癌治療におけるチアゾール誘導体およびアナログの使用
癌治療における医薬品の製造のための、Ｘ、Ｙ、Ｔ、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ６が明細書において示された意味を有する、式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、一部の化合物が新規である、および／または薬剤として使用が知られていない、特定の化合物の新規薬剤の使用に関する。特に、本発明は、癌治療における化合物の使用に関する。
【０００２】
背景技術
高血漿遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、膵臓β細胞を刺激し、高インスリン血症の原因の一つである。
【０００３】
過度の肥満は、結腸直腸腺腫、乳癌（閉経後）、子宮内膜癌、腎臓癌、食道腺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、胆嚢癌、肝臓癌、および子宮頸癌のような癌を生じる危険性の増大と異なる程度において関連する（Calle and Kaaks(2004),Nature Reviews Cancer,4,579-591）。
【０００４】
最近の研究においては、高インスリン血症が、結腸癌と致死的な乳癌および前立腺癌の発生と特に相関していることが示唆されている。
【０００５】
前立腺癌において、高インスリン血症は、予期される死の危険因子であることが示され、インスリンレベルが、前立腺癌診断のマーカーとして用いられることが、データにより支持されている（Hammarsten and Hogstedt(2005)European Journal of Cancer,41,2887）。
【０００６】
いくつかのメカニズムにより、高インスリン血症は、乳癌の発生と結果とが関連づけられる。第一に、慢性高インスリン血症は、卵巣テストステロンおよびエストローゲンの産生増加と、性ホルモン結合グロブリンの肝臓産生阻害とをもたらすが、性ホルモンのプロファイルは乳癌と関連する。第二に、高インスリン血症は、インスリン様成長因子結合タンパク質‐１（ＩＧＦＢＰ‐１）の肝臓産生を抑制し、その結果、乳房組織における強い分裂促進効果を有するＩＧＦ‐１の循環レベルを増加させる。第三に、インスリン自体が乳癌細胞において直接的分裂促進効果を有することがある。
【０００７】
Hardy et al（(2005),J.Biol.Chem.,280,13285）による研究において、ＦＦＡが、ＧＰＲ４０依存的に乳癌細胞の増殖を直接刺激することが示されている。更に、乳癌患者１２０例から単離された腫瘍組織により行われた発現研究においては、Hardyが見出した臨床的関連性を重視するＧＰＲ４０の頻発的発現を示す（例えば、Ma et al.,Cancer Cell(2004)6,445参照）。
【０００８】
結腸癌患者の臨床物質による他の発現研究において、類似メカニズムもこれらの悪性度と関連していると示唆されている（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/geo/gds/gds browse.cgi?gds=1263参照）。
【０００９】
米国特許第１２９３７４１号は、特にチアゾリジノン類(thiazolidinones)について開示している。しかしながら、癌治療に関して、当該文献において開示された化合物の使用については言及がない。
【００１０】
米国特許第４，１０３，０１８号および米国特許第４，６６５，０８３号は、特にチアゾリジノン類について開示している。しかしながら、癌治療に関してこれらの文献において開示された化合物については言及も示唆もない。
【００１１】
ＷＯ２００５／０５１８９０号は、糖尿病の治療において有用な（最終的にシクロプロピル基で置換されている）チアゾリジノン類について特に開示している。しかしながら、癌治療に関する該化合物の使用については、当該文献において言及も示唆もない。
【００１２】
欧州特許第１５３５９１５号は、様々なフラン化合物およびチオフェンベース化合物について開示している。癌は、多くの適応症の一つとして挙げられている。
【００１３】
欧州特許第１５５９４２２号は、特に癌治療において有用な広範囲の化合物について開示している。しかしながら、この文献はチアゾリジノン類に言及していないようである。
【００１４】
国際特許出願ＷＯ２００５／０７５４７１号およびＷＯ２００５／１１６００２号は、１１‐β‐ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤として、特にチアゾリジノン類およびオキサゾリジノン類を開示している。癌治療に関する該開示化合物の使用については言及も示唆もない。
【００１５】
国際特許出願ＷＯ２００６／０４００５０号は、ＣＤＫ１阻害剤として、あるキナゾリニルメチレンチアゾリノン類について開示している。同様に、米国特許出願第２００６／０００４０４５号は、キノリニルメチレンチアゾリノン類について開示している。
【００１６】
我々は、ヒト乳癌細胞系（ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１）を用いたアッセイにより試験した場合、細胞増殖に及ぼすＦＦＡの刺激効果と、拮抗しうる化合物とを意外にも見出した。このように、該化合物は、生存しようとするこの種の腫瘍、および全般的な癌の能力に対して、驚くほど有益な阻害効果を有する。
【発明の概要】
【００１７】
本発明によると、癌治療における医薬品の製造のための、下記式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体の使用が提供される：
【化１】
〔上記式中、
Ｘは、‐〔Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）〕ｎ‐を表し、
ｎは、０、１、２、または３を表し、
Ｙは、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、または＝Ｃ（Ｒ１０）‐を表し、
Ｔは、‐Ｓ‐または‐Ｏ‐を表し、
Ｗは、‐ＮＲ７‐、‐ＣＲ７Ｒ７‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐、‐ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ‐、または結合を表し、
Ａ１またはＡ２の一方は二重結合を表わし、他方は単結合を表し、
Ａ１が単結合を表す場合、Ａ２は二重結合であり、Ｒ６は存在せず、
Ａ２が単結合を表す場合、Ａ１は二重結合であり、そして存在する場合であっても、一つのＲ７（式Ｉの化合物の必須環へα位において結合される）は存在せず、
Ｒ１は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ３Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ２、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、‐ＯＲ２、‐ＳＲ２、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンジル、アリール、またはヘテロアリールを表し（後の六つの基は、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、およびＢ６から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ２およびＲ５は、独立して、ここで用いられている各場合において、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンジル、アリール、またはヘテロアリールを表し（後の六つの基は、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１、およびＢ１２から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、ここで用いられている各場合において、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはベンジル（後の四つの基は、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１５、およびＢ１６から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、またはヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表し（後の二つの基は、Ｂ１４およびＢ１５から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、アルキル、およびアリールから選択され（後の二つの基は場合によりＢ１６ａおよびＢ１６ｂにより各々置換される）、
Ｒ１０は、水素、アルキル、またはアリールを表し（後の二つの基は、Ｂ１７およびＢ１８から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｂ１〜Ｂ１８は、独立してシアノ、‐ＮＯ２、ハロ、‐ＯＲ１１、‐ＮＲ１２Ｒ１３、‐ＳＲ１４、‐Ｓｉ（Ｒ１５）３、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６ｃＲ１６ｄ、アリール、またはヘテロアリールを表し（アリールおよびヘテロアリール基は、それら自体が場合によりおよび独立して、ハロおよびＲ１７から選択される１以上の基により置換される）、または、代わりに、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１５、Ｂ１６、Ｂ１６ｂ、またはＢ１８は、独立してＲ１７を表し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、およびＲ１６ｄは、独立してＨまたはＲ１７を表し、および
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、ここで用いられている各場合において、１以上のハロ原子によって場合により置換されたＣ１‐６アルキルを表す〕。
【００１８】
挙げられる薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩がある。このような塩は常法で、例えば、場合により溶媒中、または塩が不溶性である媒体中、遊離酸または遊離塩基形の式Ｉの化合物と１当量以上の適切な酸または塩基との反応、次いで標準技術（例えば、真空下、凍結乾燥、または濾過）を用いた該溶媒または該媒体の除去により形成される。塩は、例えば適切なイオン交換樹脂を用いて、塩の形態により式Ｉの化合物の対イオンを他の対イオンと交換することにより製造してもよい。
【００１９】
薬学上許容される付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、および硫酸のような鉱酸、並びに酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、およびアリールスルホン酸のような有機酸から誘導されたものを含む。
【００２０】
ここで規定の式Ｉの化合物の“薬剤機能性誘導体”としては、エステル誘導体および／または、関連化合物と同様の生物学的機能および／または活性を有するもしくは呈する誘導体がある。このように、本発明の目的にとり、該用語は式Ｉの化合物のプロドラッグも含む。
【００２１】
式Ｉの関連化合物の“プロドラッグ”という用語は、経口または非経口投与後にインビボにおいて代謝され、（例えば、６〜２４時間の投薬間隔内（即ち、１日１〜４回）により）実験上検出可能量により既定時間内に本化合物を形成する、あらゆる化合物を含む。疑義を回避するために、“非経口”投与という用語は経口投与以外のすべての投与形態を含む。
【００２２】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、このようなプロドラッグが哺乳動物対象へ投与された場合に、インビボにおいて変更部分が開裂されるように、化合物に存在する官能基を変更させることにより製造される。変更は、典型的には、プロドラッグ置換基で親化合物を合成することにより行われる。プロドラッグには、式Ｉの化合物におけるヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、またはカルボニル基が、インビボにおいて開裂されて遊離ヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基を各々再生するような基と結合される、式Ｉの化合物を含む。
【００２３】
プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基のエステルおよびカルバメート、カルボキシル官能基のエステル、Ｎ‐アシル誘導体、およびＮ‐マンニッヒ塩基があるが、それらに限定されない。プロドラッグに関する一般的情報は、例えばBundegaard,H.”Design of Prodrugs”,p.1-92,Elesevier,New York-Oxford(1985)において見られる。
【００２４】
式Ｉの化合物、並びにこのような化合物の薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および薬剤機能性誘導体は、簡略化のために、以下では“式Ｉの化合物”として包括的に言及される。
【００２５】
式Ｉの化合物は二重結合を含むことがあり、そのため各個別二重結合についてＥ（entgegen）およびＺ（zusammen）幾何異性体として存在しうる。すべてのこのような異性体およびその混合物が本発明の範囲内に含まれる。
【００２６】
式Ｉの化合物は、位置異性体として存在し、互変異性も示すことがある。すべての互変異性体およびその混合物が本発明の範囲内に含まれる。具体的には、互変異性体はＲ６がＨを表す場合に存在する。このような化合物は、１以上の二重結合シフトに伴い、Ｒ６の異なる結合点を有する。
【００２７】
式Ｉの化合物は１以上の不斉炭素原子も含み、したがって光学および／またはジアステレオ異性を示すことがある。ジアステレオマーは、慣用的技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化を用いて分離される。様々な立体異性体が、慣用的な、例えば分別結晶化またはＨＰＬＣ技術を用いて、化合物のラセミまたは他の混合物の分離により単離される。一方、望ましい光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を起こさない条件下（即ち‘キラルプール’法）において適切な光学活性出発物質の反応、適切な段階で後に除去される‘キラル助剤’との適切な出発物質の反応、例えばホモキラル酸での誘導化（即ち、動的分割を含めた分割）、次いでクロマトグラフィーのような常法によるジアステレオマー誘導体の分離、あるいは適切なキラル試薬またはキラル触媒との反応により、すべて当業者に公知の条件下において作製してもよい。すべての立体異性体およびその混合物が本発明の範囲内に含まれる。
【００２８】
別記されない限り、“アルキル”という用語は、（例えばＢ１、Ｂ２、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１６ａ、またはＢ１７により）置換されたまたは置換されていない、非分岐もしくは分岐、環式、飽和、または不飽和（そのため、例えばアルケニルまたはアルキニルを形成する）ヒドロカルビル基に関する。“アルキル”という用語が非環式基に関する場合、それは好ましくはＣ１‐１０アルキル、更に好ましくはＣ１‐６アルキル（例えばエチル、プロピル、（例えばｎ‐プロピルまたはイソプロピル）、ブチル（例えば分岐または非分岐ブチル）、ペンチル、または更に好ましくはメチル）である。“アルキル”という用語が環式基である場合（基“シクロアルキル”が明記されている場合）、それは好ましくはＣ３‐１２シクロアルキル、更に好ましくはＣ５‐１０（例えば、Ｃ５‐７）シクロアルキルである。
【００２９】
ここで用いられている場合、アルキレンはＣ１‐１０（例えばＣ１‐６）アルキレン、好ましくはＣ１‐３アルキレン、例えばペンチレン、ブチレン（分岐または非分岐）、好ましくはプロピレン（ｎ‐プロピレンまたはイソプロピレン）、エチレン、または更に好ましくはメチレン（即ち‐ＣＨ２‐）に関する。
【００３０】
“ハロゲン”という用語は、ここで用いられている場合、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
【００３１】
挙げられるヘテロシクリル基としては、環系中原子の１以上（例えば、１〜４）が炭素以外（即ちヘテロ原子、ヘテロ原子は好ましくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される）であり、環系中原子の総数が３〜１２（例えば、５〜１０）である、非芳香族単環式ヘテロシクリル基がある。更に、このようなヘテロシクロアルキル基は飽和であっても、または１以上の二重および／または三重結合を含む不飽和で、例えばＣ２‐ｑヘテロシクロアルケニル（ｑは範囲の上限である）またはＣ３‐ｑヘテロシクロアルキニル基を形成してもよい。挙げられるＣ２‐ｑヘテロシクロアルキル基としては、７‐アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタニル、６‐アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタニル、６‐アザビシクロ〔３．２．１〕オクタニル、８‐アザビシクロ〔３．２．１〕オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５‐ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３‐ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３‐ジオキサニルおよび１，４‐ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４‐ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３‐ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７‐オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプタニル、６‐オキサビシクロ〔３．２．１〕オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３‐スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（例えば、１，２，３，４‐テトラヒドロピリジルおよび１，２，３，６‐テトラヒドロピリジル）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５‐トリチアニルを含む）、トロパニルなどがある。ヘテロシクロアルキル基の置換基は、適宜に、ヘテロ原子を含む環系中のいかなる原子上に位置してもよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、（適宜に）ヘテロ原子（例えば窒素原子）を含む環系中のいかなる原子、または環系の一部として存在しうるいかなる縮合炭素環式環上の原子でもよい。ヘテロシクロアルキル基はＮ‐またはＳ‐酸化形でもよい。好ましいヘテロシクリル基としては、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルのような環式アミノ基、またはテトラヒドロフラニル、単糖のような環式エーテルがある。
【００３２】
“アリール”という用語は、ここで用いられる場合、Ｃ６‐１４（例えば、Ｃ６‐１３（例えば、Ｃ６‐１０））アリール基を含む。このような基は単環式、二環式、または三環式であり、６〜１４の環炭素原子を有し、少なくとも一つの環は芳香族である。アリール基の結合点は環系のいかなる原子でもよい。しかしながら、アリール基が二環式または三環式である場合、それらは芳香環を介して分子の残部へ結合される。Ｃ６‐１４アリール基としては、フェニル、ナフチルなど、例えば１，２，３，４‐テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、およびフルオレニルがある。最も好ましいアリール基としては、フェニルがある。
【００３３】
“ヘテロアリール”という用語は、ここで用いられている場合、好ましくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１以上のヘテロ原子（例えば、１〜４のヘテロ原子）を含有した芳香族基に関する（そのため、例えば、一、二、または三環式へテロ芳香族基を形成する）。ヘテロアリール基は５〜１４（例えば、１０）員を有するものを含み、単環式、二環式、または三環式であるが、但し環の少なくとも一つは芳香族である。しかしながら、ヘテロアリール基が二環式または三環式である場合、それらは芳香環を介して分子の残部へ結合される。挙げられるヘテロ環式基としては、ベンゾチアジアゾリル（２，１，３‐ベンゾチアジアゾリルを含む）、イソチオクロマニル、更に好ましくはアクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１，３‐ベンゾジオキソリルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（２，１，３‐ベンゾオキサジアゾリルを含む）、ベンゾオキサジニル（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２，１，３‐ベンゾセレナジアゾリルを含む）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル（１，６‐ナフチリジニル、または好ましくは１，５‐ナフチリジニルおよび１，８‐ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル（１，２，３‐オキサジアゾリル、１，２，４‐オキサジアゾリル、および１，３，４‐オキサジアゾリルを含む）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリニルおよび５，６，７，８‐テトラヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４‐テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８‐テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３‐チアジアゾリル、１，２，４‐チアジアゾリルおよび１，３，４‐チアジアゾリルを含む）、チアゾリル、チオクロマニル、チオフェネチル、チエニル、トリアゾリル（１，２，３‐トリアゾリル、１，２，４‐トリアゾリルおよび１，３，４‐トリアゾリルを含む）などがある。ヘテロアリール基の置換基は、適宜に、ヘテロ原子を含む環系中のいかなる原子上に位置してもよい。ヘテロアリール基の結合点は、（適宜に）ヘテロ原子（例えば、窒素原子）を含む環系中のいかなる原子、または環系の一部として存在しうるいかなる縮合炭素環式環上の原子でもよい。ヘテロアリール基は、Ｎ‐またはＳ‐酸化形でもよい。特に好ましいヘテロアリール基としては、ピリジル、ピロリル、キノリニル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、ピラジニル、インダゾリル、ピリミジニル、チオフェネチル、ピラニル、カルバゾリル、アクリジニル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シンノリニル、およびプテリジニルがある。
【００３４】
疑義を回避するために、式Ｉの化合物における２以上の置換基のアイデンティティが同一でもよい場合、各置換基の実際のアイデンティティはいずれにしても相互依存的ではない。例えば、Ｒ１およびＲ２が双方とも１以上のＣ１‐６アルキル基により置換されたアリール基である場合、問題のアルキル基は同一でもまたは異なってもよい。
【００３５】
疑義を回避するために、“Ｂ１〜Ｂ１８”のような用語がここで用いられている場合、これは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１５、Ｂ１６、Ｂ１６ａ、Ｂ１６ｂ、Ｂ１７、およびＢ１８を包括的に意味すると、当業者により理解されるであろう。
【００３６】
疑義を回避するために、基‘ベンジル’が置換されている場合、該置換基はメチレン（‐ＣＨ２‐）基よりもむしろ、好ましくはベンジル基のフェニル環に存在する。
【００３７】
疑義を回避するために、Ｙが＝Ｃ（Ｒ１０）‐を表す場合、これは下記式Ｉａの化合物に関する：
【化２】
【００３８】
挙げられる式Ｉの化合物としては、以下のものがある：
Ｙは、好ましくは‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、
Ｒ１は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ３Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ２、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、‐ＯＲ２、‐ＳＲ２、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンジル、アリール、またはヘテロアリールを表し、
Ｒ２およびＲ５は、独立して、ここで用いられている各場合において、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンジル、アリール、またはヘテロアリールを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、ここで用いられている各場合において、アリール、または更に具体的には水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはベンジルを表し、
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、アルキル、およびアリールから選択され、
Ｒ１０は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはアリールを表す。
【００３９】
挙げられる式Ｉの別の化合物としては、以下のものがある：
Ｂ１〜Ｂ１８は、独立してハロ、‐ＯＲ１１、‐ＮＲ１２Ｒ１３、‐ＳＲ１４、‐Ｓｉ（Ｒ１５）３、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、またはアリールを表し（アリール基は、それら自体がハロまたはＲ１７から選択される１以上の基によって場合により置換されているか、または好ましくは非置換である）、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１６は、独立してＲ１７または、更に好ましくはＨを表す。
【００４０】
一方、Ｂ１〜Ｂ１８は、独立してヒドロキシル、アミン、スルフィド、シリル、カルボン酸、ハロゲン、アリールなどのような官能基を表わしてもよい。
【００４１】
挙げられる式Ｉの別の化合物としては、以下のものがある：
Ｙは、‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、
Ｔは、‐Ｓ‐を表し、
ｎは、１を表し、
Ｗは、‐Ｎ‐を表し、
Ａ２は単結合を表わし、Ａ１は二重結合を表し、および／またはＲ６はＨを表し、
Ｒ１およびＲ５は、独立してアリールまたはヘテロアリールを表す。
【００４２】
挙げられる式Ｉの別の化合物としては、以下のものがある：
Ｘは、アルキレンまたは結合（即ち、ｎが０を表す場合）である、
Ｔは、‐Ｓ‐を表し、
Ｙは、＝Ｃ（Ｈ）‐、または好ましくは‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、
Ｗは、‐ＮＲ７‐を表し、
Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５は、前記の通りである、および／または
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、独立して水素、アルキル（例えば、Ｂ１３から選択される１以上の基によって場合により置換される）、ハロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｂ１４から選択される１以上の基によって場合により置換される）、またはベンジル（例えば、Ｂ１６から選択される１以上の基によって場合により置換される）を表す。
【００４３】
式Ｉの更に好ましい化合物としては、以下のものがある：
Ｘは、‐ＣＨ２‐を表し、
Ｙは、‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、
Ｒ１およびＲ２は、独立して前記アリール（例えば、フェニル）を表し（即ち、Ｒ１は１以上のＢ５基によって場合により置換されたアリールを表わし、Ｒ２は１以上のＢ１１基によって場合により置換されたアリールを表す）、
Ｒ１および／またはＲ２がフェニルを表す場合、それ／それらはＸへのＲ１またはＲ２基の結合点に対してパラ位において置換され、
Ｂ５およびＢ１１は、独立してハロを表し、および／または
Ｒ５は、ヘテロアリール（例えばピリジル）を表す。
【００４４】
式Ｉの更に好ましい化合物としては、以下のものがある：
Ｒ１は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２を表し、
Ｒ２は、アリール（例えばフェニル）を表し、
Ｒ２はフェニルを表す場合、それは（式Ｉの化合物の残部へのＲ２基の結合点に対して）パラ位において（即ち、Ｂ１１置換基で）置換され、および／または
Ｂ１１は、Ｃ１‐Ｃ６アルキルを表す。
【００４５】
本発明の他の好ましい態様において：
Ｒ１は、‐ＮＨＲ２であり、
Ｒ２は、アリール（例えばフェニル）であり、
Ｒ２はフェニルを表す場合、それはパラ位において（即ち、Ｂ１１置換基で）置換され、
Ｂ１１は、Ｃ１‐Ｃ６アルキルを表し、
Ｙは、＝Ｃ（Ｈ）‐を表し、
Ｒ５は、アリール（例えばフェニル）を表し、および／または
Ｒ５がフェニルを表す場合、それは非置換であるかまたはハロゲンにより置換される（即ち、Ｂ１１はハロを表す）。
【００４６】
本発明の更に他の好ましい態様において：
Ｒ５は、アリール（例えばフェニル）を表し、
Ｒ５がフェニルを表す場合、それはパラ位において（即ち、Ｂ１１置換基において）置換され、および／または
Ｂ１１は、Ｒ１７を表し、
Ｒ１７は、好ましくは１以上のハロ原子により置換されたＣ１‐６アルキルを表す（そのためハロアルキル基を形成する）。
【００４７】
本発明の更に他の好ましい態様において：
Ｙは、＝Ｃ（Ｈ）‐を表し、
Ｒ５は、アリール（例えばフェニル）を表し、
Ｒ５はフェニルを表す場合、それはパラ位において（即ち、Ｂ１１置換基において）置換され、
Ｂ１１は、ハロまたはＲ１７を表し、および／または
Ｒ１７は、好ましくは１以上のハロ原子により置換されたＣ１‐６アルキルを表す（そのためハロアルキル基を形成する）。
【００４８】
本発明の更に他の好ましい態様において：
Ｘは、単結合を表し（即ち、ｎは０を表す）、
Ｒ１は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
Ｒ２は、アリール（例えば、フェニル）であり、
Ｒ２がフェニルを表す場合、それはＢ１１において置換され、
Ｂ１１は、Ｒ１７を表し、および／または
Ｒ１７は、Ｃ１‐Ｃ６アルキルを表す。
【００４９】
式Ｉの好ましい化合物としては、以下のものがある：
Ｔは、‐Ｓ‐を表し、
Ｙは＝Ｃ（Ｒ１０）‐、好ましくは‐Ｓ（Ｏ）２‐、または更に好ましくは‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、
Ｒ１０はＨ、または更に好ましくはアルキル（例えば、メチルまたはトリフルオロメチル）を表し、
Ｗは、‐ＣＲ７Ｒ７‐、結合、または更に好ましくは‐ＮＲ７‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７‐、または‐ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２‐を表し、
Ｒ５は、場合により置換された（即ち、Ｂ７で）アルキル（例えばＣ１‐３アルキル、例えばプロピレンまたは、好ましくはイソプロピルまたはメチル、そのため例えばベンジル基を形成する）、シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）を表し、または更に好ましくは場合により置換された（即ちＢ１１で）アリール（例えばフェニル）または場合により置換された（即ちＢ１２で）へテロアリール（例えば、２‐ピリジル）を表し、
ｎは３もしくは０または、更に好ましくは１または２を表し、
Ｒ８およびＲ９は、独立してＣ１‐３（例えば、Ｃ１‐２）アルキル（例えば、メチル）、または更に好ましくはＨを表し、
Ｒ１は（例えば、ｎが１を表す場合）、アルキル、または更に好ましくは‐ＮＲ３Ｒ２、‐ＯＲ２、‐ＳＲ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、特に‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、更に具体的には、場合により置換された（即ち、Ｂ６で）へテロアリール（例えば、フラン‐２‐イルのようなフラニル、またはチエン‐２‐イルのようなチエニル）または特に、場合により置換された（即ちＢ５で）アリール（例えば、フェニル）を表し、
ｎが０を表す場合、Ｒ１は好ましくはアルキル、例えばＣ１‐３アルキル（例えばプロピルまたはメチル）を表し、該基は飽和または不飽和であり（例えば、１または２の二重結合を含み、そのうち一つは、例えば式Ｉの必須５員環へ直接結合される）、そのため例えばメテニル（即ち、＝ＣＨ２）またはプロピジエニル（即ち、＝ＣＨ‐ＣＨ＝ＣＨ‐）基を形成し、該基は非置換であるか、または好ましくは１以上（例えば１つ）のＢ１基により（例えば末端位で）置換される（そのため、例えば‐Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）‐または、好ましくはベンジル基を形成する）、
Ｒ４は、Ｃ１‐３（例えば、Ｃ１‐２）アルキル（例えば、メチル）またはＨを表し、
Ｒ３は、Ｃ１‐３（例えば、Ｃ１‐２）アルキル（例えば、メチル）または、好ましくはＨを表し、
Ｒ２は、場合により置換された（即ちＢ７で）アルキル（例えばＣ１‐３アルキル、例えばエチルまたは、好ましくはメチル、そのため例えばベンジル基を形成する）または、好ましくは、場合により置換された（即ちＢ１１で）アリール（例えばフェニル）または（例えば、Ｒ１は‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ２を表す場合）Ｈを表し、
Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、Ｒ７が存在しない場合、Ｒ６はＣ１‐６（例えばＣ１‐３）アルキル（例えば、メチル）のアルキルまたはアリール（例えば、フェニル）を表し、その双方がＢ１３またはＢ１５の１以上により各々置換されているか、または更に好ましくは非置換であり、または更に好ましくはＲ６はＨを表し、
Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、Ｒ６が存在しない場合、Ｒ７はＣ１‐３（例えば、Ｃ１‐２）アルキル（例えば、メチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはベンジルを表し、それらすべてがＢ１３、Ｂ１５、およびＢ１６の１以上により各々置換されているか、または更に好ましくは非置換であり、
Ｗが‐ＣＲ７Ｒ７‐を表す場合、Ａ２は二重結合を表し、
Ｗが‐ＣＲ７Ｒ７‐を表す場合、各Ｒ７は独立して各場合にＣ１‐３（例えば、Ｃ１‐２）アルキルまたはＨを表し、
Ｂ１〜Ｂ１８（特に、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ１１、およびＢ１２）は、独立してシアノ、‐ＮＯ２、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、またはブロモ）、‐ＯＲ１１、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、または‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６ｃＲ１６ｄを表し、および／または
Ｂ４〜Ｂ６、Ｂ１０〜Ｂ１２、Ｂ１５、Ｂ１６、およびＢ１８（そして特に、Ｂ５、Ｂ１１、およびＢ１２）は、Ｒ１７を表し、および／または
Ｂ１〜Ｂ１８（そして特に、Ｂ１およびＢ７）は、独立してヘテロアリール（例えば、フラン‐２‐イルのフラニル、またはチエン‐２‐イルのようなチエニル）または、好ましくはアリール（例えば、フェニル）を表し、双方ともハロ（例えば、フルオロ）またはＲ１７から選択される１以上の基により置換されてもよく、
Ｒ１１は、Ｃ１‐３（例えば、Ｃ１‐２）アルキル（例えば、メチルまたはエチル）またはＨを表し、
Ｒ１６は、ＨまたはＣ１‐３（例えば、Ｃ１‐２）アルキル（例えば、エチル）を表し、
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、およびＲ１６ｄは、独立してＣ１‐２アルキルまたは、更に好ましくはＨを表し、
Ｒ１７は、１以上のハロ（例えば、フルオロ）原子によって場合により置換されたＣ１‐４（例えば、Ｃ１‐３）アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）を表す（そのため、例えばトリフルオロメチル基を形成する）。
【００５０】
以下であることが好ましい：
Ｒ１０は、Ｈを表さず、
Ｙが＝Ｃ（Ｒ１０）‐を表す場合、Ｗは‐Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）‐を表さず、
ｎは、１、２、または３を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、ここで用いられている各場合において、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはベンジルを表し（後の四つの基は、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１５、およびＢ１６から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ１は、Ｈまたは前記のようなアルキルを表さず、
Ｒ５は、Ｈを表さない。
【００５１】
式Ｉの好ましい化合物としては、以下のものがある：
Ｘが単結合を表し（即ち、ｎが０を表す）、Ｒ１が場合により置換されたアルキル基を表す場合、それは好ましくは飽和し、
Ｘが単結合を表わさない（即ち、ｎが０を表わさない）場合、Ｒ１は‐ＮＲ３Ｒ２、‐ＯＲ２、‐ＳＲ３、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、または‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２を表さず、
Ｘが‐ＣＨ２‐を表し、Ｒ１が場合により置換されたアリールを表し、Ｗが‐ＮＲ７‐を表す場合：
（ｉ）Ｒ５はアルキルまたはシクロアルキルを表さず、または
（ii）Ｒ５は、水素を表さず、
Ｘが単結合を表し（即ち、ｎが０を表す）、Ｒ５が場合により置換されたアリールを表す場合、Ｒ１は場合により置換されたアルキル基または水素を表さず、
Ｘが‐ＣＨ２‐を表し、Ｒ５が場合により置換されたアリールを表す場合、Ｒ１は‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２を表さず、
Ｘが‐ＣＨ２‐を表し、Ｒ５が場合により置換されたアルキルまたはアリールを表す場合、Ｒ１は‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２を表さない。
【００５２】
式Ｉの化合物の一部は、それ自体が新規である。この点において、Ｙが‐Ｓ（Ｏ）２‐を表すが、但しＴが‐Ｓ‐を表し、Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、および：
（ａ）Ａ１が二重結合を表し、ｎが０を表し、Ｒ１がフェニルを表す場合は、（ｉ）Ｒ６がメチルを表す場合、Ｒ５はフェニルを表さず、および（ii）Ｒ５がメチルを表す場合、Ｒ６はフェニルを表さず、および
（ｂ）Ａ２が二重結合を表し、ｎが１を表し、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９がすべてＨを表す場合は、Ｒ５は３‐クロロベンジルを表さず、
前記されているような式Ｉの化合物が更に提供される。
【００５３】
式Ｉの更に好ましい化合物としては、特に、以下において記載されている例のものがある：
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐（ｐ‐メチルベンジル）‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐イソプロピルフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐メトキシフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
２‐（３，４‐ジクロロフェニルイミノ）‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン、
２‐（２，４‐ジクロロフェニルイミノ）‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐３‐メチルチアゾリジン‐４‐オン、
Ｎ‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕‐４‐クロロベンズアミド、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニル）スルホニルイミノチアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンカルバミン酸フェニル、
５‐（４‐メトキシフェネチル）‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐（４‐メトキシフェネチル）‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、および
２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐フェネチルチアゾリジン‐４‐オン。
【００５４】
式Ｉの特に好ましい化合物としては、以下のものがある：
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐（４‐メトキシフェネチル）‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐（４‐メトキシフェネチル）‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、および
２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐フェネチルチアゾリジン‐４‐オン
【００５５】
式Ｉの特に好ましい化合物としては、５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オンがある。
【００５６】
式Ｉの化合物は公知である、および／または市販されている。式Ｉの他の化合物（例えば、市販されていない）は、当業者に周知である技術に従い、例えば後記されるように製造される。
【００５７】
本発明の別の態様によると、式Ｉの化合物の製造方法が提供され、該方法は以下からなる：
（ｉ）Ｙが‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、Ａ１が二重結合を表し（Ｒ７はしたがって存在しない）、式Ｉの化合物の場合には、当業者に公知の反応条件下、例えば反応（Ａ）の場合にはBlanchet et al.,Tetrahedron Letters,2004,45,4449-4452において記載の条件、反応（Ｂ）の場合にはSt.Laurent et al.,Tetrahedron Letters,2004,45,1907-1910、K.Arakawa et al.,Chem.Pharm.Bull.,1997,45,1984-1993、A.Mustafa W.Musker,A.F.A.M.Shalaby,A.H.Harhash,R.Daguer,Tetrahedron,1964,20,25-31、またはP.Herold,A.F.Indolese,M.Studer,H.P.Jalett,U.Siegrist,H.U.Blaser,Tetrahedron,2000,56,6497-6499において記載の条件、および反応（Ｃ）の場合にはLe Martchalal et al.,Tetrahedron,1990,46,453-464において記載の条件下において、
（Ａ）下記式IIの化合物
【化３】
（Ｂ）下記式IIIの化合物
【化４】
（上記式中、ＲａはＣ１‐６アルキルを表し（例えばエチル、そのためエステル基を形成する）、Ｌ１は適切な脱離基、例えばハロ（例えば、ブロモまたはクロロ）またはスルホネート基（例えばメシレートまたは、好ましくはトシレート）を表す）、または
（Ｃ）下記式IVの化合物
【化５】
（上記式中、すべての場合において、ＸおよびＲ１は前記の通りである）と、
各場合において、下記式Ｖの化合物
【化６】
（上記式中、ＴａはＳまたはＯを表し、Ｒ６は前記の通りである）との反応、
（ii）Ｙが‐Ｓ（Ｏ）２‐を表し、Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、Ａ１が二重結合を表し（Ｒ７はしたがって存在しない）、Ｘが‐〔Ｒ８Ｒ９〕ｎ‐（ｎは０を表す）を表し、Ｒ１がＨを表す式Ｉの化合物の場合には、例えばZbirovsky and Seifert,Coll.Czech.Chem.Commun.,1977,42,2672-2679またはVon Zaki El-Heweri,Franz Runge,Journal fur praktische Chemie,4,Band 16,1962において記載のように、当業者に公知の反応条件下において、例えば適切な溶媒（例えばアセトン）中塩基（例えば、ＮａＯＨの水溶液）の存在下、例えば高温（例えば、５０°）において、下記式VIの化合物
【化７】
（上記式中、Ｌ２は適切な脱離基、例えばハロ（例えば、クロロ）を表す）と、下記式VIIの化合物
Ｒ５‐Ｎ＝Ｃ＝Ｔａ VII
（上記式中、Ｔａは前記の通りであるが、好ましくはＳであり、Ｒ５は前記の通りである）との反応、
(iii)Ａ１が二重結合を表し（Ｒ７はしたがって存在しない）、Ｘが‐〔Ｒ８Ｒ９〕ｎ‐（ｎは、１、２、または３を表す）を表し、Ｒ１が前記の通りであり、好ましくはＹが‐Ｓ（Ｏ）２‐を表し、および／またはＷが‐ＮＲ７を表す式Ｉの化合物の場合には、当業者に公知の反応条件下において、例えば適切な塩基（例えば、有機金属塩基（例えば有機リチウム）、アルカリ金属塩基（例えば、水素化ナトリウム）、またはアミド塩（例えば、（Ｍｅ３Ｓｉ）２ＮＮａ）など）および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）の存在下、室温またはそれ以下（例えば、零下温度（例えば、−７８℃））において、ｎが０を表し、Ｒ１が水素を表す式Ｉの対応化合物と、下記式VIIIの化合物
Ｒ１ａ‐Ｘａ‐Ｌ３ VIII
（上記式中、Ｘａは‐〔Ｒ８Ｒ９〕ｎ‐を表し、ｎは１、２、または３を表し、Ｒ１ａは前記Ｒ１を表すか、またはｎは０を表し、Ｒ１ａは前記Ｒ１を表すが、但しそれは水素、アリール、またはヘテロアリールを表さず、Ｌ３は適切な脱離基（例えば、ハロまたはスルホネート基）を表す）との反応。例えば、Ｙが‐Ｓ（Ｏ）２‐を表し、および／またはＷが‐ＮＲ７を表す式Ｉの化合物の合成の場合、反応条件としては前記プロセスステップ（ii）で挙げられた雑誌論文において記載されているものがあり、
（iv）ｎが０を表し、Ｒ１が場合により前記のように（即ち、Ｂ１で）置換されたアルケニルを表し、該アルケニル基の一つの二重結合が式Ｉの必須環へ直接結合されているか、またはＲ１が式Ｉの必須環へのアルキル基の結合点からα位において‐ＯＨ基で置換されたアルキルを表し、該アルキル基が場合により更に前記のように（即ち、Ｂ１で）置換され、双方のケースにおいて、Ｗが‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐、‐ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ‐、‐ＮＲ７‐、‐ＣＲ７Ｒ７‐、または結合を表す式Ｉの化合物の場合には、当業者に公知の標準反応条件下において、ｎが０を表し、Ｒ１がＨを表す式Ｉの対応化合物と、下記式IXの化合物
Ｒ１ｂ＝Ｏ IX
（上記式中、Ｒ１ｂは、前記のようなＢ１で場合により置換されたアルキルを表す）との反応。例えば、Ｒ１が前記のようなアルケニルを表す化合物の製造の場合には、例えばA.Mustafa W.Musker,A.F.A.M.Shalaby,A.H.Harhash,R.Daguer,Tetrahedron,1964,20,25-31に記載の標準脱水条件下、例えば適切な溶媒（例えば氷酢酸）の存在下において適切な塩基（例えば、ＮａＯＡｃまたはプロセスステップ(vii)に関して後に記載の適切な塩基）の存在下における反応。Ｒ１が前記のように‐ＯＨで置換されたアルキルを表す化合物の製造の場合には、不活性雰囲気下において室温またはそれ以下（例えば、約０℃）において適切な溶媒（例えば、無水ＴＨＦ）の存在下適切な塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたは下記プロセスステップ(vii)において記載の他の適切な塩基）の存在下における反応。当業者であればわかるように、Ｒ１が前記のように場合により置換されたアルケニルを表す化合物の製造の場合、これはＲ１が前記のように‐ＯＨにより置換されたアルキルを表す式Ｉの前記化合物である中間体にも関係するのであるが（中間体は単離しうる）、例えば‐ＯＨ基を良い脱離基へ変換させることにより、例えばZbirovsky and Seifert,Coll.Czech.Chem.Commun.,1977,42,2672-2679に記載の条件を用いて、例えば、室温以下（例えば、約０℃）において適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、場合により適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）および触媒（例えば、ＤＭＡＰ）の存在下において、無水トリフルオロ酢酸などとの反応により、該中間体は別途にアルケニル基へ変換させることが必要かもしれず、
（ｖ）ｎが０を表し、Ｒ１が場合により前記の（即ち、Ｂ１で）置換された飽和アルキルを表し、Ｙが‐Ｓ（Ｏ）２‐または、好ましくは前記のような‐Ｃ（Ｏ）‐または＝Ｃ（Ｒ１０）‐を表す式Ｉの化合物の場合には、例えばR.G.Giles,N.J.Lewis,J.K.Quick,M.J.Sasse,M.W.J.Urquhart,L.Youssef,Tetrahedron,2000,56,4531-4537に記載の標準反応条件下において、例えばＬｉＢＨ４またはＮａＢＨ４のような適切な（例えば、化学選択的）還元剤の存在下、場合によりＴＨＦまたはピリジン（またはそれらの混合物）のような適切な溶媒の存在下において、Ｒ１が場合により置換された不飽和アルキルを表す式Ｉの対応化合物の還元。当業者であればわかるように、望ましい還元を選択的に行う（即ち、式Ｉの化合物において、カルボニル基のような他の官能基を還元しない）ためには、還元剤の選択が重要である。別法としては、標準条件下において、例えば水素ガスまたは発生期水素、適切な溶媒（例えばアルコール溶媒）および触媒（例えばＰｄ／Ｃ）の存在下において、水素添加による還元があり、
（vi）Ｒ６が、アルキル、シクロアルキル、またはベンジルであり、それらすべてが場合により前記のように置換される式Ｉの化合物の場合には、標準反応条件下、例えばほぼ室温において、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、１，８‐ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エン、水酸化ナトリウム、またはそれらの混合物）、適切な溶媒（例えば、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トリエチルアミン、ジメチルスルホキシド、水、またはそれらの混合物）の存在下、二相反応条件の場合は、場合により相間移動触媒の存在下において、Ｒ６がＨを表す式Ｉの対応化合物と、下記式Ｘの化合物
Ｒ６ａＬ４ Ｘ
（上記式中、Ｒ６ａは、アルキル、シクロアルキル、またはベンジルを表し（例えば、それらはＢ１３、Ｂ１４、またはＢ１６から選択される１以上の基で各々場合により置換される）、Ｌ４はハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）またはスルホネート基のような適切な脱離基を表す）との反応、
(vii)‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ基を表すＢ１〜Ｂ１８の少なくとも一つにより置換される式Ｉの化合物の場合には、例えば標準カップリング反応条件下において、その／それらの（適宜の）Ｂ１〜Ｂ１８置換基が‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６を表す式Ｉの対応化合物と、下記式XIの化合物
ＨＮＲ１６ａＲ１６ｂ XI
（Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂは、前記の通りである）またはその保護誘導体（例えば、塩）との反応。例えば、Ｒ１６がＨを表す場合には、適切なカップリング試薬（例えば、１，１′‐カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ′‐ジシクロヘキシルカルボジイミド、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド（またはその塩酸塩）、Ｎ，Ｎ′‐ジスクシンイミジルカーボネート、ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムテトラフルオロカーボネートまたは１‐シクロヘキシルカルボジイミド‐３‐プロピルオキシメチルポリスチレン）、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、１，８‐ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エン、水酸化ナトリウム、Ｎ‐エチルジイソプロピルアミン、Ｎ‐（メチルポリスチレン）‐４‐（メチルアミノ）ピリジン、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムtert‐ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６‐テトラメチルピペリジンまたはそれらの混合物）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、またはジメチルホルムアミド）の存在下における反応。一方、例えばＲ１６がＨ以外である（即ち、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６はエステル基を表す）場合、反応は、例えばHwang,K.-J.,O’Neil,J.-P.,Katzenellenbogen,J.A.,J.Org.Chem.,1992,57,1262において記載の、例えば高温（例えば約６０℃）において、適切な溶媒（例えばベンゼン）の存在下、適切な試薬（例えばトリメチルアルミニウム）の存在下において行なってもよく、
(viii)Ｗが、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐、‐ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、‐または‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ‐を表す式Ｉの化合物の場合には、例えばHurst,D.T.,Stacey,A.D.,Nethercleft,M.,Rahim,A.,Harnden,M.R.,Aust.J.Chem.,1998,41,1221において記載の、当業者に公知の反応条件下において、例えば適切な塩基（例えば、ＮａＨ、ＮａＯＨ、トリエチルアミン、ピリジン、前記プロセスステップ(vii)において記載の他の適切な塩基またはそれらの混合物）および溶媒（例えば、ピリジン（塩基および溶媒として働く）、ＤＭＦまたはジクロロメタン（例えば、更に水および場合により相間移動触媒の存在下））の存在下、例えば室温において、Ｗが‐ＮＲ７を表し、Ｒ５がＨを表す式Ｉの対応化合物と、下記式XIIの化合物
Ｌ５ＷｘＲ５ XII
（上記式中、Ｗｘは、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７‐、または‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐を表し、Ｌ５はハロ（例えば、クロロ）のような適切な脱離基を表し、Ｒ５は前記の通りである）との反応、または
（ix）Ｗが、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐を表す式Ｉの化合物の場合には、例えば前記工程（viii）に関して挙げられた雑誌論文において記載の、標準条件下において、例えば適切な溶媒（例えば、トルエンのような極性非プロトン性溶媒）の存在下、高温（例えば還流）において、Ｗが‐ＮＲ７を表し、Ｒ５がＨを表す式Ｉの対応化合物と、下記式XIIIの化合物
Ｒ５‐Ｎ＝Ｃ＝Ｏ XIII
（上記式中、Ｒ５は前記の通りである）との反応。
【００５８】
式IIの化合物は、例えば前記のプロセスステップ（ｉ）（パート（Ａ））に関して挙げられた雑誌論文において記載の、当業者に公知の標準条件下において、下記式XIVの化合物
Ｒ１‐Ｘ‐Ｃ（Ｏ）Ｈ XIV
（上記式中、Ｒ１およびＸは前記の通りである）とトリクロロ酢酸との反応により製造される。
【００５９】
式IIIの化合物は市販されているか、または、標準条件下において、Ｘが‐ＣＨ２‐を表し、Ｒ１が場合により前記のように置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、Ｌ１がハロ基を表す化合物の場合には、適切な溶媒（例えば、アセトン）および好ましくは濃縮されたハロゲン化水素酸（例えば、Ｌ１がクロロを表す場合には、濃塩酸）の存在下、場合によりアクリレート／エノンへのハライドのミカエル付加を助ける剤、例えば酸化第一銅の存在下において、（例えば、約０℃のような低温において亜硝酸ナトリウムとの反応により）対応ジアゾニウム塩を形成する下記式XVの化合物
Ｒ１ｃＮＨ２ XV
（上記式中、Ｒ１ｃは（例えば、場合によりＢ５およびＢ６において置換された）アリールまたはヘテロアリールを表す）、次いで下記式XVIの化合物
Ｒａ‐ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２ XVI
（上記式中、Ｒａは前記の通りである）の反応により製造される。
【００６０】
Ｌ１が、スルホネート基（例えば、トシレートまたはメシレート）を表す式IIIの化合物は、前記式Ｉの化合物の製造（前記プロセスステップ（vi））に関して記載の、当業者に公知の標準条件下において、式IIIの化合物に相当するがＬ１が‐ＯＨを表す化合物と適切な塩化スルホニル（例えば、塩化トシルまたは塩化メシル）との反応により製造される。
【００６１】
式VIの化合物は、例えば、前記式Ｉの化合物の製造（前記プロセスステップ（vi））に関して記載の、当業者に公知の標準条件下において、または好ましくは、低温（例えば、約０℃）でジエチルエーテルの存在下において、下記式XVIIの化合物
【化８】
（上記式中、Ｌ６はハロ（例えば、クロロ）のような適切な脱離基を表し、Ｌ２は前記の通りである）とアンモニア（例えば、気体または他の形態）との反応により製造されるが、ここでアンモニアが更に塩基として働くことは当業者にとって明らかであろう。
【００６２】
式IV、Ｖ、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、およびXVIIの化合物（並びに式Ｉ、II、III、およびVIの特定の化合物）は市販され、文献において公知であるか、あるいはここで記載の工程（またはここに含まれる文献で記載された工程）から類推して、または適切な試薬および反応条件を用いて入手可能な出発物質から、標準技術に従い、一般的合成操作により得られる。
【００６３】
式Ｉの最終化合物または、関連中間体におけるＲ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｗ、およびＹの置換基は、当業者に周知である方法により、前記工程後または前記工程中に、１回以上変換してもよい。このような方法の例としては、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、およびエーテル化がある。前駆基は、反応の過程においていつでも、別の基、または式Ｉにおいて規定された基へ変換できる。
【００６４】
式Ｉの化合物は、一般的技術を用いて、反応混合物から単離されてもよい。
【００６５】
前記および後記の工程において、中間化合物の官能基が保護基により保護される必要もありうることは、当業者にとって明らかである。
【００６６】
官能基の保護および脱保護は、前記スキームにおける反応の前または後において行われてもよい。
【００６７】
保護基は、当業者に周知である後記のような技術に従い除去される。例えば、ここで記載された保護化合物／中間体は、標準脱保護技術を用いて、未保護化合物へ化学的に変換されてもよい。
【００６８】
関係する化学性の種類が、保護基の必要性および種類と、合成を行う順序を左右することになる。
【００６９】
保護基の使用は、“Protective Groups in Organic Chemistry”,J.W.F.McOmie編集,Plenum Press(1973)および“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd edition,T.W.Greene & P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)において詳しく記載されている。
【００７０】
ここで用いられている“官能基”という用語は、未保護官能基の場合において、ヒドロキシ‐、チオロ‐、アミノ官能、カルボン酸、および保護官能基の場合において、低級アルコキシ、Ｎ‐、Ｏ‐、Ｓ‐アセチル、カルボン酸エステルを意味する。
【００７１】
“癌”という用語は、細胞の未制御分裂と他の組織を侵襲しうるこれら細胞の能力、侵襲、増殖による隣接組織への直接的成長、または転移による遠隔部位への移植により特徴づけられる障害の種類における１以上の病気を含めて、当業者に理解されるであろう。
【００７２】
好ましい態様において、式Ｉの化合物は癌細胞の増殖を阻害しうる。“増殖”には、我々は癌細胞の数および／またはサイズに関する増加を含める。
【００７３】
一方、または好ましくは加えて、式Ｉの化合物は癌細胞の転移を阻害しうる。
【００７４】
“転移”には、我々は、対象の体内において、対象の体中で原発腫瘍部位から１以上の他の部分への癌細胞の運動または移動（例えば、侵襲）を意味する（そこで細胞は二次腫瘍を形成しうる）。そのため、一つの態様において、本発明は担癌対象において二次腫瘍の形成を全部または一部阻害する化合物および方法を提供する。“転移”に関して、ここで記載されている式Ｉの化合物の効果が、このような化合物が癌細胞増殖で有するまたは有しない、いかなる効果とも異なることは、当業者には明らかであろう。
【００７５】
有利なことに、式Ｉの化合物は癌細胞の増殖および／または転移を選択的に阻害しうる。
【００７６】
“選択的に”とは、該化合物が非癌細胞の機能（例えば、増殖）を調節するよりも大きな程度で、それが癌細胞の増殖および／または転移を阻害することを、我々は意味している。好ましくは、該化合物は癌細胞のみの増殖および／または転移を阻害する。
【００７７】
該薬剤は、いかなる癌の種類の治療に際しても使用に適している。例えば、癌細胞は、乳房、胆管、脳、結腸、胃、生殖器、甲状腺、造血系、肺および気道、皮膚、胆嚢、肝臓、鼻咽頭、神経細胞、腎臓、前立腺、リンパ腺、並びに胃腸管の癌細胞からなる群より選択される。好ましくは、癌は結腸癌（結腸直腸腺腫を含む）、乳癌（例えば、閉経後乳癌）、子宮内膜癌、造血系の癌（例えば、白血病、リンパ腫など）、甲状腺癌、腎臓癌、食道腺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、胆嚢癌、肝臓癌、および子宮頸癌の群から選択される。更に好ましくは、癌は結腸、乳、および前立腺癌の群から選択される。
【００７８】
好ましくは、癌細胞は乳癌細胞である。
【００７９】
本発明の別の態様によると、癌治療方法が提供され、該方法はこのような治療の必要な患者へ式Ｉの化合物の有効量の投与からなる。
【００８０】
疑義を回避するために、本発明の関係において、“治療”、“療法”、および“治療法”という用語には、それらの必要な担癌患者の治療または緩和処置と、癌に罹患しやすい患者の予防処置および／または診断とを含む。
【００８１】
“患者”には哺乳動物（ヒトを含む）患者を含む。
【００８２】
“有効量”という用語は、治療を受けた患者において治療効果を発揮する（例えば、病気を治療または予防するために十分な）化合物の量に関する。該効果は客観的でも（即ち、ある試験またはマーカーにより測定しうる）、または主観的でもよい（即ち、対象が効果の徴候を受けるかまたは効果を感じる）。
【００８３】
前記のような式Ｉの新規化合物は医薬品として有用であり、したがって製剤として処方される。
【００８４】
本発明によると、式Ｉの化合物は単独で投与してもよいが、好ましくは、薬学上許容される剤形で該化合物を含んでなる製剤の形態により、経口、静脈内、筋肉内、皮膚、皮下、経粘膜（例えば、舌下または口腔）、直腸、経皮、鼻、肺（例えば、気管または気管支）、局所、いずれか他の非経口路により投与される。好ましい送達様式としては、経口、静脈内、皮膚もしくは皮下、鼻、筋肉内、または腹腔内送達がある。
【００８５】
式Ｉの化合物は、目的の投与経路および標準調剤実務を適正に考慮して選択される、薬学上許容されるアジュバント、希釈物、担体と混合して、医薬処方物として一般的に投与される。このような薬学上許容される担体は活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用の条件下において有害な副作用または毒性を有しない。適切な医薬処方物は、例えばRemington,The Science and Practice of Pharmacy,19th ed.,Mack Printing Company,Easton,Pennsylvania(1995)において見られる。非経口投与の場合には、発熱性物質がなく、必要なｐＨ、等張性、および安定性を有した、非経口上許容される水溶液が用いられる。適切な溶液は当業者に周知であり、多くの方法が文献において記載されている。薬物送達の方法の概説は、例えばLanger,Science,249,1527(1990)においても見られる。
【００８６】
それとは別に、適切な処方物の製造は、ルーチン技術を用いて、および／または、標準および／または許容される調剤実務に従い、当業者により非創造的に行なってもよい。
【００８７】
本発明の他の態様は、薬学上許容される賦形剤、例えばアジュバント、希釈物、または担体と一緒に、前記のような式Ｉの新規化合物の治療有効量を含んでなる医薬組成物である。
【００８８】
処方物中における式Ｉの化合物の量は、治療される症状の重篤度および患者、並びに用いられる化合物に依存するが、当業者により非創造的に定めてもよい。
【００８９】
治療される障害および患者、並びに投与の経路に応じて、式Ｉの化合物は、それの必要な患者へ様々な治療有効量により投与されてもよい。
【００９０】
しかしながら、本発明の関係において、哺乳動物、特にヒトへ投与される用量は、妥当な時間枠にわたり哺乳動物において治療応答をもたらすほど十分でなければならない。当業者であればわかるであろうが、正確な用量および組成物の選択と最も適切な送達法は、特に処方物の薬理学的性質、治療される症状の種類および重篤度、レシピエントの身体条件および精神的明瞭度、並びに具体的化合物の効力、治療される患者の年齢、症状、体重、性別、および応答性、並びに病気の段階／重篤度によっても影響される。
【００９１】
投与は継続的でもまたは断続的（例えば、ボーラス注入による）でもよい。投与量は投与のタイミングおよび頻度でも定められる。経口または非経口投与の場合、投与量は式Ｉの化合物（または、用いられるのであれば、相応量のその薬学上許容される塩またはそのプロドラッグ）について約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日である。
【００９２】
いずれにしても、医療従事者または他の当業者、個別の患者に最も適した実際の投与量をルーチンで定められるであろう。上記の投与量は平均的ケースの典型例である、もちろん、それより多いまたは少ない投与量範囲でもメリットのある個別例があり、このようなものも本発明の範囲内に属する。
【００９３】
式Ｉの化合物は、組合せ療法において、癌治療において有用な１種以上の追加薬物と一緒に使用または投与してもよい。
【００９４】
本発明の別の態様によると：
（Ａ）式Ｉの化合物、および
（Ｂ）癌治療において有用な他の治療剤
を含んでなり、成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して処方される、組合せ製剤が提供される。
【００９５】
このような組合せ製剤は他の治療剤と組み合わせた式Ｉの化合物の投与も考慮され、そのため別々の処方物として提供してもよく、それら処方物の少なくとも一つは式Ｉの化合物を含み、少なくとも一つは他の治療剤を含んでなるか、または混合製剤として提供（即ち処方）される（即ち、式Ｉの化合物および他の治療剤を含有した単一処方物として提供される）。
【００９６】
このように、更に以下が提供される：
（１）式Ｉの化合物、癌治療において有用な他の治療剤、および薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体を含有している医薬処方物、および
（２）下記成分を含んでなる各パートのキット：
（ａ）薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して、式Ｉの化合物を含有する医薬処方物、および
（ｂ）薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して、癌治療において有用な他の治療剤を含有している医薬処方物、
成分（ａ）および（ｂ）は他方と一緒の投与に適した形態により各々提供される。
【００９７】
ここで記載された各パートのキットの成分（ａ）および（ｂ）は、同時または順次に投与される。
【００９８】
ここで記載された方法／使用は、癌治療において、癌治療またはその他において使用上先行技術で知られた類似方法（治療）よりも、それが医者および／または患者に便利である、効果的である、低毒性である、広範囲の活性を有する、強力である、副作用を低減する、あるいはそれが他の有用な薬理学的性質を有する、という利点を有している。
【００９９】
本発明は下記例において実証されているが、そこではエラーバーはＳＥＭを示し、下記略記が用いられている：
ＬＡ‐リノレン酸
ＤＭＳＯ‐ジメチルスルホキシド
【実施例】
【０１００】
製造経路が含まれていない場合、関連の例は（例えば、Chemical Diversity,San Diego,ＣＡ,ＵＳＡまたは他の市販元から）市販されている。
【０１０１】
実施例１
５‐ベンジル‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０１０２】
実施例２
５‐（４‐メチルベンジル）‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０１０３】
実施例３
５‐（４‐クロロベンジル）‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０１０４】
実施例４
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
（ａ）２‐クロロ‐３‐〔３‐（トリフルオロメチル）フェニル〕プロパン酸メチル
水（１．４ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（０．４７ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）の溶液を濃塩酸およびアセトン（１４ｍＬ）中３‐トリフルオロメチルアニリン（０．７７ｍＬ，６．２１ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下したが、該混合液は氷水浴下で事前に冷却しておいた。混合液を０℃において１０分間攪拌した。アクリル酸メチル（３．３７ｍＬ，３７．４ｍｍｏｌ）の添加後、酸化第一銅（４０ｍｇ）を４０℃において該混合液へ少しずつ加えた。混合液を３５℃において２０分間攪拌し、次いで等量の水および酢酸エチル（５０ｍＬ）よって２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過および濃縮した。溶離液としてクロロホルムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗油状物を精製し、黄色油状物として副題化合物（１．２２ｇ，４．５８ｍｍｏｌ，７４％）を得た。ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ２８９．１（ＭＮａ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：３．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．４‐７．６（ｍ，４Ｈ）．
【０１０５】
（ｂ）５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
エタノール（５．０ｍＬ）中２‐クロロ‐３‐〔３‐（トリフルオロメチル）フェニル〕プロパン酸メチル（０．６１ｇ，２．２９ｍｍｏｌ、上記工程（ａ）参照）、Ｎ‐（ｐ‐メチルフェニル）チオ尿素（６９８ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２１２ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）の混合液を８時間還流し、次いで濃縮した。溶離液としてトルエン：酢酸エチル（３：２）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより、次いで熱メタノールから再結晶化により粗生成物を精製し、白色固体物として標題化合物（１７０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，２１％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：６．２６ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３６５．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２７（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｎｒ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ），４．７５（ｎｒ，１Ｈ），６．８０（ｎｒ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，５Ｈ）．
【０１０６】
実施例５
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐イソプロピルフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物１６７ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：７．０３ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３９３．４（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．１５（ｄ，６Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，２Ｈ），７．４５‐７．６５（ｍ，５Ｈ）．
【０１０７】
実施例６
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物２７１ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：６．９ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３８５．４（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２（ｍ，１Ｈ），３．６（大きなＨＤＯシグナル），４．８（ｎｒ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄｄ，２Ｈ），７．５‐７．７（ｍ，６Ｈ）．
【０１０８】
実施例７
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐メトキシフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物１３７ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：６．２５ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３８１．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．８６‐６．９５（ｍ，３Ｈ），７．５０‐７．６３（ｍ，５Ｈ）．
【０１０９】
実施例８
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物２８９ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：６．４２ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３５１．４（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．１‐３．５（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，５Ｈ）．
【０１１０】
実施例９
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物１８１ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：１．５７ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３０１．３（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．００（ｄｄ，１Ｈ），３．１５‐３．４０（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｎｒ，１Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ）．
【０１１１】
実施例１０
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物１４４ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：１．６２ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３１５．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２３（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），３．１２‐３．４１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ）．
【０１１２】
実施例１１
２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐（４‐フルオロベンジル）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物１７５ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：１．７５ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３３５．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．０（ｄｄ，１Ｈ），３．３（ｎｒ，１Ｈ，ＨＤＯ），４．７（ｄｄ，１Ｈ），６．９‐７．７（ｍ，８Ｈ）．
【０１１３】
実施例１２
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（４‐メトキシフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物１６６ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：１．５１ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３３１．１（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．９９（ｄｄ，１Ｈ），３．３６（ｎｒ，１Ｈ，ＨＤＯ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｂ，１Ｈ），６．９０（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）．
【０１１４】
実施例１３
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（４‐イソプロピルフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物５５ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：７．３０ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３４３．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．１８（ｄ，６Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１５‐３．４１（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），７．１‐７．３（ｍ，６Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ）．
【０１１５】
実施例１４
５‐〔４‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物２４２ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：７．５０ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３６５．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２５（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，２Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ）．
【０１１６】
実施例１５
５‐（４‐メトキシベンジル）‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物２８２ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：６．４５ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３２７．４（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２５（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ）．
【０１１７】
実施例１６
５‐ベンジル‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を下記実施例２６および６５に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２７ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．５０ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ２８３．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．００（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．０５‐７．４５（ｍ，８Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）．
【０１１８】
実施例１７
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐フルオロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色粉末として標題化合物７８ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．１４ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３６９．０（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．１０‐３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．１０‐７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５０‐７．７５（ｍ，５Ｈ）．
【０１１９】
実施例１８
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐ブロモフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、灰白色粉末として標題化合物８０３ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．３８ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），７．４０‐７．６０（ｍ，７Ｈ）．
【０１２０】
実施例１９
２‐（３，４‐ジクロロフェニルイミノ）‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色粉末として標題化合物６７ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．１４ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３６９．０（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．１５（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．５０‐７．７０（５Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ）．
【０１２１】
実施例２０
２‐（２，４‐ジクロロフェニルイミノ）‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、灰白色粉末として標題化合物６８ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．５２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ４１９．０（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５０‐７．６５（ｍ，４Ｈ）．
【０１２２】
実施例２１
４‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンアミノ〕ベンゾニトリル
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色粉末として標題化合物４５ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．９８ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３７６．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．５０（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．００（ｂｓ，１Ｈ），７．５０‐８．００（ｍ，７Ｈ）．
【０１２３】
実施例２２
４‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンアミノ〕安息香酸エチル
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱酢酸エチルから再結晶化させ、白色結晶として標題化合物５６０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．７７ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ４２３．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：１．５０（ｔ，３Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），４．４８（ｑ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．１７‐７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４８‐７．６９（ｍ，４Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０１２４】
実施例２３
４‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンアミノ〕安息香酸
４‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンアミノ〕安息香酸エチル（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ、実施例２２参照）をジオキサン／水混合液（４：１，５ｍＬ）に溶解し、１．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合液を６時間還流し、次いで１．０Ｍ水性ＨＣｌで酸性化した。生じた沈殿物を濾取して、白色固体物として標題化合物９３ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ，９９％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．３２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３９５．０（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２６‐３．６２（ｍ，２Ｈ），４．８７‐４．９５（ｍ，１Ｈ），６．９７‐７．０８（ｍ，２Ｈ），７．６１‐８．０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０１２５】
実施例２４
４‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンアミノ〕ベンズアミド
無水ベンゼン（６ｍＬ）中、ＮＨ４Ｃｌ（３２４ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でヘキサン中トリメチルアルミニウムの２５％溶液（３．０ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴の取除き後、ガス発生が観察されなくなるまで、反応混合液を１．５時間攪拌した。このアルミニウム試薬に、ベンゼン（２ｍＬ）中、４‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンアミノ〕安息香酸エチル（３９３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ、実施例２３参照）の溶液を室温で加えた。黄色溶液を６０℃において１．５時間攪拌し、室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２および水を加えた。有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮した。溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０〜５０％）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、白色固体物として標題化合物５６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ，収率１４％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．３２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３９４．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２０‐３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４４‐３．６６（ｍ，１Ｈ），４．８７‐４．９８（ｍ，１Ｈ），６．９４‐７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２９‐７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５８‐８．０９（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ．
【０１２６】
実施例２５
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｍ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色粉末として標題化合物２２０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．５２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３６５（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：７．１０‐７．６１（ｍ，８Ｈ），３．８６（ｔ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【０１２７】
実施例２６
２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン
（ａ）２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
エタノール（５ｍＬ）中、２‐ブロモ酢酸エチル（０．２５ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐（４‐クロロフェニル）チオ尿素（２．２９ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（２１２ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）の混合液を一晩還流した。混合液を濃縮し、ジクロロメタンにより希釈し、水洗した。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過および濃縮した。溶離液としてトルエン：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し（４４１ｍｇ）、メタノールから再結晶化させ、副題化合物１７８ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ，３８％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：４．６８ｍｉｎ．ｍ／ｚ ２０７．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）．
【０１２８】
（ｂ）２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）ベンジリデン〕チアゾリジン‐４‐オン
氷ＡｃＯＨ２ｍＬ中、２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン（０．４８ｍｍｏｌ、上記工程（ａ）参照）、ベンズアルデヒド（０．７３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（６２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合液を２１時間還流した。溶媒を蒸発させ、溶離液としてトルエン：アセトン３：１を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、褐色粉末として副題化合物１２０ｍｇ（７８％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．３０ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３２３（ＭＨ＋）．
【０１２９】
（ｃ）２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン
ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中、２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）ベンジリデン〕チアゾリジン‐４‐オン（６１．７ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ、上記工程（ｂ）参照）およびピリジン（０．５ｍＬ）の混合液を密閉スクリューキャップ管中７０℃において２時間加熱した。ＬＣ‐ＭＳ測定では、所望生成物の痕跡はなかった。水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を一晩加熱した。反応を酢酸（２ｍＬ）により停止させ、酢酸エチルで希釈し、水洗し、真空下において濃縮した。溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物（１２６．４ｍｇ）を精製し、次いで酢酸エチル／石油エーテルを２回用いて不純物を沈殿させ、油状物として標題化合物３０ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ，収率４８％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：１０．８８ｍｉｎ．（Ｂ）ｔＲ：０．６８ｍｉｎ．ｍ／ｚ ４０３．３／４０５．３（ＭＨ＋）．
【０１３０】
実施例２７
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐３‐メチルチアゾリジン‐４‐オン
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中、５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン（２５０ｍｇ，０．６８６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１４５ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（１２７μＬ，１．３７ｍｍｏｌ）の混合液を室温において一晩攪拌した。混合液をジクロロメタンにより希釈し、水洗した。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過および濃縮した。溶離液としてトルエン：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標題化合物（９９ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ，３８％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：０．９８ｍｉｎ（２５６ｎｍ）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．４２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄｄ，２Ｈ），７．２０‐７．３３（ｍ，６Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ）．
【０１３１】
実施例２８
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色粉末として標題化合物２３７ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．８２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３６５（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：７．６１‐７．１０（ｍ，６Ｈ），７．３０‐７．１０（ｍ，３Ｈ），４．４（ｔ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【０１３２】
実施例２９
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐ｐ‐トリルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１３３】
実施例３０
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）アミノ〕チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１３４】
実施例３１
２‐〔２‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐ｐ‐トリルアミノ）‐４，５‐ジヒドロ‐４‐オキソチアゾール‐５‐イル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１３５】
実施例３２
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（Ｎ‐ベンジル‐Ｎ‐ｐ‐トリルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１３６】
実施例３３
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐〔Ｎ‐ベンジル‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）アミノ〕チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１３７】
実施例３４
２‐〔２‐（Ｎ‐ベンジル‐Ｎ‐ｐ‐トリルアミノ）‐４，５‐ジヒドロ‐４‐オキソチアゾール‐５‐イル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１３８】
実施例３５
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（Ｎ‐フェニル‐Ｎ‐ｐ‐トリルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１３９】
実施例３６
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐〔Ｎ‐フェニル‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）アミノ〕チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１４０】
実施例３７
２‐〔２‐（Ｎ‐フェニル‐Ｎ‐ｐ‐トリルアミノ）‐４，５‐ジヒドロ‐４‐オキソチアゾール‐５‐イル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１４１】
実施例３８
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジリデン〕‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、工程（ａ）および（ｂ）に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、ＡｃＯＨおよびトルエンにより洗浄し、真空下において乾燥させ、黄色粉末として標題化合物５０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．４６ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３４９．４（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：７．０５（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．７０‐８．００（ｍ，５Ｈ）．
【０１４２】
実施例３９
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジリデン〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、工程（ａ）および（ｂ）に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、ＡｃＯＨおよびトルエンにより洗浄し、真空下において乾燥させ、黄色粉末として標題化合物４７ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．３２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３６３．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．３０（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．６０‐７．８５（ｍ，４Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ）．
【０１４３】
実施例４０
５‐（４‐フルオロベンジリデン）‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、工程（ａ）および（ｂ）に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、ＡｃＯＨおよびトルエンにより洗浄し、真空下において乾燥させ、黄色粉末として標題化合物３９ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．１４ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ２９９．０（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：７．０５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．３０‐７．５０（ｍ，４Ｈ），７．５５‐７．８０（ｍ，３Ｈ）．
【０１４４】
実施例４１
５‐（４‐フルオロベンジリデン）‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、工程（ａ）および（ｂ）に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、ＡｃＯＨおよびトルエンにより洗浄し、真空下において乾燥させ、黄色粉末として標題化合物４９ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．３５（ｓ，３Ｈ），７．００（ａｐｐ．ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．６５‐７．７５（ｍ，３Ｈ）．
【０１４５】
実施例４２
５‐ベンジリデン‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、工程（ａ）および（ｂ）に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、酢酸（２×）から再結晶化させ、トルエンにより洗浄し、真空下において乾燥させ、標題化合物４４２ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤ３ＣＮ‐ｄ３）：７．０３（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｔ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ）．
【０１４６】
実施例４３
２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐ベンジリデンチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、工程（ａ）および（ｂ）に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、ＡｃＯＨおよびトルエンにより洗浄し、真空下において乾燥させ、黄色粉末として標題化合物４３ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．４０（ｓ，３Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．３７‐７．７５（６Ｈ）．
【０１４７】
実施例４４
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジリデン〕‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、工程（ａ）および（ｂ）に従い製造した。
【０１４８】
実施例４５
２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐ベンジリデンチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、工程（ａ）および（ｂ）に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、ＡｃＯＨおよびトルエンにより洗浄し、真空下において乾燥させ、黄色粉末として標題化合物８３ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．４６ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３１４．８（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：７．０５（ｄ，２Ｈ），７．４０‐７．６０（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ）．
【０１４９】
実施例４６
２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）ベンジリデン〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、工程（ａ）および（ｂ）に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、酢酸から再結晶化させ、標題化合物８３ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：１１．０３ｍｉｎ．（Ｂ）ｔＲ：０．８２ｍｉｎ．ｍ／ｚ ４０１．３／４０３．２（ＭＨ＋）．
【０１５０】
実施例４７
２‐（４‐メチルベンジル）‐５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）チアゾール‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１５１】
実施例４８
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐ピリジン‐２‐イルメチルチアゾール‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１５２】
実施例４９
２‐〔２‐（４‐メチルベンジル）‐４‐オキソ‐４，５‐ジヒドロチアゾール‐５‐イル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１５３】
実施例５０
２‐（１‐ｐ‐トリルエチル）‐５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）チアゾール‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１５４】
実施例５１
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（１‐ピリジン‐２‐イルエチル）チアゾール‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１５５】
実施例５２
２‐〔４‐オキソ‐２‐（１‐ｐ‐トリルエチル）‐４，５‐ジヒドロチアゾール‐５‐イル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１５６】
実施例５３
２‐フェニル‐５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）チアゾール‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１５７】
実施例５４
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐ピリジン‐２‐イルチアゾール‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１５８】
実施例５５
２‐（４‐オキソ‐２‐フェニル‐４，５‐ジヒドロチアゾール‐５‐イル）‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１５９】
実施例５６
２‐ｐ‐トリルイミノ‐５‐〔１‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）エチル〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１６０】
実施例５７
５‐〔１‐（４‐フルオロフェニル）エチル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１６１】
実施例５８
５‐〔１‐メチル‐１‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）エチル〕‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１６２】
実施例５９
５‐〔１‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐メチルエチル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１６３】
実施例６０
５‐（４‐メトキシフェネチル）‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
（ａ）２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐オキソブタン酸エチル
グリオキシル酸エチル（トルエン中、５０％，６ｍＬ，２９．３９ｍｍｏｌ）および４‐メトキシアセトフェノン（４４００ｍｇ，２９．３９ｍｍｏｌ）を開放フラスコ中１３５℃で２０時間攪拌した。溶離液としてトルエン：ＥｔＯＡｃ２：１を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗反応混合物を精製し、濃黄色様油状物として標題化合物を得たが、これは放置すると固化した（４０００ｍｇ，５４％）。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：１．４０（ｔ，３Ｈ），３．４５（ｄｔ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ）．
【０１６４】
（ｂ）２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐メトキシフェニル）ブタン酸エチル
エタノールＨＣｌ（１Ｍ，２０ｍＬ）中２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐オキソブタン酸エチル（５００ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ、上記工程（ａ）参照）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。反応混合液をＨ２ガスによりフラッシングし、Ｈ２ガスによって満たされたバルーンを用いて１ａｔｍにおいて６時間、水素添加した。６時間攪拌後、パラジウム触媒を濾去し、溶媒およびＨＣｌを蒸発させ、副題化合物（４７０ｍｇ，１００％）を得たが、これは精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：１．３０（ｔ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ）．
【０１６５】
（ｃ）１‐（エトキシカルボニル）‐３‐（４‐メトキシフェニル）プロピル ４‐メチルベンゼンスルホネート
ピリジン（５ｍＬ）中、２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐メトキシフェニル）ブタン酸エチル（４７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ、上記工程（ｂ）参照）の溶液に塩化トシル（４９７ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。反応混合液を一晩攪拌し、トルエンにより希釈し、水（３×）によって洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、溶離液としてトルエン：ＥｔＯＡｃ２０：１を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、赤色様油状物として副題化合物を得た（３２２ｍｇ，４１％）。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：１．２０（ｔ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５５‐２．７０（ｍ，２Ｈ），８．８５（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ）．
【０１６６】
（ｄ）５‐（４‐メトキシフェネチル）‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
１‐（エトキシカルボニル）‐３‐（４‐メトキシフェニル）プロピル ４‐メチルベンゼンスルホネート（１５５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ、上記工程（ｃ）参照）、ｐ‐トリルチオ尿素（６７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（３６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を９５％ＥｔＯＨ １．０ｍＬに溶解した。反応混合液を１６時間還流し、真空下において濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。ＥｔＯＡｃにより３回抽出後、合わせた有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、溶離液としてトルエン：ＥｔＯＡｃ２：１を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。熱ＭｅＯＨから再結晶化により更に精製し、ベージュ‐褐色粉末として標題化合物を得た（４２ｍｇ，３１％）。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．５０ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３４１．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．８０‐２．００（ｍ，１Ｈ），２．２０‐２．４０（ｓ，３Ｈ，ｍ，１Ｈと重複），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．１５‐４．２５（ｍ，１Ｈ），６．８０‐６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０５‐７．２０（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ）．
【０１６７】
実施例６１
５‐（４‐メトキシフェネチル）‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例６０に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、灰白色粉末として標題化合物３５ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．５８ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３２７．０（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２０‐２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．９５‐７．２０（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ）．
【０１６８】
実施例６２
２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐フェネチルチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例６０に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、標題化合物９６ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：１．７５ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３１０．９（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．００（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ）．
【０１６９】
実施例６３
２‐ｐ‐トリルイミノ‐５‐〔２‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）エチル〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１７０】
実施例６４
５‐〔２‐（４‐フルオロフェニル）エチル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１７１】
実施例６５
２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐（３‐フェニルプロピル）チアゾリジン‐４‐オン
以下の操作は前記実施例２６において記載されたものと類似する。
（ａ）２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
エタノール（５ｍＬ）中、２‐ブロモ酢酸エチル（０．２５ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐（４‐メチルフェニル）チオ尿素（３８１ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（２１２ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）の混合液を一晩還流した。混合液を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水洗した。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過および濃縮した。溶離液としてトルエン：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し（４４１ｍｇ）、メタノールから再結晶化させ、副題化合物１７８ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ，３８％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：４．６８ｍｉｎ．ｍ／ｚ ２０７．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）．
【０１７２】
（ｂ）２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐（３‐フェニルプロピリデン）チアゾリジン‐４‐オン
氷ＡｃＯＨ２ｍＬ中、２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン（１００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ、上記工程（ａ）参照）、３‐フェニルプロピオンアルデヒド（７２ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（６２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合液を２１時間還流した。溶媒を蒸発させ、溶離液としてトルエン：アセトン３：１を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、褐色粉末として副題化合物１２０ｍｇ（７８％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．３０ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３２３（ＭＨ＋）．
【０１７３】
（ｃ）２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐（３‐フェニルプロピル）チアゾリジン‐４‐オン
ピリジン（０．５５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中、２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐（３‐フェニルプロピリデン）チアゾリジン‐４‐オン（２２０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ、上記工程（ｂ）参照）の溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ，０．７５ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を室温においてゆっくり加え、得られた混合液を５時間還流した。混合液を室温まで戻し、反応を１Ｍ ＨＣｌの添加により停止させた。水を加え、混合液をＥｔＯＡｃにより３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過および濃縮した。溶離液としてトルエン：ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標題化合物２３ｍｇ（１０％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．１４ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３２５．４（ＭＨ＋）．
【０１７４】
実施例６６
２‐ｐ‐トリルイミノ‐５‐〔３‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）プロピル〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１７５】
実施例６７
５‐〔３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１７６】
実施例６８
５‐（３‐フェニルアリリデン）‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
氷ＡｃＯＨ２ｍＬ中、２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、シンナミルアルデヒド（１７１ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（６６ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流したところ、生成物が沈殿した。懸濁液を室温まで戻し、ＡｃＯＨ２ｍＬにより希釈し、管へ移し、遠心した。母液を取出し、ＡｃＯＨ４ｍＬを追加し、管を再び遠心した。この洗浄操作をトルエン２×４ｍＬにより繰り返した。残渣を真空下において乾燥させ、黄色粉末として標題化合物（１３５ｍｇ，８５％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．４６ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３０７．０（ＭＨ＋）．
【０１７７】
実施例６９
２‐ｐ‐トリルイミノ‐５‐〔（３‐トリフルオロメチルフェニルアミノ）メチル〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１７８】
実施例７０
５‐〔（４‐フルオロフェニルアミノ）メチル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１７９】
実施例７１
５‐〔〔メチル‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）アミノ〕メチル〕‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８０】
実施例７２
５‐〔〔（４‐フルオロフェニル）メチルアミノ〕メチル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８１】
実施例７３
２‐ｐ‐トリルイミノ‐５‐（３‐トリフルオロメチルフェノキシメチル）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８２】
実施例７４
５‐（４‐フルオロフェノキシメチル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８３】
実施例７５
２‐ｐ‐トリルイミノ‐５‐（３‐トリフルオロメチルフェニルスルファニルメチル）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８４】
実施例７６
５‐（４‐フルオロフェニルスルファニルメチル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８５】
実施例７７
２‐ｐ‐トリルイミノ‐５‐〔（３‐トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８６】
実施例７８
５‐〔（４‐フルオロベンジルアミノ）メチル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８７】
実施例７９
５‐〔〔メチル‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）アミノ〕メチル〕‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８８】
実施例８０
５‐〔〔（４‐フルオロベンジル）メチルアミノ〕メチル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８９】
実施例８１
Ｎ‐（４‐オキソ‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐５‐イルメチル）‐３‐トリフルオロメチルベンズアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９０】
実施例８２
４‐フルオロ‐Ｎ‐〔４‐オキソ‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐５‐イルメチル〕ベンズアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９１】
実施例８３
Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（４‐オキソ‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐５‐イルメチル）‐３‐トリフルオロメチルベンズアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９２】
実施例８４
４‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐〔４‐オキソ‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐５‐イルメチル〕ベンズアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９３】
実施例８５
Ｎ‐（４‐オキソ‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐５‐イルメチル）‐２‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９４】
実施例８６
２‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐〔４‐オキソ‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐５‐イルメチル〕アセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９５】
実施例８７
１‐（４‐オキソ‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐５‐イルメチル）‐３‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）尿素
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９６】
実施例８８
１‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐〔４‐オキソ‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐５‐イルメチル〕尿素
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９７】
実施例８９
（４‐オキソ‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐５‐イルメチル）カルバミン酸 ３‐トリフルオロメチルフェニルエステル
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９８】
実施例９０
〔４‐オキソ‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐５‐イルメチル〕カルバミン酸 ４‐フルオロフェニルエステル
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９９】
実施例９１
（３‐トリフルオロメチルフェニル）カルバミン酸 ４‐オキソ‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐５‐イルメチルエステル
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２００】
実施例９２
（４‐フルオロフェニル）カルバミン酸 ４‐オキソ‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐５‐イルメチルエステル
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２０１】
実施例９３
５‐（４‐クロロベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０２０２】
実施例９４
５‐（４‐メトキシベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０２０３】
実施例９５
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０２０４】
実施例９６
５‐（２‐メチルベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０２０５】
実施例９７
５‐（４‐メチルベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０２０６】
実施例９８
５‐（２，３‐ジクロロベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０２０７】
実施例９９
５‐（４‐ブロモベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０２０８】
実施例１００
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、標題化合物９４ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：０．７３ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３５２．４（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ），４．６０（ｎｒ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５‐７．６（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｎｒ，１Ｈ）．
【０２０９】
実施例１０１
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（ベンジルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、標題化合物３２２ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：１．４５ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３１５．１（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．３０（ｎｒ，１Ｈ，ＨＤＯ），４．４８‐４．６２（ｍ，３Ｈ），７．０５‐７．３３（ｍ，９Ｈ）．
【０２１０】
実施例１０２
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ベンジルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、標題化合物１３３ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：６．０８ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３６５．４（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．１１（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｍ，４Ｈ），７．５‐７．６（ｍ，４Ｈ）．
【０２１１】
実施例１０３
２‐〔（ピリジン‐２‐イル）メチルアミノ〕‐５‐（４‐フルオロベンジル）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２１２】
実施例１０４
Ｎ‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕ベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中、５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐アミノチアゾール‐４（５Ｈ）‐オン（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，実施例４において記載された操作に従い製造）およびトリエチルアミン（７６μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化ベンゾイル（５０μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を室温において一晩攪拌し、水中ＮａＨＣＯ３の飽和溶液へ注いだ。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０〜１％）の勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、無色油状物として標題化合物３８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ，２８％）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物２２ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．７２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３７９．０（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：３．２３（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．４６‐７．６１（ｍ，７Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０２１３】
実施例１０５
Ｎ‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕‐４‐クロロベンズアミド
標題化合物を実施例１０４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（８３ｍｇ，無色油状物）、ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物７２ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．９２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ４１３．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．４２‐７．４９（ｍ，４Ｈ），７．５２‐７．５９（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０２１４】
実施例１０６
Ｎ‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕‐４‐メチルベンズアミド
標題化合物を実施例１０４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（３２ｍｇ，無色油状物）、ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物１０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．７３ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３９３．０（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：２．５４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．３５‐７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５２‐７．７１（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０２１５】
実施例１０７
Ｎ‐〔５‐（４‐フルオロベンジル）‐４，５‐ジヒドロ‐４‐オキソチアゾール‐２‐イル〕ピコリンアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２１６】
実施例１０８
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンカルバミン酸フェニル
標題化合物を実施例１０４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（８８ｍｇ，無色油状物）、ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物７４ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．７３ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３９５．０（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．２１‐７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３７‐７．５８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０２１７】
実施例１０９
５‐（４‐フルオロベンジル）‐４，５‐ジヒドロ‐４‐オキソチアゾール‐２‐イルカルバミン酸ピリジン‐２‐イル
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２１８】
実施例１１０
１‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕‐３‐フェニル尿素
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐アミノチアゾール‐４（５Ｈ）‐オン（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，実施例４に従い製造）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、フェニルイソシアネート（４４μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を３時間加熱還流した。生じた沈殿物を濾取し、トルエンにより洗浄し、真空下において乾燥させ、白色固体物として標題化合物１３７ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ，９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２１（ｄｄ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，１Ｈ），６．９８‐７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２３‐７．２８（ｍ，２Ｈ），７．５６‐７．６８（ｍ，６Ｈ），９．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【０２１９】
実施例１１１
１‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕‐３‐ｐ‐トリル尿素
標題化合物を実施例１１０に従い製造し、白色固体物として標題化合物１２６ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），７．４４‐７．６６（ｍ，６Ｈ），９．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【０２２０】
実施例１１２
１‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕‐３‐（４‐クロロフェニル）尿素
標題化合物を実施例１１０に従い製造し、白色固体物として標題化合物１６１ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．１９（ｄｄ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．５８‐７．６９（ｍ，６Ｈ），９．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【０２２１】
実施例１１３
１‐〔５‐（４‐フルオロベンジル）‐４，５‐ジヒドロ‐４‐オキソチアゾール‐２‐イル〕‐３‐（ピリジン‐２‐イル）尿素
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２２２】
実施例１１４
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐トシルイミノチアゾリジン‐４‐オン
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐アミノチアゾール‐４（５Ｈ）‐オン（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，実施例４に従い製造）をピリジン（３ｍＬ）に溶解し、塩化トシル（７７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温において一晩攪拌し、水中ＮａＨＣＯ３の飽和溶液へ注いだ。水相をＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０〜１％）の勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、無色油状物として標題化合物５５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ，３６％）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンから再結晶化させ、白色固体物３４ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．５３ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ４２９．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：２．４４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．４２‐７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０２２３】
実施例１１５
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐フェニルスルホニルイミノチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例１１４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（４９ｍｇ，無色油状物）、ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物２９ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．３７ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ４１５．０（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：３．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．４４‐７．６７（ｍ，７Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０２２４】
実施例１１６
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニル）スルホニルイミノチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例１１４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（４３ｍｇ，無色油状物）、ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物２０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．７８ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ４４９．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：３．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．４１‐７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０２２５】
実施例１１７
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（２‐ピリジルスルホニルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２２６】
実施例１１８
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（イソプロピルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーおよびプレパラティブＨＰＬＣにより精製し、灰白色粉末として標題化合物１７０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：７．０８ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３１７．０（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．０５（ｄ，３Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．５０‐７．６５（ｍ，４Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ）．
【０２２７】
実施例１１９
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（シクロヘキシルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーおよびプレパラティブＨＰＬＣにより精製し、灰白色粉末として標題化合物１２０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．０８ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３５７．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．００‐１．４０（ｍ，５Ｈ），１．５４（ｄ，１Ｈ），１．６０‐１．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．４５‐７．６５（ｍ，４Ｈ），９．０５（ｄ，１Ｈ）．
【０２２８】
実施例１２０
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（メチルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物として標題化合物２４０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：４．７４ｍｉｎ．ｍ／ｚ ２８９．２（ＭＨ＋）．
【０２２９】
実施例１２１
２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐メチルチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メタノールから再結晶化させ、標題化合物１４９ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：５．５７ｍｉｎ．ｍ／ｚ ２２１．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．４７（ｄｄ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｑ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）．
【０２３０】
実施例１２２
２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メタノールから再結晶化させ、標題化合物１７８ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：４．６８ｍｉｎ．ｍ／ｚ ２０７．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）．
【０２３１】
実施例１２３
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐アミノチアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。反応混合液を濃縮し、ジクロロメタンと水に分配した。固体物を濾取して、標題化合物１．２２ｇを得た。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥および濃縮し、残渣をイソヘキサンにより摩砕して、更に１．０２ｇの標題化合物を得た（総量２．２４ｇ）。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：５．３ｍｉｎ．ｍ／ｚ ２７５．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），８．８０（ｂ，２Ｈ）．
【０２３２】
実施例１２４
２‐〔２‐（４‐カルボキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（３‐メトキシフェニル）アセトアミド
【０２３３】
実施例１２５
２‐〔２‐（４‐ヒドロキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（４‐ブロモフェニル）アセトアミド
【０２３４】
実施例１２６
２‐〔２‐（４‐エトキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（４‐ブロモフェニル）アセトアミド
【０２３５】
実施例１２７
２‐〔２‐（３‐ヒドロキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（４‐ブロモフェニル）アセトアミド
【０２３６】
実施例１２８
２‐〔２‐（４‐ヒドロキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐フェニルアセトアミド
【０２３７】
実施例１２９
２‐〔２‐（４‐ヒドロキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（４‐フルオロフェニル）アセトアミド
【０２３８】
実施例１３０
２‐〔２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
【０２３９】
実施例１３１
２‐〔２‐（４‐メトキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド
【０２４０】
実施例１３２
２‐〔２‐（４‐エトキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐フェニルアセトアミド
【０２４１】
実施例１３３
４‐〔２‐〔２‐（４‐エトキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕アセトアミド〕安息香酸エチル
【０２４２】
実施例１３４
２‐〔２‐〔３‐（トリフルオロメチル）フェニルイミノ〕‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕酢酸
【０２４３】
実施例１３５
Ｎ‐（２，４‐ジメチルフェニル）‐２‐〔４‐オキソ‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐５‐イル〕アセトアミド
【０２４４】
実施例１３６
Ｎ‐（２，４‐ジメチキシフェニル）‐２‐〔４‐オキソ‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐５‐イル〕アセトアミド
【０２４５】
実施例１３７
２‐〔４‐オキソ‐２‐（４‐スルホニルアミドフェニルイミノ）チアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
【０２４６】
実施例１３８
Ｎ‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐〔４‐オキソ‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐５‐イル〕アセトアミド
【０２４７】
実施例１３９
２‐〔２‐（ｍ‐トリルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（２‐クロロフェニル）アセトアミド
【０２４８】
実施例１４０
２‐〔２‐（２，５‐ジメチルフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（２，４‐ジクロロフェニル）アセトアミド
【０２４９】
実施例１４１
２‐〔４‐オキソ‐３‐フェニル‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
【０２５０】
実施例１４２
２‐〔２‐（シクロヘキシルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐フェニルアセトアミド
【０２５１】
実施例１４３
２‐〔２‐（メチルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（２，４‐ジメチルフェニル）アセトアミド
【０２５２】
実施例１４４
Ｎ‐エチル‐２‐〔２‐（メチルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕アセトアミド
【０２５３】
実施例１４５
２‐〔２‐（アリルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（２‐ニトロフェニル）アセトアミド
【０２５４】
実施例１４６
１，１‐ジオキソ‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐トリルアミン
（ａ）２‐クロロメタンスルホンアミド
アンモニアガスをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中クロロメタンスルホニルクロリド（５．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃において吹き込んだ。反応混合液を環境温度において２時間攪拌した。沈殿物（塩化アンモニウム）を濾去し、ＥｔＯＡｃ（３×）により洗浄した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮し、白色固体物として粗副題化合物２．９６ｇ（６７％）を得た。該化合物は更に精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：５．７４（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ）．
【０２５５】
（ｂ）１，１‐ジオキソ‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐トリルアミン
ＮａＯＨの水溶液（１８Ｍ，１．３８ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を５０℃においてアセトン（１４ｍＬ）中、粗２‐クロロメタンスルホンアミド（２．９６ｇ，〜２３ｍｍｏｌ）および４‐メチルフェニルイソチオシアネート（３．７５ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に３０分間かけて加えた。得られた混合液を環境温度で一晩攪拌した。反応混合液を塩酸（１Ｍ）により酸性化し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水およびＥｔＯＡｃを加え、水相をＥｔＯＡｃ（×３）によって抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ４：１〜２：１）により精製し、白色固体物として標題化合物３．４６ｇ（６３％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：７．７０ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ２４３．０（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２８（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ）．
【０２５６】
実施例１４７
〔１，１‐ジオキソ‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）フェニル〕（ヒドロキシ）メチル〕‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐トリルアミン
ＬＤＡ（１．８Ｍ，２．１ｍＬ，３．７２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃において無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中、１，１‐ジオキソ‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐トリルアミン（３００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に２０分間かけて加えた。反応混合液を１時間以内で室温に戻し、室温において更に３時間攪拌した。反応混合液を０℃に再冷却後、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、３‐（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４２０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応温度をゆっくり室温に戻し、得られた混合液を一晩放置した。塩酸およびＥｔＯＡｃを加え、水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下において除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜２：１）により精製し、ジアステレオマーの１：１混合物として標題化合物３６４ｍｇ（７０％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：１０．０２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ４１７．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（１：１ジアステレオマー混合物）：δ（ＣＤ３ＣＮ‐ｄ３）：２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），５．１３（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ）．
【０２５７】
実施例１４８
〔１，１‐ジオキソ‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジリデン〕‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐トリルアミン
無水トリフルオロ酢酸（１３６μＬ，０．９９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃においてＤＣＭ（２．５ｍＬ）中、実施例１４７の化合物（３７０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、４‐（ジメチルアミノ）ピリジン（２７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３７０μＬ，２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合液を環境温度において３時間攪拌した。塩酸（１Ｍ）およびＥｔＯＡｃを加え、水相をＥｔＯＡｃ（×３）により抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜２：１）により精製し、淡白色固体物として標題化合物２９３ｍｇ（８４％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．５７ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３９９．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．３３（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）．
【０２５８】
実施例１４９
〔１，１‐ジオキソ‐５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐トリルアミン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２５９】
実施例１５０
〔１，１‐ジオキソ‐５‐〔４‐（フルオロ）フェニル〕（ヒドロキシ）メチル〕‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐トリルアミン
標題化合物を実施例１４６および１４７において記載された操作に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマーの１：１混合物として標題化合物３１２ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．１０ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３６７．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（１：１ジアステレオマー混合物）：δ（ＣＤ３ＣＮ‐ｄ３）：５．０９（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），７．３８‐７．４５（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｍ，４Ｈ）．
【０２６０】
実施例１５１
〔１，１‐ジオキソ‐５‐〔４‐（フルオロ）ベンジリデン〕‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐トリルアミン
標題化合物を実施例１４６〜１４８で記載された操作に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡白色固体物として標題化合物１７６ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：１０．１４ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３４９．４（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．３５（ｓ，３Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．
【０２６１】
実施例１５２
〔１，１‐ジオキソ‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）フェニル〕（ヒドロキシ）メチル〕‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐４‐クロロフェニルアミン
標題化合物を実施例１４６および１４７で記載された操作に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマーの１：１混合物として標題化合物０．５ｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．５４ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ４３７．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（１：１ジアステレオマー混合物）：δ（ＣＤ３ＣＮ‐ｄ３）：５．２８（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ）．
【０２６２】
実施例１５３
〔５‐（４‐フルオロベンジル）‐１，１‐ジオキソ‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕ピリジン‐２‐イルアミン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２６３】
実施例１５４
２‐（１，１‐ジオキソ‐３‐ｐ‐トリルイミノ‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐５‐イル）‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２６４】
実施例１５５
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐メチル‐Ｎ‐ｐ‐トリルチアゾール‐２‐アミン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２６５】
実施例１５６
Ｎ‐〔５‐（４‐フルオロベンジル）‐４‐メチルチアゾール‐２‐イル〕ピリジン‐２‐アミン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２６６】
実施例１５７
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐ｐ‐トリルチアゾール‐２‐アミン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２６７】
実施例１５８
Ｎ‐〔５‐（４‐フルオロベンジル）‐４‐（トリフルオロメチル）チアゾール‐２‐イル〕ピリジン‐２‐アミン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２６８】
実施例１５９
２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔（５‐メチルフラン‐２‐イル）メチレン〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、酢酸から再結晶化させ、標題化合物１３９ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ ｔＲ：１．６ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３１９．２／３２１．２（ＭＨ＋）．主互変異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．３８（ｓ，３Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝３．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）（合計１０Ｈ）．副互変異性体（約２０％ vs.主）：２．４７（ｓ，０．６４Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，０．２０Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．４６Ｈｚ，０．２０Ｈ），７．２４（ｓ，０．２９Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，０．４６Ｈ），７．６６（ｓ，０．１８Ｈ）（合計１．９７Ｈ）．
【０２６９】
実施例１６０
２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔（５‐メチルフラン‐２‐イル）メチル〕チアゾリジン‐４‐オン
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中、２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔（５‐メチルフラン‐２‐イル）メチレン〕チアゾリジン‐４‐オン（６６．５ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ、実施例１６０参照）および水素化ホウ素ナトリウム（２６．５ｍｇ，０．７０１ｍｍｏｌ）の混合液を密閉スクリューキャップ管中、７０℃において一晩加熱した。反応をメタノール（１ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）によって停止させ、酢酸エチルより希釈し、水洗した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過および濃縮し、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標題化合物５２ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：１．５ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３２１．３／３２３．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：８．２６（ｂ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝３．００Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４１，３．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．３７，３．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４６，１０．４３Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．
【０２７０】
実施例１６１
２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）メチレン〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、酢酸から再結晶化させ、標題化合物１０６ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：２．０５ｍｉｎ．３３５．８５（ＭＨ＋）．
【０２７１】
実施例１６２
２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）メチル〕チアゾリジン‐４‐オン
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中、２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）メチレン〕チアゾリジン‐４‐オン（３３ｍｇ，０．０９８５ｍｍｏｌ、実施例６１参照）および水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）の混合液を一晩還流した。反応を酢酸（２ｍＬ）により停止させ、酢酸エチルによって希釈し、水洗した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮し、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、黄色固体物として標題化合物２０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：１．７７ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３３７（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄｄｄ，１Ｈ），４．４（ｄｄ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ）互変異性体，７．２０（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ）．
【０２７２】
実施例１６３
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）オキサゾリジン‐４‐オン
９５％ＥｔＯＨ５．０ｍＬ中、２‐クロロ‐３‐〔３‐（トリフルオロメチル）フェニル〕プロパン酸エチル（６１０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、ｐ‐メチルフェニル尿素（３３７ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（２１２ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を７２時間還流し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配し、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過および濃縮し、溶離液としてトルエン：ＥｔＯＡｃ２：１を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。次いでＭｅＯＨから再結晶化し、白色粉末として標題化合物４９３ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：１０．４２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３４９．４（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．１（ｓ，３Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．２５‐４．３５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ）．
【０２７３】
実施例１６４
〔５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）‐１，１‐ジオキソ‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐（４‐クロロ）フェニル‐２‐アミン
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．６Ｍ，１．０６ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下−７８℃において無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中、１，１‐ジオキソ‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐クロロフェニルアミン（３３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合液をこの温度において１時間攪拌してから、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、３‐トリフルオロベンジルブロミド（７５μＬ，０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。温度を−７８℃において５時間保ち、反応を塩酸およびＥｔＯＡｃの添加により停止させた。水相をＥｔＯＡｃ（×３）により抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ １００：０〜２：１）により精製して、標題化合物１５ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：１０．８９ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ４２１．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２（ｄｄ，１Ｈ），３．６（ｄｄ，１Ｈ），５．５（ｄｄ，１Ｈ），７．４‐７．５（ｍ，２Ｈ），７．６‐７．７（ｍ，４Ｈ），７．７‐７．８（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）．
【０２７４】
実施例１６５
〔５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）‐１，１‐ジオキソ‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐２‐ベンズアミド
上記化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２７５】
実施例１６６
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐メチル‐Ｎ‐（４‐クロロフェニル）チアゾール‐２‐アミン
（ａ）３‐クロロ‐４‐〔３‐（トリフルオロメチル）フェニル〕ブタン‐２‐オン
水（０．９ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（０．３１ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴冷却下において濃塩酸（１．０ｍＬ）およびアセトン（９．０ｍＬ）中、３‐トリフルオロメチルアニリン（０．５０ｍＬ，４．０２ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。混合液を０℃において２０分間攪拌した。メチルビニルケトン（２．００ｍＬ，２４．１１ｍｍｏｌ）およびＣｕ２Ｏ（２６ｍｇ）の添加後、混合液を４０℃において４０分間攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液へ注いだ。水相をＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、真空下において濃縮し、褐色油状物を得た。溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（０〜５％）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、黄色油状物として標題化合物６０５ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．３４（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），７．４２‐７．５７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【０２７６】
（ｂ）５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐メチル‐Ｎ‐（４‐クロロフェニル）チアゾール‐２‐アミン
３‐クロロ‐４‐〔３‐（トリフルオロメチル）フェニル〕ブタン‐２‐オン（２００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ、上記工程（ａ）参照）、４‐クロロフェニルチオ尿素（１４９ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（７２ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を９５％ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に懸濁した。反応混合液を７２時間還流し、溶媒を蒸発させた。粗物質をＥｔＯＡｃに溶解し、水により抽出した。水相をＥｔＯＡｃにより洗浄し、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、溶媒を蒸発させた。溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（０〜３０％）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、および熱メタノールから再結晶化により粗生成物を精製し、白色結晶として標題化合物１５７ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：１０．６８ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３８３．４（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．１９（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），７．２９‐７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５０‐７．６１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０２７７】
生物試験
試験Ａ
細胞増殖アッセイ
試薬
ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄ‐ＭＥＭ）＋１０００ｍｇ／Ｌ グルコース＋GlutaＭＡＸ １＋ピルビン酸（Gibco＃21885-025）
Ｖ／Ｖウシ胎仔血清（Gibco 10500-064）
ＰＥＳＴ（１００Ｕ／ｍＬペニシリン，１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン，Gibco 15140-122）
CyStain ＰＩ absolute Ｔ Kit（Partec #05-5023）
リノレン酸９９％，Ｌ２３７６，Sigma Aldrich
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
【０２７８】
装置
ＣＸＰソフトウェアを有するCytomics ＦＣ５００フローサイトメーター（Beckman Coulter）
【０２７９】
ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１細胞
１０％Ｖ／Ｖウシ胎仔血清およびＰＥＳＴ（１００Ｕ／ｍＬペニシリン，１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン）を加えた増殖培地Ｄ‐ＭＥＭ＋１０００ｍｇ／Ｌ グルコース＋GlutaＭＡＸ １＋ピルビン酸により、ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１細胞を培養した。細胞を６枚のウェルプレートに増殖培地中３００，０００細胞／ウェルの密度により接種した。２４時間後、培地を無血清Ｄ‐ＭＥＭ培地と入れ替えた。
【０２８０】
リノレン酸をＤＭＳＯにより１００ｍＭの濃度に希釈し、最終濃度が１００μＭとなるように培地へ加えた。
【０２８１】
化合物をＤＭＳＯにより１０ｍＭ（実施例９５および６の化合物（各々化合物Ｘおよび化合物Ｙ））および４０ｍＭ（実施例４の化合物（化合物Ｚ））の濃度に溶解させ、最終濃度が各々１０μＭ（ＸおよびＹ）および４０μＭ（Ｚ）となるように培地へ加えた。
【０２８２】
無血清培地ＤＭＥＭ中で２４時間後、リノレン酸（１０μＭの最終濃度）と活性についてスクリーニングされる化合物とを、最終濃度が各々１０μＭ（化合物ＸおよびＹ）および４０μＭ（化合物Ｚ）となるように加えた。最終ＤＭＳＯ濃度を全ウェルにおいて０．２％に保った。２４時間の刺激後、細胞を収集し、製造業者推奨のCyStain ＰＩ absolute Ｔ Kitを用いてヨウ化プロピジウム染色した。次いでＣＸＰソフトウェアを有するCytomicsＦＣ５００フローサイトメーター（Beckman Coulter）を用いて細胞周期分布について細胞を分析した。細胞を指示濃度で２４時間にわたりリノレン酸（ＬＡ）および化合物Ｘ、Ｙ、およびＺと共にまたはそれ無しにインキュベートした。未処理の試料からのＳ期の細胞を各実験において１００％と定めた。
【０２８３】
結果
記載された方法は、遊離脂肪酸刺激に対する拮抗剤を検出するために必要な感度を呈することが示された。細胞増殖の定量に際してＤＮＡ合成の測定によれば、いくつか他のアッセイに固有のエラーを最少に抑えられる。
【０２８４】
ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１細胞のＦＦＡ刺激が図１ａおよび１ｂで示されているような増殖の増加に至り、細胞周期のＳ期における細胞の割合はヨウ化プロピジウム取込みにより測定したところａよりもｂにおいて増加していることが観察された。ＦＦＡのこの刺激効果は１０：１モル比によって化合物Ｘにより減弱化された（図１ｃ）。これらの結果は、化合物Ｘが遊離脂肪酸刺激細胞増殖に拮抗しうることを示す。
【０２８５】
記載された実験が４回繰返され、結果が図２Ａにおいて要約されている。化合物ＺおよびＹも、図２Ｂおよび２Ｃにおいて各々示されるように、遊離脂肪酸刺激細胞増殖に拮抗することができた。
【０２８６】
このように、関連化合物はヒト乳癌細胞系でＦＦＡ誘導細胞増殖を減弱化させる。このような増殖を阻害しうる化合物Ｘ、Ｙ、およびＺの能力は、次のような拮抗活性率として表示される：
化合物Ｘ‐１０μＭの濃度において７０％
化合物Ｙ‐１０μＭの濃度において１００％
化合物Ｚ‐１０μＭの濃度において５０％
【０２８７】
類似の実験が前記実施例の化合物に関して行なわれ、そこでも１０μＭの濃度において少なくとも２０％の拮抗活性率を示すことがわかった。
【０２８８】
試験Ｂ
インビボマウスモデル
５週齢Athymic ＢＡＬＢ／ｃＡヌードマウスがTaconic（Denmark）から届けられ、それをバリア環境下において１週間順化させた。６週目に、マウス１７匹をリン酸緩衝液（ＰＢＳ）（Gibco 10010-015,Invitrogen）およびMatrigel ＨＣ（ＢＤ Biosciences）の５０／５０ｖ／ｖ溶液中、１．８×１０６ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１ヒト乳癌細胞（ＬＧＣ Promochem‐ＡＴＣＣ）により脇腹に皮下注射した。
【０２８９】
１１日後、触診可能な腫瘍をマウス１６匹において観察した。マウス２匹を屠殺し、腫瘍を切除し、検査した。各マウス７匹の２群を各々１ｍｇ／ｋｇ体重のＰＢＳ／１％ｖ／ｖジメチルスルホキシド中実施例６の化合物（化合物Ｙ）またはビヒクルコントロールの腹腔内注射により９日間にわたり１日１回処理した。マウスを頚椎脱臼により屠殺し、腫瘍を切除した。
【０２９０】
組織検査
腫瘍組織をＰＢＳ（４％ｗ／ｖパラホルムアルデヒド含有、Scharlau ＰＡ００９５,Scharlau Chemie ＳＡ,Spain）中、＋４℃において一晩かけ固定した。次いで３０％ｗ／ｖスクロース（ＢＤＨ＃１０２７４５Ｃ（www.vwr.com））を含有したＰＢＳ中、＋４℃において２４時間インキュベートにより腫瘍組織を凍結保存し、Tissue-Tek包埋培地（Sakura Finetek Europa ＢＶ,Netherlands）により包埋した。１０μｍ凍結切片を作製し、Mayers Hematoxylin（Dako）において５分間染色し、水道水により３×１０分間かけて脱染した。Dako faramount水性マウンティング培地を用いてスライドをマウントし、Nikon coolpix 4500を用いて記録されるNikon Eclipse TS100顕微鏡を用いて検査した。
【０２９１】
結果
試験化合物およびビヒクルにより処理されたマウスからの腫瘍をヘマトキシリン染色凍結切片の顕微鏡検査により形態に関して分析した。結果が図３Ａ〜３Ｆにおいて示される。
【０２９２】
図３Ａは、ビヒクル処理マウスから切除された腫瘍のヘマトキシリン染色切片を１０×倍率により示す。切片の内側において相対的に豊富な細胞と、切片の周辺において相対的に厚い細胞の非間断的ゾーンがあることが注目される。
【０２９３】
図３Ｂは、ビヒクル処理マウスから切除された腫瘍のヘマトキシリン染色切片を２０×倍率により示す。切片の内側における細胞が腺癌と一致する形態を示すことに注目される。
【０２９４】
図３Ｃは、ビヒクル処理マウスから切除された腫瘍のヘマトキシリン染色切片を４０×倍率により示す。マクロファージ／単球を示す形態を呈する細胞が見られないことが注目される。
【０２９５】
図３Ｄは、化合物Ｙにより処理されたマウスから切除された腫瘍のヘマトキシリン染色切片を１０×倍率により示す。切片の内側において低い細胞密度と形態を呈する細胞の薄層が見られ、これはほとんど分化していない腺癌と一致する。
【０２９６】
図３Ｅは、化合物Ｙにより処理されたマウスから切除された腫瘍のヘマトキシリン染色切片を２０×倍率により示す。線維芽細胞形態を呈する細胞の欠如が切片の内側において見られる。
【０２９７】
図３Ｆは、化合物Ｙにおいて処理されたマウスから切除された腫瘍のヘマトキシリン染色切片を４０×倍率により示す。マクロファージ／単球を示す形態を呈する細胞の蓄積が切片の内側において見られる（黒矢印）。
【０２９８】
このように、主な所見は、腫瘍の内側における細胞密度が、ビヒクル処理マウスの腫瘍と比較して、試験化合物処理マウスから切除された腫瘍において著しく低いことであった。更に、治療群からの切片の内側において見られる細胞の大部分が、腺癌と一致しない形態を呈し、しかもマクロファージ／単球形態を呈する細胞が多く見られた。対照的に、ビヒクル処理群からの七つの腫瘍中、一つだけがマクロファージ／単球浸潤の徴候を示した。
【０２９９】
要約すると、これらの所見は、試験化合物での治療と、異種移植片腫瘍で癌細胞の減少との相関を示す。
【図面の簡単な説明】
【０３００】
【図１】図１ａ〜１ｅは、フローサイトメーターを用いた細胞周期分析の代表例を示す。細胞はリノレン酸および下記実施例９５の化合物（化合物Ｘ）と共にまたは無しで２４時間インキュベートされた。ヒストグラムは、ＰＩ染色（ＦＬ３）の強度による、細胞周期における蓄積事象とそれらの分布を表す。（ａ）未処理、（ｂ）ＬＡ１００μＭ、（ｃ）ＬＡ１００μＭ＋化合物Ｘ１０μＭ、（ｄ）化合物Ｘ１０μＭ、（ｅ）ＤＭＳＯ ０．２％
【図２Ａ】図２Ａは、ある化合物がＦＦＡ拮抗剤として特定および確認される、ヒストグラム表記の四つの実験を示す。細胞は指示濃度でリノレン酸および化合物Ｘと共にまたは無しで２４時間インキュベートされた。未処理の試料からのＳ期の細胞が各実験において１００％と定められた。
【図２Ｂ】図２Ｂは、化合物がＦＦＡ拮抗剤として特定および確認される、ヒストグラムを示す。細胞は、指示濃度においてリノレン酸および下記実施例４および６の化合物（各々化合物Ｚおよび化合物Ｙ）と共にまたは無しで２４時間インキュベートされた。未処理の試料からのＳ期の細胞が各実験で１００％と定められた（ｎ＝２）。
【図２Ｃ】図２Ｃは、化合物がＦＦＡ拮抗剤として特定および確認される、ヒストグラムを示す。細胞は、指示濃度においてリノレン酸および下記実施例４および６の化合物（各々化合物Ｚおよび化合物Ｙ）と共にまたは無しで２４時間インキュベートされた。未処理の試料からのＳ期の細胞が各実験で１００％と定められた（ｎ＝２）。
【図３】図３Ａ〜３Ｆは、ビヒクルまたは試験化合物処理マウスから切除された腫瘍からのヘマトキシリン染色切片を示す。
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、一部の化合物が新規である、および／または薬剤として使用が知られていない、特定の化合物の新規薬剤の使用に関する。特に、本発明は、癌治療における化合物の使用に関する。
【０００２】
背景技術
高血漿遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、膵臓β細胞を刺激し、高インスリン血症の原因の一つである。
【０００３】
過度の肥満は、結腸直腸腺腫、乳癌（閉経後）、子宮内膜癌、腎臓癌、食道腺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、胆嚢癌、肝臓癌、および子宮頸癌のような癌を生じる危険性の増大と異なる程度において関連する（Calle and Kaaks(2004),Nature Reviews Cancer,4,579-591）。
【０００４】
最近の研究においては、高インスリン血症が、結腸癌と致死的な乳癌および前立腺癌の発生と特に相関していることが示唆されている。
【０００５】
前立腺癌において、高インスリン血症は、予期される死の危険因子であることが示され、インスリンレベルが、前立腺癌診断のマーカーとして用いられることが、データにより支持されている（Hammarsten and Hogstedt(2005)European Journal of Cancer,41,2887）。
【０００６】
いくつかのメカニズムにより、高インスリン血症は、乳癌の発生と結果とが関連づけられる。第一に、慢性高インスリン血症は、卵巣テストステロンおよびエストローゲンの産生増加と、性ホルモン結合グロブリンの肝臓産生阻害とをもたらすが、性ホルモンのプロファイルは乳癌と関連する。第二に、高インスリン血症は、インスリン様成長因子結合タンパク質‐１（ＩＧＦＢＰ‐１）の肝臓産生を抑制し、その結果、乳房組織における強い分裂促進効果を有するＩＧＦ‐１の循環レベルを増加させる。第三に、インスリン自体が乳癌細胞において直接的分裂促進効果を有することがある。
【０００７】
Hardy et al（(2005),J.Biol.Chem.,280,13285）による研究において、ＦＦＡが、ＧＰＲ４０依存的に乳癌細胞の増殖を直接刺激することが示されている。更に、乳癌患者１２０例から単離された腫瘍組織により行われた発現研究においては、Hardyが見出した臨床的関連性を重視するＧＰＲ４０の頻発的発現を示す（例えば、Ma et al.,Cancer Cell(2004)6,445参照）。
【０００８】
結腸癌患者の臨床物質による他の発現研究において、類似メカニズムもこれらの悪性度と関連していると示唆されている（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/geo/gds/gds browse.cgi?gds=1263参照）。
【０００９】
米国特許第１２９３７４１号は、特にチアゾリジノン類(thiazolidinones)について開示している。しかしながら、癌治療に関して、当該文献において開示された化合物の使用については言及がない。
【００１０】
米国特許第４，１０３，０１８号および米国特許第４，６６５，０８３号は、特にチアゾリジノン類について開示している。しかしながら、癌治療に関してこれらの文献において開示された化合物については言及も示唆もない。
【００１１】
ＷＯ２００５／０５１８９０号は、糖尿病の治療において有用な（最終的にシクロプロピル基で置換されている）チアゾリジノン類について特に開示している。しかしながら、癌治療に関する該化合物の使用については、当該文献において言及も示唆もない。
【００１２】
欧州特許第１５３５９１５号は、様々なフラン化合物およびチオフェンベース化合物について開示している。癌は、多くの適応症の一つとして挙げられている。
【００１３】
欧州特許第１５５９４２２号は、特に癌治療において有用な広範囲の化合物について開示している。しかしながら、この文献はチアゾリジノン類に言及していないようである。
【００１４】
国際特許出願ＷＯ２００５／０７５４７１号およびＷＯ２００５／１１６００２号は、１１‐β‐ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤として、特にチアゾリジノン類およびオキサゾリジノン類を開示している。癌治療に関する該開示化合物の使用については言及も示唆もない。
【００１５】
国際特許出願ＷＯ２００６／０４００５０号は、ＣＤＫ１阻害剤として、あるキナゾリニルメチレンチアゾリノン類について開示している。同様に、米国特許出願第２００６／０００４０４５号は、キノリニルメチレンチアゾリノン類について開示している。
【００１６】
我々は、ヒト乳癌細胞系（ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１）を用いたアッセイにより試験した場合、細胞増殖に及ぼすＦＦＡの刺激効果と、拮抗しうる化合物とを意外にも見出した。このように、該化合物は、生存しようとするこの種の腫瘍、および全般的な癌の能力に対して、驚くほど有益な阻害効果を有する。
【発明の概要】
【００１７】
本発明によると、癌治療における医薬品の製造のための、下記式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体の使用が提供される：
【化１】
〔上記式中、
Ｘは、‐〔Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）〕ｎ‐を表し、
ｎは、０、１、２、または３を表し、
Ｙは、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、または＝Ｃ（Ｒ１０）‐を表し、
Ｔは、‐Ｓ‐または‐Ｏ‐を表し、
Ｗは、‐ＮＲ７‐、‐ＣＲ７Ｒ７‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐、‐ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ‐、または結合を表し、
Ａ１またはＡ２の一方は二重結合を表わし、他方は単結合を表し、
Ａ１が単結合を表す場合、Ａ２は二重結合であり、Ｒ６は存在せず、
Ａ２が単結合を表す場合、Ａ１は二重結合であり、そして存在する場合であっても、一つのＲ７（式Ｉの化合物の必須環へα位において結合される）は存在せず、
Ｒ１は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ３Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ２、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、‐ＯＲ２、‐ＳＲ２、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンジル、アリール、またはヘテロアリールを表し（後の六つの基は、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、およびＢ６から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ２およびＲ５は、独立して、ここで用いられている各場合において、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンジル、アリール、またはヘテロアリールを表し（後の六つの基は、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１、およびＢ１２から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、ここで用いられている各場合において、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはベンジル（後の四つの基は、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１５、およびＢ１６から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、またはヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表し（後の二つの基は、Ｂ１４およびＢ１５から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、アルキル、およびアリールから選択され（後の二つの基は場合によりＢ１６ａおよびＢ１６ｂにより各々置換される）、
Ｒ１０は、水素、アルキル、またはアリールを表し（後の二つの基は、Ｂ１７およびＢ１８から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｂ１〜Ｂ１８は、独立してシアノ、‐ＮＯ２、ハロ、‐ＯＲ１１、‐ＮＲ１２Ｒ１３、‐ＳＲ１４、‐Ｓｉ（Ｒ１５）３、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６ｃＲ１６ｄ、アリール、またはヘテロアリールを表し（アリールおよびヘテロアリール基は、それら自体が場合によりおよび独立して、ハロおよびＲ１７から選択される１以上の基により置換される）、または、代わりに、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１５、Ｂ１６、Ｂ１６ｂ、またはＢ１８は、独立してＲ１７を表し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、およびＲ１６ｄは、独立してＨまたはＲ１７を表し、および
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、ここで用いられている各場合において、１以上のハロ原子によって場合により置換されたＣ１‐６アルキルを表す〕。
【００１８】
挙げられる薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩がある。このような塩は常法で、例えば、場合により溶媒中、または塩が不溶性である媒体中、遊離酸または遊離塩基形の式Ｉの化合物と１当量以上の適切な酸または塩基との反応、次いで標準技術（例えば、真空下、凍結乾燥、または濾過）を用いた該溶媒または該媒体の除去により形成される。塩は、例えば適切なイオン交換樹脂を用いて、塩の形態により式Ｉの化合物の対イオンを他の対イオンと交換することにより製造してもよい。
【００１９】
薬学上許容される付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、および硫酸のような鉱酸、並びに酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、およびアリールスルホン酸のような有機酸から誘導されたものを含む。
【００２０】
ここで規定の式Ｉの化合物の“薬剤機能性誘導体”としては、エステル誘導体および／または、関連化合物と同様の生物学的機能および／または活性を有するもしくは呈する誘導体がある。このように、本発明の目的にとり、該用語は式Ｉの化合物のプロドラッグも含む。
【００２１】
式Ｉの関連化合物の“プロドラッグ”という用語は、経口または非経口投与後にインビボにおいて代謝され、（例えば、６〜２４時間の投薬間隔内（即ち、１日１〜４回）により）実験上検出可能量により既定時間内に本化合物を形成する、あらゆる化合物を含む。疑義を回避するために、“非経口”投与という用語は経口投与以外のすべての投与形態を含む。
【００２２】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、このようなプロドラッグが哺乳動物対象へ投与された場合に、インビボにおいて変更部分が開裂されるように、化合物に存在する官能基を変更させることにより製造される。変更は、典型的には、プロドラッグ置換基で親化合物を合成することにより行われる。プロドラッグには、式Ｉの化合物におけるヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、またはカルボニル基が、インビボにおいて開裂されて遊離ヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基を各々再生するような基と結合される、式Ｉの化合物を含む。
【００２３】
プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基のエステルおよびカルバメート、カルボキシル官能基のエステル、Ｎ‐アシル誘導体、およびＮ‐マンニッヒ塩基があるが、それらに限定されない。プロドラッグに関する一般的情報は、例えばBundegaard,H.”Design of Prodrugs”,p.1-92,Elesevier,New York-Oxford(1985)において見られる。
【００２４】
式Ｉの化合物、並びにこのような化合物の薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および薬剤機能性誘導体は、簡略化のために、以下では“式Ｉの化合物”として包括的に言及される。
【００２５】
式Ｉの化合物は二重結合を含むことがあり、そのため各個別二重結合についてＥ（entgegen）およびＺ（zusammen）幾何異性体として存在しうる。すべてのこのような異性体およびその混合物が本発明の範囲内に含まれる。
【００２６】
式Ｉの化合物は、位置異性体として存在し、互変異性も示すことがある。すべての互変異性体およびその混合物が本発明の範囲内に含まれる。具体的には、互変異性体はＲ６がＨを表す場合に存在する。このような化合物は、１以上の二重結合シフトに伴い、Ｒ６の異なる結合点を有する。
【００２７】
式Ｉの化合物は１以上の不斉炭素原子も含み、したがって光学および／またはジアステレオ異性を示すことがある。ジアステレオマーは、慣用的技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化を用いて分離される。様々な立体異性体が、慣用的な、例えば分別結晶化またはＨＰＬＣ技術を用いて、化合物のラセミまたは他の混合物の分離により単離される。一方、望ましい光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を起こさない条件下（即ち‘キラルプール’法）において適切な光学活性出発物質の反応、適切な段階で後に除去される‘キラル助剤’との適切な出発物質の反応、例えばホモキラル酸での誘導化（即ち、動的分割を含めた分割）、次いでクロマトグラフィーのような常法によるジアステレオマー誘導体の分離、あるいは適切なキラル試薬またはキラル触媒との反応により、すべて当業者に公知の条件下において作製してもよい。すべての立体異性体およびその混合物が本発明の範囲内に含まれる。
【００２８】
別記されない限り、“アルキル”という用語は、（例えばＢ１、Ｂ２、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１６ａ、またはＢ１７により）置換されたまたは置換されていない、非分岐もしくは分岐、環式、飽和、または不飽和（そのため、例えばアルケニルまたはアルキニルを形成する）ヒドロカルビル基に関する。“アルキル”という用語が非環式基に関する場合、それは好ましくはＣ１‐１０アルキル、更に好ましくはＣ１‐６アルキル（例えばエチル、プロピル、（例えばｎ‐プロピルまたはイソプロピル）、ブチル（例えば分岐または非分岐ブチル）、ペンチル、または更に好ましくはメチル）である。“アルキル”という用語が環式基である場合（基“シクロアルキル”が明記されている場合）、それは好ましくはＣ３‐１２シクロアルキル、更に好ましくはＣ５‐１０（例えば、Ｃ５‐７）シクロアルキルである。
【００２９】
ここで用いられている場合、アルキレンはＣ１‐１０（例えばＣ１‐６）アルキレン、好ましくはＣ１‐３アルキレン、例えばペンチレン、ブチレン（分岐または非分岐）、好ましくはプロピレン（ｎ‐プロピレンまたはイソプロピレン）、エチレン、または更に好ましくはメチレン（即ち‐ＣＨ２‐）に関する。
【００３０】
“ハロゲン”という用語は、ここで用いられている場合、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
【００３１】
挙げられるヘテロシクリル基としては、環系中原子の１以上（例えば、１〜４）が炭素以外（即ちヘテロ原子、ヘテロ原子は好ましくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される）であり、環系中原子の総数が３〜１２（例えば、５〜１０）である、非芳香族単環式ヘテロシクリル基がある。更に、このようなヘテロシクロアルキル基は飽和であっても、または１以上の二重および／または三重結合を含む不飽和で、例えばＣ２‐ｑヘテロシクロアルケニル（ｑは範囲の上限である）またはＣ３‐ｑヘテロシクロアルキニル基を形成してもよい。挙げられるＣ２‐ｑヘテロシクロアルキル基としては、７‐アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタニル、６‐アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタニル、６‐アザビシクロ〔３．２．１〕オクタニル、８‐アザビシクロ〔３．２．１〕オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５‐ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３‐ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３‐ジオキサニルおよび１，４‐ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４‐ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３‐ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７‐オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプタニル、６‐オキサビシクロ〔３．２．１〕オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３‐スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（例えば、１，２，３，４‐テトラヒドロピリジルおよび１，２，３，６‐テトラヒドロピリジル）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５‐トリチアニルを含む）、トロパニルなどがある。ヘテロシクロアルキル基の置換基は、適宜に、ヘテロ原子を含む環系中のいかなる原子上に位置してもよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、（適宜に）ヘテロ原子（例えば窒素原子）を含む環系中のいかなる原子、または環系の一部として存在しうるいかなる縮合炭素環式環上の原子でもよい。ヘテロシクロアルキル基はＮ‐またはＳ‐酸化形でもよい。好ましいヘテロシクリル基としては、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルのような環式アミノ基、またはテトラヒドロフラニル、単糖のような環式エーテルがある。
【００３２】
“アリール”という用語は、ここで用いられる場合、Ｃ６‐１４（例えば、Ｃ６‐１３（例えば、Ｃ６‐１０））アリール基を含む。このような基は単環式、二環式、または三環式であり、６〜１４の環炭素原子を有し、少なくとも一つの環は芳香族である。アリール基の結合点は環系のいかなる原子でもよい。しかしながら、アリール基が二環式または三環式である場合、それらは芳香環を介して分子の残部へ結合される。Ｃ６‐１４アリール基としては、フェニル、ナフチルなど、例えば１，２，３，４‐テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、およびフルオレニルがある。最も好ましいアリール基としては、フェニルがある。
【００３３】
“ヘテロアリール”という用語は、ここで用いられている場合、好ましくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１以上のヘテロ原子（例えば、１〜４のヘテロ原子）を含有した芳香族基に関する（そのため、例えば、一、二、または三環式へテロ芳香族基を形成する）。ヘテロアリール基は５〜１４（例えば、１０）員を有するものを含み、単環式、二環式、または三環式であるが、但し環の少なくとも一つは芳香族である。しかしながら、ヘテロアリール基が二環式または三環式である場合、それらは芳香環を介して分子の残部へ結合される。挙げられるヘテロ環式基としては、ベンゾチアジアゾリル（２，１，３‐ベンゾチアジアゾリルを含む）、イソチオクロマニル、更に好ましくはアクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１，３‐ベンゾジオキソリルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（２，１，３‐ベンゾオキサジアゾリルを含む）、ベンゾオキサジニル（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２，１，３‐ベンゾセレナジアゾリルを含む）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル（１，６‐ナフチリジニル、または好ましくは１，５‐ナフチリジニルおよび１，８‐ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル（１，２，３‐オキサジアゾリル、１，２，４‐オキサジアゾリル、および１，３，４‐オキサジアゾリルを含む）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリニルおよび５，６，７，８‐テトラヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４‐テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８‐テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３‐チアジアゾリル、１，２，４‐チアジアゾリルおよび１，３，４‐チアジアゾリルを含む）、チアゾリル、チオクロマニル、チオフェネチル、チエニル、トリアゾリル（１，２，３‐トリアゾリル、１，２，４‐トリアゾリルおよび１，３，４‐トリアゾリルを含む）などがある。ヘテロアリール基の置換基は、適宜に、ヘテロ原子を含む環系中のいかなる原子上に位置してもよい。ヘテロアリール基の結合点は、（適宜に）ヘテロ原子（例えば、窒素原子）を含む環系中のいかなる原子、または環系の一部として存在しうるいかなる縮合炭素環式環上の原子でもよい。ヘテロアリール基は、Ｎ‐またはＳ‐酸化形でもよい。特に好ましいヘテロアリール基としては、ピリジル、ピロリル、キノリニル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、ピラジニル、インダゾリル、ピリミジニル、チオフェネチル、ピラニル、カルバゾリル、アクリジニル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シンノリニル、およびプテリジニルがある。
【００３４】
疑義を回避するために、式Ｉの化合物における２以上の置換基のアイデンティティが同一でもよい場合、各置換基の実際のアイデンティティはいずれにしても相互依存的ではない。例えば、Ｒ１およびＲ２が双方とも１以上のＣ１‐６アルキル基により置換されたアリール基である場合、問題のアルキル基は同一でもまたは異なってもよい。
【００３５】
疑義を回避するために、“Ｂ１〜Ｂ１８”のような用語がここで用いられている場合、これは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１５、Ｂ１６、Ｂ１６ａ、Ｂ１６ｂ、Ｂ１７、およびＢ１８を包括的に意味すると、当業者により理解されるであろう。
【００３６】
疑義を回避するために、基‘ベンジル’が置換されている場合、該置換基はメチレン（‐ＣＨ２‐）基よりもむしろ、好ましくはベンジル基のフェニル環に存在する。
【００３７】
疑義を回避するために、Ｙが＝Ｃ（Ｒ１０）‐を表す場合、これは下記式Ｉａの化合物に関する：
【化２】
【００３８】
挙げられる式Ｉの化合物としては、以下のものがある：
Ｙは、好ましくは‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、
Ｒ１は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ３Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ２、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、‐ＯＲ２、‐ＳＲ２、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンジル、アリール、またはヘテロアリールを表し、
Ｒ２およびＲ５は、独立して、ここで用いられている各場合において、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンジル、アリール、またはヘテロアリールを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、ここで用いられている各場合において、アリール、または更に具体的には水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはベンジルを表し、
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、アルキル、およびアリールから選択され、
Ｒ１０は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはアリールを表す。
【００３９】
挙げられる式Ｉの別の化合物としては、以下のものがある：
Ｂ１〜Ｂ１８は、独立してハロ、‐ＯＲ１１、‐ＮＲ１２Ｒ１３、‐ＳＲ１４、‐Ｓｉ（Ｒ１５）３、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、またはアリールを表し（アリール基は、それら自体がハロまたはＲ１７から選択される１以上の基によって場合により置換されているか、または好ましくは非置換である）、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１６は、独立してＲ１７または、更に好ましくはＨを表す。
【００４０】
一方、Ｂ１〜Ｂ１８は、独立してヒドロキシル、アミン、スルフィド、シリル、カルボン酸、ハロゲン、アリールなどのような官能基を表わしてもよい。
【００４１】
挙げられる式Ｉの別の化合物としては、以下のものがある：
Ｙは、‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、
Ｔは、‐Ｓ‐を表し、
ｎは、１を表し、
Ｗは、‐Ｎ‐を表し、
Ａ２は単結合を表わし、Ａ１は二重結合を表し、および／またはＲ６はＨを表し、
Ｒ１およびＲ５は、独立してアリールまたはヘテロアリールを表す。
【００４２】
挙げられる式Ｉの別の化合物としては、以下のものがある：
Ｘは、アルキレンまたは結合（即ち、ｎが０を表す場合）である、
Ｔは、‐Ｓ‐を表し、
Ｙは、＝Ｃ（Ｈ）‐、または好ましくは‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、
Ｗは、‐ＮＲ７‐を表し、
Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５は、前記の通りである、および／または
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、独立して水素、アルキル（例えば、Ｂ１３から選択される１以上の基によって場合により置換される）、ハロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｂ１４から選択される１以上の基によって場合により置換される）、またはベンジル（例えば、Ｂ１６から選択される１以上の基によって場合により置換される）を表す。
【００４３】
式Ｉの更に好ましい化合物としては、以下のものがある：
Ｘは、‐ＣＨ２‐を表し、
Ｙは、‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、
Ｒ１およびＲ２は、独立して前記アリール（例えば、フェニル）を表し（即ち、Ｒ１は１以上のＢ５基によって場合により置換されたアリールを表わし、Ｒ２は１以上のＢ１１基によって場合により置換されたアリールを表す）、
Ｒ１および／またはＲ２がフェニルを表す場合、それ／それらはＸへのＲ１またはＲ２基の結合点に対してパラ位において置換され、
Ｂ５およびＢ１１は、独立してハロを表し、および／または
Ｒ５は、ヘテロアリール（例えばピリジル）を表す。
【００４４】
式Ｉの更に好ましい化合物としては、以下のものがある：
Ｒ１は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２を表し、
Ｒ２は、アリール（例えばフェニル）を表し、
Ｒ２はフェニルを表す場合、それは（式Ｉの化合物の残部へのＲ２基の結合点に対して）パラ位において（即ち、Ｂ１１置換基で）置換され、および／または
Ｂ１１は、Ｃ１‐Ｃ６アルキルを表す。
【００４５】
本発明の他の好ましい態様において：
Ｒ１は、‐ＮＨＲ２であり、
Ｒ２は、アリール（例えばフェニル）であり、
Ｒ２はフェニルを表す場合、それはパラ位において（即ち、Ｂ１１置換基で）置換され、
Ｂ１１は、Ｃ１‐Ｃ６アルキルを表し、
Ｙは、＝Ｃ（Ｈ）‐を表し、
Ｒ５は、アリール（例えばフェニル）を表し、および／または
Ｒ５がフェニルを表す場合、それは非置換であるかまたはハロゲンにより置換される（即ち、Ｂ１１はハロを表す）。
【００４６】
本発明の更に他の好ましい態様において：
Ｒ５は、アリール（例えばフェニル）を表し、
Ｒ５がフェニルを表す場合、それはパラ位において（即ち、Ｂ１１置換基において）置換され、および／または
Ｂ１１は、Ｒ１７を表し、
Ｒ１７は、好ましくは１以上のハロ原子により置換されたＣ１‐６アルキルを表す（そのためハロアルキル基を形成する）。
【００４７】
本発明の更に他の好ましい態様において：
Ｙは、＝Ｃ（Ｈ）‐を表し、
Ｒ５は、アリール（例えばフェニル）を表し、
Ｒ５はフェニルを表す場合、それはパラ位において（即ち、Ｂ１１置換基において）置換され、
Ｂ１１は、ハロまたはＲ１７を表し、および／または
Ｒ１７は、好ましくは１以上のハロ原子により置換されたＣ１‐６アルキルを表す（そのためハロアルキル基を形成する）。
【００４８】
本発明の更に他の好ましい態様において：
Ｘは、単結合を表し（即ち、ｎは０を表す）、
Ｒ１は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
Ｒ２は、アリール（例えば、フェニル）であり、
Ｒ２がフェニルを表す場合、それはＢ１１において置換され、
Ｂ１１は、Ｒ１７を表し、および／または
Ｒ１７は、Ｃ１‐Ｃ６アルキルを表す。
【００４９】
式Ｉの好ましい化合物としては、以下のものがある：
Ｔは、‐Ｓ‐を表し、
Ｙは＝Ｃ（Ｒ１０）‐、好ましくは‐Ｓ（Ｏ）２‐、または更に好ましくは‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、
Ｒ１０はＨ、または更に好ましくはアルキル（例えば、メチルまたはトリフルオロメチル）を表し、
Ｗは、‐ＣＲ７Ｒ７‐、結合、または更に好ましくは‐ＮＲ７‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７‐、または‐ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２‐を表し、
Ｒ５は、場合により置換された（即ち、Ｂ７で）アルキル（例えばＣ１‐３アルキル、例えばプロピレンまたは、好ましくはイソプロピルまたはメチル、そのため例えばベンジル基を形成する）、シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）を表し、または更に好ましくは場合により置換された（即ちＢ１１で）アリール（例えばフェニル）または場合により置換された（即ちＢ１２で）へテロアリール（例えば、２‐ピリジル）を表し、
ｎは３もしくは０または、更に好ましくは１または２を表し、
Ｒ８およびＲ９は、独立してＣ１‐３（例えば、Ｃ１‐２）アルキル（例えば、メチル）、または更に好ましくはＨを表し、
Ｒ１は（例えば、ｎが１を表す場合）、アルキル、または更に好ましくは‐ＮＲ３Ｒ２、‐ＯＲ２、‐ＳＲ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、特に‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、更に具体的には、場合により置換された（即ち、Ｂ６で）へテロアリール（例えば、フラン‐２‐イルのようなフラニル、またはチエン‐２‐イルのようなチエニル）または特に、場合により置換された（即ちＢ５で）アリール（例えば、フェニル）を表し、
ｎが０を表す場合、Ｒ１は好ましくはアルキル、例えばＣ１‐３アルキル（例えばプロピルまたはメチル）を表し、該基は飽和または不飽和であり（例えば、１または２の二重結合を含み、そのうち一つは、例えば式Ｉの必須５員環へ直接結合される）、そのため例えばメテニル（即ち、＝ＣＨ２）またはプロピジエニル（即ち、＝ＣＨ‐ＣＨ＝ＣＨ‐）基を形成し、該基は非置換であるか、または好ましくは１以上（例えば１つ）のＢ１基により（例えば末端位で）置換される（そのため、例えば‐Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）‐または、好ましくはベンジル基を形成する）、
Ｒ４は、Ｃ１‐３（例えば、Ｃ１‐２）アルキル（例えば、メチル）またはＨを表し、
Ｒ３は、Ｃ１‐３（例えば、Ｃ１‐２）アルキル（例えば、メチル）または、好ましくはＨを表し、
Ｒ２は、場合により置換された（即ちＢ７で）アルキル（例えばＣ１‐３アルキル、例えばエチルまたは、好ましくはメチル、そのため例えばベンジル基を形成する）または、好ましくは、場合により置換された（即ちＢ１１で）アリール（例えばフェニル）または（例えば、Ｒ１は‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ２を表す場合）Ｈを表し、
Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、Ｒ７が存在しない場合、Ｒ６はＣ１‐６（例えばＣ１‐３）アルキル（例えば、メチル）のアルキルまたはアリール（例えば、フェニル）を表し、その双方がＢ１３またはＢ１５の１以上により各々置換されているか、または更に好ましくは非置換であり、または更に好ましくはＲ６はＨを表し、
Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、Ｒ６が存在しない場合、Ｒ７はＣ１‐３（例えば、Ｃ１‐２）アルキル（例えば、メチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはベンジルを表し、それらすべてがＢ１３、Ｂ１５、およびＢ１６の１以上により各々置換されているか、または更に好ましくは非置換であり、
Ｗが‐ＣＲ７Ｒ７‐を表す場合、Ａ２は二重結合を表し、
Ｗが‐ＣＲ７Ｒ７‐を表す場合、各Ｒ７は独立して各場合にＣ１‐３（例えば、Ｃ１‐２）アルキルまたはＨを表し、
Ｂ１〜Ｂ１８（特に、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ１１、およびＢ１２）は、独立してシアノ、‐ＮＯ２、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、またはブロモ）、‐ＯＲ１１、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、または‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６ｃＲ１６ｄを表し、および／または
Ｂ４〜Ｂ６、Ｂ１０〜Ｂ１２、Ｂ１５、Ｂ１６、およびＢ１８（そして特に、Ｂ５、Ｂ１１、およびＢ１２）は、Ｒ１７を表し、および／または
Ｂ１〜Ｂ１８（そして特に、Ｂ１およびＢ７）は、独立してヘテロアリール（例えば、フラン‐２‐イルのフラニル、またはチエン‐２‐イルのようなチエニル）または、好ましくはアリール（例えば、フェニル）を表し、双方ともハロ（例えば、フルオロ）またはＲ１７から選択される１以上の基により置換されてもよく、
Ｒ１１は、Ｃ１‐３（例えば、Ｃ１‐２）アルキル（例えば、メチルまたはエチル）またはＨを表し、
Ｒ１６は、ＨまたはＣ１‐３（例えば、Ｃ１‐２）アルキル（例えば、エチル）を表し、
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、およびＲ１６ｄは、独立してＣ１‐２アルキルまたは、更に好ましくはＨを表し、
Ｒ１７は、１以上のハロ（例えば、フルオロ）原子によって場合により置換されたＣ１‐４（例えば、Ｃ１‐３）アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）を表す（そのため、例えばトリフルオロメチル基を形成する）。
【００５０】
以下であることが好ましい：
Ｒ１０は、Ｈを表さず、
Ｙが＝Ｃ（Ｒ１０）‐を表す場合、Ｗは‐Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）‐を表さず、
ｎは、１、２、または３を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、ここで用いられている各場合において、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはベンジルを表し（後の四つの基は、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１５、およびＢ１６から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ１は、Ｈまたは前記のようなアルキルを表さず、
Ｒ５は、Ｈを表さない。
【００５１】
式Ｉの好ましい化合物としては、以下のものがある：
Ｘが単結合を表し（即ち、ｎが０を表す）、Ｒ１が場合により置換されたアルキル基を表す場合、それは好ましくは飽和し、
Ｘが単結合を表わさない（即ち、ｎが０を表わさない）場合、Ｒ１は‐ＮＲ３Ｒ２、‐ＯＲ２、‐ＳＲ３、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、または‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２を表さず、
Ｘが‐ＣＨ２‐を表し、Ｒ１が場合により置換されたアリールを表し、Ｗが‐ＮＲ７‐を表す場合：
（ｉ）Ｒ５はアルキルまたはシクロアルキルを表さず、または
（ii）Ｒ５は、水素を表さず、
Ｘが単結合を表し（即ち、ｎが０を表す）、Ｒ５が場合により置換されたアリールを表す場合、Ｒ１は場合により置換されたアルキル基または水素を表さず、
Ｘが‐ＣＨ２‐を表し、Ｒ５が場合により置換されたアリールを表す場合、Ｒ１は‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２を表さず、
Ｘが‐ＣＨ２‐を表し、Ｒ５が場合により置換されたアルキルまたはアリールを表す場合、Ｒ１は‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２を表さない。
【００５２】
式Ｉの化合物の一部は、それ自体が新規である。この点において、Ｙが‐Ｓ（Ｏ）２‐を表すが、但しＴが‐Ｓ‐を表し、Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、および：
（ａ）Ａ１が二重結合を表し、ｎが０を表し、Ｒ１がフェニルを表す場合は、（ｉ）Ｒ６がメチルを表す場合、Ｒ５はフェニルを表さず、および（ii）Ｒ５がメチルを表す場合、Ｒ６はフェニルを表さず、および
（ｂ）Ａ２が二重結合を表し、ｎが１を表し、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９がすべてＨを表す場合は、Ｒ５は３‐クロロベンジルを表さず、
前記されているような式Ｉの化合物が更に提供される。
【００５３】
式Ｉの更に好ましい化合物としては、特に、以下において記載されている例のものがある：
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐（ｐ‐メチルベンジル）‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐イソプロピルフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐メトキシフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
２‐（３，４‐ジクロロフェニルイミノ）‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン、
２‐（２，４‐ジクロロフェニルイミノ）‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐３‐メチルチアゾリジン‐４‐オン、
Ｎ‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕‐４‐クロロベンズアミド、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニル）スルホニルイミノチアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンカルバミン酸フェニル、
５‐（４‐メトキシフェネチル）‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐（４‐メトキシフェネチル）‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、および
２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐フェネチルチアゾリジン‐４‐オン。
【００５４】
式Ｉの特に好ましい化合物としては、以下のものがある：
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐（４‐メトキシフェネチル）‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐（４‐メトキシフェネチル）‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、および
２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐フェネチルチアゾリジン‐４‐オン
【００５５】
式Ｉの特に好ましい化合物としては、５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オンがある。
【００５６】
式Ｉの化合物は公知である、および／または市販されている。式Ｉの他の化合物（例えば、市販されていない）は、当業者に周知である技術に従い、例えば後記されるように製造される。
【００５７】
本発明の別の態様によると、式Ｉの化合物の製造方法が提供され、該方法は以下からなる：
（ｉ）Ｙが‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、Ａ１が二重結合を表し（Ｒ７はしたがって存在しない）、式Ｉの化合物の場合には、当業者に公知の反応条件下、例えば反応（Ａ）の場合にはBlanchet et al.,Tetrahedron Letters,2004,45,4449-4452において記載の条件、反応（Ｂ）の場合にはSt.Laurent et al.,Tetrahedron Letters,2004,45,1907-1910、K.Arakawa et al.,Chem.Pharm.Bull.,1997,45,1984-1993、A.Mustafa W.Musker,A.F.A.M.Shalaby,A.H.Harhash,R.Daguer,Tetrahedron,1964,20,25-31、またはP.Herold,A.F.Indolese,M.Studer,H.P.Jalett,U.Siegrist,H.U.Blaser,Tetrahedron,2000,56,6497-6499において記載の条件、および反応（Ｃ）の場合にはLe Martchalal et al.,Tetrahedron,1990,46,453-464において記載の条件下において、
（Ａ）下記式IIの化合物
【化３】
（Ｂ）下記式IIIの化合物
【化４】
（上記式中、ＲａはＣ１‐６アルキルを表し（例えばエチル、そのためエステル基を形成する）、Ｌ１は適切な脱離基、例えばハロ（例えば、ブロモまたはクロロ）またはスルホネート基（例えばメシレートまたは、好ましくはトシレート）を表す）、または
（Ｃ）下記式IVの化合物
【化５】
（上記式中、すべての場合において、ＸおよびＲ１は前記の通りである）と、
各場合において、下記式Ｖの化合物
【化６】
（上記式中、ＴａはＳまたはＯを表し、Ｒ６は前記の通りである）との反応、
（ii）Ｙが‐Ｓ（Ｏ）２‐を表し、Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、Ａ１が二重結合を表し（Ｒ７はしたがって存在しない）、Ｘが‐〔Ｒ８Ｒ９〕ｎ‐（ｎは０を表す）を表し、Ｒ１がＨを表す式Ｉの化合物の場合には、例えばZbirovsky and Seifert,Coll.Czech.Chem.Commun.,1977,42,2672-2679またはVon Zaki El-Heweri,Franz Runge,Journal fur praktische Chemie,4,Band 16,1962において記載のように、当業者に公知の反応条件下において、例えば適切な溶媒（例えばアセトン）中塩基（例えば、ＮａＯＨの水溶液）の存在下、例えば高温（例えば、５０°）において、下記式VIの化合物
【化７】
（上記式中、Ｌ２は適切な脱離基、例えばハロ（例えば、クロロ）を表す）と、下記式VIIの化合物
Ｒ５‐Ｎ＝Ｃ＝Ｔａ VII
（上記式中、Ｔａは前記の通りであるが、好ましくはＳであり、Ｒ５は前記の通りである）との反応、
(iii)Ａ１が二重結合を表し（Ｒ７はしたがって存在しない）、Ｘが‐〔Ｒ８Ｒ９〕ｎ‐（ｎは、１、２、または３を表す）を表し、Ｒ１が前記の通りであり、好ましくはＹが‐Ｓ（Ｏ）２‐を表し、および／またはＷが‐ＮＲ７を表す式Ｉの化合物の場合には、当業者に公知の反応条件下において、例えば適切な塩基（例えば、有機金属塩基（例えば有機リチウム）、アルカリ金属塩基（例えば、水素化ナトリウム）、またはアミド塩（例えば、（Ｍｅ３Ｓｉ）２ＮＮａ）など）および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）の存在下、室温またはそれ以下（例えば、零下温度（例えば、−７８℃））において、ｎが０を表し、Ｒ１が水素を表す式Ｉの対応化合物と、下記式VIIIの化合物
Ｒ１ａ‐Ｘａ‐Ｌ３ VIII
（上記式中、Ｘａは‐〔Ｒ８Ｒ９〕ｎ‐を表し、ｎは１、２、または３を表し、Ｒ１ａは前記Ｒ１を表すか、またはｎは０を表し、Ｒ１ａは前記Ｒ１を表すが、但しそれは水素、アリール、またはヘテロアリールを表さず、Ｌ３は適切な脱離基（例えば、ハロまたはスルホネート基）を表す）との反応。例えば、Ｙが‐Ｓ（Ｏ）２‐を表し、および／またはＷが‐ＮＲ７を表す式Ｉの化合物の合成の場合、反応条件としては前記プロセスステップ（ii）で挙げられた雑誌論文において記載されているものがあり、
（iv）ｎが０を表し、Ｒ１が場合により前記のように（即ち、Ｂ１で）置換されたアルケニルを表し、該アルケニル基の一つの二重結合が式Ｉの必須環へ直接結合されているか、またはＲ１が式Ｉの必須環へのアルキル基の結合点からα位において‐ＯＨ基で置換されたアルキルを表し、該アルキル基が場合により更に前記のように（即ち、Ｂ１で）置換され、双方のケースにおいて、Ｗが‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐、‐ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ‐、‐ＮＲ７‐、‐ＣＲ７Ｒ７‐、または結合を表す式Ｉの化合物の場合には、当業者に公知の標準反応条件下において、ｎが０を表し、Ｒ１がＨを表す式Ｉの対応化合物と、下記式IXの化合物
Ｒ１ｂ＝Ｏ IX
（上記式中、Ｒ１ｂは、前記のようなＢ１で場合により置換されたアルキルを表す）との反応。例えば、Ｒ１が前記のようなアルケニルを表す化合物の製造の場合には、例えばA.Mustafa W.Musker,A.F.A.M.Shalaby,A.H.Harhash,R.Daguer,Tetrahedron,1964,20,25-31に記載の標準脱水条件下、例えば適切な溶媒（例えば氷酢酸）の存在下において適切な塩基（例えば、ＮａＯＡｃまたはプロセスステップ(vii)に関して後に記載の適切な塩基）の存在下における反応。Ｒ１が前記のように‐ＯＨで置換されたアルキルを表す化合物の製造の場合には、不活性雰囲気下において室温またはそれ以下（例えば、約０℃）において適切な溶媒（例えば、無水ＴＨＦ）の存在下適切な塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたは下記プロセスステップ(vii)において記載の他の適切な塩基）の存在下における反応。当業者であればわかるように、Ｒ１が前記のように場合により置換されたアルケニルを表す化合物の製造の場合、これはＲ１が前記のように‐ＯＨにより置換されたアルキルを表す式Ｉの前記化合物である中間体にも関係するのであるが（中間体は単離しうる）、例えば‐ＯＨ基を良い脱離基へ変換させることにより、例えばZbirovsky and Seifert,Coll.Czech.Chem.Commun.,1977,42,2672-2679に記載の条件を用いて、例えば、室温以下（例えば、約０℃）において適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、場合により適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）および触媒（例えば、ＤＭＡＰ）の存在下において、無水トリフルオロ酢酸などとの反応により、該中間体は別途にアルケニル基へ変換させることが必要かもしれず、
（ｖ）ｎが０を表し、Ｒ１が場合により前記の（即ち、Ｂ１で）置換された飽和アルキルを表し、Ｙが‐Ｓ（Ｏ）２‐または、好ましくは前記のような‐Ｃ（Ｏ）‐または＝Ｃ（Ｒ１０）‐を表す式Ｉの化合物の場合には、例えばR.G.Giles,N.J.Lewis,J.K.Quick,M.J.Sasse,M.W.J.Urquhart,L.Youssef,Tetrahedron,2000,56,4531-4537に記載の標準反応条件下において、例えばＬｉＢＨ４またはＮａＢＨ４のような適切な（例えば、化学選択的）還元剤の存在下、場合によりＴＨＦまたはピリジン（またはそれらの混合物）のような適切な溶媒の存在下において、Ｒ１が場合により置換された不飽和アルキルを表す式Ｉの対応化合物の還元。当業者であればわかるように、望ましい還元を選択的に行う（即ち、式Ｉの化合物において、カルボニル基のような他の官能基を還元しない）ためには、還元剤の選択が重要である。別法としては、標準条件下において、例えば水素ガスまたは発生期水素、適切な溶媒（例えばアルコール溶媒）および触媒（例えばＰｄ／Ｃ）の存在下において、水素添加による還元があり、
（vi）Ｒ６が、アルキル、シクロアルキル、またはベンジルであり、それらすべてが場合により前記のように置換される式Ｉの化合物の場合には、標準反応条件下、例えばほぼ室温において、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、１，８‐ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エン、水酸化ナトリウム、またはそれらの混合物）、適切な溶媒（例えば、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トリエチルアミン、ジメチルスルホキシド、水、またはそれらの混合物）の存在下、二相反応条件の場合は、場合により相間移動触媒の存在下において、Ｒ６がＨを表す式Ｉの対応化合物と、下記式Ｘの化合物
Ｒ６ａＬ４ Ｘ
（上記式中、Ｒ６ａは、アルキル、シクロアルキル、またはベンジルを表し（例えば、それらはＢ１３、Ｂ１４、またはＢ１６から選択される１以上の基で各々場合により置換される）、Ｌ４はハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）またはスルホネート基のような適切な脱離基を表す）との反応、
(vii)‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ基を表すＢ１〜Ｂ１８の少なくとも一つにより置換される式Ｉの化合物の場合には、例えば標準カップリング反応条件下において、その／それらの（適宜の）Ｂ１〜Ｂ１８置換基が‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６を表す式Ｉの対応化合物と、下記式XIの化合物
ＨＮＲ１６ａＲ１６ｂ XI
（Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂは、前記の通りである）またはその保護誘導体（例えば、塩）との反応。例えば、Ｒ１６がＨを表す場合には、適切なカップリング試薬（例えば、１，１′‐カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ′‐ジシクロヘキシルカルボジイミド、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド（またはその塩酸塩）、Ｎ，Ｎ′‐ジスクシンイミジルカーボネート、ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムテトラフルオロカーボネートまたは１‐シクロヘキシルカルボジイミド‐３‐プロピルオキシメチルポリスチレン）、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、１，８‐ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エン、水酸化ナトリウム、Ｎ‐エチルジイソプロピルアミン、Ｎ‐（メチルポリスチレン）‐４‐（メチルアミノ）ピリジン、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムtert‐ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６‐テトラメチルピペリジンまたはそれらの混合物）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、またはジメチルホルムアミド）の存在下における反応。一方、例えばＲ１６がＨ以外である（即ち、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６はエステル基を表す）場合、反応は、例えばHwang,K.-J.,O’Neil,J.-P.,Katzenellenbogen,J.A.,J.Org.Chem.,1992,57,1262において記載の、例えば高温（例えば約６０℃）において、適切な溶媒（例えばベンゼン）の存在下、適切な試薬（例えばトリメチルアルミニウム）の存在下において行なってもよく、
(viii)Ｗが、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐、‐ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、‐または‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ‐を表す式Ｉの化合物の場合には、例えばHurst,D.T.,Stacey,A.D.,Nethercleft,M.,Rahim,A.,Harnden,M.R.,Aust.J.Chem.,1998,41,1221において記載の、当業者に公知の反応条件下において、例えば適切な塩基（例えば、ＮａＨ、ＮａＯＨ、トリエチルアミン、ピリジン、前記プロセスステップ(vii)において記載の他の適切な塩基またはそれらの混合物）および溶媒（例えば、ピリジン（塩基および溶媒として働く）、ＤＭＦまたはジクロロメタン（例えば、更に水および場合により相間移動触媒の存在下））の存在下、例えば室温において、Ｗが‐ＮＲ７を表し、Ｒ５がＨを表す式Ｉの対応化合物と、下記式XIIの化合物
Ｌ５ＷｘＲ５ XII
（上記式中、Ｗｘは、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７‐、または‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐を表し、Ｌ５はハロ（例えば、クロロ）のような適切な脱離基を表し、Ｒ５は前記の通りである）との反応、または
（ix）Ｗが、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐を表す式Ｉの化合物の場合には、例えば前記工程（viii）に関して挙げられた雑誌論文において記載の、標準条件下において、例えば適切な溶媒（例えば、トルエンのような極性非プロトン性溶媒）の存在下、高温（例えば還流）において、Ｗが‐ＮＲ７を表し、Ｒ５がＨを表す式Ｉの対応化合物と、下記式XIIIの化合物
Ｒ５‐Ｎ＝Ｃ＝Ｏ XIII
（上記式中、Ｒ５は前記の通りである）との反応。
【００５８】
式IIの化合物は、例えば前記のプロセスステップ（ｉ）（パート（Ａ））に関して挙げられた雑誌論文において記載の、当業者に公知の標準条件下において、下記式XIVの化合物
Ｒ１‐Ｘ‐Ｃ（Ｏ）Ｈ XIV
（上記式中、Ｒ１およびＸは前記の通りである）とトリクロロ酢酸との反応により製造される。
【００５９】
式IIIの化合物は市販されているか、または、標準条件下において、Ｘが‐ＣＨ２‐を表し、Ｒ１が場合により前記のように置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、Ｌ１がハロ基を表す化合物の場合には、適切な溶媒（例えば、アセトン）および好ましくは濃縮されたハロゲン化水素酸（例えば、Ｌ１がクロロを表す場合には、濃塩酸）の存在下、場合によりアクリレート／エノンへのハライドのミカエル付加を助ける剤、例えば酸化第一銅の存在下において、（例えば、約０℃のような低温において亜硝酸ナトリウムとの反応により）対応ジアゾニウム塩を形成する下記式XVの化合物
Ｒ１ｃＮＨ２ XV
（上記式中、Ｒ１ｃは（例えば、場合によりＢ５およびＢ６において置換された）アリールまたはヘテロアリールを表す）、次いで下記式XVIの化合物
Ｒａ‐ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２ XVI
（上記式中、Ｒａは前記の通りである）の反応により製造される。
【００６０】
Ｌ１が、スルホネート基（例えば、トシレートまたはメシレート）を表す式IIIの化合物は、前記式Ｉの化合物の製造（前記プロセスステップ（vi））に関して記載の、当業者に公知の標準条件下において、式IIIの化合物に相当するがＬ１が‐ＯＨを表す化合物と適切な塩化スルホニル（例えば、塩化トシルまたは塩化メシル）との反応により製造される。
【００６１】
式VIの化合物は、例えば、前記式Ｉの化合物の製造（前記プロセスステップ（vi））に関して記載の、当業者に公知の標準条件下において、または好ましくは、低温（例えば、約０℃）でジエチルエーテルの存在下において、下記式XVIIの化合物
【化８】
（上記式中、Ｌ６はハロ（例えば、クロロ）のような適切な脱離基を表し、Ｌ２は前記の通りである）とアンモニア（例えば、気体または他の形態）との反応により製造されるが、ここでアンモニアが更に塩基として働くことは当業者にとって明らかであろう。
【００６２】
式IV、Ｖ、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、およびXVIIの化合物（並びに式Ｉ、II、III、およびVIの特定の化合物）は市販され、文献において公知であるか、あるいはここで記載の工程（またはここに含まれる文献で記載された工程）から類推して、または適切な試薬および反応条件を用いて入手可能な出発物質から、標準技術に従い、一般的合成操作により得られる。
【００６３】
式Ｉの最終化合物または、関連中間体におけるＲ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｗ、およびＹの置換基は、当業者に周知である方法により、前記工程後または前記工程中に、１回以上変換してもよい。このような方法の例としては、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、およびエーテル化がある。前駆基は、反応の過程においていつでも、別の基、または式Ｉにおいて規定された基へ変換できる。
【００６４】
式Ｉの化合物は、一般的技術を用いて、反応混合物から単離されてもよい。
【００６５】
前記および後記の工程において、中間化合物の官能基が保護基により保護される必要もありうることは、当業者にとって明らかである。
【００６６】
官能基の保護および脱保護は、前記スキームにおける反応の前または後において行われてもよい。
【００６７】
保護基は、当業者に周知である後記のような技術に従い除去される。例えば、ここで記載された保護化合物／中間体は、標準脱保護技術を用いて、未保護化合物へ化学的に変換されてもよい。
【００６８】
関係する化学性の種類が、保護基の必要性および種類と、合成を行う順序を左右することになる。
【００６９】
保護基の使用は、“Protective Groups in Organic Chemistry”,J.W.F.McOmie編集,Plenum Press(1973)および“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd edition,T.W.Greene & P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)において詳しく記載されている。
【００７０】
ここで用いられている“官能基”という用語は、未保護官能基の場合において、ヒドロキシ‐、チオロ‐、アミノ官能、カルボン酸、および保護官能基の場合において、低級アルコキシ、Ｎ‐、Ｏ‐、Ｓ‐アセチル、カルボン酸エステルを意味する。
【００７１】
“癌”という用語は、細胞の未制御分裂と他の組織を侵襲しうるこれら細胞の能力、侵襲、増殖による隣接組織への直接的成長、または転移による遠隔部位への移植により特徴づけられる障害の種類における１以上の病気を含めて、当業者に理解されるであろう。
【００７２】
好ましい態様において、式Ｉの化合物は癌細胞の増殖を阻害しうる。“増殖”には、我々は癌細胞の数および／またはサイズに関する増加を含める。
【００７３】
一方、または好ましくは加えて、式Ｉの化合物は癌細胞の転移を阻害しうる。
【００７４】
“転移”には、我々は、対象の体内において、対象の体中で原発腫瘍部位から１以上の他の部分への癌細胞の運動または移動（例えば、侵襲）を意味する（そこで細胞は二次腫瘍を形成しうる）。そのため、一つの態様において、本発明は担癌対象において二次腫瘍の形成を全部または一部阻害する化合物および方法を提供する。“転移”に関して、ここで記載されている式Ｉの化合物の効果が、このような化合物が癌細胞増殖で有するまたは有しない、いかなる効果とも異なることは、当業者には明らかであろう。
【００７５】
有利なことに、式Ｉの化合物は癌細胞の増殖および／または転移を選択的に阻害しうる。
【００７６】
“選択的に”とは、該化合物が非癌細胞の機能（例えば、増殖）を調節するよりも大きな程度で、それが癌細胞の増殖および／または転移を阻害することを、我々は意味している。好ましくは、該化合物は癌細胞のみの増殖および／または転移を阻害する。
【００７７】
該薬剤は、いかなる癌の種類の治療に際しても使用に適している。例えば、癌細胞は、乳房、胆管、脳、結腸、胃、生殖器、甲状腺、造血系、肺および気道、皮膚、胆嚢、肝臓、鼻咽頭、神経細胞、腎臓、前立腺、リンパ腺、並びに胃腸管の癌細胞からなる群より選択される。好ましくは、癌は結腸癌（結腸直腸腺腫を含む）、乳癌（例えば、閉経後乳癌）、子宮内膜癌、造血系の癌（例えば、白血病、リンパ腫など）、甲状腺癌、腎臓癌、食道腺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、胆嚢癌、肝臓癌、および子宮頸癌の群から選択される。更に好ましくは、癌は結腸、乳、および前立腺癌の群から選択される。
【００７８】
好ましくは、癌細胞は乳癌細胞である。
【００７９】
本発明の別の態様によると、癌治療方法が提供され、該方法はこのような治療の必要な患者へ式Ｉの化合物の有効量の投与からなる。
【００８０】
疑義を回避するために、本発明の関係において、“治療”、“療法”、および“治療法”という用語には、それらの必要な担癌患者の治療または緩和処置と、癌に罹患しやすい患者の予防処置および／または診断とを含む。
【００８１】
“患者”には哺乳動物（ヒトを含む）患者を含む。
【００８２】
“有効量”という用語は、治療を受けた患者において治療効果を発揮する（例えば、病気を治療または予防するために十分な）化合物の量に関する。該効果は客観的でも（即ち、ある試験またはマーカーにより測定しうる）、または主観的でもよい（即ち、対象が効果の徴候を受けるかまたは効果を感じる）。
【００８３】
前記のような式Ｉの新規化合物は医薬品として有用であり、したがって製剤として処方される。
【００８４】
本発明によると、式Ｉの化合物は単独で投与してもよいが、好ましくは、薬学上許容される剤形で該化合物を含んでなる製剤の形態により、経口、静脈内、筋肉内、皮膚、皮下、経粘膜（例えば、舌下または口腔）、直腸、経皮、鼻、肺（例えば、気管または気管支）、局所、いずれか他の非経口路により投与される。好ましい送達様式としては、経口、静脈内、皮膚もしくは皮下、鼻、筋肉内、または腹腔内送達がある。
【００８５】
式Ｉの化合物は、目的の投与経路および標準調剤実務を適正に考慮して選択される、薬学上許容されるアジュバント、希釈物、担体と混合して、医薬処方物として一般的に投与される。このような薬学上許容される担体は活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用の条件下において有害な副作用または毒性を有しない。適切な医薬処方物は、例えばRemington,The Science and Practice of Pharmacy,19th ed.,Mack Printing Company,Easton,Pennsylvania(1995)において見られる。非経口投与の場合には、発熱性物質がなく、必要なｐＨ、等張性、および安定性を有した、非経口上許容される水溶液が用いられる。適切な溶液は当業者に周知であり、多くの方法が文献において記載されている。薬物送達の方法の概説は、例えばLanger,Science,249,1527(1990)においても見られる。
【００８６】
それとは別に、適切な処方物の製造は、ルーチン技術を用いて、および／または、標準および／または許容される調剤実務に従い、当業者により非創造的に行なってもよい。
【００８７】
本発明の他の態様は、薬学上許容される賦形剤、例えばアジュバント、希釈物、または担体と一緒に、前記のような式Ｉの新規化合物の治療有効量を含んでなる医薬組成物である。
【００８８】
処方物中における式Ｉの化合物の量は、治療される症状の重篤度および患者、並びに用いられる化合物に依存するが、当業者により非創造的に定めてもよい。
【００８９】
治療される障害および患者、並びに投与の経路に応じて、式Ｉの化合物は、それの必要な患者へ様々な治療有効量により投与されてもよい。
【００９０】
しかしながら、本発明の関係において、哺乳動物、特にヒトへ投与される用量は、妥当な時間枠にわたり哺乳動物において治療応答をもたらすほど十分でなければならない。当業者であればわかるであろうが、正確な用量および組成物の選択と最も適切な送達法は、特に処方物の薬理学的性質、治療される症状の種類および重篤度、レシピエントの身体条件および精神的明瞭度、並びに具体的化合物の効力、治療される患者の年齢、症状、体重、性別、および応答性、並びに病気の段階／重篤度によっても影響される。
【００９１】
投与は継続的でもまたは断続的（例えば、ボーラス注入による）でもよい。投与量は投与のタイミングおよび頻度でも定められる。経口または非経口投与の場合、投与量は式Ｉの化合物（または、用いられるのであれば、相応量のその薬学上許容される塩またはそのプロドラッグ）について約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日である。
【００９２】
いずれにしても、医療従事者または他の当業者、個別の患者に最も適した実際の投与量をルーチンで定められるであろう。上記の投与量は平均的ケースの典型例である、もちろん、それより多いまたは少ない投与量範囲でもメリットのある個別例があり、このようなものも本発明の範囲内に属する。
【００９３】
式Ｉの化合物は、組合せ療法において、癌治療において有用な１種以上の追加薬物と一緒に使用または投与してもよい。
【００９４】
本発明の別の態様によると：
（Ａ）式Ｉの化合物、および
（Ｂ）癌治療において有用な他の治療剤
を含んでなり、成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して処方される、組合せ製剤が提供される。
【００９５】
このような組合せ製剤は他の治療剤と組み合わせた式Ｉの化合物の投与も考慮され、そのため別々の処方物として提供してもよく、それら処方物の少なくとも一つは式Ｉの化合物を含み、少なくとも一つは他の治療剤を含んでなるか、または混合製剤として提供（即ち処方）される（即ち、式Ｉの化合物および他の治療剤を含有した単一処方物として提供される）。
【００９６】
このように、更に以下が提供される：
（１）式Ｉの化合物、癌治療において有用な他の治療剤、および薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体を含有している医薬処方物、および
（２）下記成分を含んでなる各パートのキット：
（ａ）薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して、式Ｉの化合物を含有する医薬処方物、および
（ｂ）薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して、癌治療において有用な他の治療剤を含有している医薬処方物、
成分（ａ）および（ｂ）は他方と一緒の投与に適した形態により各々提供される。
【００９７】
ここで記載された各パートのキットの成分（ａ）および（ｂ）は、同時または順次に投与される。
【００９８】
ここで記載された方法／使用は、癌治療において、癌治療またはその他において使用上先行技術で知られた類似方法（治療）よりも、それが医者および／または患者に便利である、効果的である、低毒性である、広範囲の活性を有する、強力である、副作用を低減する、あるいはそれが他の有用な薬理学的性質を有する、という利点を有している。
【００９９】
本発明は下記例において実証されているが、そこではエラーバーはＳＥＭを示し、下記略記が用いられている：
ＬＡ‐リノレン酸
ＤＭＳＯ‐ジメチルスルホキシド
【実施例】
【０１００】
製造経路が含まれていない場合、関連の例は（例えば、Chemical Diversity,San Diego,ＣＡ,ＵＳＡまたは他の市販元から）市販されている。
【０１０１】
実施例１
５‐ベンジル‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０１０２】
実施例２
５‐（４‐メチルベンジル）‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０１０３】
実施例３
５‐（４‐クロロベンジル）‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０１０４】
実施例４
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
（ａ）２‐クロロ‐３‐〔３‐（トリフルオロメチル）フェニル〕プロパン酸メチル
水（１．４ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（０．４７ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）の溶液を濃塩酸およびアセトン（１４ｍＬ）中３‐トリフルオロメチルアニリン（０．７７ｍＬ，６．２１ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下したが、該混合液は氷水浴下で事前に冷却しておいた。混合液を０℃において１０分間攪拌した。アクリル酸メチル（３．３７ｍＬ，３７．４ｍｍｏｌ）の添加後、酸化第一銅（４０ｍｇ）を４０℃において該混合液へ少しずつ加えた。混合液を３５℃において２０分間攪拌し、次いで等量の水および酢酸エチル（５０ｍＬ）よって２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過および濃縮した。溶離液としてクロロホルムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗油状物を精製し、黄色油状物として副題化合物（１．２２ｇ，４．５８ｍｍｏｌ，７４％）を得た。ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ２８９．１（ＭＮａ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：３．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．４‐７．６（ｍ，４Ｈ）．
【０１０５】
（ｂ）５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
エタノール（５．０ｍＬ）中２‐クロロ‐３‐〔３‐（トリフルオロメチル）フェニル〕プロパン酸メチル（０．６１ｇ，２．２９ｍｍｏｌ、上記工程（ａ）参照）、Ｎ‐（ｐ‐メチルフェニル）チオ尿素（６９８ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２１２ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）の混合液を８時間還流し、次いで濃縮した。溶離液としてトルエン：酢酸エチル（３：２）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより、次いで熱メタノールから再結晶化により粗生成物を精製し、白色固体物として標題化合物（１７０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，２１％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：６．２６ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３６５．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２７（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｎｒ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ），４．７５（ｎｒ，１Ｈ），６．８０（ｎｒ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，５Ｈ）．
【０１０６】
実施例５
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐イソプロピルフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物１６７ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：７．０３ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３９３．４（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．１５（ｄ，６Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，２Ｈ），７．４５‐７．６５（ｍ，５Ｈ）．
【０１０７】
実施例６
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物２７１ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：６．９ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３８５．４（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２（ｍ，１Ｈ），３．６（大きなＨＤＯシグナル），４．８（ｎｒ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄｄ，２Ｈ），７．５‐７．７（ｍ，６Ｈ）．
【０１０８】
実施例７
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐メトキシフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物１３７ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：６．２５ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３８１．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．８６‐６．９５（ｍ，３Ｈ），７．５０‐７．６３（ｍ，５Ｈ）．
【０１０９】
実施例８
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物２８９ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：６．４２ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３５１．４（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．１‐３．５（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，５Ｈ）．
【０１１０】
実施例９
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物１８１ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：１．５７ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３０１．３（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．００（ｄｄ，１Ｈ），３．１５‐３．４０（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｎｒ，１Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ）．
【０１１１】
実施例１０
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物１４４ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：１．６２ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３１５．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２３（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），３．１２‐３．４１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ）．
【０１１２】
実施例１１
２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐（４‐フルオロベンジル）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物１７５ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：１．７５ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３３５．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．０（ｄｄ，１Ｈ），３．３（ｎｒ，１Ｈ，ＨＤＯ），４．７（ｄｄ，１Ｈ），６．９‐７．７（ｍ，８Ｈ）．
【０１１３】
実施例１２
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（４‐メトキシフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物１６６ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：１．５１ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３３１．１（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．９９（ｄｄ，１Ｈ），３．３６（ｎｒ，１Ｈ，ＨＤＯ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｂ，１Ｈ），６．９０（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）．
【０１１４】
実施例１３
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（４‐イソプロピルフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物５５ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：７．３０ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３４３．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．１８（ｄ，６Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１５‐３．４１（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），７．１‐７．３（ｍ，６Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ）．
【０１１５】
実施例１４
５‐〔４‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物２４２ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：７．５０ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３６５．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２５（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，２Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ）．
【０１１６】
実施例１５
５‐（４‐メトキシベンジル）‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物２８２ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：６．４５ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３２７．４（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２５（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ）．
【０１１７】
実施例１６
５‐ベンジル‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を下記実施例２６および６５に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２７ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．５０ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ２８３．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．００（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．０５‐７．４５（ｍ，８Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）．
【０１１８】
実施例１７
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐フルオロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色粉末として標題化合物７８ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．１４ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３６９．０（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．１０‐３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．１０‐７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５０‐７．７５（ｍ，５Ｈ）．
【０１１９】
実施例１８
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐ブロモフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、灰白色粉末として標題化合物８０３ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．３８ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），７．４０‐７．６０（ｍ，７Ｈ）．
【０１２０】
実施例１９
２‐（３，４‐ジクロロフェニルイミノ）‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色粉末として標題化合物６７ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．１４ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３６９．０（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．１５（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．５０‐７．７０（５Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ）．
【０１２１】
実施例２０
２‐（２，４‐ジクロロフェニルイミノ）‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、灰白色粉末として標題化合物６８ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．５２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ４１９．０（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５０‐７．６５（ｍ，４Ｈ）．
【０１２２】
実施例２１
４‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンアミノ〕ベンゾニトリル
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色粉末として標題化合物４５ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．９８ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３７６．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．５０（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．００（ｂｓ，１Ｈ），７．５０‐８．００（ｍ，７Ｈ）．
【０１２３】
実施例２２
４‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンアミノ〕安息香酸エチル
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱酢酸エチルから再結晶化させ、白色結晶として標題化合物５６０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．７７ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ４２３．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：１．５０（ｔ，３Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），４．４８（ｑ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．１７‐７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４８‐７．６９（ｍ，４Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０１２４】
実施例２３
４‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンアミノ〕安息香酸
４‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンアミノ〕安息香酸エチル（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ、実施例２２参照）をジオキサン／水混合液（４：１，５ｍＬ）に溶解し、１．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合液を６時間還流し、次いで１．０Ｍ水性ＨＣｌで酸性化した。生じた沈殿物を濾取して、白色固体物として標題化合物９３ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ，９９％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．３２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３９５．０（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２６‐３．６２（ｍ，２Ｈ），４．８７‐４．９５（ｍ，１Ｈ），６．９７‐７．０８（ｍ，２Ｈ），７．６１‐８．０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０１２５】
実施例２４
４‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンアミノ〕ベンズアミド
無水ベンゼン（６ｍＬ）中、ＮＨ４Ｃｌ（３２４ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でヘキサン中トリメチルアルミニウムの２５％溶液（３．０ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴の取除き後、ガス発生が観察されなくなるまで、反応混合液を１．５時間攪拌した。このアルミニウム試薬に、ベンゼン（２ｍＬ）中、４‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンアミノ〕安息香酸エチル（３９３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ、実施例２３参照）の溶液を室温で加えた。黄色溶液を６０℃において１．５時間攪拌し、室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２および水を加えた。有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮した。溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０〜５０％）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、白色固体物として標題化合物５６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ，収率１４％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．３２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３９４．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２０‐３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４４‐３．６６（ｍ，１Ｈ），４．８７‐４．９８（ｍ，１Ｈ），６．９４‐７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２９‐７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５８‐８．０９（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ．
【０１２６】
実施例２５
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｍ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色粉末として標題化合物２２０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．５２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３６５（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：７．１０‐７．６１（ｍ，８Ｈ），３．８６（ｔ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【０１２７】
実施例２６
２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン
（ａ）２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
エタノール（５ｍＬ）中、２‐ブロモ酢酸エチル（０．２５ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐（４‐クロロフェニル）チオ尿素（２．２９ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（２１２ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）の混合液を一晩還流した。混合液を濃縮し、ジクロロメタンにより希釈し、水洗した。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過および濃縮した。溶離液としてトルエン：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し（４４１ｍｇ）、メタノールから再結晶化させ、副題化合物１７８ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ，３８％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：４．６８ｍｉｎ．ｍ／ｚ ２０７．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）．
【０１２８】
（ｂ）２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）ベンジリデン〕チアゾリジン‐４‐オン
氷ＡｃＯＨ２ｍＬ中、２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン（０．４８ｍｍｏｌ、上記工程（ａ）参照）、ベンズアルデヒド（０．７３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（６２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合液を２１時間還流した。溶媒を蒸発させ、溶離液としてトルエン：アセトン３：１を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、褐色粉末として副題化合物１２０ｍｇ（７８％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．３０ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３２３（ＭＨ＋）．
【０１２９】
（ｃ）２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン
ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中、２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）ベンジリデン〕チアゾリジン‐４‐オン（６１．７ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ、上記工程（ｂ）参照）およびピリジン（０．５ｍＬ）の混合液を密閉スクリューキャップ管中７０℃において２時間加熱した。ＬＣ‐ＭＳ測定では、所望生成物の痕跡はなかった。水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を一晩加熱した。反応を酢酸（２ｍＬ）により停止させ、酢酸エチルで希釈し、水洗し、真空下において濃縮した。溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物（１２６．４ｍｇ）を精製し、次いで酢酸エチル／石油エーテルを２回用いて不純物を沈殿させ、油状物として標題化合物３０ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ，収率４８％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：１０．８８ｍｉｎ．（Ｂ）ｔＲ：０．６８ｍｉｎ．ｍ／ｚ ４０３．３／４０５．３（ＭＨ＋）．
【０１３０】
実施例２７
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐３‐メチルチアゾリジン‐４‐オン
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中、５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン（２５０ｍｇ，０．６８６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１４５ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（１２７μＬ，１．３７ｍｍｏｌ）の混合液を室温において一晩攪拌した。混合液をジクロロメタンにより希釈し、水洗した。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過および濃縮した。溶離液としてトルエン：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標題化合物（９９ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ，３８％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：０．９８ｍｉｎ（２５６ｎｍ）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．４２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄｄ，２Ｈ），７．２０‐７．３３（ｍ，６Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ）．
【０１３１】
実施例２８
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色粉末として標題化合物２３７ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．８２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３６５（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：７．６１‐７．１０（ｍ，６Ｈ），７．３０‐７．１０（ｍ，３Ｈ），４．４（ｔ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【０１３２】
実施例２９
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐ｐ‐トリルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１３３】
実施例３０
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）アミノ〕チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１３４】
実施例３１
２‐〔２‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐ｐ‐トリルアミノ）‐４，５‐ジヒドロ‐４‐オキソチアゾール‐５‐イル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１３５】
実施例３２
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（Ｎ‐ベンジル‐Ｎ‐ｐ‐トリルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１３６】
実施例３３
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐〔Ｎ‐ベンジル‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）アミノ〕チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１３７】
実施例３４
２‐〔２‐（Ｎ‐ベンジル‐Ｎ‐ｐ‐トリルアミノ）‐４，５‐ジヒドロ‐４‐オキソチアゾール‐５‐イル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１３８】
実施例３５
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（Ｎ‐フェニル‐Ｎ‐ｐ‐トリルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１３９】
実施例３６
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐〔Ｎ‐フェニル‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）アミノ〕チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１４０】
実施例３７
２‐〔２‐（Ｎ‐フェニル‐Ｎ‐ｐ‐トリルアミノ）‐４，５‐ジヒドロ‐４‐オキソチアゾール‐５‐イル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１４１】
実施例３８
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジリデン〕‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、工程（ａ）および（ｂ）に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、ＡｃＯＨおよびトルエンにより洗浄し、真空下において乾燥させ、黄色粉末として標題化合物５０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．４６ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３４９．４（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：７．０５（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．７０‐８．００（ｍ，５Ｈ）．
【０１４２】
実施例３９
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジリデン〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、工程（ａ）および（ｂ）に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、ＡｃＯＨおよびトルエンにより洗浄し、真空下において乾燥させ、黄色粉末として標題化合物４７ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．３２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３６３．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．３０（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．６０‐７．８５（ｍ，４Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ）．
【０１４３】
実施例４０
５‐（４‐フルオロベンジリデン）‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、工程（ａ）および（ｂ）に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、ＡｃＯＨおよびトルエンにより洗浄し、真空下において乾燥させ、黄色粉末として標題化合物３９ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．１４ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ２９９．０（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：７．０５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．３０‐７．５０（ｍ，４Ｈ），７．５５‐７．８０（ｍ，３Ｈ）．
【０１４４】
実施例４１
５‐（４‐フルオロベンジリデン）‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、工程（ａ）および（ｂ）に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、ＡｃＯＨおよびトルエンにより洗浄し、真空下において乾燥させ、黄色粉末として標題化合物４９ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．３５（ｓ，３Ｈ），７．００（ａｐｐ．ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．６５‐７．７５（ｍ，３Ｈ）．
【０１４５】
実施例４２
５‐ベンジリデン‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、工程（ａ）および（ｂ）に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、酢酸（２×）から再結晶化させ、トルエンにより洗浄し、真空下において乾燥させ、標題化合物４４２ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤ３ＣＮ‐ｄ３）：７．０３（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｔ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ）．
【０１４６】
実施例４３
２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐ベンジリデンチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、工程（ａ）および（ｂ）に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、ＡｃＯＨおよびトルエンにより洗浄し、真空下において乾燥させ、黄色粉末として標題化合物４３ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．４０（ｓ，３Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．３７‐７．７５（６Ｈ）．
【０１４７】
実施例４４
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジリデン〕‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、工程（ａ）および（ｂ）に従い製造した。
【０１４８】
実施例４５
２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐ベンジリデンチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、工程（ａ）および（ｂ）に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、ＡｃＯＨおよびトルエンにより洗浄し、真空下において乾燥させ、黄色粉末として標題化合物８３ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．４６ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３１４．８（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：７．０５（ｄ，２Ｈ），７．４０‐７．６０（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ）．
【０１４９】
実施例４６
２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）ベンジリデン〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、工程（ａ）および（ｂ）に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、酢酸から再結晶化させ、標題化合物８３ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：１１．０３ｍｉｎ．（Ｂ）ｔＲ：０．８２ｍｉｎ．ｍ／ｚ ４０１．３／４０３．２（ＭＨ＋）．
【０１５０】
実施例４７
２‐（４‐メチルベンジル）‐５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）チアゾール‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１５１】
実施例４８
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐ピリジン‐２‐イルメチルチアゾール‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１５２】
実施例４９
２‐〔２‐（４‐メチルベンジル）‐４‐オキソ‐４，５‐ジヒドロチアゾール‐５‐イル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１５３】
実施例５０
２‐（１‐ｐ‐トリルエチル）‐５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）チアゾール‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１５４】
実施例５１
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（１‐ピリジン‐２‐イルエチル）チアゾール‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１５５】
実施例５２
２‐〔４‐オキソ‐２‐（１‐ｐ‐トリルエチル）‐４，５‐ジヒドロチアゾール‐５‐イル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１５６】
実施例５３
２‐フェニル‐５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）チアゾール‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１５７】
実施例５４
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐ピリジン‐２‐イルチアゾール‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１５８】
実施例５５
２‐（４‐オキソ‐２‐フェニル‐４，５‐ジヒドロチアゾール‐５‐イル）‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１５９】
実施例５６
２‐ｐ‐トリルイミノ‐５‐〔１‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）エチル〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１６０】
実施例５７
５‐〔１‐（４‐フルオロフェニル）エチル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１６１】
実施例５８
５‐〔１‐メチル‐１‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）エチル〕‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１６２】
実施例５９
５‐〔１‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐メチルエチル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１６３】
実施例６０
５‐（４‐メトキシフェネチル）‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
（ａ）２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐オキソブタン酸エチル
グリオキシル酸エチル（トルエン中、５０％，６ｍＬ，２９．３９ｍｍｏｌ）および４‐メトキシアセトフェノン（４４００ｍｇ，２９．３９ｍｍｏｌ）を開放フラスコ中１３５℃で２０時間攪拌した。溶離液としてトルエン：ＥｔＯＡｃ２：１を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗反応混合物を精製し、濃黄色様油状物として標題化合物を得たが、これは放置すると固化した（４０００ｍｇ，５４％）。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：１．４０（ｔ，３Ｈ），３．４５（ｄｔ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ）．
【０１６４】
（ｂ）２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐メトキシフェニル）ブタン酸エチル
エタノールＨＣｌ（１Ｍ，２０ｍＬ）中２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐オキソブタン酸エチル（５００ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ、上記工程（ａ）参照）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。反応混合液をＨ２ガスによりフラッシングし、Ｈ２ガスによって満たされたバルーンを用いて１ａｔｍにおいて６時間、水素添加した。６時間攪拌後、パラジウム触媒を濾去し、溶媒およびＨＣｌを蒸発させ、副題化合物（４７０ｍｇ，１００％）を得たが、これは精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：１．３０（ｔ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ）．
【０１６５】
（ｃ）１‐（エトキシカルボニル）‐３‐（４‐メトキシフェニル）プロピル ４‐メチルベンゼンスルホネート
ピリジン（５ｍＬ）中、２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐メトキシフェニル）ブタン酸エチル（４７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ、上記工程（ｂ）参照）の溶液に塩化トシル（４９７ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。反応混合液を一晩攪拌し、トルエンにより希釈し、水（３×）によって洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、溶離液としてトルエン：ＥｔＯＡｃ２０：１を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、赤色様油状物として副題化合物を得た（３２２ｍｇ，４１％）。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：１．２０（ｔ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５５‐２．７０（ｍ，２Ｈ），８．８５（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ）．
【０１６６】
（ｄ）５‐（４‐メトキシフェネチル）‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
１‐（エトキシカルボニル）‐３‐（４‐メトキシフェニル）プロピル ４‐メチルベンゼンスルホネート（１５５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ、上記工程（ｃ）参照）、ｐ‐トリルチオ尿素（６７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（３６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を９５％ＥｔＯＨ １．０ｍＬに溶解した。反応混合液を１６時間還流し、真空下において濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。ＥｔＯＡｃにより３回抽出後、合わせた有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、溶離液としてトルエン：ＥｔＯＡｃ２：１を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。熱ＭｅＯＨから再結晶化により更に精製し、ベージュ‐褐色粉末として標題化合物を得た（４２ｍｇ，３１％）。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．５０ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３４１．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．８０‐２．００（ｍ，１Ｈ），２．２０‐２．４０（ｓ，３Ｈ，ｍ，１Ｈと重複），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．１５‐４．２５（ｍ，１Ｈ），６．８０‐６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０５‐７．２０（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ）．
【０１６７】
実施例６１
５‐（４‐メトキシフェネチル）‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例６０に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、灰白色粉末として標題化合物３５ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．５８ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３２７．０（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２０‐２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．９５‐７．２０（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ）．
【０１６８】
実施例６２
２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐フェネチルチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例６０に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、標題化合物９６ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：１．７５ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３１０．９（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．００（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ）．
【０１６９】
実施例６３
２‐ｐ‐トリルイミノ‐５‐〔２‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）エチル〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１７０】
実施例６４
５‐〔２‐（４‐フルオロフェニル）エチル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１７１】
実施例６５
２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐（３‐フェニルプロピル）チアゾリジン‐４‐オン
以下の操作は前記実施例２６において記載されたものと類似する。
（ａ）２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
エタノール（５ｍＬ）中、２‐ブロモ酢酸エチル（０．２５ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐（４‐メチルフェニル）チオ尿素（３８１ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（２１２ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）の混合液を一晩還流した。混合液を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水洗した。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過および濃縮した。溶離液としてトルエン：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し（４４１ｍｇ）、メタノールから再結晶化させ、副題化合物１７８ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ，３８％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：４．６８ｍｉｎ．ｍ／ｚ ２０７．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）．
【０１７２】
（ｂ）２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐（３‐フェニルプロピリデン）チアゾリジン‐４‐オン
氷ＡｃＯＨ２ｍＬ中、２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン（１００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ、上記工程（ａ）参照）、３‐フェニルプロピオンアルデヒド（７２ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（６２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合液を２１時間還流した。溶媒を蒸発させ、溶離液としてトルエン：アセトン３：１を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、褐色粉末として副題化合物１２０ｍｇ（７８％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．３０ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３２３（ＭＨ＋）．
【０１７３】
（ｃ）２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐（３‐フェニルプロピル）チアゾリジン‐４‐オン
ピリジン（０．５５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中、２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐（３‐フェニルプロピリデン）チアゾリジン‐４‐オン（２２０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ、上記工程（ｂ）参照）の溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ，０．７５ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を室温においてゆっくり加え、得られた混合液を５時間還流した。混合液を室温まで戻し、反応を１Ｍ ＨＣｌの添加により停止させた。水を加え、混合液をＥｔＯＡｃにより３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過および濃縮した。溶離液としてトルエン：ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標題化合物２３ｍｇ（１０％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．１４ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３２５．４（ＭＨ＋）．
【０１７４】
実施例６６
２‐ｐ‐トリルイミノ‐５‐〔３‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）プロピル〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１７５】
実施例６７
５‐〔３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１７６】
実施例６８
５‐（３‐フェニルアリリデン）‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
氷ＡｃＯＨ２ｍＬ中、２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、シンナミルアルデヒド（１７１ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（６６ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流したところ、生成物が沈殿した。懸濁液を室温まで戻し、ＡｃＯＨ２ｍＬにより希釈し、管へ移し、遠心した。母液を取出し、ＡｃＯＨ４ｍＬを追加し、管を再び遠心した。この洗浄操作をトルエン２×４ｍＬにより繰り返した。残渣を真空下において乾燥させ、黄色粉末として標題化合物（１３５ｍｇ，８５％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．４６ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３０７．０（ＭＨ＋）．
【０１７７】
実施例６９
２‐ｐ‐トリルイミノ‐５‐〔（３‐トリフルオロメチルフェニルアミノ）メチル〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１７８】
実施例７０
５‐〔（４‐フルオロフェニルアミノ）メチル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１７９】
実施例７１
５‐〔〔メチル‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）アミノ〕メチル〕‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８０】
実施例７２
５‐〔〔（４‐フルオロフェニル）メチルアミノ〕メチル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８１】
実施例７３
２‐ｐ‐トリルイミノ‐５‐（３‐トリフルオロメチルフェノキシメチル）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８２】
実施例７４
５‐（４‐フルオロフェノキシメチル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８３】
実施例７５
２‐ｐ‐トリルイミノ‐５‐（３‐トリフルオロメチルフェニルスルファニルメチル）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８４】
実施例７６
５‐（４‐フルオロフェニルスルファニルメチル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８５】
実施例７７
２‐ｐ‐トリルイミノ‐５‐〔（３‐トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８６】
実施例７８
５‐〔（４‐フルオロベンジルアミノ）メチル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８７】
実施例７９
５‐〔〔メチル‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）アミノ〕メチル〕‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８８】
実施例８０
５‐〔〔（４‐フルオロベンジル）メチルアミノ〕メチル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８９】
実施例８１
Ｎ‐（４‐オキソ‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐５‐イルメチル）‐３‐トリフルオロメチルベンズアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９０】
実施例８２
４‐フルオロ‐Ｎ‐〔４‐オキソ‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐５‐イルメチル〕ベンズアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９１】
実施例８３
Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（４‐オキソ‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐５‐イルメチル）‐３‐トリフルオロメチルベンズアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９２】
実施例８４
４‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐〔４‐オキソ‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐５‐イルメチル〕ベンズアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９３】
実施例８５
Ｎ‐（４‐オキソ‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐５‐イルメチル）‐２‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９４】
実施例８６
２‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐〔４‐オキソ‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐５‐イルメチル〕アセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９５】
実施例８７
１‐（４‐オキソ‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐５‐イルメチル）‐３‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）尿素
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９６】
実施例８８
１‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐〔４‐オキソ‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐５‐イルメチル〕尿素
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９７】
実施例８９
（４‐オキソ‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐５‐イルメチル）カルバミン酸 ３‐トリフルオロメチルフェニルエステル
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９８】
実施例９０
〔４‐オキソ‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐５‐イルメチル〕カルバミン酸 ４‐フルオロフェニルエステル
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９９】
実施例９１
（３‐トリフルオロメチルフェニル）カルバミン酸 ４‐オキソ‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐５‐イルメチルエステル
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２００】
実施例９２
（４‐フルオロフェニル）カルバミン酸 ４‐オキソ‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐５‐イルメチルエステル
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２０１】
実施例９３
５‐（４‐クロロベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０２０２】
実施例９４
５‐（４‐メトキシベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０２０３】
実施例９５
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０２０４】
実施例９６
５‐（２‐メチルベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０２０５】
実施例９７
５‐（４‐メチルベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０２０６】
実施例９８
５‐（２，３‐ジクロロベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０２０７】
実施例９９
５‐（４‐ブロモベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０２０８】
実施例１００
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、標題化合物９４ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：０．７３ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３５２．４（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ），４．６０（ｎｒ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５‐７．６（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｎｒ，１Ｈ）．
【０２０９】
実施例１０１
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（ベンジルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、標題化合物３２２ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：１．４５ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３１５．１（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．３０（ｎｒ，１Ｈ，ＨＤＯ），４．４８‐４．６２（ｍ，３Ｈ），７．０５‐７．３３（ｍ，９Ｈ）．
【０２１０】
実施例１０２
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ベンジルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、標題化合物１３３ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：６．０８ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３６５．４（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．１１（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｍ，４Ｈ），７．５‐７．６（ｍ，４Ｈ）．
【０２１１】
実施例１０３
２‐〔（ピリジン‐２‐イル）メチルアミノ〕‐５‐（４‐フルオロベンジル）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２１２】
実施例１０４
Ｎ‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕ベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中、５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐アミノチアゾール‐４（５Ｈ）‐オン（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，実施例４において記載された操作に従い製造）およびトリエチルアミン（７６μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化ベンゾイル（５０μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を室温において一晩攪拌し、水中ＮａＨＣＯ３の飽和溶液へ注いだ。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０〜１％）の勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、無色油状物として標題化合物３８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ，２８％）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物２２ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．７２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３７９．０（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：３．２３（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．４６‐７．６１（ｍ，７Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０２１３】
実施例１０５
Ｎ‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕‐４‐クロロベンズアミド
標題化合物を実施例１０４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（８３ｍｇ，無色油状物）、ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物７２ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．９２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ４１３．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．４２‐７．４９（ｍ，４Ｈ），７．５２‐７．５９（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０２１４】
実施例１０６
Ｎ‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕‐４‐メチルベンズアミド
標題化合物を実施例１０４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（３２ｍｇ，無色油状物）、ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物１０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．７３ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３９３．０（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：２．５４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．３５‐７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５２‐７．７１（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０２１５】
実施例１０７
Ｎ‐〔５‐（４‐フルオロベンジル）‐４，５‐ジヒドロ‐４‐オキソチアゾール‐２‐イル〕ピコリンアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２１６】
実施例１０８
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンカルバミン酸フェニル
標題化合物を実施例１０４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（８８ｍｇ，無色油状物）、ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物７４ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．７３ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３９５．０（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．２１‐７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３７‐７．５８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０２１７】
実施例１０９
５‐（４‐フルオロベンジル）‐４，５‐ジヒドロ‐４‐オキソチアゾール‐２‐イルカルバミン酸ピリジン‐２‐イル
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２１８】
実施例１１０
１‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕‐３‐フェニル尿素
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐アミノチアゾール‐４（５Ｈ）‐オン（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，実施例４に従い製造）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、フェニルイソシアネート（４４μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を３時間加熱還流した。生じた沈殿物を濾取し、トルエンにより洗浄し、真空下において乾燥させ、白色固体物として標題化合物１３７ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ，９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２１（ｄｄ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，１Ｈ），６．９８‐７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２３‐７．２８（ｍ，２Ｈ），７．５６‐７．６８（ｍ，６Ｈ），９．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【０２１９】
実施例１１１
１‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕‐３‐ｐ‐トリル尿素
標題化合物を実施例１１０に従い製造し、白色固体物として標題化合物１２６ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），７．４４‐７．６６（ｍ，６Ｈ），９．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【０２２０】
実施例１１２
１‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕‐３‐（４‐クロロフェニル）尿素
標題化合物を実施例１１０に従い製造し、白色固体物として標題化合物１６１ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．１９（ｄｄ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．５８‐７．６９（ｍ，６Ｈ），９．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【０２２１】
実施例１１３
１‐〔５‐（４‐フルオロベンジル）‐４，５‐ジヒドロ‐４‐オキソチアゾール‐２‐イル〕‐３‐（ピリジン‐２‐イル）尿素
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２２２】
実施例１１４
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐トシルイミノチアゾリジン‐４‐オン
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐アミノチアゾール‐４（５Ｈ）‐オン（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，実施例４に従い製造）をピリジン（３ｍＬ）に溶解し、塩化トシル（７７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温において一晩攪拌し、水中ＮａＨＣＯ３の飽和溶液へ注いだ。水相をＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０〜１％）の勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、無色油状物として標題化合物５５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ，３６％）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンから再結晶化させ、白色固体物３４ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．５３ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ４２９．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：２．４４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．４２‐７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０２２３】
実施例１１５
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐フェニルスルホニルイミノチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例１１４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（４９ｍｇ，無色油状物）、ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物２９ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．３７ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ４１５．０（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：３．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．４４‐７．６７（ｍ，７Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０２２４】
実施例１１６
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニル）スルホニルイミノチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例１１４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（４３ｍｇ，無色油状物）、ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物２０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．７８ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ４４９．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：３．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．４１‐７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０２２５】
実施例１１７
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（２‐ピリジルスルホニルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２２６】
実施例１１８
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（イソプロピルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーおよびプレパラティブＨＰＬＣにより精製し、灰白色粉末として標題化合物１７０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：７．０８ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３１７．０（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．０５（ｄ，３Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．５０‐７．６５（ｍ，４Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ）．
【０２２７】
実施例１１９
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（シクロヘキシルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーおよびプレパラティブＨＰＬＣにより精製し、灰白色粉末として標題化合物１２０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．０８ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３５７．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．００‐１．４０（ｍ，５Ｈ），１．５４（ｄ，１Ｈ），１．６０‐１．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．４５‐７．６５（ｍ，４Ｈ），９．０５（ｄ，１Ｈ）．
【０２２８】
実施例１２０
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（メチルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物として標題化合物２４０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：４．７４ｍｉｎ．ｍ／ｚ ２８９．２（ＭＨ＋）．
【０２２９】
実施例１２１
２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐メチルチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メタノールから再結晶化させ、標題化合物１４９ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：５．５７ｍｉｎ．ｍ／ｚ ２２１．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．４７（ｄｄ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｑ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）．
【０２３０】
実施例１２２
２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メタノールから再結晶化させ、標題化合物１７８ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：４．６８ｍｉｎ．ｍ／ｚ ２０７．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）．
【０２３１】
実施例１２３
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐アミノチアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。反応混合液を濃縮し、ジクロロメタンと水に分配した。固体物を濾取して、標題化合物１．２２ｇを得た。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥および濃縮し、残渣をイソヘキサンにより摩砕して、更に１．０２ｇの標題化合物を得た（総量２．２４ｇ）。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：５．３ｍｉｎ．ｍ／ｚ ２７５．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），８．８０（ｂ，２Ｈ）．
【０２３２】
実施例１２４
２‐〔２‐（４‐カルボキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（３‐メトキシフェニル）アセトアミド
【０２３３】
実施例１２５
２‐〔２‐（４‐ヒドロキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（４‐ブロモフェニル）アセトアミド
【０２３４】
実施例１２６
２‐〔２‐（４‐エトキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（４‐ブロモフェニル）アセトアミド
【０２３５】
実施例１２７
２‐〔２‐（３‐ヒドロキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（４‐ブロモフェニル）アセトアミド
【０２３６】
実施例１２８
２‐〔２‐（４‐ヒドロキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐フェニルアセトアミド
【０２３７】
実施例１２９
２‐〔２‐（４‐ヒドロキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（４‐フルオロフェニル）アセトアミド
【０２３８】
実施例１３０
２‐〔２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
【０２３９】
実施例１３１
２‐〔２‐（４‐メトキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド
【０２４０】
実施例１３２
２‐〔２‐（４‐エトキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐フェニルアセトアミド
【０２４１】
実施例１３３
４‐〔２‐〔２‐（４‐エトキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕アセトアミド〕安息香酸エチル
【０２４２】
実施例１３４
２‐〔２‐〔３‐（トリフルオロメチル）フェニルイミノ〕‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕酢酸
【０２４３】
実施例１３５
Ｎ‐（２，４‐ジメチルフェニル）‐２‐〔４‐オキソ‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐５‐イル〕アセトアミド
【０２４４】
実施例１３６
Ｎ‐（２，４‐ジメチキシフェニル）‐２‐〔４‐オキソ‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐５‐イル〕アセトアミド
【０２４５】
実施例１３７
２‐〔４‐オキソ‐２‐（４‐スルホニルアミドフェニルイミノ）チアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
【０２４６】
実施例１３８
Ｎ‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐〔４‐オキソ‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐５‐イル〕アセトアミド
【０２４７】
実施例１３９
２‐〔２‐（ｍ‐トリルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（２‐クロロフェニル）アセトアミド
【０２４８】
実施例１４０
２‐〔２‐（２，５‐ジメチルフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（２，４‐ジクロロフェニル）アセトアミド
【０２４９】
実施例１４１
２‐〔４‐オキソ‐３‐フェニル‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
【０２５０】
実施例１４２
２‐〔２‐（シクロヘキシルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐フェニルアセトアミド
【０２５１】
実施例１４３
２‐〔２‐（メチルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（２，４‐ジメチルフェニル）アセトアミド
【０２５２】
実施例１４４
Ｎ‐エチル‐２‐〔２‐（メチルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕アセトアミド
【０２５３】
実施例１４５
２‐〔２‐（アリルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（２‐ニトロフェニル）アセトアミド
【０２５４】
実施例１４６
１，１‐ジオキソ‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐トリルアミン
（ａ）２‐クロロメタンスルホンアミド
アンモニアガスをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中クロロメタンスルホニルクロリド（５．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃において吹き込んだ。反応混合液を環境温度において２時間攪拌した。沈殿物（塩化アンモニウム）を濾去し、ＥｔＯＡｃ（３×）により洗浄した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮し、白色固体物として粗副題化合物２．９６ｇ（６７％）を得た。該化合物は更に精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：５．７４（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ）．
【０２５５】
（ｂ）１，１‐ジオキソ‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐トリルアミン
ＮａＯＨの水溶液（１８Ｍ，１．３８ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を５０℃においてアセトン（１４ｍＬ）中、粗２‐クロロメタンスルホンアミド（２．９６ｇ，〜２３ｍｍｏｌ）および４‐メチルフェニルイソチオシアネート（３．７５ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に３０分間かけて加えた。得られた混合液を環境温度で一晩攪拌した。反応混合液を塩酸（１Ｍ）により酸性化し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水およびＥｔＯＡｃを加え、水相をＥｔＯＡｃ（×３）によって抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ４：１〜２：１）により精製し、白色固体物として標題化合物３．４６ｇ（６３％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：７．７０ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ２４３．０（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２８（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ）．
【０２５６】
実施例１４７
〔１，１‐ジオキソ‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）フェニル〕（ヒドロキシ）メチル〕‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐トリルアミン
ＬＤＡ（１．８Ｍ，２．１ｍＬ，３．７２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃において無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中、１，１‐ジオキソ‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐トリルアミン（３００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に２０分間かけて加えた。反応混合液を１時間以内で室温に戻し、室温において更に３時間攪拌した。反応混合液を０℃に再冷却後、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、３‐（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４２０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応温度をゆっくり室温に戻し、得られた混合液を一晩放置した。塩酸およびＥｔＯＡｃを加え、水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下において除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜２：１）により精製し、ジアステレオマーの１：１混合物として標題化合物３６４ｍｇ（７０％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：１０．０２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ４１７．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（１：１ジアステレオマー混合物）：δ（ＣＤ３ＣＮ‐ｄ３）：２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），５．１３（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ）．
【０２５７】
実施例１４８
〔１，１‐ジオキソ‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジリデン〕‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐トリルアミン
無水トリフルオロ酢酸（１３６μＬ，０．９９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃においてＤＣＭ（２．５ｍＬ）中、実施例１４７の化合物（３７０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、４‐（ジメチルアミノ）ピリジン（２７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３７０μＬ，２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合液を環境温度において３時間攪拌した。塩酸（１Ｍ）およびＥｔＯＡｃを加え、水相をＥｔＯＡｃ（×３）により抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜２：１）により精製し、淡白色固体物として標題化合物２９３ｍｇ（８４％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．５７ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３９９．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．３３（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）．
【０２５８】
実施例１４９
〔１，１‐ジオキソ‐５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐トリルアミン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２５９】
実施例１５０
〔１，１‐ジオキソ‐５‐〔４‐（フルオロ）フェニル〕（ヒドロキシ）メチル〕‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐トリルアミン
標題化合物を実施例１４６および１４７において記載された操作に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマーの１：１混合物として標題化合物３１２ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．１０ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３６７．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（１：１ジアステレオマー混合物）：δ（ＣＤ３ＣＮ‐ｄ３）：５．０９（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），７．３８‐７．４５（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｍ，４Ｈ）．
【０２６０】
実施例１５１
〔１，１‐ジオキソ‐５‐〔４‐（フルオロ）ベンジリデン〕‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐トリルアミン
標題化合物を実施例１４６〜１４８で記載された操作に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡白色固体物として標題化合物１７６ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：１０．１４ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３４９．４（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．３５（ｓ，３Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．
【０２６１】
実施例１５２
〔１，１‐ジオキソ‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）フェニル〕（ヒドロキシ）メチル〕‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐４‐クロロフェニルアミン
標題化合物を実施例１４６および１４７で記載された操作に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマーの１：１混合物として標題化合物０．５ｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．５４ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ４３７．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（１：１ジアステレオマー混合物）：δ（ＣＤ３ＣＮ‐ｄ３）：５．２８（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ）．
【０２６２】
実施例１５３
〔５‐（４‐フルオロベンジル）‐１，１‐ジオキソ‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕ピリジン‐２‐イルアミン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２６３】
実施例１５４
２‐（１，１‐ジオキソ‐３‐ｐ‐トリルイミノ‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐５‐イル）‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２６４】
実施例１５５
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐メチル‐Ｎ‐ｐ‐トリルチアゾール‐２‐アミン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２６５】
実施例１５６
Ｎ‐〔５‐（４‐フルオロベンジル）‐４‐メチルチアゾール‐２‐イル〕ピリジン‐２‐アミン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２６６】
実施例１５７
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐ｐ‐トリルチアゾール‐２‐アミン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２６７】
実施例１５８
Ｎ‐〔５‐（４‐フルオロベンジル）‐４‐（トリフルオロメチル）チアゾール‐２‐イル〕ピリジン‐２‐アミン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２６８】
実施例１５９
２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔（５‐メチルフラン‐２‐イル）メチレン〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、酢酸から再結晶化させ、標題化合物１３９ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ ｔＲ：１．６ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３１９．２／３２１．２（ＭＨ＋）．主互変異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．３８（ｓ，３Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝３．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）（合計１０Ｈ）．副互変異性体（約２０％ vs.主）：２．４７（ｓ，０．６４Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，０．２０Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．４６Ｈｚ，０．２０Ｈ），７．２４（ｓ，０．２９Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，０．４６Ｈ），７．６６（ｓ，０．１８Ｈ）（合計１．９７Ｈ）．
【０２６９】
実施例１６０
２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔（５‐メチルフラン‐２‐イル）メチル〕チアゾリジン‐４‐オン
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中、２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔（５‐メチルフラン‐２‐イル）メチレン〕チアゾリジン‐４‐オン（６６．５ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ、実施例１６０参照）および水素化ホウ素ナトリウム（２６．５ｍｇ，０．７０１ｍｍｏｌ）の混合液を密閉スクリューキャップ管中、７０℃において一晩加熱した。反応をメタノール（１ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）によって停止させ、酢酸エチルより希釈し、水洗した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過および濃縮し、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標題化合物５２ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：１．５ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３２１．３／３２３．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：８．２６（ｂ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝３．００Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４１，３．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．３７，３．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４６，１０．４３Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．
【０２７０】
実施例１６１
２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）メチレン〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、酢酸から再結晶化させ、標題化合物１０６ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：２．０５ｍｉｎ．３３５．８５（ＭＨ＋）．
【０２７１】
実施例１６２
２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）メチル〕チアゾリジン‐４‐オン
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中、２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）メチレン〕チアゾリジン‐４‐オン（３３ｍｇ，０．０９８５ｍｍｏｌ、実施例６１参照）および水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）の混合液を一晩還流した。反応を酢酸（２ｍＬ）により停止させ、酢酸エチルによって希釈し、水洗した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮し、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、黄色固体物として標題化合物２０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：１．７７ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３３７（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄｄｄ，１Ｈ），４．４（ｄｄ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ）互変異性体，７．２０（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ）．
【０２７２】
実施例１６３
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）オキサゾリジン‐４‐オン
９５％ＥｔＯＨ５．０ｍＬ中、２‐クロロ‐３‐〔３‐（トリフルオロメチル）フェニル〕プロパン酸エチル（６１０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、ｐ‐メチルフェニル尿素（３３７ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（２１２ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を７２時間還流し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配し、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過および濃縮し、溶離液としてトルエン：ＥｔＯＡｃ２：１を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。次いでＭｅＯＨから再結晶化し、白色粉末として標題化合物４９３ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：１０．４２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３４９．４（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．１（ｓ，３Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．２５‐４．３５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ）．
【０２７３】
実施例１６４
〔５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）‐１，１‐ジオキソ‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐（４‐クロロ）フェニル‐２‐アミン
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．６Ｍ，１．０６ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下−７８℃において無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中、１，１‐ジオキソ‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐クロロフェニルアミン（３３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合液をこの温度において１時間攪拌してから、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、３‐トリフルオロベンジルブロミド（７５μＬ，０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。温度を−７８℃において５時間保ち、反応を塩酸およびＥｔＯＡｃの添加により停止させた。水相をＥｔＯＡｃ（×３）により抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ １００：０〜２：１）により精製して、標題化合物１５ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：１０．８９ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ４２１．２（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２（ｄｄ，１Ｈ），３．６（ｄｄ，１Ｈ），５．５（ｄｄ，１Ｈ），７．４‐７．５（ｍ，２Ｈ），７．６‐７．７（ｍ，４Ｈ），７．７‐７．８（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）．
【０２７４】
実施例１６５
〔５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）‐１，１‐ジオキソ‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐２‐ベンズアミド
上記化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２７５】
実施例１６６
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐メチル‐Ｎ‐（４‐クロロフェニル）チアゾール‐２‐アミン
（ａ）３‐クロロ‐４‐〔３‐（トリフルオロメチル）フェニル〕ブタン‐２‐オン
水（０．９ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（０．３１ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴冷却下において濃塩酸（１．０ｍＬ）およびアセトン（９．０ｍＬ）中、３‐トリフルオロメチルアニリン（０．５０ｍＬ，４．０２ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。混合液を０℃において２０分間攪拌した。メチルビニルケトン（２．００ｍＬ，２４．１１ｍｍｏｌ）およびＣｕ２Ｏ（２６ｍｇ）の添加後、混合液を４０℃において４０分間攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液へ注いだ。水相をＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、真空下において濃縮し、褐色油状物を得た。溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（０〜５％）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、黄色油状物として標題化合物６０５ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．３４（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），７．４２‐７．５７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【０２７６】
（ｂ）５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐メチル‐Ｎ‐（４‐クロロフェニル）チアゾール‐２‐アミン
３‐クロロ‐４‐〔３‐（トリフルオロメチル）フェニル〕ブタン‐２‐オン（２００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ、上記工程（ａ）参照）、４‐クロロフェニルチオ尿素（１４９ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（７２ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を９５％ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に懸濁した。反応混合液を７２時間還流し、溶媒を蒸発させた。粗物質をＥｔＯＡｃに溶解し、水により抽出した。水相をＥｔＯＡｃにより洗浄し、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、溶媒を蒸発させた。溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（０〜３０％）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、および熱メタノールから再結晶化により粗生成物を精製し、白色結晶として標題化合物１５７ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：１０．６８ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ ｍ／ｚ ３８３．４（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．１９（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），７．２９‐７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５０‐７．６１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０２７７】
生物試験
試験Ａ
細胞増殖アッセイ
試薬
ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄ‐ＭＥＭ）＋１０００ｍｇ／Ｌ グルコース＋GlutaＭＡＸ １＋ピルビン酸（Gibco＃21885-025）
Ｖ／Ｖウシ胎仔血清（Gibco 10500-064）
ＰＥＳＴ（１００Ｕ／ｍＬペニシリン，１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン，Gibco 15140-122）
CyStain ＰＩ absolute Ｔ Kit（Partec #05-5023）
リノレン酸９９％，Ｌ２３７６，Sigma Aldrich
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
【０２７８】
装置
ＣＸＰソフトウェアを有するCytomics ＦＣ５００フローサイトメーター（Beckman Coulter）
【０２７９】
ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１細胞
１０％Ｖ／Ｖウシ胎仔血清およびＰＥＳＴ（１００Ｕ／ｍＬペニシリン，１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン）を加えた増殖培地Ｄ‐ＭＥＭ＋１０００ｍｇ／Ｌ グルコース＋GlutaＭＡＸ １＋ピルビン酸により、ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１細胞を培養した。細胞を６枚のウェルプレートに増殖培地中３００，０００細胞／ウェルの密度により接種した。２４時間後、培地を無血清Ｄ‐ＭＥＭ培地と入れ替えた。
【０２８０】
リノレン酸をＤＭＳＯにより１００ｍＭの濃度に希釈し、最終濃度が１００μＭとなるように培地へ加えた。
【０２８１】
化合物をＤＭＳＯにより１０ｍＭ（実施例９５および６の化合物（各々化合物Ｘおよび化合物Ｙ））および４０ｍＭ（実施例４の化合物（化合物Ｚ））の濃度に溶解させ、最終濃度が各々１０μＭ（ＸおよびＹ）および４０μＭ（Ｚ）となるように培地へ加えた。
【０２８２】
無血清培地ＤＭＥＭ中で２４時間後、リノレン酸（１０μＭの最終濃度）と活性についてスクリーニングされる化合物とを、最終濃度が各々１０μＭ（化合物ＸおよびＹ）および４０μＭ（化合物Ｚ）となるように加えた。最終ＤＭＳＯ濃度を全ウェルにおいて０．２％に保った。２４時間の刺激後、細胞を収集し、製造業者推奨のCyStain ＰＩ absolute Ｔ Kitを用いてヨウ化プロピジウム染色した。次いでＣＸＰソフトウェアを有するCytomicsＦＣ５００フローサイトメーター（Beckman Coulter）を用いて細胞周期分布について細胞を分析した。細胞を指示濃度で２４時間にわたりリノレン酸（ＬＡ）および化合物Ｘ、Ｙ、およびＺと共にまたはそれ無しにインキュベートした。未処理の試料からのＳ期の細胞を各実験において１００％と定めた。
【０２８３】
結果
記載された方法は、遊離脂肪酸刺激に対する拮抗剤を検出するために必要な感度を呈することが示された。細胞増殖の定量に際してＤＮＡ合成の測定によれば、いくつか他のアッセイに固有のエラーを最少に抑えられる。
【０２８４】
ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１細胞のＦＦＡ刺激が図１ａおよび１ｂで示されているような増殖の増加に至り、細胞周期のＳ期における細胞の割合はヨウ化プロピジウム取込みにより測定したところａよりもｂにおいて増加していることが観察された。ＦＦＡのこの刺激効果は１０：１モル比によって化合物Ｘにより減弱化された（図１ｃ）。これらの結果は、化合物Ｘが遊離脂肪酸刺激細胞増殖に拮抗しうることを示す。
【０２８５】
記載された実験が４回繰返され、結果が図２Ａにおいて要約されている。化合物ＺおよびＹも、図２Ｂおよび２Ｃにおいて各々示されるように、遊離脂肪酸刺激細胞増殖に拮抗することができた。
【０２８６】
このように、関連化合物はヒト乳癌細胞系でＦＦＡ誘導細胞増殖を減弱化させる。このような増殖を阻害しうる化合物Ｘ、Ｙ、およびＺの能力は、次のような拮抗活性率として表示される：
化合物Ｘ‐１０μＭの濃度において７０％
化合物Ｙ‐１０μＭの濃度において１００％
化合物Ｚ‐１０μＭの濃度において５０％
【０２８７】
類似の実験が前記実施例の化合物に関して行なわれ、そこでも１０μＭの濃度において少なくとも２０％の拮抗活性率を示すことがわかった。
【０２８８】
試験Ｂ
インビボマウスモデル
５週齢Athymic ＢＡＬＢ／ｃＡヌードマウスがTaconic（Denmark）から届けられ、それをバリア環境下において１週間順化させた。６週目に、マウス１７匹をリン酸緩衝液（ＰＢＳ）（Gibco 10010-015,Invitrogen）およびMatrigel ＨＣ（ＢＤ Biosciences）の５０／５０ｖ／ｖ溶液中、１．８×１０６ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１ヒト乳癌細胞（ＬＧＣ Promochem‐ＡＴＣＣ）により脇腹に皮下注射した。
【０２８９】
１１日後、触診可能な腫瘍をマウス１６匹において観察した。マウス２匹を屠殺し、腫瘍を切除し、検査した。各マウス７匹の２群を各々１ｍｇ／ｋｇ体重のＰＢＳ／１％ｖ／ｖジメチルスルホキシド中実施例６の化合物（化合物Ｙ）またはビヒクルコントロールの腹腔内注射により９日間にわたり１日１回処理した。マウスを頚椎脱臼により屠殺し、腫瘍を切除した。
【０２９０】
組織検査
腫瘍組織をＰＢＳ（４％ｗ／ｖパラホルムアルデヒド含有、Scharlau ＰＡ００９５,Scharlau Chemie ＳＡ,Spain）中、＋４℃において一晩かけ固定した。次いで３０％ｗ／ｖスクロース（ＢＤＨ＃１０２７４５Ｃ（www.vwr.com））を含有したＰＢＳ中、＋４℃において２４時間インキュベートにより腫瘍組織を凍結保存し、Tissue-Tek包埋培地（Sakura Finetek Europa ＢＶ,Netherlands）により包埋した。１０μｍ凍結切片を作製し、Mayers Hematoxylin（Dako）において５分間染色し、水道水により３×１０分間かけて脱染した。Dako faramount水性マウンティング培地を用いてスライドをマウントし、Nikon coolpix 4500を用いて記録されるNikon Eclipse TS100顕微鏡を用いて検査した。
【０２９１】
結果
試験化合物およびビヒクルにより処理されたマウスからの腫瘍をヘマトキシリン染色凍結切片の顕微鏡検査により形態に関して分析した。結果が図３Ａ〜３Ｆにおいて示される。
【０２９２】
図３Ａは、ビヒクル処理マウスから切除された腫瘍のヘマトキシリン染色切片を１０×倍率により示す。切片の内側において相対的に豊富な細胞と、切片の周辺において相対的に厚い細胞の非間断的ゾーンがあることが注目される。
【０２９３】
図３Ｂは、ビヒクル処理マウスから切除された腫瘍のヘマトキシリン染色切片を２０×倍率により示す。切片の内側における細胞が腺癌と一致する形態を示すことに注目される。
【０２９４】
図３Ｃは、ビヒクル処理マウスから切除された腫瘍のヘマトキシリン染色切片を４０×倍率により示す。マクロファージ／単球を示す形態を呈する細胞が見られないことが注目される。
【０２９５】
図３Ｄは、化合物Ｙにより処理されたマウスから切除された腫瘍のヘマトキシリン染色切片を１０×倍率により示す。切片の内側において低い細胞密度と形態を呈する細胞の薄層が見られ、これはほとんど分化していない腺癌と一致する。
【０２９６】
図３Ｅは、化合物Ｙにより処理されたマウスから切除された腫瘍のヘマトキシリン染色切片を２０×倍率により示す。線維芽細胞形態を呈する細胞の欠如が切片の内側において見られる。
【０２９７】
図３Ｆは、化合物Ｙにおいて処理されたマウスから切除された腫瘍のヘマトキシリン染色切片を４０×倍率により示す。マクロファージ／単球を示す形態を呈する細胞の蓄積が切片の内側において見られる（黒矢印）。
【０２９８】
このように、主な所見は、腫瘍の内側における細胞密度が、ビヒクル処理マウスの腫瘍と比較して、試験化合物処理マウスから切除された腫瘍において著しく低いことであった。更に、治療群からの切片の内側において見られる細胞の大部分が、腺癌と一致しない形態を呈し、しかもマクロファージ／単球形態を呈する細胞が多く見られた。対照的に、ビヒクル処理群からの七つの腫瘍中、一つだけがマクロファージ／単球浸潤の徴候を示した。
【０２９９】
要約すると、これらの所見は、試験化合物での治療と、異種移植片腫瘍で癌細胞の減少との相関を示す。
【図面の簡単な説明】
【０３００】
【図１】図１ａ〜１ｅは、フローサイトメーターを用いた細胞周期分析の代表例を示す。細胞はリノレン酸および下記実施例９５の化合物（化合物Ｘ）と共にまたは無しで２４時間インキュベートされた。ヒストグラムは、ＰＩ染色（ＦＬ３）の強度による、細胞周期における蓄積事象とそれらの分布を表す。（ａ）未処理、（ｂ）ＬＡ１００μＭ、（ｃ）ＬＡ１００μＭ＋化合物Ｘ１０μＭ、（ｄ）化合物Ｘ１０μＭ、（ｅ）ＤＭＳＯ ０．２％
【図２Ａ】図２Ａは、ある化合物がＦＦＡ拮抗剤として特定および確認される、ヒストグラム表記の四つの実験を示す。細胞は指示濃度でリノレン酸および化合物Ｘと共にまたは無しで２４時間インキュベートされた。未処理の試料からのＳ期の細胞が各実験において１００％と定められた。
【図２Ｂ】図２Ｂは、化合物がＦＦＡ拮抗剤として特定および確認される、ヒストグラムを示す。細胞は、指示濃度においてリノレン酸および下記実施例４および６の化合物（各々化合物Ｚおよび化合物Ｙ）と共にまたは無しで２４時間インキュベートされた。未処理の試料からのＳ期の細胞が各実験で１００％と定められた（ｎ＝２）。
【図２Ｃ】図２Ｃは、化合物がＦＦＡ拮抗剤として特定および確認される、ヒストグラムを示す。細胞は、指示濃度においてリノレン酸および下記実施例４および６の化合物（各々化合物Ｚおよび化合物Ｙ）と共にまたは無しで２４時間インキュベートされた。未処理の試料からのＳ期の細胞が各実験で１００％と定められた（ｎ＝２）。
【図３】図３Ａ〜３Ｆは、ビヒクルまたは試験化合物処理マウスから切除された腫瘍からのヘマトキシリン染色切片を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌治療における医薬品の製造のための、下記式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体の使用：
【化１】
〔上記式中、
Ｘは、‐〔Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）〕ｎ‐を表し、
ｎは、０、１、２、または３を表し、
Ｙは、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、または＝Ｃ（Ｒ１０）‐を表し、
Ｔは、‐Ｓ‐または‐Ｏ‐を表し、
Ｗは、‐ＮＲ７‐、‐ＣＲ７Ｒ７‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐、‐ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ‐、または結合を表し、
Ａ１またはＡ２の一方は二重結合を表し、他方は単結合を表し、
Ａ１が単結合を表す場合、Ａ２は二重結合であり、Ｒ６は存在せず、
Ａ２が単結合を表す場合、Ａ１は二重結合であり、そして存在する場合であっても、一つのＲ７（式Ｉの化合物の必須環へα位において結合される）は存在せず、
Ｒ１は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ３Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ２、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、‐ＯＲ２、‐ＳＲ２、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンジル、アリール、またはヘテロアリールを表し（後の六つの基は、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、およびＢ６から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ２およびＲ５は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンジル、アリール、またはヘテロアリールを表し（後の六つの基は、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１、およびＢ１２から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはベンジル（後の四つの基は、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１５、およびＢ１６から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、またはヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを表し（後の二つの基は、Ｂ１４およびＢ１５から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、アルキル、およびアリールから選択され（後の二つの基は場合によりＢ１６ａおよびＢ１６ｂにより各々置換される）、
Ｒ１０は、水素、アルキル、またはアリールを表し（後の二つの基は、Ｂ１７およびＢ１８から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｂ１〜Ｂ１８は、独立してシアノ、‐ＮＯ２、ハロ、‐ＯＲ１１、‐ＮＲ１２Ｒ１３、‐ＳＲ１４、‐Ｓｉ（Ｒ１５）３、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６ｃＲ１６ｄ、アリール、またはヘテロアリールを表し（アリールおよびヘテロアリール基は、それら自体が場合によりおよび独立して、ハロおよびＲ１７から選択される１以上の基により置換される）、または、代わりに、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１５、Ｂ１６、Ｂ１６ｂ、またはＢ１８は、独立してＲ１７を表し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、およびＲ１６ｄは、独立してＨまたはＲ１７を表し、および
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して１以上のハロ原子によって場合により置換されたＣ１‐６アルキルを表す〕。
【請求項２】
式Ｉの化合物において、Ｔが‐Ｓ‐を表す、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式Ｉの化合物において、Ｙが‐Ｃ（Ｏ）‐を表す、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
式Ｉの化合物において、Ｒ１０がＨまたはアルキルを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
式Ｉの化合物において、Ｗが、‐ＮＲ７‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７‐、または‐ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２‐を表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
式Ｉの化合物において、Ｒ５が場合により置換されたＣ１‐３アルキル、シクロアルキル、または場合により置換されたフェニル、または場合により置換されたへテロアリールを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
式Ｉの化合物において、ｎが１、２、または３を表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
式Ｉの化合物において、Ｒ８およびＲ９が独立してＣ１‐３アルキルまたはＨを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
式Ｉの化合物において、Ｒ１が、アルキル、‐ＮＲ３Ｒ２、‐ＯＲ２、‐ＳＲ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、場合により置換されたへテロアリール、または場合により置換されたフェニルを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ１が場合により置換されたフラニル、チエニル、またはフェニルを表す、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
式Ｉの化合物において、Ｒ４またはＲ３が、独立してＣ１‐３アルキルまたはＨを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
式Ｉの化合物において、Ｒ２が場合により置換されたＣ１‐３アルキル、場合により置換されたフェニルまたはＨを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
式Ｉの化合物において、Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、Ｒ７が存在しない場合、Ｒ６がＨ、Ｃ１‐６アルキル、またはフェニルを表し、後の二つの基がＢ１３およびＢ１５の１以上により各々置換されてもよい、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
式Ｉの化合物において、Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、Ｒ６が存在しない場合、Ｒ７がＣ１‐３アルキル、フェニル、またはベンジルを表し、それらすべてがＢ１３、Ｂ１５、およびＢ１６の１以上により各々置換されてもよい、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
式Ｉの化合物において、Ｗが‐ＣＲ７Ｒ７‐を表す場合、Ａ２が二重結合を表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
式Ｉの化合物において、Ｗが‐ＣＲ７Ｒ７‐を表す場合、各Ｒ７が独立してＣ１‐３アルキルまたはＨを表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
式Ｉの化合物において、Ｂ１〜Ｂ１８が、独立してシアノ、‐ＮＯ２、ハロ、‐ＯＲ１１、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、もしくは‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６ｃＲ１６ｄを表し、および／またはＢ４〜Ｂ６、Ｂ１０〜Ｂ１２、Ｂ１５、Ｂ１６、およびＢ１８が独立してＲ１７を表し、および／またはＢ１〜Ｂ１８が独立してヘテロアリールもしくはフェニルを表し、双方ともハロまたはＲ１７から選択される１以上の基により置換されてもよい、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
式Ｉの化合物において、Ｒ１１がＣ１‐３アルキルまたはＨを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
式Ｉの化合物において、Ｒ１６がＨまたはＣ１‐３アルキルを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
式Ｉの化合物において、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、およびＲ１６ｄが、独立してＣ１‐２アルキルまたはＨを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
式Ｉの化合物において、Ｒ１７が１以上のハロ原子によって場合により置換されたＣ１‐４アルキルを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
式Ｉの化合物が下記から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用：
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐（ｐ‐メチルベンジル）‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐イソプロピルフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐メトキシフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
２‐（３，４‐ジクロロフェニルイミノ）‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン、
２‐（２，４‐ジクロロフェニルイミノ）‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐３‐メチルチアゾリジン‐４‐オン、
Ｎ‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕‐４‐クロロベンズアミド、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニル）スルホニルイミノチアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンカルバミン酸フェニル、
５‐（４‐メトキシフェネチル）‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐（４‐メトキシフェネチル）‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、および
２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐フェネチルチアゾリジン‐４‐オン。
【請求項２３】
前記化合物が、５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オンである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記癌が、結腸、乳房、または前立腺の癌である、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
Ｙが‐Ｓ（Ｏ）２‐を表す、請求項１〜２２のいずれか一項に記載された式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体、
但し、Ｔが‐Ｓ‐を表し、Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、および：
（ａ）Ａ１が二重結合を表し、ｎが０を表し、Ｒ１がフェニルを表す場合は、（ｉ）Ｒ６がメチルを表す場合、Ｒ５はフェニルを表さず、および（ii）Ｒ５がメチルを表す場合、Ｒ６はフェニルを表さず、および
（ｂ）Ａ２が二重結合を表し、ｎが１を表し、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９がすべてＨを表す場合は、Ｒ５は３‐クロロベンジルを表さない。
【請求項２６】
薬剤として使用のための、請求項２５に記載の化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体。
【請求項２７】
薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して、請求項２５に記載された化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体を含有する、医薬処方物。
【請求項２８】
治療の必要な患者への、請求項１〜２３もしくは２５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体の有効量の投与からなる、癌治療方法。
【請求項２９】
（Ａ）請求項１〜２３もしくは２５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体、および
（Ｂ）癌療において有用な他の治療剤
を含んでなり、成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して処方される、組合せ製剤。
【請求項３０】
請求項１〜２３もしくは２５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体、癌治療において有用な他の治療剤、および薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体を含有した医薬処方物を含んでなる、請求項２９に記載の組合せ製剤。
【請求項３１】
下記成分：
（ａ）薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して、請求項１〜２３または２５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体を含有する医薬処方物、および
（ｂ）薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して、癌治療において有用な他の治療剤を含有する医薬処方物
を含む各部分のキットを含んでなり、成分（ａ）および（ｂ）が他方と一緒の投与に適した形態により各々提供される、請求項２９に記載の組合せ製剤。
【請求項１】
癌治療における医薬品の製造のための、下記式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体の使用：
【化１】
〔上記式中、
Ｘは、‐〔Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）〕ｎ‐を表し、
ｎは、０、１、２、または３を表し、
Ｙは、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、または＝Ｃ（Ｒ１０）‐を表し、
Ｔは、‐Ｓ‐または‐Ｏ‐を表し、
Ｗは、‐ＮＲ７‐、‐ＣＲ７Ｒ７‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐、‐ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ‐、または結合を表し、
Ａ１またはＡ２の一方は二重結合を表し、他方は単結合を表し、
Ａ１が単結合を表す場合、Ａ２は二重結合であり、Ｒ６は存在せず、
Ａ２が単結合を表す場合、Ａ１は二重結合であり、そして存在する場合であっても、一つのＲ７（式Ｉの化合物の必須環へα位において結合される）は存在せず、
Ｒ１は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ３Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ２、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、‐ＯＲ２、‐ＳＲ２、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンジル、アリール、またはヘテロアリールを表し（後の六つの基は、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、およびＢ６から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ２およびＲ５は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンジル、アリール、またはヘテロアリールを表し（後の六つの基は、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１、およびＢ１２から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはベンジル（後の四つの基は、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１５、およびＢ１６から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、またはヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを表し（後の二つの基は、Ｂ１４およびＢ１５から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、アルキル、およびアリールから選択され（後の二つの基は場合によりＢ１６ａおよびＢ１６ｂにより各々置換される）、
Ｒ１０は、水素、アルキル、またはアリールを表し（後の二つの基は、Ｂ１７およびＢ１８から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｂ１〜Ｂ１８は、独立してシアノ、‐ＮＯ２、ハロ、‐ＯＲ１１、‐ＮＲ１２Ｒ１３、‐ＳＲ１４、‐Ｓｉ（Ｒ１５）３、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６ｃＲ１６ｄ、アリール、またはヘテロアリールを表し（アリールおよびヘテロアリール基は、それら自体が場合によりおよび独立して、ハロおよびＲ１７から選択される１以上の基により置換される）、または、代わりに、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１５、Ｂ１６、Ｂ１６ｂ、またはＢ１８は、独立してＲ１７を表し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、およびＲ１６ｄは、独立してＨまたはＲ１７を表し、および
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して１以上のハロ原子によって場合により置換されたＣ１‐６アルキルを表す〕。
【請求項２】
式Ｉの化合物において、Ｔが‐Ｓ‐を表す、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式Ｉの化合物において、Ｙが‐Ｃ（Ｏ）‐を表す、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
式Ｉの化合物において、Ｒ１０がＨまたはアルキルを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
式Ｉの化合物において、Ｗが、‐ＮＲ７‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７‐、または‐ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２‐を表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
式Ｉの化合物において、Ｒ５が場合により置換されたＣ１‐３アルキル、シクロアルキル、または場合により置換されたフェニル、または場合により置換されたへテロアリールを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
式Ｉの化合物において、ｎが１、２、または３を表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
式Ｉの化合物において、Ｒ８およびＲ９が独立してＣ１‐３アルキルまたはＨを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
式Ｉの化合物において、Ｒ１が、アルキル、‐ＮＲ３Ｒ２、‐ＯＲ２、‐ＳＲ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、場合により置換されたへテロアリール、または場合により置換されたフェニルを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ１が場合により置換されたフラニル、チエニル、またはフェニルを表す、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
式Ｉの化合物において、Ｒ４またはＲ３が、独立してＣ１‐３アルキルまたはＨを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
式Ｉの化合物において、Ｒ２が場合により置換されたＣ１‐３アルキル、場合により置換されたフェニルまたはＨを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
式Ｉの化合物において、Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、Ｒ７が存在しない場合、Ｒ６がＨ、Ｃ１‐６アルキル、またはフェニルを表し、後の二つの基がＢ１３およびＢ１５の１以上により各々置換されてもよい、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
式Ｉの化合物において、Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、Ｒ６が存在しない場合、Ｒ７がＣ１‐３アルキル、フェニル、またはベンジルを表し、それらすべてがＢ１３、Ｂ１５、およびＢ１６の１以上により各々置換されてもよい、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
式Ｉの化合物において、Ｗが‐ＣＲ７Ｒ７‐を表す場合、Ａ２が二重結合を表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
式Ｉの化合物において、Ｗが‐ＣＲ７Ｒ７‐を表す場合、各Ｒ７が独立してＣ１‐３アルキルまたはＨを表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
式Ｉの化合物において、Ｂ１〜Ｂ１８が、独立してシアノ、‐ＮＯ２、ハロ、‐ＯＲ１１、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、もしくは‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６ｃＲ１６ｄを表し、および／またはＢ４〜Ｂ６、Ｂ１０〜Ｂ１２、Ｂ１５、Ｂ１６、およびＢ１８が独立してＲ１７を表し、および／またはＢ１〜Ｂ１８が独立してヘテロアリールもしくはフェニルを表し、双方ともハロまたはＲ１７から選択される１以上の基により置換されてもよい、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
式Ｉの化合物において、Ｒ１１がＣ１‐３アルキルまたはＨを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
式Ｉの化合物において、Ｒ１６がＨまたはＣ１‐３アルキルを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
式Ｉの化合物において、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、およびＲ１６ｄが、独立してＣ１‐２アルキルまたはＨを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
式Ｉの化合物において、Ｒ１７が１以上のハロ原子によって場合により置換されたＣ１‐４アルキルを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
式Ｉの化合物が下記から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用：
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐（ｐ‐メチルベンジル）‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐イソプロピルフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐メトキシフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
２‐（３，４‐ジクロロフェニルイミノ）‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン、
２‐（２，４‐ジクロロフェニルイミノ）‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐３‐メチルチアゾリジン‐４‐オン、
Ｎ‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕‐４‐クロロベンズアミド、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニル）スルホニルイミノチアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンカルバミン酸フェニル、
５‐（４‐メトキシフェネチル）‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐（４‐メトキシフェネチル）‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、および
２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐フェネチルチアゾリジン‐４‐オン。
【請求項２３】
前記化合物が、５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オンである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記癌が、結腸、乳房、または前立腺の癌である、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
Ｙが‐Ｓ（Ｏ）２‐を表す、請求項１〜２２のいずれか一項に記載された式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体、
但し、Ｔが‐Ｓ‐を表し、Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、および：
（ａ）Ａ１が二重結合を表し、ｎが０を表し、Ｒ１がフェニルを表す場合は、（ｉ）Ｒ６がメチルを表す場合、Ｒ５はフェニルを表さず、および（ii）Ｒ５がメチルを表す場合、Ｒ６はフェニルを表さず、および
（ｂ）Ａ２が二重結合を表し、ｎが１を表し、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９がすべてＨを表す場合は、Ｒ５は３‐クロロベンジルを表さない。
【請求項２６】
薬剤として使用のための、請求項２５に記載の化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体。
【請求項２７】
薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して、請求項２５に記載された化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体を含有する、医薬処方物。
【請求項２８】
治療の必要な患者への、請求項１〜２３もしくは２５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体の有効量の投与からなる、癌治療方法。
【請求項２９】
（Ａ）請求項１〜２３もしくは２５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体、および
（Ｂ）癌療において有用な他の治療剤
を含んでなり、成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して処方される、組合せ製剤。
【請求項３０】
請求項１〜２３もしくは２５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体、癌治療において有用な他の治療剤、および薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体を含有した医薬処方物を含んでなる、請求項２９に記載の組合せ製剤。
【請求項３１】
下記成分：
（ａ）薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して、請求項１〜２３または２５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体を含有する医薬処方物、および
（ｂ）薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して、癌治療において有用な他の治療剤を含有する医薬処方物
を含む各部分のキットを含んでなり、成分（ａ）および（ｂ）が他方と一緒の投与に適した形態により各々提供される、請求項２９に記載の組合せ製剤。
【図１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図３】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図３】
【公表番号】特表２００９−５０１７７５（Ｐ２００９−５０１７７５Ａ）
【公表日】平成２１年１月２２日（２００９．１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２２０６２（Ｐ２００８−５２２０６２）
【出願日】平成１８年７月２１日（２００６．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００２７３０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１０２７３
【国際公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願人】（５０２３６２４３７）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２２日（２００９．１．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月２１日（２００６．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００２７３０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１０２７３
【国際公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願人】（５０２３６２４３７）
【Ｆターム（参考）】
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