿入時に、円錐状アクセス誘導部分１８は、経皮嵌合針４０をアクセス整合部分２０中に誘導し、しかしてそこで針端４８を有する針４０は弁スリット２８と整合される。針４０は、標準弁内径１０と適合可能なバレル外径５０、およびバレル内径５４を有する。針４０は、組織が針４０の内腔中にとどまるようになることなく装置中に針４０を経皮挿入するための円錐状先端を有する閉塞具４２を備える。
【００４６】
一体弁セグメント８は、針４０を弁スリット２８と更に整合させるために、テーパー状弁アクセス部分２４および弁ポータル２６を含む。一体弁セグメント８は、最も好ましくは、弁スリット２８が後で貫通して形成されるところの充実弁密封部分３０と共に成形される、ということに留意することが重要である。この構成は、より完全な密封をもたらすことになり、また平坦状チューブより小さい密封力を必要とする。
【００４７】
一体弁セグメント８は、対向テーパー状遠位部分３２を更に含み、またその外面中に弁密封部分３０との半径方向整合にて弁密封手段座３４が形成され、しかして弁密封手段座３４は、弁密封手段座３４を通じてのカテーテル外径が標準外径１２より小さいがしかし標準内径１０より大きいようなセグメント外面における円周くぼみである。弁密封手段座３４は、弁密封手段３６を収容し、しかして弁密封手段３６は、弁密封部分３０を閉鎖するのに十分な半径方向バイアス力を与えそしてそれを装置が使用中にない時は閉鎖したままにする。別の態様において、弁密封手段３６は、それから形成されたまたはそれに取り付けられた１以上の取付けタブ３８を有し得る。埋没中、１以上の取付けタブ３８は、カテーテル２が一体弁セグメント８の全体にわたって固定されるがしかし皮膚の下でアクセスセグメント４の横方向の動きを許容するように、周囲組織に取り付けられる。
【００４８】
流出セグメント６は、アクセスが所望される管または空間内に末端が配置されるように埋没される。処置を開始するために、操作者は、最初に、隆起識別環１４をガイドとして用いて、アクセスセグメント４を皮膚を通じて探り当てる。操作者は、針−閉塞具組立体がアクセス誘導部分１８に入りそしてアクセス整合部分２０により整合されるように、針４０内に配置された閉塞具４２で皮膚を穿刺する。装置中に挿入し続けると、針−閉塞具組立体は、弁アクセス部分２４および弁ポータル２６に遭遇する。閉塞具４２の先端が弁ポータル２６に入るにつれて、閉塞具４２のテーパー状前縁は弁アクセス部分２４を圧して、弁密封手段３６によりかけられた半径方向バイアス力に打ち勝ち、そしてそれにより針４０が弁密封部分３０を通過し得るように弁スリット２８を開放する。これは弁密封部分３０への損傷なしに達成される。何故なら針４０はアクセス整合部分２０により弁スリット２８と軸方向にすでに整合されているからである。この過程は、挿入に先だって針に医学的に受容し得る水系潤滑剤が与えられる場合、はるかに円滑でかつ患者に対してより小さい不快感を引き起こす。
【００４９】
一体弁セグメント８は閉鎖態様にて形成されそして弁スリット２８が後にあけられるため、およびまたカテーテル２が作製される材料の密封性質のために、本発明の弁は、弁密封手段３６によりかけられるべき所要最小バイアス力でもって完全密封を達成するということに留意することが重要である。従って、弁中への針／閉塞具組合わせの進入を可能にするようこのバイアス力に打ち勝つために針／閉塞具組合わせにより与えられねばならない力は、本質的に平坦状のチューブでありそして実質的により大きいバイアス力が用いられないならば完全密封を決して達成しない公知の弁を閉鎖するのに必要とされるよりも実質的に小さい。この力の減少は、針の挿入および抜取り中装置により小さい衝撃をもたらすことになり、それにより患者の安心感を大いに高める。
【００５０】
第２態様において、図２に示されているように、遠位セグメント６を、標準的医用カテーテル４４にそれらの間におけるアダプター５６の挿入により取り付けるということが考えられる。アダプター５６は、遠位セグメント６内に配置される第１端およびカテーテル４４内に配置される第２端を有し、流線形流路が最小的に乱されるようにテーパーされる。加えて、アダプター５６は、その第１端内に、針４０のバレル外径５０と合致する内径５０’を有する針受座域５８が形成される。針座５８ａは、その内径５４’が針４０のバレル内径５４と合致するように、半径方向内方に延出する。この態様において、針−閉塞具組立体が装置中にかつ軸方向にシールを通じて挿入される時、針４０は、流線形流路が最小的に乱されるように（あるとしても）、針座５８ａに係止する（図１参照，図２に示されていない）。
【００５１】
第３態様において、図３〜８に示されているように、埋没アクセス装置１００は、皮膚線１の下で静止する。アクセス装置１００は、誘導ハウジング１０２、ロッキングマウント１０４、弁１０６、弁受座マウント１０８、弁密封手段１２０、アダプター２２０、カテーテル２４０および遠位ハウジング１１０（すべて軸ＡＡ’の周りに配置される）の組立体を含む。軸ＡＡ’として示されているところの、装置を通じての流路は、なだらかな流れ方向変化を受け入れることができる。なだらかな流れ方向変化（もし存在するなら）は、標準内径１０の約２倍より小さい曲げ半径内で約３０度を越える曲がり角度を決して含まず、好ましくは２０度を越えない。一層好ましくは、いかなるかかるなだらかな流れ方向変化も、標準内径１０の少なくとも約４倍の曲げ半径内で約２０度より大きくない。標準内径１０は、典型的には、約０．０６０と約０．１０５インチの間にある。
【００５２】
誘導ハウジング１０２は、部分的に閉鎖された第１端が内向き円錐状針誘導面１２２に形成された改良中空円筒体であり、しかして針誘導面１２２は、血液透析、血漿搬出および流体交換治療において用いるのに適した針を収容するべき大きさの軸方向アクセス内腔１２３を画定する。誘導ハウジング１０２は、面取り前縁１２４を備えた開放第２端を有する。
【００５３】
ロッキングマウント１０４は、そこを貫通して形成されたところの、血液透析、血漿搬出および流体交換治療において用いるのに適した針を収容することのできる内腔１４３を画定する。ロッキングマウント１０４は、ロック内腔１４５が内腔１４３と連通するようにロック内腔１４５が形成されたロック表面１４４を有するロッキングまたは作動部分１４０、および横断面直径１４６’を有する弁座１４６が形成された弁取付け部分１４２を含む。ロッキング部分１４０は、ロックバイアス手段１５２がロック内腔１４５を可動的に覆うように、ロックバイアス手段１５２が取り付けられる。ロッキング手段１５０は、ロック内腔１４５内に配置され、そしてロックバイアス手段１５２により内腔１４３の方へバイアスがかけられる。針４０が内腔１４３中に挿入される時、閉塞具４２の円錐状先端は、ロックバイアス手段１５２によりロッキング手段１５０にかけられたバイアス力に打ち勝ち、それにより針４０が挿入されるにつれてロッキング手段１５０を引っ込ませる。針４０が針座１４８中に完全に挿入される時、半円形状ロッキング溝４４はロッキング手段１５０と整合される。針４０の回転はロックバイアス手段１５２がロッキング手段１５０を半円形状ロッキング溝４４Ａ中に押し込むようにさせ、それにより針４０をアクセス装置１００中にロックする。針４０をアクセス装置１００から抜き取るために、針４０は、ロッキング手段１５０が再び引っ込みそして針４０が自由に除去されるように再び回転される。
【００５４】
弁１０６は、アクセスセグメント１６０、遠位セグメント１６４およびそれらの間に配置された一体弁セグメント１６２を有する。アクセスセグメント１６０は、その末端に、横断面外径１６６’を有しかつ弁入口１６３を画定する隆起受座環１６６が配置される。一体弁セグメント１６２は、テーパー状弁アクセス部分１７０および随意に、針４０を弁スリット１７８と更に整合させるべき弁ポータル１７２を含む。一体弁セグメント１６２は、対向テーパー状遠位部分１７４を更に含む。一体弁セグメント１６２は、最も好ましくは、弁スリット１７８が後で貫通して形成されるところの充実弁密封部分１７６と共に成形されるということに留意することが重要である。この構成は、より完全な密封をもたらすことになり、また平坦状チューブより小さい密封力を必要とする。
【００５５】
弁受座マウント１０８は、横断面外径１０８’、弁アクセスセグメント１６０の方に向けられる第１側および弁遠位セグメント１６４の方に向けられる第２側を有する円盤形部材である。弁受座マウント１０８は、弁１０６を収容することのできる横断面直径１８３’を有する受座マウント内腔１８３を画定する。受座マウント１０８の第１側は、その外周縁の丁度軸方向に配置される円周溝１８６を有する。受座マウント１０８の第１側には、隆起弁受座スペーサー１８２も形成される。弁受座スペーサー１８２は、弁受座環横断面直径１６６’と実質的に同様な横断面外径１８２’を有する。かくして、弁１０６が受座マウント内腔１８３中に挿入される時、弁受座スペーサー１８２および弁アクセス環１６６は、実質的に同じ横断面直径を有しそしてロッキングマウント１０４中のくぼみ状弁座１４６に嵌合的に嵌る。この構成は、更に、ロッキングマウント１０４に関して受座マウント１０８の望ましくない横方向の動きを防止し、それによりアクセス装置１００の安定性を高めおよび患者の不快感を最小にする。受座マウント１０８の第２側は、その外周縁の周りに、弁密封部分１７６に関して弁密封手段１２０を最適に位置づけるのに十分な軸方向厚の隆起弁密封手段スペーサー１８４が配置される。
【００５６】
弁密封手段１２０は、図１の弁スリット２８と同様な弁スリット１７８を密封するのに十分な半径方向密封力をかけることのできるいかなる慣用のまたは適当な密封手段でもよい。
【００５７】
アダプター２２０は、遠位セグメント１６４内に配置される第１端およびカテーテル２４０内に配置される第２端を有し、流線形流路が最小的に乱されるようにテーパーされる。加えて、アダプター２２０は、その第１端内に、針４０のバレル外径５０と合致する内径５０’を有する針受座域２２６が形成される。針座２２８は、その内径５４’が針４０のバレル内径５４と合致するように、半径方向内方に延出する。この態様において、針−閉塞具組立体が装置中にかつ軸方向にシールを通じて挿入される時、針４０は、流線形流路が最小的に乱されるように（あるとしても）、針座２２８に係止する。
【００５８】
カテーテル２４０は、血液透析、血漿搬出および流体交換治療において用いられるものに典型なタイプのものであり得る。
遠位ハウジング１１０は、横断面外径１０８’を有する弁受座マウント１０８収容するのに十分な横断面内径１１０’を有する第１端を有する。加えて、遠位ハウジング１１０の第１端には、弁密封部分１７６に関して弁密封手段１２０を最適に位置づけることのできる弁密封手段リテーナー１１２が形成される。遠位ハウジング１１０は、カテーテル２４０を収容することのできる内腔１１３が貫通して形成された第２端を更に有する。
【００５９】
針４０の横断面は、ロッキング溝４４を含む。装置１００中への針４０の挿入時に、ロッキング手段１５０はロッキング溝４４中に延出して、針４０を適所にロックする。ロッキング手段１５０にロックバイアス手段１５２によりかけられる力は、しっかりした引張りがロッキング溝４４をロッキング手段１５０から外すことを可能にするように設計される。別の好ましい態様において、ロッキング溝４４は、針の円周において不連続であり、そしてロッキング手段１５０をロッキング溝４４から外すことは、不作動化のために針４０を回転しそして次いで針４０を抜き取ることにより達成される。
【００６０】
２００〜５００ｍＬ／分の流量が可能である血液透析、血漿搬出および他の流体交換治療操作について、針４０は、１５〜１７ゲージであり得る。かかる操作において、針４０を通じての圧力降下は、２００ｍｍＨｇを越えるべきではない。これらの条件下で、針４０は、ステンレス鋼から作製されそしておよそ０．１ｍｍの壁厚を有し得、それにより高い安全係数と共に十分な強度をもたらす。対照的に、可撓性材料の使用は、挿入中の座屈および崩壊を予防するために、３〜５倍大きい針壁厚を必要としよう。
【００６１】
組立アクセス装置１００において、弁１０６は弁受座マウント１０８の内腔１８３内に配置され、しかしてこの組合わせは上記のようにロッキングマウント１０４に係止され、そして該組合わせは次いで誘導ハウジング１０２内に全体的に配置される。誘導ハウジング１０２の面取り前縁１２４は、弁受座マウント１０８の外周縁の丁度軸方向に配置された円周溝１８６に嵌合的に嵌る。誘導ハウジング１０２は、流体密密封を作り出すために、公知の手段により弁受座マウント１０８に取り付けられる。弁密封手段１２０は、弁密封部分１７６を密封するために、弁密封手段スペーサー１８４および弁密封手段リテーナー１１２により最適に位置づけられる。アダプター２２０は、上記のように、一部は弁遠位セグメント１４４内にそして一部はカテーテル２４０内に配置される。アダプター２２０は、針４０内に嵌合的に嵌る針受座域２２６を有し、それにより針４０の内腔からカテーテル２４０までの滑らかな流路を作り出す。弁１０６、弁受座マウント１０８、弁密封手段１２０、アダプター２２０およびカテーテル２４０はすべて、遠位ハウジング１１０内に配置される。カテーテル２４０は、遠位ハウジング１１０からそれを貫通して形成された軸方向内腔１１３を経て出現する。
【００６２】
図４は、針４０が挿入されかつ閉塞具４２が針４０から除去された組立アクセス装置１００を示す。針端４８は、針４０の内部内腔からアダプター２２０の内部内腔までの遷移が滑らかであるように、アダプター２２０の針座２２８と接触している。該組立体は、流れの直径変化のすべてが緩やかでかつ連続的であるように設計および構成される。これらの遷移の角度は２５度より小さく、しかして１０度未満が好ましい。ここにおいて、流れ直径は、流体が流動している導管の、流れに垂直に測定された直径と定義される。針４０の横断面は、隆起状ロッキング溝４４を含む。ロッキング溝４４は、針の円周において不連続であり、そしてロッキング手段１５０をロッキング溝４４から外すことは、針４０を回転しそして次いで針４０を装置１００から抜き取ることにより達成される。別の意図された態様において、ロッキング溝４４は、針の円周において連続している。ロッキング手段１５０にロックバイアス手段１５２によりかけられる力は、ロッキング溝４４をロッキング手段１５０から外すべきしっかりした引張りでもって、針４０が装置１００から抜き取られることを可能にする。
【００６３】
任意の態様において、カテーテル２４０は、通し穴２４８を有する１以上のタブ２４６がそこから形成されまたはそれに取り付けられる。これらのタブ２４６は、装置１００の埋没時にカテーテル２４０を結び付けまたは縫合わせにより周囲組織に固着するために用いられる。装置１００それ自体は、周囲組織に固着されない。この配置でもって、装置１００は、針４０を皮膚に対して横方向に動かせることなく皮膚を貫通する針４０と整合するのに十分に皮膚の下で動き得る。組織から装置１００への付着は、ハウジング表面をヒアルロン酸で処理することにより失われる。
【００６４】
図９は、別の企てられた態様３００を示し、しかして針４０をアクセス装置３００内に固定する一体摩擦ロックがある。密封プラグ３０４が、ハウジング組立体３０２／３１０内にそのアクセス内腔３０３とピストン３０８のバイアス力伝達フランジ３０９の間に配置される。装置が使用中にない時、バネ３０６がピストン３０８にバイアスをかけて密封プラグ３０４に押し当てて、密封プラグ３０４をテーパー状密封面３４４に押しつけ、それにより流体が装置に流れるのを防ぐ。
【００６５】
使用中、針４０は、誘導ハウジング３０２の円錐状針誘導面３２２によりアクセス内腔３０３に誘導され、しかしてそこで針４０は密封プラグ３０４と接触する。針４０が更に装置中に押されるにつれて、密封プラグ３０４に針４０によりかけられる軸方向力が、バネ３０６によりピストン３０８のバイアス力伝達フランジ３０９にかけられる密封プラグバイアス力に打ち勝って、密封プラグ３０４を密封面３４４から離れるように動かしそして密封プラグ３０４に常態的にかけられた半径方向圧縮力を除去し、針４０が密封プラグ３０４を穿刺することを十分に可能にする。針がランダムに穿刺しそして究極的には隔壁の断片化をもたらすことになる当該技術において知られた隔壁と異なり、誘導ハウジング３０２の円錐状針誘導面３２２による針４０の誘導に因り、密封プラグ３０４は一貫して同じ場所および方向にて穿刺されるということに留意することが重要である。この特徴は、密封プラグの断片化を効果的に排除する。
【００６６】
針４０が密封プラグ３０４を穿刺すると、針４０はピストン３０８の針座３１８に接触し、しかしてそこで針の先端４８は針座３１８と接触して針４０とピストン３０８の間の滑らかな移動（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）を形成する。針４０が挿入されると、密封プラグ３０４は、針４０を装置３００中に有効的にロックするのに十分な残留圧を針４０上に与える。針４０に対する軸方向の引張りは、密封プラグ３０４を密封面３４４に対して引っ張って、針４０にかけられる半径方向力を増大し、それにより針４０を更に一層しっかりと保持する傾向にある。しかしながら、針４０の単なる捻りは、動摩擦を導入しそして針４０が装置から除去されることを可能にする。Ｏリング３１２および３１４は、それぞれ、針４０をピストン３０８からおよびピストン３０８を密封ハウジング３１０から密封する。装置が使用中でない時、バネ３０６は、ピストン３０８に皮膚線１の方へバイアスをかけて、密封プラグ３０４がそれ自体を密封するように密封プラグ３０４を圧縮し、針４０の挿入により形成された通路を閉鎖する。ピストン３０８はカテーテル３４０および密封ハウジング３１０に関して滑動するので、ピストン３０８およびカテーテル３４０の内壁および／または密封ハウジング３１０の内壁からの移動は滑らかのままである、ということが留意される。
【００６７】
図１０は、本発明についての更に別の企てられた弁機構である。この態様において、針４０は、滑動性バネ押しポペット４０４と接触する。円錐状針誘導面４２２を用いて針４０が装置４００中に押されるにつれて、弁構造体４０８は、誘導ハウジング４０２から離れるようにバイアスがかけられる（示されているように）。Ｏリング４１６がハウジング壁４０５を離れて、流体が弁を通過することを可能にする。バネ４０６は、針４０が装置から抜かれる時、ポペット４０４およびＯリング４１６をハウジング壁４０５との接触に戻しめる。ポペット４０４は、弁円周の全体にわっては延出せず、何故ならそうすると流体の流れを妨害するからである。その代わりに、ポペット４０４は、複数の棒様延出体４１８を有し、しかして延出体４１８は、針４０が挿入される時、流体が弁を通過するべき開放域を提供する。Ｏリング４０６は、密封をもたらし、針４０の周りの漏れを予防する。ピストン４０８（弁構造体）はカテーテル４４０および密封ハウジング４１０に関して滑動するので、ピストン４０８およびカテーテル４４０の内壁および／または密封ハウジング４１０の内壁からの移動は滑らかなままである。
【００６８】
図１１および１２は、別の企てられた態様５００を示し、しかして弁密封手段はトランペット型弁５０４である。各処置セッションに先立って、細針５０９が経皮的に内腔５３０中に導入されそして隔壁５１２を貫通して、バネ５０８によりかけられるバイアス力に打ち勝つのに十分な流体を貯蔵所５２０中に注入することにより弁５０４を開放する。針４０を、次いで装置５００中に、３００（図９）および４００（図１０）に関して上記したのと同様な態様で導入することができ、そして円錐状針誘導面５２２を有する誘導ハウジング５０２が針４０を誘導する。処置セッションが完了されると、針４０は、装置から除去され、そしてトランペット型弁５０４は、流体を貯蔵所５２０から細針５０９を経て抜き取ることにより閉鎖され、しかして細針５０９は次いで装置から除去される。示されているように、誘導ハウジング５０２と協同する密封ハウジング５１０があり、また通路５０３を密封するシール５０４がある。
【００６９】
図１３は、別の企てられた態様６００であり、しかして膨張可能なシール６０４が通路６０３を密封する。誘導ハウジング６０２の円錐状針誘導面６２２により誘導される針４０は、挿入される時、膨張可能なシール６０４を押し離す。針４０は、次いで、密封ハウジング６１０中に設けられた止め体６０８に当たる。針４０が抜かれる時、シール６０４は膨張して、通路６０３を閉鎖する。時折必要となり得るように、細針６０９が経皮的に内腔６３０中に導入されそして隔壁６１２を貫通して、シール６０４の内腔と流体連結にある貯蔵所６２０中に流体を注入することによりシール６０４を再膨張させることができる。その他の態様においてのように、密封ハウジング６１０からカテーテル６４０までの流路遷移は滑らかである。
【００７０】
図１４は、先に記載された埋没アクセスハウジングと嵌合するように構成および配置された好ましい対応する針組立体を示す。針バレル４０は、薄い金属材料製である。より薄い材料は、実際流れ直径を最大にし、しかしてこのことは、いかなる血液透析についても一般的目標である。患者に対する不快感はより小さい直径の針により減じられるが、しかしかかる針は、流量を制限しまたは高流量が小さい針に無理に通される場合大きい圧力降下をもたらす。低流量は血液透析について過度の処置時間を必要とし、そして細針を通じての高流量は血液を損傷する。相殺取引があり、そして薄い針壁は、所与針外径について最大化流れ直径に寄与する。閉塞具４２が、針４０内に備えつけられて、針先端４８における針４０の外面と閉塞具４２の間の滑らかな移動４３をもたらす。針４０のバレルは、半円形状ロッキング溝４４Ａを有する。閉塞具４２は、ハウジング６８にネジ山６２を介して固定される。閉塞具４２は、針４０が中空でありそして皮膚を貫通させるために用いることができない（その大きい直径の内腔は塞がれるようになるため）ので必要である。閉塞具４２は、皮膚に呈される中空面をまさに満たし、また皮膚を貫通するのに適した先端４５を有する。ハウジング６８は、血液透析装置に連結するためのネジ込みフィッティング６４をチャネル６９に備え付ける。閉塞具４２が除去される時、閉塞具４２により用いられた開口を閉め切るスリット円盤弁６６が存在して、血液透析が進行することを可能にする。
【００７１】
使用中にない時、本発明の内部補てつ装置、たとえば、上記の装置は、抗凝固剤および非抗生物質殺生物剤を含む抗殺生物剤ロックで満たされる。ここにおいて用いられる用語「抗凝固剤」は、直接的または間接的のいずれかにて、血液の凝固を防止するべきまたはいったん形成された血餅または他の凝固種を溶解するべき能力を有するいかなる組成物も意味するように意図されている。この能力を有することが知られているいかなる化合物も用い得る。
【００７２】
かかる化合物の例として、クエン酸水素ジアンモニウム、酒石酸ジアンモニウム、クエン酸、クエン酸二ナトリウム塩、クエン酸一カリウム塩、クエン酸一ナトリウム塩、クエン酸三カリウム塩、クエン酸三ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡ二アンモニウム塩、ＥＤＴＡ二カリウム塩、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩、ＥＤＴＡ四ナトリウム塩、エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸（ＥＧＴＡ）、ＥＤＴＡ三ナトリウム塩、ＥＤＴＡ三カリウム塩、エチレングリコール−Ｏ，Ｏ′−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−三酢酸三ナトリウム塩、ニトリロ三酢酸、酒石酸ナトリウムカリウム、Ｄ−酒石酸水素カリウム、Ｌ−酒石酸二カリウム塩、Ｌ−酒石酸二ナトリウム塩、Ｌ−酒石酸一ナトリウム塩、ヘパリン、ワルファリン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、インドメタシン、プロスタグランジン、スルフィンピラゾン、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性剤（ＴＰＡ）、クマリン、プロタミンサルフェート、抗トロンビンＩＩＩ、クマジン、プロテインＣ／プロテインＳ、ニクマロン、フェンプロクモン、ヒルジン、ヒルログ、等を列挙し得る。前記のものの混合物を、用い得る。本発明の現時点の実施における使用のために好ましい抗凝固剤系は、クエン酸とその塩好ましくはクエン酸三ナトリウムの組合わせである。これは、以下に一層詳細に論じられる。
【００７３】
ここにおいて用いられる用語「殺生物剤」は、不所望な生物体の繁殖、増殖（ｇｒｏｗｔｈ）、増殖（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃａｔｉｏｎ）、等を破壊する、阻止する、防止する、等の薬剤を意味する。用語生物体は、微生物、細菌、波状細菌、スピロヘータ、胞子、胞子形成性生物体、グラム陰性生物体、グラム陽性生物体、酵母、真菌、糸状菌、ウイルス、好気性生物体、嫌気性生物体、ミコバクテリア、等を含む。
【００７４】
本発明の実施において用いられる殺生物剤は、「非抗生物質」であるものであり、すなわちそれは抗生物質でない。本発明の目的のために、用語「抗生物質」は、合成的にまたは微生物によるのいずれかで生成された化学物質であって、希薄溶液にて他の微生物の増殖を阻止または殺す能力を有する該化学物質と定義される。これらの抗生物質に遺伝学的に免疫性である微生物を生み出す確率を最小にするために、それらを避けることが本発明の目的であるけれども、それらは、所望されるなら、本発明の殺生物剤に加えて存在し得る。好ましくは、本発明の非抗生物質殺生物剤は、化学治療剤である。
【００７５】
殺生物剤は、有害なまたは不所望な微生物を殺す、清浄にする、防止するおよび／または存在または繁殖を遅らすために透析装置において用いられる。微生物は、真菌アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・フラーブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ）、リゾプス・ニグリカンス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｎｉｇｒｉｃａｎｓ）、クラドスポリウム・ヘルバリウム（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｈｅｒｂａｒｉｕｍ）、エピデルモフィトン・フロッコーサム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、ヒストプラスマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、等を含む。
【００７６】
用語微生物はまた、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）、ストレプトコッカス・フェカーリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、他のグラム陰性菌および他のグラム陽性菌、ミコバクチン、等に対する抗細菌活性を含む。該用語はまた、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、等のような酵母を包含する。加えて、微生物の胞子、ウイルス、等は、本発明の意図内である。
【００７７】
装置において用いられる殺生物剤は、とりわけ、フェノール、第４級アンモニウム、界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択された群員を含み得る。
【００７８】
本発明の実施において用い得る非抗生物質殺生物剤の中に、たとえば、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀がある。
【００７９】
例示的殺生物性染料は、アクリジン、アクリフラビン、アミナクリンヒドロクロライド、プロフラビンヘミサルフェート、トリフェニルメタン、マゼンタ、クリスタルバイオレット、スカーレットレッド、パラローザニリンおよびローザニリンを含む。
【００８０】
例示的塩素放出性殺生物剤は、次亜塩素酸ナトリウム、オキシクロロセン、クロラミン、ジクロロジメチルヒダントイン、ハラゾーン、ジクロラミン、クロラシン、スクシンクロルイミド、トリクロロイソシアヌル酸、ジクロロイソシアヌレート、トリクロロメラミン、ジクロログリコールウリル、ハロゲン化ジアルキルヒダントインおよびハランを含む。例示的殺生物性キナルジニウムおよびキノリン殺生物剤は、デクアリニウム、ラウロリニウム、ヒドロキシキノリン、リオキノール、クロルキナルドールおよびハルキノールである。
【００８１】
例示的第４級アンモニウム殺生物剤は、ピリジニウム殺生物剤、ベンザルコニウムクロライド、セトリミド、ベンゼトニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、クロルフェノクチウムアムソネート、デクアリニウムアセテート、デクアリニウムクロライド、ドミフェンブロマイド、ラウロリニウムアセテート、メチルベンゼトニウムクロライド、ミリスチル−ガンマ−ピコリニウムクロライド、オルタホニウムクロライドおよびトリクロビソニウムクロライドを含む。
【００８２】
例示的フランは、グリセオフルビン、ニトロフルフラール、ニトロフラゾン、ニトロフラントイン、フラゾリドンおよびフラルタドンを含む。例示的フェノール殺生物剤は、塩素化フェノール、クレゾールフェノール、チモール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、ヘキサクロロフェン、ビスフェノール、アミルメタクレゾール、ビチオノール、クロロチモール、ジクロロキシレノール、クロロフェン、ｐ−クロロフェノール、ｐ−フェニルフェノール、トリニトロフェノール、ジクロロビスフェノールおよびブロモクロロビスフェノールを含む。
【００８３】
例示的ラクトンは、プロピオラクトンを含む。
例示的尿素殺生物剤は、ノキシチオリン、ポリノキシレンおよびトリクロカーボンを含む。
本発明の目的のために有用な他の殺生物剤の例は、クロルヘキシジングルコネート、クロルヘキシジン、クロルヘキシジンアセテート、クロルヘキシジンヒドロクロライド、ジブロモプロパミジン、ハロゲン化ジフェニルアルカン、ジブロムサラン、メタブロムサラン、トリブロムサラン、カルバニリド、サリチルアニリド、テトラクロロサリチルアニリド、トリクロロカルバニリド、プロパミジンイセチオネート、ペンタミジン、ピクロキシジン、メンダラミン、酸付加および第４級、メテナミンマンデレート、ポリオキシメチレンエステル、たとえば、ポリオキシメチレンジエステル、ポリオキシメチレンジアセテート等およびそれらの混合物である。
【００８４】
本発明において用いられる殺生物剤として用い得る防腐剤は、グアニジン、たとえば、アレキシジン、アンバゾン、クロルヘキシジンおよびピクロキシジン；ハロゲンおよびハロゲン化合物、たとえば、ボルニルクロライド、ヨウ素酸カルシウム、クロフルカーボン、フルロサラン、ヨウ素酸、ヨウ素、オキシクロロセン、ポビドン−ヨウ素、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素酸ナトリウム、シンクロセン、チモールヨーダイド、トリクロカーボン、トリクロサンおよびトロクロセンカリウム；水銀化合物、たとえば、ヒドラガフェン、メラレインナトリウム、メルブロミン、アンモニア化、ｐ−フェノールスルホン酸ナトリウム第２水銀、スクシンイミド第２水銀、硫化第２水銀、レッド、マーキュロフェン、酢酸第１水銀、塩化第１水銀、ヨウ化第１水銀、ニトロメルソール、チメルホネートナトリウムおよびチメロサール；ニトロフラン、たとえば、フラゾリドン、２−（メトキシメチル）−５−ニトロフラン、ニドロキシゾン、ニフロキシム、ニフルジドおよびニトロフラゾン；フェノール、たとえば、アセトメロクトール、ビチオノール、カルバクロール、クロロキシレノール、クロロフェン、クレゾール、ｐ−クレゾール、フェンチクローン、ヘキサクロロフェン、１−ナフチルサリチレート、２−ナフチルサリチレート、２，４，６−トリブロモ−ｍ−クレゾールおよび３′，４′，５−トリクロロサリチルアニリド；キノリン、たとえば、アミノキヌリド、ベンゾキシキン、ブロキシキノリン、クロロキシン、クロルキナルドール、クロキシキン、エチルヒドロクプレイン、ユープロシン、ハルキノール、ヒドラスチン、８−ヒドロキシキノリン、８−ヒドロキシキノリンサルフェートおよびヨードクロルヒドロキシキン；他のもの、たとえば、酢酸アルミニウム溶液、塩基性酢酸アルミニウム溶液、硫酸アルミニウム、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、ホウ酸、クロルヘキシジン、クロロアゾジン、ｍ−クレシルアセテート、硫酸第２銅、ジブロモプロパミジン、イクタモール、ネガトール、ノキシチオリン、オルニダゾール、β−プロピオラクトンおよびα−テルピネオールを含む。
【００８５】
本発明の実施において用いられる殺生物剤は、ポリマーパラホルムアルデヒドも包含する。殺生物剤として用いられるパラホルムアルデヒドは、一般式（ＣＨ2Ｏ）n（ここで、ｎは３である）の環状トリポリマーおよび一般式ＨＯ（ＣＨ2Ｏ）mＨ（ここで、ｍは３〜１２５である）の線状ポリマーから成る群から選択される。これらのポリマーは、白色結晶質固体であり、そして水分の存在下で解重合を受けて、水溶性殺生物剤および消毒剤ホルムアルデヒドをもたらす。ニューヨーク州Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．により出版されたＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ，Ｖｏｌ．１０，第８１頁，１９６６参照。操作中、パラホルムアルデヒドは、周囲からの流体により水分活性化されて、ホルムアルデヒドに解重合させる。ホルムアルデヒドは、微生物の存在を制御するべき殺生物剤または消毒剤として作用する。一般に、水分の存在下でまたは水分および酸触媒の存在下で、環状および線状ポリマーは、９９％のホルムアルデヒドまで転化され、長期間にわたって放出される。
【００８６】
本発明の装置において用いられる製剤中の殺生物剤の量は、一般に約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約１０００ｍｇ／ｍＬであり、しかして一層好ましい量は約１〜約２００ｍｇ／ｍＬであり、そして最も好ましい量は約２ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬである。殺生物剤は、ペンシルベニア州フィラデルフィアのＬｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒにより１９７７年に出版されたＢｌｏｃｋの「Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ」に、ニューヨークのＡｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓにより１９７１年に出版されたＨｕｇｏの「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｅｌｌｓ」に、およびロンドンのＴｈｅ Ｌｏｎｄｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓにより出版されたＢｌａｃｏｗ編集の「Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ」に開示されている。
【００８７】
本発明の特に好ましい態様において、殺生物剤および抗凝固剤は、治療有効量の、
（Ａ）式（Ｉ）
【化１】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式（ＩＩ）
【化２】
の基である〕
の少なくとも１種の化合物
および
（Ｂ）生物学的に受容し得る酸および生物学的に受容し得るそれらの塩から成る群から選択された少なくとも１種の化合物
を含む組成物中において用いられる。
【００８８】
式Ｉの化合物の代表的例の製造は、英国特許第１，１２４，２８５号に記載されている。基本的には、これらの化合物は、タウリンアミドとホルムアルデヒドの縮合生成物であり、そしてそれ故ここにおいて「タウリンアミド誘導体」と称する。それらは、グラム陽性およびグラム陰性菌の両方に対してのみならず、これらの生物体により生成される外毒素および内毒素に対しても活性である。
【００８９】
Ｒ1および／またはＲ2がアルキルである場合、それらは、直鎖または分岐鎖のいずれかのアルキルであり得、そして好ましくは、１から８個の炭素原子を有するアルキル、すなわち、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびそれらの異性体から独立に選択される。一層好ましくは、Ｒ1および／またはＲ2がアルキルである場合、それらは、１から６個の炭素原子を有するアルキル、すなわち、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれらの異性体から独立に選択される。最も好ましくは、アルキル基は、１から４個の炭素原子を有し、すなわち、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびそれらの異性体である。しかしながら、Ｒ1が水素でありそしてＲ2が水素または式ＩＩの基であることが最も好ましい。
【００９０】
本発明において、式Ｉの化合物のうち、化合物タウロリジン（Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝式ＩＩ）およびタウルルタム（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ）が特に好ましい。タウロリジンは、ビス−（１，１−ジオキソ−ペルヒドロキシ−１，２，４−チアジアジン−４−イル）メタンである。
これらの化合物は、ホルムアルデヒド担体、すなわち、ホルムアルデヒドを結合して含有する非毒性誘導体である。
【００９１】
タウロリジンの作用態様は、上記の毒素上にまたは細菌細胞壁のムレイン上に存在するヒドロキシルまたはアミノ基へのメチロール基の転移を含むことが分かった。溶液中で、タウロリジンは、タウルルタムおよびＮ−メチロールタウルルタムとの平衡にて存在し、タウロリジンが非常に優勢である。タウルルタムは、それ自体メチロールタウリンアミドとの平衡にあり、その平衡はタウルルタムの大いなる優勢にある。上記のメチロール誘導体すなわちメチロールタウルルタムおよびメチロールタウリンアミドが毒素または細菌と接触する時、メチロール基は転移される。メチロールタウルルタムはそれによりタウルルタムに転化され、一方メチロールタウリンアミドはタウリンすなわち人体において極めて十分に許容される天然に存在するアミノスルホン酸に転化される。かくして、タウロリジンおよびタウルルタムは、本質的に同じ具合に作用しそして同じ最終生成物を生成する、ということが認識されよう。
【００９２】
グラム陰性生物体による細菌感染は、通常、内毒素血症、すなわち、生物体により遊離された内毒素に対する患者の反応が伴う。
内毒素は、Ｏ菌体抗原の錯体リポポリサッカリド構成成分であり、そしてグラム陰性菌の細胞壁にゆるく付着している。細菌源に関係なく、すべての内毒素が、広範囲の個々の効果を奏するグラム陽性菌の外毒素とは反対に、同様な毒性質を示す。ヒトにおいて、それは、多数のグラム陰性菌が溶解される場合、内毒素性ショック症候群を生じ得る。この症候群は、グラム陰性敗血症を有する患者の約３０％において遭遇される。タウリンアミド誘導体は内毒素を不活性化し得るということが知られている。
【００９３】
外毒素のような毒性タンパク質を同様に不活性化することができ、またメチロール転移性抗菌剤を、リポポリサッカリド毒素の不存在下で毒性タンパク質と闘うために投与し得る。かかわり得る毒素は、グラム陰性菌、たとえば、イー・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）およびバクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）の外毒素を含む。滅菌５％ポリビニルピロリドン中のタウロリジンの２０％溶液の０．２ｍＬのマウスへの静脈内投与は、イー・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）およびビー・フラジリス（Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ）の両方の病原性菌株の腹腔内投与についての死亡率を非常に有意的に低減し得るということが知られている。
【００９４】
他の毒性タンパク質は、タウロリジンにより実質的に解毒されることが示されている、動物毒液、たとえば、メリチン並びに真菌毒素、たとえば、アマニチンおよびα−ブンガロトキシンを含む。
タウロリジンの格別な利点は、その非常に低い毒性である。すなわち、それはマウスにおいて非催奇性であり、そして腹腔内ＬＤ50は１．５ｇ／ｋｇ程度であるということが示された。上記のように、これらの化合物は、体内において天然に存在しかつ特に無毒であるタウリンの生成をもたらすことになるメチロール転移活性を示す。タウロリジンの更なる利点は、水溶液におけるその安定性であり、該溶液を予備包装し、そして比較的長期間にわたって保管することを可能にする。
【００９５】
これらのタウリンアミド誘導体は、通常、本発明の内部補てつ装置中への注入により、水溶液として投与される。かかる溶液は、所与のタウリンアミド誘導体に加えて、タウリンアミド誘導体を溶液に維持するのを助けるためにおよび該溶液の等張性に寄与するために、可溶化剤、たとえば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含有し得る。かかる溶液中のタウリンアミド誘導体の濃度は、ゼロより大から約２ｗｔ％の範囲にあり得、約０．０１〜約１．５ｗｔ％の範囲の濃度が好ましく、そして約１ｗｔ％の濃度が最も好ましい。これらより高い濃度は有用であるが、しかし溶解性が問題になる。
【００９６】
ＰＶＰを該溶液中に組み込む場合、それは、通常、低い水溶解性を有するタウリンアミド誘導体、特にタウロリジンの比較的高い濃度を達成するために、４〜７重量％の範囲の濃度にて用いる。ＰＶＰの分子量は、約３０，０００より大きくあるべきではなく、そして好ましくは１０，０００未満であり、たとえば約２００〜約３５００の間にある。ＢＡＳＦにより販売されているＫｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）は、特に適合する。かかるＰＶＰは、かなり速く吸収されそして腎臓を通じて排泄される。
【００９７】
内部補てつ装置中に注入されるタウリンアミド誘導体の溶液の量は、通常、それを満たすのに十分である。かかるシステムは、典型的には、約０．１ｍＬ〜約１０ｍＬの範囲の内容積を有する。かかる量は、無論、とりわけ個々の患者のサイズの関数であり得るところの、該装置と共に用いられるチューブの長さおよび直径と共に変動する。
【００９８】
かかる溶液中のタウリンアミド誘導体の濃度は、好ましくは、該化合物の溶解性に最も依存して、約０．４〜５重量％の範囲にある。約０．４〜約２．０重量％のタウロリジン、すなわち、１リットル当たり約４〜約２０グラムの溶液が特に好ましい。
【００９９】
タウロリジンの原液の製造を記載する例は、いくつかの特許たとえば米国特許第４，３３７，２５１号に載っている。
すなわち、１５リットルの２回蒸留された発熱物質不含水を、撹拌機および強力還流装置を備えた２５リットルガラス容器中に装填し、そして撹拌しながら５０℃に加熱する。タウロリジン（４００ｇ）を添加し、次いでＰＶＰ（Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ １７、１０００ｇ）を添加する。溶解後、この溶液を冷却し、そしてｐＨを数滴の０．１Ｎ塩酸で６．０に調整する。この溶液を次いで吸着フィルターに通して微生物および発熱物質を除去し、そして滅菌用Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターに通した後に１００ｍＬバイアル中に満たし、しかして最終的に加圧滅菌される。
【０１００】
所望されるなら、ＰＶＰのいくらかまたは全部を、非経口的に受容し得るポリオールにより置換し得る。ポリオールについてのこの使用は、米国特許第５，２１０，０８３号に開示されており、しかしてその開示はそのままそっくり参照により本書に組み込まれる。そこには、これは、タウロリジンのより高い濃度において、溶液を使用できなくし得る結晶化が起こり得るために有利であるということが指摘されている。
【０１０１】
細菌およびそれらの内および外毒素の場合、上記のようなメチロール転移後、脱水を伴う更なる不可逆工程があるということが分かった。かくして、リポポリサッカリドである細菌内毒素の場合、該内毒素がその致死的効果を奏するのを妨害する不可逆架橋反応が起こるということが分かった。同様に、タンパク質またはポリペプチドでありかつ内毒素において見出される種類のリポポリサッカリド物質を含有しない細菌外毒素の場合、解毒反応は、不可逆的であることが分かった。しかしながら、米国特許第５，２１０，０８３号において、上述のメカニズムによるメチロール基の転移は多くのヒドロキシルまたはアミノ化合物の場合可逆的であり、従ってタウロリジンの利用能を有意には妨害しない平衡を確立し得るということが開示されている。かくして、ポリオール、たとえば、糖および糖アルコールも、水溶液中のタウロリジンおよび／またはタウルルタムの比較的高い濃度をそれらの抗菌および抗毒素活性に有意には影響を及ぼすことなく維持するために用い得る。好ましいポリオールは、炭水化物、たとえば、ヘキソース、たとえば、グルコース、フルクトースおよびそれらの混合物；ペントース、たとえば、キシロース；ポリサッカリド、たとえば、デキストランまたは加水分解デンプン；グリセロール；並びに糖アルコール、たとえば、ソルビット、マンニットおよびキシリットを含む。グルコースが、最も好ましい。
【０１０２】
ポリオールの濃度は、典型的には、約３〜約４０重量％の範囲にある。グルコースの場合、濃度は、好ましくは約１０〜約３０重量％の範囲、一層好ましくは約２０％である。
かかるポリオールが用いられる場合、溶液中のタウロリジンの濃度は、好ましくは約０．５〜約５重量％の範囲に、一層好ましくは約２〜３重量％の範囲にある。タウルルタムの濃度は、好ましくは約１〜約７．５重量％、一層好ましくは約３〜約５重量％の範囲にある。
【０１０３】
グラム陰性生物体がしばしば存在するのでおよびタウリンアミド誘導体の静菌活性は多くの抗生物質のそれより低いので、広域抗生物質、一層特にグラム陽性およびグラム陰性病原体の両方に対して強活性の、好ましくは抵抗性を全くまたは遅延的にしか誘発しない物質、たとえば、β−ラクタム抗生物質、たとえば、ペニシリン、アンピシリンまたはセファロスポリン；テトラサイクリン抗生物質；マクロライド抗生物質、たとえば、エリスロマイシン；ポリペプチド抗生物質、たとえば、バシトラシンまたはノボビオシン；または一層好ましくはアミノグリコシド抗生物質、たとえば、アミカシン、ブチロシン、ホルチマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、リンコマイシン（たとえば、クリンダマイシンおよびリンコマイシン）、カナマイシン、ジデオキシカナマイシンＢ（ＤＫＰ）、リビドマイシン、ネチルマイシン、リボスタマイシン、サガマイシン、セルドマイシンおよびそれらのエピマー、シソマイシン、ソルビスチン、トブラマイシン、バンコマイシン、ゲンタマイシンおよびリファマイシン（たとえば、リファンピシンおよびリファマイシン）；等と共に、本発明の実施において用いられる組成物を投与することが有利であり得る。これらのうち、ゲンタマイシンが好ましい。
【０１０４】
しかしながら、抗生物質は、耐性菌株を生み出すそれらの傾向の故に、外科的処置における使用についてしばしば禁忌され、そして普通でない場合においてを除いて、タウリンアミド誘導体を抗細菌作用について専ら頼りにすることが、かかる誘導体は耐性菌株を生み出さないので好ましい。
本発明の実施において用いられる組成物は、好ましくは、薬理学的に受容し得る担体溶液、たとえば、水、リンガー液または食塩水も含有する。加えて、本発明の組成物はまた、それらの物理的および生化学的性質に好影響を及ぼし得る他の溶解添加剤、たとえば、アミノ酸、砂糖、食塩、脂肪、脂質、等を含有し得る。
【０１０５】
抗微生物性タウリンアミド誘導体を本発明の実施において用いる場合、それらは、生物学的に受容し得る酸または生物学的に受容し得るその塩と組み合わせて用いられる。酸はカルボン酸であることが好ましく、そしてそれは抗凝固剤でもあることが一層好ましい。米国特許第５，０７７，２８１号は、タウロリン化合物は独力で顕著な凝固阻止作用を示し、そして透析を必要とする医学的症状においておよび脈管補てつ装置用に単独でまたは他の抗凝固剤、たとえば、クマリンもしくはヘパリンと組み合わせてのいずれかで用いるために特に適合するということを教示する。該特許に指摘されているように、このことは、タウロリンは血液凝固に影響を及ぼさずそして消炎作用を示さないことを明記するところの、Ｗ．Ｌ．ＢｒｕｃｋｎｅｒおよびＲ．Ｗ．Ｐｆｉｒｒｍａｎｎ、「Ｖｅｒｌａｇ Ｕｒｂａｎ ｕｎｄ Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂｅｒｇ」、ミュンヘン、１９８５により出版された「Ｔａｕｒｏｌｉｎ」の教示と反対である。本発明の実施において用いられるタウリンアミド誘導体は、より良好な公知の抗凝固剤、たとえば、ヘパリンで見られるより小さい程度であるけれども、ある程度の抗凝固活性を示すということを本発明者は確信している。従って、タウリンアミド誘導体を抗凝固剤好ましくは生物学的に受容し得る酸またはその塩であるものと組み合わせて用いることが有益である。
【０１０６】
本発明に従って、抗微生物性タウリンアミド誘導体が、７より高くない、好ましくは約３．５〜約６．５の範囲に、一層好ましくは約４．５〜約６．５の範囲にある最終組成物についてのｐＨを生じるように、生物学的に受容し得る酸または生物学的に受容し得るその塩と組み合わせられる場合、有益な結果が達成される。かかる酸の例示的なものは、酢酸、ジヒドロ酢酸、安息香酸、クエン酸、ソルビン酸、プロピオン酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、塩酸、リンゴ酸、リン酸、亜硫酸、バニリン酸、酒石酸、アスコルビン酸、ホウ酸、乳酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール−ビス−｛β−アミノエチルエーテル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸およびジエチレントリアミン五酢酸、等、並びに、前記のものの生物学的に受容し得る塩、たとえば、リン酸アンモニウム、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、等である。血液抗凝固量の、クエン酸、リン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール−ビス−｛β−アミノエチルエーテル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸およびジエチレントリアミン五酢酸から成る群から選択された酸および生物学的に受容し得るそれらの塩が好ましい。本発明の実施において用いられる酸は、有機酸、特に少なくとも１個のカルボキシル基を有するもの、特にクエン酸またはＥＤＴＡであることが好ましい。酸はクエン酸であることが一層好ましく、そしてそれがクエン酸塩、たとえば、クエン酸ナトリウムと組み合わせて用いることが最も好ましい。
【０１０７】
Ｍｅｒｍｅｌ，Ｌ．Ａ．等は、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（１９９８）にて発表された「バンコマイシン介在感受性スタフィロコッカス・アウレウス（ＶＩＳＡ）およびメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）に対するタウロリジン活性（Ｔａｕｒｏｌｉｄｉｎｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｇａｉｎｓｔ Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａｕｒｅｕｓ （ＶＩＳＡ） ａｎｄ Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａｕｒｅｕｓ （ＭＲＳＡ））」という題目の講演において、タウロリジン活性はｐＨ７．０〜ｐＨ５．０の範囲においてｐＨを低減すると共に増大することを開示した。
【０１０８】
ＥＤＴＡは、採血チューブにおいて用いられる公知の抗凝固剤である。それはまた、カルシウムとキレートを形成するべき能力を有すると知られている。カルシウムは血液凝固において役割を有することが知られている一つの因子であるので、抗凝固活性におけるＥＤＴＡの効能の少なくとも一部はこの手段によりもたらされることがあり得ると信じられる。クエン酸ナトリウムもまた、不溶性クエン酸カルシウムを発生するべきその能力により抗凝固性質を有すると信じられる。
【０１０９】
前記の酸抗凝固剤は、遊離酸状態にて単独で用い得るが、しかし一層しばしばそれらのカルボン酸基のいくらかもしくは全部が適切な塩基で中和されて用いられまたは同様な塩と組み合わされる。一般に、水溶液中に可溶である塩を形成するカチオン、たとえば、アルカリ金属イオン、たとえばナトリウムまたはカリウムを用いることが望ましい。クエン酸亜鉛も用い得る。ナトリウムまたはカリウム塩、特にナトリウムが通常好ましく、そしてＥＤＴＡの二ナトリウム塩およびクエン酸ナトリウムが最も好ましい。
【０１１０】
酸および／または塩は、所望の抗凝固効果をもたらすのにおよび同時に生物学的使用にとって適切なｐＨをもたらすまたはもたらすのを助けるのに有効な濃度にて用いられる。典型的には、本発明の組み合わされた殺生物剤および抗凝固剤の組成物は、約３．０〜約７好ましくは約３．５〜約６．５、一層好ましくは約４．５〜約６．５の範囲のｐＨを有する。組成物は、通常、生理学的ｐＨにある。必要なら、ｐＨは、追加の酸または塩基、たとえば、鉱酸、たとえば、塩酸、または、好ましくはアシドーシスを引き起こさないもの（たとえば、酢酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸または乳酸）により調整し得る。当業者に精通されているところのｐＨを調整するための他の方法もまた用い得る。好ましいところのクエン酸三ナトリウムおよびクエン酸が本発明の実施において用いられる場合、クエン酸三ナトリウムは、典型的には、１リットル当たり約５〜約５０グラムの濃度範囲にて用いられる。クエン酸が、次いで、ｐＨを所望のレベルをもたらすのに十分な量で添加される。
【０１１１】
本発明の方法は、主として、すでに適所にある内部補てつ装置中への殺生物剤／抗凝固剤組成物を導入することに関するけれども、当業者は、体の外部の人工表面をこれらの組成物と接触させることはその埋没後かかる表面における血液凝塊の付着を防止しおよび細菌増殖にとっての部位の排除を助成し得ることを理解するであろう。かくして、内部補てつ装置は、細菌増殖にとっての好都合な部位を呈する血液凝塊に因る閉塞を予防しそしてそれにより後続し得る感染を予防するために、本発明の実施において用いられる組成物により内面にておよび／または外面にて予備処理し得る。かかる外面処理は、典型的には、組成物を装置の外面上の適所に一時的に保持しそして次いでゆっくりそれらの放出を可能にする手段、たとえば、適合に応じて、多孔性材料、半透膜、カチオンまたはアニオン種、等を用いる。装置の内面は、初めに組成物でそして次いで挿入後上記に参照されるような反復的な周期的フラッシングで処理し得る。
【０１１２】
更に、本発明は、主としておよび好ましくは、埋没血液透析カテーテルの開存性および無菌性を維持することに向けられているけれども、有益な効果はまた、他の同様な内部補てつ装置へのその適用により得ることができ、しかしてかかる装置は、排液管、腹膜透析用カテーテル、中心静脈カテーテル、末梢静脈内カテーテル、動脈カテーテル、スワン−ガンツカテーテル、臍カテーテル、経皮非トンネル状シリコーンカテーテル、カフ付きトンネル状中心静脈カテーテル並びに皮下中心静脈ポートを含むが、しかしこれらに限定されない。
【０１１３】
本発明の様々な特徴および観点は、更に以下の例において説明される。これらの例は本発明の範囲内における実施の仕方を当業者に示すために呈示されているけれども、それらは、本発明の範囲における限定として供するようには決して意図されていない。
【０１１４】
例１
リンガー−乳酸塩溶液（独国ビベラッハのＴｈｏｍａｅ）中のタウロリジンの０．５％溶液を、３０ｍＬ容積を有する４本のポリエチレンボトルの各々中に導入した。充填容量は、５、１０および１５ｍＬであった。一つのボトルには、５ｍＬの該タウロリジン溶液および２ｍＬのＡＣＤ−Ａ（独国バッドホンブルグのＦｒｅｓｅｎｉｕｓ）を満たした。ＡＣＤ−Ａ溶液は、全血の保存のために用いられ、そして１リットル当たり２２．０グラムのクエン酸ナトリウム二水和物、７．３グラムのクエン酸および３４．５グラムのグルコース一水和物を含有する。
【０１１５】
血液を屠殺場にて雌ブタから屠殺創傷から直接的に該容器中に採集し、しかして該容器をその際３０ｍＬのレベルまで満たした。これらの容器に蓋をし、そして穏やかに動かして血液を該溶液と混合した。これらの容器を、３０分後検査した。タウロリジンのみを含有する容器中の血液は凝固したが、しかしタウロリジンとＡＣＤ−Ａの混合物を含有する容器中の血液は凝固しなかった。かくして、タウロリジンと組み合わせてのクエン酸ナトリウムおよびクエン酸抗凝固剤の使用は、実質的に高められた抗凝固性を全血にもたらすということが結論される。
【０１１６】
例２
本発明の実施において用いられかつ米国特許第５，９５４，６９１号に記載されているタイプの皮下に埋没可能なチタン製ポートシステム（以後、ＤＩＡＬＯＣＫ（登録商標）ポート）が、この例において用いられる。それは、先端が右心房中に導入される２つの１２フレンチシラスチック製カテーテルと連結される。ポートの弁は、上記のような２本の特殊針により開放されて、約３００ｍＬ／分の血流を許容する。
【０１１７】
ポートは、平均年齢が６８．９歳である１０人の女性および６人の男性の患者に彼等のインフォームドコンセント後、熟練腎臓病学者により埋没された。１６人の患者のうち９人は、糖尿病患者であった。この調査についての患者の包含基準は、血液透析のために利用し得る腕において血液アクセス部位をもたらさない管疲はいであった。１６人のうち８人は重いうっ血性心不全を患っており、そしてすべてが高い共存症を有していた。患者のうち９人は埋没直後に血液透析を開始し、そしてその他の者は長期の血液透析中でありそしてカテーテルからポートシステムに切り替えた（４人の患者は、誘導ワイヤによる交換）。周術期の合併症は起こらなかった。
【０１１８】
好ましい管は右内頸静脈であったが、しかし外頸および鎖骨下静脈もまた用いられた。装置は、今までのところ、１１．０年の患者年数の総継続期間用いられてきた。ポートは、すべての計画ＩＩＤセッション（ｎ＝１２００）について用いられた。
【０１１９】
装置の内腔内汚染を避けるために、抗微生物剤ロックがセッション間に適用されそして次の処置の前に除去された。この水性抗微生物性殺生物剤ロックは１３．３グラム／リットルのタウロリジン、１リットル当たり６．７グラムのクエン酸三ナトリウムおよび１リットル当たりおおよそ３．３グラムのクエン酸を含んでいた。該クエン酸は、ｐＨ範囲を４．７５〜５．２５に調整するために添加された。これらのクエン酸およびクエン酸ナトリウムにより、カテーテルの凝固は防止されそしてヘパリンの適用は不必要であった。
調査の期間中、菌血症（エス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ））の２つの症状出現が観察され、そして装置の損失なしに首尾よく処置された（１０００日当たり０．５感染）。
【０１２０】
例３
この例において、例２に記載された皮下に埋没可能なＤＩＡＬＯＣＫポートが用いられた。
管疲はいが、血液透析患者における増大する問題である。１９９８年６月から開始する有望な複中心パイロット試用において、３１個のポートが、１９人の女性および１２人の男性の患者（平均年齢６６歳，最低３０歳，最高８１歳）に埋没された。新規装置の受容に加えて、この調査の目標は、いかなる病原微生物に対しても、多抵抗性を有するものに対してさえ、優秀な効能でもって、完全に無毒の殺生物性混合物（抗感染物質としてのタウロリジンおよび凝固阻止用のクエン酸／クエン酸ナトリウムを含有するヘパリン不含殺生物剤ロック）により支持される感染の回避であった。
【０１２１】
１０個の関与センターにおいて、ポートは、調査の開始以来損失されなかった（３，８４７日の埋没）。高い共存症にもかかわらず、２人の患者しか、血流関連感染（エス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ））を経験しなかった。総観察感染は、１０００日当たり０．５であった。全身性抗生処置は、成功であった。先在的カテーテル関連敗血症は、５／３１の患者に起こった。再発は、皮下に埋没可能なＤＩＡＬＯＣＫ（登録商標）ポートを用いる患者に起こらなかった。
【０１２２】
入院は短期であり、そしてアクセスは埋没直後に用いられた。受容は、カテーテルからポートに切り替えた患者（１２／３１）においてさえ高かった。６／３１の患者において、誘導ワイヤによる交換が可能であった。通常の設置技法は、３人の腎臓病学者により適用されたセルディンガーであった。好ましい管は、右内頸静脈（１８／３１）であったが、しかしすべての他の中心静脈が用いられた。
この調査の結果は、表１に示されている。
カテーテルの不利に比べて、ＤＩＡＬＯＣＫ（登録商標）ポートシステムは、入浴を許容し、また非常に安全である。本発明の殺生物剤ロックと結び付いて、感染の危険は低く、また移植と同様な穿刺技法を許容する。装置の寿命は、これから確立されねばならない。
【０１２３】
例４
比較例
４つの別々の設備において、例３において上述されたものと同様な、米国における２つおよびヨーロッパにおける２つすなわちＡ、Ｂ、ＣおよびＤの調査が行われたが、但し、用いられたロック溶液は、１ｍＬ当たり２，０００から１０，０００国際単位の範囲の濃度におけるヘパリンまたはヘパリン化食塩水であった。米国における調査、すなわち、ＡおよびＢにおいて、ベンジルアルコールもまた、標準保存剤として存在した。これらの比較調査の結果は、表１に示されている。
【０１２４】
【表１】
【０１２５】
例５
実験は、人血と接触している時に十分に機能するところの最小タウロリジン／クエン酸塩殺生物剤ロック酸性度を決定するために行われた。様々な殺生物剤ロック酸濃度が、新鮮なヒト全血と重量により５０／５０にて混合された。ｐＨは、実験的にｐＨ３．０〜ｐＨ７．０まで変動された。４．０以下の殺生物剤ロック酸性度において、生じた血液混合物は、殺生物剤ロックとの１時間の接触後固くなり凝固物状になる。この固化は、凝塊が色において非常に暗くそして特質において乾いて見えるので（色または物理的性質において正常でない）、明らかに、殺生物剤ロックの酸レベルおよび正常な血液凝固に因った。殺生物剤ロックの酸性度がｐＨ５．０より高く維持された場合、血液凝固は起こらずそして血液の色は健康な赤色のままであった。かくして、タウロリジン殺生物剤ロックの酸性度についての最も好ましい下限は約５．０である。
【０１２６】
例６
敗血症の危険は、埋没静脈カテーテルのアキレス腱である。抗生物質でのロック技法は、普及しておらず、また真菌感染を避け得ない。本発明に従って、抗感染性殺生物剤ロックが、ＤＩＡＬＯＣＫポートシステムと一緒になされる適用のために開発された。皮下埋没ＤＩＡＬＯＣＫポートは、先端が右心房中に導入される２つの１２フレンチシラスチック製カテーテルと連結される。ポートの弁は、２本の特殊針により開放されて、３００ｍＬ／分までの血流を許容する。
【０１２７】
充填溶液は、タウロリジン、すなわち真菌および多耐性病原微生物に対して効能を有する抗敗血症物質を含む。クエン酸およびクエン酸ナトリウムと組み合わせにより、カテーテルの凝固は阻止され、またヘパリンの適用は不必要である。該混合物は、絶対的に無毒であり、そしていかなる害も伴うことなく静脈内に注入し得る。装置およびカテーテルの内腔内汚染を避けるために、抗感染性ロックがセッション間に適用されそして次の処置の前に吸引により除去される。
【０１２８】
１９９８年６月に開始する複中心パイロット試用において、２８個のポートが、１８人の女性および１０人の男性の患者（平均年齢６８±９歳）にインフォームドコンセント後、３人の熟練腎臓病学者により１９９９年１月まで埋没された。
【０１２９】
８つの透析センターが、この調査に関与した。包含基準は、管疲はいであった。８／２８の患者は重いうっ血性心不全を患っており、そしてすべてが高い共存症を有していた。埋没直後の血液透析（ＨＤ）の開始は１３人の患者であり、その他の患者は長期のＨＤ中であり、そして５人の患者はカテーテルからポートに切り替えた（誘導ワイヤによる交換）。好ましい管は、右内頸静脈（ＩＪＶ，ｎ＝１６）であり、その他のものは、左ＩＪＶ（ｎ＝４）、両鎖骨下静脈（ｎ＝８）および１人の患者における外頸静脈であった。装置の総継続期間は、９人の患者において６ヶ月より多い３，０６８日であった。ポートの穿刺は、アルコールでの皮膚消毒後いかなる特殊な手法を用いることなくなされた。
【０１３０】
４人の患者は埋没の直前または時間中にカテーテル感染の故に敗血症の症状出現を有した事実にもかかわらず、装置の感染は、更なる経過中起こらなかった。エス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）での血流関連感染の２つの症状出現が、調査期間中観察され、そして装置の損失なしに首尾よく処置された（０．６５感染／１０００日）。一方の患者は、調査の開始の４ヶ月前に脊椎炎を発現しそして埋没カテーテルを有し、そして積極的血液培養を持った他方の患者はエム・クローン（Ｍ．Ｃｒｏｈｎ）に因る免疫抑制治療を受けた。
【０１３１】
例７
コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）およびシュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の臨床血液分離菌を、トリプチカーゼダイズブイヨン中に接種し、そして培養物が可視的に濁るようになるまで３７℃にてインキュベートした。段階希釈を行って、エス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）およびシュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）について１０コロニー形成単位（ｃｆｕ）／０．１ｍＬ、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）について５ｃｆｕ／０．１ｍＬ、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌およびエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）について１００ｃｆｕ／０．１ｍＬの最終細胞密度が得られた。最終希釈液から、０．１ｍＬをＤＩＡＬＯＣＫポートチューブの各遠位端中に滴注し、そしてＤＩＡＬＯＣＫポートを室温にて一晩インキュベートした。
【０１３２】
インキュベーション後、普通のシリコン製カテーテルを、各ＤＩＡＬＯＣＫポートの両側の遠位端に置いた。５０００Ｕ／ｍＬのヘパリン（保存剤と共に）の溶液または２％クエン酸化タウロリジンの溶液を該ＤＩＡＬＯＣＫポートの近位端を通じて滴注して、ＤＩＡＬＯＣＫポートおよびカテーテルを満たした。該カテーテルをクランプ固定し、そして該ＤＩＡＬＯＣＫポート／カテーテルを３７℃にて７２時間インキュベートした。
【０１３３】
このインキュベーション後、両方のカテーテルを各ＤＩＡＬＯＣＫポートから取り外し、そして各々を０．１ｍＬの栄養ブイヨンでフラッシングした。各フラッシング物の０．１ｍＬアリコートを血液寒天平板上で培養して、残存生物体の数を決定した。それらの結果は、表２に示されている。
【０１３４】
【表２】
【０１３５】
*寒天平板上でカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）の増殖なし。しかしながら、おそらくカテーテル外面からの、汚染物（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌およびコリネバクテリウム）の数個のコロニーがあった。**寒天平板上でピー・エロジノーサ（Ｐ．ａｅｒｏｇｉｎｏｓａ）の増殖なし。しかしながら、おそらくカテーテル外面からの、汚染物の２個のコロニーがあった。
【０１３６】
本発明の根底にある原理から逸脱することなくなし得る多くの変更および改変にかんがみて、本発明に与えられる保護の範囲の理解のために、請求の範囲が参照されるべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
内部補てつ装置であって、
（ａ）患者に対して外部部位と患者に対して内部部位の間の、患者の皮膚を横断する連続流路を提供する手段、
（ｂ）該流路を遮断する手段、および
（ｃ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を含む内部補てつ装置。
【請求項２】
該装置が、カテーテルである、請求項１の装置。
【請求項３】
該装置が、ポートである、請求項１の装置。
【請求項４】
内部補てつ装置アクセスシステムであって、
（ａ）患者に対して外部部位と患者に対して内部部位の間の、患者の皮膚を横断する連続流路を提供する手段、
（ｂ）該患者の皮膚の下の箇所にて該流路を遮断する手段、
（ｃ）該患者の皮膚を横断する流路部分を除去する手段、および
（ｄ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を含む内部補てつ装置アクセスシステム。
【請求項５】
該システムが、透析アクセスシステムである、請求項４のシステム。
【請求項６】
該システムが、血液透析アクセスシステムである、請求項５のシステム。
【請求項７】
血液透析アクセスシステムであって、
（ａ）患者に対して外部の透析部位と患者の内部の血管の間の、患者の皮膚を横断する連続流路を提供する手段であって、該手段はなだらかな方向変化のみを有する流導管を含み、しかも該流導管の内面は滑らかでありおよび流域の急変化がなくかつ血液透析流量に合った大きさの流路を画定し、また障害物がなくて低い流れ抵抗がもたらされおよびいかなる淀み点も避けられる上記手段、
（ｂ）該患者の皮膚の下の箇所で該流路を遮断する手段、
（ｃ）該患者の皮膚を横断する流路部分を除去する手段、および
（ｄ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を含む血液透析アクセスシステム。
【請求項８】
柔軟性シールを更に含み、流路遮断が該柔軟性シールにより与えられ、しかも該柔軟性シールは、障害物および流れ直径または流れ方向の急変化のない流路の全開配置を確立するように流路から完全に除去可能である、請求項７のシステム。
【請求項９】
システムの流路形成部分を作動させるおよび不作動にする手段を更に含む、請求項７のシステム。
【請求項１０】
流路を確立する際に用いられる利用可能な皮膚横断部位を増大させる手段を更に含む、請求項７のシステム。
【請求項１１】
中空針であって、該針はそれが流路の一部分を画定する部位へのその長手方向の押しにより経皮的に挿入可能でありかつ該針の長手方向の引張りにより抜き取り可能である中空針、流路の別の部分を含む埋没カテーテル、および該部分間の滑らかで連続的な遷移を確立する手段を含む、請求項１０のシステム。
【請求項１２】
挿入針を適所にロックする手段を更に含み、しかもこのロッキング手段は、横方向の捻り動作を伴う長手方向の抜取り動作により針をロックするように構成および配置されている、請求項１１のシステム。
【請求項１３】
中空針内に閉塞具を更に含み、しかも該閉塞具は、中空針端から突出するように配置可能な尖端を有する、請求項１２のシステム。
【請求項１４】
患者の皮下に埋没されしかも患者の血管に取り付けられる遠位端および患者の皮膚近くの近位端を有するカテーテルを介しての血液透析反復血液交換治療のための、患者の脈管系への反復アクセス用血液透析アクセスシステムであって、
（ａ）皮下に埋没可能なアクセス装置であって、針の導入のために備えられた入口域、出口域およびそれらの間の通路を有し、それにより互いにおよびカテーテルと一緒に、なだらかな流れ方向変化のみを有しかつ淀み点が本質的になくしかも血流が１分当たり少なくとも１００ミリリットルの流量にて流路を通るように構成および配置された連続的流線形流路を画定する上記アクセス装置、
（ｂ）カニューレ前端から出現しかつカニューレから除去可能な閉塞具の前部と共にカテーテルに関して連続流路延出体を画定する針、閉塞具が除去される時に通路として構成および配置されるカニューレ、およびカニューレ内部の遠位端から外部患者部位まで連通する手段、
（ｃ）患者の皮膚を穿刺し、皮下組織を貫通して埋没装置の入口域に達しそして後者の通路を該装置の出口域に隣接したおよび針手段の閉塞具の抜取りのための点まで移動させ、それにより患者に対して外部の部位とカテーテルの間の流体連通を確立して患者の外部から患者の脈管系までの血液交換路およびフラッシング路を提供するように構成および配置された上記針、
（ｄ）装置の通路内に針挿入により常態的に通される部位に設置され、カニューレ／閉塞具が通路中にない時に通路を密封しそして針手段の外面が接触した時に開放可能である手段、針表面が密封材を押して密封材を開放位置まで押しのけて、針が装置の通路をその針の先が密封面に接触することなく移動することを可能にするように構成および配置されたシールおよび針、閉塞具が挿入カニューレから抜き取られる時にシールを開放に保つのに十分に硬い上記カニューレ、および
（ｅ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を組み合わせて含む上記血液透析アクセスシステム。
【請求項１５】
通路が、挿入針のカニューレの前端を止めそしてそれと共に滑らかな壁の流路遷移を形成するための、その出口に隣接した域を含む、請求項１４のシステム。
【請求項１６】
１００ｍＬ／分を越える容積流量にての脈管系と外部処理装置の間での血液の高流体流量交換のための、ヒトまたは動物の患者の脈管系へのアクセス用のしかも感染および血液凝固をもたらす傾向が低減された血液透析アクセスシステムであって、
（ａ）内面により画定された内腔を含み、かつ患者の皮膚を穿刺するようにおよび血液交換過程の高血液流量要件と一致した流量にて血液を運んで通すように構成および配置された針組立体、
（ｂ）患者の体内の管または空間に対して流体連結を可能にする皮下に埋没可能なアクセス装置であって、該装置は
（ｉ）直線的またはなだらかに変化する流れ方向を有する流路を提供しかつ内面および患者の皮膚穿刺部位に関して遠位端および近位端を有ししかもチャネルの近位端を通じての針の挿入およびそこからの針の抜取りをするように構成および配置されたチャネル構造体、
（ｉｉ）チャネル内に配置されかつ第１と第２の位置の間で移動可能なシールであって、該シールは第１位置で針がシールに挿入されていない状態で流体がシールを通過するのを防ぎおよび第２位置で針がシールに挿入された状態で流体が針を通過しそして実質的にチャネル遠位端に出現するのを可能にし、かつ密封手段が第２位置にある時に針内面とチャネル内面の間の血液流路遷移は実質的に連続的かつ滑らかである上記シール
を含み、かつ該装置は患者の体の内管まで延出するカテーテルにチャネル遠位端を接合するための構造体を更に含み、かかる接合はチャネルの内面およびカテーテルの内面に沿って連続的かつ滑らかである上記アクセス装置、および
（ｃ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を組み合わせて含む上記血液透析アクセスシステム。
【請求項１７】
近位カテーテル端における装置と遠位カテーテル端における患者の血管までまたは血管中までの間に埋没するように構成および配置されたカテーテル、および該装置を周囲の患者組織に取り付ける手段を更に含む、請求項１６のアクセスシステム。
【請求項１８】
針が内腔を有しかつ第１軸に沿って、内面に嵌合的に合致しかつおよそ０．１ｍｍの壁厚を有する該針と、第１軸に沿って針内に配置されかつ針の内腔中に嵌合的に挿入される閉塞具とが配置され、しかも該針および該閉塞具は、密封手段を開放するように構成された尖端を有する組立体と、それが患者中にそして密封手段を通じて挿入される時に針の内腔と連通する患者に対して外部のアクセスチャネルを画定する手段とをもたらすように設計され、かつ該アクセスチャネルは針の第１軸から鋭角で配置される、請求項１６のアクセスシステム。
【請求項１９】
別々の通路を通じての患者へのおよび患者からの同時的流入および流出により、ヒトまたは動物の患者の間での高流量血液交換のための請求項１６のアクセスシステムであって、患者の皮膚のすぐ下に埋没することができ、かつ内部内腔を持ち経皮的に挿入される１本以上の中空針を収容するための、各々が皮膚に対して近位の入口およびそこから遠位の出口を持った少なくとも１つの通路を有する少なくとも１個の皮下に埋没可能なアクセス装置を含み、該針の内部内腔と該装置の通路内部の間の遷移はなだらかな流れ方向変化および流線形流路を有し、それにより患者の体内の１本または２本の血管への流体連結を可能にする、請求項１６のアクセスシステム。
【請求項２０】
針を互いに固定する手段および針を装置内に固定するロック手段を更に含む、請求項１９のアクセスシステム。
【請求項２１】
１分当たり少なくとも１００ミリリットルの流量にて動作しかつ何百回の血液交換治療サイクルを許容することのできる体外血液処理装置を含む血液交換治療システムにおいて用いるための血液透析アクセスシステムであって、該血液交換治療システムは、患者に埋没されかつ患者の血管に遠位端にて連結されしかも患者の皮膚に隣接した患者内の近位部分を有するカテーテルを含み、該アクセスシステムは、
（ａ）患者の外部から該カテーテルまで伸びかつ表面不連続および流れ淀み部位および実質的圧力降下の本質的にない連続的流線形流路を形成する手段であって、該手段は、なだらかな流れ方向変化のみを有する流路を提供するチャネル構造体を含み、かつ該手段は、衝合部における滑らかな遷移でもって衝合部にて合わさる２つの要素および緩やか性である流路横断面の全変化を有し、しかも該手段は、
（ｉ）患者内に埋没可能でかつその中に通路を有する装置、
（ｉｉ）流路の一部を確立するように経皮的に患者内におよび装置通路内に挿入可能でかつ装置および患者から抜き取り可能である針、および
（ｉｉｉ）針が挿入されていない時に流路を自動的に遮断しそして針が挿入される時に完全に流路の外にあり、かつ針挿入、高容量血液交換および針抜取りの反復治療サイクルにより劣化されない、装置中の柔軟性シールを含む上記手段、および
（ｂ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を含み、それにより血液交換治療が、血液凝固、感染、赤血球損傷および血小板活性化に対する高い耐性でおよび血液交換治療の流れ要件と一致した流路に沿った低い圧力降下で維持可能である上記血液透析アクセスシステム。
【請求項２２】
患者の皮下に埋没されしかも患者の血管に結合される遠位端、および近位端を有するカテーテルを介しての、患者の遠位脈管系と近位血液処理部位との間の長期流体交換治療中の患者の遠位脈管系への反復アクセス用血液透析アクセスシステムであって、
（ａ）血液処理部位に向かって近位および脈管系に向かって遠位の端を持った細長い薄壁硬質カニューレと、カニューレ中に挿入しそしてその全長を通過ししかも閉塞具の尖った遠位端がカニューレ遠位端から出現しかつカニューレから除去可能であるように構成および配置された閉塞具とを含む針組立体であって、該カニューレは、閉塞具が除去される時に血流が１分当たり少なくとも１００ミリリットルの高流量にてカニューレ内部を通過するように構成および配置され、しかも該カニューレはその遠位端にてかかる端における血液の長手方向の流れがカニューレに入るまたは出るように構成され、しかも該針組立体は、カニューレ内部の後端部分から外部血液処理部位まで連通する手段を含む上記針組立体、
（ｂ）入口域および出口域およびそれらの間の通路を有してカニューレが入口端域に入りそしてカニューレ遠位端と装置の出口域の間の滑らかな遷移でもって実質的通路長を占めることを可能にする皮下に埋没可能なアクセス装置であって、該装置は、その出口域が近位カテーテル端に取り付けられそしてその入口域が患者の皮膚、カニューレの内部および出口域を通じて針組立体にアクセス可能であるように皮下に配置可能であり、それにより一緒になだらかに変化する流れ方向のみを有しかつ淀み点または急遷移が本質的にない連続的流線形流路を画定し、かつそれにより画定された流路を血液が１分当たり少なくとも１００ミリリットルの流量にて通過するように構成および配置された上記アクセス装置、
（ｃ）患者の皮膚および皮下組織を貫通して装置の入口域に達しそして後者の通路を装置の出口域に隣接した点までおよび閉塞具の抜取りのために患者の皮膚の外部の点まで移動させ、それにより外部血液処理部位がカニューレおよびカテーテルと流体連通して置かれて患者の外部から患者の脈管系までの血液交換路およびフラッシング路を確立し得るように構成および配置された針組立体、
（ｄ）装置の通路内にカニューレ／閉塞具の挿入により常態的に通される部位に設置され、かつカニューレ／閉塞具が通路中にない時にシール受座応力を生じるべきバイアス力により作動される時に通路を締め切りそしてカニューレ／閉塞具が接触した時に開放可能である手段を含むシールであって、しかも該手段は、カニューレ／閉塞具の外面が該手段を押してバイアス力に打ち勝ってそれを開放位置まで押しのけて、カニューレ／閉塞具が装置の通路を閉塞具遠位点が弾性密封材に接触することなく移動することを可能にするように構成および配置されている上記シール、閉塞具が挿入針から抜き取られる時にシールを開放に保つのに十分に硬い上記カニューレ、および
（ｅ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を組み合わせて含む上記血液透析アクセスシステム。
【請求項２３】
通路が、挿入カニューレの遠位端とドッキングしそしてそれと共に滑らかな壁の流路遷移を形成するための、その出口に近接した域を含む、請求項２２のアクセスシステム。
【請求項２４】
抗凝固剤が、クエン酸水素ジアンモニウム、酒石酸ジアンモニウム、Ｎ−（２−｛ビス（カルボキシメチル）アミノ｝エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシン塩二水和物、クエン酸、クエン酸二ナトリウム塩、クエン酸一カリウム塩、クエン酸一ナトリウム塩、クエン酸三カリウム塩、クエン酸三ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡ二アンモニウム塩、ＥＤＴＡ二カリウム塩、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩、ＥＤＴＡ四ナトリウム塩、エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸（ＥＧＴＡ）、ＥＤＴＡ三ナトリウム塩、ＥＤＴＡ三カリウム塩、エチレングリコール−Ｏ，Ｏ′−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−三酢酸三ナトリウム塩、ニトリロ三酢酸、酒石酸ナトリウムカリウム、Ｄ−酒石酸水素カリウム、Ｌ−酒石酸二カリウム塩、Ｌ−酒石酸二ナトリウム塩、Ｌ−酒石酸一ナトリウム塩、トリス（カルボキシメチル）アミン、ヘパリン、ワルファリン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、インドメタシン、プロスタグランジン、スルフィンピラゾン、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性剤、クマリン、プロタミンサルフェート、抗トロンビンＩＩＩ、クマジン、プロテインＣ／プロテインＳ、ニクマロン、フェンプロクモン、ヒルジン、ヒルログ、グリコサミノグリカンおよび前記のものの混合物から成る群から選択される、請求項７のシステム。
【請求項２５】
抗凝固剤が、クエン酸とクエン酸三ナトリウムの混合物である、請求項２４のシステム。
【請求項２６】
抗凝固剤が、クエン酸水素ジアンモニウム、酒石酸ジアンモニウム、Ｎ−（２−｛ビス（カルボキシメチル）アミノ｝エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシン塩二水和物、クエン酸、クエン酸二ナトリウム塩、クエン酸一カリウム塩、クエン酸一ナトリウム塩、クエン酸三カリウム塩、クエン酸三ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡ二アンモニウム塩、ＥＤＴＡ二カリウム塩、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩、ＥＤＴＡ四ナトリウム塩、エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸（ＥＧＴＡ）、ＥＤＴＡ三ナトリウム塩、ＥＤＴＡ三カリウム塩、エチレングリコール−Ｏ，Ｏ′−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−三酢酸三ナトリウム塩、ニトリロ三酢酸、酒石酸ナトリウムカリウム、Ｄ−酒石酸水素カリウム、Ｌ−酒石酸二カリウム塩、Ｌ−酒石酸二ナトリウム塩、Ｌ−酒石酸一ナトリウム塩、トリス（カルボキシメチル）アミン、ヘパリン、ワルファリン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、インドメタシン、プロスタグランジン、スルフィンピラゾン、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性剤、クマリン、プロタミンサルフェート、抗トロンビンＩＩＩ、クマジン、プロテインＣ／プロテインＳ、ニクマロン、フェンプロクモン、ヒルジン、ヒルログ、グリコサミノグリカンおよび前記のものの混合物から成る群から選択される、請求項１４のシステム。
【請求項２７】
抗凝固剤が、クエン酸とクエン酸三ナトリウムの混合物である、請求項２６のシステム。
【請求項２８】
抗凝固剤が、クエン酸水素ジアンモニウム、酒石酸ジアンモニウム、Ｎ−（２−｛ビス（カルボキシメチル）アミノ｝エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシン塩二水和物、クエン酸、クエン酸二ナトリウム塩、クエン酸一カリウム塩、クエン酸一ナトリウム塩、クエン酸三カリウム塩、クエン酸三ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡ二アンモニウム塩、ＥＤＴＡ二カリウム塩、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩、ＥＤＴＡ四ナトリウム塩、エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸（ＥＧＴＡ）、ＥＤＴＡ三ナトリウム塩、ＥＤＴＡ三カリウム塩、エチレングリコール−Ｏ，Ｏ′−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−三酢酸三ナトリウム塩、ニトリロ三酢酸、酒石酸ナトリウムカリウム、Ｄ−酒石酸水素カリウム、Ｌ−酒石酸二カリウム塩、Ｌ−酒石酸二ナトリウム塩、Ｌ−酒石酸一ナトリウム塩、トリス（カルボキシメチル）アミン、ヘパリン、ワルファリン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、インドメタシン、プロスタグランジン、スルフィンピラゾン、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性剤、クマリン、プロタミンサルフェート、抗トロンビンＩＩＩ、クマジン、プロテインＣ／プロテインＳ、ニクマロン、フェンプロクモン、ヒルジン、ヒルログ、グリコサミノグリカンおよび前記のものの混合物から成る群から選択される、請求項１６のシステム。
【請求項２９】
抗凝固剤が、クエン酸とクエン酸三ナトリウムの混合物である、請求項２８のシステム。
【請求項３０】
抗凝固剤が、クエン酸水素ジアンモニウム、酒石酸ジアンモニウム、Ｎ−（２−｛ビス（カルボキシメチル）アミノ｝エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシン塩二水和物、クエン酸、クエン酸二ナトリウム塩、クエン酸一カリウム塩、クエン酸一ナトリウム塩、クエン酸三カリウム塩、クエン酸三ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡ二アンモニウム塩、ＥＤＴＡ二カリウム塩、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩、ＥＤＴＡ四ナトリウム塩、エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸（ＥＧＴＡ）、ＥＤＴＡ三ナトリウム塩、ＥＤＴＡ三カリウム塩、エチレングリコール−Ｏ，Ｏ′−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−三酢酸三ナトリウム塩、ニトリロ三酢酸、酒石酸ナトリウムカリウム、Ｄ−酒石酸水素カリウム、Ｌ−酒石酸二カリウム塩、Ｌ−酒石酸二ナトリウム塩、Ｌ−酒石酸一ナトリウム塩、トリス（カルボキシメチル）アミン、ヘパリン、ワルファリン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、インドメタシン、プロスタグランジン、スルフィンピラゾン、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性剤、クマリン、プロタミンサルフェート、抗トロンビンＩＩＩ、クマジン、プロテインＣ／プロテインＳ、ニクマロン、フェンプロクモン、ヒルジン、ヒルログ、グリコサミノグリカンおよび前記のものの混合物から成る群から選択される、請求項２１のシステム。
【請求項３１】
抗凝固剤が、クエン酸とクエン酸三ナトリウムの混合物である、請求項３０のシステム。
【請求項３２】
抗凝固剤が、クエン酸水素ジアンモニウム、酒石酸ジアンモニウム、Ｎ−（２−｛ビス（カルボキシメチル）アミノ｝エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシン塩二水和物、クエン酸、クエン酸二ナトリウム塩、クエン酸一カリウム塩、クエン酸一ナトリウム塩、クエン酸三カリウム塩、クエン酸三ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡ二アンモニウム塩、ＥＤＴＡ二カリウム塩、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩、ＥＤＴＡ四ナトリウム塩、エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸（ＥＧＴＡ）、ＥＤＴＡ三ナトリウム塩、ＥＤＴＡ三カリウム塩、エチレングリコール−Ｏ，Ｏ′−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−三酢酸三ナトリウム塩、ニトリロ三酢酸、酒石酸ナトリウムカリウム、Ｄ−酒石酸水素カリウム、Ｌ−酒石酸二カリウム塩、Ｌ−酒石酸二ナトリウム塩、Ｌ−酒石酸一ナトリウム塩、トリス（カルボキシメチル）アミン、ヘパリン、ワルファリン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、インドメタシン、プロスタグランジン、スルフィンピラゾン、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性剤、クマリン、プロタミンサルフェート、抗トロンビンＩＩＩ、クマジン、プロテインＣ／プロテインＳ、ニクマロン、フェンプロクモン、ヒルジン、ヒルログ、グリコサミノグリカンおよび前記のものの混合物から成る群から選択される、請求項２２のシステム。
【請求項３３】
抗凝固剤が、クエン酸とクエン酸三ナトリウムの混合物である、請求項３２のシステム。
【請求項３４】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項７のシステム。
【請求項３５】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項７のシステム。
【請求項３６】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項１４のシステム。
【請求項３７】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項１４のシステム。
【請求項３８】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項１６のシステム。
【請求項３９】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項１６のシステム。
【請求項４０】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項２１のシステム。
【請求項４１】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項２１のシステム。
【請求項４２】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項２２のシステム。
【請求項４３】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項２２のシステム。
【請求項４４】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項２８のシステム。
【請求項４５】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項２８のシステム。
【請求項４６】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項２９のシステム。
【請求項４７】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項２９のシステム。
【請求項４８】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項３０のシステム。
【請求項４９】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項３０のシステム。
【請求項５０】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項３１のシステム。
【請求項５１】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項３１のシステム。
【請求項５２】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項３２のシステム。
【請求項５３】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項３２のシステム。
【請求項５４】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項３３のシステム。
【請求項５５】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項３３のシステム。
【請求項５６】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項２４のシステム。
【請求項５７】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項２４のシステム。
【請求項５８】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項２５のシステム。
【請求項５９】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項２５のシステム。
【請求項６０】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム、界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項２６のシステム。
【請求項６１】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項２６のシステム。
【請求項６２】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項２７のシステム。
【請求項６３】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項２７のシステム。
【請求項６４】
殺生物剤が、式
【化１】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化２】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項３４のシステム。
【請求項６５】
殺生物剤が、式
【化３】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化４】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項３６のシステム。
【請求項６６】
殺生物剤が、式
【化５】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化６】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項３８のシステム。
【請求項６７】
殺生物剤が、式
【化７】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化８】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項４０のシステム。
【請求項６８】
殺生物剤が、式
【化９】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化１０】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項４２のシステム。
【請求項６９】
殺生物剤が、式
【化１１】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化１２】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項４４のシステム。
【請求項７０】
殺生物剤が、式
【化１３】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化１４】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項４６のシステム。
【請求項７１】
殺生物剤が、式
【化１５】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化１６】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項４８のシステム。
【請求項７２】
殺生物剤が、式
【化１７】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化１８】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項５０のシステム。
【請求項７３】
殺生物剤が、式
【化１９】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化２０】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項５２のシステム。
【請求項７４】
殺生物剤が、式
【化２１】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化２２】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項５４のシステム。
【請求項７５】
殺生物剤が、式
【化２３】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化２４】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項５６のシステム。
【請求項７６】
殺生物剤が、式
【化２５】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化２６】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項５８のシステム。
【請求項７７】
殺生物剤が、式
【化２７】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化２８】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項６０のシステム。
【請求項７８】
殺生物剤が、式
【化２９】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化３０】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項６２のシステム。
【請求項１】
内部補てつ装置であって、
（ａ）患者に対して外部部位と患者に対して内部部位の間の、患者の皮膚を横断する連続流路を提供する手段、
（ｂ）該流路を遮断する手段、および
（ｃ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を含む内部補てつ装置。
【請求項２】
該装置が、カテーテルである、請求項１の装置。
【請求項３】
該装置が、ポートである、請求項１の装置。
【請求項４】
内部補てつ装置アクセスシステムであって、
（ａ）患者に対して外部部位と患者に対して内部部位の間の、患者の皮膚を横断する連続流路を提供する手段、
（ｂ）該患者の皮膚の下の箇所にて該流路を遮断する手段、
（ｃ）該患者の皮膚を横断する流路部分を除去する手段、および
（ｄ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を含む内部補てつ装置アクセスシステム。
【請求項５】
該システムが、透析アクセスシステムである、請求項４のシステム。
【請求項６】
該システムが、血液透析アクセスシステムである、請求項５のシステム。
【請求項７】
血液透析アクセスシステムであって、
（ａ）患者に対して外部の透析部位と患者の内部の血管の間の、患者の皮膚を横断する連続流路を提供する手段であって、該手段はなだらかな方向変化のみを有する流導管を含み、しかも該流導管の内面は滑らかでありおよび流域の急変化がなくかつ血液透析流量に合った大きさの流路を画定し、また障害物がなくて低い流れ抵抗がもたらされおよびいかなる淀み点も避けられる上記手段、
（ｂ）該患者の皮膚の下の箇所で該流路を遮断する手段、
（ｃ）該患者の皮膚を横断する流路部分を除去する手段、および
（ｄ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を含む血液透析アクセスシステム。
【請求項８】
柔軟性シールを更に含み、流路遮断が該柔軟性シールにより与えられ、しかも該柔軟性シールは、障害物および流れ直径または流れ方向の急変化のない流路の全開配置を確立するように流路から完全に除去可能である、請求項７のシステム。
【請求項９】
システムの流路形成部分を作動させるおよび不作動にする手段を更に含む、請求項７のシステム。
【請求項１０】
流路を確立する際に用いられる利用可能な皮膚横断部位を増大させる手段を更に含む、請求項７のシステム。
【請求項１１】
中空針であって、該針はそれが流路の一部分を画定する部位へのその長手方向の押しにより経皮的に挿入可能でありかつ該針の長手方向の引張りにより抜き取り可能である中空針、流路の別の部分を含む埋没カテーテル、および該部分間の滑らかで連続的な遷移を確立する手段を含む、請求項１０のシステム。
【請求項１２】
挿入針を適所にロックする手段を更に含み、しかもこのロッキング手段は、横方向の捻り動作を伴う長手方向の抜取り動作により針をロックするように構成および配置されている、請求項１１のシステム。
【請求項１３】
中空針内に閉塞具を更に含み、しかも該閉塞具は、中空針端から突出するように配置可能な尖端を有する、請求項１２のシステム。
【請求項１４】
患者の皮下に埋没されしかも患者の血管に取り付けられる遠位端および患者の皮膚近くの近位端を有するカテーテルを介しての血液透析反復血液交換治療のための、患者の脈管系への反復アクセス用血液透析アクセスシステムであって、
（ａ）皮下に埋没可能なアクセス装置であって、針の導入のために備えられた入口域、出口域およびそれらの間の通路を有し、それにより互いにおよびカテーテルと一緒に、なだらかな流れ方向変化のみを有しかつ淀み点が本質的になくしかも血流が１分当たり少なくとも１００ミリリットルの流量にて流路を通るように構成および配置された連続的流線形流路を画定する上記アクセス装置、
（ｂ）カニューレ前端から出現しかつカニューレから除去可能な閉塞具の前部と共にカテーテルに関して連続流路延出体を画定する針、閉塞具が除去される時に通路として構成および配置されるカニューレ、およびカニューレ内部の遠位端から外部患者部位まで連通する手段、
（ｃ）患者の皮膚を穿刺し、皮下組織を貫通して埋没装置の入口域に達しそして後者の通路を該装置の出口域に隣接したおよび針手段の閉塞具の抜取りのための点まで移動させ、それにより患者に対して外部の部位とカテーテルの間の流体連通を確立して患者の外部から患者の脈管系までの血液交換路およびフラッシング路を提供するように構成および配置された上記針、
（ｄ）装置の通路内に針挿入により常態的に通される部位に設置され、カニューレ／閉塞具が通路中にない時に通路を密封しそして針手段の外面が接触した時に開放可能である手段、針表面が密封材を押して密封材を開放位置まで押しのけて、針が装置の通路をその針の先が密封面に接触することなく移動することを可能にするように構成および配置されたシールおよび針、閉塞具が挿入カニューレから抜き取られる時にシールを開放に保つのに十分に硬い上記カニューレ、および
（ｅ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を組み合わせて含む上記血液透析アクセスシステム。
【請求項１５】
通路が、挿入針のカニューレの前端を止めそしてそれと共に滑らかな壁の流路遷移を形成するための、その出口に隣接した域を含む、請求項１４のシステム。
【請求項１６】
１００ｍＬ／分を越える容積流量にての脈管系と外部処理装置の間での血液の高流体流量交換のための、ヒトまたは動物の患者の脈管系へのアクセス用のしかも感染および血液凝固をもたらす傾向が低減された血液透析アクセスシステムであって、
（ａ）内面により画定された内腔を含み、かつ患者の皮膚を穿刺するようにおよび血液交換過程の高血液流量要件と一致した流量にて血液を運んで通すように構成および配置された針組立体、
（ｂ）患者の体内の管または空間に対して流体連結を可能にする皮下に埋没可能なアクセス装置であって、該装置は
（ｉ）直線的またはなだらかに変化する流れ方向を有する流路を提供しかつ内面および患者の皮膚穿刺部位に関して遠位端および近位端を有ししかもチャネルの近位端を通じての針の挿入およびそこからの針の抜取りをするように構成および配置されたチャネル構造体、
（ｉｉ）チャネル内に配置されかつ第１と第２の位置の間で移動可能なシールであって、該シールは第１位置で針がシールに挿入されていない状態で流体がシールを通過するのを防ぎおよび第２位置で針がシールに挿入された状態で流体が針を通過しそして実質的にチャネル遠位端に出現するのを可能にし、かつ密封手段が第２位置にある時に針内面とチャネル内面の間の血液流路遷移は実質的に連続的かつ滑らかである上記シール
を含み、かつ該装置は患者の体の内管まで延出するカテーテルにチャネル遠位端を接合するための構造体を更に含み、かかる接合はチャネルの内面およびカテーテルの内面に沿って連続的かつ滑らかである上記アクセス装置、および
（ｃ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を組み合わせて含む上記血液透析アクセスシステム。
【請求項１７】
近位カテーテル端における装置と遠位カテーテル端における患者の血管までまたは血管中までの間に埋没するように構成および配置されたカテーテル、および該装置を周囲の患者組織に取り付ける手段を更に含む、請求項１６のアクセスシステム。
【請求項１８】
針が内腔を有しかつ第１軸に沿って、内面に嵌合的に合致しかつおよそ０．１ｍｍの壁厚を有する該針と、第１軸に沿って針内に配置されかつ針の内腔中に嵌合的に挿入される閉塞具とが配置され、しかも該針および該閉塞具は、密封手段を開放するように構成された尖端を有する組立体と、それが患者中にそして密封手段を通じて挿入される時に針の内腔と連通する患者に対して外部のアクセスチャネルを画定する手段とをもたらすように設計され、かつ該アクセスチャネルは針の第１軸から鋭角で配置される、請求項１６のアクセスシステム。
【請求項１９】
別々の通路を通じての患者へのおよび患者からの同時的流入および流出により、ヒトまたは動物の患者の間での高流量血液交換のための請求項１６のアクセスシステムであって、患者の皮膚のすぐ下に埋没することができ、かつ内部内腔を持ち経皮的に挿入される１本以上の中空針を収容するための、各々が皮膚に対して近位の入口およびそこから遠位の出口を持った少なくとも１つの通路を有する少なくとも１個の皮下に埋没可能なアクセス装置を含み、該針の内部内腔と該装置の通路内部の間の遷移はなだらかな流れ方向変化および流線形流路を有し、それにより患者の体内の１本または２本の血管への流体連結を可能にする、請求項１６のアクセスシステム。
【請求項２０】
針を互いに固定する手段および針を装置内に固定するロック手段を更に含む、請求項１９のアクセスシステム。
【請求項２１】
１分当たり少なくとも１００ミリリットルの流量にて動作しかつ何百回の血液交換治療サイクルを許容することのできる体外血液処理装置を含む血液交換治療システムにおいて用いるための血液透析アクセスシステムであって、該血液交換治療システムは、患者に埋没されかつ患者の血管に遠位端にて連結されしかも患者の皮膚に隣接した患者内の近位部分を有するカテーテルを含み、該アクセスシステムは、
（ａ）患者の外部から該カテーテルまで伸びかつ表面不連続および流れ淀み部位および実質的圧力降下の本質的にない連続的流線形流路を形成する手段であって、該手段は、なだらかな流れ方向変化のみを有する流路を提供するチャネル構造体を含み、かつ該手段は、衝合部における滑らかな遷移でもって衝合部にて合わさる２つの要素および緩やか性である流路横断面の全変化を有し、しかも該手段は、
（ｉ）患者内に埋没可能でかつその中に通路を有する装置、
（ｉｉ）流路の一部を確立するように経皮的に患者内におよび装置通路内に挿入可能でかつ装置および患者から抜き取り可能である針、および
（ｉｉｉ）針が挿入されていない時に流路を自動的に遮断しそして針が挿入される時に完全に流路の外にあり、かつ針挿入、高容量血液交換および針抜取りの反復治療サイクルにより劣化されない、装置中の柔軟性シールを含む上記手段、および
（ｂ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を含み、それにより血液交換治療が、血液凝固、感染、赤血球損傷および血小板活性化に対する高い耐性でおよび血液交換治療の流れ要件と一致した流路に沿った低い圧力降下で維持可能である上記血液透析アクセスシステム。
【請求項２２】
患者の皮下に埋没されしかも患者の血管に結合される遠位端、および近位端を有するカテーテルを介しての、患者の遠位脈管系と近位血液処理部位との間の長期流体交換治療中の患者の遠位脈管系への反復アクセス用血液透析アクセスシステムであって、
（ａ）血液処理部位に向かって近位および脈管系に向かって遠位の端を持った細長い薄壁硬質カニューレと、カニューレ中に挿入しそしてその全長を通過ししかも閉塞具の尖った遠位端がカニューレ遠位端から出現しかつカニューレから除去可能であるように構成および配置された閉塞具とを含む針組立体であって、該カニューレは、閉塞具が除去される時に血流が１分当たり少なくとも１００ミリリットルの高流量にてカニューレ内部を通過するように構成および配置され、しかも該カニューレはその遠位端にてかかる端における血液の長手方向の流れがカニューレに入るまたは出るように構成され、しかも該針組立体は、カニューレ内部の後端部分から外部血液処理部位まで連通する手段を含む上記針組立体、
（ｂ）入口域および出口域およびそれらの間の通路を有してカニューレが入口端域に入りそしてカニューレ遠位端と装置の出口域の間の滑らかな遷移でもって実質的通路長を占めることを可能にする皮下に埋没可能なアクセス装置であって、該装置は、その出口域が近位カテーテル端に取り付けられそしてその入口域が患者の皮膚、カニューレの内部および出口域を通じて針組立体にアクセス可能であるように皮下に配置可能であり、それにより一緒になだらかに変化する流れ方向のみを有しかつ淀み点または急遷移が本質的にない連続的流線形流路を画定し、かつそれにより画定された流路を血液が１分当たり少なくとも１００ミリリットルの流量にて通過するように構成および配置された上記アクセス装置、
（ｃ）患者の皮膚および皮下組織を貫通して装置の入口域に達しそして後者の通路を装置の出口域に隣接した点までおよび閉塞具の抜取りのために患者の皮膚の外部の点まで移動させ、それにより外部血液処理部位がカニューレおよびカテーテルと流体連通して置かれて患者の外部から患者の脈管系までの血液交換路およびフラッシング路を確立し得るように構成および配置された針組立体、
（ｄ）装置の通路内にカニューレ／閉塞具の挿入により常態的に通される部位に設置され、かつカニューレ／閉塞具が通路中にない時にシール受座応力を生じるべきバイアス力により作動される時に通路を締め切りそしてカニューレ／閉塞具が接触した時に開放可能である手段を含むシールであって、しかも該手段は、カニューレ／閉塞具の外面が該手段を押してバイアス力に打ち勝ってそれを開放位置まで押しのけて、カニューレ／閉塞具が装置の通路を閉塞具遠位点が弾性密封材に接触することなく移動することを可能にするように構成および配置されている上記シール、閉塞具が挿入針から抜き取られる時にシールを開放に保つのに十分に硬い上記カニューレ、および
（ｅ）殺生物剤ロックであって、
（ｉ）抗凝固剤および
（ｉｉ）非抗生物質殺生物剤
を含む殺生物剤ロック
を組み合わせて含む上記血液透析アクセスシステム。
【請求項２３】
通路が、挿入カニューレの遠位端とドッキングしそしてそれと共に滑らかな壁の流路遷移を形成するための、その出口に近接した域を含む、請求項２２のアクセスシステム。
【請求項２４】
抗凝固剤が、クエン酸水素ジアンモニウム、酒石酸ジアンモニウム、Ｎ−（２−｛ビス（カルボキシメチル）アミノ｝エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシン塩二水和物、クエン酸、クエン酸二ナトリウム塩、クエン酸一カリウム塩、クエン酸一ナトリウム塩、クエン酸三カリウム塩、クエン酸三ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡ二アンモニウム塩、ＥＤＴＡ二カリウム塩、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩、ＥＤＴＡ四ナトリウム塩、エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸（ＥＧＴＡ）、ＥＤＴＡ三ナトリウム塩、ＥＤＴＡ三カリウム塩、エチレングリコール−Ｏ，Ｏ′−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−三酢酸三ナトリウム塩、ニトリロ三酢酸、酒石酸ナトリウムカリウム、Ｄ−酒石酸水素カリウム、Ｌ−酒石酸二カリウム塩、Ｌ−酒石酸二ナトリウム塩、Ｌ−酒石酸一ナトリウム塩、トリス（カルボキシメチル）アミン、ヘパリン、ワルファリン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、インドメタシン、プロスタグランジン、スルフィンピラゾン、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性剤、クマリン、プロタミンサルフェート、抗トロンビンＩＩＩ、クマジン、プロテインＣ／プロテインＳ、ニクマロン、フェンプロクモン、ヒルジン、ヒルログ、グリコサミノグリカンおよび前記のものの混合物から成る群から選択される、請求項７のシステム。
【請求項２５】
抗凝固剤が、クエン酸とクエン酸三ナトリウムの混合物である、請求項２４のシステム。
【請求項２６】
抗凝固剤が、クエン酸水素ジアンモニウム、酒石酸ジアンモニウム、Ｎ−（２−｛ビス（カルボキシメチル）アミノ｝エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシン塩二水和物、クエン酸、クエン酸二ナトリウム塩、クエン酸一カリウム塩、クエン酸一ナトリウム塩、クエン酸三カリウム塩、クエン酸三ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡ二アンモニウム塩、ＥＤＴＡ二カリウム塩、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩、ＥＤＴＡ四ナトリウム塩、エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸（ＥＧＴＡ）、ＥＤＴＡ三ナトリウム塩、ＥＤＴＡ三カリウム塩、エチレングリコール−Ｏ，Ｏ′−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−三酢酸三ナトリウム塩、ニトリロ三酢酸、酒石酸ナトリウムカリウム、Ｄ−酒石酸水素カリウム、Ｌ−酒石酸二カリウム塩、Ｌ−酒石酸二ナトリウム塩、Ｌ−酒石酸一ナトリウム塩、トリス（カルボキシメチル）アミン、ヘパリン、ワルファリン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、インドメタシン、プロスタグランジン、スルフィンピラゾン、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性剤、クマリン、プロタミンサルフェート、抗トロンビンＩＩＩ、クマジン、プロテインＣ／プロテインＳ、ニクマロン、フェンプロクモン、ヒルジン、ヒルログ、グリコサミノグリカンおよび前記のものの混合物から成る群から選択される、請求項１４のシステム。
【請求項２７】
抗凝固剤が、クエン酸とクエン酸三ナトリウムの混合物である、請求項２６のシステム。
【請求項２８】
抗凝固剤が、クエン酸水素ジアンモニウム、酒石酸ジアンモニウム、Ｎ−（２−｛ビス（カルボキシメチル）アミノ｝エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシン塩二水和物、クエン酸、クエン酸二ナトリウム塩、クエン酸一カリウム塩、クエン酸一ナトリウム塩、クエン酸三カリウム塩、クエン酸三ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡ二アンモニウム塩、ＥＤＴＡ二カリウム塩、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩、ＥＤＴＡ四ナトリウム塩、エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸（ＥＧＴＡ）、ＥＤＴＡ三ナトリウム塩、ＥＤＴＡ三カリウム塩、エチレングリコール−Ｏ，Ｏ′−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−三酢酸三ナトリウム塩、ニトリロ三酢酸、酒石酸ナトリウムカリウム、Ｄ−酒石酸水素カリウム、Ｌ−酒石酸二カリウム塩、Ｌ−酒石酸二ナトリウム塩、Ｌ−酒石酸一ナトリウム塩、トリス（カルボキシメチル）アミン、ヘパリン、ワルファリン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、インドメタシン、プロスタグランジン、スルフィンピラゾン、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性剤、クマリン、プロタミンサルフェート、抗トロンビンＩＩＩ、クマジン、プロテインＣ／プロテインＳ、ニクマロン、フェンプロクモン、ヒルジン、ヒルログ、グリコサミノグリカンおよび前記のものの混合物から成る群から選択される、請求項１６のシステム。
【請求項２９】
抗凝固剤が、クエン酸とクエン酸三ナトリウムの混合物である、請求項２８のシステム。
【請求項３０】
抗凝固剤が、クエン酸水素ジアンモニウム、酒石酸ジアンモニウム、Ｎ−（２−｛ビス（カルボキシメチル）アミノ｝エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシン塩二水和物、クエン酸、クエン酸二ナトリウム塩、クエン酸一カリウム塩、クエン酸一ナトリウム塩、クエン酸三カリウム塩、クエン酸三ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡ二アンモニウム塩、ＥＤＴＡ二カリウム塩、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩、ＥＤＴＡ四ナトリウム塩、エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸（ＥＧＴＡ）、ＥＤＴＡ三ナトリウム塩、ＥＤＴＡ三カリウム塩、エチレングリコール−Ｏ，Ｏ′−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−三酢酸三ナトリウム塩、ニトリロ三酢酸、酒石酸ナトリウムカリウム、Ｄ−酒石酸水素カリウム、Ｌ−酒石酸二カリウム塩、Ｌ−酒石酸二ナトリウム塩、Ｌ−酒石酸一ナトリウム塩、トリス（カルボキシメチル）アミン、ヘパリン、ワルファリン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、インドメタシン、プロスタグランジン、スルフィンピラゾン、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性剤、クマリン、プロタミンサルフェート、抗トロンビンＩＩＩ、クマジン、プロテインＣ／プロテインＳ、ニクマロン、フェンプロクモン、ヒルジン、ヒルログ、グリコサミノグリカンおよび前記のものの混合物から成る群から選択される、請求項２１のシステム。
【請求項３１】
抗凝固剤が、クエン酸とクエン酸三ナトリウムの混合物である、請求項３０のシステム。
【請求項３２】
抗凝固剤が、クエン酸水素ジアンモニウム、酒石酸ジアンモニウム、Ｎ−（２−｛ビス（カルボキシメチル）アミノ｝エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシン塩二水和物、クエン酸、クエン酸二ナトリウム塩、クエン酸一カリウム塩、クエン酸一ナトリウム塩、クエン酸三カリウム塩、クエン酸三ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡ二アンモニウム塩、ＥＤＴＡ二カリウム塩、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩、ＥＤＴＡ四ナトリウム塩、エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸（ＥＧＴＡ）、ＥＤＴＡ三ナトリウム塩、ＥＤＴＡ三カリウム塩、エチレングリコール−Ｏ，Ｏ′−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−三酢酸三ナトリウム塩、ニトリロ三酢酸、酒石酸ナトリウムカリウム、Ｄ−酒石酸水素カリウム、Ｌ−酒石酸二カリウム塩、Ｌ−酒石酸二ナトリウム塩、Ｌ−酒石酸一ナトリウム塩、トリス（カルボキシメチル）アミン、ヘパリン、ワルファリン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、インドメタシン、プロスタグランジン、スルフィンピラゾン、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性剤、クマリン、プロタミンサルフェート、抗トロンビンＩＩＩ、クマジン、プロテインＣ／プロテインＳ、ニクマロン、フェンプロクモン、ヒルジン、ヒルログ、グリコサミノグリカンおよび前記のものの混合物から成る群から選択される、請求項２２のシステム。
【請求項３３】
抗凝固剤が、クエン酸とクエン酸三ナトリウムの混合物である、請求項３２のシステム。
【請求項３４】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項７のシステム。
【請求項３５】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項７のシステム。
【請求項３６】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項１４のシステム。
【請求項３７】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項１４のシステム。
【請求項３８】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項１６のシステム。
【請求項３９】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項１６のシステム。
【請求項４０】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項２１のシステム。
【請求項４１】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項２１のシステム。
【請求項４２】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項２２のシステム。
【請求項４３】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項２２のシステム。
【請求項４４】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項２８のシステム。
【請求項４５】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項２８のシステム。
【請求項４６】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項２９のシステム。
【請求項４７】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項２９のシステム。
【請求項４８】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項３０のシステム。
【請求項４９】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項３０のシステム。
【請求項５０】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項３１のシステム。
【請求項５１】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項３１のシステム。
【請求項５２】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項３２のシステム。
【請求項５３】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項３２のシステム。
【請求項５４】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項３３のシステム。
【請求項５５】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項３３のシステム。
【請求項５６】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項２４のシステム。
【請求項５７】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項２４のシステム。
【請求項５８】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項２５のシステム。
【請求項５９】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項２５のシステム。
【請求項６０】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム、界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項２６のシステム。
【請求項６１】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項２６のシステム。
【請求項６２】
殺生物剤が、タウリンアミド誘導体、フェノール、第４級アンモニウム界面活性剤、塩素含有、キノリン、キナルジニウム、ラクトン、染料、チオセミカルバゾン、キノン、サルファ、カーバメート、尿素、サリチルアミド、カルバニリド、アミド、グアニド、アミジン、キレートおよびイミダゾリン殺生物剤から成る群から選択される、請求項２７のシステム。
【請求項６３】
殺生物剤が、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、ホウ酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸、バニリン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素（種々の溶媒中）、ポビドン−ヨウ素、ヘキサメチレンテトラミン、ノキシチオリン、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアゾ−１−アゾニアアダマンタンクロライド、タウロリジン、タウルルタム、ＥＤＴＡ、Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリデン）−１−アミノ−ヒダントイン、５−ニトロ−２−フルアルデヒドセミカルバゾン、３，４，４′−トリクロロカルバニリド、３，４′，５−トリブロモサリチルアニリド、サリチルアニリド、３−トリフルオロメチル−４，４′−ジクロロカルバニリド、８−ヒドロキシキノリン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、過酸化水素、過酢酸、フェノール、ナトリウムオキシクロロセン、パラクロロメタキシレノール、２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェノール、チモール、クロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、銀スルファジアジンおよび硝酸銀から成る群から選択される、請求項２７のシステム。
【請求項６４】
殺生物剤が、式
【化１】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化２】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項３４のシステム。
【請求項６５】
殺生物剤が、式
【化３】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化４】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項３６のシステム。
【請求項６６】
殺生物剤が、式
【化５】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化６】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項３８のシステム。
【請求項６７】
殺生物剤が、式
【化７】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化８】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項４０のシステム。
【請求項６８】
殺生物剤が、式
【化９】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化１０】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項４２のシステム。
【請求項６９】
殺生物剤が、式
【化１１】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化１２】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項４４のシステム。
【請求項７０】
殺生物剤が、式
【化１３】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化１４】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項４６のシステム。
【請求項７１】
殺生物剤が、式
【化１５】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化１６】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項４８のシステム。
【請求項７２】
殺生物剤が、式
【化１７】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化１８】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項５０のシステム。
【請求項７３】
殺生物剤が、式
【化１９】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化２０】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項５２のシステム。
【請求項７４】
殺生物剤が、式
【化２１】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化２２】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項５４のシステム。
【請求項７５】
殺生物剤が、式
【化２３】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化２４】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項５６のシステム。
【請求項７６】
殺生物剤が、式
【化２５】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化２６】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項５８のシステム。
【請求項７７】
殺生物剤が、式
【化２７】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化２８】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項６０のシステム。
【請求項７８】
殺生物剤が、式
【化２９】
〔ここで、Ｒ1は水素またはアルキルであり、そしてＲ2は水素、アルキルまたは式
【化３０】
の基である〕
のタウリンアミド誘導体である、請求項６２のシステム。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公開番号】特開２０１２−２０１２５（Ｐ２０１２−２０１２５Ａ）
【公開日】平成２４年２月２日（２０１２．２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１４７５８８（Ｐ２０１１−１４７５８８）
【出願日】平成２３年７月１日（２０１１．７．１）
【分割の表示】特願２００１−１３７６２３（Ｐ２００１−１３７６２３）の分割
【原出願日】平成１３年５月８日（２００１．５．８）
【出願人】（５０５２０３８５２）エヌディー パートナーズ，リミティド ライアビリティー カンパニー (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年２月２日（２０１２．２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年７月１日（２０１１．７．１）
【分割の表示】特願２００１−１３７６２３（Ｐ２００１−１３７６２３）の分割
【原出願日】平成１３年５月８日（２００１．５．８）
【出願人】（５０５２０３８５２）エヌディー パートナーズ，リミティド ライアビリティー カンパニー (1)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]