異脂肪血症並びに異脂肪血症および／または肥満症に関連する疾患の予防および治療において有用である医用製品の調製へのピラゾール誘導体の使用
本発明はカンナビノイド受容体ＣＢ１の拮抗性化合物の、異脂肪血症並びに異脂肪血症および／または肥満に関連する疾患、例えば、メタボリック・シンドローム、心血管性の危険性および肝疾患の予防および治療のための医薬品の調製への使用に関し、該化合物はピラゾールから誘導され、単独で、または他の活性成分と一体に用いられる。
マーからなる。
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【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニストであるピラゾール誘導化合物の、異脂肪血症並びに異脂肪血症および／または肥満症に関連する疾患、例えば、特に、メタボリック・シンドローム、並びにさらに、心血管性の危険性および肝臓性の危険性の予防および治療において有用である医用製品の調製への使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
異脂肪血症は、トリグリセリドおよびＬＤＬ−ｃ（低密度リポタンパク質コレステロール）レベルの上昇、低濃度のＨＤＬ−ｃ（高密度リポタンパク質コレステロール）、総コレステロール／ＨＤＬ−ｃ比の増加、およびＬＤＬの小粒子の存在によって定義される。しばしば肥満個体に存在するこの異脂肪血症は、アテローム生成性プロフィール、すなわちアテローム性疾患の危険性を高めるプロフィールを有することも認められている。
【０００３】
肥満は、今日、主要な公衆衛生上の問題の１つであることが認識されている。これは多数の心血管性疾患、特に、動脈硬化、糖尿病、もしくは肝疾患、特に、非アルコール性脂肪肝炎（ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ）、癌および呼吸器障害と相関し、死亡率の増加に関連する。肥満の体性合併症によって生じる年間コストは、世界保険機構（ＷＨＯ）により、世界の保健予算の１／３と見積もられている。
【０００４】
メタボリック・シンドロームは、異脂肪血症（低ＨＤＬ−ｃレベル、高トリグリセリドレベル）、腹囲の増加／肥満を含み、インシュリン耐性（空腹時高血糖）および動脈性高血圧をも含む一組の危険因子を指す。この症候群は全世界を通して数百万の個人を冒し、糖尿病をこの合併症の腎不全および網膜症と共に発症するか、または心血管性疾患、例えば、冠動脈疾患、冠不全、心筋梗塞、狭心症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、脳卒中、血栓症、アテローム性血栓症もしくは緑内障、さもなければ肝疾患、例えば、脂肪変性、非アルコール性脂肪肝炎、もしくは非アルコール性脂肪肝疾患を生じる高い危険性に彼らを晒す。メタボリック・シンドロームのパラメータの各々を改善することにより、特に、異脂肪血症および肥満を構成する要素を予防および治療することにより、危険性のある患者におけるメタボリック・シンドロームの予防および治療は心血管性疾患および２型糖尿病、さもなければ、肝疾患の発生の減少に貢献することができる。
【０００５】
メタボリック・シンドロームの統合された世界的な定義は存在せず、これは全米コレステロール教育プログラム（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ）（ＮＣＥＰ、ＵＳＡ）によってもたらされたものであり、ＡＴＰ ＩＩＩ（成人治療パネルＩＩＩ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ））の流れの中で専門家のグループが下記表に列挙される基準を選択している。患者は、彼らが指示される５つの基準：腹囲の増加／肥満、異脂肪血症、動脈性高血圧、高血糖のうちの少なくとも３つを満たすとき、メタボリック・シンドロームを患う。
【０００６】
【表１】
【０００７】
本発明によると、「カンナビノイド受容体のピラゾール誘導アンタゴニスト」という表現は、欧州特許第６５６３５４号に記載されるＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（この国際共通名はリモナバントである）および欧州特許第１１５０９６１号に記載されるＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される化合物を意味しようとするものである。
【０００８】
リモナバントを用いて実施された臨床研究は、これが定量的および定性的な観点から食物摂取に対して作用し、肥満患者の体重を低下させることを示している（Ｇ． Ｌｅ Ｆｕｒ， ２００３， ３５， Ｆｉｒｓｔ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｍａｄｒｉｄ， Ｓｐａｉｎ， ４−５ Ａｐｒｉｌ ２００３ ａｎｄ Ｈｅｓｈｍａｔｉ Ｈ．Ｍ．ら， Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２００１， ９ （ｓｕｐｐｌ． ３）， ７０）。
【発明の開示】
【０００９】
リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるカンナビノイドＣＢ１受容体のピラゾール誘導アンタゴニストが（異脂肪血症個体における）血中脂質低下特性を示し、これがメタボリック・シンドロームをこの症候群を示す患者において減少させ、肥満および／または異脂肪血症に関連する心血管性疾患および肝疾患の危険性を低下させることが今や見出されている。
【００１０】
したがって、本発明によると、リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される、カンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニストであるピラゾール誘導化合物を、異脂肪血症およびメタボリック・シンドロームの予防および治療に有用である医用製品の調製に用いることができ、特に、カンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニストであるこのような化合物を肥満および／または異脂肪血症に関連する心血管性疾患および肝疾患の危険性の治療および予防に用いることができる。
【００１１】
「異脂肪血症および／または肥満に関連する心血管性の危険性」という表現は、心血管性疾患、例えば：冠動脈疾患、冠不全、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、脳卒中、心筋梗塞、狭心症、血栓症、アテローム性血栓症または緑内障を意味することが意図される。
【００１２】
「異脂肪血症および／または肥満に関連する肝疾患」という表現は、肝脂肪変性、非アルコール性脂肪肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患を意味することが意図される。
【００１３】
本発明による医薬組成物は、有効用量の、リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される、カンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニストであるピラゾール誘導化合物、およびさらに、少なくとも１種類の医薬適合性の賦形剤を含有する。
【００１４】
該賦形剤は、この医薬形態および所望の投与様式に従い、当業者に公知である通常の賦形剤から選択される。
【００１５】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、活性主成分は、単位投与形態で、通常の医薬賦形剤との混合物として、動物またはヒトに上記障害または疾患の予防または治療のために投与することができる。
【００１６】
適切な単位投与形態には、経口投与用の形態、例えば、錠剤、ソフトもしくはハードゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶液もしくは懸濁液、舌下、頬、気管内、眼内もしくは鼻内投与用および吸入による投与用の形態、局所、経皮、皮下、筋肉内もしくは静脈内投与用の形態、直腸投与用の形態、並びに移植片が含まれる。局所塗布については、本発明による化合物をクリーム、ゲル、軟膏またはローションにおいて用いることができる。
【００１７】
経口投与用の形態、例えば、ゼラチンカプセルまたは錠剤が好ましい。
【００１８】
特に、リモナバントを５から５０ｍｇ、とりわけ、５から２０ｍｇの用量で含有するゼラチンカプセルまたは錠剤が好ましい。
【００１９】
本発明による使用には、リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される、カンナビノイド受容体のピラゾール誘導アンタゴニストを以下の治療薬クラスのうちの１つから選択される他の活性主成分と組み合わせることができる：
−単独または利尿薬と組み合わせた、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体アンタゴニスト；
−単独または利尿薬もしくはカルシウムアンタゴニストと組み合わせた、変換酵素阻害剤；
−カルシウムアンタゴニスト；
−単独または利尿薬もしくはカルシウムアンタゴニストと組み合わせた、ベータ−ブロッカー；
−血中脂質減少剤または血中コレステロール減少剤；
−抗糖尿病薬；
−他の抗肥満薬。
【００２０】
したがって、本発明の主題は、リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される、カンナビノイドＣＢ１受容体のピラゾール誘導アンタゴニスト、並びに以下の治療薬クラス：
−単独または利尿薬もしくはカルシウムアンタゴニストと組み合わせた、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体アンタゴニスト；
−単独または利尿薬と組み合わせた、変換酵素阻害剤；
−カルシウムアンタゴニスト；
−単独または利尿薬もしくはカルシウムアンタゴニストと組み合わせた、ベータ−ブロッカー；
−血中脂質減少剤または血中コレステロール減少剤；
−抗糖尿病薬；
−他の抗肥満薬。
のうちの１つから選択される他の活性主成分を組み合わせて含有する医薬組成物でもある。
【００２１】
「アンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体アンタゴニスト」という表現は、カンデサルタンシレキシチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタンまたはバルサルタンのような化合物を意味することが意図され、これらの化合物の各々がこれ自体利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジドと組み合わされることが可能である。
【００２２】
「変換酵素阻害剤」という表現は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラト、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルまたはゾフェノプリルのような化合物を意味することが意図され、これらの化合物の各々がこれ自体利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジドもしくはインダパミド、またはカルシウムアンタゴニスト、例えば、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピンもしくはベラパミルと組み合わされることが可能である。
【００２３】
「カルシウムアンタゴニスト」という用語は、アムロジピン、アラニジピン、ベニジピン、ベプリジル、クリニジピン、ジルチアゼム、塩酸エフォニジピンエタノール、ファスジル、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、塩酸レルカニジピン、マニジピン、塩酸ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、テロジピンまたはベラパミルのような化合物を意味することが意図される。
【００２４】
「ベータ−ブロッカー」という用語は、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブニトロロール、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、クロラノロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、ランジオロール、レボブノロール、レボモプロロール、メピンドロール、メトリプラノール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、サルメテロール、ソタロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、キサモテロールまたはキシベノロールのような化合物を意味することが意図される。
【００２５】
「血中脂質減少剤」または「血中コレステロール減少剤」という表現は、フィブレート、例えば、アルフィブレート、ベクロブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート；スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンもしくはシムバスタチン、またはアシピモクス、ニコチン酸アルミニウム、アザコステロール、コレスチラミン、デクストロチロキシン、メグルトール、ニセリトロール、ニコクロネート、ニコチン酸、ベータ−シトステリンもしくはチアデノールのような化合物から選択される化合物を意味することが意図される。特に、本発明の主題は、リモナバントおよびアトルバスタチンもしくはプラバスタチン、または、好ましくは、リモナバントおよびシムバスタチンを組み合わせて含有する医薬組成物である。
【００２６】
「抗糖尿病薬」という用語は、以下のクラスのうちの１つに属する化合物を意味することが意図される：スルホニル尿素、ビグアニジン、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、メチグリニド、例えば、アカルボース、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グルボルヌリド、グリシアジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブゾール、グリミジン、メタヘキサミド、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トログリタゾンまたはボグリボース。
【００２７】
「他の抗肥満薬」という用語は、アムフェプラモン、ベンフルオレクス、ベンズフェタミン、インダノレクス、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェタミン、Ｄ−ノルシュードエフェドリンまたはカンナビノイドＣＢ１受容体の他のアンタゴニストのような化合物を意味することが意図される。
【００２８】
とりわけ、本発明の主題は、リモナバントおよびアンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体アンタゴニスト、特に、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタンを組み合わせて含有する医薬組成物である。特に、本発明の主題は、リモナバントおよびイルベサルタン、またはＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドおよびイルベサルタンを組み合わせて含有する医薬組成物、並びにさらに、リモナバント、イルベサルタンおよびヒドロクロロチアジド、またはＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミド、イルベサルタンおよびヒドロクロロチアジドを組み合わせて含有する医薬組成物である。
【００２９】
別の特定の態様によると、本発明の主題は、リモナバントおよびシムバスタチンを組み合わせて含有する医薬組成物である。
【００３０】
本発明の別の側面によると、リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるカンナビノイド受容体のピラゾール誘導アンタゴニスト、並びに他の組み合わされた活性主成分を、同時に、別々に、または時間軸に沿って展開する様式で投与することができる。
【００３１】
「別々の使用」という用語は、各々が別の医薬形態に含まれる、本発明による組成物の２つの化合物の同時投与を意味することが意図される。
【００３２】
「時間軸に沿って展開する使用」という表現は、一医薬形態に含まれる本発明による組成物の第１化合物、次いで別の医薬形態に含まれる本発明による組成物の第２化合物の連続投与を意味することが意図される。
【００３３】
この「時間軸に沿って展開する使用」の場合、本発明による組成物の第１化合物の投与と本発明による同じ組成物の第２化合物の投与との間で経過する期間は一般には２４時間を超えることがない。一方もしくは他方の化合物が、例えば、毎週の投与を許容する医薬形態で提供される場合には、より長くてもよい。
【００３４】
本発明による組成物を構成する化合物のうちの１種類のみ、または２種類もしくは、適切であるならば、３種類の化合物の組み合わせのいずれかを含み、上述の様々なタイプの使用において用いることができる医薬形態は、例えば、経口、経鼻、非経口または経皮投与に適するものであり得る。
【００３５】
したがって、「別々の使用」および「時間軸に沿って展開する使用」の場合、２つの異なる医薬形態は同じ投与経路を目的とするものであっても異なる投与経路（経口および経皮もしくは経口および経鼻もしくは非経口および経皮等）を目的とするものであってもよい。
【００３６】
したがって、本発明は、リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるカンナビノイドＣＢ１受容体のピラゾール誘導アンタゴニスト、並びに他の活性主成分または、適切であるならば、２種類の組み合わされた活性主成分を含むキットに関し、該キットにおいて、該カンナビノイドＣＢ１受容体のピラゾール誘導アンタゴニストおよび該活性主成分または、適切であるならば、２種類の組み合わされた活性主成分は別々の区画内に類似の、または異なる包装で存在し、同時に、別々に、または時間軸に沿って展開する様式で投与しようとするものである。
【実施例１】
【００３７】
肥満マウスにおける血中脂質レベルに対するリモナバントの作用
リモナバントでの長期（２ヶ月）処置の効果を肥満が確立されているマウスにおいて研究した。
【００３８】
この研究は、正常食または脂肪食のいずれかを与えられているマウスにおいて行った。肥満が脂肪食を与えられているマウスにおいて発症し、５ヶ月後には安定化した。次に、これらのマウスを３群に分割した：
第１群：脂肪食の維持および０．１％のＴｗｅｅｎ ８０を含有する水（ビヒクル）中の、１０ｍｇ／ｋｇ／日のリモナバントでの２ヶ月間の経口処置；
第２群：脂肪食の維持およびビヒクル（水＋０．１％のＴｗｅｅｎ ８０）の投与；
第３群：正常食への復帰およびビヒクル（水＋０．１％のＴｗｅｅｎ ８０）の投与；
第４群は、開始から正常食およびビヒクルを与えられているマウスからなる。
【００３９】
脂肪食の５ヶ月後、マウスは４６％の体重増加並びに血中レプチン、インシュリン、グルコースおよび総コレステロールレベルの顕著な増加を示した。
【００４０】
これらの肥満マウスについてＨＤＬｃ（高密度リポタンパク質コレステロール）およびＬＤＬｃ（低密度脂質コレステロール）レベルを測定したところ、ＨＤＬｃ／ＬＤＬｃ比の減少を伴う、これらのレベルの増加が観察された。
【００４１】
リモナバントでの処置の２ヶ月後、第１群におけるマウスの体重は３４．５±０．８ｇ、すなわち、正常食に復帰した第３群におけるマウス（３３．７±０．６ｇ）と同じ割合で減少した。
【００４２】
同様に、リモナバントでの処置の２ヶ月後、第１群におけるマウスはレプチン、インシュリンおよびグルコース血中レベルの減少を示した。同様に、これらのレベルは第３群におけるマウスでも減少した。
【００４３】
トリグリセリドおよびコレステロールリポタンパク質についてのアッセイにおいて測定されたデータを下記表に示す。
【００４４】
【表２】
【００４５】
【表３】
表２および３によると、第１群における動物に施されるようなリモナバントでの処置が脂肪食を施された動物（第２群）において観察される高トリグリセリド血症を修正することがわかる。
【００４６】
表２および３によると、リモナバントでの処置は総コレステロールレベルを低下させることが可能であるがこれを正常化はしないことがわかる。この同じ処置はＬＤＬｃレベルを正常化することが可能であり、この結果はＨＤＬｃ／ＬＤＬｃ比の増加である。
【００４７】
リモナバントでの処置が、マウスが脂肪食を続けながらも、血漿脂質プロフィールの好都合な改変を生じるものと結論付けることができる。具体的には、総コレステロールレベルの低下は緩慢であるものの、この処置は、「保護的」レベルのＨＤＬｃを同時に高く維持しながら、トリグリセリドおよびＬＤＬｃレベルを正常化し、したがって、ＨＤＬｃ／ＬＤＬｃ比は、これらが脂肪食を施されようと正常食を施されようと、ビヒクル単独で処置された肥満マウスよりもリモナバントでの処置が続く肥満マウスにおいて高い。
【実施例２】
【００４８】
処置の４週間後の、脂質パラメータに対するリモナバントの臨床作用
肥満度指数（ＢＭＩ）が３０から４０である２８７名の肥満患者に対して臨床試験を４週間行った。プラセボを２週間与えた後、５、１０もしくは２０ｍｇ／日のリモナバントまたはプラセボが与えられるように患者を無作為化した。
【００４９】
処置終了の４週間後に検査来院した。
【００５０】
研究の持続期間中、患者は低カロリー食（５００ｋｃａｌ／日の不足）に従うように求められた。
【００５１】
処置の終了時点で観察された結果を下記表に示す。
【００５２】
【表４】
【００５３】
リモナバントで処置された個人における体重の減少に、トリグリセリドの減少、ＨＤＬｃの増加の傾向が伴うことがわかる。並行して、リモナバントで処置した群内の患者においては個々に血中グルコースレベルが安定したままであるか、または低下するのに対して、プラセボ群内の患者においては血中グルコースレベルが増加する。
【００５４】
ＡＴＰ ＩＩＩによって定義されるようにメタボリック・シンドロームの評価において考慮される、肥満患者における、様々な生物学的プラメータに対するリモナバントでの処置の影響を観察した。これは、リモナバントで処置された患者においてメタボリック・シンドロームが改善される傾向を生じる。
【実施例３】
【００５５】
処置の１２ヶ月後に脂質パラメータおよびメタボリック・シンドロームの罹患率に対するリモナバントの臨床作用
異脂肪血症を患う１０３６名の肥満個体において１２ヶ月間実施されるＲｉｏ脂質臨床試験は、体重減少、脂質パラメータの改善およびメタボリック・シンドロームの罹患率において、プラセボ製品に対する２０ｍｇの用量でのリモナバントの効果を比較する。処置群およびプラセボ群には低カロリー食を施す。
【００５６】
２０ｍｇの用量のリモナバントで１２時間処置された個体は、プラセボ群において観察されるものよりも６．３±０．５ｋｇ大きい体重減少を示す（ｐ＜０．００１）。
【００５７】
これと同じ集団において、ＨＤＬｃレベルの増加はプラセボ群において観察されるものを１１．３±１．７％上回る。
【００５８】
処置群におけるトリグリセリドレベルの減少はプラセボ群のものを１２．２±３．７上回る（ｐ＜０．００１）。
【００５９】
２０ｍｇの用量のリモナバントでの処置の年度末での５．８±２．７μｇ／ｍｌから８．２±４．２μｇ／ｍｌへのアジポネクチンの増加も注目された。
【００６０】
アジポネクチンはインシュリン耐性状態を反映する。このレベルの変動はインシュリン耐性のレベルに反比例する。したがって、本件の場合、アジポネクチンレベルの増加はインシュリン耐性のレベルの低下を示す。
【００６１】
最後に、リモナバントで処理した群においては６０．２％の患者がメタボリック・シンドロームの特徴を示さなくなったのに対して、プラセボ群においてはこの割合は４０．４％であった（ｐ＜０．００１）。
【００６２】
したがって、プラセボ群には処置群と同じ低カロリー食が施されていたため、リモナバントはメタボリック・シンドロームの減少に対する特定の効果を有するものと思われる。
【００６３】
したがって、１年間継続する臨床試験において、異脂肪血症のパラメータ、メタボリック・シンドロームを構成する幾つかの因子およびメタボリック・シンドロームこれ自体に対するリモナバントの作用が観察される。
【実施例４】
【００６４】
肥満ラットにおける脂肪変性および脂肪肝炎に対するリモナバントの効果
脂肪変性および脂肪肝炎に対するリモナバントの効果を肥満ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒラットにおいて研究した。
【００６５】
レプチン受容体が機能的に不完全である肥満ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒラットは、高レプチン血症、高インシュリン血症および異脂肪血症に関連する肥満を示し、脂肪肝炎を示す。
【００６６】
研究のため、３群を形成する：
−痩身ラット／ビヒクル群：ビヒクル（水および０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０）で処置される痩身Ｚｕｃｋｅｒラット；
−肥満ラット／ビヒクル群：ビヒクル（水および０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０）で処置される肥満ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒラット；
−肥満ラット／リモナバント群：ビヒクル（水および０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０）中の、３０ｍｇ／ｋｇ／日のリモナバントで２ヶ月間経口処置される肥満ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒラット。
【００６７】
２ヶ月の処置の後、各々のラットについて体重および肝臓の重量を測定し、肝臓中に詰積された脂肪の組織病理学的分析を行う。
【００６８】
これらの結果は、肝臓重量／体重比が痩身ラット／ビヒクル群と比較して肥満ラット／ビヒクル群において４１％高いことを示す。
【００６９】
リモナバントでの肥満ｆａ／ｆａラットの処置は、肥満／ビヒクル群のラットにおいて観察される肝臓重量／体重比の増加を８０％低下させ、痩身ラット／ビヒクル群において観察されるものに匹敵する値を有する比に到達させる（表５）。
【００７０】
【表５】
【００７１】
肝臓内の脂肪過負荷の組織病理学的分析は、肥満ラット／ビヒクル群の肝臓が実質的な脂肪過負荷を見せることを示す。これらのラットのリモナバントでの処置はこの脂肪過負荷の消失を誘導する。肥満ラット／リモナバント群からの脂肪の切片は痩身ラット／ビヒクル群からの肝臓の切片に匹敵する組織学的プロフィールを示す。これらのデータは、リモナバントでの処置が肥満ｆａ／ｆａラットの肝臓における脂肪過負荷、すなわち、肝脂肪変性を大きく減少させることを示す。
【実施例５】
【００７２】
肥満ラットにおける血漿脂質レベルに対するリモナバントおよびイルベサルタンの作用
単独の、またはイルベサルタンと組み合わせられているリモナバントの効果を肥満ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒラットにおいて研究した。この研究のため、７群を形成した：
第１群：ビヒクルで処置される痩身Ｚｕｃｋｅｒラット、
第２群：ビヒクルで処置される肥満ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒラット、
第３群：１ｍｇ／ｋｇ／日のリモナバントで処置される肥満ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒラット、
第４群：経口による３ｍｇ／ｋｇ／日のリモナバントで処置される肥満ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒラット、
第５群：経口による３ｍｇ／ｋｇ／日のイルベサルタンで処置される肥満ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒラット、
第６群：経口による１ｍｇ／ｋｇ／日のリモナバントおよび経口による３ｍｇ／ｋｇ／日のイルベサルタンで処理される肥満ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒラット、
第７群：経口による３ｍｇ／ｋｇ／日のリモナバントおよび経口による３ｍｇ／ｋｇ／日のイルベサルタンで処理される肥満ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒラット。
【００７３】
３ヶ月の処置の後、リモナバント＋イルベサルタンの組み合わせは肥満ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒ ｒａｔｓにおける血漿コレステロールおよびトリグリセリドレベルを有意に低下させる。
【００７４】
リモナバントとイルベサルタンとの相乗効果が注目される。この組み合わされた２種類の化合物の投与は処置された動物のＨＤＬｃ／ＬＤＬｃ比を改善する。
【実施例６】
【００７５】
医薬組成物
患者に投与するため、リモナバントを医薬組成物中に配合し、これを湿式造粒によって調製する。
【００７６】
【表６】
【００７７】
これらの錠剤は、好ましくは、適切な賦形剤を用いてコートする。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニストであるピラゾール誘導化合物の、異脂肪血症並びに異脂肪血症および／または肥満症に関連する疾患、例えば、特に、メタボリック・シンドローム、並びにさらに、心血管性の危険性および肝臓性の危険性の予防および治療において有用である医用製品の調製への使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
異脂肪血症は、トリグリセリドおよびＬＤＬ−ｃ（低密度リポタンパク質コレステロール）レベルの上昇、低濃度のＨＤＬ−ｃ（高密度リポタンパク質コレステロール）、総コレステロール／ＨＤＬ−ｃ比の増加、およびＬＤＬの小粒子の存在によって定義される。しばしば肥満個体に存在するこの異脂肪血症は、アテローム生成性プロフィール、すなわちアテローム性疾患の危険性を高めるプロフィールを有することも認められている。
【０００３】
肥満は、今日、主要な公衆衛生上の問題の１つであることが認識されている。これは多数の心血管性疾患、特に、動脈硬化、糖尿病、もしくは肝疾患、特に、非アルコール性脂肪肝炎（ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ）、癌および呼吸器障害と相関し、死亡率の増加に関連する。肥満の体性合併症によって生じる年間コストは、世界保険機構（ＷＨＯ）により、世界の保健予算の１／３と見積もられている。
【０００４】
メタボリック・シンドロームは、異脂肪血症（低ＨＤＬ−ｃレベル、高トリグリセリドレベル）、腹囲の増加／肥満を含み、インシュリン耐性（空腹時高血糖）および動脈性高血圧をも含む一組の危険因子を指す。この症候群は全世界を通して数百万の個人を冒し、糖尿病をこの合併症の腎不全および網膜症と共に発症するか、または心血管性疾患、例えば、冠動脈疾患、冠不全、心筋梗塞、狭心症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、脳卒中、血栓症、アテローム性血栓症もしくは緑内障、さもなければ肝疾患、例えば、脂肪変性、非アルコール性脂肪肝炎、もしくは非アルコール性脂肪肝疾患を生じる高い危険性に彼らを晒す。メタボリック・シンドロームのパラメータの各々を改善することにより、特に、異脂肪血症および肥満を構成する要素を予防および治療することにより、危険性のある患者におけるメタボリック・シンドロームの予防および治療は心血管性疾患および２型糖尿病、さもなければ、肝疾患の発生の減少に貢献することができる。
【０００５】
メタボリック・シンドロームの統合された世界的な定義は存在せず、これは全米コレステロール教育プログラム（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ）（ＮＣＥＰ、ＵＳＡ）によってもたらされたものであり、ＡＴＰ ＩＩＩ（成人治療パネルＩＩＩ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ））の流れの中で専門家のグループが下記表に列挙される基準を選択している。患者は、彼らが指示される５つの基準：腹囲の増加／肥満、異脂肪血症、動脈性高血圧、高血糖のうちの少なくとも３つを満たすとき、メタボリック・シンドロームを患う。
【０００６】
【表１】
【０００７】
本発明によると、「カンナビノイド受容体のピラゾール誘導アンタゴニスト」という表現は、欧州特許第６５６３５４号に記載されるＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（この国際共通名はリモナバントである）および欧州特許第１１５０９６１号に記載されるＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される化合物を意味しようとするものである。
【０００８】
リモナバントを用いて実施された臨床研究は、これが定量的および定性的な観点から食物摂取に対して作用し、肥満患者の体重を低下させることを示している（Ｇ． Ｌｅ Ｆｕｒ， ２００３， ３５， Ｆｉｒｓｔ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｍａｄｒｉｄ， Ｓｐａｉｎ， ４−５ Ａｐｒｉｌ ２００３ ａｎｄ Ｈｅｓｈｍａｔｉ Ｈ．Ｍ．ら， Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２００１， ９ （ｓｕｐｐｌ． ３）， ７０）。
【発明の開示】
【０００９】
リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるカンナビノイドＣＢ１受容体のピラゾール誘導アンタゴニストが（異脂肪血症個体における）血中脂質低下特性を示し、これがメタボリック・シンドロームをこの症候群を示す患者において減少させ、肥満および／または異脂肪血症に関連する心血管性疾患および肝疾患の危険性を低下させることが今や見出されている。
【００１０】
したがって、本発明によると、リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される、カンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニストであるピラゾール誘導化合物を、異脂肪血症およびメタボリック・シンドロームの予防および治療に有用である医用製品の調製に用いることができ、特に、カンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニストであるこのような化合物を肥満および／または異脂肪血症に関連する心血管性疾患および肝疾患の危険性の治療および予防に用いることができる。
【００１１】
「異脂肪血症および／または肥満に関連する心血管性の危険性」という表現は、心血管性疾患、例えば：冠動脈疾患、冠不全、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、脳卒中、心筋梗塞、狭心症、血栓症、アテローム性血栓症または緑内障を意味することが意図される。
【００１２】
「異脂肪血症および／または肥満に関連する肝疾患」という表現は、肝脂肪変性、非アルコール性脂肪肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患を意味することが意図される。
【００１３】
本発明による医薬組成物は、有効用量の、リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される、カンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニストであるピラゾール誘導化合物、およびさらに、少なくとも１種類の医薬適合性の賦形剤を含有する。
【００１４】
該賦形剤は、この医薬形態および所望の投与様式に従い、当業者に公知である通常の賦形剤から選択される。
【００１５】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、活性主成分は、単位投与形態で、通常の医薬賦形剤との混合物として、動物またはヒトに上記障害または疾患の予防または治療のために投与することができる。
【００１６】
適切な単位投与形態には、経口投与用の形態、例えば、錠剤、ソフトもしくはハードゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶液もしくは懸濁液、舌下、頬、気管内、眼内もしくは鼻内投与用および吸入による投与用の形態、局所、経皮、皮下、筋肉内もしくは静脈内投与用の形態、直腸投与用の形態、並びに移植片が含まれる。局所塗布については、本発明による化合物をクリーム、ゲル、軟膏またはローションにおいて用いることができる。
【００１７】
経口投与用の形態、例えば、ゼラチンカプセルまたは錠剤が好ましい。
【００１８】
特に、リモナバントを５から５０ｍｇ、とりわけ、５から２０ｍｇの用量で含有するゼラチンカプセルまたは錠剤が好ましい。
【００１９】
本発明による使用には、リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される、カンナビノイド受容体のピラゾール誘導アンタゴニストを以下の治療薬クラスのうちの１つから選択される他の活性主成分と組み合わせることができる：
−単独または利尿薬と組み合わせた、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体アンタゴニスト；
−単独または利尿薬もしくはカルシウムアンタゴニストと組み合わせた、変換酵素阻害剤；
−カルシウムアンタゴニスト；
−単独または利尿薬もしくはカルシウムアンタゴニストと組み合わせた、ベータ−ブロッカー；
−血中脂質減少剤または血中コレステロール減少剤；
−抗糖尿病薬；
−他の抗肥満薬。
【００２０】
したがって、本発明の主題は、リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される、カンナビノイドＣＢ１受容体のピラゾール誘導アンタゴニスト、並びに以下の治療薬クラス：
−単独または利尿薬もしくはカルシウムアンタゴニストと組み合わせた、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体アンタゴニスト；
−単独または利尿薬と組み合わせた、変換酵素阻害剤；
−カルシウムアンタゴニスト；
−単独または利尿薬もしくはカルシウムアンタゴニストと組み合わせた、ベータ−ブロッカー；
−血中脂質減少剤または血中コレステロール減少剤；
−抗糖尿病薬；
−他の抗肥満薬。
のうちの１つから選択される他の活性主成分を組み合わせて含有する医薬組成物でもある。
【００２１】
「アンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体アンタゴニスト」という表現は、カンデサルタンシレキシチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタンまたはバルサルタンのような化合物を意味することが意図され、これらの化合物の各々がこれ自体利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジドと組み合わされることが可能である。
【００２２】
「変換酵素阻害剤」という表現は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラト、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルまたはゾフェノプリルのような化合物を意味することが意図され、これらの化合物の各々がこれ自体利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジドもしくはインダパミド、またはカルシウムアンタゴニスト、例えば、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピンもしくはベラパミルと組み合わされることが可能である。
【００２３】
「カルシウムアンタゴニスト」という用語は、アムロジピン、アラニジピン、ベニジピン、ベプリジル、クリニジピン、ジルチアゼム、塩酸エフォニジピンエタノール、ファスジル、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、塩酸レルカニジピン、マニジピン、塩酸ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、テロジピンまたはベラパミルのような化合物を意味することが意図される。
【００２４】
「ベータ−ブロッカー」という用語は、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブニトロロール、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、クロラノロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、ランジオロール、レボブノロール、レボモプロロール、メピンドロール、メトリプラノール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、サルメテロール、ソタロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、キサモテロールまたはキシベノロールのような化合物を意味することが意図される。
【００２５】
「血中脂質減少剤」または「血中コレステロール減少剤」という表現は、フィブレート、例えば、アルフィブレート、ベクロブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート；スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンもしくはシムバスタチン、またはアシピモクス、ニコチン酸アルミニウム、アザコステロール、コレスチラミン、デクストロチロキシン、メグルトール、ニセリトロール、ニコクロネート、ニコチン酸、ベータ−シトステリンもしくはチアデノールのような化合物から選択される化合物を意味することが意図される。特に、本発明の主題は、リモナバントおよびアトルバスタチンもしくはプラバスタチン、または、好ましくは、リモナバントおよびシムバスタチンを組み合わせて含有する医薬組成物である。
【００２６】
「抗糖尿病薬」という用語は、以下のクラスのうちの１つに属する化合物を意味することが意図される：スルホニル尿素、ビグアニジン、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、メチグリニド、例えば、アカルボース、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グルボルヌリド、グリシアジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブゾール、グリミジン、メタヘキサミド、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トログリタゾンまたはボグリボース。
【００２７】
「他の抗肥満薬」という用語は、アムフェプラモン、ベンフルオレクス、ベンズフェタミン、インダノレクス、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェタミン、Ｄ−ノルシュードエフェドリンまたはカンナビノイドＣＢ１受容体の他のアンタゴニストのような化合物を意味することが意図される。
【００２８】
とりわけ、本発明の主題は、リモナバントおよびアンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体アンタゴニスト、特に、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタンを組み合わせて含有する医薬組成物である。特に、本発明の主題は、リモナバントおよびイルベサルタン、またはＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドおよびイルベサルタンを組み合わせて含有する医薬組成物、並びにさらに、リモナバント、イルベサルタンおよびヒドロクロロチアジド、またはＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミド、イルベサルタンおよびヒドロクロロチアジドを組み合わせて含有する医薬組成物である。
【００２９】
別の特定の態様によると、本発明の主題は、リモナバントおよびシムバスタチンを組み合わせて含有する医薬組成物である。
【００３０】
本発明の別の側面によると、リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるカンナビノイド受容体のピラゾール誘導アンタゴニスト、並びに他の組み合わされた活性主成分を、同時に、別々に、または時間軸に沿って展開する様式で投与することができる。
【００３１】
「別々の使用」という用語は、各々が別の医薬形態に含まれる、本発明による組成物の２つの化合物の同時投与を意味することが意図される。
【００３２】
「時間軸に沿って展開する使用」という表現は、一医薬形態に含まれる本発明による組成物の第１化合物、次いで別の医薬形態に含まれる本発明による組成物の第２化合物の連続投与を意味することが意図される。
【００３３】
この「時間軸に沿って展開する使用」の場合、本発明による組成物の第１化合物の投与と本発明による同じ組成物の第２化合物の投与との間で経過する期間は一般には２４時間を超えることがない。一方もしくは他方の化合物が、例えば、毎週の投与を許容する医薬形態で提供される場合には、より長くてもよい。
【００３４】
本発明による組成物を構成する化合物のうちの１種類のみ、または２種類もしくは、適切であるならば、３種類の化合物の組み合わせのいずれかを含み、上述の様々なタイプの使用において用いることができる医薬形態は、例えば、経口、経鼻、非経口または経皮投与に適するものであり得る。
【００３５】
したがって、「別々の使用」および「時間軸に沿って展開する使用」の場合、２つの異なる医薬形態は同じ投与経路を目的とするものであっても異なる投与経路（経口および経皮もしくは経口および経鼻もしくは非経口および経皮等）を目的とするものであってもよい。
【００３６】
したがって、本発明は、リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるカンナビノイドＣＢ１受容体のピラゾール誘導アンタゴニスト、並びに他の活性主成分または、適切であるならば、２種類の組み合わされた活性主成分を含むキットに関し、該キットにおいて、該カンナビノイドＣＢ１受容体のピラゾール誘導アンタゴニストおよび該活性主成分または、適切であるならば、２種類の組み合わされた活性主成分は別々の区画内に類似の、または異なる包装で存在し、同時に、別々に、または時間軸に沿って展開する様式で投与しようとするものである。
【実施例１】
【００３７】
肥満マウスにおける血中脂質レベルに対するリモナバントの作用
リモナバントでの長期（２ヶ月）処置の効果を肥満が確立されているマウスにおいて研究した。
【００３８】
この研究は、正常食または脂肪食のいずれかを与えられているマウスにおいて行った。肥満が脂肪食を与えられているマウスにおいて発症し、５ヶ月後には安定化した。次に、これらのマウスを３群に分割した：
第１群：脂肪食の維持および０．１％のＴｗｅｅｎ ８０を含有する水（ビヒクル）中の、１０ｍｇ／ｋｇ／日のリモナバントでの２ヶ月間の経口処置；
第２群：脂肪食の維持およびビヒクル（水＋０．１％のＴｗｅｅｎ ８０）の投与；
第３群：正常食への復帰およびビヒクル（水＋０．１％のＴｗｅｅｎ ８０）の投与；
第４群は、開始から正常食およびビヒクルを与えられているマウスからなる。
【００３９】
脂肪食の５ヶ月後、マウスは４６％の体重増加並びに血中レプチン、インシュリン、グルコースおよび総コレステロールレベルの顕著な増加を示した。
【００４０】
これらの肥満マウスについてＨＤＬｃ（高密度リポタンパク質コレステロール）およびＬＤＬｃ（低密度脂質コレステロール）レベルを測定したところ、ＨＤＬｃ／ＬＤＬｃ比の減少を伴う、これらのレベルの増加が観察された。
【００４１】
リモナバントでの処置の２ヶ月後、第１群におけるマウスの体重は３４．５±０．８ｇ、すなわち、正常食に復帰した第３群におけるマウス（３３．７±０．６ｇ）と同じ割合で減少した。
【００４２】
同様に、リモナバントでの処置の２ヶ月後、第１群におけるマウスはレプチン、インシュリンおよびグルコース血中レベルの減少を示した。同様に、これらのレベルは第３群におけるマウスでも減少した。
【００４３】
トリグリセリドおよびコレステロールリポタンパク質についてのアッセイにおいて測定されたデータを下記表に示す。
【００４４】
【表２】
【００４５】
【表３】
表２および３によると、第１群における動物に施されるようなリモナバントでの処置が脂肪食を施された動物（第２群）において観察される高トリグリセリド血症を修正することがわかる。
【００４６】
表２および３によると、リモナバントでの処置は総コレステロールレベルを低下させることが可能であるがこれを正常化はしないことがわかる。この同じ処置はＬＤＬｃレベルを正常化することが可能であり、この結果はＨＤＬｃ／ＬＤＬｃ比の増加である。
【００４７】
リモナバントでの処置が、マウスが脂肪食を続けながらも、血漿脂質プロフィールの好都合な改変を生じるものと結論付けることができる。具体的には、総コレステロールレベルの低下は緩慢であるものの、この処置は、「保護的」レベルのＨＤＬｃを同時に高く維持しながら、トリグリセリドおよびＬＤＬｃレベルを正常化し、したがって、ＨＤＬｃ／ＬＤＬｃ比は、これらが脂肪食を施されようと正常食を施されようと、ビヒクル単独で処置された肥満マウスよりもリモナバントでの処置が続く肥満マウスにおいて高い。
【実施例２】
【００４８】
処置の４週間後の、脂質パラメータに対するリモナバントの臨床作用
肥満度指数（ＢＭＩ）が３０から４０である２８７名の肥満患者に対して臨床試験を４週間行った。プラセボを２週間与えた後、５、１０もしくは２０ｍｇ／日のリモナバントまたはプラセボが与えられるように患者を無作為化した。
【００４９】
処置終了の４週間後に検査来院した。
【００５０】
研究の持続期間中、患者は低カロリー食（５００ｋｃａｌ／日の不足）に従うように求められた。
【００５１】
処置の終了時点で観察された結果を下記表に示す。
【００５２】
【表４】
【００５３】
リモナバントで処置された個人における体重の減少に、トリグリセリドの減少、ＨＤＬｃの増加の傾向が伴うことがわかる。並行して、リモナバントで処置した群内の患者においては個々に血中グルコースレベルが安定したままであるか、または低下するのに対して、プラセボ群内の患者においては血中グルコースレベルが増加する。
【００５４】
ＡＴＰ ＩＩＩによって定義されるようにメタボリック・シンドロームの評価において考慮される、肥満患者における、様々な生物学的プラメータに対するリモナバントでの処置の影響を観察した。これは、リモナバントで処置された患者においてメタボリック・シンドロームが改善される傾向を生じる。
【実施例３】
【００５５】
処置の１２ヶ月後に脂質パラメータおよびメタボリック・シンドロームの罹患率に対するリモナバントの臨床作用
異脂肪血症を患う１０３６名の肥満個体において１２ヶ月間実施されるＲｉｏ脂質臨床試験は、体重減少、脂質パラメータの改善およびメタボリック・シンドロームの罹患率において、プラセボ製品に対する２０ｍｇの用量でのリモナバントの効果を比較する。処置群およびプラセボ群には低カロリー食を施す。
【００５６】
２０ｍｇの用量のリモナバントで１２時間処置された個体は、プラセボ群において観察されるものよりも６．３±０．５ｋｇ大きい体重減少を示す（ｐ＜０．００１）。
【００５７】
これと同じ集団において、ＨＤＬｃレベルの増加はプラセボ群において観察されるものを１１．３±１．７％上回る。
【００５８】
処置群におけるトリグリセリドレベルの減少はプラセボ群のものを１２．２±３．７上回る（ｐ＜０．００１）。
【００５９】
２０ｍｇの用量のリモナバントでの処置の年度末での５．８±２．７μｇ／ｍｌから８．２±４．２μｇ／ｍｌへのアジポネクチンの増加も注目された。
【００６０】
アジポネクチンはインシュリン耐性状態を反映する。このレベルの変動はインシュリン耐性のレベルに反比例する。したがって、本件の場合、アジポネクチンレベルの増加はインシュリン耐性のレベルの低下を示す。
【００６１】
最後に、リモナバントで処理した群においては６０．２％の患者がメタボリック・シンドロームの特徴を示さなくなったのに対して、プラセボ群においてはこの割合は４０．４％であった（ｐ＜０．００１）。
【００６２】
したがって、プラセボ群には処置群と同じ低カロリー食が施されていたため、リモナバントはメタボリック・シンドロームの減少に対する特定の効果を有するものと思われる。
【００６３】
したがって、１年間継続する臨床試験において、異脂肪血症のパラメータ、メタボリック・シンドロームを構成する幾つかの因子およびメタボリック・シンドロームこれ自体に対するリモナバントの作用が観察される。
【実施例４】
【００６４】
肥満ラットにおける脂肪変性および脂肪肝炎に対するリモナバントの効果
脂肪変性および脂肪肝炎に対するリモナバントの効果を肥満ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒラットにおいて研究した。
【００６５】
レプチン受容体が機能的に不完全である肥満ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒラットは、高レプチン血症、高インシュリン血症および異脂肪血症に関連する肥満を示し、脂肪肝炎を示す。
【００６６】
研究のため、３群を形成する：
−痩身ラット／ビヒクル群：ビヒクル（水および０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０）で処置される痩身Ｚｕｃｋｅｒラット；
−肥満ラット／ビヒクル群：ビヒクル（水および０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０）で処置される肥満ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒラット；
−肥満ラット／リモナバント群：ビヒクル（水および０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０）中の、３０ｍｇ／ｋｇ／日のリモナバントで２ヶ月間経口処置される肥満ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒラット。
【００６７】
２ヶ月の処置の後、各々のラットについて体重および肝臓の重量を測定し、肝臓中に詰積された脂肪の組織病理学的分析を行う。
【００６８】
これらの結果は、肝臓重量／体重比が痩身ラット／ビヒクル群と比較して肥満ラット／ビヒクル群において４１％高いことを示す。
【００６９】
リモナバントでの肥満ｆａ／ｆａラットの処置は、肥満／ビヒクル群のラットにおいて観察される肝臓重量／体重比の増加を８０％低下させ、痩身ラット／ビヒクル群において観察されるものに匹敵する値を有する比に到達させる（表５）。
【００７０】
【表５】
【００７１】
肝臓内の脂肪過負荷の組織病理学的分析は、肥満ラット／ビヒクル群の肝臓が実質的な脂肪過負荷を見せることを示す。これらのラットのリモナバントでの処置はこの脂肪過負荷の消失を誘導する。肥満ラット／リモナバント群からの脂肪の切片は痩身ラット／ビヒクル群からの肝臓の切片に匹敵する組織学的プロフィールを示す。これらのデータは、リモナバントでの処置が肥満ｆａ／ｆａラットの肝臓における脂肪過負荷、すなわち、肝脂肪変性を大きく減少させることを示す。
【実施例５】
【００７２】
肥満ラットにおける血漿脂質レベルに対するリモナバントおよびイルベサルタンの作用
単独の、またはイルベサルタンと組み合わせられているリモナバントの効果を肥満ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒラットにおいて研究した。この研究のため、７群を形成した：
第１群：ビヒクルで処置される痩身Ｚｕｃｋｅｒラット、
第２群：ビヒクルで処置される肥満ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒラット、
第３群：１ｍｇ／ｋｇ／日のリモナバントで処置される肥満ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒラット、
第４群：経口による３ｍｇ／ｋｇ／日のリモナバントで処置される肥満ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒラット、
第５群：経口による３ｍｇ／ｋｇ／日のイルベサルタンで処置される肥満ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒラット、
第６群：経口による１ｍｇ／ｋｇ／日のリモナバントおよび経口による３ｍｇ／ｋｇ／日のイルベサルタンで処理される肥満ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒラット、
第７群：経口による３ｍｇ／ｋｇ／日のリモナバントおよび経口による３ｍｇ／ｋｇ／日のイルベサルタンで処理される肥満ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒラット。
【００７３】
３ヶ月の処置の後、リモナバント＋イルベサルタンの組み合わせは肥満ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒ ｒａｔｓにおける血漿コレステロールおよびトリグリセリドレベルを有意に低下させる。
【００７４】
リモナバントとイルベサルタンとの相乗効果が注目される。この組み合わされた２種類の化合物の投与は処置された動物のＨＤＬｃ／ＬＤＬｃ比を改善する。
【実施例６】
【００７５】
医薬組成物
患者に投与するため、リモナバントを医薬組成物中に配合し、これを湿式造粒によって調製する。
【００７６】
【表６】
【００７７】
これらの錠剤は、好ましくは、適切な賦形剤を用いてコートする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される、カンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニストである化合物の、メタボリック・シンドローム、心血管性の危険性および肝疾患から選択される、肥満および／または異脂肪血症に関連する疾患の治療および予防において有用である医用製品の調製への使用。
【請求項２】
異脂肪血症の予防および治療への、請求項１の使用。
【請求項３】
メタボリック・シンドロームの予防および治療への、請求項１の使用。
【請求項４】
肥満および／または異脂肪血症に関連する心血管性の危険性の予防および治療への、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
肥満および／または異脂肪血症に関連する肝疾患の予防および治療への、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
脂肪変性および／または非アルコール性脂肪肝炎の予防および治療への、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
ＣＢ１受容体のアンタゴニストを以下の治療薬クラスのうちの１つから選択される他の活性主成分と組み合わせる、請求項１に記載の使用：
−単独または利尿薬もしくはカルシウムアンタゴニストと組み合わせた、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体アンタゴニスト；
−単独または利尿薬と組み合わせた、変換酵素阻害剤；
−カルシウムアンタゴニスト；
−単独または利尿薬もしくはカルシウムアンタゴニストと組み合わせた、ベータ−ブロッカー；
−血中脂質減少剤または血中コレステロール減少剤；
−抗糖尿病薬；
−他の抗肥満薬。
【請求項８】
カンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニストがリモナバントである、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
リモナバントを５ｍｇから５０ｍｇの用量で用いる、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される、カンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニストである化合物、および以下の治療薬クラスのうちの１つから選択される他の活性主成分を組み合わせて含有する医薬組成物：
−単独または利尿薬もしくはカルシウムアンタゴニストと組み合わせた、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体アンタゴニスト；
−単独または利尿薬と組み合わせた、変換酵素阻害剤；
−カルシウムアンタゴニスト；
−単独または利尿薬もしくはカルシウムアンタゴニストと組み合わせた、ベータ−ブロッカー；
−血中脂質減少剤または血中コレステロール減少剤；
−抗糖尿病薬；
−他の抗肥満薬。
【請求項１１】
リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される、カンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニストである化合物、および、単独の、または利尿薬と組み合わされている、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体アンタゴニストを組み合わせて含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
リモナバントおよびイルベサルタンを組み合わせて含有する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
リモナバント、イルベサルタンおよびヒドロクロロチアジドを組み合わせて含有する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるカンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニスト、および、単独の、または利尿薬と組み合わされている、変換酵素阻害剤を組み合わせて含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるカンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニスト、およびカルシウムアンタゴニストを組み合わせて含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるカンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニスト、および、単独の、または利尿薬もしくはカルシウムアンタゴニストと組み合わされているベータ−ブロッカーを組み合わせて含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるカンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニスト、および血中脂質減少剤または血中コレステロール減少剤を組み合わせて含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるカンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニスト、および抗糖尿病薬を組み合わせて含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
リモナバントおよびシムバスタチンを組み合わせて含有する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるカンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニスト、および他の抗肥満薬を組み合わせて含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される、カンナビノイドＣＢ１受容体のピラゾール誘導アンタゴニスト、および以下の治療薬クラスのうちの１つ活性主成分から選択される他の活性主成分を含むキット：
−単独または利尿薬もしくはカルシウムアンタゴニストと組み合わせた、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体アンタゴニスト；
−単独または利尿薬と組み合わせた、変換酵素阻害剤；
−カルシウムアンタゴニスト；
−単独または利尿薬もしくはカルシウムアンタゴニストと組み合わせた、ベータ−ブロッカー；
−血中脂質減少剤または血中コレステロール減少剤；
−抗糖尿病薬；
−他の抗肥満薬。
【請求項１】
リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される、カンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニストである化合物の、メタボリック・シンドローム、心血管性の危険性および肝疾患から選択される、肥満および／または異脂肪血症に関連する疾患の治療および予防において有用である医用製品の調製への使用。
【請求項２】
異脂肪血症の予防および治療への、請求項１の使用。
【請求項３】
メタボリック・シンドロームの予防および治療への、請求項１の使用。
【請求項４】
肥満および／または異脂肪血症に関連する心血管性の危険性の予防および治療への、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
肥満および／または異脂肪血症に関連する肝疾患の予防および治療への、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
脂肪変性および／または非アルコール性脂肪肝炎の予防および治療への、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
ＣＢ１受容体のアンタゴニストを以下の治療薬クラスのうちの１つから選択される他の活性主成分と組み合わせる、請求項１に記載の使用：
−単独または利尿薬もしくはカルシウムアンタゴニストと組み合わせた、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体アンタゴニスト；
−単独または利尿薬と組み合わせた、変換酵素阻害剤；
−カルシウムアンタゴニスト；
−単独または利尿薬もしくはカルシウムアンタゴニストと組み合わせた、ベータ−ブロッカー；
−血中脂質減少剤または血中コレステロール減少剤；
−抗糖尿病薬；
−他の抗肥満薬。
【請求項８】
カンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニストがリモナバントである、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
リモナバントを５ｍｇから５０ｍｇの用量で用いる、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される、カンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニストである化合物、および以下の治療薬クラスのうちの１つから選択される他の活性主成分を組み合わせて含有する医薬組成物：
−単独または利尿薬もしくはカルシウムアンタゴニストと組み合わせた、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体アンタゴニスト；
−単独または利尿薬と組み合わせた、変換酵素阻害剤；
−カルシウムアンタゴニスト；
−単独または利尿薬もしくはカルシウムアンタゴニストと組み合わせた、ベータ−ブロッカー；
−血中脂質減少剤または血中コレステロール減少剤；
−抗糖尿病薬；
−他の抗肥満薬。
【請求項１１】
リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される、カンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニストである化合物、および、単独の、または利尿薬と組み合わされている、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体アンタゴニストを組み合わせて含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
リモナバントおよびイルベサルタンを組み合わせて含有する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
リモナバント、イルベサルタンおよびヒドロクロロチアジドを組み合わせて含有する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるカンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニスト、および、単独の、または利尿薬と組み合わされている、変換酵素阻害剤を組み合わせて含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるカンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニスト、およびカルシウムアンタゴニストを組み合わせて含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるカンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニスト、および、単独の、または利尿薬もしくはカルシウムアンタゴニストと組み合わされているベータ−ブロッカーを組み合わせて含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるカンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニスト、および血中脂質減少剤または血中コレステロール減少剤を組み合わせて含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるカンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニスト、および抗糖尿病薬を組み合わせて含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
リモナバントおよびシムバスタチンを組み合わせて含有する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるカンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニスト、および他の抗肥満薬を組み合わせて含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される、カンナビノイドＣＢ１受容体のピラゾール誘導アンタゴニスト、および以下の治療薬クラスのうちの１つ活性主成分から選択される他の活性主成分を含むキット：
−単独または利尿薬もしくはカルシウムアンタゴニストと組み合わせた、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体アンタゴニスト；
−単独または利尿薬と組み合わせた、変換酵素阻害剤；
−カルシウムアンタゴニスト；
−単独または利尿薬もしくはカルシウムアンタゴニストと組み合わせた、ベータ−ブロッカー；
−血中脂質減少剤または血中コレステロール減少剤；
−抗糖尿病薬；
−他の抗肥満薬。
【公表番号】特表２００７−５０９１１３（Ｐ２００７−５０９１１３Ａ）
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３６１２８（Ｐ２００６−５３６１２８）
【出願日】平成１６年１０月２２日（２００４．１０．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／００２７１５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４６６８９
【国際公開日】平成１７年５月２６日（２００５．５．２６）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月２２日（２００４．１０．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／００２７１５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４６６８９
【国際公開日】平成１７年５月２６日（２００５．５．２６）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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