殺細胞分子およびその使用方法
本発明は、殺細胞活性を有するアミノ酸配列、それらをコードする核酸配列、それらと特異的に結合する抗体を含む組成物、ならびに細胞死を増加および/または減少させるため、細胞死を検出するため、細胞死の変化に関連する疾患を診断するためのこれら組成物の使用方法、ならびに細胞死を変化させる試験物質を同定する方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号：4の一部を含む単離されたアミノ酸配列を含む組成物であって、該一部が、配列番号：6を含み、かつDNAヌクレアーゼ活性および殺細胞活性から選択される活性を有する、組成物。
【請求項２】
前記一部が配列番号：7を含む、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
ミトコンドリアタンパク質を含む複合体を含む組成物であって、該ミトコンドリアタンパク質が、DNAヌクレアーゼ活性および殺細胞活性から選択される活性を有し、かつ細胞分子に特異的に結合する第一分子に機能的に連結される、組成物。
【請求項４】
ミトコンドリアタンパク質が配列番号：6を含む、請求項3記載の組成物。
【請求項５】
ミトコンドリアタンパク質が配列番号：7を含む、請求項4記載の組成物。
【請求項６】
ミトコンドリアタンパク質が、配列番号：8、配列番号：10、配列番号：12、配列番号：24、配列番号：72、配列番号：74、配列番号：76、および配列番号：78から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項3記載の組成物。
【請求項７】
DNAヌクレアーゼ活性および殺細胞活性から選択される活性を有し、細胞分子に特異的に結合する第一分子に機能的に連結される、配列番号：14、配列番号：18、配列番号：20、配列番号：22、配列番号：26、配列番号：40、および配列番号：42から選択されるタンパク質を含む複合体を含む組成物。
【請求項８】
タンパク質がN末端シグナルペプチドをさらに含む、請求項3〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
タンパク質が細胞内部移行ペプチドをさらに含む、請求項3〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
タンパク質が核局在化ペプチドをさらに含む、請求項3〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
第一分子が抗体を含む、請求項3〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１２】
抗体が癌細胞に特異的に結合する、請求項11記載の組成物。
【請求項１３】
癌細胞が、非小細胞肺癌細胞、乳癌細胞、消化管癌細胞、腎臓癌細胞、および肝臓癌細胞から選択される、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
癌細胞が肝臓癌細胞を含む、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
肝臓癌細胞が肝細胞癌細胞を含む、請求項13記載の組成物。
【請求項１６】
肝臓癌細胞に結合する抗体が、Hepama-1、抗PLC1、抗PLC2、K-PLC1、K-PLC2、K-PLC3、49-D6、7-E10、34-A4、26-A10、34-B9、79-C8、16-E10、5D3、5C3、2C6、a-AFP、HP-1、hHP-1、mAb 95、YPC2/38.8、P215457、PM4E9917、HAb25、Hab27、KY-1、KY-2、KY-3、9403 Mab、KM-2、S1、9B2、IB1、A9-84、SF-25、AF-10、XF-8、AF-20、a-hIRS-1、FB-50、SF 31、SF 90、2A3D2、および2D11E2から選択される抗体を含む、請求項14記載の組成物。
【請求項１７】
肝臓癌細胞に結合する抗体がHepama-1抗体を含む、請求項14記載の組成物。
【請求項１８】
Hepama-1抗体を含む抗体がヒト化された、請求項17記載の組成物。
【請求項１９】
癌細胞が、B細胞リンパ腫細胞、骨髄性白血病細胞、腎臓癌細胞、結腸癌細胞、膵臓癌細胞、結腸直腸癌細胞、卵巣癌細胞、および前立腺癌細胞から選択される、請求項12記載の組成物。
【請求項２０】
第一分子が細胞受容体のリガンドを含む、請求項3〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２１】
リガンドが増殖因子を含む、請求項20記載の組成物。
【請求項２２】
増殖因子が、上皮増殖因子、インスリン様増殖因子、線維芽細胞増殖因子、および血管内皮増殖因子から選択される、請求項21記載の組成物。
【請求項２３】
配列番号：4の一部を含むアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む組成物であって、該一部が配列番号：6を含み、かつ該アミノ酸配列が、DNAヌクレアーゼ活性および殺細胞活性から選択される活性を有する、組成物。
【請求項２４】
前記一部が配列番号：7を含む、請求項23記載の組成物。
【請求項２５】
アミノ酸配列が、N末端シグナルペプチド、細胞内部移行ペプチド、核局在化ペプチド、およびビオチンに特異的に結合する抗体の1つまたは複数をさらに含む、請求項23記載の組成物。
【請求項２６】
配列番号：4の一部を含むアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む発現ベクターを含む組成物であって、該一部が配列番号：6を含み、かつ該アミノ酸配列が、DNAヌクレアーゼ活性および殺細胞活性から選択される活性を有する、組成物。
【請求項２７】
前記一部が配列番号：7を含む、請求項26記載の組成物。
【請求項２８】
配列番号：4の一部を含むアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む発現ベクターを含む細胞を含む組成物であって、該一部が配列番号：6を含み、かつ該アミノ酸配列が、DNAヌクレアーゼ活性および殺細胞活性から選択される活性を有する、組成物。
【請求項２９】
前記一部が配列番号：7を含む、請求項28記載の組成物。
【請求項３０】
配列番号：7に特異的に結合する抗体を含む組成物。
【請求項３１】
配列番号：7に対する抗体の結合親和性が、配列番号：4に対する抗体の結合親和性よりも高い、請求項30記載の組成物。
【請求項３２】
配列番号：6に対する抗体の結合親和性が、配列番号：4に対する抗体の結合親和性よりも高い、請求項30記載の組成物。
【請求項３３】
結合によって、DNAヌクレアーゼ活性および殺細胞活性から選択される配列番号：7の活性が減少する、請求項30記載の組成物。
【請求項３４】
以下の段階を含む、細胞死を増加させる方法：
a) i) 細胞；および
ii) 配列番号：6を含むアミノ酸配列を含む組成物
を提供する段階；ならびに
b) 該細胞を該組成物と接触させて接触細胞を生じ、該接触により該接触細胞の細胞死が増加する段階。
【請求項３５】
アミノ酸配列が配列番号：7を含む、請求項34記載の組成物。
【請求項３６】
以下の段階を含む、細胞死を増加させる方法：
a) i) 細胞；および
ii) 配列番号：8、配列番号：10、配列番号：12、配列番号：24、配列番号：72、配列番号：74、配列番号：76、および配列番号：78から選択されるミトコンドリアアミノ酸配列を含む組成物
を提供する段階；ならびに
b) 該細胞を該組成物と接触させて接触細胞を生じ、該接触により該接触細胞の細胞死が増加する段階。
【請求項３７】
以下の段階を含む、細胞死を増加させる方法：
a) i) 細胞；および
ii) 配列番号：14、配列番号：18、配列番号：20、配列番号：22、配列番号：26、配列番号：40、および配列番号：42から選択されるアミノ酸配列を含む組成物
を提供する段階；ならびに
b) 該細胞を該組成物と接触させて接触細胞を生じ、該接触により該接触細胞の細胞死が増加する段階。
【請求項３８】
アミノ酸配列が、細胞に特異的に結合する抗体に機能的に連結される、請求項34〜37のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
接触細胞において細胞死の増加を検出する段階をさらに含む、請求項34〜37のいずれか一項記載の方法。
【請求項４０】
段階b)の前に、アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を提供する段階、および細胞において該ヌクレオチド配列を発現させる段階をさらに含む、請求項34〜37のいずれか一項記載の方法。
【請求項４１】
細胞がインビトロ状態である、請求項34〜37のいずれか一項記載の方法。
【請求項４２】
細胞が哺乳動物のインビボ状態である、請求項34〜37のいずれか一項記載の方法。
【請求項４３】
哺乳動物がヒトである、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
ヒトが、癌を有するヒトおよび癌を発症し得る疑いがあるヒトから選択される、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
アミノ酸配列が、癌における癌細胞に特異的に結合する抗体に機能的に連結される、請求項44記載の方法。
【請求項４６】
癌が、肝臓癌、胃癌(gastric cancer)、頭部癌、頚部癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、膵臓癌、結腸癌、卵巣癌、胃癌(stomach cancer)、食道癌、口腔癌、舌癌、歯肉癌、皮膚癌、筋肉癌、心臓癌、気管支癌、軟骨癌、骨癌、精巣癌、腎臓癌、子宮内膜癌、子宮癌、膀胱癌、骨髄癌、リンパ腫癌、脾臓癌、胸腺癌、甲状腺癌、脳腫瘍、神経癌、胆嚢癌、眼癌、関節癌、グリア芽細胞腫、中皮腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、扁平上皮癌、骨肉腫、およびカポジ肉腫から選択される、請求項44記載の方法。
【請求項４７】
癌が肝臓癌である、請求項46記載の方法。
【請求項４８】
肝臓癌細胞に特異的に結合する抗体がHepama-1抗体を含む、請求項47記載の方法。
【請求項４９】
細胞の細胞質において配列番号：7を検出する段階を含む、細胞アポトーシスを検出する方法。
【請求項５０】
検出された配列のレベルを定量化する段階をさらに含む、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
哺乳動物の血中の配列番号：7を検出する段階を含む、哺乳動物において疾患を検出する方法。
【請求項５２】
疾患が細胞死と関連がある、請求項51記載の方法。
【請求項１】
配列番号：4の一部を含む単離されたアミノ酸配列を含む組成物であって、該一部が、配列番号：6を含み、かつDNAヌクレアーゼ活性および殺細胞活性から選択される活性を有する、組成物。
【請求項２】
前記一部が配列番号：7を含む、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
ミトコンドリアタンパク質を含む複合体を含む組成物であって、該ミトコンドリアタンパク質が、DNAヌクレアーゼ活性および殺細胞活性から選択される活性を有し、かつ細胞分子に特異的に結合する第一分子に機能的に連結される、組成物。
【請求項４】
ミトコンドリアタンパク質が配列番号：6を含む、請求項3記載の組成物。
【請求項５】
ミトコンドリアタンパク質が配列番号：7を含む、請求項4記載の組成物。
【請求項６】
ミトコンドリアタンパク質が、配列番号：8、配列番号：10、配列番号：12、配列番号：24、配列番号：72、配列番号：74、配列番号：76、および配列番号：78から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項3記載の組成物。
【請求項７】
DNAヌクレアーゼ活性および殺細胞活性から選択される活性を有し、細胞分子に特異的に結合する第一分子に機能的に連結される、配列番号：14、配列番号：18、配列番号：20、配列番号：22、配列番号：26、配列番号：40、および配列番号：42から選択されるタンパク質を含む複合体を含む組成物。
【請求項８】
タンパク質がN末端シグナルペプチドをさらに含む、請求項3〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
タンパク質が細胞内部移行ペプチドをさらに含む、請求項3〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
タンパク質が核局在化ペプチドをさらに含む、請求項3〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
第一分子が抗体を含む、請求項3〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１２】
抗体が癌細胞に特異的に結合する、請求項11記載の組成物。
【請求項１３】
癌細胞が、非小細胞肺癌細胞、乳癌細胞、消化管癌細胞、腎臓癌細胞、および肝臓癌細胞から選択される、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
癌細胞が肝臓癌細胞を含む、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
肝臓癌細胞が肝細胞癌細胞を含む、請求項13記載の組成物。
【請求項１６】
肝臓癌細胞に結合する抗体が、Hepama-1、抗PLC1、抗PLC2、K-PLC1、K-PLC2、K-PLC3、49-D6、7-E10、34-A4、26-A10、34-B9、79-C8、16-E10、5D3、5C3、2C6、a-AFP、HP-1、hHP-1、mAb 95、YPC2/38.8、P215457、PM4E9917、HAb25、Hab27、KY-1、KY-2、KY-3、9403 Mab、KM-2、S1、9B2、IB1、A9-84、SF-25、AF-10、XF-8、AF-20、a-hIRS-1、FB-50、SF 31、SF 90、2A3D2、および2D11E2から選択される抗体を含む、請求項14記載の組成物。
【請求項１７】
肝臓癌細胞に結合する抗体がHepama-1抗体を含む、請求項14記載の組成物。
【請求項１８】
Hepama-1抗体を含む抗体がヒト化された、請求項17記載の組成物。
【請求項１９】
癌細胞が、B細胞リンパ腫細胞、骨髄性白血病細胞、腎臓癌細胞、結腸癌細胞、膵臓癌細胞、結腸直腸癌細胞、卵巣癌細胞、および前立腺癌細胞から選択される、請求項12記載の組成物。
【請求項２０】
第一分子が細胞受容体のリガンドを含む、請求項3〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２１】
リガンドが増殖因子を含む、請求項20記載の組成物。
【請求項２２】
増殖因子が、上皮増殖因子、インスリン様増殖因子、線維芽細胞増殖因子、および血管内皮増殖因子から選択される、請求項21記載の組成物。
【請求項２３】
配列番号：4の一部を含むアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む組成物であって、該一部が配列番号：6を含み、かつ該アミノ酸配列が、DNAヌクレアーゼ活性および殺細胞活性から選択される活性を有する、組成物。
【請求項２４】
前記一部が配列番号：7を含む、請求項23記載の組成物。
【請求項２５】
アミノ酸配列が、N末端シグナルペプチド、細胞内部移行ペプチド、核局在化ペプチド、およびビオチンに特異的に結合する抗体の1つまたは複数をさらに含む、請求項23記載の組成物。
【請求項２６】
配列番号：4の一部を含むアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む発現ベクターを含む組成物であって、該一部が配列番号：6を含み、かつ該アミノ酸配列が、DNAヌクレアーゼ活性および殺細胞活性から選択される活性を有する、組成物。
【請求項２７】
前記一部が配列番号：7を含む、請求項26記載の組成物。
【請求項２８】
配列番号：4の一部を含むアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む発現ベクターを含む細胞を含む組成物であって、該一部が配列番号：6を含み、かつ該アミノ酸配列が、DNAヌクレアーゼ活性および殺細胞活性から選択される活性を有する、組成物。
【請求項２９】
前記一部が配列番号：7を含む、請求項28記載の組成物。
【請求項３０】
配列番号：7に特異的に結合する抗体を含む組成物。
【請求項３１】
配列番号：7に対する抗体の結合親和性が、配列番号：4に対する抗体の結合親和性よりも高い、請求項30記載の組成物。
【請求項３２】
配列番号：6に対する抗体の結合親和性が、配列番号：4に対する抗体の結合親和性よりも高い、請求項30記載の組成物。
【請求項３３】
結合によって、DNAヌクレアーゼ活性および殺細胞活性から選択される配列番号：7の活性が減少する、請求項30記載の組成物。
【請求項３４】
以下の段階を含む、細胞死を増加させる方法：
a) i) 細胞；および
ii) 配列番号：6を含むアミノ酸配列を含む組成物
を提供する段階；ならびに
b) 該細胞を該組成物と接触させて接触細胞を生じ、該接触により該接触細胞の細胞死が増加する段階。
【請求項３５】
アミノ酸配列が配列番号：7を含む、請求項34記載の組成物。
【請求項３６】
以下の段階を含む、細胞死を増加させる方法：
a) i) 細胞；および
ii) 配列番号：8、配列番号：10、配列番号：12、配列番号：24、配列番号：72、配列番号：74、配列番号：76、および配列番号：78から選択されるミトコンドリアアミノ酸配列を含む組成物
を提供する段階；ならびに
b) 該細胞を該組成物と接触させて接触細胞を生じ、該接触により該接触細胞の細胞死が増加する段階。
【請求項３７】
以下の段階を含む、細胞死を増加させる方法：
a) i) 細胞；および
ii) 配列番号：14、配列番号：18、配列番号：20、配列番号：22、配列番号：26、配列番号：40、および配列番号：42から選択されるアミノ酸配列を含む組成物
を提供する段階；ならびに
b) 該細胞を該組成物と接触させて接触細胞を生じ、該接触により該接触細胞の細胞死が増加する段階。
【請求項３８】
アミノ酸配列が、細胞に特異的に結合する抗体に機能的に連結される、請求項34〜37のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
接触細胞において細胞死の増加を検出する段階をさらに含む、請求項34〜37のいずれか一項記載の方法。
【請求項４０】
段階b)の前に、アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を提供する段階、および細胞において該ヌクレオチド配列を発現させる段階をさらに含む、請求項34〜37のいずれか一項記載の方法。
【請求項４１】
細胞がインビトロ状態である、請求項34〜37のいずれか一項記載の方法。
【請求項４２】
細胞が哺乳動物のインビボ状態である、請求項34〜37のいずれか一項記載の方法。
【請求項４３】
哺乳動物がヒトである、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
ヒトが、癌を有するヒトおよび癌を発症し得る疑いがあるヒトから選択される、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
アミノ酸配列が、癌における癌細胞に特異的に結合する抗体に機能的に連結される、請求項44記載の方法。
【請求項４６】
癌が、肝臓癌、胃癌(gastric cancer)、頭部癌、頚部癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、膵臓癌、結腸癌、卵巣癌、胃癌(stomach cancer)、食道癌、口腔癌、舌癌、歯肉癌、皮膚癌、筋肉癌、心臓癌、気管支癌、軟骨癌、骨癌、精巣癌、腎臓癌、子宮内膜癌、子宮癌、膀胱癌、骨髄癌、リンパ腫癌、脾臓癌、胸腺癌、甲状腺癌、脳腫瘍、神経癌、胆嚢癌、眼癌、関節癌、グリア芽細胞腫、中皮腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、扁平上皮癌、骨肉腫、およびカポジ肉腫から選択される、請求項44記載の方法。
【請求項４７】
癌が肝臓癌である、請求項46記載の方法。
【請求項４８】
肝臓癌細胞に特異的に結合する抗体がHepama-1抗体を含む、請求項47記載の方法。
【請求項４９】
細胞の細胞質において配列番号：7を検出する段階を含む、細胞アポトーシスを検出する方法。
【請求項５０】
検出された配列のレベルを定量化する段階をさらに含む、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
哺乳動物の血中の配列番号：7を検出する段階を含む、哺乳動物において疾患を検出する方法。
【請求項５２】
疾患が細胞死と関連がある、請求項51記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２００６−５２２０２１（Ｐ２００６−５２２０２１Ａ）
【公表日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０３２６６（Ｐ２００６−５０３２６６）
【出願日】平成１６年２月２日（２００４．２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００２９７４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７００１２
【国際公開日】平成１６年８月１９日（２００４．８．１９）
【出願人】（５０５２９１０５５）パロ アルト インスティチュート オブ モレキュラー メディシン (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年２月２日（２００４．２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００２９７４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７００１２
【国際公開日】平成１６年８月１９日（２００４．８．１９）
【出願人】（５０５２９１０５５）パロ アルト インスティチュート オブ モレキュラー メディシン (1)
【Ｆターム（参考）】
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