治療用複素環式化合物
【課題】喘息等の治療に有用なＳＰ及びＮＫＡの新規な非ペプチド系アンタゴニストである化合物を提供する。
【解決手段】下式Ｉの化合物、それらのＮ−オキシド又は薬学的に許容できるそれらの塩。
［式中、Ｑ1はピロリジン−１−イル又は４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノであり；Ｑ2は（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｑ3は水素であり；Ｑ4は３，４−ジクロロフェニルであり；そしてＱ5はフェニル、ベンジル、２−メトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、２−イソプロポキシベンジル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである。］
【解決手段】下式Ｉの化合物、それらのＮ−オキシド又は薬学的に許容できるそれらの塩。
［式中、Ｑ1はピロリジン−１−イル又は４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノであり；Ｑ2は（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｑ3は水素であり；Ｑ4は３，４−ジクロロフェニルであり；そしてＱ5はフェニル、ベンジル、２−メトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、２−イソプロポキシベンジル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、ニューロキニン類（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎｓ）として知られる内因性神経ペプチドタキキニン類の薬学的作用に、特にニューロキニン１（ＮＫ１）レセプター及びニューロキニン２（ＮＫ２）レセプターにおいて拮抗する新規な置換１，２−エタンジアミン誘導体に関する。この新規な１，２−エタンジアミン誘導体は、かかる拮抗作用が望まれる場合には常に有用である。かくして、かかる化合物は、ＮＫ１及び／又はＮＫ２レセプターが関係する疾患の治療において、例えば、喘息及び関連する状態の治療において価値があるといえる。本発明は、かかる治療に用いるためのこれら新規な１，２−エタンジアミン誘導体を含有する医薬組成物、それらを用いる方法、及びそれら新規な１，２−エタンジアミン誘導体を製造するための方法及び中間体も提供する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物ニューロキニン類は、抹消及び中枢神経系に見出されるペプチド神経伝達物質の部類を含む。３種の主要なニューロキニンは、ＳＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。少なくともＮＫＡのＮ−末端伸長型もある。少なくとも３種のレセプタータイプが、これら３種の主要なニューロキニンについて知られている。ニューロキニンアゴニストＳＰ、ＮＫＡ及びＮＫＢを好むそれらの相対的選択性に基づいて、これらレセプターは、それぞれニューロキニン１（ＮＫ１）、ニューロキニン２（ＮＫ２）及びニューロキニン３（ＮＫ３）レセプターとして分類される。抹消では、ＳＰ及びＮＫＡは、Ｃ線維として知られている非有髄神経末端により特徴付けられるＣ求心性感覚ニューロン内に局在しており、これらニューロンの選択的脱分極、又はこれらＣ線維の選択的刺激により放出される。Ｃ線維は気道上皮に存在しており、これらタキキニンが、喘息において認められる多くの症状に明らかに平行する際立った作用を起こすことが知られている。哺乳動物気道内でのタキキニンの放出又は導入の作用には、気管支収縮、微小血管透過性の増加、血管拡張、粘液分泌の増加、神経原性炎症及び肥満細胞の活性化が含まれる。かくして、これらタキキニンは、喘息で認められる病態生理及び気道の高応答性に関係しており、そして放出されたタキキニンのこれら働きを遮断することは、喘息及び関連する状態の治療において有用であり得る。ＮＫ１及びＮＫ２の両方に選択性の環状ペプチドアンタゴニスト（ＦＫ−２２４）は、喘息及び慢性気管炎に患っているヒトの患者において臨床的効能を示した。M. Ichinose ら, Lancet, 1992, 340, 1248。非ペプチド系タキキニンアンタゴニストが、例えば、ヨーロッパ特許出願、公報番号（ＥＰＡ）４２８４３４、ＥＰＡ４７４５６１、ＥＰＡ５１２９０１、ＥＰＡ５１２９０２、ＥＰＡ５１５２４０及びＥＰＡ５５９５３８に、並びにＷＯ９４／１０１４６に報告されている。
【０００３】
K. Nagarajanら, Proc. Indian Acad. Sci. (Chem. Sci.), 1992, 104, 383-397 (Nagarajan)は、式Ｉ（式は、ローマ数字を付した他の式と一緒に実施例の後に示している）の１，２−エタンジアミン誘導体の合成を開示しており、そこでは、Ｑ1は式Ｉｄのピロリジノ又はピペリジノ基であり、Ｑ4はフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル、３−メトキシフェニル、又は２−チエニルである。Nagarajanに開示されたこれら化合物は、以下の本発明の化合物の定義から除外されている。Nagarajanは、そこに開示された化合物を含有する医薬組成物も、それらの化合物の薬学的有用性も開示していない。
【０００４】
本発明者らは、ＮＫ１レセプター及びＮＫ２レセプターの一連の非ペプチド系アンタゴニストを発見し、そしてこのことが本発明の基礎となっている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明のよれば、式Ｉの化合物〔式中、
Ｑ1は、下式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊ、Ｉｋ及びＩｍの基の群から選ばれる基であって：
式Ｉａの基については、Ｚa は窒素又は基ＣＲad（Ｒadは水素であるか又はＲadはＲac及び存在する炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成する）であり；ＲaaはＡｒ又はＨｅｔであり；Ｒabは水素であり；そしてＲacは水素又はヒドロキシであるか又はＲacはＲad及び存在する炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成するか、又はＲacとＲadが一緒に二価基−（ＣＨ2)j−（ｊは１〜５の整数である）を形成するか；又はＲabとＲacが一緒に二価基−（ＣＨ2)k−（ｋは２〜６の整数である）を形成するか、又はＲabとＲacが一緒にオキソ又は式＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ2)q−ＮＲaeＲaf（ｑは２又は３の整数であり、Ｒae及びＲafは独立して水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであるか、又は基ＮＲaeＲafがピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノである）のジアルキルアミノアルキルオキシイミノであり；
式Ｉｂの基については、Ｚb は置換イミノ基ＲbaＮ又はＲbaＣＨ2Ｎ（Ｒbaは（３〜７Ｃ）シクロアルキル、Ａｒ又はＨｅｔである）であるか；又はＺbは二置換メチレン基Ｒbb（ＣＨ2）p−Ｃ−Ｒbc｛ＲbbはＡｒ又はＨｅｔであり、ｐは０又は１の整数であり、そしてＲbcは水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルカノイルオキシ、ＣＯＯＲbd（Ｒbdは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルである）、シアノ、ＮＲbeＲbf又はＳＲbg（Ｒbe及びＲbfは独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ヒドロキシアルキル又は（１〜４Ｃ）アルカノイルであるか、又は基ＮＲbeＲbfがピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノである）であり、そしてＲbgは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルである）であるか、又はＲbcはそれが結合している炭素原子及びこのピペリジン環内の隣接する炭素原子と二重結合を形成する｝であるか；又はＺbはスピロ環を形成する二置換メチレン基ＲbhＣＲbi｛Ｒbhはオルト置換二価基ＸbによりＲbiに繋がっているフェニルであって、このフェニルＲbhはハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニル及び（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルから選ばれる置換基を更に有していてもよく、二価基Ｘbはメチレン、カルボニル又はスルホニルであり、そしてＲbiはオキシ又は式−ＮＲbj−（Ｒbjは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルである）のイミノである｝であり；
式Ｉｃの基については、ＲcaはＡｒ又はＨｅｔであり；そしてＺc はオキソ、チオ、スルフィニル、スルホニル又は式−ＮＲcb−｛Ｒcbは（１〜３Ｃ）アルキル又はＲccＲcdＮ−（ＣＨ2)q−（ｑは２又は３の整数であり、そしてＲcc及びＲcdは独立して水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであるか又は基ＲccＲcdＮがピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノである）である｝のイミノであり；
式Ｉｄの基については、Ｒdaは１、２又は３であり；
式Ｉｅの基については、Ｊeは酸素、硫黄又はＮＲea（Ｒeaは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルである）であり；Ｒebは水素、ヒドロキシ置換基及び／又は１〜３のフルオロ置換基を有していてもよい（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）アルケニル（ビニル炭素は窒素に結合していない）、２−ヒドロキシエチル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；Ｒecは水素、ヒドロキシ置換基及び／又は１〜３のフルオロ置換基を有していてもよい（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜５Ｃ）アルコキシ（Ｊeが酸素である場合に限る）、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ（Ｊeが酸素である場合に限る）、又は０〜７の炭素原子を含有する式ＮＲedＲee｛Ｒed及びＲeeはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、又は基ＮＲedＲeeがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニル基は４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）である｝のアミノ基であり；
式Ｉｆの基については、Ｊf は酸素、硫黄又はＮＲfa（Ｒfaは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルである）であり；Ｌfは二価の炭化水素基であって、その１位が基Ｊf を有する炭素に結合しており、この二価基Ｌf はトリメチレン、cis−プロペニレン、テトラメチレン、cis−ブテニレン、cis−３−ブテニレン、cis,cis−ブタジエニレン、ペンタメチレン及びcis−ペンテニレンから選ばれ、二価基Ｌf自体が１又は２のメチル置換基を有していてもよく；
式Ｉｇの基については、Ｚg は（１〜８Ｃ）アルキル又は（３〜８Ｃ）シクロアルキルであって、ハロ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、オキソ、イミノ（（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜５Ｃ）アルカノイル又はアロイル置換基を有していてもよい）、ヒドロキシイミノ（このヒドロキシイミノは酸素上に（１〜４Ｃ）アルキル又はフェニル置換基を有していてもよい）、式ＮＲgaＲgbのアミノ基、式ＮＲgcＲgdのアミノ基、式Ｃ（＝ＮＲgg）ＮＲgeＲgfのアミジノ基、及び式ＣＯＮ（ＯＲgh）Ｒgiのカルバモイル基からなる群から選ばれる１又は２以上の置換基（ヒドロキシとオキソ置換基が一緒にカルボキシ基を形成するあらゆる基を除く）｛式ＮＲgaＲgbのアミノ基は０〜７の炭素原子を含有し、Ｒga及びＲgbはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、又は基ＮＲgaＲgbがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であり；そしてＲgcは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであり、Ｒgdは（１〜５Ｃ）アルカノイル、アロイル又はヘテロアロイルであるか；又はＲgdは式Ｃ（＝Ｊg) ＮＲgeＲgfの基（Ｊg は酸素、硫黄、ＮＲgg又はＣＨＲgjである）であり；そしてアミノ基ＮＲgeＲgfは０〜７の炭素原子を含有し、Ｒge及びＲgfはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、又は基ＮＲgeＲgfがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であるか、又はＲgeが水素又は（１〜４Ｃ）アルキルでありＲgfがＲggと一緒にエチレン又はトリメチレン基を形成し；Ｒggは水素、（１〜４Ｃ）アルキルであるか又はＲgfと一緒にエチレン又はトリメチレン基を形成し；Ｒgjはシアノ、ニトロ又はＳＯ2ＲgkであってＲgkは（１〜４Ｃ）アルキル又はフェニルであり；Ｒgh及びＲgiは独立して（１〜３Ｃ）アルキルである｝を有していてもよく；そしてＺg上の置換基であるか又はＺg 上の置換によって形成される環状基は、更なる置換基として炭素上に１又は２以上の（１〜３Ｃ）アルキル基を有していてもよく；そして基Ｚgの一部であるアリール又はヘテロアリール基は、１又は２以上のハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル又はニトロ置換基を有していてもよく；
式Ｉｈの基については、Ｇh は単結合、二重結合又は二価の炭化水素基を表し；Ｊh はＧh が二重結合を表す場合には単結合によりこの環に結合する基を表すが他の場合には二重結合により結合する基を表し；Ｍhはヘテロ原子、置換ヘテロ原子、又は単結合を表し；そしてＬh は１位がＭh に結合している炭化水素基を表し；Ｇh、Ｊh、Ｍh及びＬhの意義は下記の (a)〜(h) ：
(a) Ｇhが単結合であり；Ｊhがオキソ又はチオキソであり；Ｍhがオキシ、チオ又はＮＲhaであり；そしてＬhがＬhaである；
(b) Ｇhが単結合であり；ＪhがＮＲhbであり；Ｍh がＮＲhaであり；そしてＬh がＬhaである；
(c) Ｇhが二重結合であり；ＪhがＯＲha、ＳＲha又はＮＲhcＲhdであり；Ｍhが窒素であり；そしてＬhがＬhaである；
(d) Ｇhが１又は２のメチル置換基を有していてもよいメチレンであり；Ｊhがオキソ、チオキソ又はＮＲheであり；Ｍhがオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル又はＮＲhaであり；そしてＬhがＬhbである；
(e) Ｇh が単結合であり；Ｊhがオキソ、チオキソ又はＮＲheであり；Ｍhが窒素であり；そしてＬhがＬhcである；
(f) Ｇhが（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよいメチンであり；Ｊhがオキソ、チオキソ又はＮＲheであり；Ｍhが窒素であり；そしてＬh がＬhdである；
(g) Ｇhが１又は２のメチル置換基を有していてもよいcis−ビニレンであり；Ｊhがオキソ、チオキソ、又はＮＲheであり；Ｍhが窒素であり；そしてＬh がＬheである；及び
(h) Ｇhが単結合であり；Ｊhがオキソ又はチオキソであり；Ｍhが単結合であり；そしてＬhがＬhfである；
｛Ｒhaは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｒhbは水素、（１〜３Ｃ）アルキル、シアノ、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル又はニトロであり；Ｒhc及びＲhdは独立して水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであるか又は基ＮＲhcＲhdがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であり；Ｒheは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｌhaはエチレン、cis−ビニレン、トリメチレン又はテトラメチレンであって、基Ｌha自体が１又は２のメチル置換基を有していてもよく；Ｌhbはエチレン又はトリメチレンであって、基Ｌhb自体が１又は２のメチル置換基を有していてもよく；Ｌhcは２−プロペン−１−イリデン−３−イルであって、基Ｌhc自体が１又は２のメチル置換基を有していてもよく；Ｌhdはcis−ビニレンであって、基Ｌhd自体が１又は２のメチル置換基を有していてもよく；Ｌheはメチンであって、基Ｌhe自体が（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよく；そしてＬhfは４−オキサブタン−１，４−ジイルである｝から選ばれるものであり；
式Ｉｊの基については、Ｘj は（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＨ2 ＯＲja、−ＣＨ2ＳＲja、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）Ｒjg、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ)2Ｒjg、−ＣＯＲja、−ＣＯＯＲja、−Ｃ（＝Ｊja）ＮＲjbＲjc、−Ｃ（Ｒja）（ＯＲjd）（ＯＲje）、−ＣＨ2Ｎ（Ｒja）Ｃ（＝Ｊja）Ｒjf、−ＣＨ2 Ｎ（Ｒja）ＣＯＯＲjg又は−ＣＨ2Ｎ（Ｒja）Ｃ（＝Ｊja）ＮＲjbＲjcであり；Ｂjは直接結合でＬj は１位がＢj に結合している炭化水素鎖であって、Ｌjがトリメチレン、テトラメチレン、cis−１−ブテニレン及びcis,cis−ブタジエニレンから選ばれるか；又はＢjはＮ（Ｒjh）でＬjがエチレン、トリメチレン及びcis−ビニレンから選ばれる炭化水素鎖であるか；又はＢjはＮでＬj は１位がＢj に結合している炭化水素鎖であって、Ｌjがcis,cis−２−プロペン−１−イリデン−３−イルであり；Ｊj及びＪjaは独立して酸素又は硫黄であり；Ｒja、Ｒjf及びＲjhは独立して水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり；Ｒjb及びＲjcは独立して水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであるか；又は基ＮＲjbＲjcがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であり；Ｒjd及びＲjeは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであるか又は一緒になってエチレン及びトリメチレンから選ばれる二価の炭化水素鎖を形成し；Ｒjgは（１〜６Ｃ）アルキルであり；
式Ｉｋの基については、Ｚk は式II〔式中、Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3及びＥ4は、Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3及びＥ4それぞれがメチンであるか又はＥ1 、Ｅ2 、Ｅ3 及びＥ4 の１又は２が窒素であって残りのＥ1、Ｅ2、Ｅ3及びＥ4がメチンである二価の４員鎖（−Ｅ1＝Ｅ2−Ｅ3＝Ｅ4−）を形成し；更にメチンである１又は２以上のＥ1、Ｅ2、Ｅ3及びＥ4がハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニル又は（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル置換基を有していてもよく；そして、基Ｆk、Ｇk 及びＩk （Ｘk ）は下記の (a)〜(d)：
(a) Ｇkが直接結合であり、Ｉk（Ｘk）が式＝Ｃ（Ｙk）−を有する基であり、そしてＦkが−ＣＨ＝及び−Ｎ＝から選ばれる基である；
(b) Ｇkが直接結合であり、Ｉk（Ｘk）が式−Ｃ（＝Ｊk）−を有する基であり、そしてＦkが−Ｎ（Ｒkf）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒkf）−及び−ＣＨ＝Ｎ−から選ばれる基である；
(c) Ｇkが式−ＣＨ2−を有する基であり、Ｉk（Ｘk）が式−Ｃ（＝Ｊk）−を有する基であり、そしてＦkが−ＣＨ2−及び−Ｎ（Ｒkf）−から選ばれる；及び
(d) Ｇkが−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−及び−Ｎ＝ＣＨ−から選ばれ、Ｉk （Ｘk）が式−Ｃ（＝Ｊk ）−を有する基であり、そしてＦk が直接結合である；
｛Ｊk は酸素又は硫黄であり；Ｙk は−ＯＲka、−ＳＲka、−ＣＯＲka、−ＣＯＯＲka、−Ｃ（＝Ｊka）ＮＲkbＲkc又は−Ｃ（Ｒka）（ＯＲkd）（ＯＲke）であり；Ｊkaは酸素又は硫黄であり；Ｒka及びＲkfは独立して水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり；Ｒkb及びＲkcは独立して水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであるか；又は基ＮＲkbＲkcがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であり；Ｒkd及びＲkeは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであるか又はＲkdとＲkeが一緒にエチレン又はトリメチレンを形成する｝から選ばれる。〕の窒素連結基であるか；又はＺkはフタルイミド、スクシンイミド、マレイミド、グルタルイミド、及び３−オキサ−、３−チア−及び３−アザグルタルイミドから選ばれるイミド基であって、このイミド基は１又は２以上の（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよく、加えて、フタルイミドの芳香族部分が１又は２以上のハロ、ヒドロキシ又は（１〜３Ｃ）アルコキシ置換基を有していてもよく；
式Ｉｍの基については、Ｒmaは１又は２であり；そして
基Ｑ1 については、Ａｒは、フェニル基又は少なくとも１の環が芳香族である９〜１０の環員原子のオルト縮合二環式炭素環基であって、基Ａｒは無置換であっても、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）nＲxa、（１〜５Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、ニトロ、ＮＲxbＲxc、ＮＲxdＲxe、Ｃ（＝ＮＲxf）ＮＲxgＲxh、ＣＯＮＲxbＲxc及びＣＯＯＲxj｛ｎは０、１又は２の整数であり、Ｒxaは（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル又はフェニル（このフェニルはハロ、トリフルオロメチル、（１〜３Ｃ）アルキル又は（１〜３Ｃ）アルコキシ置換基を有していてもよい）であり、基ＮＲxbＲxcは０〜７の炭素を含有し、そしてＲxb及びＲxcはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、又は基ＮＲxbＲxcがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であり；そしてＲxdが水素又は（１〜４Ｃ）アルキルでＲxeは（１〜５Ｃ）アルカノイル、ベンゾイルであるか、又は式Ｃ（＝Ｊx）ＮＲxgＲxhの基（Ｊxは酸素、硫黄、ＮＲxf又はＣＨＲxiである）であり；Ｒxfは水素、（１〜５Ｃ）アルキル又はＲxgと一緒にエチレン又はトリメチレン二価基を形成し、基ＮＲxgＲxhは０〜７の炭素を含有して、Ｒxg及びＲxhそれぞれは独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、又は基ＮＲxgＲxhがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であるか；又はＲxgがＲxfと一緒にエチレン又はトリメチレン二価基を形成してＲxhが水素又は（１〜５Ｃ）アルキルであり；Ｒxiはシアノ、ニトロ、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニル又はフェニルスルホニルであり；そしてＲxjは水素、（１〜５Ｃ）アルキル又はベンジルである｝から選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよく；そしてＨｅｔは、酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１〜４のヘテロ原子と炭素からなる５又は６の環員原子を含有する単環式芳香環の環員炭素を介して結合した基（又はその安定なＮ−オキシド）であるか、又はプロペニレン、トリメチレン、テトラメチレン又はベンズ二価基を縮合させることによってそれから誘導されるオルト縮合二環式複素環であって、この基Ｈｅｔは無置換であっても、Ａｒについて上で定義した１又は２以上の置換基により炭素上で置換されていても（１〜３Ｃ）アルキルにより窒素上で置換されていてもよく；
Ｑ2及びＱ3は、独立して水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｑ4は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキル及びメチレンジオキシから独立に選ばれる１又は２の置換基を有していてもよいフェニルであるか；又はＱ4は、ハロ置換基を有していてもよいチエニル、イミダゾリル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル又はナフチルであるか；又はＱ4 はビフェニリルあるか；又はＱ4 は、１位にベンジル置換基を有していてもよい炭素連結インドリルであり；そして
Ｑ5は、ホルミル、４−イミダゾリジニル、３−ピロリジニル（その窒素は（１〜３Ｃ）アルキル、アシル、及びベンジルオキシカルボニルアミノアセチルから選ばれる置換基により場合により置換されていてもよい）、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、トリフルオロメチル、４−ピペリジノ（その窒素は（１〜３Ｃ）アルキル及びアシルから選ばれる置換基により場合により置換されていてもよい）、アリール、ヘテロアリール、１−ピリジルメチル、フルオレニル、β−スチリル、式 XII〜XXIIの基又はキサンテニルであるか；又はＱ5 は、アリール、ヘテロアリール、（アリール）オキシ、アリール（１〜３Ｃ）アルキル、ヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル、（ヘテロアリール）オキシ、ベンジルオキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アダマンチル、ノルボルナニル、β−スチリル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−ＮＲaＲb、−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−ＮＣ（＝Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、−Ｓ（Ｏ）Ｒg、−Ｓ（Ｏ)2Ｒh、＝ＮＲi、ＳＲj、及び式XII〜XXIIの基から選ばれる０〜３の置換基により置換されていてもよい（１〜８Ｃ）アルキルであり；
Ｒa〜Ｒbは水素、アシル、ホルミル、及び（１〜４Ｃ）アルキルから独立に選ばれるか、又は基ＮＲaＲbがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）から選ばれる環状基を形成してもよく；
Ｒc〜Ｒf及びＲjは水素、フェニル、ベンジル、フェネチル及び（１〜４Ｃ）アルキルから独立に選ばれ；
Ｒg及びＲhは水素、フェニル、ベンジル、フェネチル、β−スチリル及び（１〜４Ｃ）アルキルから独立に選ばれ；
Ｒiは水素、（１〜４Ｃ）アルキル、アシル又は（１〜４Ｃ）アルコキシであり；
Ｑ5中のアリール若しくはヘテロアリール、又はＱ5のアリール若しくはヘテロアリール部分、又はＲa 〜Ｒj のアリール若しくはヘテロアリール部分は、無置換であっても、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＲkＲm、−ＮＳ（Ｏ)2アリール（このアリール基は０〜３の（１〜３Ｃ）アルキル基により置換されていてもよい）、ヒドロキシ、−ＳＲn、及びニトロから選ばれる１〜５の置換基を有していてもよく；そしてβ−スチリルはβ位で（１〜３Ｃ）アルコキシから選ばれる置換基により場合により置換されていてもよく；
Ｒk〜Ｒmは水素、アシル、ホルミル、及び（１〜４Ｃ）アルキルから独立に選ばれるか、又は基ＮＲkＲmがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）から選ばれる環状基を形成してもよく；そして
Ｒn は水素又は（１〜３Ｃ）アルキルである。〕
又はＱ1において式Ｉａ〜Ｉｍ中のΔにより指し示されるピペリジノ窒素（又はＺaが窒素である場合はＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）のそのＮ−オキシド；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Ｑ1において式Ｉａ〜Ｉｍ中のΔにより指し示されるピペリジノ窒素（又はＺa が窒素である場合はＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）が４価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、付随している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩；
である本発明のコンパウンドが提供される。但し、Ｑ1が式Ｉｄのピロリジノ又はピペリジノ基であるときは、Ｑ4はフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル、３−メトキシフェニル、又は２−チエニルではないものとする。
【０００６】
本発明の化合物の好ましいサブグループは、Ｑ5がアリール又はヘテロアリールであるか、又はＱ5が式IIIの基であって、ａ）Ｒ1 がアリール、ヘテロアリール、アリール（１〜３Ｃ）アルキル又はヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキルであり；そしてＲ2及びＲ3が独立して水素、アリール、ヘテロアリール、アリール（１〜３Ｃ）アルキル、ヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか；又はｂ）Ｒ1及びＲ2 がそれらが結合している炭素と一緒に（３〜６Ｃ）シクロアルキルを形成し、Ｒ3が水素又は（１〜６Ｃ）アルキルである基であり、Ｑ5中のアリール若しくはヘテロアリール環が無置換であっても、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ及びニトロから選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよい、上で定義した式Ｉの化合物；
又はＱ1 において式Ｉａ〜Ｉｍ中のΔにより指し示されるピペリジノ窒素（又はＺa が窒素である場合はＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）のそのＮ−オキシド；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Ｑ1 において式Ｉａ〜Ｉｍ中のΔにより指し示されるピペリジノ窒素（又はＺa が窒素である場合はＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）が４価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ1 が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、付随している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩である。
【０００７】
式Ｉの化合物は、１又は２以上の不斉置換炭素原子を含有すること、及びそのような化合物は、光学活性体、ラセミ体及び／又はジアステレオマー体で単離され得ることが分かるであろう。化合物は多形現象を示し得る。本発明が、ＮＫ１及びＮＫ２アンタゴニスト性を有するあらゆるラセミ体、光学活性体、ジアステレオマー体、多形体若しくは立体異性体、又はそれらの混合物を包含することが理解されるべきであり、光学活性体の調製の仕方（例えば、ラセミ体の分割によるか又は光学活性な出発物質からの合成による調製）及び当該技術分野で知られておりかつ以下に説明する標準試験によるＮＫ１及びＮＫ２アンタゴニスト性の確認の仕方は、当該技術分野において周知である。
【０００８】
この明細書において、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2等は一般基を表し、他の意義を持たない。一般用語“（１〜３Ｃ）アルキル”及び“（１〜６Ｃ）アルキル”には、直鎖及び分枝鎖アルキル基のいずれも含まれるが、“プロピル”の如き個々のアルキル基への言及は直鎖（ノルマル）基だけを包含し、“イソプロピル”の如き分枝鎖異性体は個別的に言及されるものと理解されるべきである。同様な取り決めが他の一般基、例えば、アルコキシ、アルカノイル等にも適用される。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。アリールは、フェニル基又は約９〜１０の環員原子を有するオルト縮合二環式炭素環基であって、少なくとも１つの環が芳香族である環基を表す。ヘテロアリールは、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４のヘテロ原子と炭素からなる５の環員原子を含有するか又は１若しくは２の窒素と炭素からなる６の環員原子を含有する単環式芳香環の環員炭素を介して結合した基、並びにそれから誘導される約８〜１０原子のオルト縮合二環式複素環の基、特にベンズ誘導体、又はプロペニレン、トリメチレン又はテトラメチレン二価基をそれに縮合させることによって誘導される誘導体、並びにその安定なＮ−オキシドを包含する。
【０００９】
上記した式Ｉの化合物についての基、置換基及び範囲についての特定的な意義を説明のためにのみ以下に挙げるが、それらは、それら基及び置換基について定義された範囲内で他に定義された意義又は他の意義を排除するものではない。
【００１０】
Ａｒについての特定的な意義は、無置換であっても、クロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ又はメチルスルフィニル置換基を有していてもよいフェニル基である。Ｈｅｔについての特定的な意義は、無置換であっても、クロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、メチルスルフィニル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル置換基を有していてもよいフリル、チエニル、２−イミダゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピリジル又はピリミジニルである。アリールについての特定的な意義はフェニルである。ヘテロアリールについての特定的な意義は、フリル、ピリジル又はピリミジニルである。ハロについての特定的な意義はクロロ又はブロモである。（１〜３Ｃ）アルキルについての特定的な意義は、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり；（１〜４Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルであり；（１〜５Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はイソペンチルであり；（１〜６Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル又はイソヘキシルであり；そして（１〜８Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−プロピルブチル、又はオクチルである。（３〜６Ｃ）シクロアルキルについての特定的な意義は、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；（３〜７Ｃ）シクロアルキルについては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり；そして（３〜８Ｃ）シクロアルキルについては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。（３〜６Ｃ）アルケニルについての特定的な意義は、アリル、２−ブテニル又は３−メチル−２−ブテニルである。（１〜４Ｃ）アルカノイルについての特定的な意義は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はイソブチリルであり；そして（１〜５Ｃ）アルカノイルについては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル又はピバロイルである。
【００１１】
Ａｒについてのより特定的な意義は、無置換であっても、メトキシ、ヒドロキシ又はメチルスルフィニル置換基を有していてもよいフェニル基である。Ｈｅｔについてのより特定的な意義は、無置換であっても、メトキシ、ヒドロキシ又はメチルスルフィニル置換基を有していてもよいピリジル又はピリミジニルである。ヘテロアリールについてのより特定的な意義はピリジルである。ハロについてのより特定的な意義はクロロである。（１〜３Ｃ）アルキルについてのより特定的な意義はメチルであり；（１〜４Ｃ）アルキルについては、メチル又はエチルであり；（１〜５Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり；（１〜６Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルであり；そして（１〜８Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル又は１−プロピルブチルである。（３〜６Ｃ）シクロアルキルについてのより特定的な意義は、シクロプロピル又はシクロペンチルであり；（３〜７Ｃ）シクロアルキルについては、シクロプロピル又はシクロペンチルであり；そして（３〜８Ｃ）シクロアルキルについては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。（３〜６Ｃ）アルケニルについてのより特定的な意義はアリルである。（１〜４Ｃ）アルカノイルについてのより特定的な意義は、ホルミル又はアセチルであり；そして（１〜５Ｃ）アルカノイルについては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はイソブチリルである。
【００１２】
Ｑ1についての特定的な意義は、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ、４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−（ベンジルスルフィニル）−４−メトキシピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ、又は４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノであり；Ｑ2については、メチル、エチル又はプロピルであり；Ｑ3については水素であり；Ｑ4については、３，４−ジクロロフェニル又は３，４−メチレンジオキシフェニルであり；そしてＱ5については、フェニル、ベンジル、２−メトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、２−イソプロポキシベンジル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである。
【００１３】
式Ｉの化合物の特定的なグループは、Ｑ1が式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊ、Ｉｋ及びＩｍの基の群から選ばれる基である化合物である。
式Ｉの化合物の特定的なグループは、Ｑ1が式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊ、Ｉｋ及びＩｍの基から選ばれる化合物である。
【００１４】
式Ｉの化合物の特定的なグループは、Ｑ1が４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ、４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−（ベンジルスルフィニル）−４−メトキシピペリジノ、又は４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノであり；Ｑ2が（１〜３Ｃ）アルキルであり；そしてＱ5がフェニル、ベンジル、２−メトキシフェニル、２−メトキシベンジル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルベンジル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロベンジル、３，５−ジメトキシフェニル、又は３，５−ジメトキシベンジルである式VIIIの化合物である。
【００１５】
式Ｉの化合物の特定的なグループは、Ｑ5がホルミル、４−イミダゾリジニル、３−ピロリジニル（その窒素は（１〜３Ｃ）アルキル、アシル、及びベンジルオキシカルボニルアミノアセチルから選ばれる置換基により場合により置換されていてもよい）、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、トリフルオロメチル、４−ピペリジノ（その窒素は（１〜３Ｃ）アルキル及びアシルから選ばれる置換基により場合により置換されていてもよい）、アリール、ヘテロアリール、１−ピリジルメチル、フルオレニル、β−スチリル、式 XII〜XXIIの基又はキサンテニルであるか；又はＱ5 が、アリール、ヘテロアリール、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、ベンジルオキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アダマンチル、ノルボルナニル、β−スチリル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−ＮＲaＲb、−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−ＮＣ（＝Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、−Ｓ（Ｏ）Ｒg 、−Ｓ（Ｏ)2Ｒh、＝ＮＲi、ＳＲj、及び式XII〜XXIIの基から選ばれる１の置換基により置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルである化合物である。
【００１６】
式Ｉの化合物のより特定的なグループは、Ｑ1が４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノであり；Ｑ2が（１〜３Ｃ）アルキルであり；そしてＱ5がフェニル、ベンジル、２−メトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、２−イソプロポキシベンジル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである式VIIIの化合物である。
【００１７】
式Ｉの化合物のもう１つのより特定的なグループは、Ｑ1が４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノであり；Ｑ2がメチルであり；そしてＱ5がフェニル、ベンジル、２−メトキシフェニル、２−メトキシベンジル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルベンジル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロベンジル、３，５−ジメトキシフェニル、又は３，５−ジメトキシベンジルである式VIIIの化合物である。
【００１８】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩には、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸の如き、生理学的に許容できるアニオンを付与する強い無機酸又は有機酸でできた塩が含まれる。
【００１９】
式Ｉの化合物は、構造的に類似する複素環式化合物の製造について化学技術分野で知られている方法を包含する方法により作ることができる。上で定義した式Ｉの化合物の製造のためのかかる方法及び中間体が、本発明の更なる特徴として提供され、それらは次の操作により説明される。この際、一般基の意義は、特に示さない限り、上で定義した通りである。
【００２０】
(a) 式IVのアミンを、Ｘがクロロである式Ｖの酸塩化物でアシル化する。このアシル化は、例えば、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン又はジエチルエーテルの如き不活性溶媒中、−５０℃から１００℃の範囲、好ましくは−２０℃から５０℃の範囲の温度で行うことができ、そして適する塩基の存在下で行うことができる。式IVのアミンのこのアシル化に適する条件は実施例１に記載されている。
【００２１】
(b) 式IVのアミンを、ＸがＯＨである式Ｖの酸でアシル化する。この反応は、例えば、１，１' −カルボニルジイミダゾールの如き適するカップリング試薬の存在下、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン又はジエチルエーテルの如き不活性溶媒中、−５０℃から１００℃の範囲、好ましくは０℃から５０℃の範囲の温度で行うことができる。式IVのアミンのこのアシル化に適する条件は実施例２に記載されている。
【００２２】
(c) Ｑ2が（１〜３Ｃ）アルキルである式Ｉの化合物については、Ｑ2が水素である式Ｉの対応する化合物を、Ｙが例えばクロロ、ブロモ又はメタンスルホニルの如き適する脱離基である式Ｑ2Ｙの化合物でアルキル化する。このアルキル化は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン又はジエチルエーテルの如き不活性溶媒中、−５０℃から１００℃の範囲、好ましくは−２０℃から５０℃の範囲の温度で行うことができ、そして適する塩基の存在下で行うことができる。式Ｉの化合物のこのアルキル化に適する条件は実施例３に記載されている。
【００２３】
(d) Ｑ1において式Ｉａ〜Ｉｍ中のΔにより指し示されるピペリジノ窒素（又はＺaが窒素である場合はＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）のＮ−オキシドについては、式Ｉの対応する化合物のピペリジノ窒素を、例えば、メタノール中で過酸化水素を用いるか、不活性溶媒（ジクロロメタンの如きもの）中で過酢酸又は３−クロロ過安息香酸を用いるか、又はアセトン中でジオキシランを用いる如き、慣用的操作を用いて酸化する。
【００２４】
(e) Ｑ1において式Ｉａ〜Ｉｍ中のΔにより指し示されるピペリジノ窒素（又はＺaが窒素である場合はＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）の４級アンモニウム塩については、式Ｉの対応する化合物中のピペリジノ窒素を、Ｙが脱離基である式Ｒ1Ｙのアルキル化剤でアルキル化する。
【００２５】
(f) スルフィニル基を有する式Ｉの化合物については、スルフィド基を有する式Ｉの対応する化合物の硫黄を慣用的方法を用いて酸化する。
(g) スルホニル基を有する式Ｉの化合物については、式Ｉの対応する化合物のスルフィド基又はスルフィニル基を慣用的方法を用いて酸化する。
【００２６】
(h) 芳香族ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物については、芳香族アルコキシ基を有する式Ｉの対応する化合物のエーテルを慣用的方法を用いて開裂する。
上記の方法の全部又は一部の間、場合により保護基を用い、次いで最終化合物を生成させようとするときにその保護基を除去するのが望ましいといえる。
【００２７】
その後に、上記操作のいずれかについて、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩が必要な場合は、式Ｉの化合物を生理学的に許容できる対イオンを付与する酸と反応させることにより又は他の何らかの慣用操作によりそれを得ることができる。
【００２８】
本発明の化合物中の種々の任意の置換基のうち一定のものを上の方法の前又は直後のいずれかに標準的な芳香族置換反応により導入しても、慣用的な官能基修飾によって生成させてもよく、そしてそういうものが本発明の方法的側面に包含されることも分かるであろう。かかる操作のための試薬及び反応条件は、当該化学技術分野では周知である。
【００２９】
市販されていない場合には、上の操作に必要な出発物質を、有機化学の標準的技術、既知の構造上類似する化合物の合成法に類似する技術、及び上記操作若しくは実施例に記載した操作に類似する技術から選ばれる操作により作ることができる。出発物質及びそれらの調製操作は、本発明の追加の側面である。
【００３０】
式Ｉの化合物の調製に便利な中間体は、Ｑ1が式Ｉａ〜Ｉｍから選ばれるところの式Ｑ1 −Ｈのピペリジンから、スキームＩに示すように調製できる式IVのアミンである。式VIのアルデヒドのトリメチルシリルシアナイド及び式Ｑ1−Ｈのピペリジンとの触媒量のヨウ化亜鉛の存在下でのカップリングで、式VII のニトリルが得られる。このニトリルを還元すると、Ｑ2が水素である式IVのアミンが生成する。
【００３１】
式Ｑ1−Ｈのピペリジンは、容易に入手できる出発物質からから既知の合成法を用いて調製することができる。例えば、式Ｑ1−Ｈのピペリジンの調製は、ヨーロッパ特許出願、公報番号（ＥＰＡ）４２８４３４、ＥＰＡ４７４５６１、ＥＰＡ５１２９０１、ＥＰＡ５１２９０２、ＥＰＡ５１５２４０及びＥＰＡ５５９５３８、並びにＷＯ９４／１０１４６に開示されている。当業者には明白であろうが、これら出発物質の調製には種々の順序が可能であり、本発明の出発物質及び生成物を導く順序は、合成方法及び存在する基に関する適切な考慮が伴うならば、変更してもよい。
【００３２】
本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩（以下“コンパウンド”と総称する）の有用性は、上記のＥＰＡ公報に開示されたもの及び以下に記載するものを含む標準的試験及び臨床的研究によって証明することができる。
ＳＰレセプター結合アッセイ（試験Ａ）
ＮＫ１レセプターにおけるＳＰの結合に拮抗する本発明のコンパウンドの能力は、マウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞内で発現されるヒトＮＫ１レセプターを用いるアッセイを用いて証明することができる。このヒトＮＫ１レセプターを、B. Hopkinsら “Isolation and Characterization of the human lung NK1 reseptorcDNA" Biochem. Biophys. Res. Comm., 1991, 180, 1110-1117 に記載されている通りに単離及び特性決定した。そのＮＫ１レセプターを以下の試験Ｂに記載した操作と類似の操作を用いてマウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞内で発現させた。
【００３３】
一般に、試験した本発明のコンパウンドは、試験Ａにおいて実質的に有意な結合活性を示し、１μＭ又はそれよりずっと少ないＫiが概して測定された。
ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）レセプター結合アッセイ（試験Ｂ）
ＮＫ２レセプターにおけるＮＫＡの結合に拮抗する本発明のコンパウンドの能力は、Aharony, D. ら “Isolation and Pharmacological Characterization of a Hampster Neurokinin A Recepter cDNA" Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9-19 に記載された通りに、マウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞内で発現されたヒトＮＫ２レセプターを用いるアッセイを用いて証明することができる。このアッセイを最初に用いるに際し、標準化合物Ｌ−６５９，８７７について測定したＩＣ50が、ＭＥＬＭに結合する 3Ｈ−ＮＫＡに対して３０ｎＭであることが分かった。
【００３４】
ＮＫ１レセプター及びＮＫ２レセプターにおける結合についてのコンパウンドの選択性は、標準アッセイ、例えば、ＮＫ３レセプターに対して選択的な組織試料中のＮＫＢのトリチウム標識誘導体を用いるアッセイを用いて、他のレセプターにおけるその結合を確認することにより示すことができる。一般に、試験した本発明のコンパウンドは、試験Ｂにおいて実質的に有意な結合活性を示し、１０μＭ又はそれより少ないＫi が概して測定された。
ウサギ肺動脈アッセイ：ＮＫ１ in vitro 機能アッセイ（試験Ｃ）
肺組織内でアゴニスト、つまりＡＣ−〔Ａｒｇ6 ，Ｓａｒ9 ，Ｍｅｔ（Ｏ2)11〕ＳＰ（６−１１）（ＡＳＭＳＰと名付ける）の働きに拮抗する本発明のコンパウンドの能力は、Emonds-Alt, X ら “In vitro and in vivo biological activities of Sr 140333, a novel potent non-peptide tachykinin NK1 receptor antagonist" Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413 に記載された条件と同様な条件下で行われる機能アッセイ (functional assay) を用いて証明することができ、それは次のようにして行われる。
【００３５】
雄ニュージーランド白ウサギを（ネンブタール(Nembutal) ６０ｍｇ／ｋｇをカニューレを挿入した耳静脈中に）致死注射することにより殺す。血液凝固を抑えるために、０．００２５ｍｌ／ｋｇのヘパリンの１０００Ｕ／ｍｌ溶液をその耳静脈中にネンブタールより先に注射する。肺動脈の左右の分枝を肺組織の残りの部分から分離し、半分に切って各動物から４つのリング状切片を得る。無傷の内皮が付いたこれら切片をステンレススチール製あぶみ金の間に吊るして次の組成（ｍＭ）（ＮａＣｌ，１１９．０；ＫＣｌ，４．６；ＣａＣｌ2，１．８；ＭｇＣｌ2，０．５；ＮａＨ2ＰＯ4，１．０；ＮａＨＣＯ3，２５．０；グルコース，１１．０；インドメタシン，０．００５（シクロオキシゲナーゼを阻害するため）；及びｄｌ−プロプラノロール，０．００１（β−アドレナリンレセプターを阻害するため））の生理的塩類溶液を含有する水ジャケット（３７．０℃）付き組織浴中に入れて、９５％Ｏ2−５％ＣＯ2を継続的に吹き込む。各組織にかける初期張力は２ｇであり、これを０．５時間の平衡時間全体にわたって維持する。張力の変化を Grass FT-03 力変換器 (force transducer) を介して Grassポリグラフで測定する。
【００３６】
１×１０-6Ｍのチオルファン（E.C.3.4.24.11.を阻害するため）及び、例えばＷＯ９４／１４８１８４、ＥＰＡ０６２５５０９、ＥＰＡ０６３０８８７に記載されたアンタゴニストの如き選択性ＮＫ２アンタゴニスト（ＮＫ２レセプターを阻害するため）、又はアゴニストＳＲ４８９６８（３×１０-8Ｍ）を、試験化合物又はその媒質と共にこれら組織浴に添加して９０分してから、ＮＫ１レセプターアゴニスト、つまりＡＣ−〔Ａｒｇ6，Ｓａｒ9 ，Ｍｅｔ（Ｏ2)11〕ＳＰ（６−１１）（ＡＳＭＳＰと名付ける）を添加する。３×１０-6Ｍのフェニレフリンをその組織内における緊張を誘発するために添加する。フェニレフリンを導入した１時間後に、ＡＳＭＳＰの累積的濃度応答作用が得られ、そして１×１０-3Ｍのパパベリンを各実験の終わりに添加して最大の弛緩量（１００％と定義する）を確認する。
【００３７】
試験した各濃度についての見掛け解離定数（ＫB）を標準式：
ＫB＝〔アンタゴニスト〕／（用量比−１）
を用いて計算することにより、それら化合物の効力を出す。ここで、用量比＝真数〔（アゴニスト−log（化合物なしのモルＥＣ50））−（アゴニスト−log（化合物有りのモルＥＣ50））〕である。これらＫB値は、負の対数に変換して−logモルＫB（即ち、ｐＫB ）として表される。アゴニストの効力は、各曲線におけるそれ自体の最大弛緩量の５０％で定める。これらＥＣ50値を負の対数に変換して−logモルＥＣ50として表す。ＡＳＭＳＰに対する最大弛緩応答は、パパベリンにより起こる弛緩のパーセンテージとしてそのアゴニストに対する最大応答を表すことにより定められる。
モルモット気管アッセイ：ＮＫ２ in vivo 機能アッセイ（試験Ｄ）
肺組織内でのアゴニスト、つまり〔β−Ａｌａ8〕−ニューロキニンＡ（４−１０）（ＢＡＮＫと名付ける）の働きに拮抗する本発明のコンパウンドの能力は、Ellis, J.L. ら “Pharmacological examination of receptors mediating contractile responses to tachykinins in airways isolated from human, guinea pig and hamster" J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 267, 95-101 に記載された条件と同様な条件下で行われるモルモット気管における機能アッセイを用いて証明することができ、それは次のようにして行われる。
【００３８】
後頭部を一撃することにより雄モルモットを殺して放血させる。その気管を切除し、余分な組織を切り取って（上皮の切除を含む）らせん状に切る。縦方向に切った各気管切片を、次の組成（ｍＭ）（ＮａＣｌ，１１９；ＫＣｌ，４．６；ＣａＣｌ2 ，１．８；ＭｇＣｌ2 ，０．５；ＮａＨ2ＰＯ4 ，１；ＮａＨＣＯ3，２５；グルコース，１１；及びインドメタシン，０．００５（シクロオキシゲナーゼを阻害するため））の生理的塩類溶液を含有する水ジャケット（３７．５℃）付き組織浴中に細片として吊るして、９５％Ｏ2−５％ＣＯ2 を継続的に吹き込む。各組織にかける初期張力は５ｇであり、他の薬品を添加する前に０．５時間の平衡時間全体にわたって維持する。収縮応答を Grass FT-03 力変換器を介して Grassポリグラフで測定する。
【００３９】
組織を単一濃度（１×１０-6Ｍ）のカプサイシンで一度攻撃してよく洗浄してから、例えば（±）−ＣＰ９６３４５（３×１０-7Ｍ）の如き選択性ＮＫ１アンタゴニスト（ＮＫ１レセプターをブロックするため）及び１×１０-6Ｍのチオルファン（E.C.3.4.24.11.を阻害するため）を添加する。チオルファンを添加して３５分後にＮＫ２アゴニスト〔β−Ａｌａ8〕−ニューロキニンＡ（４−１０）（ＢＡＮＫと名付ける）の累積的添加を始める。試験化合物はＢＡＮＫの１２０分前に添加する。
【００４０】
試験化合物の効力は、試験した各濃度についての見掛け解離定数（ＫB ）を標準式：
ＫB ＝〔アンタゴニスト〕／（用量比−１）
を用いて計算することにより評価する。ここで、用量比＝真数〔（アゴニスト− log（化合物なしのモルＥＣ50））−（アゴニスト− log（化合物有りのモルＥＣ50））〕である。これらＫB値は、負の対数に変換して−log モルＫB （即ち、ｐＫB ）として表される。ＢＡＮＫの効力は、各曲線におけるそれ自体の最大応答レベルの５０％で定める。これらＥＣ50値を負の対数に変換して−log モルＥＣ50として表す。ＢＡＮＫに対する最大弛緩応答は、カプサイシンにより起こる初期収縮のパーセンテージとしてＢＡＮＫに対する最大応答を表すことにより定められる。
【００４１】
一般に、試験した本発明のコンパウンドは、試験Ｃ及びＤにおいて機能活性を示し、各試験において５又はそれより大きなｐＫB が概して測定された。例えば、実施例２の化合物は、試験Ｃにおいて６．２のｐＫBを示した。
モルモット窮迫複式呼吸（呼吸困難）アッセイ：ＮＫ１及びＮＫ２ in vivo 機能アッセイ（試験Ｅ）
ＮＫ１又はＮＫ２レセプターのアンタゴニストとしてのコンパウンドの活性も、例えば、Snyderら “Conscious guinea-pig aerosol model for evaluation of peptide leukotriene antagonists" J. Pharmacol. Meth., 1988, 19, 219 においてロイコトリエンアンタゴニストの評価について記載された定型的モルモットエアロゾル試験を適用することによって、実験動物で in vivo で証明でき、それは次のようにして行われる。
【００４２】
Snyderらにより以前に記載された透明プラスチック室を用いて、気管支収縮薬アゴニストのエアロゾルに頭部だけを曝すためにモルモットを固定し、アゴニストを６匹の意識あるモルモットにエアロゾルにより各処置の間同時に投与する。３×１０-5ＭのタキキニンＮＫ１選択性アゴニスト、つまりＡＳＭＳＰ又はタキキニンＮＫ２選択性アゴニスト、つまりＢＡＮＫのいずれかを、２Ｌ／分の速度でこの室に入ってゆく空気流の中に Devilbiss Model 25 超音波ネブライザからエアロゾル化する。
【００４３】
モルモット（２７５〜４００ｇ）を実験の約１６時間前に固定する。ＡＳＭＳＰ又はＢＡＮＫの作用の遮断について評価しようとするコンパウンド又はそれらの媒質（生理食塩水中１０％ＰＥＧ４００）を、エアロゾルアゴニストで攻撃する前の種々の時点で、経口、静脈内又はエアロゾル経路により投与する。全ての動物をアトロピン（１０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内，４５分前処理）、インドメタシン（１０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内，３０分前処理）、プロプラノロール（５ｍｇ／ｋｇ，腹腔内，３０分前処理）、及びチオルファン（１ｍｇ／ｍｌのエアロゾルを５分間，１５分前処理）で前処理する。
【００４４】
アゴニストでのエアロゾル攻撃で、最初に呼吸速度が上昇した後、腹筋が僅かに連動する初期の徴候を伴って低下する。曝し続けるにつれて、呼吸速度は更に低下して、腹筋のより大きな連動を伴って呼吸はより窮迫する。明確に認識できる終点は、モルモットの呼吸パターンが一定してゆるやかに深くかつ落ち着く時点で、顕著な腹筋の連動が見られる。エアロゾル攻撃の開始からこの終点までの時間（秒）を、ストップウォッチを用いて各動物について測定する。動物達は終点に達した後は概して虚脱状態になってアゴニスト誘発呼吸困難から回復することはなかった。アンタゴニストは、この終点に達する時間を長くする。動物達は、最大時間で７８０秒間、アゴニストのエアロゾル投与を受ける。
【００４５】
薬品処理グループと対応する媒質処理コントロールグループ間の差を、不対観察 (unpaired observation) についてのスチューデントｔ検定を用いて比較する。結果を防護値（％）として記録する。
【００４６】
防護値（％）＝〔（薬品時間−平均コントロール時間〕
／（最大エアロゾル時間−平均コントロール時間）〕×１００
臨床研究
本発明のコンパウンドの効力を証明する臨床研究を、標準的方法を用いて行うことができる。例えば、喘息又は喘息様状態の症状を予防又は治療するコンパウンドの能力は、吸入冷気又はアレルゲンの攻撃及び統計分析の標準的方法により分析される、例えば、ＦＥＶ1（１秒最大努力呼気肺活量）及びＦＶＣ（努力性肺活量）の如き標準的肺測定値による評価を用いて証明することができる。
【００４７】
上記の試験におけるコンパウンドの活性が関係するものは喘息に限定されず、むしろ、これら試験はＳＰ及びＮＫＡの両方の広い拮抗作用の証拠を提供することが分かるであろう。
【００４８】
ＳＰ及びＮＫＡは、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、水腫、アレルギー性鼻炎、炎症痛、胃腸運動亢進、過敏性腸症候群、不安、嘔吐、ハンチントン病、精神病、高血圧症、片頭痛、失禁、膀胱運動亢進、及びじんま疹を含む多くの疾患の病因に関係している。従って、本発明の１つの特徴は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を、ＳＰ又はＮＫＡが関係しているためにその働きの拮抗作用が望まれる疾患の治療に、それを必要とするヒト又は他の哺乳動物に用いることである。
【００４９】
喘息は、症候的には、気道の慢性炎症及び過剰応答性の両方により特徴付けられる。ＮＫ１レセプターは気道における炎症及び粘液過剰分泌を媒介することが知られており、ＮＫ２レセプターは気管支平滑筋の緊張の制御に関係している。かくして、ＳＰ及びＮＫＡの働きにそれぞれＮＫ１レセプター及びＮＫ２レセプターにおいて拮抗することができる物質は、喘息の前兆となる慢性炎症及び気道過剰応答の両方を軽くすることができる。更に、ＮＫ１アンタゴニスト及びＫ２アンタゴニストの同時適用から気管支収縮に対する共働的作用が生じ得る。D.M. Foulon ら“NK1 and NK2 Receptors Mediated Tachykinin and Resiniferatoxin-induced Bronchospasm in Guinea Pigs" American Review of Respiratory Disease, 1993, 148, 915-921。従って、本発明の他の特徴は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を喘息の治療に、それを必要とするヒト又は他の哺乳動物に用いることである。
【００５０】
ＳＰ及びＮＫＡの働きに帰因する作用の範囲の故に、それらの働きを遮断することができる化合物は、タキキニンファミリー内の他の神経伝達物質の生物学的機能を更に評価するためのツールとしても有用である。その結果、本発明の他の特徴は、式Ｉの化合物又はその塩を、ＳＰ又はＮＫＡが関係する疾患を治療するための新たな治療剤の開発に用いるための新たな疾患モデル又はアッセイの開発及び標準化のための薬学的スタンダードとして又はそれらの診断用アッセイのための薬学的スタンダードとしての使用により提供される。
【００５１】
疾患の治療に用いる場合、本発明の化合物は、一般に、先に定義した式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩及び薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを含む適切な医薬組成物として投与され、その組成物は、選ばれる特定の投与ルートに適合させられる。そのような組成物は、本発明の更なる特徴として提供される。それは、慣用操作及び賦形剤及び結合剤を用いて得ることができ、そしてそれは種々の投与形態の１種をとることができる。かかる形態には、例えば、経口投与用の錠剤、カプセル剤、溶液剤又は懸濁剤；直腸投与用の坐剤；静脈内若しくは筋肉内輸注又は注射により投与するための滅菌溶液剤又は懸濁剤；吸入により投与するためのエアロゾル又はネブライザ溶液剤若しくは懸濁剤；又はガス注入により投与するためのラクトースの如き薬学的に許容できる固体希釈剤を伴った散剤が含まれる。
【００５２】
経口投与用には、２５０ｍｇまで（典型的には５〜１００ｍｇ）の式Ｉの化合物を含有する錠剤又はカプセル剤を用いることができる。吸入による投与については、式Ｉの化合物を例えば５〜１００ｍｇの１日投与量の範囲で、１回で又は２〜４回に分割した１日投与量でヒトに投与する。同じく、静脈内若しくは筋肉内注射又は輸注については、１０％ｗ／ｗまで（典型的には０．０５〜５％ｗ／ｗ）の式Ｉの化合物を含有する滅菌溶液剤又は懸濁剤を用いることができる。
【００５３】
投与すべき式Ｉの化合物の量は、投与ルート及び容態の重さ及び治療される患者の大きさや年齢を考慮し、当該技術分野で周知の原則に従って、必然的に変動する。しかしながら、一般に、式Ｉの化合物は、（ヒトの如き）温血動物に、例えば、０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ（通常は０．１〜５ｍｇ／ｋｇ）の範囲の量で投与される。一般に、等価量の薬学的に許容できる式Ｉの化合物の塩を用いれることが理解されるであろう。
【００５４】
以下の非限定的実施例により本発明を説明する。この際、特に断らない限り、
(i) 温度は摂氏（℃）で示し；操作は、室温又は周囲温度、即ち、１８〜２５℃の温度で行った；
(ii) 有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒の留去は、減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）でロータリーエバポレーターを用いて６０℃までの浴温で行った；
(iii) クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
(iv) 一般に、反応経過はＴＬＣで追跡し、反応時間は説明のために示しているに過ぎない；
(v) 融点は無補正のものであり、(dec) は分解を示す；示した融点は、記載した通りに調製した物質について得られたものである；多形性により幾つかの調製において異なる融点を有する物質が単離されることがある；
(vi) 最終生成物は満足のゆくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有した；
(vii) 収率は説明のために示したに過ぎず、必ずしも鋭意開発した方法により得ることができた収率ではない；より多くの物質が必要な場合には調製を繰り返した；
(viii) ＮＭＲデータが示される場合、それは主要な特性プロトンについてのδ値の形であって、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に比較した１００万当たりの数値（ｐｐｍ）で示しており、溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−d6）を用いて３００ＭＨｚで測定したものである；シグナルの形については慣用的略号を用いている；ＡＢスペクトルについては直接に認められたシフトを報告している；カップリング定数（Ｊ）はＨｚで示している；Ａｒは、そのような帰属がなされるときには芳香族プロトンを示している；
(ix) 化学記号はそれらの通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を用いている；
(x) 減圧度は絶対圧としてパスカル（Ｐａ）で示している；高圧度はゲージ圧としてバールで示している；
(xi) 溶媒比率は容量：容量（ｖ／ｖ）表示で示している；そして
(xii) マススペクトル（ＭＳ）は、直接暴露プローブ(direct exposure probe) を用いる化学イオン化（ＣＩ）式で７０電子ボルトの電子エネルギーで運転した；示される場合には、イオン化を電子衝撃法（ＥＩ）又は高速原子衝撃法（ＦＡＢ）により行った；ｍ／ｚについての値を示している；一般に、ペアレントマスを示すイオンだけを報告している。
【実施例】
【００５５】
実施例１ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ピロリジン−１−イルエチル〕ベンズアミド・塩酸塩
２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミン（２．４６ｇ）、塩化ベンゾイル（１．３４ｇ）及びトリエチルアミン（１．９２ｇ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中で２３℃で４８時間攪拌した。この反応液を水中に注ぎ、分液した有機層を乾燥し、そして溶媒を留去して褐色オイル（２．８５ｇ）を得た。溶離液としてクロロホルム（１２００ｍＬ）次いでメタノール：クロロホルム（５：９５）でクロマトグラフィーに付してオイルを得た。このオイルをジエチルエーテルで磨り潰して白色固体を得た。これをジクロロメタンに溶かして塩酸（ｇ）／ジエチルエーテルで処理した。この溶液の溶媒を留去して、表題の化合物を白色ガラス状物（３３０ｍｇ）として得た；m.p.１２９℃（再固化後）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３６（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.78 (m,4),2.54 (m,4), 3.5 (m,2), 4 (m,1), 6.16 (br s,1), 7.21 (m,1), 7.42 (m,5), 7.62 (m,2) ：元素分析 計算値：C, 55.22；H, 5.49 ；N, 6.78 ；測定値：C, 55.21；H, 5.24 ；N, 6.59 。
【００５６】
中間体の２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミンは、次のようにして調製した。
ａ）α−ピロリジン−１−イル−３，４−ジクロロベンジルシアナイド・塩酸塩。トリメチルシリルシアナイド（２．０２ｇ）及び触媒量のヨウ化亜鉛をジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３，４−ジクロロベンズアルデヒド（２．８６ｇ）の溶液に２３℃で添加した。この反応液を２３℃で２０分間攪拌し、メタノール（２０ｍＬ）中のピロリジン（１．１６ｇ）の溶液で処理した。この反応液を２時間還流して２３℃で１８時間攪拌した。この反応液を氷浴中で冷却して塩酸（ｇ）／メタノール（ｐＨ＝１〜２）で処理した。この反応液を２３℃で１時間攪拌し、溶媒を留去して金色オイルを得た。これを次反応にそのまま用いた。
【００５７】
ｂ）２−（ピロリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）エチルアミン。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のα−ピロリジン−１−イル−３，４−ジクロロベンジルシアナイド・塩酸塩（４．７３ｇ）のスラリーを、還流を維持しながら、テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（３．２３ｇ）のスラリーに添加した。この反応液を１８時間還流させた。この反応液を氷浴中で冷却して硫酸ナトリウム水溶液で処理した。この反応液を濾過し、溶媒を留去して赤褐色オイルを得た。このオイルをジエチルエーテルに溶かし、塩酸（ｇ）／ジエチルエーテルで処理し、そして溶媒を留去して赤色オイルを得た。これを後の反応にそのまま用いた。
実施例２ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕−Ｎ−メチル−２−メトキシフェニルアセトアミド・塩酸塩
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−メトキシフェニル酢酸（５７０ｍｇ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（６１０ｍｇ）の溶液を０．５時間攪拌還流した。この反応液を２３℃に冷やして、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＮ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕メチルアミン（９４０ｍｇ）の溶液で処理した。この反応液を２３℃で１８時間攪拌した。この反応液の溶媒を留去して金色オイルを得た。このオイルをジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、塩酸（ｇ）／エーテルで処理し、そして溶媒を留去して黄色オイルを得た。これをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かしてジエチルエーテル（５００ｍＬ）中に滴下した。表題の化合物が白色固体として析出した；m.p.２０５〜２０８℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.75 (m,2), 2.43 (m,1), 2.6 (m,1), 2.81 (s,3), 3.12 (m,3), 3.48 (m,4), 3.69 (s,3), 3.76 (m,4), 4.17 (m,1), 4.35 (m,1), 4.79 (m,1), 6.67 (d,1), 6.77 (d,1), 7.31 (m,6), 7.76 (m,2), 8.05 (s,1), 11.66 (s,1), 11.73 (s,1) ：元素分析 計算値：C, 61.76；H, 5.9；N, 4.97 ；測定値：C, 61.68；H, 5.96 ；N, 4.91 。
【００５８】
中間体のＮ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕メチルアミンは、次のようにして調製した。
ａ）α−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−３，４−ジクロロベンジルシアナイド・塩酸塩。トリメチルシリルシアナイド（２．０２ｇ）及び触媒量のヨウ化亜鉛を、ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の３，４−ジクロロベンズアルデヒド（２．８６ｇ）の溶液に２３℃で添加した。この反応液を２３℃で２０分間攪拌し、メタノール（２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（２．８９ｇ）の溶液で処理した。この反応液を２．５時間還流して２３℃で１８時間攪拌した。この反応液を氷浴中で冷却して塩酸（ｇ）／エーテルで処理した（ｐＨ＝１〜２）。この反応液を２３℃で１時間攪拌し、溶媒を留去して黄褐色オイルを得た。このオイルをエーテル：ヘキサン：エタノール（１：１：１）で磨り潰して表題の化合物を淡黄色固体（５．０９ｇ）として得た。これを後の反応にそのまま用いた；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋１）。
【００５９】
ｂ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチルアミン。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のα−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−３，４−ジクロロベンジルシアナイド・塩酸塩（５．０９ｇ）のスラリーを、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．４３ｇ）のスラリーに還流しながら添加した。１８時間後、この反応液を氷浴中で冷却し、硫酸ナトリウム水溶液で処理し、濾過し、そして乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）して表題の化合物を得た。これを後の反応にそのまま用いた。
【００６０】
ｃ）Ｎ−アセチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチルアミン。テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチルアミン（４．６８ｇ）、炭酸ナトリウム（１．３６ｇ）及びクロロギ酸メチル（１．２１ｇ）の混合液を２３℃で４８時間攪拌した。この反応液の溶媒を留去し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配し、分液した有機層を乾燥し、そして溶媒を留去して金色オイルを得た。これを後の反応にそのまま用いた。
【００６１】
ｄ）Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕メチルアミン。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＮ−アセチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチルアミン（５．４０ｇ）を、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（１．４０ｇ，９５％）のスラリーに還流下で攪拌しながら添加した。この反応液を１８時間還流し、氷浴中で冷却し、硫酸ナトリウム水溶液で処理し、濾過し、そして乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）して表題の化合物を得た。これを後の反応にそのまま用いた。
実施例３ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ピロリジン−１−イルエチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド・塩酸塩
ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中のＮ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ピロリジン−１−イルエチル〕ベンズアミド（２６０ｍｇ）の溶液及びヨウ化メチル（２３０ｍｇ）を、ジメチルスルホキシド（０．７ｍＬ）中のＫＯＨ（１９０ｍｇ）の溶液に添加した。この反応液を２３℃で０．７５時間攪拌し、水（１０ｍＬ）中に注ぎ、そしてジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を洗浄（食塩水）し、乾燥し、そして溶媒を留去して金色オイルを得た。溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０次いで７５：２５）でクロマトグラフィーに付してオイルを得た。これをジエチルエーテルに溶かして塩酸（ｇ）／ジエチルエーテルで処理し、表題の化合物を白色固体（６０ｍｇ）として得た；m.p.１９９〜２０２℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.98 (m,1), 2.12 (m,2), 2.35 (m,1), 2.54 (s,3), 2.61 (m,1), 3.35 (m,2), 3.88 (t,1), 4.13 (m,1), 4.63 (m,2), 7.2 (dd,1), 7.26 (s,1), 7.53 (d,1), 7.79 (br s,1), 8.11 (br s,1), 13.23 (br s,1)：元素分析 計算値：C, 57.43；H, 5.6；N, 6.7；測定値：C, 57.59；H, 5.61 ；N, 6.35 。
実施例４ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕ベンズアミド・塩酸塩
塩化ベンゾイル（２９０ｍｇ）及びトリエチルアミン（４２０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（３７．５ｍＬ）中の２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチルアミン（７５０ｍｇ）の溶液に添加した。この反応液を２３℃で１８時間攪拌し、溶媒を留去してオイル−固体混合物を得た。この混合物を水（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）に分配し、分液した有機層を乾燥し、そして溶媒を留去してくすんだ白色固体（１．０１ｇ）を得た。ジエチルエーテル中のこの固体の溶液を塩酸（ｇ）／ジエチルエーテルで処理してからその塩酸塩を熱酢酸エチル（最小容量）から再結晶して、表題の化合物を白色固体（４５０ｍｇ）として得た；m.p.２３２〜２３５℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.8 (m,2), 2.44 (m,1), 2.63 (m,1), 3.17 (m,3), 3.99 (m,2), 4.27 (m,1), 4.76 (m,1), 5.4 (br s,1), 7.26 (m,1), 7.46 (m,7), 7.8 (m,5), 11.37 (br s,1)：元素分析 計算値：C, 61.73；H, 5.38 ；N, 5.54 ；測定値：C, 61.8 ；H, 5.5；N, 5.52 。
実施例５ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド
テトラヒドロフラン中のＮ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕メチルアミン（４５０ｍｇ）、塩化ベンゾイル（１６８ｍｇ）、及びトリエチルアミン（１２０ｍｇ）を２３℃で４８時間攪拌した。この反応液を濾過及び濃縮して金色オイルを得た。溶離液としてクロロホルム次いでメタノール：クロロホルム（５：９５）でクロマトグラフィーに付して金色オイルを得た。このオイルをジエチルエーテル／ヘキサンで磨り潰して白色固体を得た；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.77 (m,2), 2.4 (m,1), 2.63 (m,1), 2.72 (m,3), 3.2 (m,3), 3.83 (m,1), 4.36 (m,2), 4.93 (m,1), 5.43 (br s,1), 7.03 (m,2), 7.41 (m,7), 7.83 (m,2) ：元素分析 計算値：C, 60.28；H, 5.8；N, 5.21 ；測定値：C, 60.25；H, 5.52；N, 5.14 。
実施例６ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕フェニルアセトアミド・塩酸塩
塩化フェニルアセチル（３３０ｍｇ）及びトリエチルアミン（４２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３８ｍＬ）中の２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチルアミン（７５０ｍｇ）の溶液に添加した。この反応液を２３℃で１８時間攪拌し、溶媒を留去してオイル−固体混合液を得、水（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）に分配した。その有機層を乾燥し、その濾液の溶媒を留去して金色オイルを得た。このオイルをジエチルエーテルに溶かし、塩酸（ｇ）／ジエチルエーテルで処理した。このエーテル層を濃縮して金色オイルを得た。このオイルを水（３００ｍＬ）とジエチルエーテル（３００ｍＬ）に分配した。水層を重炭酸ナトリウムで塩基性（ｐＨ＝１２）にしてジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。このエーテル層を塩酸（ｇ）／ジエチルエーテルで処理し、濃縮して金色オイルを得た。このオイルをジエチルエーテルで磨り潰して表題の化合物を黄褐色ガラス状物（１００ｍｇ）として得た；m.p.１２９〜１３３℃；ＮＭＲ：1.77 (m,2), 2.33 (m,2), 3.13 (m,4), 3.81 (m,2), 4.04 (m,1), 4.71 (m,1), 5.39 (br s,1), 7.02 (m,2), 7.33 (m,8), 7.61 (d,1), 7.75 (d,1), 8.1 (s,1), 8.5 (br s,1), 10.94 (br s,1)：元素分析 計算値：C, 60.79；H, 5.76 ；N, 5.25 ；測定値：C, 60.6 ；H, 5.47 ；N, 4.96 。
実施例７ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕−Ｎ−メチルフェニルアセトアミド・塩酸塩
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のＮ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕メチルアミン（４５０ｍｇ）、塩化フェニルアセチル（１９０ｍｇ）及びトリエチルアミン（１２０ｍｇ）を２３℃で４８時間攪拌した。この反応液の溶媒を留去して金色オイルを得た。溶離液としてクロロホルム次いでメタノール：クロロホルム（５：９５）でクロマトグラフィーに付して金色オイル（４２０ｍｇ）を得た。ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のこのオイルの溶液を塩酸（ｇ）／エーテル（４ｍＬ）で処理し、表題の化合物を白色固体（２００ｍｇ）として得た；m.p.１０９℃（少し融解してから再固化），１３７〜１３９℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.77 (m,2), 2.49 (m,1), 2.65 (m,2), 2.81 (br s,3), 3.05 (m,3), 3.56 (m,3), 4.17 (m,1), 4.32 (m,1), 4.74 (br s,1), 6.96 (br s,2), 7.33 (m,10), 7.67 (br s,2), 8 (br s,1), 11.64 (br s,1) ：元素分析 計算値：C, 62.99；H, 5.66 ；N, 5.25 ；測定値：C, 62.69；H, 5.9；N, 5.14 。
実施例８ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕−Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド・塩酸塩
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（１．６１ｇ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０１ｇ）の溶液を還流しながら０．５時間攪拌した。この反応液を２３℃に冷やしてテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中のＮ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕メチルアミン（２．２４ｇ）の溶液で処理した。この反応液を２３℃で１８時間攪拌した。この反応液の溶媒を留去してオイルを得て、そのオイルをジエチルエーテルと１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に分配した。有機層をエーテル性塩酸で処理すると、表題の化合物が白色固体（９５０ｍｇ）として生成した；m.p.２３０℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.73 (m,2), 2.42 (m,1), 2.75 (m,1), 3.01 (s,4),3.86 (m,4), 4.43 (m,1), 4.85 (m,1), 5.34 (m,1), 7.34 (m,5), 7.73 (s,2),7.87 (m,5), 8.06 (s,1), 11.36 (br s,1)：元素分析 計算値：C, 53.79；H, 4.36 ；N, 4.18 ；測定値：C, 54.06；H, 4.48 ；N, 4.23 。
実施例９ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕−Ｎ−メチル−３−イソプロポキシフェニルアセトアミド・塩酸塩
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の３−イソプロポキシフェニル酢酸（６７０ｍｇ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（５９０ｍｇ）の溶液を還流しながら０．５時間攪拌した。この反応液を２３℃に冷やしてテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のＮ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕メチルアミン（９４０ｍｇ）の溶液で処理した。この反応液を２３℃で１８時間攪拌した。この反応液の溶媒を留去して金色オイルを得た。そのオイルをジエチルエーテル（１００ｍＬ）と１Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）に分配した。有機層を塩酸（ｇ）／エーテルで処理し、溶媒を留去して黄色オイルを得た。これをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かしてジエチルエーテル（５００ｍＬ）に滴下した。表題の化合物が白色固体（４８０ｍｇ）として析出した；m.p.１２７〜１３２℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.23 (d,3), 1.25 (d,3), 1.75 (m,2), 2.4 (m,1), 2.7 (m,1), 2.83 (s,3), 3.13 (m,2), 3.43 (m,2), 3.54 (s,2), 3.73 (m,1), 4.52 (m,1), 5.37 (m,1), 6.38 (d,1), 6.66 (s,1), 6.73 (d,1), 7.01 (m,3), 7.22 (m,2), 7.46 (d,2), 7.7 (s,2), 8.05 (s,1), 11.73 (s,1)：元素分析 計算値：C, 61.95；H, 6.37 ；N, 4.66 ；測定値：C, 61.94；H, 6.3；N, 4.56 。
実施例１０ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アゾスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル〕−Ｎ−メチル−３−イソプロポキシフェニルアセトアミド
酢酸エチル（３ｍＬ）中の２−イソプロポキシフェニル酢酸（１０９ｍｇ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（９１ｍｇ）の溶液を窒素雰囲気下で１回攪拌して２３℃で１．５時間反応させた。この溶液を２．５ｍＬの酢酸エチル中のＮ−メチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アゾスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチルアミン（１７５ｍｇ）の溶液で処理し、窒素雰囲気下で１回攪拌して２４時間放置した。溶離液としてクロロホルムで、Varian Mega Bond Elute Si 1225-6034 カラム，６０ｃｃ，１０ｇ，ＭＧＦコード２２１７でのクロマトグラフィーに付して表題の化合物を得た；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋１），ＨＰＬＣ純度５５％，ＲＴ＝１５．１７５。ＨＰＬＣ純度は、SPERISORB カラム（ODS 5 μ，Hewlet Packard から購入；カタログ番号 7992402-584）で１．５ｍＬ／分の流速で、そして４０℃のオーブン温度でＵＶ検出器（２８０ｎｍ）を用いて測定した。２溶媒系を用いてＨＰＬＣ純度を測定し、ここではそれらを溶媒Ａ及び溶媒Ｂと名付けた。溶媒Ａは１ｍＭトリエチルアミン水溶液であり、溶媒Ｂは１ｍＭトリエチルアミン・アセトニトリル溶液である。表題の化合物については、ｔ＝０〜３分 ９５：５（Ａ／Ｂ）、ｔ＝１７〜２０分 ５：９５（Ａ／Ｂ）、ｔ＝３０分 ９５：５（Ａ／Ｂ）。
【００６２】
ａ）α−（１，４−ジオキサ−８−アゾスピロ（４．５）デカン−８−イル）−３，４−ジクロロベンジルシアナイド。メタノール（８ｍＬ）中の３，４−ジクロロベンズアルデヒド（２．５９ｇ）を窒素雰囲気下２３℃で水（６ｍＬ）中の亜硫酸水素ナトリウム（１．５４ｇ）の溶液に添加した。この混合液を０〜５℃に冷却し、１，４−ジオキサ−８−アゾスピロ（４．５）デカン（２．１２ｇ）で処理した後、シアン化カリウム（９６５ｍｇ）で処理した。この混合液を氷浴中で攪拌し、そして一晩で室温に戻した。その混合液を濾過して得られた固体をメタノール：水（１：１）で洗浄して、このニトリルを淡黄色固体として得た。これを乾燥して後の反応にそのまま用いた；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.75 (m,4), 2.65 (t,4), 3.96 (s,4), 4.82 (s,1), 7.39 (d,1),7.42 (d,1), 7.65 (s,1)。
【００６３】
ｂ）２−（１，４−ジオキサ−８−アゾスピロ（４．５）デカン−８−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）エチルアミン。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（ａ）（１１．００ｇ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．６８ｇ，９５％）のスラリーに還流を維持しながら窒素雰囲気下で添加した。この反応液を１８時間還流した。その溶液を氷浴中で冷却して硫酸ナトリウム（飽和）水溶液で処理した。この混合液を濾過し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、そして得られた物質を後の反応にそのまま用いた。
【００６４】
ｃ）Ｎ−（メトキシカルボニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アゾスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチルアミン。テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の（ｂ）（１１．１３ｇ）、炭酸ナトリウム（３．５６ｇ）及びクロロギ酸メチル（３．１８ｇ）の混合液を窒素雰囲気下２３℃で１８時間攪拌した。この混合液を濃縮して橙色固体を得た。この固体を塩化メチレン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥し減圧濃縮して金色オイルを得た。このオイルを更に精製することなく後の反応に用いた。
【００６５】
ｄ）Ｎ−メチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アゾスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチルアミン。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（ｃ）（１３．０８ｇ）の溶液を、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．６１ｇ，９５％）のスラリーに窒素雰囲気下で攪拌還流しながら添加した。この溶液を１８時間還流し、氷浴中で冷却し、硫酸ナトリウム（飽和）水溶液で処理した。この混合液を濾過し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）して、後の反応にそのまま用いた；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋１）。
実施例１１〜２３
Ｎ−メチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アゾスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチルアミンをＮ−メチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フェニルピペリジノ）エチルアミンと置き換え、かつ２−イソプロポキシフェニル酢酸を所要のカルボン酸と置き換えた以外は、実施例１０に記載した操作と同じ操作を用いて、Ｑ1 が４−フェニルピペリジノであり、Ｑ2 がメチルであり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4 がジクロロフェニルであり、そしてＱ5 が以下に明示した意義を有する式Ｉの以下の化合物を調製した。
実施例１１ Ｑ5 ＝３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．９４６。
実施例１２ Ｑ5 ＝３−イソプロポキシベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１６．２０６。
実施例１３ Ｑ5 ＝２，４−ジフルオロベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ａ，ＲＴ＝１８．５０４。
実施例１４ Ｑ5 ＝２−トリフルオロメチルベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ａ，ＲＴ＝１９．００９。
実施例１５ Ｑ5 ＝３−フルオロベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ａ，ＲＴ＝１８．４６４。
実施例１６ Ｑ5 ＝２，５−ジフルオロベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ａ，ＲＴ＝１８．４６５。
実施例１７ Ｑ5 ＝４−トリフルオロメチルベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ａ，ＲＴ＝１５．５９１。
実施例１８ Ｑ5 ＝３，５−ジクロロフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５、５３７、５３９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ａ，ＲＴ＝１９．３５９。
実施例１９ Ｑ5 ＝３，５−ジメチルフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ａ，ＲＴ＝１９．２４５。
実施例２０ Ｑ5 ＝ベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１６．８５５。
実施例２１ Ｑ5 ＝９−キサンテニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１４．２０９。
実施例２２ Ｑ5 ＝２−メトキシベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋１）；溶媒Ａ，ＲＴ＝１５．８６８。
実施例２３ Ｑ5 ＝３，５−ジメトキシフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋１）；溶媒Ａ，ＲＴ＝１８．１５９。
実施例２４〜３６
Ｎ−メチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アゾスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチルアミンを２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−Ｎ−（メチル）エチルアミンと置き換え、かつ２−イソプロポキシフェニル酢酸を所要のカルボン酸と置き換えた以外は、実施例１０に記載した操作と同じ操作を用いて、Ｑ1 が４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノであり、Ｑ2がメチルであり、Ｑ3 が水素であり、Ｑ4 がジクロロフェニルであり、そしてＱ5 が以下に明示した意義を有する式Ｉの以下の化合物を調製した。
実施例２４ Ｑ5 ＝３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１４．０５９。
実施例２５ Ｑ5 ＝３−イソプロポキシベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１４．９１２。
実施例２６ Ｑ5 ＝２，４−ジフルオロベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１４．１８１。
実施例２７ Ｑ5 ＝２−トリフルオロメチルベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１４．８９０。
実施例２８ Ｑ5 ＝３−フルオロベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１４．９０９。
実施例２９ Ｑ5 ＝２，５−ジフルオロベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１４．３１１。
実施例３０ Ｑ5 ＝４−トリフルオロメチルベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．１３０。
実施例３１ Ｑ5 ＝３，５−ジクロロフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１、５５３、５５５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．２８２。
実施例３２ Ｑ5 ＝３，５−ジメチルフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．０１９。
実施例３３ Ｑ5 ＝ベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１４．６０７。
実施例３４ Ｑ5 ＝９−キサンテニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．１８２。
実施例３５ Ｑ5 ＝２−メトキシベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋１）；溶媒Ｂ，ＲＴ＝１４．３７８。
実施例３６ Ｑ5 ＝３，５−ジメトキシフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋１）；溶媒Ｂ，ＲＴ＝１４．２６６。
実施例３７〜４９
Ｎ−メチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アゾスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチルアミンを２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ベンジルピペリジノ）−Ｎ−（メチル）エチルアミンと置き換え、かつ２−イソプロポキシフェニル酢酸を所要のカルボン酸と置き換えた以外は、実施例１０に記載した操作と同じ操作を用いて、Ｑ1 が４−ベンジルピペリジノであり、Ｑ2 がメチルであり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4 がジクロロフェニルであり、そしてＱ5 が以下に明示した意義を有する式Ｉの以下の化合物を調製した。
実施例３７ Ｑ5 ＝３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１８．７７２５。
実施例３８ Ｑ5 ＝３−イソプロポキシベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１８．９４５。
実施例３９ Ｑ5 ＝２，４−ジフルオロベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ａ，ＲＴ＝１９．３２５。
実施例４０ Ｑ5 ＝２−トリフルオロメチルベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１９．１９５。
実施例４１ Ｑ5 ＝３−フルオロベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１７．２７６。
実施例４２ Ｑ5 ＝２，５−ジフルオロベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１８．６６３。
実施例４３ Ｑ5 ＝４−トリフルオロメチルベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１８．９５５。
実施例４４ Ｑ5 ＝３，５−ジクロロフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９、５５１、５５３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１９．５７０。
実施例４５ Ｑ5 ＝３，５−ジメチルフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１９．０９２。
実施例４６ Ｑ5 ＝ベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１８．５９２。
実施例４７ Ｑ5 ＝９−キサンテニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１９．３０９。
実施例４８ Ｑ5 ＝２−メトキシベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋１）；溶媒Ｂ，ＲＴ＝１８．５５９。
実施例４９ Ｑ5 ＝３，５−ジメトキシフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋１）；溶媒Ｂ，ＲＴ＝１６．７８１。
実施例５０〜５８
２−イソプロポキシフェニル酢酸を所要のカルボン酸と置き換えた以外は、実施例１０に記載した操作と同じ操作を用いて、Ｑ1 が１，４−ジオキサ−８−アゾスピロ（４．５）デカン−８−イルであり、Ｑ2がメチルであり、Ｑ3 が水素であり、Ｑ4 がジクロロフェニルであり、そしてＱ5 が以下に明示した意義を有する式Ｉの以下の化合物を調製した。
実施例５０ Ｑ5 ＝３−イソプロポキシベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．１７５。
実施例５１ Ｑ5 ＝２，４−ジフルオロベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．５０５。
実施例５２ Ｑ5 ＝３−フルオロベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．２７８。
実施例５３ Ｑ5 ＝２，５−ジフルオロベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．２２５。
実施例５４ Ｑ5 ＝４−トリフルオロメチルベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．８０５。
実施例５５ Ｑ5 ＝３，５−ジメチルフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．６６０。
実施例５６ Ｑ5 ＝９−キサンテニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．５７５。
実施例５７ Ｑ5 ＝２−メトキシベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋１）；溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．７６６。
実施例５８ Ｑ5 ＝３，５−ジメトキシフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋１）；溶媒Ｂ，ＲＴ＝１４．４５９。
実施例５９〜１２９
スキームIIに概略を示した操作及び以下に詳細に記載した操作を用いて、Ｑ5が以下に示した意義を有する式XIの以下の化合物を２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−Ｎ−（メチル）エチルアミンから調製した。
【００６６】
酢酸エチル（２ｍＬ）中のカルボニルジイミド（０．３mmol）の溶液を所要の酸（０．３mmol）に添加し、この混合液を５０℃で３０分間攪拌した。酢酸エチル（５ｍＬ）中の２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−Ｎ−（メチル）エチルアミン（０．３mmol）の溶液を添加し、その反応管を振ってから５０℃で１２時間攪拌した。この反応管を３０分間冷やして得られた溶液を濾過した。その溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を２時間かけて減圧留去した。クロマトグラフィーに付して式Ｉの化合物を得、ＨＰＬＣを用いて純度を分析した。
【００６７】
塩酸塩の形にあった出発酸については、追加１当量のトリエチルアミンをカルボニルジイミダゾールの添加前に添加した。水和物である酸については、追加１当量のカルボニルジイミダゾールを添加した。
【００６８】
HYPERSIL ODS 5μカラム（Hewlet Packard から購入；カタログ番号 7992402-584）で、４０℃のオーブン温度でＵＶ検出器を用いて、２８０ｎｍの波長で高速液体クロマトグラフィーを行った。クロマトグラフィーは、次の勾配溶媒系を用いて１．５ｍＬ／分の流速で行った。
【００６９】
時間（分） 溶媒Ｃ（％） 溶媒Ｄ（％）
０〜１７ ９５ ５
１７〜１８ ５ ９５
１８〜２０ ９５ ５
溶媒Ｃ トリエチルアミン（１ｍＭ）水溶液
溶媒Ｄ トリエチルアミン（１ｍＭ）アセトニトリル溶液
実施例５９ Ｑ5 ＝３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル；ＲＴ＝１３．９５。
実施例６０ Ｑ5 ＝４−ニトロベンゾイル；ＲＴ＝１２．７。
実施例６１ Ｑ5 ＝９−フルオレニル；ＲＴ＝１３．８９。
実施例６２ Ｑ5 ＝３−アダマンチル；ＲＴ＝１５．５。
実施例６３ Ｑ5 ＝３，５−ジメチルフェニル；ＲＴ＝１５．９３。
実施例６４ Ｑ5 ＝５−フルオロ−３−インドリル；ＲＴ＝１２．６４。
実施例６５ Ｑ5 ＝２−ナフチル；ＲＴ＝９．９８。
実施例６６ Ｑ5 ＝２−ナフチルオキシ；ＲＴ＝１３．５２。
実施例６７ Ｑ5 ＝β−メトキシスチリル；ＲＴ＝１５．３５。
実施例６８ Ｑ5 ＝４−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）フェニル；ＲＴ＝１．５。
実施例６９ Ｑ5 ＝４−フルオロベンジル；ＲＴ＝１２．５３。
実施例７０ Ｑ5 ＝２−（エトキシ）エチル；ＲＴ＝１２．２２。
実施例７１ Ｑ5 ＝メチル；ＲＴ＝１１．７。
実施例７２ Ｑ5 ＝シアノメチル；ＲＴ＝１１．５７。
実施例７３ Ｑ5 ＝メトキシメチル；ＲＴ＝１１．６。
実施例７４ Ｑ5 ＝３，４，５−トリメトキシスチリル；ＲＴ＝１２．４１。
実施例７５ Ｑ5 ＝４−（エトキシカルボニル）ブチル；ＲＴ＝１２．４９。
実施例７６ Ｑ5 ＝式XII の基；ＲＴ＝１１．５９。
実施例７７ Ｑ5 ＝５−ニトロフラン−２−イル；ＲＴ＝１２．３９。
実施例７８ Ｑ5 ＝５−オキシ−４，５−ジヒドロピラゾール−３−イル（式XIIIの基）；ＲＴ＝１１．６５。
実施例７９ Ｑ5 ＝２−チエニル；ＲＴ＝１２．６１。
実施例８０ Ｑ5 ＝５−メトキシ−２−インドリル；ＲＴ＝１２．７６。
実施例８１ Ｑ5 ＝１−ピリジルメチル；ＲＴ＝１１．６。
実施例８２ Ｑ5 ＝ヒダントイン−５−イルメチル；ＲＴ＝１１．７１。
実施例８３ Ｑ5 ＝２−メチル−３−フリル；ＲＴ＝１２．４２。
実施例８４ Ｑ5 ＝式XXIII の基；ＲＴ＝９．９５。
実施例８５ Ｑ5 ＝４−フェノキシフェニル；ＲＴ＝１３．８４。
実施例８６ Ｑ5 ＝３，４−メチレンジオキシフェニル；ＲＴ＝１２．６６。
実施例８７ Ｑ5 ＝１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタニル；ＲＴ＝１３．９６。
実施例８８ Ｑ5 ＝２−ノルボルナニルメチル；ＲＴ＝１３．１７。
実施例８９ Ｑ5 ＝トリフルオロメチル；ＲＴ＝１２．９３。
実施例９０ Ｑ5 ＝２−ピラジニル；ＲＴ＝１１．８３。
実施例９１ Ｑ5 ＝３−ピリジル；ＲＴ＝１１．８３。
実施例９２ Ｑ5 ＝フタルイミドメチル；ＲＴ＝１２．４３。
実施例９３ Ｑ5 ＝３−フルオロフェニル；ＲＴ＝１２．４１。
実施例９４ Ｑ5 ＝２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−イル；ＲＴ＝９．７。
実施例９５ Ｑ5 ＝３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル；ＲＴ＝１２．５１。
実施例９６ Ｑ5 ＝３−ピリジルメチル；ＲＴ＝１１．８８。
実施例９７ Ｑ5 ＝４−ピリジル；ＲＴ＝１１．８５。
実施例９８ Ｑ5 ＝式XVIIの基；ＲＴ＝１０．７。
実施例９９ Ｑ5 ＝ホルミル；ＲＴ＝１１．３５。
実施例１００ Ｑ5 ＝３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル；ＲＴ＝１１．８８。
実施例１０１ Ｑ5 ＝４−フルオロ−３−ニトロフェニル；ＲＴ＝１２．０７。
実施例１０２ Ｑ5 ＝４−ピリジルメチル；ＲＴ＝１１．８４。
実施例１０３ Ｑ5 ＝スチリルスルホニルメチル；ＲＴ＝１２．５８。
実施例１０４ Ｑ5 ＝２−ニトロ−３，４−ジヒドロキシフェニル；ＲＴ＝１．６２。
実施例１０５ Ｑ5 ＝フルオロアセチル；ＲＴ＝１１．８２。
実施例１０６ Ｑ5 ＝（２−（ホルミルアミノ）イミダゾール−４−イル）（メトキシイミノ）メチル；ＲＴ＝１２．６３。
実施例１０７ Ｑ5 ＝１−アセチルイミノ−２−イミダゾール−４−イルエチル；ＲＴ＝１０．９８。
実施例１０８ Ｑ5 ＝１−アセチルピペリジン−４−イル；ＲＴ＝１１．６４。
実施例１０９ Ｑ5 ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジル；ＲＴ＝１３．１２。
実施例１１０ Ｑ5 ＝１−ナフチルメチル；ＲＴ＝１３．６５。
実施例１１１ Ｑ5 ＝３，５−ジ（ベンジルオキシ）フェニル；ＲＴ＝１５．３９。
実施例１１２ Ｑ5 ＝５−（５−メチル−２−チオキソイミダゾリジン−４−イル）ペンチル；ＲＴ＝１１．７９。
実施例１１３ Ｑ5＝α−（ホルミルアミノ）−α−（メチル）ベンジル；ＲＴ＝１２．３２。
実施例１１４ Ｑ5 ＝１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル（式XIX の基）；ＲＴ＝１１．８５。
実施例１１５ Ｑ5 ＝２−（４−メチルベンジルオキシ）−１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル；ＲＴ＝１３．３５。
実施例１１６ Ｑ5 ＝２−ベンゾ〔ｂ〕フラン−２−イル；ＲＴ＝１３．１２。
実施例１１７ Ｑ5 ＝５，６−ジメチルベンズイミダゾール−１−イルメチル；ＲＴ＝１３．１５。
実施例１１８ Ｑ5 ＝１，２，３−トリアゾール−４−イル；ＲＴ＝１１．８２。
実施例１１９ Ｑ5 ＝３，４−ジクロロベンジル；ＲＴ＝１３．６。
実施例１２０ Ｑ5 ＝４−フルオロフェノキシメチル；ＲＴ＝１２．６２。
実施例１２１ Ｑ5＝式XXIVの基；ＲＴ＝１１．７７。
実施例１２２ Ｑ5 ＝１−（ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル）ピロリジン−３−イル；ＲＴ＝１３．５７。
実施例１２３ Ｑ5＝パーフルオロフェニル；ＲＴ＝１３．５５。
実施例１２４ Ｑ5 ＝tert−ブトキシカルボニルアミノメチル；ＲＴ＝１２．５３。
実施例１２５ Ｑ5 ＝３，３，３−トリフルオロプロピル；ＲＴ＝１２．７。
実施例１２６ Ｑ5 ＝４−イミダゾリジニル；ＲＴ＝１１．７６。
実施例１２７ Ｑ5 ＝５−シクロヘキシルペンチル；ＲＴ＝１６．５。
実施例１２８ Ｑ5 ＝２−オキソイミダゾリジン−１−イルメチル；ＲＴ＝１１．７４。
実施例１２９ Ｑ5 ＝５−ベンゾイルペンチル；ＲＴ＝１３．２５。
化学式
【００７０】
【化１】
【００７１】
【化２】
【００７２】
【化３】
【００７３】
【化４】
【００７４】
【化５】
【００７５】
【化６】
【００７６】
【化７】
【００７７】
【化８】
【００７８】
スキームＩ
【００７９】
【化９】
【００８０】
スキームII
【００８１】
【化１０】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、ニューロキニン類（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎｓ）として知られる内因性神経ペプチドタキキニン類の薬学的作用に、特にニューロキニン１（ＮＫ１）レセプター及びニューロキニン２（ＮＫ２）レセプターにおいて拮抗する新規な置換１，２−エタンジアミン誘導体に関する。この新規な１，２−エタンジアミン誘導体は、かかる拮抗作用が望まれる場合には常に有用である。かくして、かかる化合物は、ＮＫ１及び／又はＮＫ２レセプターが関係する疾患の治療において、例えば、喘息及び関連する状態の治療において価値があるといえる。本発明は、かかる治療に用いるためのこれら新規な１，２−エタンジアミン誘導体を含有する医薬組成物、それらを用いる方法、及びそれら新規な１，２−エタンジアミン誘導体を製造するための方法及び中間体も提供する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物ニューロキニン類は、抹消及び中枢神経系に見出されるペプチド神経伝達物質の部類を含む。３種の主要なニューロキニンは、ＳＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。少なくともＮＫＡのＮ−末端伸長型もある。少なくとも３種のレセプタータイプが、これら３種の主要なニューロキニンについて知られている。ニューロキニンアゴニストＳＰ、ＮＫＡ及びＮＫＢを好むそれらの相対的選択性に基づいて、これらレセプターは、それぞれニューロキニン１（ＮＫ１）、ニューロキニン２（ＮＫ２）及びニューロキニン３（ＮＫ３）レセプターとして分類される。抹消では、ＳＰ及びＮＫＡは、Ｃ線維として知られている非有髄神経末端により特徴付けられるＣ求心性感覚ニューロン内に局在しており、これらニューロンの選択的脱分極、又はこれらＣ線維の選択的刺激により放出される。Ｃ線維は気道上皮に存在しており、これらタキキニンが、喘息において認められる多くの症状に明らかに平行する際立った作用を起こすことが知られている。哺乳動物気道内でのタキキニンの放出又は導入の作用には、気管支収縮、微小血管透過性の増加、血管拡張、粘液分泌の増加、神経原性炎症及び肥満細胞の活性化が含まれる。かくして、これらタキキニンは、喘息で認められる病態生理及び気道の高応答性に関係しており、そして放出されたタキキニンのこれら働きを遮断することは、喘息及び関連する状態の治療において有用であり得る。ＮＫ１及びＮＫ２の両方に選択性の環状ペプチドアンタゴニスト（ＦＫ−２２４）は、喘息及び慢性気管炎に患っているヒトの患者において臨床的効能を示した。M. Ichinose ら, Lancet, 1992, 340, 1248。非ペプチド系タキキニンアンタゴニストが、例えば、ヨーロッパ特許出願、公報番号（ＥＰＡ）４２８４３４、ＥＰＡ４７４５６１、ＥＰＡ５１２９０１、ＥＰＡ５１２９０２、ＥＰＡ５１５２４０及びＥＰＡ５５９５３８に、並びにＷＯ９４／１０１４６に報告されている。
【０００３】
K. Nagarajanら, Proc. Indian Acad. Sci. (Chem. Sci.), 1992, 104, 383-397 (Nagarajan)は、式Ｉ（式は、ローマ数字を付した他の式と一緒に実施例の後に示している）の１，２−エタンジアミン誘導体の合成を開示しており、そこでは、Ｑ1は式Ｉｄのピロリジノ又はピペリジノ基であり、Ｑ4はフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル、３−メトキシフェニル、又は２−チエニルである。Nagarajanに開示されたこれら化合物は、以下の本発明の化合物の定義から除外されている。Nagarajanは、そこに開示された化合物を含有する医薬組成物も、それらの化合物の薬学的有用性も開示していない。
【０００４】
本発明者らは、ＮＫ１レセプター及びＮＫ２レセプターの一連の非ペプチド系アンタゴニストを発見し、そしてこのことが本発明の基礎となっている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明のよれば、式Ｉの化合物〔式中、
Ｑ1は、下式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊ、Ｉｋ及びＩｍの基の群から選ばれる基であって：
式Ｉａの基については、Ｚa は窒素又は基ＣＲad（Ｒadは水素であるか又はＲadはＲac及び存在する炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成する）であり；ＲaaはＡｒ又はＨｅｔであり；Ｒabは水素であり；そしてＲacは水素又はヒドロキシであるか又はＲacはＲad及び存在する炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成するか、又はＲacとＲadが一緒に二価基−（ＣＨ2)j−（ｊは１〜５の整数である）を形成するか；又はＲabとＲacが一緒に二価基−（ＣＨ2)k−（ｋは２〜６の整数である）を形成するか、又はＲabとＲacが一緒にオキソ又は式＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ2)q−ＮＲaeＲaf（ｑは２又は３の整数であり、Ｒae及びＲafは独立して水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであるか、又は基ＮＲaeＲafがピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノである）のジアルキルアミノアルキルオキシイミノであり；
式Ｉｂの基については、Ｚb は置換イミノ基ＲbaＮ又はＲbaＣＨ2Ｎ（Ｒbaは（３〜７Ｃ）シクロアルキル、Ａｒ又はＨｅｔである）であるか；又はＺbは二置換メチレン基Ｒbb（ＣＨ2）p−Ｃ−Ｒbc｛ＲbbはＡｒ又はＨｅｔであり、ｐは０又は１の整数であり、そしてＲbcは水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルカノイルオキシ、ＣＯＯＲbd（Ｒbdは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルである）、シアノ、ＮＲbeＲbf又はＳＲbg（Ｒbe及びＲbfは独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ヒドロキシアルキル又は（１〜４Ｃ）アルカノイルであるか、又は基ＮＲbeＲbfがピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノである）であり、そしてＲbgは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルである）であるか、又はＲbcはそれが結合している炭素原子及びこのピペリジン環内の隣接する炭素原子と二重結合を形成する｝であるか；又はＺbはスピロ環を形成する二置換メチレン基ＲbhＣＲbi｛Ｒbhはオルト置換二価基ＸbによりＲbiに繋がっているフェニルであって、このフェニルＲbhはハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニル及び（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルから選ばれる置換基を更に有していてもよく、二価基Ｘbはメチレン、カルボニル又はスルホニルであり、そしてＲbiはオキシ又は式−ＮＲbj−（Ｒbjは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルである）のイミノである｝であり；
式Ｉｃの基については、ＲcaはＡｒ又はＨｅｔであり；そしてＺc はオキソ、チオ、スルフィニル、スルホニル又は式−ＮＲcb−｛Ｒcbは（１〜３Ｃ）アルキル又はＲccＲcdＮ−（ＣＨ2)q−（ｑは２又は３の整数であり、そしてＲcc及びＲcdは独立して水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであるか又は基ＲccＲcdＮがピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノである）である｝のイミノであり；
式Ｉｄの基については、Ｒdaは１、２又は３であり；
式Ｉｅの基については、Ｊeは酸素、硫黄又はＮＲea（Ｒeaは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルである）であり；Ｒebは水素、ヒドロキシ置換基及び／又は１〜３のフルオロ置換基を有していてもよい（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）アルケニル（ビニル炭素は窒素に結合していない）、２−ヒドロキシエチル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；Ｒecは水素、ヒドロキシ置換基及び／又は１〜３のフルオロ置換基を有していてもよい（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜５Ｃ）アルコキシ（Ｊeが酸素である場合に限る）、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ（Ｊeが酸素である場合に限る）、又は０〜７の炭素原子を含有する式ＮＲedＲee｛Ｒed及びＲeeはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、又は基ＮＲedＲeeがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニル基は４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）である｝のアミノ基であり；
式Ｉｆの基については、Ｊf は酸素、硫黄又はＮＲfa（Ｒfaは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルである）であり；Ｌfは二価の炭化水素基であって、その１位が基Ｊf を有する炭素に結合しており、この二価基Ｌf はトリメチレン、cis−プロペニレン、テトラメチレン、cis−ブテニレン、cis−３−ブテニレン、cis,cis−ブタジエニレン、ペンタメチレン及びcis−ペンテニレンから選ばれ、二価基Ｌf自体が１又は２のメチル置換基を有していてもよく；
式Ｉｇの基については、Ｚg は（１〜８Ｃ）アルキル又は（３〜８Ｃ）シクロアルキルであって、ハロ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、オキソ、イミノ（（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜５Ｃ）アルカノイル又はアロイル置換基を有していてもよい）、ヒドロキシイミノ（このヒドロキシイミノは酸素上に（１〜４Ｃ）アルキル又はフェニル置換基を有していてもよい）、式ＮＲgaＲgbのアミノ基、式ＮＲgcＲgdのアミノ基、式Ｃ（＝ＮＲgg）ＮＲgeＲgfのアミジノ基、及び式ＣＯＮ（ＯＲgh）Ｒgiのカルバモイル基からなる群から選ばれる１又は２以上の置換基（ヒドロキシとオキソ置換基が一緒にカルボキシ基を形成するあらゆる基を除く）｛式ＮＲgaＲgbのアミノ基は０〜７の炭素原子を含有し、Ｒga及びＲgbはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、又は基ＮＲgaＲgbがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であり；そしてＲgcは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであり、Ｒgdは（１〜５Ｃ）アルカノイル、アロイル又はヘテロアロイルであるか；又はＲgdは式Ｃ（＝Ｊg) ＮＲgeＲgfの基（Ｊg は酸素、硫黄、ＮＲgg又はＣＨＲgjである）であり；そしてアミノ基ＮＲgeＲgfは０〜７の炭素原子を含有し、Ｒge及びＲgfはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、又は基ＮＲgeＲgfがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であるか、又はＲgeが水素又は（１〜４Ｃ）アルキルでありＲgfがＲggと一緒にエチレン又はトリメチレン基を形成し；Ｒggは水素、（１〜４Ｃ）アルキルであるか又はＲgfと一緒にエチレン又はトリメチレン基を形成し；Ｒgjはシアノ、ニトロ又はＳＯ2ＲgkであってＲgkは（１〜４Ｃ）アルキル又はフェニルであり；Ｒgh及びＲgiは独立して（１〜３Ｃ）アルキルである｝を有していてもよく；そしてＺg上の置換基であるか又はＺg 上の置換によって形成される環状基は、更なる置換基として炭素上に１又は２以上の（１〜３Ｃ）アルキル基を有していてもよく；そして基Ｚgの一部であるアリール又はヘテロアリール基は、１又は２以上のハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル又はニトロ置換基を有していてもよく；
式Ｉｈの基については、Ｇh は単結合、二重結合又は二価の炭化水素基を表し；Ｊh はＧh が二重結合を表す場合には単結合によりこの環に結合する基を表すが他の場合には二重結合により結合する基を表し；Ｍhはヘテロ原子、置換ヘテロ原子、又は単結合を表し；そしてＬh は１位がＭh に結合している炭化水素基を表し；Ｇh、Ｊh、Ｍh及びＬhの意義は下記の (a)〜(h) ：
(a) Ｇhが単結合であり；Ｊhがオキソ又はチオキソであり；Ｍhがオキシ、チオ又はＮＲhaであり；そしてＬhがＬhaである；
(b) Ｇhが単結合であり；ＪhがＮＲhbであり；Ｍh がＮＲhaであり；そしてＬh がＬhaである；
(c) Ｇhが二重結合であり；ＪhがＯＲha、ＳＲha又はＮＲhcＲhdであり；Ｍhが窒素であり；そしてＬhがＬhaである；
(d) Ｇhが１又は２のメチル置換基を有していてもよいメチレンであり；Ｊhがオキソ、チオキソ又はＮＲheであり；Ｍhがオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル又はＮＲhaであり；そしてＬhがＬhbである；
(e) Ｇh が単結合であり；Ｊhがオキソ、チオキソ又はＮＲheであり；Ｍhが窒素であり；そしてＬhがＬhcである；
(f) Ｇhが（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよいメチンであり；Ｊhがオキソ、チオキソ又はＮＲheであり；Ｍhが窒素であり；そしてＬh がＬhdである；
(g) Ｇhが１又は２のメチル置換基を有していてもよいcis−ビニレンであり；Ｊhがオキソ、チオキソ、又はＮＲheであり；Ｍhが窒素であり；そしてＬh がＬheである；及び
(h) Ｇhが単結合であり；Ｊhがオキソ又はチオキソであり；Ｍhが単結合であり；そしてＬhがＬhfである；
｛Ｒhaは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｒhbは水素、（１〜３Ｃ）アルキル、シアノ、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル又はニトロであり；Ｒhc及びＲhdは独立して水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであるか又は基ＮＲhcＲhdがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であり；Ｒheは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｌhaはエチレン、cis−ビニレン、トリメチレン又はテトラメチレンであって、基Ｌha自体が１又は２のメチル置換基を有していてもよく；Ｌhbはエチレン又はトリメチレンであって、基Ｌhb自体が１又は２のメチル置換基を有していてもよく；Ｌhcは２−プロペン−１−イリデン−３−イルであって、基Ｌhc自体が１又は２のメチル置換基を有していてもよく；Ｌhdはcis−ビニレンであって、基Ｌhd自体が１又は２のメチル置換基を有していてもよく；Ｌheはメチンであって、基Ｌhe自体が（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよく；そしてＬhfは４−オキサブタン−１，４−ジイルである｝から選ばれるものであり；
式Ｉｊの基については、Ｘj は（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＨ2 ＯＲja、−ＣＨ2ＳＲja、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）Ｒjg、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ)2Ｒjg、−ＣＯＲja、−ＣＯＯＲja、−Ｃ（＝Ｊja）ＮＲjbＲjc、−Ｃ（Ｒja）（ＯＲjd）（ＯＲje）、−ＣＨ2Ｎ（Ｒja）Ｃ（＝Ｊja）Ｒjf、−ＣＨ2 Ｎ（Ｒja）ＣＯＯＲjg又は−ＣＨ2Ｎ（Ｒja）Ｃ（＝Ｊja）ＮＲjbＲjcであり；Ｂjは直接結合でＬj は１位がＢj に結合している炭化水素鎖であって、Ｌjがトリメチレン、テトラメチレン、cis−１−ブテニレン及びcis,cis−ブタジエニレンから選ばれるか；又はＢjはＮ（Ｒjh）でＬjがエチレン、トリメチレン及びcis−ビニレンから選ばれる炭化水素鎖であるか；又はＢjはＮでＬj は１位がＢj に結合している炭化水素鎖であって、Ｌjがcis,cis−２−プロペン−１−イリデン−３−イルであり；Ｊj及びＪjaは独立して酸素又は硫黄であり；Ｒja、Ｒjf及びＲjhは独立して水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり；Ｒjb及びＲjcは独立して水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであるか；又は基ＮＲjbＲjcがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であり；Ｒjd及びＲjeは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであるか又は一緒になってエチレン及びトリメチレンから選ばれる二価の炭化水素鎖を形成し；Ｒjgは（１〜６Ｃ）アルキルであり；
式Ｉｋの基については、Ｚk は式II〔式中、Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3及びＥ4は、Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3及びＥ4それぞれがメチンであるか又はＥ1 、Ｅ2 、Ｅ3 及びＥ4 の１又は２が窒素であって残りのＥ1、Ｅ2、Ｅ3及びＥ4がメチンである二価の４員鎖（−Ｅ1＝Ｅ2−Ｅ3＝Ｅ4−）を形成し；更にメチンである１又は２以上のＥ1、Ｅ2、Ｅ3及びＥ4がハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニル又は（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル置換基を有していてもよく；そして、基Ｆk、Ｇk 及びＩk （Ｘk ）は下記の (a)〜(d)：
(a) Ｇkが直接結合であり、Ｉk（Ｘk）が式＝Ｃ（Ｙk）−を有する基であり、そしてＦkが−ＣＨ＝及び−Ｎ＝から選ばれる基である；
(b) Ｇkが直接結合であり、Ｉk（Ｘk）が式−Ｃ（＝Ｊk）−を有する基であり、そしてＦkが−Ｎ（Ｒkf）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒkf）−及び−ＣＨ＝Ｎ−から選ばれる基である；
(c) Ｇkが式−ＣＨ2−を有する基であり、Ｉk（Ｘk）が式−Ｃ（＝Ｊk）−を有する基であり、そしてＦkが−ＣＨ2−及び−Ｎ（Ｒkf）−から選ばれる；及び
(d) Ｇkが−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−及び−Ｎ＝ＣＨ−から選ばれ、Ｉk （Ｘk）が式−Ｃ（＝Ｊk ）−を有する基であり、そしてＦk が直接結合である；
｛Ｊk は酸素又は硫黄であり；Ｙk は−ＯＲka、−ＳＲka、−ＣＯＲka、−ＣＯＯＲka、−Ｃ（＝Ｊka）ＮＲkbＲkc又は−Ｃ（Ｒka）（ＯＲkd）（ＯＲke）であり；Ｊkaは酸素又は硫黄であり；Ｒka及びＲkfは独立して水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり；Ｒkb及びＲkcは独立して水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであるか；又は基ＮＲkbＲkcがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であり；Ｒkd及びＲkeは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであるか又はＲkdとＲkeが一緒にエチレン又はトリメチレンを形成する｝から選ばれる。〕の窒素連結基であるか；又はＺkはフタルイミド、スクシンイミド、マレイミド、グルタルイミド、及び３−オキサ−、３−チア−及び３−アザグルタルイミドから選ばれるイミド基であって、このイミド基は１又は２以上の（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよく、加えて、フタルイミドの芳香族部分が１又は２以上のハロ、ヒドロキシ又は（１〜３Ｃ）アルコキシ置換基を有していてもよく；
式Ｉｍの基については、Ｒmaは１又は２であり；そして
基Ｑ1 については、Ａｒは、フェニル基又は少なくとも１の環が芳香族である９〜１０の環員原子のオルト縮合二環式炭素環基であって、基Ａｒは無置換であっても、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）nＲxa、（１〜５Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、ニトロ、ＮＲxbＲxc、ＮＲxdＲxe、Ｃ（＝ＮＲxf）ＮＲxgＲxh、ＣＯＮＲxbＲxc及びＣＯＯＲxj｛ｎは０、１又は２の整数であり、Ｒxaは（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル又はフェニル（このフェニルはハロ、トリフルオロメチル、（１〜３Ｃ）アルキル又は（１〜３Ｃ）アルコキシ置換基を有していてもよい）であり、基ＮＲxbＲxcは０〜７の炭素を含有し、そしてＲxb及びＲxcはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、又は基ＮＲxbＲxcがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であり；そしてＲxdが水素又は（１〜４Ｃ）アルキルでＲxeは（１〜５Ｃ）アルカノイル、ベンゾイルであるか、又は式Ｃ（＝Ｊx）ＮＲxgＲxhの基（Ｊxは酸素、硫黄、ＮＲxf又はＣＨＲxiである）であり；Ｒxfは水素、（１〜５Ｃ）アルキル又はＲxgと一緒にエチレン又はトリメチレン二価基を形成し、基ＮＲxgＲxhは０〜７の炭素を含有して、Ｒxg及びＲxhそれぞれは独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、又は基ＮＲxgＲxhがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であるか；又はＲxgがＲxfと一緒にエチレン又はトリメチレン二価基を形成してＲxhが水素又は（１〜５Ｃ）アルキルであり；Ｒxiはシアノ、ニトロ、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニル又はフェニルスルホニルであり；そしてＲxjは水素、（１〜５Ｃ）アルキル又はベンジルである｝から選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよく；そしてＨｅｔは、酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１〜４のヘテロ原子と炭素からなる５又は６の環員原子を含有する単環式芳香環の環員炭素を介して結合した基（又はその安定なＮ−オキシド）であるか、又はプロペニレン、トリメチレン、テトラメチレン又はベンズ二価基を縮合させることによってそれから誘導されるオルト縮合二環式複素環であって、この基Ｈｅｔは無置換であっても、Ａｒについて上で定義した１又は２以上の置換基により炭素上で置換されていても（１〜３Ｃ）アルキルにより窒素上で置換されていてもよく；
Ｑ2及びＱ3は、独立して水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｑ4は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキル及びメチレンジオキシから独立に選ばれる１又は２の置換基を有していてもよいフェニルであるか；又はＱ4は、ハロ置換基を有していてもよいチエニル、イミダゾリル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル又はナフチルであるか；又はＱ4 はビフェニリルあるか；又はＱ4 は、１位にベンジル置換基を有していてもよい炭素連結インドリルであり；そして
Ｑ5は、ホルミル、４−イミダゾリジニル、３−ピロリジニル（その窒素は（１〜３Ｃ）アルキル、アシル、及びベンジルオキシカルボニルアミノアセチルから選ばれる置換基により場合により置換されていてもよい）、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、トリフルオロメチル、４−ピペリジノ（その窒素は（１〜３Ｃ）アルキル及びアシルから選ばれる置換基により場合により置換されていてもよい）、アリール、ヘテロアリール、１−ピリジルメチル、フルオレニル、β−スチリル、式 XII〜XXIIの基又はキサンテニルであるか；又はＱ5 は、アリール、ヘテロアリール、（アリール）オキシ、アリール（１〜３Ｃ）アルキル、ヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル、（ヘテロアリール）オキシ、ベンジルオキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アダマンチル、ノルボルナニル、β−スチリル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−ＮＲaＲb、−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−ＮＣ（＝Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、−Ｓ（Ｏ）Ｒg、−Ｓ（Ｏ)2Ｒh、＝ＮＲi、ＳＲj、及び式XII〜XXIIの基から選ばれる０〜３の置換基により置換されていてもよい（１〜８Ｃ）アルキルであり；
Ｒa〜Ｒbは水素、アシル、ホルミル、及び（１〜４Ｃ）アルキルから独立に選ばれるか、又は基ＮＲaＲbがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）から選ばれる環状基を形成してもよく；
Ｒc〜Ｒf及びＲjは水素、フェニル、ベンジル、フェネチル及び（１〜４Ｃ）アルキルから独立に選ばれ；
Ｒg及びＲhは水素、フェニル、ベンジル、フェネチル、β−スチリル及び（１〜４Ｃ）アルキルから独立に選ばれ；
Ｒiは水素、（１〜４Ｃ）アルキル、アシル又は（１〜４Ｃ）アルコキシであり；
Ｑ5中のアリール若しくはヘテロアリール、又はＱ5のアリール若しくはヘテロアリール部分、又はＲa 〜Ｒj のアリール若しくはヘテロアリール部分は、無置換であっても、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＲkＲm、−ＮＳ（Ｏ)2アリール（このアリール基は０〜３の（１〜３Ｃ）アルキル基により置換されていてもよい）、ヒドロキシ、−ＳＲn、及びニトロから選ばれる１〜５の置換基を有していてもよく；そしてβ−スチリルはβ位で（１〜３Ｃ）アルコキシから選ばれる置換基により場合により置換されていてもよく；
Ｒk〜Ｒmは水素、アシル、ホルミル、及び（１〜４Ｃ）アルキルから独立に選ばれるか、又は基ＮＲkＲmがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）から選ばれる環状基を形成してもよく；そして
Ｒn は水素又は（１〜３Ｃ）アルキルである。〕
又はＱ1において式Ｉａ〜Ｉｍ中のΔにより指し示されるピペリジノ窒素（又はＺaが窒素である場合はＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）のそのＮ−オキシド；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Ｑ1において式Ｉａ〜Ｉｍ中のΔにより指し示されるピペリジノ窒素（又はＺa が窒素である場合はＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）が４価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、付随している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩；
である本発明のコンパウンドが提供される。但し、Ｑ1が式Ｉｄのピロリジノ又はピペリジノ基であるときは、Ｑ4はフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル、３−メトキシフェニル、又は２−チエニルではないものとする。
【０００６】
本発明の化合物の好ましいサブグループは、Ｑ5がアリール又はヘテロアリールであるか、又はＱ5が式IIIの基であって、ａ）Ｒ1 がアリール、ヘテロアリール、アリール（１〜３Ｃ）アルキル又はヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキルであり；そしてＲ2及びＲ3が独立して水素、アリール、ヘテロアリール、アリール（１〜３Ｃ）アルキル、ヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか；又はｂ）Ｒ1及びＲ2 がそれらが結合している炭素と一緒に（３〜６Ｃ）シクロアルキルを形成し、Ｒ3が水素又は（１〜６Ｃ）アルキルである基であり、Ｑ5中のアリール若しくはヘテロアリール環が無置換であっても、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ及びニトロから選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよい、上で定義した式Ｉの化合物；
又はＱ1 において式Ｉａ〜Ｉｍ中のΔにより指し示されるピペリジノ窒素（又はＺa が窒素である場合はＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）のそのＮ−オキシド；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Ｑ1 において式Ｉａ〜Ｉｍ中のΔにより指し示されるピペリジノ窒素（又はＺa が窒素である場合はＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）が４価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ1 が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、付随している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩である。
【０００７】
式Ｉの化合物は、１又は２以上の不斉置換炭素原子を含有すること、及びそのような化合物は、光学活性体、ラセミ体及び／又はジアステレオマー体で単離され得ることが分かるであろう。化合物は多形現象を示し得る。本発明が、ＮＫ１及びＮＫ２アンタゴニスト性を有するあらゆるラセミ体、光学活性体、ジアステレオマー体、多形体若しくは立体異性体、又はそれらの混合物を包含することが理解されるべきであり、光学活性体の調製の仕方（例えば、ラセミ体の分割によるか又は光学活性な出発物質からの合成による調製）及び当該技術分野で知られておりかつ以下に説明する標準試験によるＮＫ１及びＮＫ２アンタゴニスト性の確認の仕方は、当該技術分野において周知である。
【０００８】
この明細書において、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2等は一般基を表し、他の意義を持たない。一般用語“（１〜３Ｃ）アルキル”及び“（１〜６Ｃ）アルキル”には、直鎖及び分枝鎖アルキル基のいずれも含まれるが、“プロピル”の如き個々のアルキル基への言及は直鎖（ノルマル）基だけを包含し、“イソプロピル”の如き分枝鎖異性体は個別的に言及されるものと理解されるべきである。同様な取り決めが他の一般基、例えば、アルコキシ、アルカノイル等にも適用される。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。アリールは、フェニル基又は約９〜１０の環員原子を有するオルト縮合二環式炭素環基であって、少なくとも１つの環が芳香族である環基を表す。ヘテロアリールは、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４のヘテロ原子と炭素からなる５の環員原子を含有するか又は１若しくは２の窒素と炭素からなる６の環員原子を含有する単環式芳香環の環員炭素を介して結合した基、並びにそれから誘導される約８〜１０原子のオルト縮合二環式複素環の基、特にベンズ誘導体、又はプロペニレン、トリメチレン又はテトラメチレン二価基をそれに縮合させることによって誘導される誘導体、並びにその安定なＮ−オキシドを包含する。
【０００９】
上記した式Ｉの化合物についての基、置換基及び範囲についての特定的な意義を説明のためにのみ以下に挙げるが、それらは、それら基及び置換基について定義された範囲内で他に定義された意義又は他の意義を排除するものではない。
【００１０】
Ａｒについての特定的な意義は、無置換であっても、クロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ又はメチルスルフィニル置換基を有していてもよいフェニル基である。Ｈｅｔについての特定的な意義は、無置換であっても、クロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、メチルスルフィニル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル置換基を有していてもよいフリル、チエニル、２−イミダゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピリジル又はピリミジニルである。アリールについての特定的な意義はフェニルである。ヘテロアリールについての特定的な意義は、フリル、ピリジル又はピリミジニルである。ハロについての特定的な意義はクロロ又はブロモである。（１〜３Ｃ）アルキルについての特定的な意義は、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり；（１〜４Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルであり；（１〜５Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はイソペンチルであり；（１〜６Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル又はイソヘキシルであり；そして（１〜８Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−プロピルブチル、又はオクチルである。（３〜６Ｃ）シクロアルキルについての特定的な意義は、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；（３〜７Ｃ）シクロアルキルについては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり；そして（３〜８Ｃ）シクロアルキルについては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。（３〜６Ｃ）アルケニルについての特定的な意義は、アリル、２−ブテニル又は３−メチル−２−ブテニルである。（１〜４Ｃ）アルカノイルについての特定的な意義は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はイソブチリルであり；そして（１〜５Ｃ）アルカノイルについては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル又はピバロイルである。
【００１１】
Ａｒについてのより特定的な意義は、無置換であっても、メトキシ、ヒドロキシ又はメチルスルフィニル置換基を有していてもよいフェニル基である。Ｈｅｔについてのより特定的な意義は、無置換であっても、メトキシ、ヒドロキシ又はメチルスルフィニル置換基を有していてもよいピリジル又はピリミジニルである。ヘテロアリールについてのより特定的な意義はピリジルである。ハロについてのより特定的な意義はクロロである。（１〜３Ｃ）アルキルについてのより特定的な意義はメチルであり；（１〜４Ｃ）アルキルについては、メチル又はエチルであり；（１〜５Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり；（１〜６Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルであり；そして（１〜８Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル又は１−プロピルブチルである。（３〜６Ｃ）シクロアルキルについてのより特定的な意義は、シクロプロピル又はシクロペンチルであり；（３〜７Ｃ）シクロアルキルについては、シクロプロピル又はシクロペンチルであり；そして（３〜８Ｃ）シクロアルキルについては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。（３〜６Ｃ）アルケニルについてのより特定的な意義はアリルである。（１〜４Ｃ）アルカノイルについてのより特定的な意義は、ホルミル又はアセチルであり；そして（１〜５Ｃ）アルカノイルについては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はイソブチリルである。
【００１２】
Ｑ1についての特定的な意義は、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ、４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−（ベンジルスルフィニル）−４−メトキシピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ、又は４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノであり；Ｑ2については、メチル、エチル又はプロピルであり；Ｑ3については水素であり；Ｑ4については、３，４−ジクロロフェニル又は３，４−メチレンジオキシフェニルであり；そしてＱ5については、フェニル、ベンジル、２−メトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、２−イソプロポキシベンジル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである。
【００１３】
式Ｉの化合物の特定的なグループは、Ｑ1が式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊ、Ｉｋ及びＩｍの基の群から選ばれる基である化合物である。
式Ｉの化合物の特定的なグループは、Ｑ1が式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊ、Ｉｋ及びＩｍの基から選ばれる化合物である。
【００１４】
式Ｉの化合物の特定的なグループは、Ｑ1が４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ、４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−（ベンジルスルフィニル）−４−メトキシピペリジノ、又は４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノであり；Ｑ2が（１〜３Ｃ）アルキルであり；そしてＱ5がフェニル、ベンジル、２−メトキシフェニル、２−メトキシベンジル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルベンジル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロベンジル、３，５−ジメトキシフェニル、又は３，５−ジメトキシベンジルである式VIIIの化合物である。
【００１５】
式Ｉの化合物の特定的なグループは、Ｑ5がホルミル、４−イミダゾリジニル、３−ピロリジニル（その窒素は（１〜３Ｃ）アルキル、アシル、及びベンジルオキシカルボニルアミノアセチルから選ばれる置換基により場合により置換されていてもよい）、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、トリフルオロメチル、４−ピペリジノ（その窒素は（１〜３Ｃ）アルキル及びアシルから選ばれる置換基により場合により置換されていてもよい）、アリール、ヘテロアリール、１−ピリジルメチル、フルオレニル、β−スチリル、式 XII〜XXIIの基又はキサンテニルであるか；又はＱ5 が、アリール、ヘテロアリール、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、ベンジルオキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アダマンチル、ノルボルナニル、β−スチリル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−ＮＲaＲb、−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−ＮＣ（＝Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、−Ｓ（Ｏ）Ｒg 、−Ｓ（Ｏ)2Ｒh、＝ＮＲi、ＳＲj、及び式XII〜XXIIの基から選ばれる１の置換基により置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルである化合物である。
【００１６】
式Ｉの化合物のより特定的なグループは、Ｑ1が４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノであり；Ｑ2が（１〜３Ｃ）アルキルであり；そしてＱ5がフェニル、ベンジル、２−メトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、２−イソプロポキシベンジル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである式VIIIの化合物である。
【００１７】
式Ｉの化合物のもう１つのより特定的なグループは、Ｑ1が４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノであり；Ｑ2がメチルであり；そしてＱ5がフェニル、ベンジル、２−メトキシフェニル、２−メトキシベンジル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルベンジル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロベンジル、３，５−ジメトキシフェニル、又は３，５−ジメトキシベンジルである式VIIIの化合物である。
【００１８】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩には、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸の如き、生理学的に許容できるアニオンを付与する強い無機酸又は有機酸でできた塩が含まれる。
【００１９】
式Ｉの化合物は、構造的に類似する複素環式化合物の製造について化学技術分野で知られている方法を包含する方法により作ることができる。上で定義した式Ｉの化合物の製造のためのかかる方法及び中間体が、本発明の更なる特徴として提供され、それらは次の操作により説明される。この際、一般基の意義は、特に示さない限り、上で定義した通りである。
【００２０】
(a) 式IVのアミンを、Ｘがクロロである式Ｖの酸塩化物でアシル化する。このアシル化は、例えば、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン又はジエチルエーテルの如き不活性溶媒中、−５０℃から１００℃の範囲、好ましくは−２０℃から５０℃の範囲の温度で行うことができ、そして適する塩基の存在下で行うことができる。式IVのアミンのこのアシル化に適する条件は実施例１に記載されている。
【００２１】
(b) 式IVのアミンを、ＸがＯＨである式Ｖの酸でアシル化する。この反応は、例えば、１，１' −カルボニルジイミダゾールの如き適するカップリング試薬の存在下、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン又はジエチルエーテルの如き不活性溶媒中、−５０℃から１００℃の範囲、好ましくは０℃から５０℃の範囲の温度で行うことができる。式IVのアミンのこのアシル化に適する条件は実施例２に記載されている。
【００２２】
(c) Ｑ2が（１〜３Ｃ）アルキルである式Ｉの化合物については、Ｑ2が水素である式Ｉの対応する化合物を、Ｙが例えばクロロ、ブロモ又はメタンスルホニルの如き適する脱離基である式Ｑ2Ｙの化合物でアルキル化する。このアルキル化は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン又はジエチルエーテルの如き不活性溶媒中、−５０℃から１００℃の範囲、好ましくは−２０℃から５０℃の範囲の温度で行うことができ、そして適する塩基の存在下で行うことができる。式Ｉの化合物のこのアルキル化に適する条件は実施例３に記載されている。
【００２３】
(d) Ｑ1において式Ｉａ〜Ｉｍ中のΔにより指し示されるピペリジノ窒素（又はＺaが窒素である場合はＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）のＮ−オキシドについては、式Ｉの対応する化合物のピペリジノ窒素を、例えば、メタノール中で過酸化水素を用いるか、不活性溶媒（ジクロロメタンの如きもの）中で過酢酸又は３−クロロ過安息香酸を用いるか、又はアセトン中でジオキシランを用いる如き、慣用的操作を用いて酸化する。
【００２４】
(e) Ｑ1において式Ｉａ〜Ｉｍ中のΔにより指し示されるピペリジノ窒素（又はＺaが窒素である場合はＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）の４級アンモニウム塩については、式Ｉの対応する化合物中のピペリジノ窒素を、Ｙが脱離基である式Ｒ1Ｙのアルキル化剤でアルキル化する。
【００２５】
(f) スルフィニル基を有する式Ｉの化合物については、スルフィド基を有する式Ｉの対応する化合物の硫黄を慣用的方法を用いて酸化する。
(g) スルホニル基を有する式Ｉの化合物については、式Ｉの対応する化合物のスルフィド基又はスルフィニル基を慣用的方法を用いて酸化する。
【００２６】
(h) 芳香族ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物については、芳香族アルコキシ基を有する式Ｉの対応する化合物のエーテルを慣用的方法を用いて開裂する。
上記の方法の全部又は一部の間、場合により保護基を用い、次いで最終化合物を生成させようとするときにその保護基を除去するのが望ましいといえる。
【００２７】
その後に、上記操作のいずれかについて、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩が必要な場合は、式Ｉの化合物を生理学的に許容できる対イオンを付与する酸と反応させることにより又は他の何らかの慣用操作によりそれを得ることができる。
【００２８】
本発明の化合物中の種々の任意の置換基のうち一定のものを上の方法の前又は直後のいずれかに標準的な芳香族置換反応により導入しても、慣用的な官能基修飾によって生成させてもよく、そしてそういうものが本発明の方法的側面に包含されることも分かるであろう。かかる操作のための試薬及び反応条件は、当該化学技術分野では周知である。
【００２９】
市販されていない場合には、上の操作に必要な出発物質を、有機化学の標準的技術、既知の構造上類似する化合物の合成法に類似する技術、及び上記操作若しくは実施例に記載した操作に類似する技術から選ばれる操作により作ることができる。出発物質及びそれらの調製操作は、本発明の追加の側面である。
【００３０】
式Ｉの化合物の調製に便利な中間体は、Ｑ1が式Ｉａ〜Ｉｍから選ばれるところの式Ｑ1 −Ｈのピペリジンから、スキームＩに示すように調製できる式IVのアミンである。式VIのアルデヒドのトリメチルシリルシアナイド及び式Ｑ1−Ｈのピペリジンとの触媒量のヨウ化亜鉛の存在下でのカップリングで、式VII のニトリルが得られる。このニトリルを還元すると、Ｑ2が水素である式IVのアミンが生成する。
【００３１】
式Ｑ1−Ｈのピペリジンは、容易に入手できる出発物質からから既知の合成法を用いて調製することができる。例えば、式Ｑ1−Ｈのピペリジンの調製は、ヨーロッパ特許出願、公報番号（ＥＰＡ）４２８４３４、ＥＰＡ４７４５６１、ＥＰＡ５１２９０１、ＥＰＡ５１２９０２、ＥＰＡ５１５２４０及びＥＰＡ５５９５３８、並びにＷＯ９４／１０１４６に開示されている。当業者には明白であろうが、これら出発物質の調製には種々の順序が可能であり、本発明の出発物質及び生成物を導く順序は、合成方法及び存在する基に関する適切な考慮が伴うならば、変更してもよい。
【００３２】
本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩（以下“コンパウンド”と総称する）の有用性は、上記のＥＰＡ公報に開示されたもの及び以下に記載するものを含む標準的試験及び臨床的研究によって証明することができる。
ＳＰレセプター結合アッセイ（試験Ａ）
ＮＫ１レセプターにおけるＳＰの結合に拮抗する本発明のコンパウンドの能力は、マウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞内で発現されるヒトＮＫ１レセプターを用いるアッセイを用いて証明することができる。このヒトＮＫ１レセプターを、B. Hopkinsら “Isolation and Characterization of the human lung NK1 reseptorcDNA" Biochem. Biophys. Res. Comm., 1991, 180, 1110-1117 に記載されている通りに単離及び特性決定した。そのＮＫ１レセプターを以下の試験Ｂに記載した操作と類似の操作を用いてマウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞内で発現させた。
【００３３】
一般に、試験した本発明のコンパウンドは、試験Ａにおいて実質的に有意な結合活性を示し、１μＭ又はそれよりずっと少ないＫiが概して測定された。
ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）レセプター結合アッセイ（試験Ｂ）
ＮＫ２レセプターにおけるＮＫＡの結合に拮抗する本発明のコンパウンドの能力は、Aharony, D. ら “Isolation and Pharmacological Characterization of a Hampster Neurokinin A Recepter cDNA" Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9-19 に記載された通りに、マウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞内で発現されたヒトＮＫ２レセプターを用いるアッセイを用いて証明することができる。このアッセイを最初に用いるに際し、標準化合物Ｌ−６５９，８７７について測定したＩＣ50が、ＭＥＬＭに結合する 3Ｈ−ＮＫＡに対して３０ｎＭであることが分かった。
【００３４】
ＮＫ１レセプター及びＮＫ２レセプターにおける結合についてのコンパウンドの選択性は、標準アッセイ、例えば、ＮＫ３レセプターに対して選択的な組織試料中のＮＫＢのトリチウム標識誘導体を用いるアッセイを用いて、他のレセプターにおけるその結合を確認することにより示すことができる。一般に、試験した本発明のコンパウンドは、試験Ｂにおいて実質的に有意な結合活性を示し、１０μＭ又はそれより少ないＫi が概して測定された。
ウサギ肺動脈アッセイ：ＮＫ１ in vitro 機能アッセイ（試験Ｃ）
肺組織内でアゴニスト、つまりＡＣ−〔Ａｒｇ6 ，Ｓａｒ9 ，Ｍｅｔ（Ｏ2)11〕ＳＰ（６−１１）（ＡＳＭＳＰと名付ける）の働きに拮抗する本発明のコンパウンドの能力は、Emonds-Alt, X ら “In vitro and in vivo biological activities of Sr 140333, a novel potent non-peptide tachykinin NK1 receptor antagonist" Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413 に記載された条件と同様な条件下で行われる機能アッセイ (functional assay) を用いて証明することができ、それは次のようにして行われる。
【００３５】
雄ニュージーランド白ウサギを（ネンブタール(Nembutal) ６０ｍｇ／ｋｇをカニューレを挿入した耳静脈中に）致死注射することにより殺す。血液凝固を抑えるために、０．００２５ｍｌ／ｋｇのヘパリンの１０００Ｕ／ｍｌ溶液をその耳静脈中にネンブタールより先に注射する。肺動脈の左右の分枝を肺組織の残りの部分から分離し、半分に切って各動物から４つのリング状切片を得る。無傷の内皮が付いたこれら切片をステンレススチール製あぶみ金の間に吊るして次の組成（ｍＭ）（ＮａＣｌ，１１９．０；ＫＣｌ，４．６；ＣａＣｌ2，１．８；ＭｇＣｌ2，０．５；ＮａＨ2ＰＯ4，１．０；ＮａＨＣＯ3，２５．０；グルコース，１１．０；インドメタシン，０．００５（シクロオキシゲナーゼを阻害するため）；及びｄｌ−プロプラノロール，０．００１（β−アドレナリンレセプターを阻害するため））の生理的塩類溶液を含有する水ジャケット（３７．０℃）付き組織浴中に入れて、９５％Ｏ2−５％ＣＯ2を継続的に吹き込む。各組織にかける初期張力は２ｇであり、これを０．５時間の平衡時間全体にわたって維持する。張力の変化を Grass FT-03 力変換器 (force transducer) を介して Grassポリグラフで測定する。
【００３６】
１×１０-6Ｍのチオルファン（E.C.3.4.24.11.を阻害するため）及び、例えばＷＯ９４／１４８１８４、ＥＰＡ０６２５５０９、ＥＰＡ０６３０８８７に記載されたアンタゴニストの如き選択性ＮＫ２アンタゴニスト（ＮＫ２レセプターを阻害するため）、又はアゴニストＳＲ４８９６８（３×１０-8Ｍ）を、試験化合物又はその媒質と共にこれら組織浴に添加して９０分してから、ＮＫ１レセプターアゴニスト、つまりＡＣ−〔Ａｒｇ6，Ｓａｒ9 ，Ｍｅｔ（Ｏ2)11〕ＳＰ（６−１１）（ＡＳＭＳＰと名付ける）を添加する。３×１０-6Ｍのフェニレフリンをその組織内における緊張を誘発するために添加する。フェニレフリンを導入した１時間後に、ＡＳＭＳＰの累積的濃度応答作用が得られ、そして１×１０-3Ｍのパパベリンを各実験の終わりに添加して最大の弛緩量（１００％と定義する）を確認する。
【００３７】
試験した各濃度についての見掛け解離定数（ＫB）を標準式：
ＫB＝〔アンタゴニスト〕／（用量比−１）
を用いて計算することにより、それら化合物の効力を出す。ここで、用量比＝真数〔（アゴニスト−log（化合物なしのモルＥＣ50））−（アゴニスト−log（化合物有りのモルＥＣ50））〕である。これらＫB値は、負の対数に変換して−logモルＫB（即ち、ｐＫB ）として表される。アゴニストの効力は、各曲線におけるそれ自体の最大弛緩量の５０％で定める。これらＥＣ50値を負の対数に変換して−logモルＥＣ50として表す。ＡＳＭＳＰに対する最大弛緩応答は、パパベリンにより起こる弛緩のパーセンテージとしてそのアゴニストに対する最大応答を表すことにより定められる。
モルモット気管アッセイ：ＮＫ２ in vivo 機能アッセイ（試験Ｄ）
肺組織内でのアゴニスト、つまり〔β−Ａｌａ8〕−ニューロキニンＡ（４−１０）（ＢＡＮＫと名付ける）の働きに拮抗する本発明のコンパウンドの能力は、Ellis, J.L. ら “Pharmacological examination of receptors mediating contractile responses to tachykinins in airways isolated from human, guinea pig and hamster" J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 267, 95-101 に記載された条件と同様な条件下で行われるモルモット気管における機能アッセイを用いて証明することができ、それは次のようにして行われる。
【００３８】
後頭部を一撃することにより雄モルモットを殺して放血させる。その気管を切除し、余分な組織を切り取って（上皮の切除を含む）らせん状に切る。縦方向に切った各気管切片を、次の組成（ｍＭ）（ＮａＣｌ，１１９；ＫＣｌ，４．６；ＣａＣｌ2 ，１．８；ＭｇＣｌ2 ，０．５；ＮａＨ2ＰＯ4 ，１；ＮａＨＣＯ3，２５；グルコース，１１；及びインドメタシン，０．００５（シクロオキシゲナーゼを阻害するため））の生理的塩類溶液を含有する水ジャケット（３７．５℃）付き組織浴中に細片として吊るして、９５％Ｏ2−５％ＣＯ2 を継続的に吹き込む。各組織にかける初期張力は５ｇであり、他の薬品を添加する前に０．５時間の平衡時間全体にわたって維持する。収縮応答を Grass FT-03 力変換器を介して Grassポリグラフで測定する。
【００３９】
組織を単一濃度（１×１０-6Ｍ）のカプサイシンで一度攻撃してよく洗浄してから、例えば（±）−ＣＰ９６３４５（３×１０-7Ｍ）の如き選択性ＮＫ１アンタゴニスト（ＮＫ１レセプターをブロックするため）及び１×１０-6Ｍのチオルファン（E.C.3.4.24.11.を阻害するため）を添加する。チオルファンを添加して３５分後にＮＫ２アゴニスト〔β−Ａｌａ8〕−ニューロキニンＡ（４−１０）（ＢＡＮＫと名付ける）の累積的添加を始める。試験化合物はＢＡＮＫの１２０分前に添加する。
【００４０】
試験化合物の効力は、試験した各濃度についての見掛け解離定数（ＫB ）を標準式：
ＫB ＝〔アンタゴニスト〕／（用量比−１）
を用いて計算することにより評価する。ここで、用量比＝真数〔（アゴニスト− log（化合物なしのモルＥＣ50））−（アゴニスト− log（化合物有りのモルＥＣ50））〕である。これらＫB値は、負の対数に変換して−log モルＫB （即ち、ｐＫB ）として表される。ＢＡＮＫの効力は、各曲線におけるそれ自体の最大応答レベルの５０％で定める。これらＥＣ50値を負の対数に変換して−log モルＥＣ50として表す。ＢＡＮＫに対する最大弛緩応答は、カプサイシンにより起こる初期収縮のパーセンテージとしてＢＡＮＫに対する最大応答を表すことにより定められる。
【００４１】
一般に、試験した本発明のコンパウンドは、試験Ｃ及びＤにおいて機能活性を示し、各試験において５又はそれより大きなｐＫB が概して測定された。例えば、実施例２の化合物は、試験Ｃにおいて６．２のｐＫBを示した。
モルモット窮迫複式呼吸（呼吸困難）アッセイ：ＮＫ１及びＮＫ２ in vivo 機能アッセイ（試験Ｅ）
ＮＫ１又はＮＫ２レセプターのアンタゴニストとしてのコンパウンドの活性も、例えば、Snyderら “Conscious guinea-pig aerosol model for evaluation of peptide leukotriene antagonists" J. Pharmacol. Meth., 1988, 19, 219 においてロイコトリエンアンタゴニストの評価について記載された定型的モルモットエアロゾル試験を適用することによって、実験動物で in vivo で証明でき、それは次のようにして行われる。
【００４２】
Snyderらにより以前に記載された透明プラスチック室を用いて、気管支収縮薬アゴニストのエアロゾルに頭部だけを曝すためにモルモットを固定し、アゴニストを６匹の意識あるモルモットにエアロゾルにより各処置の間同時に投与する。３×１０-5ＭのタキキニンＮＫ１選択性アゴニスト、つまりＡＳＭＳＰ又はタキキニンＮＫ２選択性アゴニスト、つまりＢＡＮＫのいずれかを、２Ｌ／分の速度でこの室に入ってゆく空気流の中に Devilbiss Model 25 超音波ネブライザからエアロゾル化する。
【００４３】
モルモット（２７５〜４００ｇ）を実験の約１６時間前に固定する。ＡＳＭＳＰ又はＢＡＮＫの作用の遮断について評価しようとするコンパウンド又はそれらの媒質（生理食塩水中１０％ＰＥＧ４００）を、エアロゾルアゴニストで攻撃する前の種々の時点で、経口、静脈内又はエアロゾル経路により投与する。全ての動物をアトロピン（１０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内，４５分前処理）、インドメタシン（１０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内，３０分前処理）、プロプラノロール（５ｍｇ／ｋｇ，腹腔内，３０分前処理）、及びチオルファン（１ｍｇ／ｍｌのエアロゾルを５分間，１５分前処理）で前処理する。
【００４４】
アゴニストでのエアロゾル攻撃で、最初に呼吸速度が上昇した後、腹筋が僅かに連動する初期の徴候を伴って低下する。曝し続けるにつれて、呼吸速度は更に低下して、腹筋のより大きな連動を伴って呼吸はより窮迫する。明確に認識できる終点は、モルモットの呼吸パターンが一定してゆるやかに深くかつ落ち着く時点で、顕著な腹筋の連動が見られる。エアロゾル攻撃の開始からこの終点までの時間（秒）を、ストップウォッチを用いて各動物について測定する。動物達は終点に達した後は概して虚脱状態になってアゴニスト誘発呼吸困難から回復することはなかった。アンタゴニストは、この終点に達する時間を長くする。動物達は、最大時間で７８０秒間、アゴニストのエアロゾル投与を受ける。
【００４５】
薬品処理グループと対応する媒質処理コントロールグループ間の差を、不対観察 (unpaired observation) についてのスチューデントｔ検定を用いて比較する。結果を防護値（％）として記録する。
【００４６】
防護値（％）＝〔（薬品時間−平均コントロール時間〕
／（最大エアロゾル時間−平均コントロール時間）〕×１００
臨床研究
本発明のコンパウンドの効力を証明する臨床研究を、標準的方法を用いて行うことができる。例えば、喘息又は喘息様状態の症状を予防又は治療するコンパウンドの能力は、吸入冷気又はアレルゲンの攻撃及び統計分析の標準的方法により分析される、例えば、ＦＥＶ1（１秒最大努力呼気肺活量）及びＦＶＣ（努力性肺活量）の如き標準的肺測定値による評価を用いて証明することができる。
【００４７】
上記の試験におけるコンパウンドの活性が関係するものは喘息に限定されず、むしろ、これら試験はＳＰ及びＮＫＡの両方の広い拮抗作用の証拠を提供することが分かるであろう。
【００４８】
ＳＰ及びＮＫＡは、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、水腫、アレルギー性鼻炎、炎症痛、胃腸運動亢進、過敏性腸症候群、不安、嘔吐、ハンチントン病、精神病、高血圧症、片頭痛、失禁、膀胱運動亢進、及びじんま疹を含む多くの疾患の病因に関係している。従って、本発明の１つの特徴は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を、ＳＰ又はＮＫＡが関係しているためにその働きの拮抗作用が望まれる疾患の治療に、それを必要とするヒト又は他の哺乳動物に用いることである。
【００４９】
喘息は、症候的には、気道の慢性炎症及び過剰応答性の両方により特徴付けられる。ＮＫ１レセプターは気道における炎症及び粘液過剰分泌を媒介することが知られており、ＮＫ２レセプターは気管支平滑筋の緊張の制御に関係している。かくして、ＳＰ及びＮＫＡの働きにそれぞれＮＫ１レセプター及びＮＫ２レセプターにおいて拮抗することができる物質は、喘息の前兆となる慢性炎症及び気道過剰応答の両方を軽くすることができる。更に、ＮＫ１アンタゴニスト及びＫ２アンタゴニストの同時適用から気管支収縮に対する共働的作用が生じ得る。D.M. Foulon ら“NK1 and NK2 Receptors Mediated Tachykinin and Resiniferatoxin-induced Bronchospasm in Guinea Pigs" American Review of Respiratory Disease, 1993, 148, 915-921。従って、本発明の他の特徴は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を喘息の治療に、それを必要とするヒト又は他の哺乳動物に用いることである。
【００５０】
ＳＰ及びＮＫＡの働きに帰因する作用の範囲の故に、それらの働きを遮断することができる化合物は、タキキニンファミリー内の他の神経伝達物質の生物学的機能を更に評価するためのツールとしても有用である。その結果、本発明の他の特徴は、式Ｉの化合物又はその塩を、ＳＰ又はＮＫＡが関係する疾患を治療するための新たな治療剤の開発に用いるための新たな疾患モデル又はアッセイの開発及び標準化のための薬学的スタンダードとして又はそれらの診断用アッセイのための薬学的スタンダードとしての使用により提供される。
【００５１】
疾患の治療に用いる場合、本発明の化合物は、一般に、先に定義した式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩及び薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを含む適切な医薬組成物として投与され、その組成物は、選ばれる特定の投与ルートに適合させられる。そのような組成物は、本発明の更なる特徴として提供される。それは、慣用操作及び賦形剤及び結合剤を用いて得ることができ、そしてそれは種々の投与形態の１種をとることができる。かかる形態には、例えば、経口投与用の錠剤、カプセル剤、溶液剤又は懸濁剤；直腸投与用の坐剤；静脈内若しくは筋肉内輸注又は注射により投与するための滅菌溶液剤又は懸濁剤；吸入により投与するためのエアロゾル又はネブライザ溶液剤若しくは懸濁剤；又はガス注入により投与するためのラクトースの如き薬学的に許容できる固体希釈剤を伴った散剤が含まれる。
【００５２】
経口投与用には、２５０ｍｇまで（典型的には５〜１００ｍｇ）の式Ｉの化合物を含有する錠剤又はカプセル剤を用いることができる。吸入による投与については、式Ｉの化合物を例えば５〜１００ｍｇの１日投与量の範囲で、１回で又は２〜４回に分割した１日投与量でヒトに投与する。同じく、静脈内若しくは筋肉内注射又は輸注については、１０％ｗ／ｗまで（典型的には０．０５〜５％ｗ／ｗ）の式Ｉの化合物を含有する滅菌溶液剤又は懸濁剤を用いることができる。
【００５３】
投与すべき式Ｉの化合物の量は、投与ルート及び容態の重さ及び治療される患者の大きさや年齢を考慮し、当該技術分野で周知の原則に従って、必然的に変動する。しかしながら、一般に、式Ｉの化合物は、（ヒトの如き）温血動物に、例えば、０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ（通常は０．１〜５ｍｇ／ｋｇ）の範囲の量で投与される。一般に、等価量の薬学的に許容できる式Ｉの化合物の塩を用いれることが理解されるであろう。
【００５４】
以下の非限定的実施例により本発明を説明する。この際、特に断らない限り、
(i) 温度は摂氏（℃）で示し；操作は、室温又は周囲温度、即ち、１８〜２５℃の温度で行った；
(ii) 有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒の留去は、減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）でロータリーエバポレーターを用いて６０℃までの浴温で行った；
(iii) クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
(iv) 一般に、反応経過はＴＬＣで追跡し、反応時間は説明のために示しているに過ぎない；
(v) 融点は無補正のものであり、(dec) は分解を示す；示した融点は、記載した通りに調製した物質について得られたものである；多形性により幾つかの調製において異なる融点を有する物質が単離されることがある；
(vi) 最終生成物は満足のゆくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有した；
(vii) 収率は説明のために示したに過ぎず、必ずしも鋭意開発した方法により得ることができた収率ではない；より多くの物質が必要な場合には調製を繰り返した；
(viii) ＮＭＲデータが示される場合、それは主要な特性プロトンについてのδ値の形であって、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に比較した１００万当たりの数値（ｐｐｍ）で示しており、溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−d6）を用いて３００ＭＨｚで測定したものである；シグナルの形については慣用的略号を用いている；ＡＢスペクトルについては直接に認められたシフトを報告している；カップリング定数（Ｊ）はＨｚで示している；Ａｒは、そのような帰属がなされるときには芳香族プロトンを示している；
(ix) 化学記号はそれらの通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を用いている；
(x) 減圧度は絶対圧としてパスカル（Ｐａ）で示している；高圧度はゲージ圧としてバールで示している；
(xi) 溶媒比率は容量：容量（ｖ／ｖ）表示で示している；そして
(xii) マススペクトル（ＭＳ）は、直接暴露プローブ(direct exposure probe) を用いる化学イオン化（ＣＩ）式で７０電子ボルトの電子エネルギーで運転した；示される場合には、イオン化を電子衝撃法（ＥＩ）又は高速原子衝撃法（ＦＡＢ）により行った；ｍ／ｚについての値を示している；一般に、ペアレントマスを示すイオンだけを報告している。
【実施例】
【００５５】
実施例１ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ピロリジン−１−イルエチル〕ベンズアミド・塩酸塩
２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミン（２．４６ｇ）、塩化ベンゾイル（１．３４ｇ）及びトリエチルアミン（１．９２ｇ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中で２３℃で４８時間攪拌した。この反応液を水中に注ぎ、分液した有機層を乾燥し、そして溶媒を留去して褐色オイル（２．８５ｇ）を得た。溶離液としてクロロホルム（１２００ｍＬ）次いでメタノール：クロロホルム（５：９５）でクロマトグラフィーに付してオイルを得た。このオイルをジエチルエーテルで磨り潰して白色固体を得た。これをジクロロメタンに溶かして塩酸（ｇ）／ジエチルエーテルで処理した。この溶液の溶媒を留去して、表題の化合物を白色ガラス状物（３３０ｍｇ）として得た；m.p.１２９℃（再固化後）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３６（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.78 (m,4),2.54 (m,4), 3.5 (m,2), 4 (m,1), 6.16 (br s,1), 7.21 (m,1), 7.42 (m,5), 7.62 (m,2) ：元素分析 計算値：C, 55.22；H, 5.49 ；N, 6.78 ；測定値：C, 55.21；H, 5.24 ；N, 6.59 。
【００５６】
中間体の２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミンは、次のようにして調製した。
ａ）α−ピロリジン−１−イル−３，４−ジクロロベンジルシアナイド・塩酸塩。トリメチルシリルシアナイド（２．０２ｇ）及び触媒量のヨウ化亜鉛をジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３，４−ジクロロベンズアルデヒド（２．８６ｇ）の溶液に２３℃で添加した。この反応液を２３℃で２０分間攪拌し、メタノール（２０ｍＬ）中のピロリジン（１．１６ｇ）の溶液で処理した。この反応液を２時間還流して２３℃で１８時間攪拌した。この反応液を氷浴中で冷却して塩酸（ｇ）／メタノール（ｐＨ＝１〜２）で処理した。この反応液を２３℃で１時間攪拌し、溶媒を留去して金色オイルを得た。これを次反応にそのまま用いた。
【００５７】
ｂ）２−（ピロリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）エチルアミン。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のα−ピロリジン−１−イル−３，４−ジクロロベンジルシアナイド・塩酸塩（４．７３ｇ）のスラリーを、還流を維持しながら、テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（３．２３ｇ）のスラリーに添加した。この反応液を１８時間還流させた。この反応液を氷浴中で冷却して硫酸ナトリウム水溶液で処理した。この反応液を濾過し、溶媒を留去して赤褐色オイルを得た。このオイルをジエチルエーテルに溶かし、塩酸（ｇ）／ジエチルエーテルで処理し、そして溶媒を留去して赤色オイルを得た。これを後の反応にそのまま用いた。
実施例２ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕−Ｎ−メチル−２−メトキシフェニルアセトアミド・塩酸塩
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−メトキシフェニル酢酸（５７０ｍｇ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（６１０ｍｇ）の溶液を０．５時間攪拌還流した。この反応液を２３℃に冷やして、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＮ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕メチルアミン（９４０ｍｇ）の溶液で処理した。この反応液を２３℃で１８時間攪拌した。この反応液の溶媒を留去して金色オイルを得た。このオイルをジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、塩酸（ｇ）／エーテルで処理し、そして溶媒を留去して黄色オイルを得た。これをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かしてジエチルエーテル（５００ｍＬ）中に滴下した。表題の化合物が白色固体として析出した；m.p.２０５〜２０８℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.75 (m,2), 2.43 (m,1), 2.6 (m,1), 2.81 (s,3), 3.12 (m,3), 3.48 (m,4), 3.69 (s,3), 3.76 (m,4), 4.17 (m,1), 4.35 (m,1), 4.79 (m,1), 6.67 (d,1), 6.77 (d,1), 7.31 (m,6), 7.76 (m,2), 8.05 (s,1), 11.66 (s,1), 11.73 (s,1) ：元素分析 計算値：C, 61.76；H, 5.9；N, 4.97 ；測定値：C, 61.68；H, 5.96 ；N, 4.91 。
【００５８】
中間体のＮ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕メチルアミンは、次のようにして調製した。
ａ）α−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−３，４−ジクロロベンジルシアナイド・塩酸塩。トリメチルシリルシアナイド（２．０２ｇ）及び触媒量のヨウ化亜鉛を、ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の３，４−ジクロロベンズアルデヒド（２．８６ｇ）の溶液に２３℃で添加した。この反応液を２３℃で２０分間攪拌し、メタノール（２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（２．８９ｇ）の溶液で処理した。この反応液を２．５時間還流して２３℃で１８時間攪拌した。この反応液を氷浴中で冷却して塩酸（ｇ）／エーテルで処理した（ｐＨ＝１〜２）。この反応液を２３℃で１時間攪拌し、溶媒を留去して黄褐色オイルを得た。このオイルをエーテル：ヘキサン：エタノール（１：１：１）で磨り潰して表題の化合物を淡黄色固体（５．０９ｇ）として得た。これを後の反応にそのまま用いた；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋１）。
【００５９】
ｂ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチルアミン。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のα−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−３，４−ジクロロベンジルシアナイド・塩酸塩（５．０９ｇ）のスラリーを、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．４３ｇ）のスラリーに還流しながら添加した。１８時間後、この反応液を氷浴中で冷却し、硫酸ナトリウム水溶液で処理し、濾過し、そして乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）して表題の化合物を得た。これを後の反応にそのまま用いた。
【００６０】
ｃ）Ｎ−アセチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチルアミン。テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチルアミン（４．６８ｇ）、炭酸ナトリウム（１．３６ｇ）及びクロロギ酸メチル（１．２１ｇ）の混合液を２３℃で４８時間攪拌した。この反応液の溶媒を留去し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配し、分液した有機層を乾燥し、そして溶媒を留去して金色オイルを得た。これを後の反応にそのまま用いた。
【００６１】
ｄ）Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕メチルアミン。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＮ−アセチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチルアミン（５．４０ｇ）を、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（１．４０ｇ，９５％）のスラリーに還流下で攪拌しながら添加した。この反応液を１８時間還流し、氷浴中で冷却し、硫酸ナトリウム水溶液で処理し、濾過し、そして乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）して表題の化合物を得た。これを後の反応にそのまま用いた。
実施例３ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ピロリジン−１−イルエチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド・塩酸塩
ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中のＮ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ピロリジン−１−イルエチル〕ベンズアミド（２６０ｍｇ）の溶液及びヨウ化メチル（２３０ｍｇ）を、ジメチルスルホキシド（０．７ｍＬ）中のＫＯＨ（１９０ｍｇ）の溶液に添加した。この反応液を２３℃で０．７５時間攪拌し、水（１０ｍＬ）中に注ぎ、そしてジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を洗浄（食塩水）し、乾燥し、そして溶媒を留去して金色オイルを得た。溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０次いで７５：２５）でクロマトグラフィーに付してオイルを得た。これをジエチルエーテルに溶かして塩酸（ｇ）／ジエチルエーテルで処理し、表題の化合物を白色固体（６０ｍｇ）として得た；m.p.１９９〜２０２℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.98 (m,1), 2.12 (m,2), 2.35 (m,1), 2.54 (s,3), 2.61 (m,1), 3.35 (m,2), 3.88 (t,1), 4.13 (m,1), 4.63 (m,2), 7.2 (dd,1), 7.26 (s,1), 7.53 (d,1), 7.79 (br s,1), 8.11 (br s,1), 13.23 (br s,1)：元素分析 計算値：C, 57.43；H, 5.6；N, 6.7；測定値：C, 57.59；H, 5.61 ；N, 6.35 。
実施例４ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕ベンズアミド・塩酸塩
塩化ベンゾイル（２９０ｍｇ）及びトリエチルアミン（４２０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（３７．５ｍＬ）中の２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチルアミン（７５０ｍｇ）の溶液に添加した。この反応液を２３℃で１８時間攪拌し、溶媒を留去してオイル−固体混合物を得た。この混合物を水（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）に分配し、分液した有機層を乾燥し、そして溶媒を留去してくすんだ白色固体（１．０１ｇ）を得た。ジエチルエーテル中のこの固体の溶液を塩酸（ｇ）／ジエチルエーテルで処理してからその塩酸塩を熱酢酸エチル（最小容量）から再結晶して、表題の化合物を白色固体（４５０ｍｇ）として得た；m.p.２３２〜２３５℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.8 (m,2), 2.44 (m,1), 2.63 (m,1), 3.17 (m,3), 3.99 (m,2), 4.27 (m,1), 4.76 (m,1), 5.4 (br s,1), 7.26 (m,1), 7.46 (m,7), 7.8 (m,5), 11.37 (br s,1)：元素分析 計算値：C, 61.73；H, 5.38 ；N, 5.54 ；測定値：C, 61.8 ；H, 5.5；N, 5.52 。
実施例５ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド
テトラヒドロフラン中のＮ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕メチルアミン（４５０ｍｇ）、塩化ベンゾイル（１６８ｍｇ）、及びトリエチルアミン（１２０ｍｇ）を２３℃で４８時間攪拌した。この反応液を濾過及び濃縮して金色オイルを得た。溶離液としてクロロホルム次いでメタノール：クロロホルム（５：９５）でクロマトグラフィーに付して金色オイルを得た。このオイルをジエチルエーテル／ヘキサンで磨り潰して白色固体を得た；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.77 (m,2), 2.4 (m,1), 2.63 (m,1), 2.72 (m,3), 3.2 (m,3), 3.83 (m,1), 4.36 (m,2), 4.93 (m,1), 5.43 (br s,1), 7.03 (m,2), 7.41 (m,7), 7.83 (m,2) ：元素分析 計算値：C, 60.28；H, 5.8；N, 5.21 ；測定値：C, 60.25；H, 5.52；N, 5.14 。
実施例６ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕フェニルアセトアミド・塩酸塩
塩化フェニルアセチル（３３０ｍｇ）及びトリエチルアミン（４２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３８ｍＬ）中の２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチルアミン（７５０ｍｇ）の溶液に添加した。この反応液を２３℃で１８時間攪拌し、溶媒を留去してオイル−固体混合液を得、水（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）に分配した。その有機層を乾燥し、その濾液の溶媒を留去して金色オイルを得た。このオイルをジエチルエーテルに溶かし、塩酸（ｇ）／ジエチルエーテルで処理した。このエーテル層を濃縮して金色オイルを得た。このオイルを水（３００ｍＬ）とジエチルエーテル（３００ｍＬ）に分配した。水層を重炭酸ナトリウムで塩基性（ｐＨ＝１２）にしてジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。このエーテル層を塩酸（ｇ）／ジエチルエーテルで処理し、濃縮して金色オイルを得た。このオイルをジエチルエーテルで磨り潰して表題の化合物を黄褐色ガラス状物（１００ｍｇ）として得た；m.p.１２９〜１３３℃；ＮＭＲ：1.77 (m,2), 2.33 (m,2), 3.13 (m,4), 3.81 (m,2), 4.04 (m,1), 4.71 (m,1), 5.39 (br s,1), 7.02 (m,2), 7.33 (m,8), 7.61 (d,1), 7.75 (d,1), 8.1 (s,1), 8.5 (br s,1), 10.94 (br s,1)：元素分析 計算値：C, 60.79；H, 5.76 ；N, 5.25 ；測定値：C, 60.6 ；H, 5.47 ；N, 4.96 。
実施例７ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕−Ｎ−メチルフェニルアセトアミド・塩酸塩
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のＮ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕メチルアミン（４５０ｍｇ）、塩化フェニルアセチル（１９０ｍｇ）及びトリエチルアミン（１２０ｍｇ）を２３℃で４８時間攪拌した。この反応液の溶媒を留去して金色オイルを得た。溶離液としてクロロホルム次いでメタノール：クロロホルム（５：９５）でクロマトグラフィーに付して金色オイル（４２０ｍｇ）を得た。ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のこのオイルの溶液を塩酸（ｇ）／エーテル（４ｍＬ）で処理し、表題の化合物を白色固体（２００ｍｇ）として得た；m.p.１０９℃（少し融解してから再固化），１３７〜１３９℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.77 (m,2), 2.49 (m,1), 2.65 (m,2), 2.81 (br s,3), 3.05 (m,3), 3.56 (m,3), 4.17 (m,1), 4.32 (m,1), 4.74 (br s,1), 6.96 (br s,2), 7.33 (m,10), 7.67 (br s,2), 8 (br s,1), 11.64 (br s,1) ：元素分析 計算値：C, 62.99；H, 5.66 ；N, 5.25 ；測定値：C, 62.69；H, 5.9；N, 5.14 。
実施例８ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕−Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド・塩酸塩
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（１．６１ｇ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０１ｇ）の溶液を還流しながら０．５時間攪拌した。この反応液を２３℃に冷やしてテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中のＮ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕メチルアミン（２．２４ｇ）の溶液で処理した。この反応液を２３℃で１８時間攪拌した。この反応液の溶媒を留去してオイルを得て、そのオイルをジエチルエーテルと１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に分配した。有機層をエーテル性塩酸で処理すると、表題の化合物が白色固体（９５０ｍｇ）として生成した；m.p.２３０℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.73 (m,2), 2.42 (m,1), 2.75 (m,1), 3.01 (s,4),3.86 (m,4), 4.43 (m,1), 4.85 (m,1), 5.34 (m,1), 7.34 (m,5), 7.73 (s,2),7.87 (m,5), 8.06 (s,1), 11.36 (br s,1)：元素分析 計算値：C, 53.79；H, 4.36 ；N, 4.18 ；測定値：C, 54.06；H, 4.48 ；N, 4.23 。
実施例９ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕−Ｎ−メチル−３−イソプロポキシフェニルアセトアミド・塩酸塩
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の３−イソプロポキシフェニル酢酸（６７０ｍｇ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（５９０ｍｇ）の溶液を還流しながら０．５時間攪拌した。この反応液を２３℃に冷やしてテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のＮ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル〕メチルアミン（９４０ｍｇ）の溶液で処理した。この反応液を２３℃で１８時間攪拌した。この反応液の溶媒を留去して金色オイルを得た。そのオイルをジエチルエーテル（１００ｍＬ）と１Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）に分配した。有機層を塩酸（ｇ）／エーテルで処理し、溶媒を留去して黄色オイルを得た。これをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かしてジエチルエーテル（５００ｍＬ）に滴下した。表題の化合物が白色固体（４８０ｍｇ）として析出した；m.p.１２７〜１３２℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.23 (d,3), 1.25 (d,3), 1.75 (m,2), 2.4 (m,1), 2.7 (m,1), 2.83 (s,3), 3.13 (m,2), 3.43 (m,2), 3.54 (s,2), 3.73 (m,1), 4.52 (m,1), 5.37 (m,1), 6.38 (d,1), 6.66 (s,1), 6.73 (d,1), 7.01 (m,3), 7.22 (m,2), 7.46 (d,2), 7.7 (s,2), 8.05 (s,1), 11.73 (s,1)：元素分析 計算値：C, 61.95；H, 6.37 ；N, 4.66 ；測定値：C, 61.94；H, 6.3；N, 4.56 。
実施例１０ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アゾスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル〕−Ｎ−メチル−３−イソプロポキシフェニルアセトアミド
酢酸エチル（３ｍＬ）中の２−イソプロポキシフェニル酢酸（１０９ｍｇ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（９１ｍｇ）の溶液を窒素雰囲気下で１回攪拌して２３℃で１．５時間反応させた。この溶液を２．５ｍＬの酢酸エチル中のＮ−メチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アゾスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチルアミン（１７５ｍｇ）の溶液で処理し、窒素雰囲気下で１回攪拌して２４時間放置した。溶離液としてクロロホルムで、Varian Mega Bond Elute Si 1225-6034 カラム，６０ｃｃ，１０ｇ，ＭＧＦコード２２１７でのクロマトグラフィーに付して表題の化合物を得た；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋１），ＨＰＬＣ純度５５％，ＲＴ＝１５．１７５。ＨＰＬＣ純度は、SPERISORB カラム（ODS 5 μ，Hewlet Packard から購入；カタログ番号 7992402-584）で１．５ｍＬ／分の流速で、そして４０℃のオーブン温度でＵＶ検出器（２８０ｎｍ）を用いて測定した。２溶媒系を用いてＨＰＬＣ純度を測定し、ここではそれらを溶媒Ａ及び溶媒Ｂと名付けた。溶媒Ａは１ｍＭトリエチルアミン水溶液であり、溶媒Ｂは１ｍＭトリエチルアミン・アセトニトリル溶液である。表題の化合物については、ｔ＝０〜３分 ９５：５（Ａ／Ｂ）、ｔ＝１７〜２０分 ５：９５（Ａ／Ｂ）、ｔ＝３０分 ９５：５（Ａ／Ｂ）。
【００６２】
ａ）α−（１，４−ジオキサ−８−アゾスピロ（４．５）デカン−８−イル）−３，４−ジクロロベンジルシアナイド。メタノール（８ｍＬ）中の３，４−ジクロロベンズアルデヒド（２．５９ｇ）を窒素雰囲気下２３℃で水（６ｍＬ）中の亜硫酸水素ナトリウム（１．５４ｇ）の溶液に添加した。この混合液を０〜５℃に冷却し、１，４−ジオキサ−８−アゾスピロ（４．５）デカン（２．１２ｇ）で処理した後、シアン化カリウム（９６５ｍｇ）で処理した。この混合液を氷浴中で攪拌し、そして一晩で室温に戻した。その混合液を濾過して得られた固体をメタノール：水（１：１）で洗浄して、このニトリルを淡黄色固体として得た。これを乾燥して後の反応にそのまま用いた；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.75 (m,4), 2.65 (t,4), 3.96 (s,4), 4.82 (s,1), 7.39 (d,1),7.42 (d,1), 7.65 (s,1)。
【００６３】
ｂ）２−（１，４−ジオキサ−８−アゾスピロ（４．５）デカン−８−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）エチルアミン。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（ａ）（１１．００ｇ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．６８ｇ，９５％）のスラリーに還流を維持しながら窒素雰囲気下で添加した。この反応液を１８時間還流した。その溶液を氷浴中で冷却して硫酸ナトリウム（飽和）水溶液で処理した。この混合液を濾過し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、そして得られた物質を後の反応にそのまま用いた。
【００６４】
ｃ）Ｎ−（メトキシカルボニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アゾスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチルアミン。テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の（ｂ）（１１．１３ｇ）、炭酸ナトリウム（３．５６ｇ）及びクロロギ酸メチル（３．１８ｇ）の混合液を窒素雰囲気下２３℃で１８時間攪拌した。この混合液を濃縮して橙色固体を得た。この固体を塩化メチレン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥し減圧濃縮して金色オイルを得た。このオイルを更に精製することなく後の反応に用いた。
【００６５】
ｄ）Ｎ−メチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アゾスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチルアミン。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（ｃ）（１３．０８ｇ）の溶液を、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．６１ｇ，９５％）のスラリーに窒素雰囲気下で攪拌還流しながら添加した。この溶液を１８時間還流し、氷浴中で冷却し、硫酸ナトリウム（飽和）水溶液で処理した。この混合液を濾過し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）して、後の反応にそのまま用いた；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋１）。
実施例１１〜２３
Ｎ−メチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アゾスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチルアミンをＮ−メチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フェニルピペリジノ）エチルアミンと置き換え、かつ２−イソプロポキシフェニル酢酸を所要のカルボン酸と置き換えた以外は、実施例１０に記載した操作と同じ操作を用いて、Ｑ1 が４−フェニルピペリジノであり、Ｑ2 がメチルであり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4 がジクロロフェニルであり、そしてＱ5 が以下に明示した意義を有する式Ｉの以下の化合物を調製した。
実施例１１ Ｑ5 ＝３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．９４６。
実施例１２ Ｑ5 ＝３−イソプロポキシベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１６．２０６。
実施例１３ Ｑ5 ＝２，４−ジフルオロベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ａ，ＲＴ＝１８．５０４。
実施例１４ Ｑ5 ＝２−トリフルオロメチルベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ａ，ＲＴ＝１９．００９。
実施例１５ Ｑ5 ＝３−フルオロベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ａ，ＲＴ＝１８．４６４。
実施例１６ Ｑ5 ＝２，５−ジフルオロベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ａ，ＲＴ＝１８．４６５。
実施例１７ Ｑ5 ＝４−トリフルオロメチルベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ａ，ＲＴ＝１５．５９１。
実施例１８ Ｑ5 ＝３，５−ジクロロフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５、５３７、５３９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ａ，ＲＴ＝１９．３５９。
実施例１９ Ｑ5 ＝３，５−ジメチルフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ａ，ＲＴ＝１９．２４５。
実施例２０ Ｑ5 ＝ベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１６．８５５。
実施例２１ Ｑ5 ＝９−キサンテニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１４．２０９。
実施例２２ Ｑ5 ＝２−メトキシベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋１）；溶媒Ａ，ＲＴ＝１５．８６８。
実施例２３ Ｑ5 ＝３，５−ジメトキシフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋１）；溶媒Ａ，ＲＴ＝１８．１５９。
実施例２４〜３６
Ｎ−メチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アゾスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチルアミンを２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−Ｎ−（メチル）エチルアミンと置き換え、かつ２−イソプロポキシフェニル酢酸を所要のカルボン酸と置き換えた以外は、実施例１０に記載した操作と同じ操作を用いて、Ｑ1 が４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノであり、Ｑ2がメチルであり、Ｑ3 が水素であり、Ｑ4 がジクロロフェニルであり、そしてＱ5 が以下に明示した意義を有する式Ｉの以下の化合物を調製した。
実施例２４ Ｑ5 ＝３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１４．０５９。
実施例２５ Ｑ5 ＝３−イソプロポキシベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１４．９１２。
実施例２６ Ｑ5 ＝２，４−ジフルオロベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１４．１８１。
実施例２７ Ｑ5 ＝２−トリフルオロメチルベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１４．８９０。
実施例２８ Ｑ5 ＝３−フルオロベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１４．９０９。
実施例２９ Ｑ5 ＝２，５−ジフルオロベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１４．３１１。
実施例３０ Ｑ5 ＝４−トリフルオロメチルベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．１３０。
実施例３１ Ｑ5 ＝３，５−ジクロロフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１、５５３、５５５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．２８２。
実施例３２ Ｑ5 ＝３，５−ジメチルフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．０１９。
実施例３３ Ｑ5 ＝ベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１４．６０７。
実施例３４ Ｑ5 ＝９−キサンテニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．１８２。
実施例３５ Ｑ5 ＝２−メトキシベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋１）；溶媒Ｂ，ＲＴ＝１４．３７８。
実施例３６ Ｑ5 ＝３，５−ジメトキシフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋１）；溶媒Ｂ，ＲＴ＝１４．２６６。
実施例３７〜４９
Ｎ−メチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アゾスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチルアミンを２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ベンジルピペリジノ）−Ｎ−（メチル）エチルアミンと置き換え、かつ２−イソプロポキシフェニル酢酸を所要のカルボン酸と置き換えた以外は、実施例１０に記載した操作と同じ操作を用いて、Ｑ1 が４−ベンジルピペリジノであり、Ｑ2 がメチルであり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4 がジクロロフェニルであり、そしてＱ5 が以下に明示した意義を有する式Ｉの以下の化合物を調製した。
実施例３７ Ｑ5 ＝３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１８．７７２５。
実施例３８ Ｑ5 ＝３−イソプロポキシベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１８．９４５。
実施例３９ Ｑ5 ＝２，４−ジフルオロベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ａ，ＲＴ＝１９．３２５。
実施例４０ Ｑ5 ＝２−トリフルオロメチルベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１９．１９５。
実施例４１ Ｑ5 ＝３−フルオロベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１７．２７６。
実施例４２ Ｑ5 ＝２，５−ジフルオロベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１８．６６３。
実施例４３ Ｑ5 ＝４−トリフルオロメチルベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１８．９５５。
実施例４４ Ｑ5 ＝３，５−ジクロロフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９、５５１、５５３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１９．５７０。
実施例４５ Ｑ5 ＝３，５−ジメチルフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１９．０９２。
実施例４６ Ｑ5 ＝ベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１８．５９２。
実施例４７ Ｑ5 ＝９−キサンテニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１９．３０９。
実施例４８ Ｑ5 ＝２−メトキシベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋１）；溶媒Ｂ，ＲＴ＝１８．５５９。
実施例４９ Ｑ5 ＝３，５−ジメトキシフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋１）；溶媒Ｂ，ＲＴ＝１６．７８１。
実施例５０〜５８
２−イソプロポキシフェニル酢酸を所要のカルボン酸と置き換えた以外は、実施例１０に記載した操作と同じ操作を用いて、Ｑ1 が１，４−ジオキサ−８−アゾスピロ（４．５）デカン−８−イルであり、Ｑ2がメチルであり、Ｑ3 が水素であり、Ｑ4 がジクロロフェニルであり、そしてＱ5 が以下に明示した意義を有する式Ｉの以下の化合物を調製した。
実施例５０ Ｑ5 ＝３−イソプロポキシベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．１７５。
実施例５１ Ｑ5 ＝２，４−ジフルオロベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．５０５。
実施例５２ Ｑ5 ＝３−フルオロベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．２７８。
実施例５３ Ｑ5 ＝２，５−ジフルオロベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．２２５。
実施例５４ Ｑ5 ＝４−トリフルオロメチルベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．８０５。
実施例５５ Ｑ5 ＝３，５−ジメチルフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．６６０。
実施例５６ Ｑ5 ＝９−キサンテニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．５７５。
実施例５７ Ｑ5 ＝２−メトキシベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋１）；溶媒Ｂ，ＲＴ＝１５．７６６。
実施例５８ Ｑ5 ＝３，５−ジメトキシフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋１）；溶媒Ｂ，ＲＴ＝１４．４５９。
実施例５９〜１２９
スキームIIに概略を示した操作及び以下に詳細に記載した操作を用いて、Ｑ5が以下に示した意義を有する式XIの以下の化合物を２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−Ｎ−（メチル）エチルアミンから調製した。
【００６６】
酢酸エチル（２ｍＬ）中のカルボニルジイミド（０．３mmol）の溶液を所要の酸（０．３mmol）に添加し、この混合液を５０℃で３０分間攪拌した。酢酸エチル（５ｍＬ）中の２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−Ｎ−（メチル）エチルアミン（０．３mmol）の溶液を添加し、その反応管を振ってから５０℃で１２時間攪拌した。この反応管を３０分間冷やして得られた溶液を濾過した。その溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を２時間かけて減圧留去した。クロマトグラフィーに付して式Ｉの化合物を得、ＨＰＬＣを用いて純度を分析した。
【００６７】
塩酸塩の形にあった出発酸については、追加１当量のトリエチルアミンをカルボニルジイミダゾールの添加前に添加した。水和物である酸については、追加１当量のカルボニルジイミダゾールを添加した。
【００６８】
HYPERSIL ODS 5μカラム（Hewlet Packard から購入；カタログ番号 7992402-584）で、４０℃のオーブン温度でＵＶ検出器を用いて、２８０ｎｍの波長で高速液体クロマトグラフィーを行った。クロマトグラフィーは、次の勾配溶媒系を用いて１．５ｍＬ／分の流速で行った。
【００６９】
時間（分） 溶媒Ｃ（％） 溶媒Ｄ（％）
０〜１７ ９５ ５
１７〜１８ ５ ９５
１８〜２０ ９５ ５
溶媒Ｃ トリエチルアミン（１ｍＭ）水溶液
溶媒Ｄ トリエチルアミン（１ｍＭ）アセトニトリル溶液
実施例５９ Ｑ5 ＝３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル；ＲＴ＝１３．９５。
実施例６０ Ｑ5 ＝４−ニトロベンゾイル；ＲＴ＝１２．７。
実施例６１ Ｑ5 ＝９−フルオレニル；ＲＴ＝１３．８９。
実施例６２ Ｑ5 ＝３−アダマンチル；ＲＴ＝１５．５。
実施例６３ Ｑ5 ＝３，５−ジメチルフェニル；ＲＴ＝１５．９３。
実施例６４ Ｑ5 ＝５−フルオロ−３−インドリル；ＲＴ＝１２．６４。
実施例６５ Ｑ5 ＝２−ナフチル；ＲＴ＝９．９８。
実施例６６ Ｑ5 ＝２−ナフチルオキシ；ＲＴ＝１３．５２。
実施例６７ Ｑ5 ＝β−メトキシスチリル；ＲＴ＝１５．３５。
実施例６８ Ｑ5 ＝４−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）フェニル；ＲＴ＝１．５。
実施例６９ Ｑ5 ＝４−フルオロベンジル；ＲＴ＝１２．５３。
実施例７０ Ｑ5 ＝２−（エトキシ）エチル；ＲＴ＝１２．２２。
実施例７１ Ｑ5 ＝メチル；ＲＴ＝１１．７。
実施例７２ Ｑ5 ＝シアノメチル；ＲＴ＝１１．５７。
実施例７３ Ｑ5 ＝メトキシメチル；ＲＴ＝１１．６。
実施例７４ Ｑ5 ＝３，４，５−トリメトキシスチリル；ＲＴ＝１２．４１。
実施例７５ Ｑ5 ＝４−（エトキシカルボニル）ブチル；ＲＴ＝１２．４９。
実施例７６ Ｑ5 ＝式XII の基；ＲＴ＝１１．５９。
実施例７７ Ｑ5 ＝５−ニトロフラン−２−イル；ＲＴ＝１２．３９。
実施例７８ Ｑ5 ＝５−オキシ−４，５−ジヒドロピラゾール−３−イル（式XIIIの基）；ＲＴ＝１１．６５。
実施例７９ Ｑ5 ＝２−チエニル；ＲＴ＝１２．６１。
実施例８０ Ｑ5 ＝５−メトキシ−２−インドリル；ＲＴ＝１２．７６。
実施例８１ Ｑ5 ＝１−ピリジルメチル；ＲＴ＝１１．６。
実施例８２ Ｑ5 ＝ヒダントイン−５−イルメチル；ＲＴ＝１１．７１。
実施例８３ Ｑ5 ＝２−メチル−３−フリル；ＲＴ＝１２．４２。
実施例８４ Ｑ5 ＝式XXIII の基；ＲＴ＝９．９５。
実施例８５ Ｑ5 ＝４−フェノキシフェニル；ＲＴ＝１３．８４。
実施例８６ Ｑ5 ＝３，４−メチレンジオキシフェニル；ＲＴ＝１２．６６。
実施例８７ Ｑ5 ＝１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタニル；ＲＴ＝１３．９６。
実施例８８ Ｑ5 ＝２−ノルボルナニルメチル；ＲＴ＝１３．１７。
実施例８９ Ｑ5 ＝トリフルオロメチル；ＲＴ＝１２．９３。
実施例９０ Ｑ5 ＝２−ピラジニル；ＲＴ＝１１．８３。
実施例９１ Ｑ5 ＝３−ピリジル；ＲＴ＝１１．８３。
実施例９２ Ｑ5 ＝フタルイミドメチル；ＲＴ＝１２．４３。
実施例９３ Ｑ5 ＝３−フルオロフェニル；ＲＴ＝１２．４１。
実施例９４ Ｑ5 ＝２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−イル；ＲＴ＝９．７。
実施例９５ Ｑ5 ＝３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル；ＲＴ＝１２．５１。
実施例９６ Ｑ5 ＝３−ピリジルメチル；ＲＴ＝１１．８８。
実施例９７ Ｑ5 ＝４−ピリジル；ＲＴ＝１１．８５。
実施例９８ Ｑ5 ＝式XVIIの基；ＲＴ＝１０．７。
実施例９９ Ｑ5 ＝ホルミル；ＲＴ＝１１．３５。
実施例１００ Ｑ5 ＝３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル；ＲＴ＝１１．８８。
実施例１０１ Ｑ5 ＝４−フルオロ−３−ニトロフェニル；ＲＴ＝１２．０７。
実施例１０２ Ｑ5 ＝４−ピリジルメチル；ＲＴ＝１１．８４。
実施例１０３ Ｑ5 ＝スチリルスルホニルメチル；ＲＴ＝１２．５８。
実施例１０４ Ｑ5 ＝２−ニトロ−３，４−ジヒドロキシフェニル；ＲＴ＝１．６２。
実施例１０５ Ｑ5 ＝フルオロアセチル；ＲＴ＝１１．８２。
実施例１０６ Ｑ5 ＝（２−（ホルミルアミノ）イミダゾール−４−イル）（メトキシイミノ）メチル；ＲＴ＝１２．６３。
実施例１０７ Ｑ5 ＝１−アセチルイミノ−２−イミダゾール−４−イルエチル；ＲＴ＝１０．９８。
実施例１０８ Ｑ5 ＝１−アセチルピペリジン−４−イル；ＲＴ＝１１．６４。
実施例１０９ Ｑ5 ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジル；ＲＴ＝１３．１２。
実施例１１０ Ｑ5 ＝１−ナフチルメチル；ＲＴ＝１３．６５。
実施例１１１ Ｑ5 ＝３，５−ジ（ベンジルオキシ）フェニル；ＲＴ＝１５．３９。
実施例１１２ Ｑ5 ＝５−（５−メチル−２−チオキソイミダゾリジン−４−イル）ペンチル；ＲＴ＝１１．７９。
実施例１１３ Ｑ5＝α−（ホルミルアミノ）−α−（メチル）ベンジル；ＲＴ＝１２．３２。
実施例１１４ Ｑ5 ＝１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル（式XIX の基）；ＲＴ＝１１．８５。
実施例１１５ Ｑ5 ＝２−（４−メチルベンジルオキシ）−１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル；ＲＴ＝１３．３５。
実施例１１６ Ｑ5 ＝２−ベンゾ〔ｂ〕フラン−２−イル；ＲＴ＝１３．１２。
実施例１１７ Ｑ5 ＝５，６−ジメチルベンズイミダゾール−１−イルメチル；ＲＴ＝１３．１５。
実施例１１８ Ｑ5 ＝１，２，３−トリアゾール−４−イル；ＲＴ＝１１．８２。
実施例１１９ Ｑ5 ＝３，４−ジクロロベンジル；ＲＴ＝１３．６。
実施例１２０ Ｑ5 ＝４−フルオロフェノキシメチル；ＲＴ＝１２．６２。
実施例１２１ Ｑ5＝式XXIVの基；ＲＴ＝１１．７７。
実施例１２２ Ｑ5 ＝１−（ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル）ピロリジン−３−イル；ＲＴ＝１３．５７。
実施例１２３ Ｑ5＝パーフルオロフェニル；ＲＴ＝１３．５５。
実施例１２４ Ｑ5 ＝tert−ブトキシカルボニルアミノメチル；ＲＴ＝１２．５３。
実施例１２５ Ｑ5 ＝３，３，３−トリフルオロプロピル；ＲＴ＝１２．７。
実施例１２６ Ｑ5 ＝４−イミダゾリジニル；ＲＴ＝１１．７６。
実施例１２７ Ｑ5 ＝５−シクロヘキシルペンチル；ＲＴ＝１６．５。
実施例１２８ Ｑ5 ＝２−オキソイミダゾリジン−１−イルメチル；ＲＴ＝１１．７４。
実施例１２９ Ｑ5 ＝５−ベンゾイルペンチル；ＲＴ＝１３．２５。
化学式
【００７０】
【化１】
【００７１】
【化２】
【００７２】
【化３】
【００７３】
【化４】
【００７４】
【化５】
【００７５】
【化６】
【００７６】
【化７】
【００７７】
【化８】
【００７８】
スキームＩ
【００７９】
【化９】
【００８０】
スキームII
【００８１】
【化１０】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式Ｉの化合物
【化１】
［式中、
Ｑ１が４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ、４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−（ベンジルスルフィニル）−４−メトキシピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ、又は４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノであり；
Ｑ２がメチル、エチル又はプロピルであり；
Ｑ３が水素であり；
Ｑ４が３，４−ジクロロフェニル又は３，４−メチレンジオキシフェニルであり；
Ｑ５がフェニル、ベンジル、２−メトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、２−イソプロポキシベンジル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである］、
又はＱ１においてピペリジノ窒素のそのＮ−オキシド；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Ｑ１においてピペリジノ窒素が４価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ１が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、付随している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩。
【請求項２】
下式Ｉの化合物
【化２】
［式中、
Ｑ１が４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ、４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−（ベンジルスルフィニル）−４−メトキシピペリジノ、又は４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノであり；
Ｑ２が（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｑ３が水素であり；
Ｑ４が３，４−ジクロロフェニルであり；
Ｑ５がフェニル、ベンジル、２−メトキシフェニル、２−メトキシベンジル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルベンジル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロベンジル、３，５−ジメトキシフェニル、又は３，５−ジメトキシベンジルである］、
又はＱ１においてピペリジノ窒素のそのＮ−オキシド；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Ｑ１においてピペリジノ窒素が４価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ１が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、付随している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩。
【請求項３】
下式Ｉの化合物
【化３】
［式中、
Ｑ１がピロリジン−１−イル又は４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノであり；
Ｑ２が（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｑ３が水素であり；
Ｑ４が３，４−ジクロロフェニルであり；
Ｑ５がフェニル、ベンジル、２−メトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、２−イソプロポキシベンジル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである］、
又はＱ１においてピペリジノ窒素のそのＮ−オキシド；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Ｑ１においてピペリジノ窒素が４価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ１が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、付随している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩。
【請求項４】
下式Ｉの化合物
【化４】
［式中、
Ｑ１が４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノであり；
Ｑ２がメチルであり；
Ｑ３が水素であり；
Ｑ４が３，４−ジクロロフェニルであり；
Ｑ５がフェニル、ベンジル、２−メトキシフェニル、２−メトキシベンジル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルベンジル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロベンジル、３，５−ジメトキシフェニル、又は３，５−ジメトキシベンジルである］、である請求項２に記載の化合物、
又はＱ１においてピペリジノ窒素のそのＮ−オキシド；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Ｑ１においてピペリジノ窒素が４価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ１が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、付随している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に定義した式Ｉの化合物；
又はＱ１においてピペリジノ窒素のそのＮ−オキシド；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Ｑ１においてピペリジノ窒素が４価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ１が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、付随している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩；並びに
薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤー、
を含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に定義した式Ｉの化合物の製造方法であって、
式ＩＶ：
【化５】
のアミンを、式Ｖ：
【化６】
（式中、Ｘはクロロである）の酸塩化物でアシル化することを含む方法。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に定義した式Ｉの化合物の製造方法であって、
式ＩＶ：
【化７】
のアミンを、式Ｖ：
【化８】
（式中、ＸはＯＨである）の酸でアシル化することを含む方法。
【請求項８】
Ｑ２が（１〜３Ｃ）アルキルである請求項１〜４のいずれか１項に定義した式Ｉの化合物の製造方法であって、
Ｑ２が水素である式Ｉの対応する化合物を、Ｙが適する脱離基である式Ｑ２Ｙの化合物でアルキル化することを含む方法。
【請求項１】
下式Ｉの化合物
【化１】
［式中、
Ｑ１が４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ、４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−（ベンジルスルフィニル）−４−メトキシピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ、又は４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノであり；
Ｑ２がメチル、エチル又はプロピルであり；
Ｑ３が水素であり；
Ｑ４が３，４−ジクロロフェニル又は３，４−メチレンジオキシフェニルであり；
Ｑ５がフェニル、ベンジル、２−メトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、２−イソプロポキシベンジル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである］、
又はＱ１においてピペリジノ窒素のそのＮ−オキシド；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Ｑ１においてピペリジノ窒素が４価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ１が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、付随している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩。
【請求項２】
下式Ｉの化合物
【化２】
［式中、
Ｑ１が４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ、４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−（ベンジルスルフィニル）−４−メトキシピペリジノ、又は４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノであり；
Ｑ２が（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｑ３が水素であり；
Ｑ４が３，４−ジクロロフェニルであり；
Ｑ５がフェニル、ベンジル、２−メトキシフェニル、２−メトキシベンジル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルベンジル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロベンジル、３，５−ジメトキシフェニル、又は３，５−ジメトキシベンジルである］、
又はＱ１においてピペリジノ窒素のそのＮ−オキシド；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Ｑ１においてピペリジノ窒素が４価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ１が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、付随している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩。
【請求項３】
下式Ｉの化合物
【化３】
［式中、
Ｑ１がピロリジン−１−イル又は４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノであり；
Ｑ２が（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｑ３が水素であり；
Ｑ４が３，４−ジクロロフェニルであり；
Ｑ５がフェニル、ベンジル、２−メトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、２−イソプロポキシベンジル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである］、
又はＱ１においてピペリジノ窒素のそのＮ−オキシド；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Ｑ１においてピペリジノ窒素が４価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ１が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、付随している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩。
【請求項４】
下式Ｉの化合物
【化４】
［式中、
Ｑ１が４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノであり；
Ｑ２がメチルであり；
Ｑ３が水素であり；
Ｑ４が３，４−ジクロロフェニルであり；
Ｑ５がフェニル、ベンジル、２−メトキシフェニル、２−メトキシベンジル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルベンジル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロベンジル、３，５−ジメトキシフェニル、又は３，５−ジメトキシベンジルである］、である請求項２に記載の化合物、
又はＱ１においてピペリジノ窒素のそのＮ−オキシド；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Ｑ１においてピペリジノ窒素が４価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ１が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、付随している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に定義した式Ｉの化合物；
又はＱ１においてピペリジノ窒素のそのＮ−オキシド；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Ｑ１においてピペリジノ窒素が４価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ１が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、付随している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩；並びに
薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤー、
を含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に定義した式Ｉの化合物の製造方法であって、
式ＩＶ：
【化５】
のアミンを、式Ｖ：
【化６】
（式中、Ｘはクロロである）の酸塩化物でアシル化することを含む方法。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に定義した式Ｉの化合物の製造方法であって、
式ＩＶ：
【化７】
のアミンを、式Ｖ：
【化８】
（式中、ＸはＯＨである）の酸でアシル化することを含む方法。
【請求項８】
Ｑ２が（１〜３Ｃ）アルキルである請求項１〜４のいずれか１項に定義した式Ｉの化合物の製造方法であって、
Ｑ２が水素である式Ｉの対応する化合物を、Ｙが適する脱離基である式Ｑ２Ｙの化合物でアルキル化することを含む方法。
【公開番号】特開２００７−３２０９６６（Ｐ２００７−３２０９６６Ａ）
【公開日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２３２２４６（Ｐ２００７−２３２２４６）
【出願日】平成１９年９月７日（２００７．９．７）
【分割の表示】特願平７−２７５８４７の分割
【原出願日】平成７年１０月２４日（１９９５．１０．２４）
【出願人】（３０００２２１１３）アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド (39)
【氏名又は名称原語表記】ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】１５ Ｓｔａｎｈｏｐｅ Ｇａｔｅ， Ｌｏｎｄｏｎ Ｗ１Ｋ １ＬＮ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月７日（２００７．９．７）
【分割の表示】特願平７−２７５８４７の分割
【原出願日】平成７年１０月２４日（１９９５．１０．２４）
【出願人】（３０００２２１１３）アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド (39)
【氏名又は名称原語表記】ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】１５ Ｓｔａｎｈｏｐｅ Ｇａｔｅ， Ｌｏｎｄｏｎ Ｗ１Ｋ １ＬＮ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ
【Ｆターム（参考）】
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