神経変性障害の処置および予防のための５−ＨＴ６アゴニストの使用
本発明は、神経変性障害の処置、軽減または予防を必要とする患者において、神経変性障害を処置するか、軽減するか、または防止するための方法を提供する。この方法は、この患者に、有効量の５−ヒドロキシトリプタミン−６アゴニストを投与する工程を包含する。神経変性障害の処置における使用のための薬学的組成物もまた提供され、この薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと、有効量の５−ヒドロキシトリプタミン−６アゴニストとを含む。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
グルタミン酸は、中枢神経系における主要な神経伝達物質であり、神経形成術において重要な役割を果たす。グルタミン酸の過剰な細胞外レベルは、急性神経変性障害（例えば、脳卒中、一過性脳虚血発作、または脊髄／脳損傷）および慢性神経変性障害（例えば、てんかん、アルツハイマー病、筋萎縮側索硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ痴呆および網膜疾患）の両方の病態生理学に関連している（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）。グルタミン酸の放出を阻害する化合物は、グルタミン酸機能不全が役割を果たす慢性疾患（例えば、慢性神経変性、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、てんかん、精神分裂病、ＡＩＤＳ痴呆、または網膜疾患）の処置に有用であることが予測される。さらに、グルタミン酸の放出を阻害または軽減する化合物はまた、脳卒中、一過性脳虚血発作、または脳／脊髄損傷から生じる虚血（非特許文献６、非特許文献７）、または血流が一定時間停止されなければならない外科手術（例えば、心臓バイパス外科手術）（非特許文献８）から生じる虚血の処置のための、潜在的な神経保護因子もまた、提供し得る。アメリカ合衆国単独でも約５００〜６００万人の人々が、慢性神経変性障害または急性神経変性障害に罹患している。従って、神経変性状態を処置および予防するための効率的な化合物に対する必要性が存在する。
【非特許文献１】Ｈｏｌｔ，Ｗ．Ｆ．ら，Ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ＣＮＳ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｂａｒ，Ｐ．Ｒ．およびＢｅａｌ，Ｍ．Ｆ．編，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９７，ｐ．８７−１９９
【非特許文献２】Ｅｎｇｅｌｓｅｎ，Ｂ．Ａ．ら，Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ，Ａ．編，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０，ｐ．３１１−３３２
【非特許文献３】Ｇｕｉｄｏｔｔｉ，Ａ．編，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０，ｐ．３１１−３３２
【非特許文献４】Ｉｎｃｅ，Ｐ．Ｇ．ら，Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｒｅｓ．Ｃｏｎｔｅｍｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，（１９９７），８，ｐ．１９５−２１２
【非特許文献５】Ｍｅｌｄｒｕｍ，Ｂ．Ｓ．，Ｔｈｅ Ｇｕｌｔａｍａｔｅ Ｓｙｎａｐｓｅ ａｓ ａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌ Ｔａｒｇｅｔ：Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，Ｐｒｏｇ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．，（１９９８），ｐ．４４１−４５８
【非特許文献６】Ｋｏｒｏｓｈｅｔｚ，Ｗ．Ｊ．およびＭｏｓｋｏｗｉｔｚ，Ｍ．Ａ．，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｓｔｒｏｋｅ ｉｎ Ｈｕｍａｎｓ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９６），１７，ｐ．２２７−２３３
【非特許文献７】Ｄｕｎｎ，Ｃ．Ｄ．Ｒ．，Ｓｔｒｏｋｅ：Ｔｒｅｎｄｓ，Ｔｒａｔｍｅｎｔｓ ａｎｄ Ｍａｒｋｅｔｓ，Ｓｃｒｉｐ Ｒｅｐｏｒｔｓ，ＰＪＢ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ Ｖｉｒｇｉｎｉａ，１９９５
【非特許文献８】Ａｒｒｏｗｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｅ．ら，Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｒａｉｎ Ｄｕｒｉｎｇ Ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｂｙｐａｓｓ：Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ Ｄｕｒｉｎｇ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｙ Ｂｙｐａｓｓ ｉｎ １７１ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｓｔｒｏｋｅ，（１９９８），２９，ｐ．２３５７−２３６２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
従って、神経変性障害の処置または予防のための方法を提供することが、本発明の目的である。
【０００３】
神経変性因子の供給源を提供することが、本発明の別の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明のさらなる目的および特徴は、本明細書中以下に記載される詳細な説明によってより明白になる。
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、神経変性障害の処置を必要とする患者における神経変性障害の処置のための方法を提供する。この方法は、この患者に、治療有効量の５−ヒドロキシトリプタミン−６アゴニストを提供する工程を包含する。
【０００６】
神経変性障害の処置における使用のための薬学的組成物もまた提供され、この薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと、有効量の５−ヒドロキシトリプタミン−６アゴニストとを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
（発明の詳細な説明）
機能不全性グルタミン酸放出（特に、過剰なグルタミン酸放出）は、急性神経変性障害（例えば、脳卒中、一過性脳虚血発作、または脊髄／脳損傷）および慢性神経変性障害（例えば、てんかん、アルツハイマー病、筋萎縮側索硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ痴呆および網膜疾患）の両方の病態生理学に関連している。
【０００８】
さらに、内因性ＧＡＢＡ機能は、虚血性脳損傷後、脳において著しく減少しているようである（Ｇｒｅｅｎ Ａ．Ｒ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９２，１３８，１４１−１４４；およびＧｒｅｅｎ Ａ．Ｒ．ら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，３９，１４８３−１４９３）。研究により、ＧＡＢＡ作動性機能を刺激することができる薬物（例えば、ＧＡＢＡアゴニスト）が、グルタミン酸作動性神経伝達物質を減少させることができる因子と合わされたときに、神経保護効果を有し得ることが実証されている（Ｌｙｄｅｎら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，１９９５，１２（２），２２３−２３０）。
【０００９】
さらに、神経成長因子ファミリーのタンパク質のメンバーである脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）は、ニューロンの神経保護および神経変性を促進することが示されている（Ｂｉｎｄｅｒ，Ｄ．Ｋ．およびＳｃｈａｒｆｍａｎ，Ｈ．Ｅ．，Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ，２００４，２２（３），ｐｐ．１２３−１３１）。それゆえ、ＢＤＮＦのレベルを増加させる化合物は、ニューロンの生存および柔軟性を促進し、そしてそれに比例して神経保護効果を示す（Ｎａｇａｐｐａｎ，Ｇ．およびＬｕ，Ｂ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００５，２８（９），ｐｐ．４６４−４７１）。
【００１０】
驚くべきことに、５−ＨＴ６レセプターアゴニストが、効率的に、細胞外ＧＡＢＡ濃度を増加させ、そして虚血誘導性因子によって引き起こされるグルタミン酸放出を減少させることが、今回見出された。さらに、５−ＨＴ６アゴニストが、効率的に、培養皮質ニューロンにおける脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）タンパク質のレベルを増加させることが、今回見出された。これらの発見は、５−ＨＴ６アゴニストが神経保護特性（ニューロンの生存および柔軟性を促進することを含む）を有し、そして神経変性障害の処置および予防のための効率的な治療剤であり得ることを強力に示す。
【００１１】
有利なことに、神経変性障害の処置のための選択的５−ＨＴ６アゴニストの使用は、最小の副作用を有し得る。脳における５−ＨＴ６レセプターの独占的な局在に起因して、周辺の臓器系（例えば、心血管系）は、５−ＨＴ６アゴニストによって影響されない。さらに、５−ＨＴ６アゴニストの特異性は、作用の急性の開始および増強された治療有効性をもたらし得る。
【００１２】
５−ＨＴ６アゴニストは、本明細書中では、当該分野で周知の慣習的な結合アッセイ法によって測定された場合に、５−ＨＴ６レセプターに結合することができ、かつ５−ＨＴ６レセプター部位において、セロトニンと比較して、アデノシン３’５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）の２５％より大きい蓄積、好ましくは５０％より大きい蓄積、より好ましくは７０％より大きい蓄積、特に９０％より大きい蓄積を示す、任意の化合物と定義される。
【００１３】
５−ＨＴ６アゴニストの中で、ＷＯ９９／４７５１６、英国特許第２，３４１，５４９号、米国特許第６，７７０，６４２号、同第６，７６７，９１２号、同第６，８００，６４０号、同第６，７２７，２４６号および米国特許出願公開第２００３−０２３６２７８号に記載されるものが、本発明における使用に適している。米国特許第６，７７０，６４２号、同第６，７６７，９１２号、同第６，８００，６４０号、同第６，７２７，２４６号および米国特許出願公開第２００３−０２３６２７８号は、本明細書中に参考として援用される。
【００１４】
本発明の方法における使用のために適した５−ＨＴ６アゴニストの調製法は、上述の特許および特許出願に記載され、そして米国特許第４，９４０，７１０号にもまた記載されている。
【００１５】
本発明の方法において使用するために適切な、好ましい５−ＨＴ６アゴニストとしては、国際公開第９９／１４７５１６号、英国特許第２，３４１，５４９号、米国特許第６，７７０，６４２号および米国特許出願公開第２００３−０２３６２７８号に開示され、そして式Ｉの構造
【００１６】
【化２】
を有する化合物、またはその立体異性体あるいはその薬学的に受容可能な塩が挙げられ、式Ｉにおいて、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮＲ１６ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＯｍＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、ＣＯＲ２３、または各々が必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、Ｘが、ＣＨである場合、ＳＯ２Ｒ８であり、またはＸがＮである場合、（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、または各々が必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ５は、ＸがＣＨである場合、（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７であり、またはＳＯ２Ｒ８である場合、ＸがＮであり；
ｎは、２または３の整数であり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、または各々が必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ６およびは、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された５〜７員環を形成し得、この５〜７員環は、必要に応じて、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有し；
Ｒ８は、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリールまたは８〜１３員の二環式環系もしくは三環式環系であり、この二環式環系もしくは三環式環系は、橋頭に１個のＮ原子を有し、そして必要に応じて、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個もしくは３個のさらなるヘテロ原子を含み；
ｍは、０であるか、または１もしくは２の整数であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１９およびＲ２３は、各々独立して、Ｈ、または各々が必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２２は、各々独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか；あるいはＲ２０およびＲ２１は、これらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成し得、該５〜７員環は、必要に応じて、Ｏ、ＮまたはＳから選択される別のヘテロ原子を含有する。
【００１７】
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、用語ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、そして用語シクロヘテロアルキルは、１個または２個のヘテロ原子（これらのヘテロ原子は、同じであっても異なっていてもよく、窒素、酸素および硫黄から選択される）を含み、そして必要に応じて、１つの二重結合を含む、５〜７員環系を表す。本明細書中で表されるようなこの用語に含まれる、シクロヘテロアルキル環系の例は、Ｘ１が、ＮＲ、ＯまたはＳであり；そしてＲが、Ｈまたは本明細書中以下に記載されるような任意の置換基である、以下の環である：
【００１８】
【化３】
同様に、本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、用語ヘテロアリールは、１個、２個または３個のヘテロ原子（これらのヘテロ原子は、同じであっても異なっていてもよく、Ｎ、ＯまたはＳから選択される）を含む、５〜１０員の芳香族環系を現す。このようなヘテロアリール環系としては、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリルなどが挙げられる。
【００１９】
用語アリールは、例えば、６個〜１４個の炭素原子を有する、炭素環式芳香族環系（例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルなど）を現す。
【００２０】
用語ハロアルキルとは、本明細書中で使用される場合、１個〜（２ｎ＋１）個のハロゲン原子（これらは、同じであっても異なっていてもよい）を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を表し、そして用語ハロアルコキシは、本明細書中で使用される場合、１個〜（２ｎ＋１）個のハロゲン原子（これらは、同じであっても異なっていてもよい）を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基を表す。
【００２１】
本明細書中で表されるような用語に含まれる、橋頭に１個のＮ原子を有し、そして必要に応じて、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個もしくは３個のさらなるヘテロ原子を含む、８〜１３員の二環式環系または三環式環系の例は、Ｗ２が、ＮＲ、ＯまたはＳであり、そしてＲが、Ｈまたは必要に応じて置換された本明細書中以下に記載されるような置換基である、以下の環系である：
【００２２】
【化４】
本明細書および特許請求の範囲において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキルアリールまたはヘテロアリールのような用語が、必要に応じて置換されているように表される場合、必要に応じて存在する置換基は、薬学的化合物の開発またはこのような化合物の修飾において、これらの化合物の構造／活性、持続性、吸収、安定性または他の有利な特性に影響を与えるために通常使用される置換基のうちの、１つ以上（例えば、２個または３個）であり得る。このような置換基の具体的な例としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、カルボニル基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、アルキルアミド基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ヘテロシクリル基（例えば、ヘテロアリール基もしくはシクロヘテロアリール基）またはシクロアルキル基が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子または低級アルキル基である。代表的に、０〜３個の置換基が、存在し得る。上記置換基のいずれかが、基として、または基の一部として、アルキル置換基を含む場合、このアルキル置換基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして１２個まで、好ましくは６個まで、より好ましくは４個までの炭素原子を含み得る。
【００２３】
式Ｉの化合物は、英国特許第２，３４１，５４９号、米国特許第６，７７０，６４２号および米国特許出願公開第２００３−０２３６２７８号に記載される方法に従って、調製され得る。
【００２４】
本発明の方法において使用するために適切な、より好ましい５−ＨＴ６アゴニストは、Ｘが、ＣＨであり；ｎが、２であり；そしてＲ８が、各々が必要に応じて置換されるフェニル基またはイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル基である、式Ｉの化合物が挙げられる、１−スルホニルトリプタミン誘導体である。本発明の方法において使用するために適切な、より好ましい５−ＨＴ６アゴニストの別の群は、Ｘが、Ｎであり；ｎが、２であり；そしてＲ８が、各々が必要に応じて置換されるフェニル基またはイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル基である、式Ｉの化合物が挙げられる、３−スルホニルアザインドール誘導体である。
【００２５】
本発明の方法において使用するために適切な式Ｉの５−ＨＴ６アゴニスト化合物のうちでもとりわけ、２−｛１−［６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；（２−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン；Ｎ−（２−｛３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；２−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；その薬学的に受容可能な塩；またはその立体異性体である。
【００２６】
５−ＨＴ６レセプターアゴニスト活性を示す化合物は、酸（例えば、従来の薬学的に受容可能な酸であり、例えば、酢酸、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、酒石酸、サリチル酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸など）と、酸付加塩を形成し得る。従って、５−ＨＴ６レセプターアゴニストの塩は、本発明の方法に含まれる。
【００２７】
本発明の方法は、５−ＨＴ６アゴニスト化合物のエステル、カルバメートまたは他の従来のプロドラッグ形態を含み、これらは、一般に、５−ＨＴ６アゴニスト化合物の機能性誘導体であり、インビボで活性な部分に容易に変換される。同様に、本発明の方法は、５−ＨＴ６アゴニスト（例えば、式Ｉの化合物）または特に開示されていないが投与の際にインビボで５−ＨＴ６アゴニストに変換される化合物による、神経変性障害の処置を包含する。また、５−ＨＴ６アゴニスト化合物の代謝産物も含まれ、この５−ＨＴ６アゴニスト化合物の代謝産物は、生物学的システムへのそのアゴニストの導入の際に生成される活性種として規定される。
【００２８】
５−ＨＴ６レセプターアゴニスト活性を示す化合物は、１つ以上の立体異性体として存在し得る。種々の立体異性体としては、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何異性体が挙げられる。当業者は、ある立体異性体が、他の立体異性体と比べて富化されるかまたは他の立体異性体から分離された場合に、より活性であり得るか、または有利な効果を示し得ることを理解する。さらに、当業者は、上記の立体異性体をどのように分離するか、富化するか、または選択的に調製するかを理解している。したがって、本発明の方法は、５−ＨＴ６アゴニスト化合物、それらの立体異性体およびそれらの薬学的に受容可能な塩を包含する。上記アゴニスト化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、または最適に活性な形態もしくは鏡像異性的に純粋な形態として存在し得る。
【００２９】
したがって、本発明は、神経変性障害の処置および予防を必要とする患者における神経変性障害の処置および予防のために有効な方法を提供し、その方法は、その患者に、本明細書で上に記載されるような５−ＨＴ６アゴニストの治療有効量を提供する工程を包含する。
【００３０】
本発明の一実施形態において、それを必要とする患者において脳由来神経栄養因子タンパク質を増加させるための方法が提供され、その方法は、組成物の患者に、本明細書で上に記載されるような５−ＨＴ６アゴニストの治療有効量を提供する工程を包含する。
【００３１】
上記５−ＨＴ６アゴニストは、経口投与または非経口投与によって、あるいは治療因子を必要とする患者に対する治療因子の効果的な投与であることが公知の任意の一般的様式によって、提供され得る。
【００３２】
本明細書で使用される場合、治療有効量は、一定の程度の神経保護を提供するか、あるいは神経変性または過剰なグルタミン酸放出もしくは機能不全性グルタミン酸放出に関連する症状を処置、予防または改善するのに十分な量である。
【００３３】
本発明の方法による処置に適した神経変性障害は、慢性神経変性障害および急性神経変性障害の両方を含む。慢性神経変性障害としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、エイズ痴呆、てんかんまたは網膜疾患が挙げられるが、これらに限定されない。急性神経変性障害としては、卒中、頭部外傷もしくは脊椎外傷、または仮死が挙げられるが、これらに限定されない。卒中としては、急性血栓塞栓性卒中、局所性虚血および全虚血、一過性脳虚血性発作または脳虚血に伴う他の脳血管の問題が挙げられる。他の急性神経変性状態は、頭部外傷、脊椎外傷、全身性無酸素症（ｇｅｎｅｒａｌ ａｎｏｘｉａ）、低酸素症（胎児低酸素症を含む）、低血糖、低血圧、および脱臼整復、過剰灌流（ｈｙｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）または低酸素症からの進行の間に見られる類似の傷害と関連している。
【００３４】
本発明の方法は、一連の出来事（手術中（特に、心臓手術）を含む）、頭蓋出血（ｃｒａｎｉａｌ ｈｅｍｍｏｒｈａｇｅ）の出来事、周産期仮死またはてんかん重積症における出来事（特に、脳への血流が一定の期間停止される場合）に有用であり得る。
【００３５】
神経変性障害の処置において提供される治療有効量は、患者のサイズ、年齢および応答パターン、その障害の重篤度、担当医の判断などに従って変化し得る。一般に、経口投与に有効な１日あたりの量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇであり、非経口投与に有効な量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【００３６】
実際の実務において、上記５−ＨＴ６アゴニストは、５−ＨＴ６アゴニスト化合物またはその前駆体を固体形態または液体形態で、何も加えずにまたは１つ以上の従来の薬学的キャリアもしくは賦形剤と組み合わせてのいずれかで投与することによって提供される。したがって、本発明は、神経変性障害の処置および予防において使用するための薬学的組成物を提供し、その薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび本明細書で上に記載されるような５−ＨＴ６アゴニストの有効量を含む。
【００３７】
本発明の組成物において使用するのに適した固体キャリアとしては、矯味矯臭剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｉｄｅ）、結合剤、錠剤崩壊剤または封入物質としての役割も果たし得る１つ以上の物質が挙げられる。散剤では、キャリアは、微粉化された５−ＨＴ６アゴニスト化合物との混合物中に存在する微粉化された固体であり得る。錠剤では、上記５−ＨＴ６アゴニスト化合物は、必要な圧縮特性を有するキャリアと適切な割合で混合され、望ましい形状およびサイズに圧縮され得る。上記散剤および錠剤は、９９重量％までの５−ＨＴ６アゴニスト化合物を含み得る。本発明の組成物において使用するのに適した固体キャリアとしては、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００３８】
液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製するのに適した任意の薬学的に受容可能な液体キャリアが、本発明の組成物において使用され得る。５−ＨＴ６アゴニスト化合物は、薬学的に受容可能な液体キャリア（例えば、水、有機溶媒、または薬学的に受容可能なオイルもしくは脂、またはそれらの混合物）に溶解または懸濁され得る。上記液体組成物は、他の適切な薬学的添加剤（例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝材、保存剤、甘味料、矯味矯臭剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、浸透圧調節剤など）を含み得る。経口投与および非経口投与に適した液体キャリアの例としては、水（特に、上記のような添加剤（例えば、セルロース誘導体）を含むもの、好ましくは、カルボキシメチルセルロース溶液）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール（例えば、グリコール）を含む）またはそれらの誘導体、あるいはオイル（例えば、ヤシ油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与に関して、キャリアはまた、油性エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピル）であり得る。
【００３９】
滅菌溶液または懸濁液である本発明の組成物は、筋内注射、腹腔内注射または皮下注射に適している。滅菌溶液はまた、静脈内投与され得る。経口投与に適している本発明の組成物は、液体組成物形態または固体組成物形態のいずれかであり得る。
【００４０】
より明りょうな理解のため、そして本発明をより明りょうに説明するために、その特定の実施例が、本明細書で以下に示される。以下の実施例は、単に例示に過ぎず、いかなる様式でも本発明の範囲および基本的な原理を制限するものと理解されるべきではない。
【実施例】
【００４１】
（実施例１）
（種々の５−ＨＴ６リガンドの５−ＨＴ６結合親和性およびｃＡＭＰ生成の決定）
Ａ）試験化合物の５−ＨＴ６結合親和性の評価
セロトニン５−ＨＴ６レセプターに対する試験化合物の親和性を、以下の様式で評価する。ヒトクローン化５−ＨＴ６レセプターを発現する培養Ｈｅｌａ細胞を採取し、低速で（１，０００×ｇ）１０．０分間遠心分離して、培養培地を除去する。採取した細胞を、半分の体積の新鮮な生理的リン酸緩衝生理食塩水溶液に懸濁させ、同じ速度で再度遠心分離する。この操作を繰り返す。次いで、回収した細胞を１０体積の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭ ＥＤＴＡ中でホモジナイズする。そのホモジネートを４０，０００×ｇで３０．０分間遠心分離し、沈殿物を回収する。得られたペレットを、１０体積のＴｒｉｓ．ＨＣｌ緩衝液に再懸濁させ、同じ速度で再度遠心分離する。最後のペレットを、小体積のＴｒｉｓ．ＨＣｌ緩衝液に懸濁させ、組織タンパク質の含有量を１０μｌ〜２５μｌの体積のアリコート中で決定する。Ｌｏｗｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９３：２６５（１９５１）に記載される方法にしたがって、ウシ血清アルブミンをタンパク質決定における標準として使用する。懸濁した細胞膜の体積を調整して、１ｍｌの懸濁液あたり１．０ｍｇの組織タンパク質濃度にする。調製した膜懸濁液（１０倍濃縮されたもの）を、１．０ｍｌの体積に等分し、その後の結合実験で使用するまで−７０℃で保存する。
【００４２】
結合実験を、９６ウェルのマイクロタイタープレートの形式で、２００μｌの全体積で行う。各ウェルに、以下の混合物を添加する：１０．０ｍＭ ＭｇＣｌ２と０．５ｍＭ ＥＤＴＡとを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）で作製されたインキュベーション緩衝液（８０．０μｌ）、および［３Ｈ］−ＬＳＤ（Ｓ．Ａ．，８６．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅから入手可能）（３．０ｎＭ）（２０μｌ）。ヒトセロトニン５−ＨＴ６レセプターにおける［３Ｈ］ＬＳＤの解離定数（ＫＤ）は、［３Ｈ］ＬＳＤの漸増濃度を用いる飽和結合によって決定されるように、２．９ｎＭである。その反応は、１００．０μｌの組織懸濁液の最終添加によって開始される。非特異的結合を、１０．０μＭのメチオセピンの存在下で測定する。試験化合物を、２０．０μｌの体積で添加する。
【００４３】
上記の反応を、室温において暗中で１２０分間進行させ、その時点で、結合型リガンド−レセプター複合体を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ（登録商標）１９６ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて９６ウェルユニフィルターで濾過して除去した。このフィルターディスク上に捕捉された結合型複合体を、風乾させた。浅いウェル各々に４０．０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）−２０シンチラントに添加した後、その放射能を、６つの光増倍管を備えたＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）において測定した。このユニフィルターを、熱シールし、トリチウム効率３１．０％にてＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）において計数した。
【００４４】
５−ＨＴ６レセプターに対する特異的結合を、（結合した全放射能）−（１０．０μＭ非標識メチオテピンの存在下で結合した量）として定義する。種々の濃度の試験化合物の存在下における結合を、試験化合物の非存在下における特異的結合のパーセンテージとして表わす。それらの結果を、試験化合物のｌｏｇ濃度に対するｌｏｇ結合％としてプロットする。コンピューター支援プログラムであるＰｒｉｓｍ（登録商標）を用いるデータ点の非線形回帰分析によって、９５％信頼限界で、試験化合物ＩＣ５０値およびＫｉ値が得られた。データ点の線形回帰線をプロットする。それから、そのＩＣ５０値を決定し、そのＫｉ値を、等式：
Ｋｉ＝ ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
に基づいて決定する。この等式において、Ｌは、使用した放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは、そのレセプターに対するそのリガンドの解離定数であり、両方ともｎＭで表わす。
【００４５】
このアッセイを使用して、以下のＫｉ値を決定し、それを、上記の５−Ｈ６レセプターに対する結合を示すことが公知である代表的化合物により得られる値と比較する。それらのデータを、以下の表Ｉにおいて示す。
（（Ｂ）ｃＡＭＰ蓄積を使用する５−ＨＴ６アゴニスト活性の決定）
細胞内ｃＡＭＰレベルを、ＨＥＬＡ細胞中に安定にトランスフェクトされたヒト５−ＨＴ６レセプターを含む２４ウェルプレートを使用して測定する。このアッセイの開始時に、細胞維持用の培地を吸引し、細胞を、ＫＲＥＢＳ緩衝液中にて３７℃で１５分間プレインキュベートする。この一次インキュベーションの後、この緩衝液を吸引し、さらなるインキュベーションを、５００μＭ ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）を含むＫＲＥＢＳ緩衝液中にて３７℃で５分間実施する。その後、細胞を、１０−６Ｍ〜１０−１１Ｍの範囲の試験化合物濃度とともに、３７℃で１０分間インキュベートする。細胞内ｃＡＭＰレベルを、ｃＡＭＰ ＳＰＡスクリーニングキットを介するラジオイムノアッセイによって決定する。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いてグラフ分析する。５−ＨＴ６アゴニストを、本明細書によって、セロトニン（１００ｎＭ）の添加により測定されるｃＡＭＰレベルに対して≧２５％の活性を示す化合物として低芸する。その値を、Ｅｍａｘ（％）として記録して表Ｉに示す。
【００４６】
【表１】
（実施例２）
（ニューロン生存における５−ＨＴ６アゴニストの評価）
この評価において、ニューロン培養物を、Ｅ１６ラット胚から調製する。２４時間後、試験化合物Ｂを、この培養物に対して種々の濃度で添加する。７２時間後、ニューロン生存を、神経フィラメントＥＬＩＳＡによって決定する。
【００４７】
そのデータは、全神経フィラメント含量として表わす。この評価における試験化合物ＢについてのＥＣ５０は、５０ｎＭである。それらの結果を、図１において示す。
（結果および考察）
図１において示されるように、培養におけるニューロン生存を、７２時間後に存在する神経フィラメントの量によって測定する。試験化合物Ｂで培養ニューロンを処理すると、ビヒクル処理したコントロールと比較した場合に、その神経フィラメント含量は増加する。生存の顕著な増強を提供する試験化合物Ｂの最低濃度は、１０ｎＭである。
【００４８】
（実施例３）
（培養した皮質ニューロンにおける神経突起成長に対する５−ＨＴ６アゴニストの評価）
この評価において、皮質ニューロン培養物を、Ｅ１６ラット胚から調製する。２４時間後、試験化合物Ｂを、この培養物に対して種々の濃度で添加する。７２時間後に、細胞をチューブリン抗体（ＴＵＪ−１）で染色すること、およびＥｎｈａｎｃｅｄ Ｎｅｕｒｉｔｅ Ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ（ＥＮＯ）アルゴリズムを使用して、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ ＡｒｒａｙＳｃａｎを用いて神経突起の長さを測定することによって、そのデータを、全神経突起の長さとして表わす。この評価における試験化合物ＢについてのＥＣ５０は、４８ｎＭである。それらの結果を、図２において示す。
【００４９】
（結果および考察）
図２において示されるように、培養ニューロンの全神経突起の長さを、培養７２時間後に定量する。培養ニューロンを試験化合物Ｂで処理すると、ビヒクル処理したコントロールと比較した場合、全神経突起の長さを増加させた。全神経突起の長さの顕著な増強を手共する試験化合物Ｂの最低濃度は、１０ｎＭである。
【００５０】
（実施例４）
（小脳顆粒ニューロンにおける酸素およびグルコースの除去に対する５−ＨＴ６アゴニストの神経保護効果の評価）
Ｐ７仔ラットの脳から単離した小脳を、１ｍｍ片になるように切断し、ＨＢＳＳ中に０．３ｍｇ／ｍｌのトリプシンを含むチューブへと移す。酵素消化の後、その組織を機械的に破砕する。その上清を、収集し、１２０００ｒｐにて１０分間遠心分離する。得られたペレットを、完全培地（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ、２５ｎＭカリウム、０．５ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１０％ ＦＢＳ）注に再懸濁し、２４ウェルプレート中に密度０．５×１０６細胞／ウェルにてプレーティングする。２４時間後、培地を、完全無血清培地（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ、２５ｎＭカリウム、０．５ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、Ｂ−２７補充物）で交換する。
（ＣＧＮにおける酸素グルコース除去（ＯＧＤ））
これは、グルタミン酸誘導性興奮毒性に関わる虚血様ニューロン損傷についての充分に特徴付けられたモデルである（Ａ．Ｋａａｓｉｋら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）１０２，ｐｐ４２７−４３２）。培養物を、実験前にインビトロにて１４日間維持する。培養物を、種々の濃度の試験化合物Ｃで１時間予備処理し、嫌気チャンバーへと移す。このチャンバーにおいて、その培地を、脱酸素処理済み緩衝液で交換し、新しい試験化合物Ｃの存在下で４時間維持する。その４時間後のＯＧＤの後、脱酸素処理済み緩衝液を、完全培地で交換する。培養物を、新しい試験化合物Ｃの存在下で２４時間維持する。その２４時間の終了時に、その培地中に放出された乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を測定することによって細胞死を測定し、細胞死のパーセントとして表わす。それらの結果を、図３において示し、５つの実験からの平均±標準偏差（ＳＤ）として表わす。「ｓｈａｍ（偽）」と表示されている棒は、ＯＧＦ処理も薬物処理もすることなく操作および培地変化に供された培養物を用いて得られた結果を示す。
【００５１】
（結果および考察）
図３において示されるように、４時間のＯＧＤに対してＣＧＮ培養物を曝露すると、その培地中への細胞質酵素（ＬＤＨ）の放出によって測定した場合に５０％を超える細胞死をもたらす。試験化合物Ｃで培養ニューロンを予備処理し、その後、そのニューロンをＯＧＤに対して曝露して、試験化合物Ｃの存在下で２４時間の回復期間を与えると、ニューロン細胞死が用量依存的に減少する。顕著な保護を提供する試験化合物Ｃの最低濃度は、１０ｎＭである。１μＭの試験化合物で処理すると、ニューロン死が５０％減少した。
【００５２】
（実施例５）
（小脳顆粒ニューロンにおけるカリウム撤去（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）誘導性アポトーシスに対する５−ＨＴ６アゴニストの神経保護効果の評価）
上記ＣＧＮ培地におけるカリウム撤去（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）（すなわち、２５ｎＭカリウムの置換）は、アポトーシスにするよるニューロン細胞死についての充分に確立されたモデルである（Ｔ．Ｍ．ＭｉｌｌｅｒおよびＥ．Ｍ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９６）１６（２３），ｐｐ７４８７−７４９５）。培養物を、実験前に７日間維持する。２５ｍＭ Ｋ＋を含む完全培地を、５ｍＭ Ｋ＋を含む完全培地で交換する。種々の濃度の試験化合物Ｃを、この培養物に添加する。２４時間後、ＥＬＩＳＡを介してＤＮＡ断片化を測定することによって、アポトーシス細胞死を測定する。アポトーシス細胞死を、アポトーシス％として表わす。その結果を、２つの実験からの平均±標準偏差（ＳＤ）として示し、図４に示す。
【００５３】
（結果および考察）
図４において観察され得るように、５ｍＭカリウムによる２５ｍＭカリウムの置換は、２４時間の間隔を置いた後に、７５％のアポトーシス性ニューロン細胞死を誘導する。上記の低カリウム処理の間に試験化合物Ｃが存在すると、このモデルにおいてアポトーシスの尺度として使用される断片化したＤＮＡの量を顕著かつ用量依存的に低下させる。評価した試験化合物Ｃの最低濃度（０．３μＭ）は、細胞死を５０％低下させた。一方、アポトーシスのほぼ完全な保護が、３．０μＭの試験化合物Ｃの存在下で見出された。
【００５４】
（実施例６）
（培養皮質ニューロンにおける脳由来神経栄養因子タンパク質レベルに対する５−ＨＴ６アゴニストの効果の評価）
この評価において、皮質ニューロン培養物を、Ｅ１６ラット胚から調製し、プレコーティングした１０ｃｍペトリ皿にプレートする。２４時間後、試験化合物Ｂを、この培養物に添加する。脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）タンパク質のレベルを、その細胞を溶解してＢＤＮＦサンドイッチＥＬＩＳＡを使用することによって、７２時間後に測定した。より具体的には、ＥＬＩＳＡプレートを、抗ＢＤＮＦモノクローナル抗体でコーティングした。非特異的結合をブロックし、５０μｇのサンプルタンパク質を添加した。第二の抗ＢＤＮＦ抗体を添加してインキュベートした。西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体化抗ＩｇＹ抗体を添加してインキュベートした。ＴＭＢ溶液を添加し、比色反応をプレートリーダーにおいて測定した（吸光度４５０ｎｍ）。ＢＤＮＦレベルを、培養７２時間後に定量する。そのデータを、図６においてグラフ表示する。
【００５５】
（結果および考察）
図６において示されるように、試験化合物Ｂで培養ニューロンを処理すると、ビヒクル処理したコントロールと比較した場合に、ＢＤＮＦタンパク質レベルを顕著に増加させた。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１は、神経フィラメントＥＬＩＳＡによって測定された、神経生存における５−ＨＴ６アゴニスト（試験化合物Ｂ）の神経保護効果の概略図である。
【図２】図２は、神経突起成長における５−ＨＴ６アゴニスト（試験化合物Ｂ）の神経保護効果の概略図である。
【図３】図３は、小脳顆粒ニューロンにおける、ＯＧＤ誘導性ニューロン細胞死に対する５−ＨＴ６アゴニスト（試験化合物Ｃ）の神経保護効果の概略図である。
【図４】図４は、小脳顆粒ニューロンにおける、カリウム撤去（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）誘導性アポトーシスに対する５−ＨＴ６アゴニスト（試験化合物Ｃ）の神経保護効果の概略図である。
【図５】図５は、培養皮質ニューロンにおける脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）タンパク質レベルに対する５−ＨＴ６アゴニスト（試験化合物Ｂ）の効果の概略図である。
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
グルタミン酸は、中枢神経系における主要な神経伝達物質であり、神経形成術において重要な役割を果たす。グルタミン酸の過剰な細胞外レベルは、急性神経変性障害（例えば、脳卒中、一過性脳虚血発作、または脊髄／脳損傷）および慢性神経変性障害（例えば、てんかん、アルツハイマー病、筋萎縮側索硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ痴呆および網膜疾患）の両方の病態生理学に関連している（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）。グルタミン酸の放出を阻害する化合物は、グルタミン酸機能不全が役割を果たす慢性疾患（例えば、慢性神経変性、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、てんかん、精神分裂病、ＡＩＤＳ痴呆、または網膜疾患）の処置に有用であることが予測される。さらに、グルタミン酸の放出を阻害または軽減する化合物はまた、脳卒中、一過性脳虚血発作、または脳／脊髄損傷から生じる虚血（非特許文献６、非特許文献７）、または血流が一定時間停止されなければならない外科手術（例えば、心臓バイパス外科手術）（非特許文献８）から生じる虚血の処置のための、潜在的な神経保護因子もまた、提供し得る。アメリカ合衆国単独でも約５００〜６００万人の人々が、慢性神経変性障害または急性神経変性障害に罹患している。従って、神経変性状態を処置および予防するための効率的な化合物に対する必要性が存在する。
【非特許文献１】Ｈｏｌｔ，Ｗ．Ｆ．ら，Ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ＣＮＳ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｂａｒ，Ｐ．Ｒ．およびＢｅａｌ，Ｍ．Ｆ．編，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９７，ｐ．８７−１９９
【非特許文献２】Ｅｎｇｅｌｓｅｎ，Ｂ．Ａ．ら，Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ，Ａ．編，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０，ｐ．３１１−３３２
【非特許文献３】Ｇｕｉｄｏｔｔｉ，Ａ．編，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０，ｐ．３１１−３３２
【非特許文献４】Ｉｎｃｅ，Ｐ．Ｇ．ら，Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｒｅｓ．Ｃｏｎｔｅｍｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，（１９９７），８，ｐ．１９５−２１２
【非特許文献５】Ｍｅｌｄｒｕｍ，Ｂ．Ｓ．，Ｔｈｅ Ｇｕｌｔａｍａｔｅ Ｓｙｎａｐｓｅ ａｓ ａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌ Ｔａｒｇｅｔ：Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，Ｐｒｏｇ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．，（１９９８），ｐ．４４１−４５８
【非特許文献６】Ｋｏｒｏｓｈｅｔｚ，Ｗ．Ｊ．およびＭｏｓｋｏｗｉｔｚ，Ｍ．Ａ．，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｓｔｒｏｋｅ ｉｎ Ｈｕｍａｎｓ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９６），１７，ｐ．２２７−２３３
【非特許文献７】Ｄｕｎｎ，Ｃ．Ｄ．Ｒ．，Ｓｔｒｏｋｅ：Ｔｒｅｎｄｓ，Ｔｒａｔｍｅｎｔｓ ａｎｄ Ｍａｒｋｅｔｓ，Ｓｃｒｉｐ Ｒｅｐｏｒｔｓ，ＰＪＢ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ Ｖｉｒｇｉｎｉａ，１９９５
【非特許文献８】Ａｒｒｏｗｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｅ．ら，Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｒａｉｎ Ｄｕｒｉｎｇ Ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｂｙｐａｓｓ：Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ Ｄｕｒｉｎｇ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｙ Ｂｙｐａｓｓ ｉｎ １７１ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｓｔｒｏｋｅ，（１９９８），２９，ｐ．２３５７−２３６２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
従って、神経変性障害の処置または予防のための方法を提供することが、本発明の目的である。
【０００３】
神経変性因子の供給源を提供することが、本発明の別の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明のさらなる目的および特徴は、本明細書中以下に記載される詳細な説明によってより明白になる。
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、神経変性障害の処置を必要とする患者における神経変性障害の処置のための方法を提供する。この方法は、この患者に、治療有効量の５−ヒドロキシトリプタミン−６アゴニストを提供する工程を包含する。
【０００６】
神経変性障害の処置における使用のための薬学的組成物もまた提供され、この薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと、有効量の５−ヒドロキシトリプタミン−６アゴニストとを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
（発明の詳細な説明）
機能不全性グルタミン酸放出（特に、過剰なグルタミン酸放出）は、急性神経変性障害（例えば、脳卒中、一過性脳虚血発作、または脊髄／脳損傷）および慢性神経変性障害（例えば、てんかん、アルツハイマー病、筋萎縮側索硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ痴呆および網膜疾患）の両方の病態生理学に関連している。
【０００８】
さらに、内因性ＧＡＢＡ機能は、虚血性脳損傷後、脳において著しく減少しているようである（Ｇｒｅｅｎ Ａ．Ｒ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９２，１３８，１４１−１４４；およびＧｒｅｅｎ Ａ．Ｒ．ら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，３９，１４８３−１４９３）。研究により、ＧＡＢＡ作動性機能を刺激することができる薬物（例えば、ＧＡＢＡアゴニスト）が、グルタミン酸作動性神経伝達物質を減少させることができる因子と合わされたときに、神経保護効果を有し得ることが実証されている（Ｌｙｄｅｎら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，１９９５，１２（２），２２３−２３０）。
【０００９】
さらに、神経成長因子ファミリーのタンパク質のメンバーである脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）は、ニューロンの神経保護および神経変性を促進することが示されている（Ｂｉｎｄｅｒ，Ｄ．Ｋ．およびＳｃｈａｒｆｍａｎ，Ｈ．Ｅ．，Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ，２００４，２２（３），ｐｐ．１２３−１３１）。それゆえ、ＢＤＮＦのレベルを増加させる化合物は、ニューロンの生存および柔軟性を促進し、そしてそれに比例して神経保護効果を示す（Ｎａｇａｐｐａｎ，Ｇ．およびＬｕ，Ｂ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００５，２８（９），ｐｐ．４６４−４７１）。
【００１０】
驚くべきことに、５−ＨＴ６レセプターアゴニストが、効率的に、細胞外ＧＡＢＡ濃度を増加させ、そして虚血誘導性因子によって引き起こされるグルタミン酸放出を減少させることが、今回見出された。さらに、５−ＨＴ６アゴニストが、効率的に、培養皮質ニューロンにおける脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）タンパク質のレベルを増加させることが、今回見出された。これらの発見は、５−ＨＴ６アゴニストが神経保護特性（ニューロンの生存および柔軟性を促進することを含む）を有し、そして神経変性障害の処置および予防のための効率的な治療剤であり得ることを強力に示す。
【００１１】
有利なことに、神経変性障害の処置のための選択的５−ＨＴ６アゴニストの使用は、最小の副作用を有し得る。脳における５−ＨＴ６レセプターの独占的な局在に起因して、周辺の臓器系（例えば、心血管系）は、５−ＨＴ６アゴニストによって影響されない。さらに、５−ＨＴ６アゴニストの特異性は、作用の急性の開始および増強された治療有効性をもたらし得る。
【００１２】
５−ＨＴ６アゴニストは、本明細書中では、当該分野で周知の慣習的な結合アッセイ法によって測定された場合に、５−ＨＴ６レセプターに結合することができ、かつ５−ＨＴ６レセプター部位において、セロトニンと比較して、アデノシン３’５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）の２５％より大きい蓄積、好ましくは５０％より大きい蓄積、より好ましくは７０％より大きい蓄積、特に９０％より大きい蓄積を示す、任意の化合物と定義される。
【００１３】
５−ＨＴ６アゴニストの中で、ＷＯ９９／４７５１６、英国特許第２，３４１，５４９号、米国特許第６，７７０，６４２号、同第６，７６７，９１２号、同第６，８００，６４０号、同第６，７２７，２４６号および米国特許出願公開第２００３−０２３６２７８号に記載されるものが、本発明における使用に適している。米国特許第６，７７０，６４２号、同第６，７６７，９１２号、同第６，８００，６４０号、同第６，７２７，２４６号および米国特許出願公開第２００３−０２３６２７８号は、本明細書中に参考として援用される。
【００１４】
本発明の方法における使用のために適した５−ＨＴ６アゴニストの調製法は、上述の特許および特許出願に記載され、そして米国特許第４，９４０，７１０号にもまた記載されている。
【００１５】
本発明の方法において使用するために適切な、好ましい５−ＨＴ６アゴニストとしては、国際公開第９９／１４７５１６号、英国特許第２，３４１，５４９号、米国特許第６，７７０，６４２号および米国特許出願公開第２００３−０２３６２７８号に開示され、そして式Ｉの構造
【００１６】
【化２】
を有する化合物、またはその立体異性体あるいはその薬学的に受容可能な塩が挙げられ、式Ｉにおいて、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮＲ１６ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＯｍＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、ＣＯＲ２３、または各々が必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、Ｘが、ＣＨである場合、ＳＯ２Ｒ８であり、またはＸがＮである場合、（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、または各々が必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ５は、ＸがＣＨである場合、（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７であり、またはＳＯ２Ｒ８である場合、ＸがＮであり；
ｎは、２または３の整数であり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、または各々が必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ６およびは、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された５〜７員環を形成し得、この５〜７員環は、必要に応じて、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有し；
Ｒ８は、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリールまたは８〜１３員の二環式環系もしくは三環式環系であり、この二環式環系もしくは三環式環系は、橋頭に１個のＮ原子を有し、そして必要に応じて、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個もしくは３個のさらなるヘテロ原子を含み；
ｍは、０であるか、または１もしくは２の整数であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１９およびＲ２３は、各々独立して、Ｈ、または各々が必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２２は、各々独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか；あるいはＲ２０およびＲ２１は、これらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成し得、該５〜７員環は、必要に応じて、Ｏ、ＮまたはＳから選択される別のヘテロ原子を含有する。
【００１７】
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、用語ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、そして用語シクロヘテロアルキルは、１個または２個のヘテロ原子（これらのヘテロ原子は、同じであっても異なっていてもよく、窒素、酸素および硫黄から選択される）を含み、そして必要に応じて、１つの二重結合を含む、５〜７員環系を表す。本明細書中で表されるようなこの用語に含まれる、シクロヘテロアルキル環系の例は、Ｘ１が、ＮＲ、ＯまたはＳであり；そしてＲが、Ｈまたは本明細書中以下に記載されるような任意の置換基である、以下の環である：
【００１８】
【化３】
同様に、本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、用語ヘテロアリールは、１個、２個または３個のヘテロ原子（これらのヘテロ原子は、同じであっても異なっていてもよく、Ｎ、ＯまたはＳから選択される）を含む、５〜１０員の芳香族環系を現す。このようなヘテロアリール環系としては、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリルなどが挙げられる。
【００１９】
用語アリールは、例えば、６個〜１４個の炭素原子を有する、炭素環式芳香族環系（例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルなど）を現す。
【００２０】
用語ハロアルキルとは、本明細書中で使用される場合、１個〜（２ｎ＋１）個のハロゲン原子（これらは、同じであっても異なっていてもよい）を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を表し、そして用語ハロアルコキシは、本明細書中で使用される場合、１個〜（２ｎ＋１）個のハロゲン原子（これらは、同じであっても異なっていてもよい）を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基を表す。
【００２１】
本明細書中で表されるような用語に含まれる、橋頭に１個のＮ原子を有し、そして必要に応じて、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個もしくは３個のさらなるヘテロ原子を含む、８〜１３員の二環式環系または三環式環系の例は、Ｗ２が、ＮＲ、ＯまたはＳであり、そしてＲが、Ｈまたは必要に応じて置換された本明細書中以下に記載されるような置換基である、以下の環系である：
【００２２】
【化４】
本明細書および特許請求の範囲において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキルアリールまたはヘテロアリールのような用語が、必要に応じて置換されているように表される場合、必要に応じて存在する置換基は、薬学的化合物の開発またはこのような化合物の修飾において、これらの化合物の構造／活性、持続性、吸収、安定性または他の有利な特性に影響を与えるために通常使用される置換基のうちの、１つ以上（例えば、２個または３個）であり得る。このような置換基の具体的な例としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、カルボニル基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、アルキルアミド基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ヘテロシクリル基（例えば、ヘテロアリール基もしくはシクロヘテロアリール基）またはシクロアルキル基が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子または低級アルキル基である。代表的に、０〜３個の置換基が、存在し得る。上記置換基のいずれかが、基として、または基の一部として、アルキル置換基を含む場合、このアルキル置換基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして１２個まで、好ましくは６個まで、より好ましくは４個までの炭素原子を含み得る。
【００２３】
式Ｉの化合物は、英国特許第２，３４１，５４９号、米国特許第６，７７０，６４２号および米国特許出願公開第２００３−０２３６２７８号に記載される方法に従って、調製され得る。
【００２４】
本発明の方法において使用するために適切な、より好ましい５−ＨＴ６アゴニストは、Ｘが、ＣＨであり；ｎが、２であり；そしてＲ８が、各々が必要に応じて置換されるフェニル基またはイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル基である、式Ｉの化合物が挙げられる、１−スルホニルトリプタミン誘導体である。本発明の方法において使用するために適切な、より好ましい５−ＨＴ６アゴニストの別の群は、Ｘが、Ｎであり；ｎが、２であり；そしてＲ８が、各々が必要に応じて置換されるフェニル基またはイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル基である、式Ｉの化合物が挙げられる、３−スルホニルアザインドール誘導体である。
【００２５】
本発明の方法において使用するために適切な式Ｉの５−ＨＴ６アゴニスト化合物のうちでもとりわけ、２−｛１−［６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；（２−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン；Ｎ−（２−｛３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；２−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；その薬学的に受容可能な塩；またはその立体異性体である。
【００２６】
５−ＨＴ６レセプターアゴニスト活性を示す化合物は、酸（例えば、従来の薬学的に受容可能な酸であり、例えば、酢酸、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、酒石酸、サリチル酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸など）と、酸付加塩を形成し得る。従って、５−ＨＴ６レセプターアゴニストの塩は、本発明の方法に含まれる。
【００２７】
本発明の方法は、５−ＨＴ６アゴニスト化合物のエステル、カルバメートまたは他の従来のプロドラッグ形態を含み、これらは、一般に、５−ＨＴ６アゴニスト化合物の機能性誘導体であり、インビボで活性な部分に容易に変換される。同様に、本発明の方法は、５−ＨＴ６アゴニスト（例えば、式Ｉの化合物）または特に開示されていないが投与の際にインビボで５−ＨＴ６アゴニストに変換される化合物による、神経変性障害の処置を包含する。また、５−ＨＴ６アゴニスト化合物の代謝産物も含まれ、この５−ＨＴ６アゴニスト化合物の代謝産物は、生物学的システムへのそのアゴニストの導入の際に生成される活性種として規定される。
【００２８】
５−ＨＴ６レセプターアゴニスト活性を示す化合物は、１つ以上の立体異性体として存在し得る。種々の立体異性体としては、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何異性体が挙げられる。当業者は、ある立体異性体が、他の立体異性体と比べて富化されるかまたは他の立体異性体から分離された場合に、より活性であり得るか、または有利な効果を示し得ることを理解する。さらに、当業者は、上記の立体異性体をどのように分離するか、富化するか、または選択的に調製するかを理解している。したがって、本発明の方法は、５−ＨＴ６アゴニスト化合物、それらの立体異性体およびそれらの薬学的に受容可能な塩を包含する。上記アゴニスト化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、または最適に活性な形態もしくは鏡像異性的に純粋な形態として存在し得る。
【００２９】
したがって、本発明は、神経変性障害の処置および予防を必要とする患者における神経変性障害の処置および予防のために有効な方法を提供し、その方法は、その患者に、本明細書で上に記載されるような５−ＨＴ６アゴニストの治療有効量を提供する工程を包含する。
【００３０】
本発明の一実施形態において、それを必要とする患者において脳由来神経栄養因子タンパク質を増加させるための方法が提供され、その方法は、組成物の患者に、本明細書で上に記載されるような５−ＨＴ６アゴニストの治療有効量を提供する工程を包含する。
【００３１】
上記５−ＨＴ６アゴニストは、経口投与または非経口投与によって、あるいは治療因子を必要とする患者に対する治療因子の効果的な投与であることが公知の任意の一般的様式によって、提供され得る。
【００３２】
本明細書で使用される場合、治療有効量は、一定の程度の神経保護を提供するか、あるいは神経変性または過剰なグルタミン酸放出もしくは機能不全性グルタミン酸放出に関連する症状を処置、予防または改善するのに十分な量である。
【００３３】
本発明の方法による処置に適した神経変性障害は、慢性神経変性障害および急性神経変性障害の両方を含む。慢性神経変性障害としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、エイズ痴呆、てんかんまたは網膜疾患が挙げられるが、これらに限定されない。急性神経変性障害としては、卒中、頭部外傷もしくは脊椎外傷、または仮死が挙げられるが、これらに限定されない。卒中としては、急性血栓塞栓性卒中、局所性虚血および全虚血、一過性脳虚血性発作または脳虚血に伴う他の脳血管の問題が挙げられる。他の急性神経変性状態は、頭部外傷、脊椎外傷、全身性無酸素症（ｇｅｎｅｒａｌ ａｎｏｘｉａ）、低酸素症（胎児低酸素症を含む）、低血糖、低血圧、および脱臼整復、過剰灌流（ｈｙｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）または低酸素症からの進行の間に見られる類似の傷害と関連している。
【００３４】
本発明の方法は、一連の出来事（手術中（特に、心臓手術）を含む）、頭蓋出血（ｃｒａｎｉａｌ ｈｅｍｍｏｒｈａｇｅ）の出来事、周産期仮死またはてんかん重積症における出来事（特に、脳への血流が一定の期間停止される場合）に有用であり得る。
【００３５】
神経変性障害の処置において提供される治療有効量は、患者のサイズ、年齢および応答パターン、その障害の重篤度、担当医の判断などに従って変化し得る。一般に、経口投与に有効な１日あたりの量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇであり、非経口投与に有効な量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【００３６】
実際の実務において、上記５−ＨＴ６アゴニストは、５−ＨＴ６アゴニスト化合物またはその前駆体を固体形態または液体形態で、何も加えずにまたは１つ以上の従来の薬学的キャリアもしくは賦形剤と組み合わせてのいずれかで投与することによって提供される。したがって、本発明は、神経変性障害の処置および予防において使用するための薬学的組成物を提供し、その薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび本明細書で上に記載されるような５−ＨＴ６アゴニストの有効量を含む。
【００３７】
本発明の組成物において使用するのに適した固体キャリアとしては、矯味矯臭剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｉｄｅ）、結合剤、錠剤崩壊剤または封入物質としての役割も果たし得る１つ以上の物質が挙げられる。散剤では、キャリアは、微粉化された５−ＨＴ６アゴニスト化合物との混合物中に存在する微粉化された固体であり得る。錠剤では、上記５−ＨＴ６アゴニスト化合物は、必要な圧縮特性を有するキャリアと適切な割合で混合され、望ましい形状およびサイズに圧縮され得る。上記散剤および錠剤は、９９重量％までの５−ＨＴ６アゴニスト化合物を含み得る。本発明の組成物において使用するのに適した固体キャリアとしては、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００３８】
液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製するのに適した任意の薬学的に受容可能な液体キャリアが、本発明の組成物において使用され得る。５−ＨＴ６アゴニスト化合物は、薬学的に受容可能な液体キャリア（例えば、水、有機溶媒、または薬学的に受容可能なオイルもしくは脂、またはそれらの混合物）に溶解または懸濁され得る。上記液体組成物は、他の適切な薬学的添加剤（例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝材、保存剤、甘味料、矯味矯臭剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、浸透圧調節剤など）を含み得る。経口投与および非経口投与に適した液体キャリアの例としては、水（特に、上記のような添加剤（例えば、セルロース誘導体）を含むもの、好ましくは、カルボキシメチルセルロース溶液）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール（例えば、グリコール）を含む）またはそれらの誘導体、あるいはオイル（例えば、ヤシ油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与に関して、キャリアはまた、油性エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピル）であり得る。
【００３９】
滅菌溶液または懸濁液である本発明の組成物は、筋内注射、腹腔内注射または皮下注射に適している。滅菌溶液はまた、静脈内投与され得る。経口投与に適している本発明の組成物は、液体組成物形態または固体組成物形態のいずれかであり得る。
【００４０】
より明りょうな理解のため、そして本発明をより明りょうに説明するために、その特定の実施例が、本明細書で以下に示される。以下の実施例は、単に例示に過ぎず、いかなる様式でも本発明の範囲および基本的な原理を制限するものと理解されるべきではない。
【実施例】
【００４１】
（実施例１）
（種々の５−ＨＴ６リガンドの５−ＨＴ６結合親和性およびｃＡＭＰ生成の決定）
Ａ）試験化合物の５−ＨＴ６結合親和性の評価
セロトニン５−ＨＴ６レセプターに対する試験化合物の親和性を、以下の様式で評価する。ヒトクローン化５−ＨＴ６レセプターを発現する培養Ｈｅｌａ細胞を採取し、低速で（１，０００×ｇ）１０．０分間遠心分離して、培養培地を除去する。採取した細胞を、半分の体積の新鮮な生理的リン酸緩衝生理食塩水溶液に懸濁させ、同じ速度で再度遠心分離する。この操作を繰り返す。次いで、回収した細胞を１０体積の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭ ＥＤＴＡ中でホモジナイズする。そのホモジネートを４０，０００×ｇで３０．０分間遠心分離し、沈殿物を回収する。得られたペレットを、１０体積のＴｒｉｓ．ＨＣｌ緩衝液に再懸濁させ、同じ速度で再度遠心分離する。最後のペレットを、小体積のＴｒｉｓ．ＨＣｌ緩衝液に懸濁させ、組織タンパク質の含有量を１０μｌ〜２５μｌの体積のアリコート中で決定する。Ｌｏｗｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９３：２６５（１９５１）に記載される方法にしたがって、ウシ血清アルブミンをタンパク質決定における標準として使用する。懸濁した細胞膜の体積を調整して、１ｍｌの懸濁液あたり１．０ｍｇの組織タンパク質濃度にする。調製した膜懸濁液（１０倍濃縮されたもの）を、１．０ｍｌの体積に等分し、その後の結合実験で使用するまで−７０℃で保存する。
【００４２】
結合実験を、９６ウェルのマイクロタイタープレートの形式で、２００μｌの全体積で行う。各ウェルに、以下の混合物を添加する：１０．０ｍＭ ＭｇＣｌ２と０．５ｍＭ ＥＤＴＡとを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）で作製されたインキュベーション緩衝液（８０．０μｌ）、および［３Ｈ］−ＬＳＤ（Ｓ．Ａ．，８６．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅから入手可能）（３．０ｎＭ）（２０μｌ）。ヒトセロトニン５−ＨＴ６レセプターにおける［３Ｈ］ＬＳＤの解離定数（ＫＤ）は、［３Ｈ］ＬＳＤの漸増濃度を用いる飽和結合によって決定されるように、２．９ｎＭである。その反応は、１００．０μｌの組織懸濁液の最終添加によって開始される。非特異的結合を、１０．０μＭのメチオセピンの存在下で測定する。試験化合物を、２０．０μｌの体積で添加する。
【００４３】
上記の反応を、室温において暗中で１２０分間進行させ、その時点で、結合型リガンド−レセプター複合体を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ（登録商標）１９６ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて９６ウェルユニフィルターで濾過して除去した。このフィルターディスク上に捕捉された結合型複合体を、風乾させた。浅いウェル各々に４０．０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）−２０シンチラントに添加した後、その放射能を、６つの光増倍管を備えたＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）において測定した。このユニフィルターを、熱シールし、トリチウム効率３１．０％にてＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）において計数した。
【００４４】
５−ＨＴ６レセプターに対する特異的結合を、（結合した全放射能）−（１０．０μＭ非標識メチオテピンの存在下で結合した量）として定義する。種々の濃度の試験化合物の存在下における結合を、試験化合物の非存在下における特異的結合のパーセンテージとして表わす。それらの結果を、試験化合物のｌｏｇ濃度に対するｌｏｇ結合％としてプロットする。コンピューター支援プログラムであるＰｒｉｓｍ（登録商標）を用いるデータ点の非線形回帰分析によって、９５％信頼限界で、試験化合物ＩＣ５０値およびＫｉ値が得られた。データ点の線形回帰線をプロットする。それから、そのＩＣ５０値を決定し、そのＫｉ値を、等式：
Ｋｉ＝ ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
に基づいて決定する。この等式において、Ｌは、使用した放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは、そのレセプターに対するそのリガンドの解離定数であり、両方ともｎＭで表わす。
【００４５】
このアッセイを使用して、以下のＫｉ値を決定し、それを、上記の５−Ｈ６レセプターに対する結合を示すことが公知である代表的化合物により得られる値と比較する。それらのデータを、以下の表Ｉにおいて示す。
（（Ｂ）ｃＡＭＰ蓄積を使用する５−ＨＴ６アゴニスト活性の決定）
細胞内ｃＡＭＰレベルを、ＨＥＬＡ細胞中に安定にトランスフェクトされたヒト５−ＨＴ６レセプターを含む２４ウェルプレートを使用して測定する。このアッセイの開始時に、細胞維持用の培地を吸引し、細胞を、ＫＲＥＢＳ緩衝液中にて３７℃で１５分間プレインキュベートする。この一次インキュベーションの後、この緩衝液を吸引し、さらなるインキュベーションを、５００μＭ ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）を含むＫＲＥＢＳ緩衝液中にて３７℃で５分間実施する。その後、細胞を、１０−６Ｍ〜１０−１１Ｍの範囲の試験化合物濃度とともに、３７℃で１０分間インキュベートする。細胞内ｃＡＭＰレベルを、ｃＡＭＰ ＳＰＡスクリーニングキットを介するラジオイムノアッセイによって決定する。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いてグラフ分析する。５−ＨＴ６アゴニストを、本明細書によって、セロトニン（１００ｎＭ）の添加により測定されるｃＡＭＰレベルに対して≧２５％の活性を示す化合物として低芸する。その値を、Ｅｍａｘ（％）として記録して表Ｉに示す。
【００４６】
【表１】
（実施例２）
（ニューロン生存における５−ＨＴ６アゴニストの評価）
この評価において、ニューロン培養物を、Ｅ１６ラット胚から調製する。２４時間後、試験化合物Ｂを、この培養物に対して種々の濃度で添加する。７２時間後、ニューロン生存を、神経フィラメントＥＬＩＳＡによって決定する。
【００４７】
そのデータは、全神経フィラメント含量として表わす。この評価における試験化合物ＢについてのＥＣ５０は、５０ｎＭである。それらの結果を、図１において示す。
（結果および考察）
図１において示されるように、培養におけるニューロン生存を、７２時間後に存在する神経フィラメントの量によって測定する。試験化合物Ｂで培養ニューロンを処理すると、ビヒクル処理したコントロールと比較した場合に、その神経フィラメント含量は増加する。生存の顕著な増強を提供する試験化合物Ｂの最低濃度は、１０ｎＭである。
【００４８】
（実施例３）
（培養した皮質ニューロンにおける神経突起成長に対する５−ＨＴ６アゴニストの評価）
この評価において、皮質ニューロン培養物を、Ｅ１６ラット胚から調製する。２４時間後、試験化合物Ｂを、この培養物に対して種々の濃度で添加する。７２時間後に、細胞をチューブリン抗体（ＴＵＪ−１）で染色すること、およびＥｎｈａｎｃｅｄ Ｎｅｕｒｉｔｅ Ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ（ＥＮＯ）アルゴリズムを使用して、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ ＡｒｒａｙＳｃａｎを用いて神経突起の長さを測定することによって、そのデータを、全神経突起の長さとして表わす。この評価における試験化合物ＢについてのＥＣ５０は、４８ｎＭである。それらの結果を、図２において示す。
【００４９】
（結果および考察）
図２において示されるように、培養ニューロンの全神経突起の長さを、培養７２時間後に定量する。培養ニューロンを試験化合物Ｂで処理すると、ビヒクル処理したコントロールと比較した場合、全神経突起の長さを増加させた。全神経突起の長さの顕著な増強を手共する試験化合物Ｂの最低濃度は、１０ｎＭである。
【００５０】
（実施例４）
（小脳顆粒ニューロンにおける酸素およびグルコースの除去に対する５−ＨＴ６アゴニストの神経保護効果の評価）
Ｐ７仔ラットの脳から単離した小脳を、１ｍｍ片になるように切断し、ＨＢＳＳ中に０．３ｍｇ／ｍｌのトリプシンを含むチューブへと移す。酵素消化の後、その組織を機械的に破砕する。その上清を、収集し、１２０００ｒｐにて１０分間遠心分離する。得られたペレットを、完全培地（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ、２５ｎＭカリウム、０．５ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１０％ ＦＢＳ）注に再懸濁し、２４ウェルプレート中に密度０．５×１０６細胞／ウェルにてプレーティングする。２４時間後、培地を、完全無血清培地（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ、２５ｎＭカリウム、０．５ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、Ｂ−２７補充物）で交換する。
（ＣＧＮにおける酸素グルコース除去（ＯＧＤ））
これは、グルタミン酸誘導性興奮毒性に関わる虚血様ニューロン損傷についての充分に特徴付けられたモデルである（Ａ．Ｋａａｓｉｋら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）１０２，ｐｐ４２７−４３２）。培養物を、実験前にインビトロにて１４日間維持する。培養物を、種々の濃度の試験化合物Ｃで１時間予備処理し、嫌気チャンバーへと移す。このチャンバーにおいて、その培地を、脱酸素処理済み緩衝液で交換し、新しい試験化合物Ｃの存在下で４時間維持する。その４時間後のＯＧＤの後、脱酸素処理済み緩衝液を、完全培地で交換する。培養物を、新しい試験化合物Ｃの存在下で２４時間維持する。その２４時間の終了時に、その培地中に放出された乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を測定することによって細胞死を測定し、細胞死のパーセントとして表わす。それらの結果を、図３において示し、５つの実験からの平均±標準偏差（ＳＤ）として表わす。「ｓｈａｍ（偽）」と表示されている棒は、ＯＧＦ処理も薬物処理もすることなく操作および培地変化に供された培養物を用いて得られた結果を示す。
【００５１】
（結果および考察）
図３において示されるように、４時間のＯＧＤに対してＣＧＮ培養物を曝露すると、その培地中への細胞質酵素（ＬＤＨ）の放出によって測定した場合に５０％を超える細胞死をもたらす。試験化合物Ｃで培養ニューロンを予備処理し、その後、そのニューロンをＯＧＤに対して曝露して、試験化合物Ｃの存在下で２４時間の回復期間を与えると、ニューロン細胞死が用量依存的に減少する。顕著な保護を提供する試験化合物Ｃの最低濃度は、１０ｎＭである。１μＭの試験化合物で処理すると、ニューロン死が５０％減少した。
【００５２】
（実施例５）
（小脳顆粒ニューロンにおけるカリウム撤去（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）誘導性アポトーシスに対する５−ＨＴ６アゴニストの神経保護効果の評価）
上記ＣＧＮ培地におけるカリウム撤去（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）（すなわち、２５ｎＭカリウムの置換）は、アポトーシスにするよるニューロン細胞死についての充分に確立されたモデルである（Ｔ．Ｍ．ＭｉｌｌｅｒおよびＥ．Ｍ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９６）１６（２３），ｐｐ７４８７−７４９５）。培養物を、実験前に７日間維持する。２５ｍＭ Ｋ＋を含む完全培地を、５ｍＭ Ｋ＋を含む完全培地で交換する。種々の濃度の試験化合物Ｃを、この培養物に添加する。２４時間後、ＥＬＩＳＡを介してＤＮＡ断片化を測定することによって、アポトーシス細胞死を測定する。アポトーシス細胞死を、アポトーシス％として表わす。その結果を、２つの実験からの平均±標準偏差（ＳＤ）として示し、図４に示す。
【００５３】
（結果および考察）
図４において観察され得るように、５ｍＭカリウムによる２５ｍＭカリウムの置換は、２４時間の間隔を置いた後に、７５％のアポトーシス性ニューロン細胞死を誘導する。上記の低カリウム処理の間に試験化合物Ｃが存在すると、このモデルにおいてアポトーシスの尺度として使用される断片化したＤＮＡの量を顕著かつ用量依存的に低下させる。評価した試験化合物Ｃの最低濃度（０．３μＭ）は、細胞死を５０％低下させた。一方、アポトーシスのほぼ完全な保護が、３．０μＭの試験化合物Ｃの存在下で見出された。
【００５４】
（実施例６）
（培養皮質ニューロンにおける脳由来神経栄養因子タンパク質レベルに対する５−ＨＴ６アゴニストの効果の評価）
この評価において、皮質ニューロン培養物を、Ｅ１６ラット胚から調製し、プレコーティングした１０ｃｍペトリ皿にプレートする。２４時間後、試験化合物Ｂを、この培養物に添加する。脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）タンパク質のレベルを、その細胞を溶解してＢＤＮＦサンドイッチＥＬＩＳＡを使用することによって、７２時間後に測定した。より具体的には、ＥＬＩＳＡプレートを、抗ＢＤＮＦモノクローナル抗体でコーティングした。非特異的結合をブロックし、５０μｇのサンプルタンパク質を添加した。第二の抗ＢＤＮＦ抗体を添加してインキュベートした。西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体化抗ＩｇＹ抗体を添加してインキュベートした。ＴＭＢ溶液を添加し、比色反応をプレートリーダーにおいて測定した（吸光度４５０ｎｍ）。ＢＤＮＦレベルを、培養７２時間後に定量する。そのデータを、図６においてグラフ表示する。
【００５５】
（結果および考察）
図６において示されるように、試験化合物Ｂで培養ニューロンを処理すると、ビヒクル処理したコントロールと比較した場合に、ＢＤＮＦタンパク質レベルを顕著に増加させた。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１は、神経フィラメントＥＬＩＳＡによって測定された、神経生存における５−ＨＴ６アゴニスト（試験化合物Ｂ）の神経保護効果の概略図である。
【図２】図２は、神経突起成長における５−ＨＴ６アゴニスト（試験化合物Ｂ）の神経保護効果の概略図である。
【図３】図３は、小脳顆粒ニューロンにおける、ＯＧＤ誘導性ニューロン細胞死に対する５−ＨＴ６アゴニスト（試験化合物Ｃ）の神経保護効果の概略図である。
【図４】図４は、小脳顆粒ニューロンにおける、カリウム撤去（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）誘導性アポトーシスに対する５−ＨＴ６アゴニスト（試験化合物Ｃ）の神経保護効果の概略図である。
【図５】図５は、培養皮質ニューロンにおける脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）タンパク質レベルに対する５−ＨＴ６アゴニスト（試験化合物Ｂ）の効果の概略図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経変性障害の処置を必要とする患者における、神経変性障害の処置のための方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の５−ヒドロキシトリプタミン−６アゴニストを提供する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記５−ヒドロキシトリプタミン−６アゴニストが、１−スルホニルトリプタミン誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記５−ヒドロキシトリプタミン−６アゴニストが、１−アミノアルキル−３−スルホニルアザインドール誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記５−ヒドロキシトリプタミン−６アゴニストが、式Ｉの化合物
【化１】
、またはその立体異性体あるいはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の方法であって、式Ｉにおいて、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮＲ１６ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＯｍＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、ＣＯＲ２３、または各々が必要に応じて置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、ＸがＣＨである場合、ＳＯ２Ｒ８であり、またはＸがＮである場合、（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、または各々が必要に応じて置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ５は、ＸがＣＨである場合、（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７であり、またはＸがＮである場合、ＳＯ２Ｒ８であり；
ｎは、２または３の整数であり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、または各々が必要に応じて置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ６およびは、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された５〜７員環を形成し得、該５〜７員環は、必要に応じて、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有し；
Ｒ８は、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリールまたは８〜１３員の二環式環系もしくは三環式環系であり、該二環式環系もしくは三環式環系は、橋頭に１個のＮ原子を有し、そして必要に応じて、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個もしくは３個のさらなるヘテロ原子を含み；
ｍは、０であるか、または１もしくは２の整数であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１９およびＲ２３は、各々独立して、Ｈ、または各々が必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２２は、各々独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか；あるいはＲ２０およびＲ２１は、これらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成し得、該５〜７員環は、必要に応じて、Ｏ、ＮまたはＳから選択される別のヘテロ原子を含有する、
方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物において、Ｘが、ＣＨであり；ｎが、２であり；そしてＲ８が、各々が独立して置換されたフェニル基またはイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール基である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉの化合物において、Ｘが、Ｎであり；ｎが、２であり；そしてＲ８が、各々が必要に応じて置換されたフェニル基またはイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール基である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
式Ｉの化合物が、以下：
２−｛１−［６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；
（２−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン；
Ｎ−（２−｛３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；
２−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；
これらの薬学的に受容可能な塩；および
これらの立体異性体、
からなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記障害が、急性神経変性障害である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記障害が、慢性神経変性障害である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記障害が、脳卒中；頭部外傷；脊椎外傷；仮死、アルツハイマー病；ハンティングトン病；パーキンソン病；てんかん；筋萎縮性側索硬化症；エイズ痴呆および網膜疾患から選択される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
薬学的に受容可能なキャリアと、有効量の５−ＨＴ６アゴニストまたは請求項２〜８のいずれか１項において定義される５−ＨＴ６アゴニストとを含有する、神経変性障害を処置するための薬学的組成物。
【請求項１２】
神経変性障害を処置するための医薬の調製における、５−ＨＴ６アゴニストまたは請求項２〜８のいずれか１項において定義される５−ＨＴ６アゴニストの使用。
【請求項１３】
前記障害が、脳卒中；頭部外傷；脊椎外傷；仮死、アルツハイマー病；ハンティングトン病；パーキンソン病；てんかん；筋萎縮性側索硬化症；エイズ痴呆および網膜疾患から選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１】
神経変性障害の処置を必要とする患者における、神経変性障害の処置のための方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の５−ヒドロキシトリプタミン−６アゴニストを提供する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記５−ヒドロキシトリプタミン−６アゴニストが、１−スルホニルトリプタミン誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記５−ヒドロキシトリプタミン−６アゴニストが、１−アミノアルキル−３−スルホニルアザインドール誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記５−ヒドロキシトリプタミン−６アゴニストが、式Ｉの化合物
【化１】
、またはその立体異性体あるいはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の方法であって、式Ｉにおいて、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮＲ１６ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＯｍＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、ＣＯＲ２３、または各々が必要に応じて置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、ＸがＣＨである場合、ＳＯ２Ｒ８であり、またはＸがＮである場合、（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、または各々が必要に応じて置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ５は、ＸがＣＨである場合、（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７であり、またはＸがＮである場合、ＳＯ２Ｒ８であり；
ｎは、２または３の整数であり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、または各々が必要に応じて置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ６およびは、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された５〜７員環を形成し得、該５〜７員環は、必要に応じて、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有し；
Ｒ８は、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリールまたは８〜１３員の二環式環系もしくは三環式環系であり、該二環式環系もしくは三環式環系は、橋頭に１個のＮ原子を有し、そして必要に応じて、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個もしくは３個のさらなるヘテロ原子を含み；
ｍは、０であるか、または１もしくは２の整数であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１９およびＲ２３は、各々独立して、Ｈ、または各々が必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２２は、各々独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか；あるいはＲ２０およびＲ２１は、これらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成し得、該５〜７員環は、必要に応じて、Ｏ、ＮまたはＳから選択される別のヘテロ原子を含有する、
方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物において、Ｘが、ＣＨであり；ｎが、２であり；そしてＲ８が、各々が独立して置換されたフェニル基またはイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール基である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉの化合物において、Ｘが、Ｎであり；ｎが、２であり；そしてＲ８が、各々が必要に応じて置換されたフェニル基またはイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール基である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
式Ｉの化合物が、以下：
２−｛１−［６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；
（２−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン；
Ｎ−（２−｛３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；
２−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；
これらの薬学的に受容可能な塩；および
これらの立体異性体、
からなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記障害が、急性神経変性障害である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記障害が、慢性神経変性障害である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記障害が、脳卒中；頭部外傷；脊椎外傷；仮死、アルツハイマー病；ハンティングトン病；パーキンソン病；てんかん；筋萎縮性側索硬化症；エイズ痴呆および網膜疾患から選択される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
薬学的に受容可能なキャリアと、有効量の５−ＨＴ６アゴニストまたは請求項２〜８のいずれか１項において定義される５−ＨＴ６アゴニストとを含有する、神経変性障害を処置するための薬学的組成物。
【請求項１２】
神経変性障害を処置するための医薬の調製における、５−ＨＴ６アゴニストまたは請求項２〜８のいずれか１項において定義される５−ＨＴ６アゴニストの使用。
【請求項１３】
前記障害が、脳卒中；頭部外傷；脊椎外傷；仮死、アルツハイマー病；ハンティングトン病；パーキンソン病；てんかん；筋萎縮性側索硬化症；エイズ痴呆および網膜疾患から選択される、請求項１２に記載の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２００８−５２３１４６（Ｐ２００８−５２３１４６Ａ）
【公表日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４６７９９（Ｐ２００７−５４６７９９）
【出願日】平成１７年１２月１２日（２００５．１２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４４８２０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６５７１０
【国際公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【出願人】（５０２１６１７０４）ワイス (51)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月１２日（２００５．１２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４４８２０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６５７１０
【国際公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【出願人】（５０２１６１７０４）ワイス (51)
【Ｆターム（参考）】
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