眼の血管新生もしくは水腫状の疾患および障害を処置するためのヒストンデアセチラーゼインヒビター
眼の血管新生または水腫状の疾患および障害を処置するための、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビターを含む眼科組成物およびその使用が、開示される。上記化合物は、眼の血管新生または水腫状の疾患または障害に罹患しているヒトを処置する際に特に有用である。眼の血管新生または水腫状の疾患または障害に罹患している患者を処置するための方法は、薬学的に有効な量のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビターを投与する工程を包含する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼用組成物におけるヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビターおよびその使用方法に関する。その化合物は、眼の血管新生または水腫状の疾患または障害に罹患しているヒトを処置する際に特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
本願は、２００２年１１月１２日に出願した米国特許出願番号６０／４２５，５７４からの優先権を主張する。
【０００３】
新生血管の形成（新脈管形成）を阻害することが公知である多くの因子が存在する。例えば、ヘパリンまたは特定のヘパリンフラグメントの存在下で新脈管形成を阻害するように機能するステロイドが、Ｃｒｕｍら、Ａ Ｎｅｗ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ Ｈｅｐａｒｉｎ ｏｒ ａ Ｈｅｐａｒｉｎ Ｆｒａｇｍｅｎｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２３０：１３７５〜１３７８，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０，１９８５に開示される。著者らは、そのようなステロイドを、「新脈管形成抑制（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ）」ステロイドを呼ぶ。新脈管形成抑制性（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ）であることが見出されているこの種類のステロイドに含まれるのは、コルチゾルおよびコルテキソロンのジヒドロ代謝物およびテトラヒドロ代謝物である。上記ステロイドが新脈管形成を阻害する機構に関する仮説を試験することに関する追跡研究において、ヘパリン／新脈管形成抑制（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ）ステロイド組成物が、足場依存性内皮が付着している基底膜骨格の解離を引き起こして、毛細血管の退化を生じることが、示された。Ｉｎｇｂｅｒら、Ａ Ｐｏｓｓｉｂｌｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ：Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｂａｓｅｍｅｎｔ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１１９：１７６８〜１７７５，１９８６を参照のこと。
【０００４】
新脈管形成を阻害する際に有用なテトラヒドロステロイド群が、Ａｒｉｓｔｏｆｆら、米国特許第４，９７５，５３７号に開示される。上記化合物は、頭部外傷、脊椎外傷、敗血症性ショックまたは外傷性ショック、発作、および出血ショックを処置する際の使用について開示される。さらに、上記特許は、胚移植における、ならびに癌、関節炎、および動脈硬化症の処置における、これらの化合物の有用性を考察する。Ａｒｉｓｔｏｆｆらに開示されるステロイドのうちのいくつかは、温血動物における新脈管形成を阻害するためにヘパリンまたはヘパリンフラグメントと組み合わせて、米国特許第４，７７１，０４２号において開示される。
【０００５】
ヒドロコルチゾンの組成物である「テトラヒドロコルチゾル−Ｓ」およびＵ−７２，７４５Ｇは、各々をβシクロデキストリンと組み合わせて、角膜新生血管形成を阻害することが示されている：Ｌｉら、Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ ｂｙ Ｓｕｌｐｈａｔｅｄ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔ Ｃｏｒｎｅａｌ Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．３２（１１）：２８９８〜２９０５，Ｏｃｔｏｂｅｒ，１９９１。上記捨てとリドは、単独で、新生血管形成をいくらか減少するが、新生血管形成の後退をもたらす際に単独では有効ではない。
【０００６】
テトラヒドロコルチゾル（ＴＨＦ）は、Ｆｏｌｋｍａｎら、Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．，Ｖｏｌ．２０６（３），１９８７において新脈管形成抑制（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ）ステロイドとして開示されており、新脈管形成抑制（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ）ステロイドは、異常な新生血管形成により支配される疾患（糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、および水晶体後線維増殖症を含む）のために潜在的な用途を有し得ることが、示唆されている。
【０００７】
特定の非ステロイド性抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）は、病理的状態において新脈管形成および脈管水腫を阻害し得ることが、以前に示されている。ほとんどのＮＳＡＩＤが、水腫をもたらす脈管透過性および親脈管形成に影響を与える能力は、シクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）をブロックする能力に関連するようである。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２は、炎症媒介因子（例えば、ＰＧＥ２）の減少に関係する。さらに、ＰＧＥ２阻害は、種々のサイトカイン（脈管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含む）の発現および生成の減少をもたらすようである。ＶＥＧＦは、全臨床モデルの眼において種々の漏出および新脈管形成を生成することがお公知である。また、ＶＥＧＦレベルの増加が、糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性を有する患者の眼由来の新生血管組織および細胞外液において見出された。従って、ＮＳＡＩＤは、ＰＧＥ２レベルと、ＶＥＧＦの発現および活性に対するＰＧＥ２の効果とを調節することによって、脈管漏出および新脈管形成を阻害し得る。この理論は、ＣＯＸ−２インヒビターの全身投与は、組織ＰＧＥ２レベルおよび組織ＶＥＧＦレベルを減少し、それにより腫瘍誘導性新脈管形成を防止することを示す、動物腫瘍モデルを含む研究によって支持される。これらのモデルにおいて、ＶＥＧＦ活性および新脈管形成は、連続的ＣＯＸ−２遮断の間に外因性ＰＧＥ２を添加することによって、回復される。しかし、ＮＳＡＩＤは、選択的ＣＯＸインヒビターが脈絡膜新生血管形成を阻害するように見えないという点で、眼の新生血管形成（ＮＶ）の動物モデルにおいて可変の活性を有するようである。実際、これらの研究は、ＣＮＶの発症におけるＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２の役割に疑問を生じさせる。
【０００８】
共有に係る米国特許出願番号０９／９２９，３８１において記載されるように、特定の３−ベンゾイルフェニル酢酸および誘導体（これらは、ＮＳＡＩＤである）は、新脈管形成関連障害を処置するために有用であることが、見出された。
【０００９】
ヒストンは、８量体粒子を形成する核タンパク質であり、この周りで、染色体ＤＮＡが反復様式で傷付けられる。このＤＮＡ保存様式は、核における極めて長いＤＮＡ分子に適合するのを補助し、損傷に対してＤＮＡを安定化するのを補助し、そして転写因子にＤＮＡが接近する能力を調節するように作用する。ヒストンは、長い正に荷電したリジンテールを有し、このテールは、ＤＮＡの負に荷電したリン酸骨格に静電気的に結合しており、それにより、ＤＮＡ−ヒストン複合体を形成するように作用する。この状態で、転写因子は、ＤＮＡに対する接近能力を有さず、従って、遺伝子発現が抑制される。上記リジンの窒素のアセチル化は、上記ＤＮＡ−ヒストン複合体の局所的巻き戻しを生じ、それにより、転写因子の接近を可能にし、それにより、遺伝子発現を促進する。このヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素ファミリーは、Ｎ−アセチル化リジンから非アセチル化状態へ戻る変換を触媒し、上記ヒストン−ＤＮＡ複合体の再形成を引き起こし、それにより、遺伝子転写を抑制する。
【００１０】
細胞の腫瘍原性形質転換に関する理論の１つは、腫瘍原性促進（ｐｒｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ）シグナルと抗腫瘍原性（ａｎｔｉ−ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ）シグナルとの間の不均衡の重要性を仮定する。より具体的には、腫瘍サプレッサータンパク質（例えば、ｐ５３およびｐ２１）をコードする遺伝子における機能変異の喪失は、癌進行に相関付けられている。腫瘍サプレッサータンパク質の発現を促進し、かつ／またはほとんど分化していない癌細胞が分化するのを誘導する、因子が、癌治療に対する多くのアプローチの対象である。
【００１１】
上記ＨＤＡＣ酵素ファミリーは、遺伝子転写を抑制することによって、分化促進（ｐｒｏ−ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）タンパク質および腫瘍サプレッサータンパク質の発現を抑制する。従って、この酵素ファミリーの阻害は、抗癌治療ストラテジーとして調査されている。具体的には、いくつかのＨＤＡＣインヒビターは、種々の癌の前臨床モデルにおいて有望であることが示されている。例えば、ＨＤＡＣインヒビターであるスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、癌細胞分化の強力な誘導因子であると報告されており（Ｍｕｎｓｔｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．６１：８４９２〜８４９７，２００１）、インビトロで癌細胞増殖を停止すると報告されており（Ｂｕｔｌｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９９：１１７００〜１１７０５，２００２）、動物モデルにおいて腫瘍を縮めると報告されており（Ｂｕｔｌｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．６０：５１６５〜５１７０，２０００）、フェーズＩ臨床試験においてほぼ用量制限毒性がないこと（白血球生成の抑制がないことを含む）を示した。これは、抗癌剤について珍しい（Ｋｅｌｌｙら、Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，Ｖｏｌ．２０：８７ａ，２００１）。上記スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、現在、フェーズＩＩ臨床試験中である。さらに、ＨＤＡＣ酵素活性は、腫瘍サプレッサータンパク質発現を阻害することにより新脈管形成を促進すること（Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．７：４３７〜４４３，２００１）、およびＨＤＡＣインヒビター（ＳＡＨＨを含む）は、ＶＥＧＦ誘導体新生血管形成を誘導し得ること（Ｄｅｒｏａｎｎｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，Ｖｏｌ．２１：４２７〜４３６，２００２）が、最近示された。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
眼の血管新生または水腫状の疾患または障害に罹患しているヒトを処置するためのＨＤＡＣインヒビターの使用に関する。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
後区新生血管形成は、先進国における後天性失明の最も一般的な２つの理由である滲出型加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）および増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）の原因である、視力を脅かす病理である。現在、滲出型ＡＭＤの間に生じる後区ＮＶについて認可されている唯一の処置は、レーザー光凝固治療またはＶｉｓｕｄｙｎｅ（登録商標）を用いる光力学治療である。両方の治療は、罹患した脈管構造の閉塞を含み、これは、網膜に局在化したレーザー誘導性損傷を生じる。硝子体切除および膜除去を伴う外科的介入は、増殖性糖尿病性網膜症を有する患者について現在利用可能な唯一の選択肢である。厳密に病理学的な処置は、後区ＮＶに対して使用することについて承認されていないが、いくつかの種々の化合物が、臨床的に評価中であり、この化合物としては、ＡＭＤについては、例えば、酢酸アネコルタブ（ａｎｅｃｏｒｔａｖｅ ａｃｅｔａｔｅ）（Ａｌｃｏｎ，Ｉｎｃ．）、ＥＹＥ ００１（Ｅｙｅｔｅｃｈ）、およびｒｈｕＦａｂＶ２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が挙げられ、糖尿病性黄斑水腫については、ＬＹ３３３５３１（Ｌｉｌｌｙ）およびフルオシノロン（Ｂａｕｓｃｈ ＆ Ｌｏｍｂ）が挙げられる。
【００１４】
黄斑水腫をもたらす糖尿病患者における高血糖症により誘導される網膜微小血管構造の変化に加えて、新生血管膜の増殖もまた、脈管漏出および網膜の水腫に関係する。水腫が黄斑に関与する場合、視力は悪化する。糖尿病性網膜症において、黄斑水腫は、視力喪失の腫瘍原因である。新脈管形成障害と同様に、レーザー光凝固は、水腫状状態を安定化または回復するために使用される。水腫のさらなる発達を減少すると同時に、レーザー光凝固は、細胞破壊的な手順であり、不幸なことに、罹患した眼の視野を変化させる。
【００１５】
眼のＮＶおよび水腫について有効な薬理学的治療は、患者に十分な効力を提供する可能性があり、多くの疾患においては、それによって、侵襲性外科的手順も損傷性レーザー手順も回避される。上記ＮＶおよび水腫の有効な処置は、患者の生活の質および社会における生産性を向上させる。また、盲者に補助および健康管理を提供することに関係する社会的コストを、劇的に減少させ得る。
【００１６】
ＨＤＡＣインヒビター（化合物）は、数ある有用性のうちでも、ＶＥＧＦ誘導性新生血管形成を阻害し、従って、眼のＮＶもしくは水腫状の疾患もしくは障害に罹患しているヒト患者を処置するために有用であると考えられ、上記疾患もしくは障害は、例えば、糖尿病性網膜症、慢性緑内障、網膜剥離、鎌状赤血球網膜症、加齢性黄斑変性、虹彩ルベオーシス、ブドウ膜炎、新生物、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜新生血管形成、複合型硝子体切除および水晶体切除術から生じる新生血管形成、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、頸動脈虚血、挫傷性（ｃｏｎｔｕｓｉｖｅ）眼損傷、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞、増殖性硝子体網膜症、角膜新脈管形成、網膜微小血管症、および網膜（黄斑）水腫である。これらは、低い機構関連毒性を考慮すると、特に魅力的である（ＨＤＡＣインヒビターとして機能して腫瘍学的適用について調査中である化合物の種類に関する概説について、Ｍａｒｋｓら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．１：１９４〜２０２，２００１；Ｍａｒｋｓら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，Ｖｏｌ．１３：４７７〜４８３，２００１を参照のこと）。
【００１７】
本発明の特に好ましいＨＤＡＣインヒビターとしては、式Ｉ：
【００１８】
【化４】
のＨＤＡＣインヒビターが挙げられ、上記式Ｉにおいて、
Ｙは、Ｒ１ＮＨＣ（Ｏ）またはＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３であり、
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、またはアルキルであり、このアリールなどの環式系は、二環式であり得；
Ｒ２は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、またはアルキルであり、このアリールなどの環式系は、二環式であり得；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ４は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、またはアルキルであり、このアリールなどの環式系は、二環式であり得；
Ｒは、（ＣＨ２）ｎまたはＣＨ（Ａ−Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−１であり；
ｎは、３〜８であり；
Ａは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨＣＯ、またはＮＨＣＯ２であり、そして
Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアルキルであり、このアリールなどの環式系は、二環式であり得る。
【００１９】
本発明の式Ｉの特に好ましい化合物に包含されるのは、以下の化合物：
【００２０】
【化５】
である。
【００２１】
化合物１〜３、５および６は、出所の参考文献中に詳説される方法によって合成され得る。化合物４は、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，１６９８１ Ｖｉａ Ｔａｚｏｎ，Ｓｕｉｔｅ Ｇ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ，９２１２７から市販されている。
【００２２】
本発明の他の特に好ましい化合物としては、以下の化合物：
【００２３】
【化６】
（Ｓｉｇｍａ，ＰＯ Ｂｏｘ １４５０８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，６３１７８〜９９１６から市販されている、トリコスタチンＡ）；
【００２４】
【化７】
（ＭＳ−２７５：出所参考文献：Ｓｕｚｕｋｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：１５，３００１〜３００３（１９９９）；
【００２５】
【化８】
（オキサムフラチン：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１０３９４ Ｐａｃｉｆｉｃ Ｃｅｎｔｅｒ Ｃｏｕｒｔ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ ９２１２１，ＵＳＡから市販されている）
が挙げられる。
【００２６】
本発明の範囲に包含されるのは、表題化合物の個々のエナンチオマー、ならびにそれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物である。一般には、上記個々のエナンチオマーは、多数の方法により生成され得る。この方法としては、適切なエナンチオマー的に純粋な出発物質またはエナンチオマーが濃縮された出発物質からのエナンチオ選択的合成；キラル試薬、触媒、溶媒などを使用する、ラセミ／非ラセミ出発物質またはアキラル出発物質からの合成（例えば、Ａｙｓｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｄ．ＭｏｒｒｉｓｏｎおよびＪ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｐｕｂｓｌｉｓｈｅｒｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）１９８５），第１巻〜第５巻；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｓｔｈｅｓｉｓ，Ｒ．Ｅ．ＧａｗｌｅｙおよびＪ．Ａｕｂｅ編；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９９６）参照）；ならびに多数の公知の方法による、例えば、キラルＨＰＬＣによるサンプルの精製（Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｂｙ ＨＰＬＣ，Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ編、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９４）；Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｂｙ ＨＰＬＣ，Ａ．Ｍ．Ｋｒｓｔｕｌｏｖｉｃ編、Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ Ｌｔｄ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９））によるか、または酵素によるカルボン酸エステルサンプルのエナンチオ選択的加水分解（Ｏｈｎｏ，Ｍ．；Ｏｔｓｕｋａ，Ｍ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ３７：１（１９８９））による、ラセミ混合物および非ラセミ混合物からの単離が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、ラセミ混合物および非ラセミ混合物を、いくつかの手段により取得し得ることを認識する。そのいくつかの手段としては、非エナンチオ選択的合成、部分分解、または種々のエナンチオマー比を有するサンプルの混合さえもが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の原理から逸脱せず、本発明の利点を犠牲にせずに、添付の特許請求の範囲の範囲内において、そのような詳細からの逸脱がなされ得る。また、本発明の範囲内に包含されるのは、個々のエナンチオマーを実質的には含まない個々のアイソマーである。
【００２７】
用語「アルキル」は、飽和しておりかつ１〜１５個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を包含する。このアルキル基は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルコキシ）で置換され得る。好ましい直鎖または分枝鎖のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００２８】
用語「シクロアルキル」は、結合して１つ以上の環（縮合されても、分離していてもよい）を形成する、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を包含する。上記環は、他の基（例えば、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２９】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ，またはＮ）をその環中に含む、シクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルケニル環は、５〜８個の環原子を備えて分離していても、８〜１０個の原子を備えて縮合していてもよい。開放価を有するヘテロシクロアルキル環の水素またはヘテロ原子は、他の基（例えば、低級アルキル、アシル、アミノ、ヒドロキシ、または水素）で置換され得る。好ましいヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロチエニルが挙げられる。
【００３０】
用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素（Ｃ１〜Ｃ６）を含むアルキル基を示す。
【００３１】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを示す。
【００３２】
用語「アリール」とは、芳香族である炭素ベースの環を指す。その環は、フェニルのように分離していても、ナフチルのように縮合していてもよい。その環水素は、他の基（例えば、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、またはハロゲン）で置換され得る。
【００３３】
用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）をその環中に含む、芳香族炭化水素環を指す。ヘテロアリール環は、５〜６個の環原子を備えて分離していても、８〜１０個の原子を備えて縮合していてもよい。開放価を有するヘテロアリール環水素またはヘテロ原子は、他の基（例えば、低級アルキル、アミノ、ヒドロキシ、またはハロゲン）で置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、イミダゾール、ピリジン、インドール、キノリン、フラン、チオフェン、ピロール、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフラン、およびジヒドロベンズインドールが挙げられる。
【００３４】
用語「アリールオキシ」とは、酸素に結合しているアリール基を指す。用語「アリールアルキルオキシ」とは、アルキル基に結合しているアリール基であって、酸素原子に結合しているアリール基を指す。
【００３５】
本発明はまた、上記化合物を含む組成物およびその使用方法に関する。本発明の方法に従って、１つ以上の上記化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、全身投与または局所投与のための組成物が、それを必要とする哺乳動物に投与される。上記組成物は、望ましい特定の投与経路のために当該分野で公知である方法に従って処方される。
【００３６】
本発明の化合物は、全身投与または局所投与のいずれかで投与され得る。全身投与は、経口投与、経皮投与、皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌ）投与、腹腔内投与、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与、経鼻投与、舌下投与、または直腸投与を包含する。眼内投与のための局所投与は、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与、硝子体内投与、眼周囲投与、経強膜（ｔｒａｎｓｃｌｅｒａｌ）投与、眼球後投与、テノン叢（ｓｕｂ−ｔｅｎｏｎ）投与、または眼内デバイスを介する投与を包含する。好ましい投与は、処置される眼の新生血管の型に依存する。
【００３７】
本発明に従って投与される組成物は、薬学的に有効な量の１種以上の本発明の化合物を含む。本明細書中で使用される場合、「薬学的に有効な量」とは、ＮＶおよび／または水腫を減少または予防するために十分な量である。一般に、眼のＮＶまたは水腫の処置のために全身投与されることが意図される組成物について、化合物の全量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【００３８】
以下の局所的眼科処方物および全身処方物は、本発明に従って有用である、熟練した臨床家の裁量に従って１日当たり１〜４回投与される。
【実施例】
【００３９】
（実施例１）
【００４０】
【表１】
（実施例２）
【００４１】
【表２】
（実施例３）
【００４２】
【表３】
（実施例４）
【００４３】
【表４】
（実施例５）
【００４４】
【表５】
（実施例６）
【００４５】
【表６】
本発明の好ましい組成物は、眼のＮＶまたは水腫状の疾患または障害（例えば、糖尿病性網膜症、慢性緑内障、網膜剥離、鎌状赤血球網膜症、加齢性黄斑変性、虹彩ルベオーシス、ブドウ膜炎、新生物、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜新生血管形成、複合型硝子体切除および水晶体切除術から生じる新生血管形成、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、頸動脈虚血、挫傷性眼損傷、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞、増殖性硝子体網膜症、角膜新脈管形成、網膜微小血管症、および網膜（黄斑）水腫）に罹患しているヒト患者に投与することが意図される。
【００４６】
本発明は、特定の好ましい実施形態を参照することにより記載されているが、本発明の特殊な特徴からも本質的な特徴からも逸脱することなく、本発明の他の具体的形態または改変形にて本発明が具体化され得ることが、理解されるべきである。従って、上記の実施形態は、本発明の範囲のすべての局面において例示的であって限定的ではないと考えられる。本発明の範囲は、上記の説明によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示されている。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼用組成物におけるヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビターおよびその使用方法に関する。その化合物は、眼の血管新生または水腫状の疾患または障害に罹患しているヒトを処置する際に特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
本願は、２００２年１１月１２日に出願した米国特許出願番号６０／４２５，５７４からの優先権を主張する。
【０００３】
新生血管の形成（新脈管形成）を阻害することが公知である多くの因子が存在する。例えば、ヘパリンまたは特定のヘパリンフラグメントの存在下で新脈管形成を阻害するように機能するステロイドが、Ｃｒｕｍら、Ａ Ｎｅｗ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ Ｈｅｐａｒｉｎ ｏｒ ａ Ｈｅｐａｒｉｎ Ｆｒａｇｍｅｎｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２３０：１３７５〜１３７８，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０，１９８５に開示される。著者らは、そのようなステロイドを、「新脈管形成抑制（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ）」ステロイドを呼ぶ。新脈管形成抑制性（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ）であることが見出されているこの種類のステロイドに含まれるのは、コルチゾルおよびコルテキソロンのジヒドロ代謝物およびテトラヒドロ代謝物である。上記ステロイドが新脈管形成を阻害する機構に関する仮説を試験することに関する追跡研究において、ヘパリン／新脈管形成抑制（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ）ステロイド組成物が、足場依存性内皮が付着している基底膜骨格の解離を引き起こして、毛細血管の退化を生じることが、示された。Ｉｎｇｂｅｒら、Ａ Ｐｏｓｓｉｂｌｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ：Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｂａｓｅｍｅｎｔ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１１９：１７６８〜１７７５，１９８６を参照のこと。
【０００４】
新脈管形成を阻害する際に有用なテトラヒドロステロイド群が、Ａｒｉｓｔｏｆｆら、米国特許第４，９７５，５３７号に開示される。上記化合物は、頭部外傷、脊椎外傷、敗血症性ショックまたは外傷性ショック、発作、および出血ショックを処置する際の使用について開示される。さらに、上記特許は、胚移植における、ならびに癌、関節炎、および動脈硬化症の処置における、これらの化合物の有用性を考察する。Ａｒｉｓｔｏｆｆらに開示されるステロイドのうちのいくつかは、温血動物における新脈管形成を阻害するためにヘパリンまたはヘパリンフラグメントと組み合わせて、米国特許第４，７７１，０４２号において開示される。
【０００５】
ヒドロコルチゾンの組成物である「テトラヒドロコルチゾル−Ｓ」およびＵ−７２，７４５Ｇは、各々をβシクロデキストリンと組み合わせて、角膜新生血管形成を阻害することが示されている：Ｌｉら、Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ ｂｙ Ｓｕｌｐｈａｔｅｄ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔ Ｃｏｒｎｅａｌ Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．３２（１１）：２８９８〜２９０５，Ｏｃｔｏｂｅｒ，１９９１。上記捨てとリドは、単独で、新生血管形成をいくらか減少するが、新生血管形成の後退をもたらす際に単独では有効ではない。
【０００６】
テトラヒドロコルチゾル（ＴＨＦ）は、Ｆｏｌｋｍａｎら、Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．，Ｖｏｌ．２０６（３），１９８７において新脈管形成抑制（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ）ステロイドとして開示されており、新脈管形成抑制（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ）ステロイドは、異常な新生血管形成により支配される疾患（糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、および水晶体後線維増殖症を含む）のために潜在的な用途を有し得ることが、示唆されている。
【０００７】
特定の非ステロイド性抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）は、病理的状態において新脈管形成および脈管水腫を阻害し得ることが、以前に示されている。ほとんどのＮＳＡＩＤが、水腫をもたらす脈管透過性および親脈管形成に影響を与える能力は、シクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）をブロックする能力に関連するようである。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２は、炎症媒介因子（例えば、ＰＧＥ２）の減少に関係する。さらに、ＰＧＥ２阻害は、種々のサイトカイン（脈管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含む）の発現および生成の減少をもたらすようである。ＶＥＧＦは、全臨床モデルの眼において種々の漏出および新脈管形成を生成することがお公知である。また、ＶＥＧＦレベルの増加が、糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性を有する患者の眼由来の新生血管組織および細胞外液において見出された。従って、ＮＳＡＩＤは、ＰＧＥ２レベルと、ＶＥＧＦの発現および活性に対するＰＧＥ２の効果とを調節することによって、脈管漏出および新脈管形成を阻害し得る。この理論は、ＣＯＸ−２インヒビターの全身投与は、組織ＰＧＥ２レベルおよび組織ＶＥＧＦレベルを減少し、それにより腫瘍誘導性新脈管形成を防止することを示す、動物腫瘍モデルを含む研究によって支持される。これらのモデルにおいて、ＶＥＧＦ活性および新脈管形成は、連続的ＣＯＸ−２遮断の間に外因性ＰＧＥ２を添加することによって、回復される。しかし、ＮＳＡＩＤは、選択的ＣＯＸインヒビターが脈絡膜新生血管形成を阻害するように見えないという点で、眼の新生血管形成（ＮＶ）の動物モデルにおいて可変の活性を有するようである。実際、これらの研究は、ＣＮＶの発症におけるＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２の役割に疑問を生じさせる。
【０００８】
共有に係る米国特許出願番号０９／９２９，３８１において記載されるように、特定の３−ベンゾイルフェニル酢酸および誘導体（これらは、ＮＳＡＩＤである）は、新脈管形成関連障害を処置するために有用であることが、見出された。
【０００９】
ヒストンは、８量体粒子を形成する核タンパク質であり、この周りで、染色体ＤＮＡが反復様式で傷付けられる。このＤＮＡ保存様式は、核における極めて長いＤＮＡ分子に適合するのを補助し、損傷に対してＤＮＡを安定化するのを補助し、そして転写因子にＤＮＡが接近する能力を調節するように作用する。ヒストンは、長い正に荷電したリジンテールを有し、このテールは、ＤＮＡの負に荷電したリン酸骨格に静電気的に結合しており、それにより、ＤＮＡ−ヒストン複合体を形成するように作用する。この状態で、転写因子は、ＤＮＡに対する接近能力を有さず、従って、遺伝子発現が抑制される。上記リジンの窒素のアセチル化は、上記ＤＮＡ−ヒストン複合体の局所的巻き戻しを生じ、それにより、転写因子の接近を可能にし、それにより、遺伝子発現を促進する。このヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素ファミリーは、Ｎ−アセチル化リジンから非アセチル化状態へ戻る変換を触媒し、上記ヒストン−ＤＮＡ複合体の再形成を引き起こし、それにより、遺伝子転写を抑制する。
【００１０】
細胞の腫瘍原性形質転換に関する理論の１つは、腫瘍原性促進（ｐｒｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ）シグナルと抗腫瘍原性（ａｎｔｉ−ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ）シグナルとの間の不均衡の重要性を仮定する。より具体的には、腫瘍サプレッサータンパク質（例えば、ｐ５３およびｐ２１）をコードする遺伝子における機能変異の喪失は、癌進行に相関付けられている。腫瘍サプレッサータンパク質の発現を促進し、かつ／またはほとんど分化していない癌細胞が分化するのを誘導する、因子が、癌治療に対する多くのアプローチの対象である。
【００１１】
上記ＨＤＡＣ酵素ファミリーは、遺伝子転写を抑制することによって、分化促進（ｐｒｏ−ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）タンパク質および腫瘍サプレッサータンパク質の発現を抑制する。従って、この酵素ファミリーの阻害は、抗癌治療ストラテジーとして調査されている。具体的には、いくつかのＨＤＡＣインヒビターは、種々の癌の前臨床モデルにおいて有望であることが示されている。例えば、ＨＤＡＣインヒビターであるスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、癌細胞分化の強力な誘導因子であると報告されており（Ｍｕｎｓｔｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．６１：８４９２〜８４９７，２００１）、インビトロで癌細胞増殖を停止すると報告されており（Ｂｕｔｌｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９９：１１７００〜１１７０５，２００２）、動物モデルにおいて腫瘍を縮めると報告されており（Ｂｕｔｌｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．６０：５１６５〜５１７０，２０００）、フェーズＩ臨床試験においてほぼ用量制限毒性がないこと（白血球生成の抑制がないことを含む）を示した。これは、抗癌剤について珍しい（Ｋｅｌｌｙら、Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，Ｖｏｌ．２０：８７ａ，２００１）。上記スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、現在、フェーズＩＩ臨床試験中である。さらに、ＨＤＡＣ酵素活性は、腫瘍サプレッサータンパク質発現を阻害することにより新脈管形成を促進すること（Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．７：４３７〜４４３，２００１）、およびＨＤＡＣインヒビター（ＳＡＨＨを含む）は、ＶＥＧＦ誘導体新生血管形成を誘導し得ること（Ｄｅｒｏａｎｎｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，Ｖｏｌ．２１：４２７〜４３６，２００２）が、最近示された。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
眼の血管新生または水腫状の疾患または障害に罹患しているヒトを処置するためのＨＤＡＣインヒビターの使用に関する。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
後区新生血管形成は、先進国における後天性失明の最も一般的な２つの理由である滲出型加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）および増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）の原因である、視力を脅かす病理である。現在、滲出型ＡＭＤの間に生じる後区ＮＶについて認可されている唯一の処置は、レーザー光凝固治療またはＶｉｓｕｄｙｎｅ（登録商標）を用いる光力学治療である。両方の治療は、罹患した脈管構造の閉塞を含み、これは、網膜に局在化したレーザー誘導性損傷を生じる。硝子体切除および膜除去を伴う外科的介入は、増殖性糖尿病性網膜症を有する患者について現在利用可能な唯一の選択肢である。厳密に病理学的な処置は、後区ＮＶに対して使用することについて承認されていないが、いくつかの種々の化合物が、臨床的に評価中であり、この化合物としては、ＡＭＤについては、例えば、酢酸アネコルタブ（ａｎｅｃｏｒｔａｖｅ ａｃｅｔａｔｅ）（Ａｌｃｏｎ，Ｉｎｃ．）、ＥＹＥ ００１（Ｅｙｅｔｅｃｈ）、およびｒｈｕＦａｂＶ２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が挙げられ、糖尿病性黄斑水腫については、ＬＹ３３３５３１（Ｌｉｌｌｙ）およびフルオシノロン（Ｂａｕｓｃｈ ＆ Ｌｏｍｂ）が挙げられる。
【００１４】
黄斑水腫をもたらす糖尿病患者における高血糖症により誘導される網膜微小血管構造の変化に加えて、新生血管膜の増殖もまた、脈管漏出および網膜の水腫に関係する。水腫が黄斑に関与する場合、視力は悪化する。糖尿病性網膜症において、黄斑水腫は、視力喪失の腫瘍原因である。新脈管形成障害と同様に、レーザー光凝固は、水腫状状態を安定化または回復するために使用される。水腫のさらなる発達を減少すると同時に、レーザー光凝固は、細胞破壊的な手順であり、不幸なことに、罹患した眼の視野を変化させる。
【００１５】
眼のＮＶおよび水腫について有効な薬理学的治療は、患者に十分な効力を提供する可能性があり、多くの疾患においては、それによって、侵襲性外科的手順も損傷性レーザー手順も回避される。上記ＮＶおよび水腫の有効な処置は、患者の生活の質および社会における生産性を向上させる。また、盲者に補助および健康管理を提供することに関係する社会的コストを、劇的に減少させ得る。
【００１６】
ＨＤＡＣインヒビター（化合物）は、数ある有用性のうちでも、ＶＥＧＦ誘導性新生血管形成を阻害し、従って、眼のＮＶもしくは水腫状の疾患もしくは障害に罹患しているヒト患者を処置するために有用であると考えられ、上記疾患もしくは障害は、例えば、糖尿病性網膜症、慢性緑内障、網膜剥離、鎌状赤血球網膜症、加齢性黄斑変性、虹彩ルベオーシス、ブドウ膜炎、新生物、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜新生血管形成、複合型硝子体切除および水晶体切除術から生じる新生血管形成、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、頸動脈虚血、挫傷性（ｃｏｎｔｕｓｉｖｅ）眼損傷、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞、増殖性硝子体網膜症、角膜新脈管形成、網膜微小血管症、および網膜（黄斑）水腫である。これらは、低い機構関連毒性を考慮すると、特に魅力的である（ＨＤＡＣインヒビターとして機能して腫瘍学的適用について調査中である化合物の種類に関する概説について、Ｍａｒｋｓら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．１：１９４〜２０２，２００１；Ｍａｒｋｓら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，Ｖｏｌ．１３：４７７〜４８３，２００１を参照のこと）。
【００１７】
本発明の特に好ましいＨＤＡＣインヒビターとしては、式Ｉ：
【００１８】
【化４】
のＨＤＡＣインヒビターが挙げられ、上記式Ｉにおいて、
Ｙは、Ｒ１ＮＨＣ（Ｏ）またはＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３であり、
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、またはアルキルであり、このアリールなどの環式系は、二環式であり得；
Ｒ２は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、またはアルキルであり、このアリールなどの環式系は、二環式であり得；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ４は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、またはアルキルであり、このアリールなどの環式系は、二環式であり得；
Ｒは、（ＣＨ２）ｎまたはＣＨ（Ａ−Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−１であり；
ｎは、３〜８であり；
Ａは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨＣＯ、またはＮＨＣＯ２であり、そして
Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアルキルであり、このアリールなどの環式系は、二環式であり得る。
【００１９】
本発明の式Ｉの特に好ましい化合物に包含されるのは、以下の化合物：
【００２０】
【化５】
である。
【００２１】
化合物１〜３、５および６は、出所の参考文献中に詳説される方法によって合成され得る。化合物４は、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，１６９８１ Ｖｉａ Ｔａｚｏｎ，Ｓｕｉｔｅ Ｇ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ，９２１２７から市販されている。
【００２２】
本発明の他の特に好ましい化合物としては、以下の化合物：
【００２３】
【化６】
（Ｓｉｇｍａ，ＰＯ Ｂｏｘ １４５０８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，６３１７８〜９９１６から市販されている、トリコスタチンＡ）；
【００２４】
【化７】
（ＭＳ−２７５：出所参考文献：Ｓｕｚｕｋｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：１５，３００１〜３００３（１９９９）；
【００２５】
【化８】
（オキサムフラチン：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１０３９４ Ｐａｃｉｆｉｃ Ｃｅｎｔｅｒ Ｃｏｕｒｔ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ ９２１２１，ＵＳＡから市販されている）
が挙げられる。
【００２６】
本発明の範囲に包含されるのは、表題化合物の個々のエナンチオマー、ならびにそれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物である。一般には、上記個々のエナンチオマーは、多数の方法により生成され得る。この方法としては、適切なエナンチオマー的に純粋な出発物質またはエナンチオマーが濃縮された出発物質からのエナンチオ選択的合成；キラル試薬、触媒、溶媒などを使用する、ラセミ／非ラセミ出発物質またはアキラル出発物質からの合成（例えば、Ａｙｓｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｄ．ＭｏｒｒｉｓｏｎおよびＪ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｐｕｂｓｌｉｓｈｅｒｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）１９８５），第１巻〜第５巻；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｓｔｈｅｓｉｓ，Ｒ．Ｅ．ＧａｗｌｅｙおよびＪ．Ａｕｂｅ編；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９９６）参照）；ならびに多数の公知の方法による、例えば、キラルＨＰＬＣによるサンプルの精製（Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｂｙ ＨＰＬＣ，Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ編、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９４）；Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｂｙ ＨＰＬＣ，Ａ．Ｍ．Ｋｒｓｔｕｌｏｖｉｃ編、Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ Ｌｔｄ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９））によるか、または酵素によるカルボン酸エステルサンプルのエナンチオ選択的加水分解（Ｏｈｎｏ，Ｍ．；Ｏｔｓｕｋａ，Ｍ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ３７：１（１９８９））による、ラセミ混合物および非ラセミ混合物からの単離が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、ラセミ混合物および非ラセミ混合物を、いくつかの手段により取得し得ることを認識する。そのいくつかの手段としては、非エナンチオ選択的合成、部分分解、または種々のエナンチオマー比を有するサンプルの混合さえもが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の原理から逸脱せず、本発明の利点を犠牲にせずに、添付の特許請求の範囲の範囲内において、そのような詳細からの逸脱がなされ得る。また、本発明の範囲内に包含されるのは、個々のエナンチオマーを実質的には含まない個々のアイソマーである。
【００２７】
用語「アルキル」は、飽和しておりかつ１〜１５個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を包含する。このアルキル基は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルコキシ）で置換され得る。好ましい直鎖または分枝鎖のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００２８】
用語「シクロアルキル」は、結合して１つ以上の環（縮合されても、分離していてもよい）を形成する、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を包含する。上記環は、他の基（例えば、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２９】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ，またはＮ）をその環中に含む、シクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルケニル環は、５〜８個の環原子を備えて分離していても、８〜１０個の原子を備えて縮合していてもよい。開放価を有するヘテロシクロアルキル環の水素またはヘテロ原子は、他の基（例えば、低級アルキル、アシル、アミノ、ヒドロキシ、または水素）で置換され得る。好ましいヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロチエニルが挙げられる。
【００３０】
用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素（Ｃ１〜Ｃ６）を含むアルキル基を示す。
【００３１】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを示す。
【００３２】
用語「アリール」とは、芳香族である炭素ベースの環を指す。その環は、フェニルのように分離していても、ナフチルのように縮合していてもよい。その環水素は、他の基（例えば、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、またはハロゲン）で置換され得る。
【００３３】
用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）をその環中に含む、芳香族炭化水素環を指す。ヘテロアリール環は、５〜６個の環原子を備えて分離していても、８〜１０個の原子を備えて縮合していてもよい。開放価を有するヘテロアリール環水素またはヘテロ原子は、他の基（例えば、低級アルキル、アミノ、ヒドロキシ、またはハロゲン）で置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、イミダゾール、ピリジン、インドール、キノリン、フラン、チオフェン、ピロール、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフラン、およびジヒドロベンズインドールが挙げられる。
【００３４】
用語「アリールオキシ」とは、酸素に結合しているアリール基を指す。用語「アリールアルキルオキシ」とは、アルキル基に結合しているアリール基であって、酸素原子に結合しているアリール基を指す。
【００３５】
本発明はまた、上記化合物を含む組成物およびその使用方法に関する。本発明の方法に従って、１つ以上の上記化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、全身投与または局所投与のための組成物が、それを必要とする哺乳動物に投与される。上記組成物は、望ましい特定の投与経路のために当該分野で公知である方法に従って処方される。
【００３６】
本発明の化合物は、全身投与または局所投与のいずれかで投与され得る。全身投与は、経口投与、経皮投与、皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌ）投与、腹腔内投与、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与、経鼻投与、舌下投与、または直腸投与を包含する。眼内投与のための局所投与は、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与、硝子体内投与、眼周囲投与、経強膜（ｔｒａｎｓｃｌｅｒａｌ）投与、眼球後投与、テノン叢（ｓｕｂ−ｔｅｎｏｎ）投与、または眼内デバイスを介する投与を包含する。好ましい投与は、処置される眼の新生血管の型に依存する。
【００３７】
本発明に従って投与される組成物は、薬学的に有効な量の１種以上の本発明の化合物を含む。本明細書中で使用される場合、「薬学的に有効な量」とは、ＮＶおよび／または水腫を減少または予防するために十分な量である。一般に、眼のＮＶまたは水腫の処置のために全身投与されることが意図される組成物について、化合物の全量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【００３８】
以下の局所的眼科処方物および全身処方物は、本発明に従って有用である、熟練した臨床家の裁量に従って１日当たり１〜４回投与される。
【実施例】
【００３９】
（実施例１）
【００４０】
【表１】
（実施例２）
【００４１】
【表２】
（実施例３）
【００４２】
【表３】
（実施例４）
【００４３】
【表４】
（実施例５）
【００４４】
【表５】
（実施例６）
【００４５】
【表６】
本発明の好ましい組成物は、眼のＮＶまたは水腫状の疾患または障害（例えば、糖尿病性網膜症、慢性緑内障、網膜剥離、鎌状赤血球網膜症、加齢性黄斑変性、虹彩ルベオーシス、ブドウ膜炎、新生物、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜新生血管形成、複合型硝子体切除および水晶体切除術から生じる新生血管形成、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、頸動脈虚血、挫傷性眼損傷、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞、増殖性硝子体網膜症、角膜新脈管形成、網膜微小血管症、および網膜（黄斑）水腫）に罹患しているヒト患者に投与することが意図される。
【００４６】
本発明は、特定の好ましい実施形態を参照することにより記載されているが、本発明の特殊な特徴からも本質的な特徴からも逸脱することなく、本発明の他の具体的形態または改変形にて本発明が具体化され得ることが、理解されるべきである。従って、上記の実施形態は、本発明の範囲のすべての局面において例示的であって限定的ではないと考えられる。本発明の範囲は、上記の説明によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示されている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の血管新生または水腫状の疾患または障害に罹患している患者を処置するための方法であって、該方法は、
薬学的に有効な量のＨＤＡＣインヒビターを投与する工程
を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記ＨＤＡＣインヒビターは、式Ｉ：
【化１】
の化合物であり、該式Ｉにおいて、
Ｙは、Ｒ１ＮＨＣ（Ｏ）またはＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３であり、
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、またはアルキルであり、該アリールなどの環式系は、二環式であり得；
Ｒ２は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、またはアルキルであり、該アリールなどの環式系は、二環式であり得；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ４は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、またはアルキルであり、該アリールなどの環式系は、二環式であり得；
Ｒは、（ＣＨ２）ｎまたはＣＨ（Ａ−Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−１であり；
ｎは、３〜８であり；
Ａは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨＣＯ、またはＮＨＣＯ２であり、そして
Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアルキルであり、該アリールなどの環式系は、二環式であり得る；
方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記式Ｉの化合物は、
【化２】
からなる群より選択される、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記眼の血管新生または水腫状の疾患または障害は、糖尿病性網膜症、慢性緑内障、網膜剥離、鎌状赤血球網膜症、加齢性黄斑変性、虹彩ルベオーシス、ブドウ膜炎、新生物、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜新生血管形成、複合型硝子体切除および水晶体切除術から生じる新生血管形成、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、頸動脈虚血、挫傷性眼損傷、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞、増殖性硝子体網膜症、角膜新脈管形成、網膜微小血管症、および網膜（黄斑）水腫からなる群より選択される、方法。
【請求項５】
請求項２に記載の方法であって、前記眼の血管新生または水腫状の疾患または障害は、糖尿病性網膜症、慢性緑内障、網膜剥離、鎌状赤血球網膜症、加齢性黄斑変性、虹彩ルベオーシス、ブドウ膜炎、新生物、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜新生血管形成、複合型硝子体切除および水晶体切除術から生じる新生血管形成、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、頸動脈虚血、挫傷性眼損傷、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞、増殖性硝子体網膜症、角膜新脈管形成、網膜微小血管症、および網膜（黄斑）水腫からなる群より選択される、方法。
【請求項６】
請求項４に記載の方法であって、前記ＨＤＡＣインヒビターは、
【化３】
からなる群より選択される、方法。
【請求項１】
眼の血管新生または水腫状の疾患または障害に罹患している患者を処置するための方法であって、該方法は、
薬学的に有効な量のＨＤＡＣインヒビターを投与する工程
を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記ＨＤＡＣインヒビターは、式Ｉ：
【化１】
の化合物であり、該式Ｉにおいて、
Ｙは、Ｒ１ＮＨＣ（Ｏ）またはＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３であり、
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、またはアルキルであり、該アリールなどの環式系は、二環式であり得；
Ｒ２は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、またはアルキルであり、該アリールなどの環式系は、二環式であり得；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ４は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、またはアルキルであり、該アリールなどの環式系は、二環式であり得；
Ｒは、（ＣＨ２）ｎまたはＣＨ（Ａ−Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−１であり；
ｎは、３〜８であり；
Ａは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨＣＯ、またはＮＨＣＯ２であり、そして
Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアルキルであり、該アリールなどの環式系は、二環式であり得る；
方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記式Ｉの化合物は、
【化２】
からなる群より選択される、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記眼の血管新生または水腫状の疾患または障害は、糖尿病性網膜症、慢性緑内障、網膜剥離、鎌状赤血球網膜症、加齢性黄斑変性、虹彩ルベオーシス、ブドウ膜炎、新生物、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜新生血管形成、複合型硝子体切除および水晶体切除術から生じる新生血管形成、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、頸動脈虚血、挫傷性眼損傷、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞、増殖性硝子体網膜症、角膜新脈管形成、網膜微小血管症、および網膜（黄斑）水腫からなる群より選択される、方法。
【請求項５】
請求項２に記載の方法であって、前記眼の血管新生または水腫状の疾患または障害は、糖尿病性網膜症、慢性緑内障、網膜剥離、鎌状赤血球網膜症、加齢性黄斑変性、虹彩ルベオーシス、ブドウ膜炎、新生物、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜新生血管形成、複合型硝子体切除および水晶体切除術から生じる新生血管形成、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、頸動脈虚血、挫傷性眼損傷、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞、増殖性硝子体網膜症、角膜新脈管形成、網膜微小血管症、および網膜（黄斑）水腫からなる群より選択される、方法。
【請求項６】
請求項４に記載の方法であって、前記ＨＤＡＣインヒビターは、
【化３】
からなる群より選択される、方法。
【公表番号】特表２００６−５１２３１８（Ｐ２００６−５１２３１８Ａ）
【公表日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５１６３８（Ｐ２００４−５５１６３８）
【出願日】平成１５年１０月３０日（２００３．１０．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３４６１７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４３３５２
【国際公開日】平成１６年５月２７日（２００４．５．２７）
【出願人】（３９９０５４６９７）アルコン，インコーポレイテッド (102)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月３０日（２００３．１０．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３４６１７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４３３５２
【国際公開日】平成１６年５月２７日（２００４．５．２７）
【出願人】（３９９０５４６９７）アルコン，インコーポレイテッド (102)
【Ｆターム（参考）】
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