液性腫瘍を治療するための方法および組成物
本出願は、アルファ−４インテグリンおよび／またはアルファ−９インテグリンの発現が関与する液性腫瘍増殖、その悪性病変および／またはその転移の発生を阻害するための、抗アルファ−４インテグリンおよび／または抗アルファ−９インテグリン活性を有する組成物の使用方法に関する。液性腫瘍増殖、その悪性病変および／またはその転移の発生の阻害のための医薬組成物および併用療法（例えば、化学療法による）もまた提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の式ＩＩ
【化１】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエステルを投与するステップを含む、液性腫瘍増殖、その悪性病変および／またはその転移の発生を阻害する方法。
【請求項２】
式ＩＩの化合物が、
（Ｓ）−２−（２−（ジエチルアミノ）−５−（Ｎ−エチル−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（２−（ジエチルアミノ）−５−（Ｎ−イソプロピルメチルスルホンアミド）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（５−（Ｎ−シクロペンチルメチルスルホンアミド）−２−（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（２−（ジエチルアミノ）−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（２−（ジエチルアミノ）−５−（Ｎ−（プロプ−２−イニル）メチルスルホンアミド）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（２−（ジエチルアミノ）−５−（Ｎ−エチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（５−（Ｎ−アリルメチルスルホンアミド）−２−（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）フェニル）プロパン酸
（Ｓ）−２−（２−（ジエチルアミノ）−５−（Ｎ−エチルブチルスルホンアミド）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）フェニル）−プロパン酸；
（Ｓ）−２−（５−（３−クロロ−Ｎ−エチルプロピルスルホンアミド）−２−（ジエチルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（５−（３−クロロ−Ｎ−メチルプロピル−スルホンアミド）−２−（ジ
エチルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（２−（ジエチルアミノ）−５−（Ｎ−エチル−３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（２−（ジエチルアミノ）−５−（Ｎ−エチルプロピルスルホンアミド）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）フェニル）−プロパン酸；および
（Ｓ）−２−（２−（ジエチルアミノ）−５−（Ｎ−エチル−２−メチルプロピルスルホンアミド）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）−フェニル）プロパン酸
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
治療有効量の式ＩＶの化合物
【化２】
（式中、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、またはＲ９およびＲ１０はそのペンダントである窒素原子と一緒になって、複素環を形成する）、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、液性腫瘍増殖、その悪性病変および／またはその転移の発生を阻害する方法。
【請求項４】
式ＩＶの化合物が、
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝フェニルアラニン；
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−（イソ−プロピルカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝フェニルアラニン；
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝フェニルアラニン；
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−（フラン−２−イルカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝フェニルアラニン；
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イルカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝フェニルアラニン；
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソ−プロピルアミノカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝フェニルアラニン；
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−（チエン−３−イルカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝フェニルアラニン；
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−（チエン−２−イルカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝フェニルアラニン；
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−（フラン−３−イルカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝フェニルアラニン；
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−（３−チアピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝フェニルアラニン；
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−（チエン−２−イルカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝−フェニルアラニンｔ−ブチルエステル；
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−トリフルオロメチルカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝−フェニルアラニンｔ−ブチルエステル；
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−ｔ−ブチルカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝−フェニルアラニンｔ−ブチルエステル；および
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−フラン−３−イルカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝−フェニルアラニンｔ−ブチルエステル
からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
治療有効量の式Ｂの化合物
【化３】
（式中、各Ｘは、フルオロおよびクロロからなる群から独立に選択され、
ｍは、１または２に等しい整数であり、
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、各々独立に、Ｈまたは低級アルキルであり、あるいはＲ１およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル基を形成する）および薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、液性腫瘍増殖、その悪性病変および／またはその転移の発生を阻害する方法。
【請求項６】
式Ｂの化合物が、
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−クロロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（ベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）イソプロピルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）イソプロピルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−クロロベンゼンスルホニル）イソプロピルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェ
ニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−クロロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）シルクロプロピルメチル−アミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ｎ−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）アリルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）イソブチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ｎ−ブチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，６−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，３−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）−（２−トリ
スフルオロエチル）−アミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
治療有効量の式Ｘの化合物
【化４】
（式中、各Ｘは、フルオロおよびクロロからなる群から独立に選択され、
ｍは、１または２に等しい整数であり、
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨであり、
Ｒ１およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル基を形成する）および薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、液性腫瘍増殖、その悪性病変および／またはその転移の発生を阻害する方法。
【請求項８】
治療有効量の式ＸＶの化合物
【化５】
（式中、各Ｘは、独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり、
ｐは、０または１〜３の整数であり、
Ｒ１は、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨである）および薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、液性腫瘍増殖、その悪性病変および／またはその転移の発生を阻害する方法。
【請求項９】
治療有効量の下記の式ＸＶＩＩＩのコンジュゲート
【化６】
（式中、
Ｂは、分枝アームハブ分子に共有結合しているポリアルキレンオキシドポリマーであり、ｑは、約２〜約１００であり、
Ａは、出現するごとに独立に、式ＸＩＸの化合物、または薬学的に許容されるその塩である
【化７】
（式中、
Ｊは、
ａ）式（ａ）の基
【化８】
（式中、Ｒ３１は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分への共有結合であり、あるいはＲ３１は、−Ｈ、Ｒ３１’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３１’または−Ｎ（Ｒ３１’）２、−ＮＣ３〜Ｃ６環式、−ＯＲ３１’、−ＳＲ３１’であり、各Ｒ３１’は、独立に、任意選択で置換されている直鎖状または分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ３２は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分への共有結合であり、あるいはＲ３２は、−Ｈ、−ＮＯ２、ハロアルキルまたは基−Ｎ（ＭＲ４１）Ｒ４２であり、Ｍは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ４１は、Ｒ４１’、Ｎ（Ｒ４１’）２、または−ＯＲ４１’であり、
各Ｒ４１’は、独立に、水素、任意選択で置換されている直鎖状または分岐状Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されている複素環式または任意選択で置換されているヘテロアリールであり、任意選択の置換は、ハロゲン化物、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４２は、水素またはＲ４１’である）、ならびに
ｂ）式（ｂ）の基
【化９】
（式中、Ｒは、ポリマー部分への共有結合、アミノ、ヒドロキシル、置換アミノ、アルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、チオール、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオおよび置換アルキルからなる群から選択され、各アミノ、置換アミノ、アルキルおよび置換アルキルは、ポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、いずれの場合にも、ポリマー部分は、ポリマー部分を共有結合させるリンカーを任意選択で含み、
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの各々は、ポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、ポリマー部分は、ポリマー部分をＡｒ１に共有結合させるリンカーを任意選択で含み、
Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの各々は、ポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、ポリマー部分は、ポリマー部分をＡｒ２に共有結合させるリンカーを任意選択で含み、
Ｘは、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２および任意選択で置換されている−ＣＨ２−からなる群から選択され、Ｒ１は、水素およびアルキルからなる群から選択される）から選択され、
Ｔは、
ａ）式（ｃ）の基
【化１０】
（式中、Ｙは、−Ｏ−および−ＮＲ１−からなる群から選択され、Ｒ１は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｗは、リンカーを任意選択で含むポリマー部分への共有結合および−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から独立に選択され、かつＲ２およびＲ３は、それに結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、アルキル、置換アルキル、複素環式および置換複素環式の各々は、リンカーをさらに任意選択で含むポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、
ｍは、０、１または２に等しい整数であり、
ｎは、０、１または２に等しい整数である）、ならびに
ｂ）式（ｄ）の基
【化１１】
（式中、Ｇは、０〜３個の窒素を含有する任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールの５員環または６員環であり、前記アリールまたはヘテロアリールは、リンカーを任意選択で含むポリマー部分への共有結合を任意選択でさらに含み、
Ｒ６は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分への共有結合であり、あるいはＲ６は、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１７であり、Ｒ１７は、−ＯＨ、−ＯＲ１８、または−ＮＨＲ１８であり、Ｒ１８は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである）から選択され、
Ｒ５５は、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシおよび置換アリールオキシ、および−ＯＨからなる群から選択され、
ただし、
Ａ． Ｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、およびＴの少なくとも１つは、ポリマー部分への共有結合を含有し、
Ｂ． Ｒがポリマー部分に共有結合をしているとき、ｎは１であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−ではなく、
Ｃ． Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ１−であるとき、ｍは２であり、
Ｄ． 式ＸＶＩＩＩのコンジュゲートは、約１０〜６０ｋＤａの分子量を有する））
を投与することを含む、液性腫瘍増殖、その悪性病変および／またはその転移の発生を阻害する方法。
【請求項１０】
治療有効量の下記の式ＸＸＩＩのコンジュゲート
【化１２】
（式中、ｘ、ｙ、およびｚの総計が約１００〜１３６０であるように、ｘ、ｙ、およびｚ
が独立に整数である）を投与することを含む、液性腫瘍増殖、その悪性病変および／またはその転移の発生を阻害する方法。
【請求項１１】
式ＸＸＩＩのコンジュゲートが約４０〜４５ｋＤａの分子量を有するように、ｘ、ｙ、およびｚが独立に整数である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
治療有効量の下記の式ＸＸＩＩＩのコンジュゲート
【化１３】
（式中、ｎの総計が約１００〜１３６０であるように、各ｎが独立に整数である）を投与することを含む、液性腫瘍増殖、その悪性病変および／またはその転移の発生を阻害する方法。
【請求項１３】
式ＸＸＩＩＩのコンジュゲートが４０〜４５ｋＤａの分子量を有するように、各ｎが独立に整数である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
治療有効量の下記の式ＸＸＩＶのコンジュゲート
【化１４】
（式中、ｎの総計が約１００〜１３６０であるように、各ｎが独立に整数である）を投与することを含む、液性腫瘍増殖、その悪性病変および／またはその転移の発生を阻害する方法。
【請求項１５】
式ＸＸＩＶのコンジュゲートが４０〜４５ｋＤａの分子量を有するように、各ｎが独立に整数である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記悪性病変が、血液学的悪性病変である、請求項１、３、５、７から１０、１２、および１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記血液学的悪性病変が、白血病または多発性骨髄腫である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１、３、５、７から１０、１２、および１４のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物もしくはコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、ビヒクル、または希釈剤とを含む医薬組成物であって、それを必要としている患者において液性腫瘍増殖、その悪性病変および／またはその転移の発生を阻害するための医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１、３、５、７から１０、１２および１４のいずれか一項に記載の化合物もしくはコンジュゲートと、化学療法剤、免疫療法、および／または放射線療法とを投与することを含む、腫瘍増殖、悪性病変および／または転移性進行および／または転移の発生を阻害するための併用療法。
【請求項１】
治療有効量の式ＩＩ
【化１】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエステルを投与するステップを含む、液性腫瘍増殖、その悪性病変および／またはその転移の発生を阻害する方法。
【請求項２】
式ＩＩの化合物が、
（Ｓ）−２−（２−（ジエチルアミノ）−５−（Ｎ−エチル−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（２−（ジエチルアミノ）−５−（Ｎ−イソプロピルメチルスルホンアミド）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（５−（Ｎ−シクロペンチルメチルスルホンアミド）−２−（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（２−（ジエチルアミノ）−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（２−（ジエチルアミノ）−５−（Ｎ−（プロプ−２−イニル）メチルスルホンアミド）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（２−（ジエチルアミノ）−５−（Ｎ−エチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（５−（Ｎ−アリルメチルスルホンアミド）−２−（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）フェニル）プロパン酸
（Ｓ）−２−（２−（ジエチルアミノ）−５−（Ｎ−エチルブチルスルホンアミド）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）フェニル）−プロパン酸；
（Ｓ）−２−（５−（３−クロロ−Ｎ−エチルプロピルスルホンアミド）−２−（ジエチルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（５−（３−クロロ−Ｎ−メチルプロピル−スルホンアミド）−２−（ジ
エチルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（２−（ジエチルアミノ）−５−（Ｎ−エチル−３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（２−（ジエチルアミノ）−５−（Ｎ−エチルプロピルスルホンアミド）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）フェニル）−プロパン酸；および
（Ｓ）−２−（２−（ジエチルアミノ）−５−（Ｎ−エチル−２−メチルプロピルスルホンアミド）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）−フェニル）プロパン酸
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
治療有効量の式ＩＶの化合物
【化２】
（式中、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、またはＲ９およびＲ１０はそのペンダントである窒素原子と一緒になって、複素環を形成する）、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、液性腫瘍増殖、その悪性病変および／またはその転移の発生を阻害する方法。
【請求項４】
式ＩＶの化合物が、
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝フェニルアラニン；
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−（イソ−プロピルカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝フェニルアラニン；
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝フェニルアラニン；
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−（フラン−２−イルカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝フェニルアラニン；
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イルカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝フェニルアラニン；
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソ−プロピルアミノカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝フェニルアラニン；
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−（チエン−３−イルカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝フェニルアラニン；
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−（チエン−２−イルカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝フェニルアラニン；
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−（フラン−３−イルカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝フェニルアラニン；
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−（３−チアピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝フェニルアラニン；
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−（チエン−２−イルカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝−フェニルアラニンｔ−ブチルエステル；
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−トリフルオロメチルカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝−フェニルアラニンｔ−ブチルエステル；
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−ｔ−ブチルカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝−フェニルアラニンｔ−ブチルエステル；および
Ｎ−［２−ジエチルアミノ−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−フラン−３−イルカルボニル）アミノ｝ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４’−｛（ピロリジン−１−イル）カルボニルオキシ｝−フェニルアラニンｔ−ブチルエステル
からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
治療有効量の式Ｂの化合物
【化３】
（式中、各Ｘは、フルオロおよびクロロからなる群から独立に選択され、
ｍは、１または２に等しい整数であり、
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、各々独立に、Ｈまたは低級アルキルであり、あるいはＲ１およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル基を形成する）および薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、液性腫瘍増殖、その悪性病変および／またはその転移の発生を阻害する方法。
【請求項６】
式Ｂの化合物が、
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−クロロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（ベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）イソプロピルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）イソプロピルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−クロロベンゼンスルホニル）イソプロピルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェ
ニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−クロロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）シルクロプロピルメチル−アミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ｎ−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）アリルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）イソブチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ｎ−ブチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，６−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，３−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）−（２−トリ
スフルオロエチル）−アミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
治療有効量の式Ｘの化合物
【化４】
（式中、各Ｘは、フルオロおよびクロロからなる群から独立に選択され、
ｍは、１または２に等しい整数であり、
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨであり、
Ｒ１およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル基を形成する）および薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、液性腫瘍増殖、その悪性病変および／またはその転移の発生を阻害する方法。
【請求項８】
治療有効量の式ＸＶの化合物
【化５】
（式中、各Ｘは、独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり、
ｐは、０または１〜３の整数であり、
Ｒ１は、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨである）および薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、液性腫瘍増殖、その悪性病変および／またはその転移の発生を阻害する方法。
【請求項９】
治療有効量の下記の式ＸＶＩＩＩのコンジュゲート
【化６】
（式中、
Ｂは、分枝アームハブ分子に共有結合しているポリアルキレンオキシドポリマーであり、ｑは、約２〜約１００であり、
Ａは、出現するごとに独立に、式ＸＩＸの化合物、または薬学的に許容されるその塩である
【化７】
（式中、
Ｊは、
ａ）式（ａ）の基
【化８】
（式中、Ｒ３１は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分への共有結合であり、あるいはＲ３１は、−Ｈ、Ｒ３１’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３１’または−Ｎ（Ｒ３１’）２、−ＮＣ３〜Ｃ６環式、−ＯＲ３１’、−ＳＲ３１’であり、各Ｒ３１’は、独立に、任意選択で置換されている直鎖状または分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ３２は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分への共有結合であり、あるいはＲ３２は、−Ｈ、−ＮＯ２、ハロアルキルまたは基−Ｎ（ＭＲ４１）Ｒ４２であり、Ｍは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ４１は、Ｒ４１’、Ｎ（Ｒ４１’）２、または−ＯＲ４１’であり、
各Ｒ４１’は、独立に、水素、任意選択で置換されている直鎖状または分岐状Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されている複素環式または任意選択で置換されているヘテロアリールであり、任意選択の置換は、ハロゲン化物、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４２は、水素またはＲ４１’である）、ならびに
ｂ）式（ｂ）の基
【化９】
（式中、Ｒは、ポリマー部分への共有結合、アミノ、ヒドロキシル、置換アミノ、アルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、チオール、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオおよび置換アルキルからなる群から選択され、各アミノ、置換アミノ、アルキルおよび置換アルキルは、ポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、いずれの場合にも、ポリマー部分は、ポリマー部分を共有結合させるリンカーを任意選択で含み、
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの各々は、ポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、ポリマー部分は、ポリマー部分をＡｒ１に共有結合させるリンカーを任意選択で含み、
Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの各々は、ポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、ポリマー部分は、ポリマー部分をＡｒ２に共有結合させるリンカーを任意選択で含み、
Ｘは、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２および任意選択で置換されている−ＣＨ２−からなる群から選択され、Ｒ１は、水素およびアルキルからなる群から選択される）から選択され、
Ｔは、
ａ）式（ｃ）の基
【化１０】
（式中、Ｙは、−Ｏ−および−ＮＲ１−からなる群から選択され、Ｒ１は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｗは、リンカーを任意選択で含むポリマー部分への共有結合および−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から独立に選択され、かつＲ２およびＲ３は、それに結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、アルキル、置換アルキル、複素環式および置換複素環式の各々は、リンカーをさらに任意選択で含むポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、
ｍは、０、１または２に等しい整数であり、
ｎは、０、１または２に等しい整数である）、ならびに
ｂ）式（ｄ）の基
【化１１】
（式中、Ｇは、０〜３個の窒素を含有する任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールの５員環または６員環であり、前記アリールまたはヘテロアリールは、リンカーを任意選択で含むポリマー部分への共有結合を任意選択でさらに含み、
Ｒ６は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分への共有結合であり、あるいはＲ６は、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１７であり、Ｒ１７は、−ＯＨ、−ＯＲ１８、または−ＮＨＲ１８であり、Ｒ１８は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである）から選択され、
Ｒ５５は、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシおよび置換アリールオキシ、および−ＯＨからなる群から選択され、
ただし、
Ａ． Ｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、およびＴの少なくとも１つは、ポリマー部分への共有結合を含有し、
Ｂ． Ｒがポリマー部分に共有結合をしているとき、ｎは１であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−ではなく、
Ｃ． Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ１−であるとき、ｍは２であり、
Ｄ． 式ＸＶＩＩＩのコンジュゲートは、約１０〜６０ｋＤａの分子量を有する））
を投与することを含む、液性腫瘍増殖、その悪性病変および／またはその転移の発生を阻害する方法。
【請求項１０】
治療有効量の下記の式ＸＸＩＩのコンジュゲート
【化１２】
（式中、ｘ、ｙ、およびｚの総計が約１００〜１３６０であるように、ｘ、ｙ、およびｚ
が独立に整数である）を投与することを含む、液性腫瘍増殖、その悪性病変および／またはその転移の発生を阻害する方法。
【請求項１１】
式ＸＸＩＩのコンジュゲートが約４０〜４５ｋＤａの分子量を有するように、ｘ、ｙ、およびｚが独立に整数である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
治療有効量の下記の式ＸＸＩＩＩのコンジュゲート
【化１３】
（式中、ｎの総計が約１００〜１３６０であるように、各ｎが独立に整数である）を投与することを含む、液性腫瘍増殖、その悪性病変および／またはその転移の発生を阻害する方法。
【請求項１３】
式ＸＸＩＩＩのコンジュゲートが４０〜４５ｋＤａの分子量を有するように、各ｎが独立に整数である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
治療有効量の下記の式ＸＸＩＶのコンジュゲート
【化１４】
（式中、ｎの総計が約１００〜１３６０であるように、各ｎが独立に整数である）を投与することを含む、液性腫瘍増殖、その悪性病変および／またはその転移の発生を阻害する方法。
【請求項１５】
式ＸＸＩＶのコンジュゲートが４０〜４５ｋＤａの分子量を有するように、各ｎが独立に整数である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記悪性病変が、血液学的悪性病変である、請求項１、３、５、７から１０、１２、および１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記血液学的悪性病変が、白血病または多発性骨髄腫である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１、３、５、７から１０、１２、および１４のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物もしくはコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、ビヒクル、または希釈剤とを含む医薬組成物であって、それを必要としている患者において液性腫瘍増殖、その悪性病変および／またはその転移の発生を阻害するための医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１、３、５、７から１０、１２および１４のいずれか一項に記載の化合物もしくはコンジュゲートと、化学療法剤、免疫療法、および／または放射線療法とを投与することを含む、腫瘍増殖、悪性病変および／または転移性進行および／または転移の発生を阻害するための併用療法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２０１１−５０６３２２（Ｐ２０１１−５０６３２２Ａ）
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３６９４７（Ｐ２０１０−５３６９４７）
【出願日】平成２０年１２月５日（２００８．１２．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１３４５９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７５８０６
【国際公開日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【出願人】（３９９０１３９７１）エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (75)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月５日（２００８．１２．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１３４５９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７５８０６
【国際公開日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【出願人】（３９９０１３９７１）エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (75)
【Ｆターム（参考）】
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