本発明は、癌関連遺伝子の分野に属する。特に、ｔｍ−ＰＴＰε遺伝子またはこの遺伝子によってコードされるタンパク質の存在または不在に基づき、癌または癌を発症する可能性を検出するための方法に関する。本発明はまた、ｔｍ−ＰＴＰε遺伝子を上方調節するまたは下方調節するための方法および分子を提供する。１つの実施形態において、本発明は、ｔｍ−ＰＴＰε遺伝子の配列または発現レベルを決定することを含む、生物学的試料において癌細胞を検出するための方法を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｔｍ−ＰＴＰε遺伝子の配列または発現レベルを決定することを含む、生物学的試料において癌細胞を検出するための方法。
【請求項２】
ｔｍ−ＰＴＰε遺伝子の発現産物の発現レベルを測定することを含み、対照レベルと異なる発現レベルが疾患の指標となる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
発現産物がタンパク質である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
タンパク質の発現レベルを、そのタンパク質に特異的に結合する抗体を用いて測定する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
発現産物がｍＲＮＡである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
ａ）ｍＲＮＡとプローブの間でのハイブリッド複合体の形成を許容するストリンジェント条件下で組織試料をプローブと接触させること；および
ｂ）複合体の形成を検出すること
の工程を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ａ）ｔｍ−ＰＴＰε遺伝子をコードする核酸発現産物とプローブの間でのハイブリッド複合体の形成を許容するストリンジェント条件下で生物学的試料を核酸プローブと接触させること；および
ｂ）プローブと生物学的試料からの核酸の間での複合体の形成を検出すること
の工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
複合体の形成が存在しないことがｔｍ−ＰＴＰε遺伝子の配列内の突然変異の指標となる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
形成される複合体の量を、対照試料を使用したときに形成される量と比較する工程をさらに含み、対照と試料の間での形成される複合体の量の差が癌の存在を示す、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
形成される複合体の量の差が上昇または低下である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
正常組織と比較して試料によって形成される複合体の量の２倍またはそれ以上の上昇または低下が疾患の指標となる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
生物学的試料が組織試料である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
組織試料が、腎組織、肺組織、卵巣組織、膵組織、結腸組織、前立腺組織、乳房組織または膀胱組織である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
最初の時点での生物学的試料中の請求項１で言及したｔｍ−ＰＴＰε遺伝子の発現産物の発現を、２番目の時点での同じ発現産物の発現と比較することを含み、最初の時点と比較して２番目の時点での発現の上昇または低下が癌の進行の指標となる、患者において癌の進行を評価するための方法。
【請求項１５】
ｔｍ−ＰＴＰε遺伝子のポリペプチド発現産物に結合する抗体；および前記抗体と前記ポリペプチドの間での結合反応の検出のために有用な試薬を含む、癌を診断するために有用なキット。
【請求項１６】
ストリンジェント条件下でｔｍ−ＰＴＰε遺伝子にハイブリダイズする核酸プローブ；ｔｍ−ＰＴＰε遺伝子を増幅するために有用なプライマー；および疾患の診断を容易にするためにプローブとプライマーを使用するための指示書を含む、癌を診断するために有用なキット。
【請求項１７】
癌を治療するときに使用するための、請求項１で言及したｔｍ−ＰＴＰε遺伝子の発現産物の発現を調節する上での使用に適する抗体、核酸、タンパク質または医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１で言及したｔｍ−ＰＴＰε遺伝子の発現産物のレベルを調節することを含む、患者において癌を治療するための方法。
【請求項１９】
前記発現産物のレベルを調節する抗体、核酸またはポリペプチドを患者に投与することを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
癌の治療または診断のための薬剤の製造における、請求項１で言及したｔｍ−ＰＴＰε遺伝子の発現産物のレベルを調節する抗体、核酸またはポリペプチドの使用。
【請求項２１】
発現が、遺伝子、ｍＲＮＡまたはコードされるタンパク質への作用によって調節される、請求項１８または請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
発現産物の発現レベルが上方調節されるまたは下方調節される、請求項１８から２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
発現産物の発現レベルが少なくとも２倍の変化で上方調節されるまたは下方調節される、請求項１８から２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
核酸が、アンチセンス構築物、リボザイムまたはＲＮＡｉである、請求項１８から２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
癌が、腫瘍増殖の阻害または腫瘍容積の減少によって治療される、請求項１８から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
癌が、癌細胞の浸潤性を低下させることによって治療される、請求項１８から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
薬剤が放射線治療または化学療法と共に使用される、請求項１８から２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
放射線治療または化学療法を受けている患者において、請求項１で言及するｔｍ−ＰＴＰε遺伝子の発現産物のレベルを調節する化合物を投与する工程。
【請求項２９】
検出または治療される癌の種類が、腎癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、結腸癌、前立腺癌、乳癌または膀胱癌である、請求項１８から２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
患者からの生物学的試料においてｔｍ−ＰＴＰε発現産物の発現レベルを測定することを含む、患者をｔｍ−ＰＴＰε調節抗体による治療に感受性であると特定するための方法。
【請求項３１】
最初の時点でのｔｍ−ＰＴＰε発現産物の発現レベルを２番目の時点での同じ発現産物の発現と比較し、最初の時点と比較して２番目の時点での発現の上昇または低下が、癌関連遺伝子が関与する癌の進行の指標となる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ａ）候補因子の存在下で請求項１において言及する癌関連遺伝子の発現産物の発現レベルを検出すること；および
ｂ）前記発現レベルを候補因子の不在下での発現レベルと比較し、発現の差が、候補因子が癌関連遺伝子の発現産物の発現レベルを調節することを示すこと
を含む、癌細胞の増殖を調節する候補因子を特定するためのアッセイ。
【請求項３３】
ａ）癌関連遺伝子を発現する細胞を候補因子と接触させること、および
ｂ）細胞への候補因子の作用を測定し、発現レベルの変化が、候補因子が発現を調節できることを示すこと
を含む、請求項１で言及する癌関連遺伝子の発現レベルを調節する因子を特定するための方法。
【請求項３４】
候補因子が、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体または有機低分子である、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
腎癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、結腸癌、前立腺癌、乳癌または膀胱癌との相関を検出するために生物学的試料をｔｍ−ＰＴＰε遺伝子または発現産物に関してプローブする、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
ｔｍ−ＰＴＰεタンパク質の細胞外ドメイン（配列番号２）に特異的に結合する単離抗体。
【請求項３７】
ｔｍ−ＰＴＰεタンパク質の二量体化を誘導する、請求項３６に記載の抗体。
【請求項３８】
膀胱癌細胞、腎癌細胞または膵癌細胞の生存または増殖を阻害する、請求項３６または３７に記載の抗体。
【請求項３９】
モノクローナル抗体である、請求項３６に記載の抗体。
【請求項４０】
ヒト化抗体である、請求項３６に記載の抗体。
【請求項４１】
ヒト抗体である、請求項３６に記載の抗体。
【請求項４２】
ｔｍ−ＰＴＰεの細胞外ドメインに対して１０^−８または１０^−９Ｍまたはそれ未満の結合親和性を保持する、請求項３６から４１のいずれかに記載の抗体。
【請求項４３】
請求項３７に記載の抗体および医薬的に適切な担体、賦形剤または希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項４４】
第二の治療因子をさらに含有する、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
第二の治療因子が癌化学療法剤である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
請求項３９に記載の抗体を治療有効量で投与する工程を含む、膀胱癌、腎癌または膵癌に罹患している被験者を治療する方法。
【請求項４７】
被験者が膀胱癌に罹患している、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
被験者が腎癌に罹患している、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
被験者が膵癌に罹患している、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
膀胱癌、腎癌または膵癌からなる群より選択される癌の治療のための医薬の製造における請求項３９に記載の抗体の使用。
【請求項５１】
癌が膀胱癌である、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
癌が腎癌である、請求項５０に記載の使用。
【請求項５３】
癌が膵癌である、請求項５０に記載の使用。
【請求項５４】
抗体が、Ｓｒｃキナーゼを脱リン酸化するｔｍ−ＰＴＰεタンパク質の能力を低下させる、請求項４６に記載の方法。
【請求項５５】
抗体が、パキシリンリン酸化を誘導するｔｍ−ＰＴＰεタンパク質の能力を低下させる、請求項４６に記載の方法。
【請求項５６】
抗体がｔｍ−ＰＴＰεタンパク質の二量体化を誘導する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５７】
ａ）膀胱細胞、腎細胞または膵細胞と候補抗体を接触させること；
ｂ）前記細胞の生存または増殖を検出すること；および
ｃ）細胞の生存または増殖の低下が検出される場合、前記候補抗体を癌の治療のために有用な抗体として特定すること
の工程を含む、癌の治療のために有用なｔｍ−ＰＴＰεタンパク質の細胞外ドメインに対する抗体をスクリーニングする方法。
【請求項５８】
前記細胞が、Ｈｓ７００Ｔ、Ａ４９８、Ｈ５２０およびＤＵ１４５からなる群より選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
ａ）ｔｍ−ＰＴＰεタンパク質またはそのフラグメントを候補抗体と接触させること；および
ｂ）前記候補抗体の存在下で前記ｔｍ−ＰＴＰεタンパク質またはそのフラグメントの二量体化のレベルを検出すること
の工程を含む、ｔｍ−ＰＴＰεタンパク質またはそのフラグメントの二量体化を誘導する抗体をスクリーニングする方法。
【請求項６０】
候補抗体を細胞と接触させることおよび前記候補抗体の存在下で前記細胞の増殖を検出することの工程をさらに含む、請求項５９に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３−１】

【図２３−２】

【公表番号】特表２００８−５３５４９１（Ｐ２００８−５３５４９１Ａ）
【公表日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０５５２５（Ｐ２００８−５０５５２５）
【出願日】平成１８年４月７日（２００６．４．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１２８６３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１０４６６
【国際公開日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【出願人】（５０６３６１１００）ノバルティス　ヴァクシンズ　アンド　ダイアグノスティクス，　インコーポレイテッド (44)
【出願人】（５０６３５３６３３）サグレシュ　ディスカバリー，　インコーポレイテッド (8)
【Ｆターム（参考）】