生物学的利用能を向上した医薬組成物
【課題】疎水性薬物の溶解度および生物学的利用能を向上するために、新規の剤形を開発すること。
【解決手段】親油性薬物、界面活性剤、および親水性担体を含有する自己乳化医薬組成物、ならびに自己乳化によって薬物の生物学的利用能を高めるための医薬組成物の製造方法を提供する。
【解決手段】親油性薬物、界面活性剤、および親水性担体を含有する自己乳化医薬組成物、ならびに自己乳化によって薬物の生物学的利用能を高めるための医薬組成物の製造方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、親油性薬物、親水性担体、および界面活性剤を含有する経口用自己乳化医薬組成物に関する。この組成物は、胃腸液に接触するとすぐに約１０〜約８００ｎｍの大きさのマイクロミセルに自己乳化する。
【背景技術】
【０００２】
経口薬物投与系は、長い間にわたり最も一般的に受け入れられている疾病の治療のための投与経路である。しかしながら、全体の約５０％の薬物は、脂溶度が高いために経口投与において制限に直面する。さらに、新規に開発された薬物の約４０％は脂溶性である。ほとんどの親油性薬物の顆粒は、胃腸液によってほとんど浸潤しないため、従来の錠剤またはカプセル剤として投与した場合、低い溶解度および放出速度を示し、したがって、低い生物学的利用能を示す。さらに、異なる個体における薬物吸収は、消化器官の機能および食糧摂取の違いによって大きく異なり得る。したがって、投与量の決定および調整はかなり難しい。以上を前提とすると、経口投与用の薬物の吸収の向上が、溶解度の低い薬物の低い生物学的利用能の問題を解決するための重要なポイントとなる。
【０００３】
今日まで、溶解度の低い薬物の生物学的利用能を向上するために、以下の方法が使われてきた：
ａ）溶解度の低い薬物を可溶性の塩またはエステルに変換する方法。
ｂ）薬物の溶解性を高めるために、粒径を小さくし、全表面積を増やす方法。これは通常機械的処理によって実施される。
ｃ）可溶化剤を添加することにより、水への薬物の溶解度を高める方法。
ｄ）１つ以上の活性成分と賦形剤とを混合することで、均一に分散された固溶体系を生産する「固溶体」（ＳＤＳ）技術。一般に使用される方法は、溶媒法、溶融法、溶媒噴霧法、および研削法である。この技術の利点は、薬物の溶解および生物学的利用能を向上させることである。
【０００４】
しかしながら、上述の方法には欠点がある。例えば、溶解度の低い弱酸または弱塩基の薬物を、薬物投与のために可溶性の塩に変換できたとしても、その可溶性の塩は、胃腸管のｐＨ変化によって、溶解度の低い弱酸または弱塩基に戻る可能性があり、したがって、薬物の沈殿をもたらす可能性がある。別の例では、固溶体技術において使用される担体の量は大抵多く、主要成分の服用量が多い場合、成形された錠剤またはカプセル剤の体積が大きくなり、飲み込むのが困難になる。さらに、使用される担体は、通常高価であり、凍結乾燥法または噴霧乾燥法は、特別な設備および工程を要するため、生産コストがかなり高くなる。代わりに従来の溶媒法を適用することができるが、従来の溶媒法では、高粘度の共沈殿物を取り扱うことは困難である。近年では、カプセルを直接充填するために溶触法が使用されている。しかしながら、カプセル殻の中の水が固溶体の安定性に影響を及ぼし得る。さらに、溶解度の低い薬物は、胃腸管において高い浸透性を示さない可能性があるため、過飽和溶液を形成した後すぐに吸収されないことによっておきる薬物の結晶化を避けることが重要である。
【０００５】
近年では、脂質を基礎とする製剤を使用した経口用製剤の調製が非常に注目されており、経口投与後の疎水性薬物の水溶性および生物学的利用能の向上のために、「自己乳化／マイクロ乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ）」と呼ばれる新規の技術が開発され、使用されている。通常は、このＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳは、油、界面活性剤、共界面活性剤または可溶化剤、および薬物からなる。この系の基本原理は、ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳが水に接触すると、穏やかな機械的な攪拌状態において、水中油型のマイクロエマルジョンが自然発生的に形成されるというものである。その結果、薬物は、水相を含まない液体を基礎とする製剤において溶解するように調製できる。その後、固体の経口製剤を形成するために、この薬物を、軟／硬カプセルに充填することができる。経口投与し胃腸液に接触した後すぐに、前述の製剤は、マイクロエマルジョンへ自己乳化することができ、薬物の分散、溶解、安定化および吸収を促進し、したがって前述の薬物の生物学的利用能を向上する。エマルジョン／マイクロエマルジョンと比較して、ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳは、疎水性薬物の可溶性を促進するという同じ利点を有するだけでなく、さらに長時間放置された後のエマルジョンの層化という欠点を克服する。ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳは、熱力学的に安定した系に属するため、容易に保管できる。さらに、生産の工程は簡易かつ便利であるため、ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳは、医療開発において重要な分野になりつつある。
【０００６】
ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳによって形成されたエマルジョン／マイクロエマルジョンは、良好な熱力学的安定性および光透過性を示す。上述のマイクロエマルジョンと一般のエマルジョンとの主な違いは、液滴の粒径にある。一般のエマルジョンの液滴の大きさは、０．２〜１０μｍの間の範囲にあり、ＳＭＥＤＤＳによって形成されたマイクロエマルジョンの液滴の大きさは一般に、２〜１００ｎｍの範囲にある（このような液滴はナノ粒子の液滴と呼ばれる）。粒径が小さいため、吸収および分散のための粒子のその全表面積は、固形の剤形の総面積よりも著しく大きく、胃腸管に容易に浸透でき、吸収され得る。したがって、薬物の生物学的利用能が、向上する。疎水性薬物の生物学的利用能を向上することに加えて、薬物が胃腸管の中の酵素によって分解されないように、ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳは、ペプチド／タンパク質薬物を液滴の油相に組み込むことができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上述の利点はあるが、ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳは、まだ多くの欠点を有する。ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳは、油、界面活性剤、可溶化剤、および薬物からなる。一般に有機溶媒である可溶化剤は、液剤またはカプセルという形態において極めて簡単に揮発および減少し、そのため、相間のバランスの破壊、薬物の沈殿、または液滴の大きさの変化をもたらし、薬物の生物学的利用能に影響を及ぼす。さらに、薬物は、油相系において可溶であることが要求されるため、極めて低い水溶性を有するクラスＩＶの薬物だけが、ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳでの使用により適する。さらに、一般的に使用されるヒマシ油などの油は、毒性が高い。ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳに含有される油賦形剤は、酸化によって容易に変性するため、油賦形剤の利用によって形成されたエマルジョンの粒径の調整は困難であり、ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳの包装および保管は湿度および温度の厳格な調整を必要とし、生産コストを増加させる。したがって、疎水性薬物の溶解度および生物学的利用能を向上するために、新規の剤形を開発する必要が依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本願発明は、親油性薬物の溶解度および生物学的利用能を向上する医薬組成物を提供する。本願発明において使用される系は、従来の油相が存在しない場合においてもＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳの機能を十分に示す。さらに、この組成物は、容易に調製でき、服用するのに便利である。長期間の保存においても十分な安定性を示す。
【０００９】
本願発明の目的の１つは、治療上有効量の親油性薬物、親水性担体、および界面活性剤を含み、ＨＬＢ値が約８〜約１５の範囲にある、経口投与用の医薬組成物を提供し、薬物の生物学的利用能を向上することである。
【００１０】
本願発明の別の目的は、本願発明の経口用の医薬組成物によって形成されたエマルジョン／マイクロエマルジョンを提供することである。
【００１１】
本願発明の別の目的は、親水性溶媒担体中に薬物を溶解する工程と、２つ以上の界面活性剤を添加する工程と、ＨＬＢ値が約８〜約１５の範囲にあるように調整する工程と、を含む本願発明の経口用医薬組成物の調製方法を提供することである。
【００１２】
本願発明のさらなる目的は、本願発明の医薬組成物を患者に経口投与する工程を含む、治療を受けている患者における親油性の薬物の生物学的利用能を向上する方法を提供することである。
【００１３】
本願発明のさらに別の目的は、医療活性成分を、医療活性成分の生物学的利用能を高めるために宿主へ投与する方法を提供することであって、この方法は以下の工程を含む：ａ）経口投与を行うために、本願発明の経口用の医薬組成物を準備する工程、ｂ）その組成物が体液に接触し医療活性成分の生物学的利用能を高める前述の組成物を、前述の宿主に投与する工程。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】体外における製剤（ＩＩ）−１から製剤（ＩＩ）−３の溶解曲線を示す図である。
【図２】体外における製剤（ＩＩＩ）−１から製剤（ＩＩＩ）−３の溶解曲線を示す図である。
【図３】体外における製剤（ＩＶ）−１から製剤（ＩＶ）−３の溶解曲線を示す図である。
【図４】体外における製剤（Ｖ）−１から製剤（Ｖ）−３の溶解曲線を示す図である。
【図５】体外におけるタクロリムス製剤Ｉおよびタクロリムス製剤ＩＩの溶解曲線を示す図である。
【図６】製剤（Ｖ）−３軟カプセル、製剤（Ｉ）−１軟カプセル、および製剤（Ｉ）−１硬カプセルの血中濃度対時間曲線を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本願発明に関連して使用される科学用語および技術用語は、ここに定義されない限り、当業者において一般に理解される意味を有する。用語の意味および範囲は明確なはずであるが、多義性がある場合には、辞書または外的な定義よりも、ここに提示する定義が優先する。
【００１６】
文脈によって所要とされない限り、単数形の用語は複数形の用語を含み、複数形の用語は単数形の用語を含む。
【００１７】
本願発明は、治療上有効量の親油性薬物、親水性溶媒担体、および界面活性剤を含み、ＨＬＢ値が約８〜約１５の範囲にある、親油性の薬物の溶解度および生物学的利用能を向上する経口投与用の医薬組成物を提供する。本願発明の医薬組成物は、胃腸液に接触したとき、エマルジョン／マイクロエマルジョンを形成するために従来の三成分系の油を多く含む部分に使用された容易に酸化する油相がなくとも、そこに含有される薬物を含むマイクロミセルを形成し、自然発生的に乳化する。例えば、油相は、オリーブ油、コーン油、大豆油、キャノーラ油、ひまわり油、または、中鎖脂肪酸トリグリセリド油であってよい。
【００１８】
「治療上有効量」という用語は、治療効果の発揮に効果的な薬物の用量という意味で理解されるべきである。本願発明の経口剤のための「治療上有効量」という用語は、ＧＩ管の壁を介して体内へ吸収された後に、標的器官への治療効果の発揮に有効な血液中の薬物濃度をもたらす薬物の用量を意味する。当業者は、本組成物において提示された薬物の量が、投与の形態、被検者の体格、年齢および症状などを含むが、しかしこれに限定されない特定の状況によって異なることを理解する。さらに、これらの有効な量は、過度の実験なしに、医師によって容易に決定できる。薬物が、組成物の約０．１重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在することが好ましく、約１重量％〜約４０重量％の範囲の量で存在することがより好ましい。
【００１９】
本願発明によれば、親油性薬物としては、免疫薬、抗感染薬、抗高血圧薬、血中脂質低下薬、制酸薬、抗炎症薬、冠拡張薬、脳血管拡張薬、向精神薬、抗新生物薬、興奮剤、抗ヒスタミン剤、下剤、充血除去剤、ビタミン剤、胃腸薬、止瀉剤、抗狭心症薬、血管拡張剤、抗不整脈剤、抗片頭痛薬、抗凝固薬および抗血栓症、鎮痛剤、解熱剤、睡眠薬、鎮静剤、嘔吐防止薬、制吐剤、抗けいれん薬、抗てんかん薬、神経調節剤、ＣＮＳ（中枢神経系）に作用する薬物、血糖上昇剤および血糖降下薬、甲状腺剤および抗甲状腺剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラルおよび栄養添加物、抗肥満薬、同化薬、抗喘息薬、去痰薬、鎮咳剤、もしくは口内で局所的に作用する物質、または、その組み合わせなどを挙げることができるが、これらに限定されない。本願発明の組成物は、２つ以上の活性成分の組み合わせを含有することができる。この薬物の好ましい実施形態は、シクロスポリン、タクロリムス、イブプロフェン、ケトプロフェン、ニフェジピン、アムロジピン、およびシンバスタチンである。
【００２０】
本願発明において使用される親水性担体は、生理学的に無害かつ耐容性良好でなければならない。さらに、担体は、担体内への薬物の混入を許容しなくてはならない。本願発明によれば、親水性担体は、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、またはＰＥＧ８０００など）を挙げることができるが、これに限定されない。任意の上述した担体は、単独で、または、１つ以上の担体との組み合わせで使用することができる。本願発明の組成物においては、担体が、組成物の約１重量％〜約３０重量％の量の範囲で存在することが好ましく、約２重量％〜約２０重量％の量の範囲で存在することがより好ましい。
【００２１】
本願発明において使用される界面活性剤は、当業者に公知の任意の界面活性剤であってよく、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、および非イオン性界面活性剤を挙げることができるが、これに限定されない。本願発明において使用される界面活性剤は、当業者に周知のＨＬＢシステムに従って、約２より大きいＨＬＢ（親水性親油性バランス）値を有するべきである。ＨＬＢ値は、界面活性剤の親水性部と親油性部との間のバランスに基づいて、界面活性剤の順序付けを行う方法を提供する。つまり、ＨＬＢ値が高いほど、界面活性剤の親水性が高いということである。典型的に、本願発明において使用される界面活性剤は、約２〜約１８の範囲のＨＬＢ値を有する。この界面活性剤の好適な実施形態は、ＰＥＧ４０硬化ヒマシ油、ポリソルベート、コカミドプロピルベタイン、グリセリル・ココエート、ＰＥＧ６カプリル／カプリングリセリド、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘｍｅｒ）、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ２１２５ＣＳ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ、Ｂｒｉｊ、およびＳｐａｎｓである。任意の上述した界面活性剤は、単独で、または１つ以上の界面活性剤と組み合わせて使用することができる。本願発明の組成物においては、界面活性剤が組成物の約１０重量％〜約９０重量％の範囲の量で存在することが好ましく、約２０重量％〜約８５重量％の範囲の量で存在することがより好ましい。
【００２２】
本願発明の医薬組成物の本質的な態様は、例えば、胃腸液などの水系溶液と接触して置かれたときに、エマルジョン／マイクロエマルジョンを形成することである。この形成されたマイクロエマルジョンは、哺乳類の胃腸液に接触しているとき、熱力学的に安定している。しかしながら、この組成物が胃腸液に接触するまでは、この組成物はエマルジョン／マイクロエマルジョンではない。エマルジョン／マイクロエマルジョンが形成された場合、エマルジョン／マイクロエマルジョンは、ほぼ均一かつ球状の液滴からなる。このマイクロエマルジョンの液滴の粒径は、約８００ｎｍ未満、好ましくは約１０ｎｍ〜約８００ｎｍである。
【００２３】
本願発明の医薬組成物は、親油性薬物、親水性担体、および界面活性剤を攪拌によって混合することによって調製できる。１つ以上の界面活性剤を混合し、さらに１つ以上の親水性担体を、ビーカーまたはフラスコ中、室温で、マグネチックスターラーまたは撹拌機により上述の混合物に添加し、均一溶液を得ることが好ましい。次に１つ以上の薬物を添加し、その後に、約８〜約１５の間の範囲にあるＨＬＢ値を有する混合物を形成するように、透明な溶液が得られるまでさらに撹拌する。混合の際、溶液への空気の混入は避けるべきであることに留意すべきである。
【００２４】
親油性薬物を有する組成物の経口投与のためには、組成物は、密封された軟カプセル剤または硬カプセル剤に入れられることが好ましい。カプセル剤とは、典型的には、在中物を放出するＧＩ管の特定の領域において溶解するものである。そのようなカプセル剤の例としては、腸溶コーティングされた軟ゼラチンプセルまたは硬ゼラチンカプセルが挙げられる。それ自体が公知である腸溶コーティングは、胃液での溶解には耐えるが腸内では分解する物質またはその組み合わせを用いるコーティングである。
【実施例】
【００２５】
本願発明は、次の非限定的な分析手法およびそこから得られる結果において、より詳細に説明される。
【００２６】
（実施例１）
【表１】
【００２７】
シクロスポリンをＴｗｅｅｎ８０およびエタノールに添加し、それらと混合し、この混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。得られた製剤Ｆ（Ｉ）−１およびＦ（Ｉ）−２は、それぞれ１４．０および１３．９のＨＬＢ値を有する。２つの製剤のそれぞれ９７５．６ｍｇおよび９９９ｍｇの透明な溶液を、さらなる試験のためにカプセルの中に充填した。
【００２８】
（実施例２）
【表２】
【００２９】
シクロスポリンをＬａｂｒａｓｏｌおよびエタノールに添加し、それらと混合し、この混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。得られた製剤Ｆ（Ｉ）−３は、１３．１のＨＬＢ値を有する。この製剤の９７５ｍｇの透明な溶液を、さらなる試験のためにカプセルに充填した。
【００３０】
（実施例３）
【表３】
【００３１】
シクロスポリンをＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ２１２５ＣＳ、Ｔｗｅｅｎ８０、およびエタノールに添加し、これらと混合し、この混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。得られた製剤Ｆ（ＩＩ）−１、Ｆ（ＩＩ）−２、およびＦ（ＩＩ）−３は、それぞれ１３．１、１２．２、および１１．３のＨＬＢ値を有する。この３つの製剤のそれぞれ１０６０ｍｇ、１１６５ｍｇ、および１３００ｍｇの透明の溶液を、さらなる試験のためにカプセルの中に充填した。
【００３２】
（実施例４）
【表４】
【００３３】
シクロポリンをプロピレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０、およびエタノールに添加し、これらと混合し、この混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。得られた製剤Ｆ（ＩＩＩ）−１、Ｆ（ＩＩＩ）−２、およびＦ（ＩＩＩ）−３は、それぞれ、１３．０、１２．４、および１２．０のＨＬＢ値を有する。この３つの製剤のそれぞれ１１６５ｍｇ、１３００ｍｇ、および１４３０ｍｇの透明な溶液を、さらなる試験のために、カプセルの中に充填した。
【００３４】
（実施例５）
【表５】
【００３５】
シクロポリンをＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ、Ｔｗｅｅｎ８０、およびエタノールに添加し、これらと混合し、この混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。得られた製剤Ｆ（ＩＶ）−１、Ｆ（ＩＶ）−２、およびＦ（ＩＶ）−３は、それぞれ１３．１、１２．２、および１１．３のＨＬＢ値を有する。この３つの製剤のそれぞれ１０６０ｍｇ、１１６５ｍｇ、および１３００ｍｇの透明な溶液を、さらなる試験のためにカプセルの中に充填した。
【００３６】
（実施例６）
【表６】
【００３７】
シクロポリンをＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ、Ｔｗｅｅｎ８０、およびエタノールに添加し、これらと混合し、この混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。得られた製剤Ｆ（Ｖ）−１、Ｆ（Ｖ）−２、およびＦ（Ｖ）−３は、それぞれ、１３．６、１２．２、および１１．３のＨＬＢ値を有する。この３つの製剤のそれぞれ１０１１．５ｍｇ、１０５０ｍｇ、および１０４９．５ｍｇの透明な溶液を、更なる試験のために、カプセルの中に充填した。
【００３８】
（実施例７）
【表７】
【００３９】
タクロリムスをＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ、Ｔｗｅｅｎ８０、およびエタノールに添加し、これらと混合し、この混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。得られた製剤タクロリムスＦ（Ｉ）は、１１．３のＨＬＢ値を有する。この製剤の７０ｍｇの透明な溶液を、さらなる試験のために、カプセルの中に充填した。
【００４０】
（実施例８）
【表８】
【００４１】
タクロリムスをＴｗｅｅｎ８０、およびエタノールに添加し、これらと混合し、この混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。得られた製剤タクロリムスＦ（ＩＩ）は、１４．１のＨＬＢ値を有する。この製剤の３５０ｍｇの透明な溶液を、さらなる試験のために、カプセルの中に充填した。
【００４２】
（実施例９）
【表９】
【００４３】
ケトプロフェンをＴｗｅｅｎ８０、およびエタノールに添加し、これらと混合し、この混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。得られたケトプロフェン製剤は１４のＨＬＢ値を有する。この製剤の９７６ｍｇの透明な溶液を、さらなる試験のために、カプセルの中に充填した。
【００４４】
（実施例１０ 溶解試験）
溶解試験は、次の手順で実施した。
機器：Ｌｏｇａｎ ＵＤＴ−８０４（ＵＳＡ）
溶媒：９００ｍｌの蒸留水に、３７％濃ＨＣｌを８．５ｍｌ添加し、その後、この溶液を均一に撹拌および混合し、総体積を１Ｌに到達させることによって５００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣＬ溶液を準備した。
ＵＳＰ装置２（パドル）：５０ｒｐｍ
温度：３７±０．５℃
サンプリング時間（分）：７、１５、３０、４５、６０、９０、および１２０
手順：
ｉ．５００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ溶液を６つの各溶解容器に注ぎ、予熱した。水槽の温度を３７±０．５℃に維持し、溶解試験器の撹拌装置を必要に応じて設定した。
ｉｉ．溶解溶媒の温度を温度計で測定した。温度が３７±０．５℃に達すると、溶解試験を実施した。
ｉｉｉ．各製剤のカプセル１つを、溶解容器の中へ落とした。
ｉｖ．次の時点において試料を収集した：７分、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、および１２０分。
ｖ．試料は、０．４５μｍのボアサイズを有するＰＶＤＦでできたフィルタを用いて濾過し、次に、サンプルの薬物濃度をＨＰＬＣで測定した。
【００４５】
ＨＰＬＣ測定は、次の機器および条件にて実施した：
ｉ．移動相： 蒸留水：アセトニトリル：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：リン酸（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）＝４４０：５１０：４５：１の混合物を調製した。この混合物は、０．４５μｍのボアサイズを有するナイロン６６でできたフィルタを用いて濾過した。この混合物を、液体に含有された気体が除去されるように、超音波処理機によって、少なくとも３０分間にわたって超音波処理した。
ｉｉ．ポンプ（ポンプＬ−７１００、ＨＩＴＡＣＨＩ、日本）−流量：１．５ｍｌ／分。
ｉｉｉ．検出器（ＵＶ検出器Ｌ−７４００、ＨＩＴＡＣＨＩ、日本）−波長：２１０ｎｍ。
ｉｖ．試料バイアルを、オートサンプラー（オートサンプラーＬ−７２００、ＨＩＴＡＣＨ、日本）の試料棚の上に置き、注入量を２０μｌに設定した。
ｖ．カラム： ＵＳＰパッキングＬ１を含む４．６ｍｍ×２５０ｃｍカラム
ｖｉ．カラム温度：カラムを８０℃のカラムオーブンに置いた。
【００４６】
図１から図５の溶解試験の結果が示すように、本願発明に基づいて調製された医薬品は、効率よく溶解およびそこから放出でき、この溶解は、薬物送達系のＨＬＢ値を調整することで管理できる。
【００４７】
（実施例１１ マイクロエマルジョンの粒径の測定）
０．１Ｎ ＨＣｌ溶液（人工胃液）中の実施例３から実施例８の製剤によって形成されたマイクロエマルジョンの粒径を、次の手順で測定した：
ｉ．５００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（溶解媒体）を溶解容器に注ぎ、３７℃まで加熱した。
ｉｉ．温度が３７℃に達すると、各製剤の溶液１ｍｌを溶解容器に添加した。
ｉｉｉ．混合物を、パドルで、５０ｒｐｍの速度で、３０分間にわたって撹拌した。
ｉｖ．約３ｍｌの混合物を取り、試料キュベットの中に添加し、次に、形成されたマイクロエマルジョンの粒径を、製造者より提供されたマニュアルに記載された指示に従って、動的光散乱検出器（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ３０００，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔ．，英国）で測定した。
【００４８】
本願発明の製剤によって形成されたマイクロエマルジョンの粒径の結果は、表１に示されている。
表１
【００４９】
【表１０】
【００５０】
表１に示されるように、様々なエタノールの割合と１つの界面活性剤とを有する実施例１のシクロスポリン製剤は、全て自然発生的に人工胃液の中でマイクロエマルジョンを形成した。様々な種類および割合の界面活性剤ならびに８〜１５の間のＨＬＢ値を有する実施例４から実施例６のシクロスポリン製剤は、全て自然発生的に人工胃液の中でマイクロエマルジョンを形成できる。様々な薬物を有する実施例７から実施例９の製剤は、全て良好な自己乳化能力を示している。上述の結果は、本願発明の薬物送達系は、様々な薬物または活性成分に適用できることを示唆している。
【００５１】
（実施例１２ 安定性試験）
０．１Ｎ ＨＣｌ溶液（人工胃液）中の実施例３から実施例８の製剤によって形成されたマイクロエマルジョンの粒径を、次の手順で測定した。
【００５２】
安定性試験をＩＣＨガイドラインに基づいて実施した。Ｆ（Ｖ）−３を充填したカプセルを、２５℃／６０％±５％ＲＨ、３０℃／６０％±５％ＲＨ、４０℃／７５％±５％ＲＨに設定された３つの異なる温度および湿度を有する異なる恒温恒湿器に別々に置いた。主成分の残留量を、上述のＨＰＬＣ法に基づいて、０ヶ月、２ヶ月、および３ヶ月間の保存後に分析した。試験の結果は、表２に示されている。
【００５３】
【表１１】
【００５４】
表２に示されるように、本願発明の医薬組成物中の活性成分は、長期保存後も極めて安定しており、４０℃の温度下でも安定している。
【００５５】
（実施例１３ 経口の生物学的利用能試験）
生物学的利用能試験は、３人の健康な若い男性志願者において、Ｆ（Ｉ）−１（硬カプセル剤）、Ｆ（Ｉ）−１（軟カプセル剤）、Ｆ（Ｖ）−３を含有するシクロスポリン薬物のそれぞれについて実施した。一晩の絶食後、試験製剤の１回分の服用量を志願者に投与し、被検者の血液試料を、服用前（０時間後）、ならびに服用の０．５時間後、１時間後、１．３３時間後、１．６７時間後、２時間後、２．５時間後、３時間後、４時間後、６時間後、９時間後、１２時間後、および２４時間後に採取した。シクロスポリンの血漿濃度を、高速液体クロマトグラフィーおよび質量分析法（ＬＣ−Ｍａｓｓ）によって測定した。
【００５６】
図６は、全てのシクロスポリン製剤（Ｉ）−１および（Ｖ）−３がヒトにおいて、シクロスポリンの良好な経口生物学的利用能を有することを明らかにしている。
【００５７】
（参考文献）
米国特許第６，４３６，４３０Ｂ１号明細書
米国特許第６，３１２，７０４Ｂ１号明細書
米国特許第６，０５７，２８９号明細書
米国特許第５，９６５，１６０号明細書
米国特許第５，９９３，８５８号明細書
米国特許第６，０５４，１３６号明細書
米国特許第６，４５８，３７３Ｂ１号明細書
米国特許第６，５９６，３０６Ｂ１号明細書
米国特許第６，６３８，５２２Ｂ１号明細書
米国特許第７，０９４，８０４Ｂ２号明細書
米国特許第６，９６０，５６３Ｂ２号明細書
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、親油性薬物、親水性担体、および界面活性剤を含有する経口用自己乳化医薬組成物に関する。この組成物は、胃腸液に接触するとすぐに約１０〜約８００ｎｍの大きさのマイクロミセルに自己乳化する。
【背景技術】
【０００２】
経口薬物投与系は、長い間にわたり最も一般的に受け入れられている疾病の治療のための投与経路である。しかしながら、全体の約５０％の薬物は、脂溶度が高いために経口投与において制限に直面する。さらに、新規に開発された薬物の約４０％は脂溶性である。ほとんどの親油性薬物の顆粒は、胃腸液によってほとんど浸潤しないため、従来の錠剤またはカプセル剤として投与した場合、低い溶解度および放出速度を示し、したがって、低い生物学的利用能を示す。さらに、異なる個体における薬物吸収は、消化器官の機能および食糧摂取の違いによって大きく異なり得る。したがって、投与量の決定および調整はかなり難しい。以上を前提とすると、経口投与用の薬物の吸収の向上が、溶解度の低い薬物の低い生物学的利用能の問題を解決するための重要なポイントとなる。
【０００３】
今日まで、溶解度の低い薬物の生物学的利用能を向上するために、以下の方法が使われてきた：
ａ）溶解度の低い薬物を可溶性の塩またはエステルに変換する方法。
ｂ）薬物の溶解性を高めるために、粒径を小さくし、全表面積を増やす方法。これは通常機械的処理によって実施される。
ｃ）可溶化剤を添加することにより、水への薬物の溶解度を高める方法。
ｄ）１つ以上の活性成分と賦形剤とを混合することで、均一に分散された固溶体系を生産する「固溶体」（ＳＤＳ）技術。一般に使用される方法は、溶媒法、溶融法、溶媒噴霧法、および研削法である。この技術の利点は、薬物の溶解および生物学的利用能を向上させることである。
【０００４】
しかしながら、上述の方法には欠点がある。例えば、溶解度の低い弱酸または弱塩基の薬物を、薬物投与のために可溶性の塩に変換できたとしても、その可溶性の塩は、胃腸管のｐＨ変化によって、溶解度の低い弱酸または弱塩基に戻る可能性があり、したがって、薬物の沈殿をもたらす可能性がある。別の例では、固溶体技術において使用される担体の量は大抵多く、主要成分の服用量が多い場合、成形された錠剤またはカプセル剤の体積が大きくなり、飲み込むのが困難になる。さらに、使用される担体は、通常高価であり、凍結乾燥法または噴霧乾燥法は、特別な設備および工程を要するため、生産コストがかなり高くなる。代わりに従来の溶媒法を適用することができるが、従来の溶媒法では、高粘度の共沈殿物を取り扱うことは困難である。近年では、カプセルを直接充填するために溶触法が使用されている。しかしながら、カプセル殻の中の水が固溶体の安定性に影響を及ぼし得る。さらに、溶解度の低い薬物は、胃腸管において高い浸透性を示さない可能性があるため、過飽和溶液を形成した後すぐに吸収されないことによっておきる薬物の結晶化を避けることが重要である。
【０００５】
近年では、脂質を基礎とする製剤を使用した経口用製剤の調製が非常に注目されており、経口投与後の疎水性薬物の水溶性および生物学的利用能の向上のために、「自己乳化／マイクロ乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ）」と呼ばれる新規の技術が開発され、使用されている。通常は、このＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳは、油、界面活性剤、共界面活性剤または可溶化剤、および薬物からなる。この系の基本原理は、ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳが水に接触すると、穏やかな機械的な攪拌状態において、水中油型のマイクロエマルジョンが自然発生的に形成されるというものである。その結果、薬物は、水相を含まない液体を基礎とする製剤において溶解するように調製できる。その後、固体の経口製剤を形成するために、この薬物を、軟／硬カプセルに充填することができる。経口投与し胃腸液に接触した後すぐに、前述の製剤は、マイクロエマルジョンへ自己乳化することができ、薬物の分散、溶解、安定化および吸収を促進し、したがって前述の薬物の生物学的利用能を向上する。エマルジョン／マイクロエマルジョンと比較して、ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳは、疎水性薬物の可溶性を促進するという同じ利点を有するだけでなく、さらに長時間放置された後のエマルジョンの層化という欠点を克服する。ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳは、熱力学的に安定した系に属するため、容易に保管できる。さらに、生産の工程は簡易かつ便利であるため、ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳは、医療開発において重要な分野になりつつある。
【０００６】
ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳによって形成されたエマルジョン／マイクロエマルジョンは、良好な熱力学的安定性および光透過性を示す。上述のマイクロエマルジョンと一般のエマルジョンとの主な違いは、液滴の粒径にある。一般のエマルジョンの液滴の大きさは、０．２〜１０μｍの間の範囲にあり、ＳＭＥＤＤＳによって形成されたマイクロエマルジョンの液滴の大きさは一般に、２〜１００ｎｍの範囲にある（このような液滴はナノ粒子の液滴と呼ばれる）。粒径が小さいため、吸収および分散のための粒子のその全表面積は、固形の剤形の総面積よりも著しく大きく、胃腸管に容易に浸透でき、吸収され得る。したがって、薬物の生物学的利用能が、向上する。疎水性薬物の生物学的利用能を向上することに加えて、薬物が胃腸管の中の酵素によって分解されないように、ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳは、ペプチド／タンパク質薬物を液滴の油相に組み込むことができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上述の利点はあるが、ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳは、まだ多くの欠点を有する。ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳは、油、界面活性剤、可溶化剤、および薬物からなる。一般に有機溶媒である可溶化剤は、液剤またはカプセルという形態において極めて簡単に揮発および減少し、そのため、相間のバランスの破壊、薬物の沈殿、または液滴の大きさの変化をもたらし、薬物の生物学的利用能に影響を及ぼす。さらに、薬物は、油相系において可溶であることが要求されるため、極めて低い水溶性を有するクラスＩＶの薬物だけが、ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳでの使用により適する。さらに、一般的に使用されるヒマシ油などの油は、毒性が高い。ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳに含有される油賦形剤は、酸化によって容易に変性するため、油賦形剤の利用によって形成されたエマルジョンの粒径の調整は困難であり、ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳの包装および保管は湿度および温度の厳格な調整を必要とし、生産コストを増加させる。したがって、疎水性薬物の溶解度および生物学的利用能を向上するために、新規の剤形を開発する必要が依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本願発明は、親油性薬物の溶解度および生物学的利用能を向上する医薬組成物を提供する。本願発明において使用される系は、従来の油相が存在しない場合においてもＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳの機能を十分に示す。さらに、この組成物は、容易に調製でき、服用するのに便利である。長期間の保存においても十分な安定性を示す。
【０００９】
本願発明の目的の１つは、治療上有効量の親油性薬物、親水性担体、および界面活性剤を含み、ＨＬＢ値が約８〜約１５の範囲にある、経口投与用の医薬組成物を提供し、薬物の生物学的利用能を向上することである。
【００１０】
本願発明の別の目的は、本願発明の経口用の医薬組成物によって形成されたエマルジョン／マイクロエマルジョンを提供することである。
【００１１】
本願発明の別の目的は、親水性溶媒担体中に薬物を溶解する工程と、２つ以上の界面活性剤を添加する工程と、ＨＬＢ値が約８〜約１５の範囲にあるように調整する工程と、を含む本願発明の経口用医薬組成物の調製方法を提供することである。
【００１２】
本願発明のさらなる目的は、本願発明の医薬組成物を患者に経口投与する工程を含む、治療を受けている患者における親油性の薬物の生物学的利用能を向上する方法を提供することである。
【００１３】
本願発明のさらに別の目的は、医療活性成分を、医療活性成分の生物学的利用能を高めるために宿主へ投与する方法を提供することであって、この方法は以下の工程を含む：ａ）経口投与を行うために、本願発明の経口用の医薬組成物を準備する工程、ｂ）その組成物が体液に接触し医療活性成分の生物学的利用能を高める前述の組成物を、前述の宿主に投与する工程。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】体外における製剤（ＩＩ）−１から製剤（ＩＩ）−３の溶解曲線を示す図である。
【図２】体外における製剤（ＩＩＩ）−１から製剤（ＩＩＩ）−３の溶解曲線を示す図である。
【図３】体外における製剤（ＩＶ）−１から製剤（ＩＶ）−３の溶解曲線を示す図である。
【図４】体外における製剤（Ｖ）−１から製剤（Ｖ）−３の溶解曲線を示す図である。
【図５】体外におけるタクロリムス製剤Ｉおよびタクロリムス製剤ＩＩの溶解曲線を示す図である。
【図６】製剤（Ｖ）−３軟カプセル、製剤（Ｉ）−１軟カプセル、および製剤（Ｉ）−１硬カプセルの血中濃度対時間曲線を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本願発明に関連して使用される科学用語および技術用語は、ここに定義されない限り、当業者において一般に理解される意味を有する。用語の意味および範囲は明確なはずであるが、多義性がある場合には、辞書または外的な定義よりも、ここに提示する定義が優先する。
【００１６】
文脈によって所要とされない限り、単数形の用語は複数形の用語を含み、複数形の用語は単数形の用語を含む。
【００１７】
本願発明は、治療上有効量の親油性薬物、親水性溶媒担体、および界面活性剤を含み、ＨＬＢ値が約８〜約１５の範囲にある、親油性の薬物の溶解度および生物学的利用能を向上する経口投与用の医薬組成物を提供する。本願発明の医薬組成物は、胃腸液に接触したとき、エマルジョン／マイクロエマルジョンを形成するために従来の三成分系の油を多く含む部分に使用された容易に酸化する油相がなくとも、そこに含有される薬物を含むマイクロミセルを形成し、自然発生的に乳化する。例えば、油相は、オリーブ油、コーン油、大豆油、キャノーラ油、ひまわり油、または、中鎖脂肪酸トリグリセリド油であってよい。
【００１８】
「治療上有効量」という用語は、治療効果の発揮に効果的な薬物の用量という意味で理解されるべきである。本願発明の経口剤のための「治療上有効量」という用語は、ＧＩ管の壁を介して体内へ吸収された後に、標的器官への治療効果の発揮に有効な血液中の薬物濃度をもたらす薬物の用量を意味する。当業者は、本組成物において提示された薬物の量が、投与の形態、被検者の体格、年齢および症状などを含むが、しかしこれに限定されない特定の状況によって異なることを理解する。さらに、これらの有効な量は、過度の実験なしに、医師によって容易に決定できる。薬物が、組成物の約０．１重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在することが好ましく、約１重量％〜約４０重量％の範囲の量で存在することがより好ましい。
【００１９】
本願発明によれば、親油性薬物としては、免疫薬、抗感染薬、抗高血圧薬、血中脂質低下薬、制酸薬、抗炎症薬、冠拡張薬、脳血管拡張薬、向精神薬、抗新生物薬、興奮剤、抗ヒスタミン剤、下剤、充血除去剤、ビタミン剤、胃腸薬、止瀉剤、抗狭心症薬、血管拡張剤、抗不整脈剤、抗片頭痛薬、抗凝固薬および抗血栓症、鎮痛剤、解熱剤、睡眠薬、鎮静剤、嘔吐防止薬、制吐剤、抗けいれん薬、抗てんかん薬、神経調節剤、ＣＮＳ（中枢神経系）に作用する薬物、血糖上昇剤および血糖降下薬、甲状腺剤および抗甲状腺剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラルおよび栄養添加物、抗肥満薬、同化薬、抗喘息薬、去痰薬、鎮咳剤、もしくは口内で局所的に作用する物質、または、その組み合わせなどを挙げることができるが、これらに限定されない。本願発明の組成物は、２つ以上の活性成分の組み合わせを含有することができる。この薬物の好ましい実施形態は、シクロスポリン、タクロリムス、イブプロフェン、ケトプロフェン、ニフェジピン、アムロジピン、およびシンバスタチンである。
【００２０】
本願発明において使用される親水性担体は、生理学的に無害かつ耐容性良好でなければならない。さらに、担体は、担体内への薬物の混入を許容しなくてはならない。本願発明によれば、親水性担体は、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、またはＰＥＧ８０００など）を挙げることができるが、これに限定されない。任意の上述した担体は、単独で、または、１つ以上の担体との組み合わせで使用することができる。本願発明の組成物においては、担体が、組成物の約１重量％〜約３０重量％の量の範囲で存在することが好ましく、約２重量％〜約２０重量％の量の範囲で存在することがより好ましい。
【００２１】
本願発明において使用される界面活性剤は、当業者に公知の任意の界面活性剤であってよく、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、および非イオン性界面活性剤を挙げることができるが、これに限定されない。本願発明において使用される界面活性剤は、当業者に周知のＨＬＢシステムに従って、約２より大きいＨＬＢ（親水性親油性バランス）値を有するべきである。ＨＬＢ値は、界面活性剤の親水性部と親油性部との間のバランスに基づいて、界面活性剤の順序付けを行う方法を提供する。つまり、ＨＬＢ値が高いほど、界面活性剤の親水性が高いということである。典型的に、本願発明において使用される界面活性剤は、約２〜約１８の範囲のＨＬＢ値を有する。この界面活性剤の好適な実施形態は、ＰＥＧ４０硬化ヒマシ油、ポリソルベート、コカミドプロピルベタイン、グリセリル・ココエート、ＰＥＧ６カプリル／カプリングリセリド、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘｍｅｒ）、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ２１２５ＣＳ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ、Ｂｒｉｊ、およびＳｐａｎｓである。任意の上述した界面活性剤は、単独で、または１つ以上の界面活性剤と組み合わせて使用することができる。本願発明の組成物においては、界面活性剤が組成物の約１０重量％〜約９０重量％の範囲の量で存在することが好ましく、約２０重量％〜約８５重量％の範囲の量で存在することがより好ましい。
【００２２】
本願発明の医薬組成物の本質的な態様は、例えば、胃腸液などの水系溶液と接触して置かれたときに、エマルジョン／マイクロエマルジョンを形成することである。この形成されたマイクロエマルジョンは、哺乳類の胃腸液に接触しているとき、熱力学的に安定している。しかしながら、この組成物が胃腸液に接触するまでは、この組成物はエマルジョン／マイクロエマルジョンではない。エマルジョン／マイクロエマルジョンが形成された場合、エマルジョン／マイクロエマルジョンは、ほぼ均一かつ球状の液滴からなる。このマイクロエマルジョンの液滴の粒径は、約８００ｎｍ未満、好ましくは約１０ｎｍ〜約８００ｎｍである。
【００２３】
本願発明の医薬組成物は、親油性薬物、親水性担体、および界面活性剤を攪拌によって混合することによって調製できる。１つ以上の界面活性剤を混合し、さらに１つ以上の親水性担体を、ビーカーまたはフラスコ中、室温で、マグネチックスターラーまたは撹拌機により上述の混合物に添加し、均一溶液を得ることが好ましい。次に１つ以上の薬物を添加し、その後に、約８〜約１５の間の範囲にあるＨＬＢ値を有する混合物を形成するように、透明な溶液が得られるまでさらに撹拌する。混合の際、溶液への空気の混入は避けるべきであることに留意すべきである。
【００２４】
親油性薬物を有する組成物の経口投与のためには、組成物は、密封された軟カプセル剤または硬カプセル剤に入れられることが好ましい。カプセル剤とは、典型的には、在中物を放出するＧＩ管の特定の領域において溶解するものである。そのようなカプセル剤の例としては、腸溶コーティングされた軟ゼラチンプセルまたは硬ゼラチンカプセルが挙げられる。それ自体が公知である腸溶コーティングは、胃液での溶解には耐えるが腸内では分解する物質またはその組み合わせを用いるコーティングである。
【実施例】
【００２５】
本願発明は、次の非限定的な分析手法およびそこから得られる結果において、より詳細に説明される。
【００２６】
（実施例１）
【表１】
【００２７】
シクロスポリンをＴｗｅｅｎ８０およびエタノールに添加し、それらと混合し、この混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。得られた製剤Ｆ（Ｉ）−１およびＦ（Ｉ）−２は、それぞれ１４．０および１３．９のＨＬＢ値を有する。２つの製剤のそれぞれ９７５．６ｍｇおよび９９９ｍｇの透明な溶液を、さらなる試験のためにカプセルの中に充填した。
【００２８】
（実施例２）
【表２】
【００２９】
シクロスポリンをＬａｂｒａｓｏｌおよびエタノールに添加し、それらと混合し、この混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。得られた製剤Ｆ（Ｉ）−３は、１３．１のＨＬＢ値を有する。この製剤の９７５ｍｇの透明な溶液を、さらなる試験のためにカプセルに充填した。
【００３０】
（実施例３）
【表３】
【００３１】
シクロスポリンをＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ２１２５ＣＳ、Ｔｗｅｅｎ８０、およびエタノールに添加し、これらと混合し、この混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。得られた製剤Ｆ（ＩＩ）−１、Ｆ（ＩＩ）−２、およびＦ（ＩＩ）−３は、それぞれ１３．１、１２．２、および１１．３のＨＬＢ値を有する。この３つの製剤のそれぞれ１０６０ｍｇ、１１６５ｍｇ、および１３００ｍｇの透明の溶液を、さらなる試験のためにカプセルの中に充填した。
【００３２】
（実施例４）
【表４】
【００３３】
シクロポリンをプロピレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０、およびエタノールに添加し、これらと混合し、この混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。得られた製剤Ｆ（ＩＩＩ）−１、Ｆ（ＩＩＩ）−２、およびＦ（ＩＩＩ）−３は、それぞれ、１３．０、１２．４、および１２．０のＨＬＢ値を有する。この３つの製剤のそれぞれ１１６５ｍｇ、１３００ｍｇ、および１４３０ｍｇの透明な溶液を、さらなる試験のために、カプセルの中に充填した。
【００３４】
（実施例５）
【表５】
【００３５】
シクロポリンをＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ、Ｔｗｅｅｎ８０、およびエタノールに添加し、これらと混合し、この混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。得られた製剤Ｆ（ＩＶ）−１、Ｆ（ＩＶ）−２、およびＦ（ＩＶ）−３は、それぞれ１３．１、１２．２、および１１．３のＨＬＢ値を有する。この３つの製剤のそれぞれ１０６０ｍｇ、１１６５ｍｇ、および１３００ｍｇの透明な溶液を、さらなる試験のためにカプセルの中に充填した。
【００３６】
（実施例６）
【表６】
【００３７】
シクロポリンをＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ、Ｔｗｅｅｎ８０、およびエタノールに添加し、これらと混合し、この混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。得られた製剤Ｆ（Ｖ）−１、Ｆ（Ｖ）−２、およびＦ（Ｖ）−３は、それぞれ、１３．６、１２．２、および１１．３のＨＬＢ値を有する。この３つの製剤のそれぞれ１０１１．５ｍｇ、１０５０ｍｇ、および１０４９．５ｍｇの透明な溶液を、更なる試験のために、カプセルの中に充填した。
【００３８】
（実施例７）
【表７】
【００３９】
タクロリムスをＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ、Ｔｗｅｅｎ８０、およびエタノールに添加し、これらと混合し、この混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。得られた製剤タクロリムスＦ（Ｉ）は、１１．３のＨＬＢ値を有する。この製剤の７０ｍｇの透明な溶液を、さらなる試験のために、カプセルの中に充填した。
【００４０】
（実施例８）
【表８】
【００４１】
タクロリムスをＴｗｅｅｎ８０、およびエタノールに添加し、これらと混合し、この混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。得られた製剤タクロリムスＦ（ＩＩ）は、１４．１のＨＬＢ値を有する。この製剤の３５０ｍｇの透明な溶液を、さらなる試験のために、カプセルの中に充填した。
【００４２】
（実施例９）
【表９】
【００４３】
ケトプロフェンをＴｗｅｅｎ８０、およびエタノールに添加し、これらと混合し、この混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。得られたケトプロフェン製剤は１４のＨＬＢ値を有する。この製剤の９７６ｍｇの透明な溶液を、さらなる試験のために、カプセルの中に充填した。
【００４４】
（実施例１０ 溶解試験）
溶解試験は、次の手順で実施した。
機器：Ｌｏｇａｎ ＵＤＴ−８０４（ＵＳＡ）
溶媒：９００ｍｌの蒸留水に、３７％濃ＨＣｌを８．５ｍｌ添加し、その後、この溶液を均一に撹拌および混合し、総体積を１Ｌに到達させることによって５００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣＬ溶液を準備した。
ＵＳＰ装置２（パドル）：５０ｒｐｍ
温度：３７±０．５℃
サンプリング時間（分）：７、１５、３０、４５、６０、９０、および１２０
手順：
ｉ．５００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ溶液を６つの各溶解容器に注ぎ、予熱した。水槽の温度を３７±０．５℃に維持し、溶解試験器の撹拌装置を必要に応じて設定した。
ｉｉ．溶解溶媒の温度を温度計で測定した。温度が３７±０．５℃に達すると、溶解試験を実施した。
ｉｉｉ．各製剤のカプセル１つを、溶解容器の中へ落とした。
ｉｖ．次の時点において試料を収集した：７分、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、および１２０分。
ｖ．試料は、０．４５μｍのボアサイズを有するＰＶＤＦでできたフィルタを用いて濾過し、次に、サンプルの薬物濃度をＨＰＬＣで測定した。
【００４５】
ＨＰＬＣ測定は、次の機器および条件にて実施した：
ｉ．移動相： 蒸留水：アセトニトリル：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：リン酸（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）＝４４０：５１０：４５：１の混合物を調製した。この混合物は、０．４５μｍのボアサイズを有するナイロン６６でできたフィルタを用いて濾過した。この混合物を、液体に含有された気体が除去されるように、超音波処理機によって、少なくとも３０分間にわたって超音波処理した。
ｉｉ．ポンプ（ポンプＬ−７１００、ＨＩＴＡＣＨＩ、日本）−流量：１．５ｍｌ／分。
ｉｉｉ．検出器（ＵＶ検出器Ｌ−７４００、ＨＩＴＡＣＨＩ、日本）−波長：２１０ｎｍ。
ｉｖ．試料バイアルを、オートサンプラー（オートサンプラーＬ−７２００、ＨＩＴＡＣＨ、日本）の試料棚の上に置き、注入量を２０μｌに設定した。
ｖ．カラム： ＵＳＰパッキングＬ１を含む４．６ｍｍ×２５０ｃｍカラム
ｖｉ．カラム温度：カラムを８０℃のカラムオーブンに置いた。
【００４６】
図１から図５の溶解試験の結果が示すように、本願発明に基づいて調製された医薬品は、効率よく溶解およびそこから放出でき、この溶解は、薬物送達系のＨＬＢ値を調整することで管理できる。
【００４７】
（実施例１１ マイクロエマルジョンの粒径の測定）
０．１Ｎ ＨＣｌ溶液（人工胃液）中の実施例３から実施例８の製剤によって形成されたマイクロエマルジョンの粒径を、次の手順で測定した：
ｉ．５００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（溶解媒体）を溶解容器に注ぎ、３７℃まで加熱した。
ｉｉ．温度が３７℃に達すると、各製剤の溶液１ｍｌを溶解容器に添加した。
ｉｉｉ．混合物を、パドルで、５０ｒｐｍの速度で、３０分間にわたって撹拌した。
ｉｖ．約３ｍｌの混合物を取り、試料キュベットの中に添加し、次に、形成されたマイクロエマルジョンの粒径を、製造者より提供されたマニュアルに記載された指示に従って、動的光散乱検出器（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ３０００，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔ．，英国）で測定した。
【００４８】
本願発明の製剤によって形成されたマイクロエマルジョンの粒径の結果は、表１に示されている。
表１
【００４９】
【表１０】
【００５０】
表１に示されるように、様々なエタノールの割合と１つの界面活性剤とを有する実施例１のシクロスポリン製剤は、全て自然発生的に人工胃液の中でマイクロエマルジョンを形成した。様々な種類および割合の界面活性剤ならびに８〜１５の間のＨＬＢ値を有する実施例４から実施例６のシクロスポリン製剤は、全て自然発生的に人工胃液の中でマイクロエマルジョンを形成できる。様々な薬物を有する実施例７から実施例９の製剤は、全て良好な自己乳化能力を示している。上述の結果は、本願発明の薬物送達系は、様々な薬物または活性成分に適用できることを示唆している。
【００５１】
（実施例１２ 安定性試験）
０．１Ｎ ＨＣｌ溶液（人工胃液）中の実施例３から実施例８の製剤によって形成されたマイクロエマルジョンの粒径を、次の手順で測定した。
【００５２】
安定性試験をＩＣＨガイドラインに基づいて実施した。Ｆ（Ｖ）−３を充填したカプセルを、２５℃／６０％±５％ＲＨ、３０℃／６０％±５％ＲＨ、４０℃／７５％±５％ＲＨに設定された３つの異なる温度および湿度を有する異なる恒温恒湿器に別々に置いた。主成分の残留量を、上述のＨＰＬＣ法に基づいて、０ヶ月、２ヶ月、および３ヶ月間の保存後に分析した。試験の結果は、表２に示されている。
【００５３】
【表１１】
【００５４】
表２に示されるように、本願発明の医薬組成物中の活性成分は、長期保存後も極めて安定しており、４０℃の温度下でも安定している。
【００５５】
（実施例１３ 経口の生物学的利用能試験）
生物学的利用能試験は、３人の健康な若い男性志願者において、Ｆ（Ｉ）−１（硬カプセル剤）、Ｆ（Ｉ）−１（軟カプセル剤）、Ｆ（Ｖ）−３を含有するシクロスポリン薬物のそれぞれについて実施した。一晩の絶食後、試験製剤の１回分の服用量を志願者に投与し、被検者の血液試料を、服用前（０時間後）、ならびに服用の０．５時間後、１時間後、１．３３時間後、１．６７時間後、２時間後、２．５時間後、３時間後、４時間後、６時間後、９時間後、１２時間後、および２４時間後に採取した。シクロスポリンの血漿濃度を、高速液体クロマトグラフィーおよび質量分析法（ＬＣ−Ｍａｓｓ）によって測定した。
【００５６】
図６は、全てのシクロスポリン製剤（Ｉ）−１および（Ｖ）−３がヒトにおいて、シクロスポリンの良好な経口生物学的利用能を有することを明らかにしている。
【００５７】
（参考文献）
米国特許第６，４３６，４３０Ｂ１号明細書
米国特許第６，３１２，７０４Ｂ１号明細書
米国特許第６，０５７，２８９号明細書
米国特許第５，９６５，１６０号明細書
米国特許第５，９９３，８５８号明細書
米国特許第６，０５４，１３６号明細書
米国特許第６，４５８，３７３Ｂ１号明細書
米国特許第６，５９６，３０６Ｂ１号明細書
米国特許第６，６３８，５２２Ｂ１号明細書
米国特許第７，０９４，８０４Ｂ２号明細書
米国特許第６，９６０，５６３Ｂ２号明細書
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物の生物学的利用能を向上する経口投与用の医薬組成物であって、治療上有効量の親油性薬物、１つ以上の親水性担体、および１つ以上の界面活性剤を含み、前記組成物のＨＬＢ値は約８〜約１５の範囲にあるが、ただし、前記組成物は油相を含有しない経口投与用の医薬組成物。
【請求項２】
前記薬物は、免疫薬、抗感染薬、抗高血圧薬、または血中脂質低下薬である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記薬物は、シクロスポリン、タクロリムス、イブプロフェン、ケトプロフェン、ニフェジピン、アムロジピン、またはシンバスタチンである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記親水性の担体は、エタノール、イソプロパノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセリン、プロピレングリコール、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記界面活性剤は、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、およびその混合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記界面活性剤は、約２〜約１８の範囲のＨＬＢ値を有する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記界面活性剤は、ＰＥＧ４０硬化ヒマシ油、ポリソルベート、コカミドプロピルベタイン、グリセリル・ココエート、ＰＥＧ６カプリル／カプリングリセリド、ポロキサマー、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ２１２５ＣＳ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ、Ｂｒｉｊ、Ｓｐａｎおよびその混合物からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物は、水系溶液に接触すると、約８００ｎｍ未満の粒径のエマルジョン／マイクロエマルジョンを形成する、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記薬物は、前記組成物の約０．１重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記親水性担体は、前記組成物の約１重量％〜約３０重量％の量で存在する、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記界面活性剤は、前記組成物の約１０重量％〜約９０重量％の範囲の量で存在する、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の経口投与用の組成物のエマルジョン／マイクロエマルジョン。
【請求項１３】
請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の医薬組成物の調製方法であって、前記親油性薬物と、前記親水性担体と、前記界面活性剤とを撹拌によって混合する工程を含む、医薬組成物の調製方法。
【請求項１４】
約８〜約１５の範囲のＨＬＢ値を有する前記組成物が得られるように、前記溶媒担体および前記界面活性剤を含む混合物の中に前記薬物を溶解する工程を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物を密封された軟カプセル剤または硬カプセル剤に入れる工程をさらに含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記薬物は、シクロスポリン、タクロリムス、イブプロフェン、ケトプロフェン、ニフェジピン、アムロジピン、またはシンバスタチンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記親水性の担体は、エタノール、イソプロパノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記界面活性剤は、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、および非イオン性界面活性剤、およびその混合物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記界面活性剤は、約２〜約１８の範囲のＨＬＢ値を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記界面活性剤は、ＰＥＧ４０硬化ヒマシ油、ポリソルベート、コカミドプロピルベタイン、グリセリル・ココエート、ＰＥＧ６カプリル／カプリングリセリド、ポロキサマー、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ２１２５ＣＳ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ、Ｂｒｉｊ、Ｓｐａｎ、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記薬物は、前記組成物の約０．１重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項１３から請求項２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記親水性担体は、前記組成物の約１重量％〜約３０重量％の量で存在する、請求項１３から請求項２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記界面活性剤は、前記組成物の約１０重量％〜約９０重量％の量で存在する、請求項１３から請求項２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
薬物の生物学的利用能を向上する経口投与用の医薬組成物であって、治療上有効量の親油性薬物、１つ以上の親水性担体、および１つ以上の界面活性剤を含み、前記組成物のＨＬＢ値は約８〜約１５の範囲にあるが、ただし、前記組成物は油相を含有しない経口投与用の医薬組成物。
【請求項２】
前記薬物は、免疫薬、抗感染薬、抗高血圧薬、または血中脂質低下薬である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記薬物は、シクロスポリン、タクロリムス、イブプロフェン、ケトプロフェン、ニフェジピン、アムロジピン、またはシンバスタチンである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記親水性の担体は、エタノール、イソプロパノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセリン、プロピレングリコール、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記界面活性剤は、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、およびその混合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記界面活性剤は、約２〜約１８の範囲のＨＬＢ値を有する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記界面活性剤は、ＰＥＧ４０硬化ヒマシ油、ポリソルベート、コカミドプロピルベタイン、グリセリル・ココエート、ＰＥＧ６カプリル／カプリングリセリド、ポロキサマー、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ２１２５ＣＳ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ、Ｂｒｉｊ、Ｓｐａｎおよびその混合物からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物は、水系溶液に接触すると、約８００ｎｍ未満の粒径のエマルジョン／マイクロエマルジョンを形成する、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記薬物は、前記組成物の約０．１重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記親水性担体は、前記組成物の約１重量％〜約３０重量％の量で存在する、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記界面活性剤は、前記組成物の約１０重量％〜約９０重量％の範囲の量で存在する、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の経口投与用の組成物のエマルジョン／マイクロエマルジョン。
【請求項１３】
請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の医薬組成物の調製方法であって、前記親油性薬物と、前記親水性担体と、前記界面活性剤とを撹拌によって混合する工程を含む、医薬組成物の調製方法。
【請求項１４】
約８〜約１５の範囲のＨＬＢ値を有する前記組成物が得られるように、前記溶媒担体および前記界面活性剤を含む混合物の中に前記薬物を溶解する工程を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物を密封された軟カプセル剤または硬カプセル剤に入れる工程をさらに含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記薬物は、シクロスポリン、タクロリムス、イブプロフェン、ケトプロフェン、ニフェジピン、アムロジピン、またはシンバスタチンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記親水性の担体は、エタノール、イソプロパノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記界面活性剤は、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、および非イオン性界面活性剤、およびその混合物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記界面活性剤は、約２〜約１８の範囲のＨＬＢ値を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記界面活性剤は、ＰＥＧ４０硬化ヒマシ油、ポリソルベート、コカミドプロピルベタイン、グリセリル・ココエート、ＰＥＧ６カプリル／カプリングリセリド、ポロキサマー、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ２１２５ＣＳ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ、Ｂｒｉｊ、Ｓｐａｎ、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記薬物は、前記組成物の約０．１重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項１３から請求項２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記親水性担体は、前記組成物の約１重量％〜約３０重量％の量で存在する、請求項１３から請求項２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記界面活性剤は、前記組成物の約１０重量％〜約９０重量％の量で存在する、請求項１３から請求項２０のいずれか１項に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２００９−１３２７１２（Ｐ２００９−１３２７１２Ａ）
【公開日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００８−２９８５１３（Ｐ２００８−２９８５１３）
【出願日】平成２０年１１月２１日（２００８．１１．２１）
【出願人】（５０８３４６６８６）イノファーマックス インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２９８５１３（Ｐ２００８−２９８５１３）
【出願日】平成２０年１１月２１日（２００８．１１．２１）
【出願人】（５０８３４６６８６）イノファーマックス インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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